1. No category

STONE
STages Of
NEphropathy
STONE tutkimus ja tyypin 2
diabeetikon nefropatia
Kaj Metsärinne
TYKS nefrologia, ylilääkäri
Sidonnaisuudet
(disclosures), viimeiset 3
vuotta
• Luentojen pitämisiä,
kouluttautumistukea:
– Amgen Oy, Baxter Oy, Fresenius
Oy, Novo Nordisk Oy, Roche Oy
• Tutkimusyhteistyötä:
– Abbvie Oy, Bayer Oy, Boehringer
Ingelheim Oy, Pharmalink Ab
• Käypä hoito työryhmät:
– Kohonnut verenpaine
– Diabeettinen nefropatia
STONE
STages Of
NEphropathy
STONE Steering komitea
•
•
•
•
•
Kaj Metsärinne, nefrologian ylilääkäri TYKS, TVH
Ilkka Kantola, toimialajohtaja, TYKS
Leo Niskanen, professori, KYS
Aila Rissanen, professori, HYKS
Antti Virkamäki, dosentti, Helsinki
•
Anders Bröijersen, endokrinologi, Boehringer Ingelheim Sweden
•
•
•
•
•
•
Tuija Poussa; biostatistikko
Ari Takku, Dicode Oy
Tina Kaitila; Susanna Flaherty, BI
Hannele Koski-Leppämäki
Nora Pöntynen
Veikko Koivisto
STONE
STages Of
NEphropathy
STONE tutkimuksen tausta ja
tulokset
Ongelma 1
Ongelma 2
Diabetes on munuaistaudin suurin syy
Dialyysipotilaiden perustauti
United States Renal Data System. Annual data report. 2000, 2009.
http://www.usrds.org/atlas.htm
http://www.usrds.org/adr_2000.htm
Loppuvaiheen munuaisvaurio lisääntyy, koska
diabetes lisääntyy…
Incidence per million population
Primary diagnosis
Diabetes
Hypertension
Glomerulonephritis
Cystic kidney
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1980
1985
US Renal Data System. USRDS 2005 Annual Data Report
1990
Year
1995
2000
Diabeteksen osuus dialyysin aloittavista potilaista
Data 2007
United States Renal Data System. Annual data report 2009: http://www.usrds.org
Noin 33-45%:lla T2 diabeetikoista on
munuaiskomplikaatioita (NHANES IV: vv 1999-2004)
Tyypillinen eteneminen†
•
CKD 1 – Albuminuria4
KMV
vaihe
eGFR
(mL/min)
% T2DM pt
No CKD
>90*
n. 55%
1
>90**
n. 10%
2
60–89
n. 12%
3
30–59
n. 20%
4–5
<29
n. 3%
*Ei merkkiä munuaisvauriosta
**Albuminuria – munuaisvaurio
†Based on data from 1462 pa ents aged 20 years with T2DM who par cipated in the Fourth Na onal Health and Nutri on Examination Survey
(NHANES IV) in the years 1999 through 2004.
Koro CE et al., Clin Ther. 2009;31(11):2608–17.
Mikä on tilanne Suomessa?
•
Diabetes on yleisin dialyysihoitoon johtava diagnoosi
•
Perusterveydenhuoltoon on ohjeistettu KH-suosituksella seulonta ja hoito
(2007), päivitys meneillään
•
T2DM liittyvän munuaisvaurion esiintyvyyttä Suomen väestössä ei tiedetä
– STONE voisi vastata tähän
•
Tavoitteena oli valikoimattomasti useassa perusterveydenhuollon
yksikössä arvioida diabeetikoiden munuaisvaurion yleisyys
poikkileikkausmaisesti
Mitä on diabeettinen nefropatia?
Määritelmä: National Kidney Foundation
• The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(KDOQI) määrittelee “diabeettisen munuaissairauden (DKD)”
munuaistautina (CKD tai KMV), jonka arvellaan johtuvan diabeteksesta.
• “Diabeettinen nefropatia DNP” termiä käytetään ,kun biopsialöydös
diabeetikolla viittaa nimenomaan diabeteksen aiheuttamaan
munuaisvaurioon.
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49 (Suppl 2):S42–S61.
Kimmelstiel-Wilson muutos
Diabeettinen nefropatia – luonnollinen kulku
Kliininen tyypin 2 diabetes
Toiminnallisia muutoksia*
Hypertensio
Mikroalbuminuria
Proteinuria
Rakenteellisia muutoksia†
Laskeva GFR
LV-KMV
Sydän ja verisuonitautikuolema
Diagnoosi
2 vuotta
5 v.
* Glomerulaarinen hyperfiltraatio
† Tyvikalvon paksuuntuminen , mesangiumin määrä
10 v.
20 v.
, mikrovaskulaarimuutokset +/-
30 v.
Mikroalbuminurian prevalenssi
T2 Diabeteksessa
1. Thomas MC et al., Med J Aust. 2006;185(3):140–4. ; 2. Watanabe Y et al., Intern Med. 2009;48(6):411–4.
3. Dixon AN et al., Diab Vasc Dis Res. 2006;3(1):22–5.; 4. Meisinger C et al., BMC Health Serv Res. 2008;8: 226.
5. Rossi MC et al., Nephrol Dial Transplant. 2008;23(4):1278–84.; 6. Wasén E et al., Diabetes Care. 2004;27:2648–53.
Mikroalbuminuria:
Sydän- ja verisuonitautitapahtumien riskitekijä
Major CV events* in each decile of albumin/creatinine ratio (ACR)
The relationship between albuminuria and CV disease extends well below currently accepted
screening thresholds for a diagnosis of microalbuminuria
*Myocardial infarction, stroke or cardiovascular death
Gerstein HC et al., JAMA. 2001;286(4):421–6
Vuosittaiset siirtymät diabeettisen
munuaissairauden eri vaiheissa ja kuolleisuus
UKPDS 1998
Diabeettisen nefropatian luonnollinen kulku
Proteinuria
500 mg/24 h ja keskimääräinen S-Krea 88 µmol/l lähtötilanteessa
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Tyyppi 1 (n=16)
Tyyppi 2 (n=16)
0
0
1
Biesenbach et al. Nephrol Dial Transplant. 1994; 9:1097-1102
2
3
4
Vuosi
5
6
7
Verenpaine vaikuttaa nefropatian etenemiseen;
Meta-analyysi verenpaineen ja GFR1:n laskun välisestä yhteydestä
MAP2 (mmHg)
GFR :n muutos (ml/min/vuosi)
0
95
98
101
104
107
110
-2
113
116
119
r = 0.69; P < 0.05
-4
-6
Hoitamaton
hypertensio
-8
-10
-12
130/85
140/90
-14
1GFR=Glomerular
filtration rate
Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646–661
2 Mean
arterial pressure
STONE
STages Of
NEphropathy
STONE tutkimuksen tausta ja
tulokset
STONE päätetapahtumat
•
Ensisijainen päätetapahtuma
•
Selvittää munuaisvaurion (CKD 1-5) prevalenssi suomalaisten T2D potilaiden
keskuudessa arvioimalla eGFR
– Tärkeä toissijainen päätetapahtuma
•
•
Selvittää T2DM potilaiden tämänhetkiset hoidot jokaisessa CKD luokassa, ja verrata niitä
kansallisen Diabeteksen KH antamiin hoitosuosituksiin.
Toissijaiset päätetapahtumat
•
•
•
•
•
•
Selvittää lievän, keskivaikean, ja vaikean munuaisvaurion prevalenssi tutkimuksen
potilasryhmässä.
Selvittää albuminurian prevalenssi potilailla.
Kuvata koko potilasryhmän ja munuaisvauriota sairastavien liitännäissairaudet ja
metabolinen profiili.
Selvittää hypertension hoidon laatu
Selvittää munuaisvauriota sairastamattomien ja sairastavien potilaiden edellisen vuoden
hypoglykeemiset episodit.
Tutkia hemoglobiinitasojen variabiliteetti eri CKD luokissa.
STONE tutkimuksen suorittaminen
• 155 satunnaisesti valittuun perusterveydenhuollon
yksikköön lähetettiin kutsu osallistua
• 27% (42 keskusta) vastasi myöntävästi
• 1 keskus – 10-12 peräkkäistä T2DM potilasta (yli 18 v)
normaali kontrollissa
• Rekrytointi-aika 3.2011 – 8.2012
• Tiedot kerättiin tietokantaan; biostatistikkona toimii
Tuija Poussa
• Käsikirjoitus julkaistiin 2014 (Primary Care Diabetes)
Tulokset
STONE tutkimus
Potilasdemografia
N
Male gender
Smoking
334
non-smokers
421
smokers
66
(%)
N
138
Retinopathy treated with laser therapy
81
Age (years)
625
66.6
(65.7-67.4)
(67.4)
Time since T2D diagnosis (years)1
625
9.2
(4.4-15.3)
BMI (kg/m2)
624
32.8
(32.3-33.3)
SBP (mmHg)
625
141.8
(140.4-143.1)
DBP (mmHg)
624
80.3
(79.5-81.1)
619
140.3
(139.2-141.4)
(10.6)
(22.1)
(13.0)
Hb (g/l)
N
(95% CI)
(53.4)
Blood pressure
ex-smokers
Mean
Geometric
Mean
(95% CI)
Total cholesterol (mmol/l)
582
4.27
(4.19-4.34)
LDL cholesterol (mmol/l)
594
2.28
(2.22-2.35)
HDL cholesterol (mmol/l)
572
1.18
(1.15-1.21)
Triglycerides (mmol/l)
567
1.60
(1.54-1.67)
HbA1C (%)
625
7.1
(7.0-7.2)
HbA1C (mmol/mol)
625
53.8
(52.8-54.8)
S/P Creatinine ( mol/l)
625
75.4
(73.7-77.1)
Ikä 66,6 vuotta
Miehiä 53 %
Sairastaneet 9,2 vuotta
RR 140/80 mmHg
HbA1c 7.1 %
STONE päätetapahtumat
•
Ensisijainen päätetapahtuma
•
Selvittää munuaisvaurion (CKD 1-5) prevalenssi suomalaisten T2D potilaiden
keskuudessa arvioimalla eGFR
– Tärkeä toissijainen päätetapahtuma
•
•
Selvittää T2DM potilaiden tämänhetkiset hoidot jokaisessa CKD luokassa, ja
verrata niitä kansallisen Diabeteksen KH antamiin hoitosuosituksiin (Antti
Virkamäki).
Toissijaiset päätetapahtumat
•
•
•
•
•
Selvittää lievän, keskivaikean, ja vaikean munuaisvaurion prevalenssi
tutkimuksen potilasryhmässä.
Selvittää albuminurian prevalenssi potilailla.
Kuvata koko potilasryhmän ja munuaisvauriota sairastavien liitännäissairaudet
ja metabolinen profiili.
Selvittää munuaisvauriota sairastamattomien ja sairastavien potilaiden
edellisen vuoden hypoglykeemiset episodit.
Tutkia hemoglobiinitasojen variabiliteetti eri CKD luokissa.
Potilasmäärät ja albuminuria eri CKD-luokissa, kun
eGFR lasketaan CKD-EPI -kaavalla
Potilasmäärä eri
CKD-luokissa
CKD aste
Potilaita, joilla
albuminuria
Munuaisten toiminta
N
%
N
%
CKD 0: GFR
90
Normaali
196
31,4
0
0
CKD 1: GFR
90
Mikro/makroalbuminuria
53
8,5
53
100
CKD 2: GFR 60-89
Lievä vajaatoiminta
275
44,0
63
22,9
CKD 3: GFR 30-59
Kohtalainen vajaatoiminta
93
14,9
32
34,4
CKD 4: GFR 15-29
Vaikea vajaatoiminta
7
1,1
4
57,1
CKD 5: GFR < 15
Loppuvaiheen munuaissairaus
1
0,2
0
0
625
100
152
24,3
Potilaita yhteensä
68,6 %:lla potilaista on jonkinasteinen munuaisvaurio (CKD 1-5)
Albuminuriaa ilmeni 24,3 %:lla kaikista tutkittavista potilaista
STONE
CKD, chronic kidney
disease;
GFR,
glomerulusten
suodatusnopeus
Metsärinne
et al.
Primary
Care Diabetes, July
2014.
doi.org/10.1016/j.pcd.2014.06.001 [Epub ahead of print]
STages Of
NEphropathy
Toissijainen päätetapahtuma: Albuminurian esiintyvyys
CKD grade1
CKD 0
(N=158)
Number (%) of patients with
albuminuria
0
(0.0)
CKD 1
(N=43)
43
(100.0)
CKD 2
(N=248)
58
(23.4)
CKD 3
(N=168)
47
(28.0)
CKD 4
(N=8)
4
(50.0)
152
(24.3)
Total (N=625)
1
None of patients was in CKD 5
Määritelmän
mukaan
Albuminuria lisääntyy GFR:n laskiessa
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
normal
micro
40,00%
macro
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
90
60-89
30-59
15-29
All
N=201
N=248
N=168
N=8
N=625
STONE päätetapahtumat
•
Ensisijainen päätetapahtuma
•
Selvittää munuaisvaurion (CKD 1-5) prevalenssi suomalaisten T2D potilaiden
keskuudessa arvioimalla eGFR
– Tärkeä toissijainen päätetapahtuma
•
•
Selvittää T2DM potilaiden tämänhetkiset hoidot jokaisessa CKD luokassa, ja
verrata niitä kansallisen Diabeteksen KH antamiin hoitosuosituksiin (Antti
Virkamäki).
Toissijaiset päätetapahtumat
•
•
Selvittää lievän, keskivaikean, ja vaikean munuaisvaurion prevalenssi
tutkimuksen potilasryhmässä.
Selvittää albuminurian prevalenssi potilailla.
•
Kuvata koko potilasryhmän ja munuaisvauriota sairastavien
liitännäissairaudet ja metabolinen profiili.
•
Selvittää munuaisvauriota sairastamattomien ja sairastavien potilaiden
edellisen vuoden hypoglykeemiset episodit.
Tutkia hemoglobiinitasojen variabiliteetti eri CKD luokissa.
•
KMV:n esiintyvyys ryhmissä
N
Gender
Age (years)
Smoking
Cardiovascular disease
Time since T2D diagnosis (years)
BMI (kg/m2)
Hypertension
Dyslipidemia
HbA1C (%)
No. (%) of patients
with CKD
OR1
95% CI
P
Female
291
235 (80.8)
1.00
Male
334
232 (69.5)
0.54
< 60
147
57 (38.8)
1.00
60-69
242
185 (76.4)
5.12
3.28 to 8.00 <0.001
70
236
225 (95.3)
32.3
16.2 to 64.4 <0.001
Non-smokers
421
336 (79.8)
1.00
Smokers
66
38 (57.6)
0.34
0.20 to 0.59 <0.001
Ex-smokers
138
93 (67.4)
0.52
0.34 to 0.80 0.003
No
451
309 (68.5)
1.00
Yes
174
158 (90.8)
4.54
<10
340
227 (66.8)
1.00
10
285
240 (84.2)
2.65
<30
229
176 (76.9)
1.00
30-39
317
238 (75.1)
0.91
0.61 to 1.35 0.632
40
78
52 (66.7)
0.60
0.34 to 1.06 0.077
No
108
69 (63.9)
1.00
Yes
517
398 (77.0)
1.89
No
167
114 (68.3)
1.00
Yes
458
353 (77.1)
1.56
5.2-6.2
141
107 (75.9)
1.00
6.3-6.8
169
132 (78.1)
1.13
0.67 to 1.93 0.643
6.9-7.7
155
115 (74.2)
0.91
0.54 to 1.55 0.737
7.8-14.6
160
113 (70.6)
0.76
0.46 to 1.28 0.305
0.37 to 0.79 0.001
2.61 to 7.88 <0.001
1.80 to 3.92 <0.001
1.21 to 2.94 0.005
1.06 to 2.31 0.026
Tulosten pohdiskelua
•
•
Albuminuria mitattiin U-alb/krea (303 potilasta), cU-alb (305 potilasta), tai U-prot (22 potilasta)
– Kertamittaukseen liittyy virhelähteitä, esim. rasitus, kuume, sydämen vajaatoiminta jne.
– Mikroalbuminuria diagnoosin varmistamiseksi tarvitaan kaksi positiivista näytettä kolmesta 6
kuukauden aikana
eGFR mitattiin CKD-Epi, MDRD tai Cockcroft-Gault menetelmällä
–
–
•
•
•
•
MDRD on validoitu vain eGFR < 60 ml/min.
CKD-EPI ja MDRD antavat hyvin samanlaisen tuloksen GFR:n alittaessa 30-40 ml/min, mutta lähempänä 60 ml/min
MDRD aliarvioi GFR:ää.
Merkitsevän munuaisvaurion (eGFR alle 60 ml/min ja/tai mikro-makroalbuminuria) osuus 34,5%, samaa
luokkaa kuin USA:ssa, Saksassa, ja Ruotsissa.
On huomionarvoista, että samanaikaisesti tiedossa oli munuaisvaurio (kutsuttiin diabeettiseksi
nefropatiaksi) vain 24,3 %:lla potilaista.
Koska alentunut eGFR ja mikro-makroalbuminuria ovat voimakkaita itsenäisiä sydän- ja
verisuonisairauksien riskitekijöitä, on hoidon tehostaminen ensiarvoisen tärkeää (nyt löytyi 125 ”uutta”
riskipotilasta).
Seulonnan ja kokonaisvaltaisen hoidon järjestäminen KH suositusten mukaan
– ACEI/sartaani jos mikro-makroalbuminuria ilman hypertensiotakin
– Dyslipidemian, diabeteksen hoito
– Lääkkeettömät hoidot
STONE; johtopäätökset
•
Munuaisvaurio on yleinen
– 34,5 % :lla GFR < 60 ml/min ja/tai albuminuria tyypin 2 diabeetikoilla
Suomessa
•
Tutkimukseen osallistuneista potilaista vain 24,3 %:lla oli tiedossa oleva
munuaisvaurio.
•
Vuosittainen kattava seulonta löytää riskipotilaat.
•
Seulontaa ja hoitoa on tehostettava!
STONE Investigators