1. No category

VALMISTEYHTEENVETO
1.
LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Mitomycin Mylan 40 mg injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
2.
VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi injektiopullo Mitomycin Mylan injektio-/infuusiokuiva-ainetta, liuosta varten, sisältää
40 mg mitomysiiniä. Kun valmiste on saatettu käyttökuntoon 80 ml:lla liuotinta, jokainen ml
liuosta sisältää 0,5 mg mitomysiiniä.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.
LÄÄKEMUOTO
Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
Sini-violetti kylmäkuivattu jauhe
4.
KLIINISET TIEDOT
4.1
Käyttöaiheet
Mitomysiiniä käytetään pahanlaatuisten kasvainten palliatiiviseen hoitoon.
Mitomysiiniä annetaan laskimonsisäisesti, joko monoterapiana tai yhdessä muiden
solunsalpaajien kanssa, seuraavissa käyttöaiheissa:

pitkälle edennyt etäpesäkkeinen mahasyöpä

pitkälle edennyt ja/tai etäpesäkkeinen rintasyöpä
Mitomysiiniä annetaan laskimonsisäisesti yhdessä muiden solunsalpaajien kanssa
seuraavissa käyttöaiheissa:

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

pitkälle edennyt haimasyöpä
4.2
Annostus ja antotapa
Annostus
Mitomysiiniä saavat käyttää vain tähän hoitoon perehtyneet lääkärit, jos valmisteen käyttö on
selvästi aiheellista. Jatkuva hematologisten parametrien seuranta on tällöin tarpeen. On
olennaisen tärkeää, että injektio annetaan laskimoon, sillä perivaskulaarinen injektio aiheuttaa
laaja-alaista paikallista nekroosia.
Ellei lääkäri toisin määrää, mitomysiini annostellaan seuraavasti:
1
Anto laskimoon
Solunsalpaajahoidossa yksinään käytettynä mitomysiini annetaan tavallisesti bolusinjektiona
laskimoon. Suositeltu annostus on 10–20 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 6–8 viikon välein, 8–
12 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 3–4 viikon välein, tai 5–10 mg/m2 kehon pinta-alaa kohti 1–
6 viikon välein hoitosuunnitelmasta riippuen.
Yhdistelmähoidossa annostus on huomattavasti pienempi. Additiivisen myelotoksisuuden
riskin vuoksi tehokkaaksi todetuista hoitosuunnitelmista ei saa poiketa ilman erityistä syytä.
Erityisryhmät
Annosta on pienennettävä myelosuppression varalta potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet
laajamittaista solunsalpaajahoitoa, tai iäkkäillä potilailla.
Käytettävissä olevat kliinisiin tutkimuksiin perustuvat tiedot mitomysiinin käytöstä ≥65vuotiailla ovat riittämättömät.
Valmistetta ei saa käyttää potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta
4.3).
Valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt,
koska tiedot valmisteen tehosta ja turvallisuudesta tässä potilasryhmässä puuttuvat.
Pediatriset potilaat
Mitomysiinin turvallisuutta ja tehoa lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Antotapa
Mitomysiini on tarkoitettu annettavaksi laskimonsisäisenä injektiona tai infuusiona kuivaaineen liuottamisen jälkeen. Soveltuu osittaiseen käyttöön.
Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta
ennen lääkkeen antoa.
4.3
Vasta-aiheet


Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Imetys
Systeeminen lääkitys
Pansytopenia tai yksittäisissä tapauksissa leukosytopenia/trombosytopenia, hemorraginen
diateesi sekä akuutit infektiot ovat absoluuttisia vasta-aiheita.
Obstruktiivinen tai restriktiivinen keuhkojen toimintahäiriö, heikentynyt munuaisten
toiminta, heikentynyt maksan toiminta ja/tai heikentynyt yleiskunto ovat relatiivisia vastaaiheita.
2
Ajallinen yhteys sädehoitoon tai muuhun solunsalpaajahoitoon saattaa myös olla vasta-aihe.
4.4
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Johtuen mitomysiinin luuytimeen kohdistuvasta toksisesta vaikutuksesta, muiden
myelotoksisten hoitomuotojen (etenkin muiden solunsalpaajien, sädetyksen) käytössä on
noudatettava erityistä varovaisuutta additiivisen myelosuppression riskin minimoimiseksi.
On olennaisen tärkeää, että injektio annetaan laskimoon. Laskimon viereinen injektio
aiheuttaa laaja-alaista paikallista nekroosia. Nekroosin välttämiseksi tulee noudattaa
seuraavia suosituksia:



Anna injektio aina käsivarren suureen laskimoon.
Älä ruiskuta valmistetta suoraan laskimoon, vaan anna se sivukanyylin kautta hyvin
juoksevaan infuusioon.
Ennen kanyylin poistamista keskuslaskimoon annon jälkeen infuusion annetaan virrata
kanyylin läpi muutaman minuutin ajan mahdollisten mitomysiinijäämien poistamiseksi.
Ekstravasaation sattuessa alue suositellaan infiltroitavaksi viipymättä 8,4-prosenttisella
natriumbikarbonaattiliuoksella, minkä jälkeen potilaalle annetaan injektio deksametasonia
4 mg. Systeemisesti annettu injektio B6-vitamiinia 200 mg saattaa edistää vaurioituneiden
kudosten uusiutumista.
Pitkäkestoinen hoito voi aiheuttaa kumulatiivista luuydintoksisuutta. Luuydinsuppressio voi
ilmetä viivästyneenä ja se on voimakkaimmillaan 4–6 viikon kuluttua. Se lisääntyy
valmisteen pitkittyneessä käytössä, ja vaatii siksi usein annoksen yksilöllistä säätämistä.
Iäkkäillä potilailla fysiologiset toiminnot ovat usein heikentyneet ja heillä saattaa esiintyä
luuydinsuppressiota, mahdollisesti pitkittynyttä. Mitomysiiniä on sen vuoksi annettava
erityistä varovaisuutta noudattaen tämän ryhmän potilaille ja potilaiden tilaa on seurattava
tarkasti hoidon aikana.
Mitomysiini on mutageeninen ja mahdollisesti karsinogeeninen aine ihmisille. Kosketusta
ihon ja limakalvojen kanssa on vältettävä.
Jos potilaalla esiintyy keuhko-oireita, jotka eivät liity perussairauteen, hoito on lopetettava
välittömästi. Keuhkotoksisuuden hoitoon voidaan hyvin käyttää steroideja.
Hoito on lopetettava heti myös silloin, jos potilaalla esiintyy hemolyysin oireita tai viitteitä
munuaisten toiminnan häiriöstä (nefrotoksisuudesta).
Mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa on havaittu mitomysiiniannoksilla >30 mg/m2
kehon pinta-alaa kohti. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on suositeltavaa.
Uudet löydökset viittaavat siihen, että hoitotutkimus saattaa olla aiheellista
immuunikompleksien poistamiseksi, joilla näyttää olevan merkittävä osuus oireiden
puhkeamisessa stafylokokkiproteiini A:n välityksellä.
3
Akuuttia leukemiaa (joissain tapauksissa leukemiaa ennakoivan vaiheen jälkeen) ja
myelodysplastista oireyhtymää on raportoitu muita syöpälääkkeitä samanaikaisesti saavilla
potilailla.
Suositeltavat tarkastukset ja turvallisuustoimenpiteet laskimonsisäisen annon yhteydessä:

Täydellinen verenkuva

Keuhkojen toimintakoe, jos epäillään olemassa olevaa keuhkojen toimintahäiriötä

Munuaisten toimintakoe munuaisten vajaatoiminnan mahdollisuuden poissulkemiseksi

Maksan toimintakoe maksan vajaatoiminnan mahdollisuuden poissulkemiseksi
Hoidon aikana

Verenkuvan säännölliset tarkistukset

Munuaisten toiminnan tarkka seuranta
4.5
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Myelotoksiset yhteisvaikutukset muiden luuydintoksisten hoitomuotojen (etenkin muiden
solunsalpaajien ja sädetyksen) kanssa ovat mahdollisia.
Yhteiskäyttö vinka-alkaloidien tai bleomysiiniin kanssa voi voimistaa keuhkotoksisuutta.
Hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän riskin suurenemista on raportoitu potilailla, joille on
annettu mitomysiiniä samanaikaisesti fluorourasiilin tai tamoksifeenin kanssa.
Eläinkokeissa pyridoksiinihydrokloridin (B6-vitamiinin) samanaikainen käyttö johti
mitomysiinin vaikutuksen häviämiseen.
Eläviä rokotteita sisältäviä injektioita ei saa antaa mitomysiinihoidon yhteydessä.
Mitomysiini saattaa voimistaa adriamysiinin (doksorubisiinin) sydäntoksisuutta.
4.6
Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Raskaus
Ei ole olemassa tietoja mitomysiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläintutkimuksissa
on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mitomysiinillä on mutageeninen,
teratogeeninen ja karsinogeeninen vaikutus. Se voi siksi haitata sikiön kehitystä.
Mitomysiiniä ei pidä käyttää raskauden aikana. Mikäli raskaana olevan potilaan hoito
katsotaan ehdottoman välttämättömäksi, on hoidosta neuvoteltava lääkärin kanssa hoitoon
liittyvien, lapseen kohdistuvien haitallisten vaikutusten riskin arvioimiseksi.
Imetys
On viitteitä siitä, että mitomysiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Koska mitomysiinillä on
todistetusti mutageenisia, teratogeenisia ja karsinogeenisiä vaikutuksia, sitä ei saa antaa
imetyksen aikana. Näin ollen Mitomycin Mylan käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana
(ks. kohta 4.3)..
Hedelmällisyys/raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä ehkäisyä kemoterapian aikana ja ainakin
kuuden kuukauden ajan kemoterapian päättymisen jälkeen tai pidättäydyttävä yhdynnästä.
4
Mitomysiinillä on geneettisesti haitallinen vaikutus. Mitomysiinihoitoa saavia miehiä
neuvotaan sen vuoksi olemaan siittämättä lapsia hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan
hoidon jälkeen ja hakemaan ohjeita sperman talteen ottamisesta ennen hoidon aloittamista,
koska mitomysiinihoito saattaa aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä.
4.7
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Ohjeiden mukaisestikin käytettynä nämä lääkevalmisteet saattavat aiheuttaa pahoinvointia ja
oksentelua ja siten lyhentää reaktionopeutta sellaisessa määrin, että ajokyky tai koneiden
käyttökyky heikkenee. Tämä pätee erityisesti samanaikaisen alkoholin käytön yhteydessä.
4.8
Haittavaikutukset
Haittavaikutukset on luokiteltu alla elinjärjestelmittäin esiintymistiheyden mukaan.
Haittavaikutusten esiintymistiheydet määritellään seuraavasti:
Hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100),
harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen <1/10 000), tuntematon (koska
saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)
Systeemisen hoidon aikaiset mahdolliset haittavaikutukset
Yleisimmät systeemisesti annetun mitomysiinin aiheuttamat haittavaikutukset ovat mahasuolioireet kuten pahoinvointi ja oksentelu sekä luuydinsuppressio ja siihen liittyvä
leukopenia ja enimmäkseen dominoiva trombosytopenia. Tätä luuydinsuppressiota esiintyy
jopa 65 %:lla potilaista.
Jopa 10 %:lla potilaista esiintyy vakavaa elintoksisuutta, kuten interstitiaalipneumoniaa tai
nefrotoksisuutta.
Mitomysiini on mahdollisesti maksatoksinen.
Veri ja imukudos
Hyvin yleinen
Luuydinsuppressio, leukopenia
trombosytopenia
Harvinainen
Hengenvaarallinen infektio, sepsis,
hemolyyttinen anemia
Hyvin harvinainen
Vakava allerginen reaktio
Harvinainen
Sydämen vajaatoiminta aikaisemman
antrasykliinihoidon jälkeen
Yleinen
Interstitiaalipneumonia, dyspnea, yskä,
hengästyminen
Harvinainen
Keuhkoverenpainetauti,
keuhkolaskimoiden okklusiivinen
sairaus (PVOD)
Immuunijärjestelmä
Sydän
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
5
Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleinen
Pahoinvointi, oksentelu
Melko harvinainen
Mukosiitti, stomatiitti, ripuli, anoreksia
Harvinainen
Maksan toimintahäiriö,
transaminaasien lisääntyminen, ikterus,
maksan laskimoiden okklusiivinen
sairaus (VOD)
Yleinen
Eksanteema, allerginen ihottuma,
kosketusihottuma, palmaarieryteema
Melko harvinainen
Alopesia
Harvinainen
Yleistynyt eksanteema
Yleinen
Munuaisten toimintahäiriö, seerumin
kreatiniinin lisääntyminen,
glomerulopatia, Nefrotoksisuus
Harvinainen
Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä
(HUS) (yleisesti kuolemaan johtava),
mikroangiopaattinen hemolyyttinen
anemia (MAHA-oireyhtymä)
Yleinen
Ekstravasaation jälkeen:
Selluliitti, kudosnekroosi
Maksa ja sappi
Iho ja ihonalainen kudos
Munuaiset ja virtsatiet
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Melko harvinainen
Kuume
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä
haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan
arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä
haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea
4.9
Yliannostus
Yliannostuksesta on todennäköisesti seurauksena vaikea myelotoksisuus tai jopa
panmyeloftiisi, täyden kliinisen vaikutuksen ilmaantuessa vasta noin kahden viikon kuluttua.
6
Leukosyyttien määrän laskuun alhaisimpaan arvoonsa saattaa kulua 4 viikkoa. Tästä syystä
potilaan hematologisia arvoja on seurattava tarkasti ja pitkään myös yliannostusta epäiltäessä.
Koska ei ole olemassa mitään tehokkaita vastalääkkeitä, jokaisen annon yhteydessä on
noudatettava äärimmäistä varovaisuutta.
5.
FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: (Antineoplastinen aine) Muut sytotoksiset antibiootit, ATCkoodi: L01DC03
Mitomycin Mylan -antibiootti on solunsalpaaja, joka kuuluu alkyloivien (solunsalpaajina
käytettyjen) aineiden ryhmään.
Mitomysiini on Streptomyces caespitosus -bakteerin tuottama antibiootti, jolla on
kasvainsoluja tappava tai niiden lisääntymistä estävä vaikutus. Se esiintyy inaktiivisessa
muodossa ja aktivoituu nopeasti kolmivaikutteiseksi alkyloivaksi aineeksi, joko
fysiologisessa pH:ssa seerumissa NADPH:n kanssa, tai solunsisäisesti käytännöllisesti
katsoen kaikissa elimistön soluissa, aivoja lukuunottamatta, koska mitomysiini ei ylitä veriaivoestettä. Mitomysiinin kolme alkyloivaa radikaalia ovat lähtöisin kinoonista, atsiridiinista
ja uretaaniryhmästä. Vaikutusmekanismi perustuu pääasiassa DNA-alkylaatioon
(vähäisemmässä määrin RNA:n alkylaatioon) ja vastaavaan DNA-synteesin estoon. DNAvaurion aste korreloi kliiniseen vasteeseen ja on alhaisempi resistenteissä soluissa kuin
herkissä soluissa. Kuten muidenkin alkyloivien aineiden kohdalla, proliferoivat solut
vaurioituvat suuremmassa määrin kuin solut, jotka ovat solukierron lepovaiheessa (G0).
Varsinkin suurempien annosten yhteydessä vapautuu lisäksi vapaita peroksidiradikaaleja,
mikä johtaa DNA-katkoksien syntymiseen. Peroksidiradikaalien vapautuminen liittyy
haittavaikutusten elinkohtaiseen kuvioon.
5.2
Farmakokinetiikka
Laskimoon annetun 10–20 mg/m2 -mitomysiiniannoksen jälkeen on mitattu 0,4–3,2 µg/ml:n
pitoisuuksia plasmassa. Mitomysiinin biologinen puoliintumisaika on lyhyt, 40–50 minuuttia.
Pitoisuudet seerumissa laskevat kaksivaiheisesti, aluksi jyrkästi ensimmäisten 45 minuutin
aikana ja hitaammin sen jälkeen.
Noin kolmen tunnin kuluttua lääkkeen pitoisuudet seerumissa ovat tavallisesti alle
havaitsemisrajan. Mitomysiini metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa, ja niinpä
korkeita mitomysiinipitoisuuksia on todettu sappirakossa. Munuaispuhdistumalla on vain
vähäinen merkitys mitomysiinin eliminaation kannalta.
5.3
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Eläimillä mitomysiini on toksinen kaikille kasvaville kudoksille, varsinkin luuydinsoluille ja
maha-suolikanavan limakalvon soluille, mistä on seurauksena spermiogeneesin estyminen.
7
Mitomysiinillä on mutageenisiä, karsinogeenisia ja teratogeenisia vaikutuksia, jotka ovat
osoitettavissa vastaavissa kokeellisissa malleissa.
Paikallinen toleranssi
Mitomysiini aiheuttaa vaikeaa kudosnekroosia, jos sitä ruiskutetaan laskimon viereen tai jos
sitä pääsee vuotamaan verisuonia ympäröiviin kudoksiin.
6.
FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1
Apuaineet
Mannitoli (E421)
6.2
Yhteensopimattomuudet
Ei tunneta.
6.3
Kestoaika
Kuiva-aine: 2 vuotta.
Käyttökuntoon saatettu liuos: Liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti
stabiilina 24 tuntia, jos suositeltuja laimentimia säilytetään 25 °C:n ja 2–8 °C:n lämpötilassa.
Laimennettu liuos: Liuos on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen.
6.4
Säilytys
Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä.
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.
6.5
Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)
Mitomycin Mylan on pakattu tyypin I kullanruskeasta lasista valmistettuihin 100 ml
injektiopulloihin, joissa on tummanharmaa bromobutyylikuminen kylmäkuivaustulppa ja
violetti irrotettava (flip-off) alumiinisuljin.
Injektiopullot on pakattu pahvikoteloihin, jotka sisältävät 1, 5 tai 10 injektiopulloa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6
Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet
Injektio-/infuusionesteen valmistaminen
Injektiopullon sisältö saatetaan käyttökuntoon liuottamalla se injektionesteisiin käytettävään
veteen tai 0,9 -prosenttiseen natriumkloridiliuokseen pitoisuuteen 0,5 mg/ml.
8
Käyttökuntoon saatetun liuoksen valmistaminen
Mitomycin Mylan 40 mg injektio-/infuusiokuiva-ainepullon sisältö liuotetaan 80 ml:aan
injektionesteisiin käytettävää vettä tai 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta. Kun kuiva-aine
on saatettu käyttökuntoon 80 ml:lla liuotinta, jokainen ml liuosta sisältää 0,5 mg
mitomysiiniä.
Jos kuiva-aine ei liukene heti, sen annetaan seistä huoneenlämmössä kunnes se on täysin
liuennut. Injektiopullon sisällön on liuettava kirkkaaksi liuokseksi 2 minuutin kuluessa.
Laskimoinfuusiota varten Mitomycin Mylan 40 mg -liuos laimennetaan edelleen 0,9prosenttisella natriumkloridiliuoksella tai natriumlaktaatti- injektionesteellä pitoisuuteen 20 tai
40 mikrogrammaa mitomysiiniä/ml.
Huomautuksia

Mitomycin Mylan 40 mg -liuosta ei saa sekoittaa muihin injektionesteisiin.

Muut injektio- tai infuusionesteet on annettava erikseen.

On olennaisen tärkeää, että injektio annetaan laskimoon
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.
Mitomycin Mylan ei saa päästää kosketuksiin ihon kanssa. Jos näin käy, iho on pestävä
useaan otteeseen 8,4-prosenttisella natriumbikarbonaattiliuoksella, ja sen jälkeen saippualla ja
vedellä. Käsivoiteita ja ihoa pehmittäviä aineita ei pidä käyttää, sillä ne voivat edistää
lääkkeen tunkeutumista orvaskesikudokseen.
Jos lääkettä joutuu silmään, silmä on huuhdeltava useaan otteeseen suolaliuoksella. Silmää on
sen jälkeen tarkkailtava usean päivän ajan sarveiskalvovaurion varalta. Tarvittaessa aloitetaan
asianmukainen hoito.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7.
MYYNTILUVAN HALTIJA
Mylan Hospital AS
Sørkedalsveien 10B
NO-0369 Oslo
Norja
8.
MYYNTILUVAN NUMERO(T)
MT-nr.: 30542
9.
MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
15.06.2015
9