Information från Läkemedelsverket nr 6 2015
Information Information från från Läkemedelsverket Läkemedelsverket aa Årgång 24 • supplement Årgång 26•• september nummer 62013 • december 2015 sid 13 Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) – behandlingsrekommendation Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i ung vuxen ålder och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen i Sverige. MS betraktas allmänt som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper centrala nervsystemet (CNS). Behandlingsrekommendationen omfattar sjukdomsmodifierande läkemedelsbehandling vid de olika typerna av MS, behandling av MS-skov, behandling av MS hos barn, äldre och vid graviditet och amning, samt behandling av de olika symtom som kan uppträda vid MS. sid 4 Du kan behöva fråga var din patient har köpt sina läkemedel Förfalskade och olagliga läkemedel är ett stort problem globalt. Under Pangea VIII beslagtogs en stor mängd privatimporterade läkemedel, till exempel narkotikaklassade läkemedel och antibiotika. Det enda sättet att veta att läkemedel håller rätt kvalitet är att handla från godkända apotek och att undvika köp från osäkra källor på internet. sid 8 Talidomid och graviditet sid 12 En av Giftinformationscentralens huvuduppgifter är att ge rekommendationer om antidotanvändning. Antidotregistret är en databas som enkelt kan användas i en akutsituation för att se på vilka sjukhus olika antidoter finns tillgängliga. Databasen kan också användas inför planering och dimensionering av lokala sjukhuslager. Talidomid, som är välkänt fosterskadande, är godkänt för behandling av multipelt myelom. Läkemedelsverket har fått en första rapport om talidomidexponering under graviditet i Sverige efter lanseringen 2008. Det är viktigt att påminna om att vidta adekvata åtgärder för att förhindra graviditet under talidomidexponering sid 79 Läkemedelsmonografier Antidotregistret sid 92 TLV informerar Abasaglar (insulin glargin) Selincro (nalmefen) Esbriet (pirfenidon) Ofev (nintedanib) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Läkemedelsrester i miljön – en viktig framtidsfråga Förslag om nytt centrum för miljö och läkemedel Det tvärvetenskapliga forskningsprogrammet MistraPharma har under åtta år arbetat med frågan om påverkan av läkemedelsrester i miljön. Läkemedelsverket har deltagit i forskningsprogrammet i egenskap av ordförande i styrelsen och med deltagare i referensgruppen. Vid MistraPharmas avslutningskonferens i mitten av oktober i år, föreslog styrelsen att ett nytt centrum för miljö och läkemedel ska skapas vid Läkemedelsverket i Uppsala. Ett första förslag har presenterats för både Socialdepartementet och Miljödepartementet. Det här är en viktig miljöfråga där flera myndigheter, industrin och sjukvården tillsammans med forskningssverige, kan arbeta fram innovativa lösningar. Under de senaste åren har den forskning som bedrivits inom ramen för Mistra Pharma gett nya och viktiga resultat om läkemedel och miljö som vi på Läkemedelsverket vill ta tillvara och utveckla, inte minst om vi ska kunna nå Sveriges miljömål kring giftfri miljö. Miljöarbetet på Läkemedelsverket Jag är övertygad om vikten av att ökad miljöhänsyn måste tas vid utveckling, tillverkning och användning av läkemedel, medicintekniska och kosmetiska produkter. Läkemedelsverket arbetar bland annat med att målet för läkemedel och miljö ska nås genom att verka för högre miljöhänsyn i läkemedelslagstiftningen. En förutsättning för att nå detta mål är att Läkemedelsverket deltar i det nationella och internationella arbetet för att skapa samsyn och möjliggöra framgång i policyskapandet. Inom arbetet med Sveriges nationella läkemedelsstrategi har Läkemedelsverket deltagit i arbetet med att identifiera indikatorsubstanser för uppföljning av exponeringen i miljön. Bland dessa indikatorsubstanser återfinns flera olika NSAID-läkemedel och antibiotika. Mer kunskap om exponeringen behövs även för att belysa betydelsen av miljöaspekter inom strategin mot antimikrobiell resistens. Aktuella målsättningar för Läkemedelsverket är idag: • Ökad kunskap om miljöns exponering av substanser med miljöskadliga egenskaper • Minskat utsläpp av läkemedelsrester vid tillverkning av läkemedel • Ökad miljöhänsyn vid tillståndsgivning av läkemedel • Minskad miljöpåverkan vid användning av läkemedel, medicintekniska och kosmetiska produkter • Samlade och tillgängliga miljödata om läkemedel för externa aktörer • Utveckling av läkemedel och medicintekniska produkter med låg total miljöpåverkan Mer intressant läsning i detta nummer I detta nummer presenteras den nya rekommendationen om läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS), en sjukdom som cirka 20 000 personer i Sverige lever med. Barn och läkemedel är ett annat angeläget ämne. Internationellt och i Sverige pågår många insatser för att fler läkemedel ska anpassas och utvecklas för barn. Läkemedelsverket har sedan 2011 arbetat för ökad kunskap om barn och läkemedel utifrån ett uppdrag inom den nationella läkemedelsstrategin. Det senaste årets arbete har nu sammanfattats i en rapport som nyligen presenterades för regeringen. I tidskriften kan du också läsa om medicinska appar och om årets Pangeaoperation. Nu har vi redan hunnit en bra bit in i december månad. Jag vill därför passa på att tillönska alla en riktigt god jul och ett gott nytt 2016. Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU). Både användning och tillverkning av läkemedel ger upphov till läkemedelsrester i miljön. Men hur påverkas miljön och hur påverkas djur och människor? Vad kan vi göra för att minska förekomsten av läkemedelsrester i miljön? Här finns ett stort forskningsarbete att göra, ett arbete som berör alla som på något sätt arbetar eller kommer i kontakt med läkemedel idag. Det handlar om vikten av att utveckla nya innovativa läkemedel, där miljöarbetet och framtagandet av nya läkemedel går hand i hand samtidigt som engagemanget i miljöfrågor främjar utvecklingen av nya mer miljövänliga produkter. Enkelt uttryckt handlar det om hur vi i framtiden ska minska tillförseln av läkemedelsrester till miljön, bland annat genom att begränsa utsläpp vid tillverkning och förbättra reningen i till exempel avloppsvatten. I Knivsta kommun i Uppsala län har nyligen Sveriges första reningsverk som i full skala renar avloppsvattnet från läkemedelsrester tagits i bruk. Det är ett stort steg framåt i arbetet att få bort dessa ämnen från vår miljö. Initiativet från Knivsta är positivt och förhoppningsvis kommer fler kommuner att ta efter. Vi måste gemensamt arbeta för en ökad medvetenhet om hur läkemedelsrester påverkar miljön och om hur viktigt det är att vi tar detta på största allvar. INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Du kan behöva fråga var din patient köpt sina läkemedel ............................................................................................................ 4 Många insatser för ökad kunskap om barn och läkemedel under 2015 .................................................................... 6 Kunskapsguiden – stöd och vägledning för dig och din verksamhet .................................................................................... 7 Talidomid och graviditet .......................................................................... 8 Osteonekros i hörselgången – en mycket sällsynt biverkan vid bisfosfonatbehandling .............................................. 9 Medicinska appar ska följa regelverkets krav för att vara säkra ............................................................................................ 9 Förslag på samordnad mätning av läkemedel i miljön .... 10 Innehåll av vissa utvalda hjälpämnen i läkemedel är nu tillgängliga i informationssystem för läkemedel .... 10 Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros .................................................................................. Grundläggande behandlingsprinciper vid MS ................. Behandling av progressiv MS och MS hos äldre ............ Biologiska läkemedel vid behandling av MS ...................... Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS ....... Injektionsläkemedel vid behandling av MS ......................... Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregister ....................................................................................... Symtomatisk behandling av MS ...................................................... Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MS ............................................................................................................. Terapier under utveckling ................................................................... 32 40 44 50 54 58 61 64 68 74 Läkemedelsmonografier Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 11 Giftinformationscentralen (GIC) Abasaglar (insulin glargin) ................................................................. Selincro (nalmefen) .................................................................................... Inledning – läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev ....................................................................................... Esbriet (pirfenidon) ................................................................................. Ofev (nintedanib) ............................................................................................. Publicering på Läkemedelsverkets webbplats ................ 79 82 86 86 89 91 Giftinformationscentralen ................................................................... 12 Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) – Behandlingsrekommendation ................................................. 13 – Bakgrundsdokumentation .......................................................... 26 Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS ........................ 27 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar ............................................................................................... 92 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer ........................................................................ 96 Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll. Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: [email protected] Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 3 NYHE TER OCH R APPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Du kan behöva fråga var din patient köpt sina läkemedel Den åttonde globala operationen för att bekämpa försäljning av olagliga läkemedel, Pangea VIII, genomfördes i somras. Det är ett ständigt flöde av privatimporterade narkotikaklassade läkemedel till Sverige. Även andra läkemedel, som exempelvis antibiotika, importeras till Sverige med post. Förfalskade och olagliga läkemedel är ett stort problem globalt. I Sverige riskerar privatpersoner främst att komma i kontakt med sådana produkter via köp från osäkra källor på internet. Det enda sättet att veta att läkemedel håller rätt kvalitet är att handla från godkända apotek. Pangea VIII – en global operation mot olagliga läkemedel Pangea är en global operation som samordnas av Interpol. Syftet är att bekämpa försäljning av piratkopierade och olagliga läkemedel via internet. Pangea VIII genomfördes den 9–16 juni 2015. I Sverige samarbetade Läkemedelsverket, Tullverket och Polismyndigheten. Polismyndigheten arbetade med kontroll av webbsidor som sålde olagliga läkemedel. På postterminalen Stockholm-Arlanda kontrollerade Tullverket försändelser och olagliga läkemedel beslagtogs. En del av beslagen analyserades vid Läkemedelsverkets laboratorium. Tänk på olagliga läkemedel vid konsultation då • • • • • oförklarliga symtom uppträder hos patienten oförklarliga interaktioner eller biverkningar misstänks onormala laboratorieprover ses utan rimlig förklaring missbruk av okända substanser finns eller ett beroende är uppenbart toxiska reaktioner eller förgiftning misstänks Rapportera misstänkta biverkningar av olagliga läkemedel enligt sedvanlig rapporteringsrutin. De största beslagen innehöll narkotiska läkemedel I Sverige beslagtogs ungefär 26 000 enheter läkemedel (till exempel tabletter) under den veckolånga operationen. De största beslagen innehöll narkotikaklassade läkemedel, se Tabell I. Under de senaste tio åren har Tullverkets beslag av narkotikaklassade läkemedel ökat från en nivå på cirka 100 000 tabletter per år till ungefär en miljon tabletter per år. Tabell I. De tio enskilt största beslagen under Pangea VIII (ej pulver). Budskapet till patienten är enkelt: • • • Köp bara receptbelagda läkemedel från godkänt apotek! Idag säljer alla svenska apotekskedjor receptbelagda läkemedel via internet. Titta efter den svenska apotekssymbolen, Figur 1. Alla som säljer läkemedel för humant bruk via internet i EU måste på sin webbplats skylta med en EU-gemensam symbol, Figur 2. Figur 1. 4 • Figur 2. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Beslag Antal enheter (t.ex. tabletter) Terapeutisk kategori Tramadol 5 158 Opioidanalgetikum, narkotika Zopiklon 2 398 Bensodiazepin, narkotika Alprazolam 2 560 Bensodiazepin, narkotika Diazepam 1 028 Bensodiazepin, narkotika Efedrin 1 015 Bronkdilaterande medel, centralstimulerande, används som ”fettförbrännare” Alprazolam 1 000 Bensodiazepin, narkotika Thyroid-S 1 000 “Naturally derived thyroid extract” Norfloxacin 740 Antibiotika Rumalaya Forte 600 Marknadsförs som naturmedel mot smärtor Viagra 512 Läkemedel mot erektil dysfunktion NYHE TER OCH R APPORTER Många olika typer av läkemedel förs in i Sverige (se Figur 3), men beslagen av läkemedel som inte är narkotika eller dopningsmedel utgörs ofta av mindre privatförsändelser. Försändelserna kommer både från internetförsäljning och från personliga kontakter, till exempel släktingar och vänner. Figur 3. Beslag av läkemedel och dopningsmedel i Pangea VIII (terapeutiska kategorier). Dopning (14) Smärtstillande (23) Antibiotika (10) Hjärta och kretslopp (9) Potensmedel (17) Lugnande och sömnmedel (24) Bantning (15) Mage-tarm (8) Veterinära läkemedel (3) • Produkter som innehöll substanser som används för behandling av övervikt men i mycket låga doser jämfört med terapeutisk dos. • Produkter som helt saknade läkemedelssubstans trots att detta angavs på förpackningarna. Produkter som har samma namn och ofta mycket lika förpackningar kan ha helt olika innehåll vid olika analystillfällen vilket framgår av Tabell II. En konsument kan därför få helt olika effekter av vad hen tror är samma preparat. Tabell II. Läkemedelssubstanser i bantningsprodukter som analyserats 2015, 2012 och 2010. Produktnamn Analys 2010 alt. 2012 Analys Pangea VIII 2015 1 day diet Sibutramin 8 mg Fenolftalin 35 mg (2012) Fenolftalin 28 mg Moroxidin 1,5 mg Botanical slimming Sibutramin 11 mg Fenolftalin 4 mg (2012) Inget ifrågasatt Lida Sibutramin 17 mg (2010) Fenolftalin 13 mg Lishou Sibutramin 24 mg (2012) Inget ifrågasatt Reduce Sibutramin 14 mg Sildenafil 0,4 mg (2012) Inget ifrågasatt Övriga läkemedel (50) Under operationen beslagtogs även olika slag av pulver. Tre försändelser innehöll sammanlagt cirka 2 kg pregabalin, vilket motsvarar mellan 3 000 och 13 000 dagsdoser. Pregabalin är den aktiva substansen i läkemedlet Lyrica, som är godkänt för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta och generaliserat ångestsyndrom. Missbruk av pregabalin har rapporterats och Läkemedelsverket har pregabalin under bevakning med avseende på detta. Privat införsel av antibiotika riskerar att bidra till resistensutveckling Laboratorieanalyser av misstänkt olagliga läkemedel – en utmaning för Läkemedelsverkets laboratorium Under den veckolånga operationen beslagtogs i Sverige tio försändelser innehållande antibiotika i form av tabletter, kräm och pulver. En av försändelserna innehöll hela 740 kapslar norfloxacin (se Tabell I). Norfloxacin används för behandling av bland annat urinvägsinfektioner och gonorré. Fyra beslag innehöll amoxicillin i mindre mängder (cirka 30 tabletter). Självmedicinering med antibiotika medför inte bara risker för fel terapival, fel dosering och obefintlig utvärdering av läkemedlets effekter utan kan också bidra till resi stensutveckling. Innehållet i bantningsprodukter varierar mycket Analysarbete på Läkemedelsverkets laboratorium. Foto: Läkemedelsverket. Läkemedelsverket har sedan tidigare uppmärksammat att bantningsprodukter är vanligt förekommande i tullflödet. I samband med årets operation har laboratoriet analyserat ett antal bantningsprodukter och har, liksom tidigare år, funnit flera exempel på produkter vars innehåll inte överensstämmer med förpackningens märkning. Exempel på detta var: • Produkter som innehöll odeklarerade substanser som normalt inte används för behandling av övervikt, till exempel fluoxetin (SSRI), lidokain (lokalanestetikum) och moroxidin (antiviral substans, ej godkänd i Sverige). Mängderna varierade och kan i vissa fall ses som kontamination. Varje år analyserar Läkemedelsverkets laboratorium ett hundratal misstänkt olagliga prover med avseende på innehåll av läkemedelssubstanser. En utmaning är att det ofta saknas tillförlitlig information om provet. I vissa fall kan det röra sig om en omärkt tablett eller kapsel med okänt innehåll, i andra fall kan det röra sig om ett till synes ”äkta” läkemedel som senare visar sig innehålla fel eller ingen aktiv substans. Normalt är det inte möjligt för Läkemedelsverket att bekräfta om en produkt är förfalskad eller äkta eftersom referensprov saknas. Istället karaktäriseras provet genom olika laboratorieanalyser. Skillnader i längd och vikt mellan en- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 5 NYHE TER OCH R APPORTER skilda tabletter/kapslar kan indikera bristande kvalitet. Provets innehåll undersöks med två olika metoder (LC-MS och NMR-spektroskopi) som ska peka på samma resultat. Databassökning direkt från erhållna spektra kan i många fall bekräfta om provet innehåller någon läkemedelssubstans. Om databassökningen misslyckas får en analytiker istället ”pussla ihop” en kemisk struktur genom manuell tolkning av summaformel och klyvningsinformation från LC-MS och olika strukturelement från NMR-spektra. Vid behov utförs även haltbestämning med NMR-spektroskopi. Då är det viktigt att försäkra sig om att det intressanta ämnet löser sig fullständigt (eftersom provet analyseras i lösning). Resultatet från laboratorieanalyserna används till exempel för att informera allmänhet och sjukvård om risker med olagliga läkemedel eller för att vidta åtgärder mot olaglig läkemedelsförsäljning. Regler för privatpersoners införsel av läkemedel till Sverige Många har frågor om vilka regler som gäller för att föra in läkemedel till Sverige för privatpersoner. En sammanfattning av reglerna visas i Tabell III. Tabell III. Regler för införsel av läkemedel till Sverige för medicinskt ändamål och personligt bruk. Införsel per post Införsel resande Narkotiskt läkemedel per post Narkotiskt läkemedel, resande Från tredje land Inte tillåtet 3 månaders förbrukning Inte tillåtet Förteckning II–III: 5 dagars förbrukning Förteckning IV–V: 3 veckors förbrukning* Från land inom EES 1 års förbrukning** 1 års förbrukning Inte tillåtet Förteckning II–III: 5 dagars förbrukning Förteckning IV–V: 3 veckors förbrukning*** *Om en person är bosatt utomlands och vistas tillfälligt i Sverige gäller för förteckning IV–V: 3 månaders förbrukning. **Läkemedlet ska vara köpt på apotek eller motsvarande i ett annat EES-land, vara godkänt i båda länderna och om det är receptbelagt, vara förskrivet av behörig förskrivare inom EES. ***Om en person är bosatt i Schengenland eller annat land som tillämpar Schengenkonventionen (ej i Sverige) gäller införsel för maximalt 30 dagars förbrukning. Schengenintyg krävs då för substanser upptagna i bilaga 2 till förordningen (1992:1554) om kontroll av narkotika. Många insatser för ökad kunskap om barn och läkemedel under 2015 Barns samma rätt till säker och effektiv användning av väldokumenterade läkemedel som vuxna är en angelägen fråga. Internationellt och i Sverige pågår många insatser för att fler läkemedel ska anpassas och utvecklas för barn. Ytterligare åtgärder för att öka kunskapen och förbättra läkemedelsanvändningen hos barn är angelägna. Läkemedelsverket arbetar med att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning utifrån ett uppdrag inom den nationella läkemedelstrategin. Det senaste årets arbete rapporterades till regeringen i oktober 2015. Tidigare har läkemedel inte utvecklats utifrån barns behov i samma omfattning som vuxnas, vilket har lett till en brist på godkända läkemedel till barn. Konsekvensen blir att barn behandlas med läkemedel som inte är utprovade för barn. Hälso- och sjukvården har länge påtalat bristen på barnanpas- 6 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 sade läkemedel och pekat på stora kunskapsluckor och potentiella säkerhetsproblem för barns läkemedelsanvändning. Läkemedelsverkets mål är effektiv och säker läkemedelsanvändning till barn I en statusrapport beskrivs Läkemedelsverkets insatser inom regeringsuppdraget att ”utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning” som ingår i den nationella läkemedelsstrategin. Under 2015 har Läkemedelsverket genomfört en rad aktiviteter, däribland: • Inventerings- och prioriteringsmöte med barnsjukvården för att identifiera kunskapsbehov inom området. • Publicering av kunskapsdokumenten Sömnstörningar hos barn och Handläggning av RSV-infektioner. NYHE TER OCH R APPORTER • • • • • Faciliterat skapandet av SwedPedMed, som är Barnläkarföreningens intresseförening för barn och läkemedel och nätverket för klinisk läkemedelsforskning och barn. Fördjupad kartläggning över barns användning av neuroleptika. Sammanställning av allmänhetens läkemedelsfrågor som rör barn. Kartläggning av ärenden om barn och läkemedel till Patientnämnden och Inspektionen för vård och omsorg (IVO) enligt Lex Maria. Samarbete med SBU kring kartläggning och bedömning av evidens. Läkemedelsverkets bedömning är att barns speciella behov när det gäller läkemedel kommer att finnas kvar inom en överskådlig framtid. Uppdraget ses därför som ett långsiktigt åtagande för ökad jämlikhet och positiv förändring avseende barns läkemedelsanvändning. Teckning: Henrik 8 år. Läs mer på www.lakemedelsverket.se\barn. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 7 NYHE TER OCH R APPORTER Talidomid och graviditet Talidomid används vid behandling av multipelt myelom. Substansen, talidomid, är en välkänd teratogen och det finns ett program för graviditetsprevention (PPP), inkluderande utbildningsmaterial till både förskrivare och patienter. En första biverkningsrapport om talidomidbehandling i samband med graviditet har nu kommit in till Läkemedelsverket. Den aktuella patienten erhöll behandlingen utanför godkänd indikation. Vi vill påminna om vikten att vidta adekvata åtgärder för att förhindra talidomidexponering under graviditet. fertil ålder (18, 29, 29 respektive 42 års ålder) och dessa återfanns i gruppen som behandlades för en indikation som inte är godkänd. Tre av dessa hade genomfört graviditetstest men inte den fjärde, en 42-årig kvinna, som hade genomgått cytostatikabehandling innan. Vad gäller användandet av PPP så hade förskrivaren i 40 % (70/176) av fallen fyllt i det särskilda patientkortet, samt i 39 % (68/176) av fallen lämnat en kopia till patienten. Fallrapport Inledning Talidomid är en substans som i början av 1960-talet uppmärksammades genom läkemedlet Neurosedyn som orsakade fosterdöd och missbildningar. Sedan 2008 är talidomid godkänt för behandling av multipelt myelom. Förutom utförlig information i produktinformationen finns ytterligare riskminimerande åtgärd i form av ett program med utbildningsmaterial till både förskrivare och patient. I programmet betonas vikten av att undvika exponering av talidomid under graviditet med krav på negativt graviditetstest före och under behandling samt adekvat antikonception (för män och kvinnor) under pågående behandling. Det ansvariga läkemedelsföretaget har ålagts att distribuera utbildningsmaterialet till alla förskrivare som behandlar patienter med multipelt myelom. Sedan lanseringen 2008 har uppskattningsvis 1 000 patienter behandlats i Sverige, beräknat från försäljningsdata. Varje år behandlas ungefär fem kvinnor i barnafödande ålder med talidomid i Sverige. Enkät om följsamhet till program för graviditetsprevention (PPP) En enkätstudie riktad till förskrivare av talidomid genomfördes 2011 av Läkemedelsverket. Syftet var att studera indikation för behandlingen och följsamheten till PPP. Under tre månader identifierades 234 förskrivningar av talidomid. En enkät skickades till förskrivaren och den besvarades anonymt. Totalt besvarades 176 enkäter vilket innebär en svarsfrekvens på 75 %. Patienterna som fick behandling med talidomid var lika fördelade mellan könen och hade en medelålder på 70 år (spridning 4 till 94 år). I 15 % (26/176) av fallen rapporterades en indikation utanför den godkända indikationen och av dessa gällde 7 % (12/176) behandling av icke-hematologiska diagnoser. Fyra kvinnor behandlades i Läkemedelsverket har fått en första rapport om talidomidexponering under graviditet i Sverige efter lanseringen 2008. En ung kvinna erhöll talidomid för behandling av autoimmun sjukdom utanför godkänd indikation. Sju veckor efter senaste menstruation och fyra veckor efter senaste intag av talidomid genomfördes ett graviditetstest som utföll positivt och graviditeten avbröts. Slutsats Andelen kvinnor som riskerar att exponeras för talidomid under graviditet är liten i Sverige och genom åren har det inte tidigare rapporterats något fall av talidomidexponering under graviditet. Följsamheten till indikation vid förskrivning av talidomid är hög (93 %) om man utesluter icke-hematologiska diagnoser. Följsamheten till användandet av PPP i form av patientkort kan dock tyckas låg (40 %), men detta måste sättas i relation till ålders- och könsfördelningen i gruppen som behandlas. Endast fyra kvinnor i gruppen som här undersöktes var i fertil ålder. Resultaten i enkäten indikerar att fertila kvinnor återfinns i gruppen där användningen sker utanför godkänd indikation, vilket också är den grupp som inte rutinmässigt nås av utbildningsmaterialet inom PPP. Det finns även andra läkemedel som omfattas av liknande program för graviditetsprevention. Förutom besläktade lenalidomid och pomalidomid, även bland annat bosentan, ambrisentan och macitentan (behandling av pulmonell hypertension vilket är en diagnos som förekommer hos kvinnor i fertil ålder). Dessutom omfattas isotretinoin (systemisk behandling av akne) och vismodegib (behandling av metastaserad eller lokalt avancerad basalcellscancer) av PPP. Läkemedelsverket ser det rapporterade fallet som en anledning att påminna förskrivare om vikten av och skyldigheten att instruera sina patienter om behovet att förhindra graviditet under behandling med dessa läkemedel. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 8 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Osteonekros i hörselgången – en mycket sällsynt biverkan vid bisfosfonatbehandling EMA:s kommitté för läkemedelssäkerhet, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), har gått igenom tillgängliga data rörande risken för osteonekros (svårläkt sår med exponerat ben) i hörselgången hos patienter. Noggrann inspektion av yttre hörselgången är viktig hos patienter med långdragna öronbesvär som behandlas med bisfosfonater. Den aktuella genomgången omfattar fallrapporter och publicerad litteratur. Slutsatsen från denna genomgång är att osteonekros i hörselgången uppträder i mycket sällsynta fall vid bisfosfonatbehandling (< 1/10 000) och då framför allt vid långvarig behandling. Möjliga riskfaktorer är samtidig behandling med cytostatika eller steroider samt lokala riskfaktorer såsom öroninfektion eller trauma. Risken för osteonekros i hörselgången ska övervägas hos patienter som står på bisfosfonater och som söker med symtom från öronen inklusive kronisk öroninfektion. Patienter bör instrueras att ta kontakt med vården om öronvärk, sekretion från örat eller öroninfektion tillstöter under behandling med bisfosfonater. Osteonekros i käken är en sedan tidigare välkänd men sällsynt biverkan vid behandling med bisfosfonater. Antalet rapporterade fall av osteonekros i hörselgången är lågt i förhållande till antalet rapporterade fall av osteonekros i käken. Fall av osteonekros i hörselgången där samband med bisfosfonater eller andra läkemedel misstänks ska rapporteras till Läkemedelsverket. Information om biverkningsrapportering finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Medicinska appar ska följa regelverkets krav för att vara säkra Läkemedelsverket uppmanar användare av medicinska appar att kontrollera att dessa är CE-märkta. En app som har ett medicinskt syfte är en medicinteknisk produkt som ska vara CE-märkt enligt den medicintekniska lagstiftningen. Läkemedelsverket har uppmärksammats på att vissa medicinska appar marknadsförs och säljs utan CE-märke trots att deras avsedda användningsområde verkar falla inom det medicintekniska produktområdet. En del av apparna kan anses vara medicintekniska produkter som måste vara CE-märkta enligt den medicintekniska lagstiftningen. Detta gäller medicinska appar som enligt tillverkarens beskrivning är avsedda för diagnos eller behandling av en sjukdom eller skada eller som är avsedda att undersöka en fysiologisk process. Det kan även röra sig om appar som är avsedda att användas för kontroll av befruktning eller som hjälpmedel vid funktionsnedsättning. Exakt definition av en medicinteknisk produkt finns i lagen om medicintekniska produkter. Myndigheten får också frågor om gränsdragningen mellan olika typer av appar och Läkemedelsverkets medicintekniska enhet arbetar aktivt med dessa frågeställningar, dels via det löpande tillsynsarbetet, dels via internationell samverkan med andra myndigheter. Begreppet hälsoappar kan omfatta många olika typer av hälso-, livsstils- och medicinska appar. Om en app har ett medicinskt syfte klassas den som en medicinteknisk produkt. De flesta hälso- och livsstilsapparna, till exempel appar för motion och träning, är inte medicintekniska produkter. Mer information om regelverket för medicintekniska produkter kan hittas på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 9 NYHE TER OCH R APPORTER Förslag på samordnad mätning av läkemedel i miljön Miljö är ett av sju insatsområden inom den nationella läkemedelsstrategin (NLS). Arbetsgruppen för miljöindikatorer har nu lämnat förslag till Centrum för bättre läkemedelsanvändning (CBL-kansliet) och Socialdepartementet på 22 läkemedelssubstanser vars förekomst i vattenmiljö är relevant att bevaka i miljön. I rapporten föreslås att Naturvårdsverket ska samordna uppföljningen av dessa läkemedelssubstanser, där bland annat inflammationshämmande läkemedel, antibiotika och hormonstörande substanser ingår. Huvuddelen av de läkemedelssubstanser som återfinns i den svenska miljön kommer från läkemedel som passerar genom våra kroppar när vi använder dem. En mindre del kan även komma från överblivna läkemedel som spolas ner i toaletten i stället för att lämnas in på apotek. Den nationella läkemedelsstrategins arbetsgrupp för miljöindikatorer har avrapporterat sitt arbete om ”mätning av läkemedelshalter i miljön”, vilket skett i samverkan med Uppsala universitet. Det är viktigt att följa koncentrationen av olika läkemedelssubstanser i miljön över tid för att utvärdera effekten av genomförda insatser, till exempel råd kring läkemedelsförskrivning eller kampanjer kring kassation av läkemedel. Redan idag görs mätningar av läkemedelssubstanser i miljön av många olika aktörer som till exempel landstingen. En ökad samordning av uppföljningen bidrar till att de offentliga resurserna används bättre och att miljödata och den samlade kunskapen blir mer systematisk. Några av de föreslagna substanserna finns redan med i något av Naturvårdsverkets miljöövervakningsprogram, alternativt är upptagna på ”Watch List” inom ramen för EU:s så kallade vattendirektiv. Därutöver föreslår arbetsgruppen ytterligare ett antal substanser baserat på diskussioner och inspel från bland andra Landstingens nätverk för läkemedel och miljö, forskningsprojektet MistraPharma och Svenskt Vatten. Den nationella läkemedelsstrategin (NLS) togs fram av regeringen och Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) tillsammans med en rad aktörer inom läkemedelsområdet. Övergripande mål är att förbättra läkemedelsanvändningen, öka patientsäkerheten och bidra till en jämlik vård i Sverige. NLS syftar till att få en nationell kraftsamling kring prioriterade satsningar inom läkemedelsområdet och har innefattat ett drygt 40-tal aktiviteter samt uppföljning av läkemedelsstrategin som CBL-kansliet är samordnare av. För närvarande pågår en revidering av den nationella läkemedelsstrategin på mål- och aktivitetsnivå inför 2016. Innehåll av vissa utvalda hjälpämnen i läkemedel är nu tillgängliga i informationssystem för läkemedel De tre informationssystemen NPL, VARA och Sil-databasen har uppdaterats med information om vissa hjälpämnen. Syftet med uppdateringen är att öka patientsäkerheten genom att ge information om utvalda hjälpämnen vars förekomst i läkemedlet kan vara viktig att uppmärksamma. Exempel på hjälpämnen är laktos, jordnötsolja och lanolin. I svenska informationssystem för läkemedel har tidigare endast information om aktiva substanser som ingår i läkemedel visats. Nu har de tre bassystemen som levererar information till apoteks- och journalsystemen uppdaterats så att även information om vissa ingående hjälpämnen finns tillgänglig. När även apoteks- och journalsystemen har uppdaterat sina system kommer informationskedjan bli komplett. Förskrivare och apotekspersonal kan då se i sina system vilka läkemedel som innehåller dessa utvalda hjälpämnen. Arbetet med uppdateringen har skett i samarbete mellan eHälsomyndigheten, Inera, Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket, Fass och Läkemedelsverket. 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Vilka hjälpämnen blir tillgängliga? Hjälpämnen som tillgängliggörs i läkemedlen är de som finns upptagna i Europeiska kommissionens lista över hjälpämnen som ska anges i märkning och bipacksedel (Notice to Applicants, Volume 3B, ”Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use”). Totalt rör det sig om drygt 100 substanser. En lista på substanserna finns även på Läkemedelsverkets webbplats via sökfunktionen Läkemedelsfakta (se färdiga sökningar). Förutom dessa substanser visas även sojalecitin då det blir allt vanligare att denna substans uppmärksammas på märkning och i bipacksedlar. Sökfunktionen Läkemedelsfakta som nås via Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. ? F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00. Vad menas med ”gröna läkemedel”? Finns det att köpa i Sverige? Med ”gröna läkemedel” avser man läkemedel som produceras utan att orsaka skador i miljön, till exempel genom att man har kontroll på utsläpp från produktionsställen. Varken i EU eller i Sverige finns det ”gröna läkemedel” att köpa, men frågan diskuteras på båda nivåerna. Det finns två olika aspekter av ”gröna läkemedel”: 1. Som ett nationellt påverkansinstrument: Detta betyder att till exempel Sverige bestämmer sig för att introducera en miljöpremie i förmånssystemet, vilket skapar förutsättningar för företagen att söka förmån utifrån deras miljövänliga produktion. En annan möjlighet är att industrin själva designar sitt eget system som premierar miljövänlig produktion utanför förmånssystemet. Frågan med ”gröna läkemedel” är väldigt aktuell i Sverige och dessa två lösningar diskuteras. 2. På EU-nivå: På denna nivå ser det helt annorlunda ut. Idén är att få in ett miljöcertifikat i GMP (Good Manufacturing Practice)-lagstiftningen, vilket skulle innebära att läkemedelsföretagen måste ha koll på miljöutsläpp om de vill få läkemedel godkända för försäljning på EUmarknaden. Med andra ord har det inget med nationella system att göra utan det skulle då utgöra ett av kriterierna i den europeiska godkännandeprocessen. I listan över utbytbara läkemedel på er webbplats anges styrkan för gemcitabin pulver till infusionsvätska på olika sätt för olika produkter, både i koncentrationsform (38 mg/ml) och i mängdform (såsom 200 mg eller 1 g). Hur kommer det sig? Varför heter denna utbytesgrupp ”Pulver (X mg) till infusionsvätska”? Läkemedel som bedömts vara utbytbara grupperas normalt med varandra i grupper som namnges med substansnamn, läkemedelsform och styrka. För vissa typer av läkemedel, exempelvis pulver till infusionsvätskor, tillämpas inom EU olika principer för styrkebenämning. Eftersom läkemedel på den svenska marknaden kan godkännas via EU-gemensamma godkännandeprocedurer kan därför styrkorna för likvärdiga läkemedel anges på olika sätt. Gemzar pulver till infusionsvätska är i Sverige godkänt med styrkorna 200 mg och 1 g, vilket motsvarar mängden pulver i varje injektionsflaska för de respektive styrkorna. Det finns sedan några år tillbaka generika till Gemzar som används på motsvarande sätt men där styrkan istället anges som 38 mg/ ml, vilket är infusionslösningens koncentration efter upplösning av pulvret. För dessa läkemedel anges mängden gemcitabin i injektionsflaskorna i förpackningsstorleken, exempelvis 200 mg och 1 g. De olika principerna för styrkebenämning av läkemedlen i detta fall har inte bedömts medföra något hinder för utbytbarhet och de aktuella läkemedlen är därför grupperade i samma utbytbarhetsgrupp. På grund av de olika styrkebenämningarna är utbytbarhetsgruppens styrka i detta fall angiven som ”X mg”. Precis som för andra utbytbara läkemedel kan utbyte inom utbytbarhetsgruppen ”Gemcitabin, Pulver (X mg) till infusionsvätska” ske om läkemedlen i gruppen finns i motsvarande förpackningsstorlekar. Vad skiljer Elvanse och Elvanse Vuxen åt? Får Elvanse Vuxen endast förskrivas till en vuxen patient? Rent farmakologiskt är det inget som skiljer Elvanse och Elvanse Vuxen åt. De innehåller samma verksamma ämne, samma hjälpämnen i lika stor mängd och läkemedelsformen är densamma. Däremot skiljer sig produktinformationen (det vill säga bipacksedel, produktresumé och märkning av förpackningen) åt mellan de båda läkemedlen. Elvanse och Elvanse Vuxen är därför två separata läkemedel och de är inte utbytbara på apoteket. Om apoteket expedierar Elvanse trots att det på receptet står Elvanse Vuxen, eller tvärtom, blir användarinformationen som följer med läkemedlet felaktig. Detta kan innebära problem, framför allt om man är ny användare av läkemedlet. Förskrivning av Elvanse ska ske till barn och Elvanse Vuxen ska ske till vuxen. Annars räknas förskrivningen som gjord utanför godkänd indikation för respektive läkemedel (off-label). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 11 G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Giftinformationscentralen Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84. Antidotregistret – tillgängligt för alla läkare via internet Giftinformationscentralen (GIC) har som en av sina huvuduppgifter att ge rekommendationer om antidotanvändning. Därför utarbetas regelbundet uppdaterade förslag på vilka motgifter som bör finnas direkt tillgängliga på ett akutsjukhus och vilka mängder som är lämpliga att lagerhålla. Informationen finns sedan tidigare publicerad i förgiftningskapitlet i Läkemedelsboken och kan även nås via databasen, www.giftinfo.se, som är avsedd enbart för sjukvården. Det är dock i slutändan det enskilda sjukhuset eller sjukhusregionen som beslutar om vad det lokala lagret ska innehålla. För snart 20 år sedan upprättade GIC en databas dit alla sjukhus regelbundet rapporterar in sitt aktuella lager med syftet att få en överblick av hur lagerhållningen ser ut i praktiken. För tre år sedan moderniserades den tekniska plattformen och därmed skapades också möjligheter att publicera informationen på internet. Databasen som går under benämningen ”Antidotregistret” är tillgänglig utan lösenord för alla intresserade och nås enklast från GIC:s hemsida, www.giftinfo.se eller direkt via https://antidot. gic.se/antidot-web. I databasen, som är konstruerad för att vara lättanvänd även utan förhandsinstruktioner, går det till exempel att se hur mycket av en viss antidot som är tillgänglig på ett visst sjukhus. Man kan även söka geografiskt på något av de 74 inkluderade akutsjukhusen eller direkt på en viss antidot https://antidot.gic.se/antidot-web 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 för att se hur mycket av den som finns tillgängligt i en viss region eller i hela landet. Detta verktyg kan användas i en akutsituation för att se vilka preparat som är lokalt tillgängliga, var på sjukhuset antidoter finns lagerhållna eller varifrån en specifik antidot kan rekvireras i det fall en lokal brist uppstått. I databasen ingår också antidoter lagrade på jourapoteket C W Scheele i Stockholm. Därifrån kan leveranser ske dygnet runt i nödsituationer. Lagret på Scheele innehåller begränsade mängder av de flesta antidoter, inkluderande ormsera för bett av exotiska ormar, som en extra beredskap för sjukvården vid akut uppkomna behov. Antidotregistret är också mycket användbart vid planering av det lokala sjukhuslagret, inte minst för att man kan se hur närliggande sjukhus är utrustade och vid behov samordna lagerhållning av enstaka dyra och sällsynt använda motgifter. Antidotregistret administreras av personal på GIC som har kontaktuppgifter till de personer som är utsedda att vara antidotansvariga på varje akutsjukhus. Detta gör att GIC snabbt kan förmedla reviderade lagerrekommendationer via e-post. Sådana förändringar läggs även ut på startsidan i Antidotregistret. Tjänsten har upptäckts av allt fler användare och uppskattas som ett praktiskt och användbart verktyg. Sjukhusen är också alltid välkomna att ringa GIC för att i dialog resonera sig fram till sin egen optimala lagerhållning. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) – behandlingsrekommendation Inledning Mot bakgrund av att de tidigare rekommendationerna för läkemedelsbehandling av MS blivit inaktuella arrangerade Läkemedelsverket den 26–27 mars 2015 ett expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation. De nya rekommendationerna baseras på de bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med behandlingsrekommendationen, samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av MS som tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för vård vid MS. Rekommendationer för situationer där evidens saknas eller är otillräckligt baseras på konsensus i expertgruppen. Behandlingsrekommendationen omfattar sjukdomsmodifierande läkemedelsbehandling vid de olika typerna av MS, behandling av MS-skov, behandling av MS hos barn, äldre och vid graviditet och amning, samt behandling av de olika symtom som kan uppträda vid MS. Bakgrund, diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi Epidemiologi Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i ung vuxen ålder. Närmare 1 000 personer i Sverige insjuknar i MS per år och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen i Sverige. Sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor. Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern, men sjukdomen kan också debutera hos yngre och äldre individer. ”Närmare 1 000 personer i Sverige insjuknar i MS per år” Orsaker och sjukdomsmekanismer MS, vars orsak i grunden är okänd, betraktas allmänt som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper centrala nervsystemet (CNS). I likhet med andra autoimmuna sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett komplext samspel mellan gener och omgivningsfaktorer. Till de senare hör rökning, övervikt i unga år, låg solljusexponering, låg D-vitaminhalt i blodet samt Epstein-Barr-virusinfektion. En central del i sjukdomsprocessen vid MS är att aktiverade lymfocyter migrerar från blodbanan ut i CNS-vävnaden. Den på det viset periodvis uppkommande fokala inflammationen är grunden för de neurologiska skovsymtom som karaktäriserar den vanligaste formen av MS; skovformad MS. Den patofysiologiska grunden för den progressiva försämringen över tid som drabbar personer med sekundär- eller primärprogressiv MS är dock mer oklar. De flesta hypoteser om sjukdomsmekanismer vid MS talar för en autoimmun reaktion mot myelin, vilken involverar såväl T- som B-lymfocyter. Skademekanismerna involverar både demyeliniserande och axonala skador, varav den senare leder till irreversibel funktionsnedsättning. Den ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit grunden för utveckling av en hel serie nya läkemedel mot MS. Diagnostik Diagnosen baseras på anamnes, klinisk neurologisk undersökning, likvoranalys samt magnetisk resonanstomografi (MR). Idag kan diagnosen ställas redan vid första skovet om MR-undersökningen stödjer förekomst av inflammatorisk sjukdom med spridning i tid och rum. Skyndsam utredning, som bör ske på neurologenhet, är viktig bland annat för att snabbt kunna ta ställning till behandling. Tiden från det att patienten söker sjukvård för symtom till behandlingsstart bör vara så kort som möjligt för att minimera sjukdomens påverkan på långsiktig hälsorelaterad livskvalitet. MS bör således utredas, behandlas och följas upp inom neurologisk specialitet, och diagnosen vara baserad på adekvata kliniskt neurologiska- och neuroradiologiska undersökningar. De diagnostiska kriterierna (McDonald-kriterierna) för MS har reviderats fortlöpande under åren, senast 2010. Även definitionen av de olika sjukdomsförloppstyperna har uppdaterats, den senast reviderade versionen publicerades 2014. Diagnostiken beskrivs närmare i bakgrundsdokumentationen till denna behandlingsrekommendation. Kliniskt förlopp och symtomatologi Sjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom (skov), gradvis ökning av funktionsförlust (försämring eller progression) eller kombinationer av dessa. Hos en majoritet debuterar sjukdomen med ett skovformat förlopp (relapsingremitting MS, RRMS). I sjukdomens naturalförlopp övergår majoriteten efter cirka 15–20 år i en sekundärprogressiv fas (SPMS). Ett sjukdomsförlopp som redan från starten karaktäriseras av kontinuerlig försämring benämns som primärprogressiv sjukdom (PPMS). Sjukdomsmekanismer för SPMS och PPMS tros i grunden vara likartade, men är sämre karaktäriserade än för RRMS. Vid ett första MStypiskt skov där patienten inte uppfyller de radiologiska kriterierna för MS ställs diagnosen kliniskt isolerat syndrom (clinically isolated syndrome, CIS). Vanliga debutsymtom för MS är regional sensorisk och/ eller motorisk påverkan eller optikusneurit. Sjukdomen medför i många fall även ett antal associerade symtom såsom I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 13 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N fatigue, kognitiv svikt, smärta och sfinktersymtom. Senkomplikationer omfattar spastiska pareser, ataxi och pseudobulbär symtomatologi. Negativa prognostiska faktorer för ett svårare sjukdomsförlopp är frekventa skov, ofullständig regress av skovsymtom, motoriska symtom, låg ålder vid sjukdomsdebut samt hög lesionbörda på MR. Monitorering av sjukdomsförloppet MS-patienter bör som regel följas upp med minst årliga kontroller för att värdera graden av inflammation samt göra en symtominventering. I uppföljningen ingår inventering av MS-relaterade symtom, biverkningar, funktionsskattning enligt EDSS-skalan samt MR. MR har i stora material visats vara ett surrogatmått för klinisk inflammatorisk sjukdomsaktivitet och kan därför indikera kvarstående behandlingskrävande inflammation innan denna resulterat i tydliga kliniska symtom. Tidigt i sjukdomsförloppet eller vid terapibyte på grund av behandlingssvikt bör man ha tätare kliniska kontroller och MR-monitorering, förslagsvis med 3–6 månaders intervall. MS hos barn bör kontrolleras tätare på grund av den högre inflammatoriska aktivitet som oftast förekommer hos unga individer. Vid långvarigt inflammatoriskt inaktiv sjukdom kan dessa kontroller glesas ut. Progressiv multifokal leukoencefalopati Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) är en sällsynt opportunistisk virussjukdom som drabbar hjärnan och som har hög dödlighet. PML orsakas av JC-virus (JCV), ett polyomavirus som normalt hålls under kontroll av immunsystemet. I Sverige har omkring hälften av friska personer antikroppar mot JCV, som tecken på genomgången eller latent infektion. PML förekommer nästan uteslutande hos patienter med bristande immunkompetens orsakad av annan sjukdom eller vid långtidsanvändning av immunosuppressiva eller immunomodulerande läkemedel. Symtomen utvecklas normalt under loppet av veckor till månader och inbegriper progressiv utveckling av neuropsykiatriska symtom såsom personlighetsstörning, depression och kognitiv nedsättning i kombination med varierande fokalneurologiska bortfall. MR av hjärna visar vid PML vanligtvis utbredda multifokala förändringar i vit substans som relativt ofta också uppvisar kontrastuppladdning. PML diagnostiseras genom att detektera JCV-DNA i ryggmärgsvätska, där nivåerna initialt kan vara låga varför upprepad testning kan bli nödvändig. MS i sig är inte associerat med PML men en ökad risk för PML har uppmärksammats vid behandling med natalizumab, där det globalt nu påträffats över 500 fall. Risken för PML vid natalizumab-behandling kan värderas genom analys av JCVantikroppar. Hos patienter med positiv serologi för JCV innebär tidigare immunosuppressiv behandling med till exempel mitoxantron en ytterligare förhöjning av risken för PML. Baserat på nuvarande kunskapsläge förefaller risken vara högre hos individer med högre titrar av JCV-antikroppar, med en årlig risk på cirka 1 % efter två års natalizumabbehandling. Stöd finns för att låga titrar av JCV-antikroppar ger fortsatt låg risk för PML. I dessa fall rekommenderas vid fortsatt natalizumab-behandling tätare MR-undersökningar 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 då tidig PML-diagnos sannolikt förbättrar prognosen. Mortaliteten vid PML associerad med natalizumab-behandling är hittills 23 %. Sammanlagt sex fall av PML har nu också rapporterats hos patienter som behandlats med fingolimod eller dimetylfumarat. Risken med dessa läkemedel bedöms dock vara betydligt lägre än för natalizumab. ”Målsättningen med behandling är att få snabb kontroll över inflammatorisk aktivitet” Behandlingsstrategier Sjukdomsmodifierande behandling Grunden för val av behandlingsstrategi baseras på kliniska faktorer såsom antal och svårighetsgrad av skov, antal och typ av lesioner på MR, sjukdomsförlopp/fenotyp och ålder. Den inflammatoriska aktiviteten påverkar frekvensen av skov och utvecklingen av bestående funktionsnedsättning. MS naturalförlopp talar för att den inflammatoriska aktiviteten är högre i yngre åldrar och avtar med åren. Värdering av risk för sjukdomsprogress och biverkningar samt administreringssätt behöver vägas in vid val av behandlingsstrategi. Ställningstagande till behandling bör göras i nära anslutning till sjukdomsdebuten, då tillgängliga data talar för att behandling har bäst effekt tidigt i sjukdomsförloppet. Målsättningen med behandling är att få snabb kontroll över den inflammatoriska aktiviteten. Det saknas formella kriterier för vad som karaktäriserar låg och hög inflammatorisk aktivitet. Tecken på hög aktivitet anses dock vara förekomst av kontrastladdande lesioner (diagnostiserade med MR) eller täta skov. Alla hittills tillgängliga sjukdomsmodifierande läkemedel reducerar, via olika verkningsmekanismer, sjukdomens inflammatoriska komponent. Valet av preparat baseras på en sammanvägning av individuella faktorer i relation till publicerade effektdata från randomiserade kontrollerade prövningar (RCT), prognostisk bild samt risk- och biverkningsprofil. En översiktlig behandlingsalgoritm redovisas i Figur 1. Samtliga läkemedel med godkänd MS-indikation listas i Tabell I. I situationer där godkända läkemedel för behandling av MS inte ger önskad effekt eller av andra skäl inte bedöms lämpliga, kan efter en individuell nytta-riskbedömning andra behandlingsalternativ övervägas. Överväganden vid byte av behandling Vid behandlingsbyte föreligger en risk för återkomst av inflammatorisk aktivitet i uppehållet mellan de båda behandlingarna. Hänsyn ska tas till halveringstid och verkningsmekanism av tidigare behandling för att vid terapibytet undvika en additiv immunosuppression. Washout-perioder bör dock minimeras vid terapibyten, eftersom det ökar risken för genombrottsskov och inflammatoriska lesioner. Risken för uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara högst vid byte från natalizumab, även om jämförande studier mellan B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 1. Flödesschema för nyinsättning av sjukdomsmodifierande behandling vid MS. Låg/måttlig inflammatorisk aktivitet a och avsaknad av negativa prognostiska markörer b? Nej Ja DMF, teriflunomid, IFN, GA Inflammatorisk aktivitet trots pågående behandling? c Ja JCV negativ? (alternativt JCV-index d < 0,9) Ja Alemtuzumab eller fingolimod eller natalizumab e Nej Nej Alemtuzumab eller fingolimod e Fortsatt behandling och monitorering < 3 Gd+ lesioner, < 2 skov senaste året. Låg debutålder med hög lesionsvolym på MR, motoriskt debutskov, ofullständig remission av debutskov. c Under senaste året förekomst av minst ett skov, en Gd+ lesion eller minst två nya/förstorade T2-lesioner. d JCV-index är ett antikroppsindex som är ett mått på hur hög titer av antikroppar mot JCV som patienten har. Risken för PML förefaller lägre för personer med låga nivåer av JCV-antikroppar jämfört med de som har högre nivåer. Analys av JCV-index finns tillgängligt hos vissa kliniskt kemiska laboratorier. e Dessa läkemedel anges i bokstavsordning och är ej inbördes rangordnade. a b DMF: Dimetylfumarat IFN: Interferon beta GA: Glatirameracetat Gd+: Gadolinium-laddande olika preparat för närvarande saknas. Vid byte från natalizumab på grund av positiva JCV-antikroppar ska MR utföras i samband med avslut och upprepas 3–6 månader därefter för att säkerställa att PML inte är under utveckling. En analys av fullständigt blodstatus med differentialräkning rekommenderas innan man inleder ny behandling. Vid byte från teriflunomid till annan behandling bör påskyndad elimination övervägas eftersom preparatet har en mycket lång eliminationstid (se bakgrundsdokumentation). Utsättning av sjukdomsmodifierande behandling Det är idag oklart om man kan avsluta sjukdomsmodifierande behandling och när det i så fall ska ske. De faktorer som behöver beaktas är tidigare sjukdomsaktivitet, sjukdomsduration, ålder och sjukdomsförlopp. Vid 55–60 års ålder bör man vid långvarigt inaktiv sjukdom överväga att avsluta behandlingen, då det föreligger en spontant avtagande inflammatorisk aktivitet med stigande ålder. Tätare MR-kontroller bör då vidtas för att kunna återinsätta behandling i händelse av återkomst av inflammatorisk aktivitet. Strukturerad uppföljning, Svenska MS-registret Svenska MS-registret (MSreg) är ett nationellt kvalitetsregister som är designat för att vara ett stöd i det kliniska arbetet med MS-patienter och som finansieras av staten och av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). MSreg erbjuder ett strukturerat format för uppföljningen och har karaktär av beslutsstöd genom att den mest relevanta kliniska informationen sammanfattas på ett överskådligt och delvis grafiskt vis. Aktuella rekommendationer om uppföljningsvariabler finns i specialistföreningen Svenska MS-sällskapets policydokument ”Kvalitetssäkring av MS-vården i Sverige”, som finns tillgängligt på www.mssallskapet.se. Standardiserad uppföljning är nödvändig för att erbjuda MS-patienter en kvalitetssäkrad vård grundad på evidensbaserad behandling. MSreg är ett viktigt verktyg för den kliniska verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera patienterna i vården. Det är angeläget att registrets möjlighet till elektronisk biverkningsrapportering till Läkemedelsverket utnyttjas, särskilt för nya läkemedel där kunskap om säkerheten kan vara begränsad. MSreg har kommit att få en omfattande användning i Sverige och har genom en hög I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 15 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell I. Läkemedel med MS som godkänd indikation. Läkemedelssubstans Preparatnamn Administreringssätt Dos Interferon beta-1a Avonex i.m. injektion 30 mg en gång per vecka Interferon beta-1a Rebif s.c. injektion 44 mg tre gånger per vecka Pegylerat interferon beta-1a Plegridy s.c. injektion 125 mg en gång varannan vecka Interferon beta-1b Betaferon s.c. injektion 250 mg varannan dag Interferon beta-1b Extavia s.c. injektion 250 mg varannan dag Glatirameracetat Copaxone s.c. injektion 20 mg dagligen eller 40 mg tre gånger per vecka Dimetylfumarat Tecfidera peroralt 240 mg två gånger dagligen Teriflunomid Aubagio peroralt 14 mg en gång dagligen Fingolimod Gilenya peroralt 0,5 mg en gång dagligen Natalizumab Tysabri i.v. infusion 300 mg var fjärde vecka Alemtuzumab Lemtrada i.v. infusion 12 mg dagligen under två behandlingscykler om fem respektive tre dagar, med ett års intervall täckningsgrad kunnat bidra till kunskapsutvecklingen inom MS-området. Även personer med MS som är under 18 år kan inkluderas i MS-registret, vilket är angeläget med tanke på att evidensunderlaget för behandling av MS hos barn och ungdomar är mycket begränsat. ”Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS” Sjukdomsmodifierande läkemedel Introduktion och översikt Sjukdomsmodifierande behandling av MS reducerar skovaktivitet och risken för bestående funktionsnedsättning. Indikation för sjukdomsmodifierande behandling är begränsad till RRMS samt i vissa fall SPMS med kvarvarande skovaktivitet. Förstahandsval som sjukdomsmodifierande behandling har sedan 20 år tillbaka huvudsakligen varit injektionsbehandling med interferon beta (interferon beta-1a eller interferon beta-1b) eller glatirameracetat. Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS (dimetylfumarat, fingolimod och teriflunomid). Jämfört med interferon beta och glatirameracetat förefaller effekten av dessa vara likvärdig eller bättre och tolerabiliteten god, men säkerhetsmonitoreringen skiljer dem åt. Idag finns två godkända behandlingar med monoklonala antikroppar för behandling av aktiv RRMS; alemtuzumab och natalizumab. Behandlingseffekten är generellt bättre med dessa läkemedel, men till priset av ökad risk för allvarliga biverkningar. En sammanställning av läkemedel med MS som godkänd indikation redovisas i Tabell I. 16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Interferon beta Rekombinant interferon beta-1b (IFNB-1b) respektive interferon beta-1a (IFNB-1a) är indicerat för vuxna med RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov (Rekommendationsgrad A). IFNB-1b är därtill indicerat för patienter med SPMS med aktiv sjukdom i form av pålagrade skov (Rekommendationsgrad A). Nyligen godkändes en pegylerad form av IFNB-1a för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A). Doseringar, doseringsintervall och administreringssätt för interferon beta-preparaten redovisas i Tabell I. De pivotala placebokontrollerade fas III-studierna för de olika interferon beta-preparaten har visat en 30–40 % relativ minskning av årlig skovfrekvens samt en minskad risk för utveckling av bestående försämring. Den senast utförda prövningen av interferoner (pegylerat IFNB-1a) vid RRMS har i en fas III-studie visat 40 % minskad relativ risk för bestående försämring över ett år. Data från pivotala randomiserade, placebokontrollerade studier samt från öppna, långsiktiga uppföljningar av studiedeltagare visar att interferon beta har en gynnsam långsiktig säkerhetsprofil. Tolerabiliteten i klinisk rutin begränsas framför allt av injektionsrelaterade influensaliknande symtom samt hudbiverkningar vid det subkutana injektionsstället, vilket i sällsynta fall kan utvecklas till lokal hudnekros. Interferon beta kan påverka leverfunktionen samt mer sällsynt ge leukopeni, varför blodprover (lever-, tyroidea- och blodstatus med differentialräkning) kontrolleras inför insättning, 3 och 6 månader efter start och därefter årligen. Interferon beta ska användas med försiktighet till patienter med tidigare eller pågående depressiva tillstånd och är kontraindicerat vid pågående allvarlig depression och/eller självmordstankar. I den första pivotala studien med interferon beta vid MS sågs en ökad förekomst av depression och även självmord i interferon-armen, varför svår depression och självmordstankar ingår bland kontraindikationerna för B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N interferon beta-preparat som är godkända för behandling av MS. Detta misstänkta samband har dock inte kunnat bekräftas i senare studier. I klinisk praxis anses därför inte idag att det föreligger någon koppling mellan depression och behandling av MS med interferon beta. Användande av läkemedel med interferon beta till patienter med depressiva symtom bör dock alltid ske först efter att en noggrann individuell nytta-riskbedömning genomförts. Det föreligger en mellan preparaten varierande risk för att utveckla neutraliserande antikroppar (Nab) mot läkemedlet, vilket kan påverka behandlingsresultatet. Kontroll av förekomst av Nab ska därför göras ett och två år efter insatt behandling. Pegylerat-IFNB-1a har en mycket låg risk för utveckling av Nab (< 1 % efter 2 år) och provtagning kan därför begränsas till situationer där behandlingssvikt misstänks. ”Glatirameracetat anses ha likartad effekt på skovrisken vid RRMS som interferon beta” Glatirameracetat Glatirameracetat (GA) består av en blandning av slumpmässigt sammansatta oligomerer av fyra aminosyror som är vanligt förekommande i myelinproteiner. Glatirameracetat i dosen 20 mg givet som en daglig självadministrerad subkutan injektion är indicerat för vuxna med RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov (Rekommendationsgrad A). Nyligen godkändes även glatirameracetat i dosen 40 mg givet som subkutan injektion tre gånger per vecka för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A). Glatirameracetat anses ha likartad effekt på skovrisken vid RRMS som interferon beta. I likhet med interferon beta har öppna, långsiktiga uppföljningar av deltagare i de pivotala studierna visat att glatirameracetat uppvisar en gynnsam långsiktig säkerhetsprofil, men tolerabiliteten i klinisk rutin begränsas i någon mån av injektionsrelaterad lokal smärta, hudirritation och subkutan fettvävsdestruktion. En mer sällsynt biverkan är kortvariga reaktioner med tryck över bröstet, hjärtklappning och andfåddhet strax efter injektion av läkemedlet. Blodprovskontroller är inte nödvändiga vid behandling med glatirameracetat. Perorala läkemedel för behandling av skovvis förlöpande MS Dimetylfumarat Dimetylfumarat (DMF) aktiverar transkriptionsfaktorn Nrf2, vilket medierar uttryck av både cytoprotektiva och anti-inflammatoriska proteiner. DMF kapslar 240 mg × 2 är indicerat för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A). I två randomiserade, placebokontrollerade dubbelblinda fas III-studier har DMF reducerat skovaktiviteten med cirka 50 %, och i den ena studien sågs en 40 % minskad risk för kvarstående försämring. Hos cirka 20–35 % av patienterna ger DMF biverkningar i form av flush (övergående ansiktsrodnad) och gastrointestinala besvär (illamående, smärta, diarré), framför allt i inledningsskedet av behandlingen. För att minska biverkningarna titreras dosen upp, kapslarna tas med eller efter föda och ASA kan reducera flush. Beskedlig lymfopeni och stegring av transaminaser förekommer. Enstaka fall av PML har diagnostiserats under DMF-behandling (tre fall fram till 29 oktober 2015). I samtliga fall har långvarig lymfopeni förelegat. En MR bör därför genomföras inom tre månader före insättning av DMF. Blodprover (kreatinin, lever- och blodstatus med differentialräkning) kontrolleras inför insättning och därefter var 3:e månad. I fall med uttalad lymfopeni (< 0,5 × 109/l) bör provtagning ske tätare och vid långvarig lymfopeni bör utsättning av DMF övervägas. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA publicerade i oktober 2015 en uppdatering av rekommendationerna för att minska risk för PML vid behandling av MS med DMF. För ytterligare information se EMA:s säkerhetskommunikation och den uppdaterade produktinformationen. Fingolimod Fingolimod blockerar sfingosin-1-fosfatreceptorer, vilket förhindrar frisättning av aktiverade lymfocyter från lymfkörtlarna. Kapsel fingolimod 0,5 mg × 1 är indicerat för vuxna med RRMS och kvarstående sjukdomsaktivitet trots annan pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller som nyinsättning hos behandlingsnaiva patienter med hög sjukdomsaktivitet (Rekommendationsgrad A). I två randomiserade, placebokontrollerade dubbelblinda fas III-studier minskade skovaktiviteten med cirka 50–55 %, och i den ena studien minskade risken för kvarstående försämring med cirka 30 %. I en tredje randomiserad fas III-studie förelåg 40 % skovreduktion jämfört med i.m. IFNB-1a (Avonex), men ingen skillnad påvisades mellan behandlingarna avseende risk för bestående försämring. Fingolimod ger ofta måttlig till relativt uttalad lymfopeni och något ökad infektionsrisk. I sällsynta fall förekommer levertoxiska effekter. Vid första dos föreligger risk för bradyarytmier varför minst sex timmars hjärtövervakning rekommenderas. Provtagning med differentialräkning och ASAT/ ALAT görs innan start av behandling, därefter efter 2 veckor och sedan var 3:e månad. Då teratogena effekter inte kan uteslutas krävs tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll innan behandling påbörjas. Även om risken för makulaödem är låg (0,5 %) rekommenderas oftalmologisk undersökning efter 3–4 månaders behandling. Ökad risk för makulaödem föreligger vid diabetes mellitus och vid tidigare uveiter, och fingolimod ska hos dessa patienter användas med försiktighet. Enstaka fall av PML har beskrivits vid flerårig behandling med fingolimod (tre fall fram till 29 oktober 2015). Teriflunomid Teriflunomid hämmar mitokondriernas enzym dihydroorotat dehydrogenas, ett nyckelenzym involverat i pyrimidinsyntesen av DNA, vilket selektivt leder till reducerad proliferation av B- och T-lymfocyter. Tablett teriflunomid 14 mg × 1 är indicerat för behandling av vuxna med RRMS (Rekom- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 17 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N mendationsgrad A). Teriflunomid har i två randomiserade placebokontrollerade studier visat cirka 30 % skovreduktion och signifikant minskning av bestående försämring (30 %). Teriflunomid kan ge biverkningar såsom gastrointestinala besvär (illamående, diarré), lätt förhöjda leverenzymer, lättare neutropeni, lymfopeni och trombocytopeni, samt initialt tunnare hår eller något ökat håravfall. Då en teratogen effekt inte kan uteslutas krävs tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll innan behandling påbörjas. Teriflunomid interagerar med warfarin, preventivmedel och flera andra läkemedel. På grund av teriflunomids mycket långa halveringstid måste risk för interaktioner beaktas även efter utsättning. Påskyndad elimination av teriflunomid erhålls med kolestyramin alternativt med aktivt kol. Före behandling ska ASAT/ALAT, fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning samt blodtryck kontrolleras och graviditetstest tas. Under 6 månader följs ASAT/ALAT varannan vecka, därefter var 8:e vecka så länge behandlingen fortgår. Övriga labtester görs årligen eller vid behov. Monoklonala antikroppar för behandling av skovvis förlöpande MS Natalizumab Natalizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG4-typ som binder till VLA-4-receptorn på cirkulerande lymfocyter och därigenom blockerar deras bindning till en struktur (VCAM-1) på kärlväggarna i CNS. Det förhindrar lymfocytmigration över blod-hjärnbarriären och medför en påtagligt hämmande effekt på uppkomsten av nya inflammationshärdar i CNS. Natalizumab 300 mg givet i.v. en gång per månad är godkänt för vuxna med RRMS definierat som kvarstående kliniska eller radiologiska tecken på inflammatorisk sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon beta eller glatirameracetat. Dessa patienter kan definieras som de som inte svarat på en fullständigt och adekvat genomförd första linjens behandling (interferon beta, glatirameracetat, dimetylfumarat och teriflunomid). Natalizumab är också indicerat hos behandlingsnaiva patienter med initialt hög sjukdomsaktivitet (Rekommendationsgrad A). Den kliniska effekten är beskriven i två randomiserade, kontrollerade dubbelblinda fas III-studier, en med jämförelse mot placebo, i den andra som tillägg till interferon beta-1a. I monoterapi sågs cirka 70 % skovreduktion och cirka 40 % minskad risk för bestående försämring av EDSS jämfört med placebo. Natalizumab tolereras generellt väl. Allergiska reaktioner finns rapporterat hos cirka 5 %, och allvarliga anafylaktoida reaktioner hos < 1 % av patienterna. Risken för herpesvirusinfektioner är något ökad. Behandling med natalizumab innebär i jämförelse med annan sjukdomsmodifierande behandling av MS en påtagligt ökad risk att utveckla PML. De viktigaste riskfaktorerna för PML vid MS är positiv serologi mot JCV i kombination med kontinuerlig behandlingstid > 2 år och/eller tidigare behandling med immunosuppressiva läkemedel. Om positiv serologi mot JCV samt en av övriga riskfaktorer föreligger är den årliga risken för PML cirka 1 %. Fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning och leverstatus bör kontrolleras före behandling och därefter var 6:e månad. Hos JCV-negativa patienter kontrolleras JCV-serologi var 6:e månad. Vid högt JCV-index (> 0,9) bör 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 behandling med natalizumab endast undantagsvis pågå längre än två år. Vid JCV-index < 0,9 förefaller risken för PML vara lägre. Om natalizumab-behandling övervägs till patient med positiv JCV-serologi kan tätare kontroller med MR-undersökning vara befogat eftersom PML vid tidig upptäckt har bättre prognos. Den europeiska läkemedelsmyndigheten har startat en utredning med syftet att se över rekommendationerna för hantering av risken för PML vid behandling av MS med natalizumab. Mer information om denna utredning finns på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu. Alemtuzumab Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp av IgG1-typ riktad mot ytantigenet CD52 som uttrycks på samtliga mogna former av T- och B-lymfocyter. Cellerna lyseras genom aktivering av komplement och cellmedierad cytotoxicitet. Infusion alemtuzumab är godkänt för vuxna patienter med aktiv RRMS (Rekommendationsgrad A). Alemtuzumab är indicerat för vuxna patienter med RRMS med aktiv sjukdom som definieras av kliniska fynd eller bildfynd. Målgruppen är huvudsakligen patienter med kvarstående kliniska eller radiologiska tecken på sjukdomsaktivitet trots pågående sjukdomsmodifierande behandling. Den kliniska effekten av alemtuzumab utvärderades i två randomiserade, kontrollerade och undersökarblindade (ej dubbelblindade) fas III-studier, båda gjorda med IFNB-1a (Rebif; 44 μg) som aktiv komparator. Båda studierna visade minskad årlig skovfrekvens (cirka 50 %) och i en av de två studierna sågs en 40 % relativ reduktion av risken för att utveckla bestående funktionsnedsättning. Alemtuzumab ges i.v. i dosen 12 mg dagligen under två behandlingscykler på fem respektive tre dagar, med ett års intervall mellan dem. Vid återkomst av klinisk eller neuroradiologisk sjukdomsaktivitet kan ytterligare behandling ges. Till skillnad från andra godkända sjukdomsmodifierande behandlingar är den immunomodulerande effekten av alemtuzumab långvarig. Infusionsrelaterade biverkningar är vanliga men oftast milda till måttliga, och består bland annat av frossa, huvudvärk, urtikaria och andra hudutslag. För att minska dessa ges antihistamin och högdos steroider innan alemtuzumab-infusionen. Det föreligger en lätt ökad risk för infektioner, framför allt herpesvirus-infektioner. Det finns också en riskökning för andra autoimmuna tillstånd, framför allt tyroideasjukdomar (cirka 35 %), immunmedierad trombocytopeni (ITP, cirka 1 %) och autoimmun nefrit (0,3 %), oftast av anti-GBM-typ. Patienterna ska därför inför första behandlingsomgången erhålla noggrann information om de autoimmuna biverkningarna, lära sig att känna igen dessa, samt förstå behovet av månatliga säkerhetsprover under minst fyra år efter sista alemtuzumab-kuren. Fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning, S-kreatinin, TSH och U-sticka/sediment kontrolleras före behandling och därefter månatligen fram till fyra år efter sista givna infusion. HPV-screening årligen rekommenderas för kvinnor som behandlas med alemtuzumab. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Övriga sjukdomsmodifierande behandlingar Monoklonala antikroppar riktade mot CD20 Rituximab Rituximab är en komplementaktiverande monoklonal antikropp som binder till CD20 och leder till snabb elimination av cirkulerande B-celler. Trots att rituximab inte är godkänt för behandling av MS finns i Sverige över 1 000 behandlade patienter och en omfattande erfarenhet vid flera större MScentra. Svenska MS-sällskapet har föreslagit att behandling kan erbjudas patienter med aktiv RRMS eller inflammatoriskt aktiv progressiv sjukdom i dosen 500–1 000 mg rituximab i.v. var 6:e månad om annan behandling bedöms olämplig. Vid stabil sjukdom kan eventuellt behandlingsintervallen ökas och de med snabb återhämtning av sina Bceller kan behöva frekventare dosering. Trots den spridda användningen är det vetenskapliga underlaget för behandlingen fortfarande svagt och baseras på en placebokontrollerad fas II-studie vid RRMS där signifikant lägre skovfrekvens och färre MR-lesioner påvisades. En större fas II/ III-studie av rituximab vid PPMS var negativ, men i en undergrupp av patienterna (< 51 år med ≥ 1 kontrastladdande lesion på MR vid inklusion) sågs en sänkning av bestående funktionsförsämring. Nyligen har två svenska observationella studier av effekt och säkerhet för rituximab som sjukdomsmodifierande behandling vid MS presenterats. Resultat från dessa studier som tillsammans omfattar 1 079 patienter redovisas i bakgrundsdokumentet ”Terapier under utveckling”. De vanligaste biverkningarna vid rituximab-behandling är infusionsrelaterade reaktioner. I Sverige finns inga PMLfall rapporterade vid rituximab-behandling av MS. Läkemedelsverket har inte haft möjlighet att granska fullständiga data från studier av rituximab som sjukdomsmodifierande behandling vid MS och har därför inte kunnat göra den nytta-riskbedömning som krävs för att utfärda en värdering av rituximabs roll som sjukdomsmodifierande behandling av MS. För att bredda kunskapsbasen kring behandlingen är det av stor vikt att patienter som behandlas med rituximab systematiskt följs upp i Svenska MS-registret, samt att i förekommande fall biverkningar rapporteras till Läkemedelsverket. Ocrelizumab Ocrelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp vilken fungerar som CD20-antagonist och likt rituximab orsakar eliminering av cirkulerande B-celler. Cytolysen är dock i högre grad cellmedierad och mindre komplementberoende. Nyligen presenterades effekt- och säkerhetsdata från två fas III-studier på RRMS där ocrelizumab jämfördes med interferon beta-1a, samt från en fas III-studie av ocrelizumab vid PPMS. Information om dessa studier redovisas i bakgrundsdokumentet ”Terapier under utveckling”. Ocrelizumab har inte genomgått procedur för godkännande och finns inte tillgängligt på marknaden. Autolog blodstamcellstransplantation Autolog blodstamcellstransplantation (aBMT) har använts vid MS i Sverige sedan 2004. Sedan dess har knappt 100 patienter behandlats nationellt. Behandlingen ges med en kombination av biologiska läkemedel och cytostatika som en induktionskur. Syftet med denna behandling är att slå ut immunologiska autoreaktiva lymfocyter och att med blodstamceller bygga upp ett nytt, normalfungerande immunförsvar. Omkring två tredjedelar av patienterna som genomgått behandlingen har stabiliserats och flera har förbättrats. Risken för sjukdomsreaktivering är låg och ingen efterföljande immunomodulerande behandling krävs som regel. I Sverige har ingen behandlingsrelaterad mortalitet setts men ökad frekvens av tyreoideasjukdom (2,6–15 %) och herpes zoster (4,0–8,4 %). Det begränsade underlaget gör att säkra uppgifter på biverkningar och långtidsrisker fortfarande saknas. aBMT kan övervägas, även tidigt i sjukdomsförloppet, vid aggressivt förlöpande skovvis MS där andra högeffektiva behandlingsalternativ inte givit tillfredsställande kontroll på inflammatorisk sjukdomsaktivitet. En utförligare beskrivning av dokumentationen för aBMT finns i bakgrundsdokumentationen. ”Inga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS eller SPMS utan pålagrade skov” Speciella patientpopulationer För vissa patientkategorier gäller särskilda överväganden avseende behandlingen. Detta kan bero på speciella fysiologiska förutsättningar eller brist på evidens. För de grupper där evidens saknas finns ett stort behov av kliniska prövningar och strukturerad uppföljning i register över längre tid. Progressiv MS Inga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS eller SPMS utan pålagrade skov eftersom det saknas övertygande evidens i form av randomiserade kontrollerade fas III-studier. För SPMS med pålagrade skov har en studie visat på en reducerad risk för bestående funktionsförlust vid behandling med interferon beta-1b. Baserat på i nuläget tillgänglig evidens kan följande rekommendationer ges: • Patienter med progressiv MS utan inflammatorisk sjukdomsaktivitet bör inte behandlas med sjukdomsmodifierande läkemedel (Rekommendationsgrad A). • Hos patienter med SPMS med pålagrade skov har behandling med interferon beta-1b visats ha effekt på risk för fortsatt försämring (Rekommendationsgrad A). I avsaknad av andra tillgängliga behandlingsalternativ kan för yngre PPMS-patienter (< 51 år) med radiologisk sjukdomsaktivitet (≥ 1 gadolinium-laddande lesion) sjukdomsmodifierande behandling med rituximab övervägas (Rekommendationsgrad D). MS hos äldre Det stora flertalet randomiserade kontrollerade fas IIIprövningar för RRMS har använt sig av en övre åldersgräns på 50–55 år. Det är därför svårt att dra slutsatser om beI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 19 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N handling av äldre patienter. Subgruppsanalyser av ålderseffekter i senare studier visar en svagare eller ej statistiskt säkerställd effekt på olika utfallsmått hos den äldre patientgruppen (över 40 år). På gruppnivå indikerar tillgängliga data att den relativa nyttan av sjukdomsmodifierande behandling minskar med stigande ålder och sjukdomsduration innan förloppet blivit kliniskt progressivt, och avtar kraftigt vid övergång till sekundär progression (Rekommendationsgrad B). Det är viktigt att på individnivå söka fastställa grad av inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed den potentiella behandlingsnyttan. ”Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling” MS hos barn Hos cirka 3–5 % av patienterna med MS debuterar sjukdomen innan 18 års ålder och i princip samtliga har den skovvis förlöpande formen, som också tenderar att vara mer inflammatoriskt aktiv än hos vuxna. Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos prepubertala barn. Därmed kan både de inflammatoriska processerna och hjärnans biologi vara skild från situationen hos den vuxne. Detta ställer också särskilda krav på ett multidisciplinärt omhändertagande med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kompetens. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande terapier för barn med MS. För nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt, vilket gör det svårt att skapa klara rekommendationer för effektiv behandling. Utifrån ett teoretiskt resonemang där den inflammatoriska aktiviteten hos barn är högre och den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre, finns dock anledning att anta att effektiv behandling är särskilt värdefull hos barn och ungdomar. De observationsstudier som finns visar också generellt på en likartad effekt och tolerabilitet hos barn och vuxna. Det förefaller därför rimligt att läkemedelsbehandlingen vid MS hos barn är densamma som hos vuxna, vilket också i ökande utsträckning sker i klinisk praxis. Då tydliga data liksom doseringsrekommendationer saknas bör omhändertagandet av barn med MS ske i samråd med kliniker med stor erfarenhet av sådan behandling och med tillgång till specifik pediatrisk kompetens enligt ovan (Rekommendationsgrad D). graviditeten samt under amning (riskerna ser olika ut för de olika preparaten, se bakgrundsdokumentation och respektive läkemedels produktresumé). En noggrann avvägning behöver göras mellan risken för läkemedelsbiverkningar hos barnet och risker med otillräckligt behandlad sjukdom hos den blivande mamman. I de fall man befarar en aktiv inflammatorisk sjukdom under graviditeten bör man överväga att kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling inför och under graviditet samt efter förlossning (för ytterligare information se produktresumé för respektive läkemedel). På grund av en ökad risk för reaktivering av sjukdomen efter förlossningen behöver behandlingsstrategin för denna period diskuteras i god tid. Kvinnor med befarat hög sjukdomsaktivitet bör informeras om detta och erbjudas sjukdomsmodifierande behandling omedelbart efter förlossningen. Vid skov under graviditet kan behandling med metylprednisolon ges enligt samma principer som för icke-gravida (Rekommendationsgrad D). Under första trimestern bör dock steroider undvikas. Behandling vid MS-skov MS-skov definieras som en relativt snabb (timmar till dagar) försämring av neurologisk funktion, antingen med nya symtom eller med försämring av befintliga symtom, som varar minst ett dygn. Det är viktigt att utesluta pseudoskov (till exempel på grund av infektion) innan behandling inleds. Kortikosteroider Skov kan behandlas med kortikosteroider, antingen i.v. eller peroralt. De mest studerade doserna är metylprednisolon 500–1 000 mg/dag i 3–5 dagar. Behandling av skov bör övervägas om skovet medför besvärande symtom eller funktionsnedsättning. Lindriga skov av sensorisk typ behandlas normalt inte. Steroidbehandling förkortar skovduration men det finns idag inget vetenskapligt stöd för att effekten av kortikosteroider vid MS-skov påverkar det långsiktiga förloppet (Rekommendationsgrad A). Några säkra skillnader i effekt mellan peroral respektive i.v. terapi föreligger inte. Intravenös behandling: metylprednisolon 1 g (barn 30 mg/kg [max 1 g]) dagligen i 3–5 dagar. Peroral behandling: prednison 20 tabletter à 50 mg som morgondos i 3 dagar (Rekommendationsgrad B). Plasmaferes Vid svårt skov som inte svarar på steroider kan plasmaferes övervägas (Rekommendationsgrad D). Symtomatisk behandling Behandling av fertila kvinnor och vid graviditet och amning Då MS oftast drabbar unga vuxna är graviditet en vanlig diskussionsfråga för patienter och behandlande läkare. Effekter av sjukdom och behandling på graviditetsutfall samt barnets utveckling är därmed mycket viktig. Allmänt rekommenderas att sjukdomsmodifierande läkemedel undviks när patienten försöker bli gravid, under själva 20 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Det finns hittills ingen botande behandling av MS och behandling riktad mot sjukdomens symtom har därför fortfarande en stor betydelse för att minska dessa och därigenom öka patientens funktionsförmåga och livskvalitet. Läkemedelsbehandlingen av symtom vid MS följer ofta riktlinjer för behandling av andra sjukdomstillstånd, som exempelvis depression, neurogen smärta, sexuell dysfunktion, urinträngningar och förstoppning. Idag finns emellertid också mer specifikt inriktade behandlingar för exempelvis gångsvårig- B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N heter och spasticitet vid MS. Det finns också flera icke-farmakologiska symtomatiska behandlingar vid MS men dessa tas inte upp i denna behandlingsrekommendation. För mer information om symtom och symtombehandling hänvisas till bakgrundsdokumentationen för denna behandlingsrekommendation och till Läkemedelsboken 2014. Läkemedel förskrivna på licens har tagits med i beskrivningen i de fall då godkänd behandling saknas eller som andra- eller tredjehandsalternativ. Alla doser som anges avser vuxna personer. Fatigue (asteni/abnorm trötthet) Det finns inget godkänt läkemedel för behandling av MSfatigue. Modafinil 100 mg 1+1+0 kan provas men risken för hjärt-kärlsjukdomar ska beaktas. Amantadin och amfetamin förskrivs på licens och doser som vanligen används (i särskilda fall kan högre doser behövas) är 50–100 mg 1+1+0, respektive 5 mg 1–2 + 1–2 + 0. Man bör också se över biverkningsmönstret för eventuella andra läkemedel som till exempel antidepressiva, bensodiazepiner, spasmolytika och antiepileptika. Depression ska också uteslutas. Depression Läkemedelsbehandlingen följer gällande rekommendationer för behandling av depression. Smärta Smärtsyndromen vid MS kan indelas i två huvudkategorier – nociceptiva respektive neurogena smärtsyndrom. Nociceptiv smärta behandlas efter gängse principer. En översikt av läkemedelsbehandling av paroxysmala och kroniska neurogena smärtor beskrivs i Tabell II. Doseringar av dessa läkemedel anges i Tabell III. De akuta eller subakuta smärtsyndromen, som innefattar trigeminusneuralgi, Lhermitte-parestesier, smärtsamma toniska kramper, tics-liknande dysestetisk extremitetssmärta och akuta radikulära smärtor, behandlas oftast med karbamazepin men andra antiepileptika som gabapentin, pregabalin, fenytoin, och lamotrigin kan också användas. De vanligaste kroniska smärtsyndromen utgörs av dysestetisk extremitetssmärta, ofta av brännande karaktär, men smärtsamma benspasmer och spasticitet hör också hit. De behandlas i första hand med tricykliska antidepressiva, gabapentin, baklofen eller bensodiazepiner. ”Av de perorala läkemedlen utgör baklofen förstahandsval vid spasticitet” Spasticitet Av de perorala läkemedlen utgör baklofen förstahandsval. Diazepam har en etablerad användning på denna indikation, speciellt som kvällsmedicin. Som alternativ till diazepam mot spasticitet finns erfarenhet av användning av klonazepam. Gabapentin används mer internationellt och har en plats speciellt vid kombinationen spasticitet/neurogen smärta. Cannabis sativa (Sativex) ges som munspray och är godkänt för behandling av medelsvår till svår spasticitet orsakad av MS där annan anti-spasticitetsbehandling inte givit tillfredsställande effekt. Tizanidin och dantrolen förskrivet på licens kan övervägas om baklofen och gabapentin inte haft effekt eller varit behäftade med intolerabla biverkningar. Vid svår spasticitet kan man överväga intratekal baklofenterapi. Vid fokal och segmentell spasticitet utgör intramuskulära injektioner med botulinumtoxin ett alternativ och är ett komplement till annan spasmolytisk terapi. En översikt av läkemedel för peroral behandling av spasticitet redovisas i Tabell IV och dosering av dessa redovisas i Tabell V. Tabell II. Läkemedelsbehandling vid kronisk och paroxysmal neurogen smärta vid MS. Kronisk neurogen smärta Frekvens Förstahandsterapi Andra läkemedel Vanligen extremitetssmärta, företrädesvis i benen Upp till 25 % Amitriptylin Gabapentin Pregabalin Opioidanalgetika Cirka 5 % Karbamazepin Fenytoin Baklofen Gabapentin Lamotrigin Paroxysmal neurogen smärta Trigeminusneuralgi (TN) Painful tonic seizures Som vid TN Lhermittes syndrom Som vid TN Smärtsam muskelkramp i benen och spasticitet Upp till 15 % Baklofen Diazepam Klonazepam I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 21 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell III. Dosering av peroral medicinering vid neurogen smärta. Läkemedel Startdos Dosökning Doseringstillfällen/ dygn Maxdos/dygn Amitriptylin 10 mg till natten 10 mg/3–5 dagar Till natten 75–100 mg Karbamazepin 100 mg × 2 100 mg/3–5 dagar 2 1 000 mg Diazepam 2 mg × 2 alt. 5 mg till natten 2–5 mg/3–5 dagar 1–3 60 mg Gabapentin 100 mg × 3 300 mg/1–3 dagar 3–4 3 200 mg Pregabalin 75 mg × 2 75 mg/3–7 dagar 2 600 mg Fenytoin 100 mg × 2 100 mg/3–5 dagar 2 500 mg Baklofen 5 mg × 2–3 5 mg/4–7 dagar 4 80–125 mg Lamotrigin 25 mg × 1 25 mg/4–7 dagar 4 400 mg Klonazepam 0,5 mg till natten 0,5 mg/4–7 dagar Till natten 4–8 mg Tabell IV. Peroral läkemedelsbehandling av spasticitet; verkningsmekanismer och biverkningar. Läkemedel Verkningsmekanism T1/2 (tim) Vanliga biverkningar Observera! Baklofen GABA-B-agonist 3,5 Sedering, omtöckning, konfusion, nedsatt kognition, illamående, ataxi Plötslig utsättning kan ge konfusion, hallucinos, epileptiska kramper Diazepam GABA-A-agonist 20–80 Sedering, omtöckning, konfusion, nedsatt kognition, depression, ataxi Risk för ackumulering. Risk för toleransutveckling, abstinens, beroende Klonazepam GABA-agonist 30–40 Sedering, förvirring Risk för toleransutveckling, beroende, abstinens Gabapentin Okänd, GABA-liknande 5–7 Sedering, omtöckning, ataxi, nedsatt kognition Reducerad dos vid nedsatt njurfunktion Sativex (cannabis sativa, munspray) Agonist till cannabinoida receptorer CB1 och CB2 Se produktinformationen för Sativex Sömninghet, upprymdhet, depression, desorientering, yrsel Psykiatriska och neurologiska biverkningar Tabell V. Dosering för vuxna av peroral spasmolytisk behandling. Läkemedel Startdos Dosökning Doseringstillfällen/dygn Maxdos/dygn Baklofen 5 mg × 2–3 5 mg/4–7 dagar 4 80–125 mg Diazepam 2 mg × 2 alt. 5 mg till natten 2–5 mg/3–5 dagar 1–3 60 mg Klonazepam 0,5 mg till natten 0,5 mg per vecka 1 2 mg på denna indikation Gabapentin 100 mg × 3 300 mg/1–3 dagar 3–4 3 200 mg Sativex (cannabis sativa, munspray) 1 dos till natten Se produktinformationen för Sativex Medel = 8 12 doser 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Ataxi Ataxi är mycket svårbehandlat där behandling med klonazepam har bäst dokumentation. Dosen 2–5 mg/dag kan provas. Gångsvårigheter Dalfampridin (4-aminopyridin) är en kaliumkanalblockerare i slow release-form som förbättrar impulsöverledning i demyeliniserade nervfibrer. Substansen har visat effekt som symtomatisk behandling av bland annat gångsvårigheter. Behandling med dalfampridin 10 mg × 2 kan övervägas vid MS-relaterade gångsvårigheter med begränsad gångsträcka upp till några steg, alltså där funktionsbortfallet inte är totalt (EDSS 4–7). Absolut kontraindikation utgörs av kramper i anamnesen, epilepsi eller njurinsufficiens (kreatininclearance < 80 ml/minut). Behandlingen bör utvärderas efter 2–4 veckor. Aminopyridin (4-aminopyridin) APL 5 mg, utan slow release, finns tillgänglig som extempore-beredning. Doseringen är då vanligen 1–2 kapslar à 5 mg 2–3 gånger dagligen. Urologiska symtom Behandlingen av trängningar och läckage på grund av hyperreflexi består i första hand av antikolinergika ensamt eller i kombination med ren intermittent kateterisering (RIK) beroende på hur blåstömningen fungerar. De antikolinergika som används är tolterodin, solifenacin, darifenacin och fesoterodin, vilka anses vara likvärdiga. Ibland kan dock patienter uppleva olika god effekt av dessa preparat och man kan därför prova att byta antikolinergika om effekten inte upplevs tillräcklig. Peroralt oxybutynin används numera knappt alls eftersom det anses ha mer biverkningar än de moderna preparaten. Det kan användas som plåster eller som intravesikal instillation hos patienter som använder RIK (apotekstillverkat). Mirabegron är en selektiv beta3-adrenoceptoragonist som används för behandling av överaktiv blåsa med symtom som brådskande (urge-episoder) och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens. Antidiuretiskt hormon, desmopressin, som tablett eller nässpray kan användas nattetid eller som tillfällig medicinering för att förhindra läckage i vissa situationer, dock högst en gång per dygn. Vid detrusorsfinkter-dyssynergi (DSD) som är vanligt vid MS blir blåstömningen ofullständig och då används ofta RIK, ensamt eller som komplement till läkemedelsterapi, för att avlasta blåsan och samtidigt minska urinläckage. När antikolinergika har otillräcklig effekt är botulinumtoxininjektioner i blåsväggen förstahandsvalet som kompletterande behandling. Denna behandling har bra effekt på överaktiv detrusor men behandlingen måste upprepas och patienterna måste kunna utföra RIK. Sexuella dysfunktioner PDE5-hämmarna är förstahandsmedel vid erektil dysfunktion. De tre substanser som förekommer är sildenafil, tadalafil och vardenafil. Om de perorala medlen visat sig vara ineffektiva eller kontraindicerade kan erektionsstödjande läkemedel för lokal behandling, som alprostadil, användas. Man bör också se över biverkningsmönstret för eventuella andra läkemedel som exempelvis antidepressiva, bensodiazepiner och antiepileptika. Läkemedel med indikationen sexuell dysfunktion hos kvinnor saknas. ”Läkemedel med indikationen sexuell dysfunktion hos kvinnor saknas” Förstoppning, fekal inkontinens Obstipation behandlas enligt generella riktlinjer: dietreglering (fiberrik kost), tillräckligt vätskeintag, motion och farmakologisk behandling (bulkmedel och laxantia), se Faktaruta 1. Fekal inkontinens behandlas också med bulkmedel genom att förbättra avföringens konsistens och öka volymen vilket underlättar den viljemässiga kontrollen. Faktaruta 1. Läkemedelsbehandling av förstoppning vid MS. Förstahandsalternativ: Makrogolinnehållande medel som till exempel Movicol, Omnicol eller motsvarande är ett bra alternativ vid kronisk obstipation. Bulkmedel (innehållande sterkuliagummi eller ispaghulaskal) i dosgranulat eller pulver. Laktitol 10–20 g/dygn som laxantia. Andrahandsalternativ: Mikrolavemang 1 gång/dygn. Bisakodyl i form av 1–2 suppositorier eller natriumpikosulfat 10 orala droppar på kvällen. Klyx rektallösning ges vid behov om ovanstående ej fungerar. Vattenlavemang används sällan men kan prövas tillfälligt vid svår obstipation. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 23 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Kvalitetsgradering av evidens Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; www.cebm.net. 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]). Professor Oluf Andersen Sahlgrenska Universitetssjukhuset Neurologen 413 45 Göteborg Överläkare Pierre de Flon Östersunds sjukhus Neurologmottagningen 831 31 Östersund Professor Lou Brundin Karolinska Universitetssjukhuset Neurologkliniken 171 76 Stockholm Docent Nils Feltelius Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Joachim Burman Akademiska sjukhuset Neurologkliniken 751 85 Uppsala Specialistläkare i neurologi, med.dr Katharina Fink Karolinska Institutet 171 77 Stockholm Apotekare Pia Bylund* Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Distriktsläkare Mats Elm Primärvårdskansliet Ekenäsgatan 15 504 55 Borås 24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Överläkare Martin Gunnarsson Region Örebro län Box 1613 701 16 Örebro Professor Jan Hillert** Karolinska Institutet 171 77 Stockholm B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Överläkare Sven Jackmann Gävle sjukhus Neurologmottagning 801 88 Gävle Överläkare Rune Johansson Centralsjukhuset i Karlstad Neurologi- och Rehabkliniken 651 85 Karlstad Professor Richard Levi Umeå Universitet Rehabiliteringsmedicin Neurocentrum NUS 901 87 Umeå Farmaceut Lotta Lindqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Jan Lycke Sahlgrenska universitetssjukhuset Neurologiska kliniken 413 45 Göteborg Specialistläkare i neurologi Darius Matusevicius Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Assistent Sandra Minnema Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Tomas Olsson** Karolinska Institutet 171 77 Stockholm Professor Fredrik Piehl Karolinska Institutet 171 77 Stockholm Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare) Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Assistent Elisabeth Rubbetoft Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Anders Svenningsson Danderyds Sjukhus Neurologmottagningen 182 88 Stockholm Professor Magnus Vrethem Universitetssjukhuset Linköping Neurologkliniken 581 85 Linköping Överläkare Ronny Wickström Karolinska Universitetssjukhuset Neuropediatrik 171 76 Stockholm Överläkare Petra Nilsson Skånes universitetssjukhus Verksamhetsområde neurologi och rehabiliteringsmedicin 221 00 Lund * Deltog inte på mötet. ** Deltog inte på mötet men har författat bakgrundsdokument. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 25 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS Fredrik Piehl, Tomas Olsson Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros Jan Lycke, Petra Nilsson Grundläggande behandlingsprinciper vid MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Behandling av progressiv MS och MS hos äldre Oluf Andersen, Fredrik Piehl Biologiska läkemedel vid behandling av MS Anders Svenningsson Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS Jan Lycke Injektionsläkemedel vid behandling av MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregister Jan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson Symtomatisk behandling av MS Lou Brundin, Magnus Vrethem Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MS Katharina Fink, Ronny Wickström Terapier under utveckling Joachim Burman Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 26 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS Fredrik Piehl, Tomas Olsson Sammanfattning Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i yngre åldersgrupper. Livstidsrisken för MS i Sverige är cirka 1 på 500 och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen MS i Sverige, där sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor. Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern, men sjukdomen kan också debutera hos yngre eller äldre individer. Samhällets kostnader för MS är höga i förhållande till sjukdomsprevalensen; för år 2005 uppskattades de direkta och indirekta kostnaderna till nära 6 miljarder kronor, som till största delen beror på förlust av arbetsförmåga och kostnader för personlig assistans. Sjukdomsmodulerande läkemedel för MS är dyra, men står endast för en mindre del av de totala kostnaderna. De stora framsteg som på senare år gjorts inom läkemedelsutveckling för MS gör att förutsättningarna för att förhindra utveckling av funktionshandikapp avsevärt förbättrats för de patienter som befinner sig i den första, inflammatoriska fasen av sjukdomen. Samtidigt innebär ett ökande antal behandlingsalternativ, med sinsemellan olika egenskaper, att kraven på att på individnivå göra en kvalificerad avvägning av risk/ nytta har ökat. Idag finns ingen sjukdomsmodulerande behandling som entydigt har visad effekt i den progressiva sjukdomsfasen, men sjukdomsmodulerande behandling kan och ska ändå övervägas hos vissa undergrupper. För patienter i senare sjukdomsfaser blir behovet också större av att få symtomatisk behandling utprövad för olika sekundära tillstånd, såsom neurogena smärtor, spasticitet, urinvägsproblem, fatigue och depression. Syftet med denna behandlingsöversikt är att belysa de framsteg som gjorts inom området, men också risker och begränsningar för de terapier som idag finns tillgängliga. Sjukdomsprocessen vid MS involverar enbart det centrala nervsystemet (CNS), som inbegriper hjärnan, lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen, och medför utspridda inflammatoriska förändringar med åtföljande ärrbildning (skleros) i nervvävnaden, vilket också har gett sjukdomen dess namn (1). Historiskt har en rad olika orsaker, inte minst infektiösa agens, misstänkts ligga bakom sjukdomen, men under senare år har alltmer övertygande bevis framkommit för att MS är en autoimmun sjukdom och därmed en i raden av olika tillstånd där en eller flera felaktigheter i reglerande mekanismer gör att immunsystemet angriper den egna kroppens vävnader. I likhet med andra autoimmuna sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett komplext samspel mellan arvsanlag (gener) och omgivningsfaktorer (2) (Figur 1). Sjukdomsmekanismer vid skovformad MS Rekrytering av immunceller till nervsystemet En central del i sjukdomsprocessen vid MS är att vita blodkroppar från blodbanan går ut i nervvävnaden och angriper nervtrådar (3). Flera typer av immunkompetenta celler kan passera blod-hjärnbarriären, såsom T- och B-celler och monocyter/makrofager. Nervtrådar omges av ett fettrikt skikt, myelin, som anses vara det primära målet som de vita blodkropparna reagerar emot. En mångfald effektormekanismer finns beskrivna (3). Dessa inkluderar lokal produktion av inflammatoriska signalämnen, så kallade proinflammatoriska cytokiner. Aktivering av makrofager leder till produktion av reaktiva ämnen som syreradikaler, vilket ger skador på myelinet, men till viss del även på nervtrådar (axon) och troligen också på nervceller (4). Experimentellt har man visat att både T-celler och antikroppar direkt kan skada axon och hos MSpatienter med aktiv sjukdom ses förhöjda nivåer av en axonal nervskademarkör (neurofilament-light, NFL) (5). Den dramatiskt ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit grunden för utveckling av en hel serie nya läkemedel vid MS (6). Inflammationen försvinner normalt efter någon eller några veckor varpå en läkningsprocess med återbildning av nervskidor kan sätta igång, med avklingande av skovsymtomen. När inflammationen varit särskilt stark och själva axonen också skadats får man bestående neurologiska bortfall. Även om nervfunktionen återkommit kan man vid till exempel infektioner med feber återfå de symtom som man hade vid skovet. Detta brukar kallas för pseudo-skov och beror på att funktionen hos de skadade nervtrådarna är känslig även för små förändringar av kroppstemperaturen, som kan uppstå vid infektioner eller kraftig fysisk ansträngning. Utfallet efter ett skov kan alltså variera från fullständig återhämtning av funktion till kvarstående permanenta restsymtom. Ofta bildas det ett ärr vid platsen för inflammationen, vilket kan visualiseras med magnetkamera (MR). Antalet sådana fläckar korrelerar endast delvis med sjukdomens svårighetsgrad. På senare år har man utvecklat mer förfinade tekniker för kvantifiering av vävnadsskada, inklusive atrofimått, som korrelerar bättre med funktionspåverkan och prognos (7). Dessa har börjat användas inom ramen för kliniska studier, men hittills endast sparsamt i klinisk rutin. ”Totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen MS i Sverige” Felaktig immunaktivering Grunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är inte helt känd. Förekomst av vita blodkroppar som reagerar mot myelin är i sig inte ett specifikt sjukdomsfenomen, eftersom sådana celler kan ses även hos friska. En viktig skillnad är dock att de sjukdomsdrivande autoimmunt reaktiva cellerna i I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 27 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 1. Bakgrundsorsaker till MS. Miljöfaktorer Epigenitik Brist på solljus/D-vitamin Infektioner/virus Gener HLA + > 150 icke HLA-gener Tobak Multipel skleros Föda/övervikt större omfattning producerar proinflammatoriska cytokiner (8). En starkt bidragande orsak vid MS anses också vara en otillräcklig funktion hos reglerande mekanismer i immunsystemet. För immunsystemet är det en svår balansgång att å ena sidan vara förberett på att försvara organismen mot olika typer av ständigt föränderliga virus och bakterier, och å andra sidan undvika att reagera mot den egna kroppens vävnader. Vid MS liksom vid andra autoimmuna sjukdomar kan man säga att immunsystemet blivit för känsligt. Ur ett evolutionärt perspektiv är det rimligt att anta att de arvsanlag som idag främjar uppkomsten av autoimmuna tillstånd under tidigare generationer utgjorde en överlevnadsfördel, eftersom infektioner under större delen av människans historia varit det dominerande hotet mot vår existens. I det perspektivet kan autoimmuna sjukdomar kanske ses som det pris människan får betala för att vi har utvecklat ett effektivt försvar mot infektioner. Detta stöds av den kliniska erfarenheten att personer med MS tenderar att ha en mindre risk för infektioner. Eventuellt gäller detta även risk för tumörsjukdomar, där immunsystemet också förefaller ha en viktig funktion (9,10). Tillsammans gör detta att man kan misstänka att de immunologiska mekanismer som är relevanta för att MS bryter ut är intimt förknippade med immunsystemets normala (och livsviktiga) funktioner. Detta försvårar möjligheten att utveckla rent botande behandlingar och förklarar varför högeffektiva sjukdomsbromsande behandlingar är förknippade med ökad risk för opportunistiska infektioner (och på sikt kanske även tumörer). Det mest drastiska exemplet på en opportunistisk infektion är JCvirusinfektion i hjärnan, progressiv mulitfokal leukoencefalopati (PML). Detta gäller framför allt vid behandling med 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 natalizumab, men även vid en del andra immunomodulerande terapier. Intressant nog är bärarskap av JC-virus också genetiskt kontrollerat (11). ”Grunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är inte helt känd” Sjukdomsmekanismer vid progressiv MS Med tiden kommer en majoritet av de patienter som har skovformad MS att utveckla sekundärprogressiv MS (12). Detta är en sjukdomsfas som defineras av kontinuerlig försämring som inte kan förklaras av skov. Hos 5–10 % är sjukdomen progressiv från start, primärprogressiv MS. Primäroch sekundärprogressiv sjukdom uppvisar likheter, såsom debut i 40- till 50-årsåldern, relativt större andel män och dominerande spinala symtom (13). Betydligt mindre är känt om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv sjukdom. Både skovfrekvens och nivåer av markörer för adaptiv immunitet i ryggmärgsvätska minskar vid stigande ålder, vilket kan förklara varför den relativa nyttan av befintliga immuninriktade behandlingar minskar hos äldre patienter (14,15). Istället kan det vara så att progressiv sjukdom uppvisar likheter med andra neurodegenerativa sjukdomar, med lokala vävnadsreaktioner som involverar det medfödda immunsvaret, störningar i mitokondrierna, proteindegrade- B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Interaktion mellan arv (HLA) och miljöfaktorer för MS-risk. Oddsrisk HLA-interaktion Kombinerad oddsrisk Referens Positiv EBV-serologi* 3,6 + 16 (28) Mononukleos** 2,3 + 7 (28) Positiv CMV-serologi 0,7 - (29) Låg solexponering 2 - (21) Vitamin D < 50 nmol/l 1,4 - (21) Rökning 1,6 + 14 (24) Passiv rökning 1,3–1,6 + 6 (30) Tonårsövervikt 2 + 15 (22) Skiftarbete < 20 års ålder 1,7 - (23) * Positiv serologi för EBV-antigen föreligger vid diagnos. ** Mononukleos föreligger i autoanamnesen vid diagnos. ringssystem med mera (16). Ytterligare en bidragande faktor kan vara rent åldersbetingad neurodegeneration, det vill säga att man under den tidiga, inflammatoriska fasen av sjukdomen har förbrukat den reservkapacitet som finns i nervsystemet och att en fortsatt långsam åldersbetingad förlust av axonala förbindelser leder till ökad funktionsnedsättning. Eventuellt kan minskade möjligheter att vara fysiskt aktiv vara en ytterligare faktor. En ökande mängd data visar att fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på en lång rad sjukdomstillstånd, inkluderande inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomstillstånd. Studier i betydelsen av fysisk aktivitet vid MS har dock hittills endast gjorts i begränsad omfattning. En viktig uppgift för framtiden är att generera ett bättre kunskapsunderlag för i vilken omfattning och hur fysisk träning ska rekommenderas för MSpatienter. Till skillnad från klassiskt neurodegenerativa sjukdomar, som i vissa fall kan orsakas av enskilda arvsanlag (så kallade familjära former), så har man vid MS nu identifierat långt över hundra andra riskökande arvsanlag utöver HLA. Gemensamt för dessa är att den riskökande effekten är betydligt mindre med OR mellan 1,1 och 1,2, men där en ansamling av sådana anlag tillsammans kan få stora effekter. De små effekterna av dessa genvarianter tagna var för sig gör att det idag inte finns något värde med att på individnivå testa för genetisk MS-risk hos nära släktingar till MS-patienter. Ändå har kunskapen om vilka arvsanlag som bidrar till MS stor betydelse för förståelsen av varför sjukdomen uppkommer. Många av de arvsanlag som har identifieras har betydelse för immunsystemets funktion, vilket är ett av de starkaste beläggen för att MS primärt är en autoimmun sjukdom (18). På sikt kan denna kunskap även vara värdefull för utvecklingen av nya behandlingar. Ärftlighet ”Att MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge” Att MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge. Dock har endast en MS-patient av fem en nära släkting med sjukdomen. Störst är risken för enäggstvillingar, där konkordansen ligger på ungefär 17 % att insjukna om syskonet har MS; ett mycket starkt belägg för att MS har en ärftlig komponent (17). Tvåäggstvillingar har istället samma risk att insjukna som vanliga syskon (ungefär 2–4 %). Flera mycket stora undersökningar av arvsanlagens betydelse vid MS har utförts de senaste åren (18,19). Resultaten visar att det finns en dominerande ärftlig riskfaktor i de så kallade transplantationsantigenen (humant leukocytantigen, HLA). HLA är ett komplex av flera hundra arvsanlag, varav flera har utomordentligt viktiga funktioner för immunsystemet. Den mest kända riskökande HLA-varianten är DRB1*1501. Den medierar en riskökande effekt med ett odds ratio (OR) på omkring tre och är vanlig i nordisk befolkning, vilket därmed bidrar till att förekomsten av MS här är bland de högsta i världen. Funktionen av molekylen är att presentera peptider för T-celler så de kan aktiveras. Den främsta spekulationen om att just denna HLA klass II-variant disponerar för MS är att den preferentiellt binder peptider som kan aktivera Tceller med autoimmun specificitet för centrala nervsystemet. Miljöfaktorer Även vad gäller faktorer i vår livsstil och omgivning som kan medverka till uppkomst av MS vet vi idag mer än för bara några år sedan (Figur 1, Tabell I) (20). Till de främsta hör infektioner under uppväxten (eller kanske redan under fosterstadiet), vilka starkt bidrar till att forma vårt immunsystem. Den infektion som tydligast kan kopplas till ökad MSrisk är körtelfeber orsakad av Epstein-Barr-virus (EBV). Andra omgivningsfaktorer som har förknippats med ökad MS-risk är brist på solljusexponering och vitamin D. Solljus aktiverar vitamin D i huden och det är omdebatterat om det är solljuset i sig eller vitamin D som skyddar mot MS, eftersom data indikerar att solljuset utöver sin roll att alstra aktivt vitamin D också har en oberoende skyddande roll (21). Frågan är inte oviktig eftersom den avgör om brist på solljus kan kompenseras med intag av vitamin D. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 29 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Ytterligare livsstilsfaktorer som nyligen identifierats är övervikt och nattskiftsarbete (22,23). I båda fallen ses den tydligaste risken vid exponering före 20 års ålder. För övervikt kan det vara så att inflammatoriska signalämnen alstrade i fettvävnad bidrar till sjukdomsrisken, medan störd dygnsrytm kan påverka immunsystemets reglering. Nu finns också starka belägg för att både rökning och passiv rökning är en betydande riskfaktor. Intressant nog visar det sig att risken förknippad med rökning samverkar med den riskökande HLA-typen DRB1*1501 (24). Var för sig ökar de risken för sjukdom i mer begränsad omfattning, men förekommer de tillsammans blir risken mångdubbelt större. Samma mönster ses för övrigt vid ledgångsreumatism, men då med en annan HLA-typ. Det visar att en gemensam omgivningsfaktor (rökning) kan bidra till att en autoimmun sjukdom uppkommer, men att arvsanlag (HLA) avgör om inflammationen drabbar lederna eller nervsystemet. Vilken är då mekanismen för den skadliga effekten av rökning? Troligen spelar kemiskt reaktiva ämnen i tobaksröken en viktig roll, då de kan modifiera kroppsegna proteiner i luftvägarna så att de blir immunologiskt reaktiva. Det verkar också som att fortsatt rökning efter att sjukdomen brutit ut är förknippat med ett allvarligare sjukdomsförlopp. Intressant nog ökar rökning också risken för utvecklande av läkemedelsneutraliserande antikroppar (25). Det är därför i högsta grad motiverat att uppmana till rökstopp både för patienter med MS och personer som har ärftlig risk för MS! ”Det faktum att miljöfaktorer interagerar med arvsanlag har skapat stort intresse för epigenetik” Epigenetik Det faktum att flera miljöfaktorer interagerar med arvsanlag har skapat ett stort intresse för epigenetik. Detta är en biologisk process med vilken förändringar i omgivningen kan leda till temporära eller permanenta förändringar i genomet, vilket i sin tur påverkar proteinuttryck och cellulär funktion. En explosionsartad metodologisk utveckling har under senare år möjliggjort att epigenetiska förändringar i olika vävnader kan kvantifieras. Detta har nu börjat generera data som stödjer att epigenetiska förändringar kan kopplas till olika sjukdomsprocesser som tros vara viktiga vid MS, såsom differentiering av T-celler, demyelinisering och nervskador (26,27). Fältet är dock fortfarande i sin linda och det är troligt att vi först om några år kan få en uppfattning om epigenetikens potential som redskap för att förstå MS-sjukdomens mekanismer och för att monitorera sjukdomsaktivitet och svar på terapi. Framtidsperspektiv Sammantaget har de senaste årtiondena burit med sig en snabb och omfattande ökning av våra kunskaper om MS. Från att ha varit ett gåtfullt sjukdomstillstånd utan möjlighet till effektiv behandling, står vi idag på tröskeln både till en mer detaljerad förståelse av sjukdomens orsaker och till nya läkemedel som i grunden ändrar sjukdomens förlopp om behandling sätts in i tid. Viktiga frågor för den fortsatta forskningen är att på ett mer detaljerat plan förstå hur olika genetiska faktorer och miljöfaktorer interagerar med varandra, samt att förstå vad som styr den neurodegenerativa komponenten av sjukdomen. De sjukdomsmodulerande behandlingar som i dag finns tillgängliga är förknippade med risker och uppvisar dålig effekt i senare sjukdomsfaser. Mer detaljerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den tidiga och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för att på sikt utveckla mer selektivt verkande behandlingar. Referenser 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372(9648):1502– 17. 2. Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC, et al. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6(3):156–66. 3. Ciccarelli O, Barkhof F, Bodini B, et al. Pathogenesis of multiple sclerosis: insights from molecular and metabolic imaging. Lancet Neurol. 2014;13(8):807–22. 4. Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014;10(4):225–38. 5. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol. 2011;69(1):83–9. 6. Piehl F. A changing treatment landscape for multiple sclerosis: challenges and opportunities. J Intern Med. 2014;275(4):364–81. 7. Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol. 2011;68(12):1514–20. 8. Olsson T, Zhi W W, Hojeberg B, et al. Autoreactive T lymphocytes in multiple sclerosis determined by antigen-induced secretion of interferon-gamma. J Clin Invest. 1990;86(3):981–5. 9. Nielsen NM, Rostgaard K, Rasmussen S, et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis: a population-based register study. Int J Cancer. 2006;118(4):979–84. 10.Bahmanyar S, Montgomery SM, Hillert J, et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis and their parents. Neurology. 2009;72(13):1170–7. 11.Sundqvist E, Buck D, Warnke C, et al. JC polyomavirus infection is strongly controlled by human leucocyte antigen class II variants. PLoS Pathog. 2014;10(4):e1004084. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 30 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 12. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129(Pt 3):595–605. 13. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129(Pt 3):606–16. 14. Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain. 2013;136(Pt 12):3609–17. 15. Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflection by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8(5):e63172. 16. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):647–56. 17. Westerlind H, Ramanujam R, Uvehag D, et al. Modest familial risks for multiple sclerosis: a registry-based study of the population of Sweden. Brain. 2014;137(Pt 3):770–8. 18. Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011;476(7359):214–9. 19. Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, et al. Analysis of immunerelated loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet. 2013;45(11):1353–60. 20. Ascherio A, Munger KL, Lunemann JD. The initiation and prevention of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):602–12. 21. Baarnhielm M, Hedstrom AK, Kockum I, et al. Sunlight is associated with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with human leukocyte antigen-DRB1*15. Eur J Neurol. 2012;19(7):955–62. 22. Hedstrom AK, Lima Bomfim I, Barcellos L, et al. Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis. Neurology. 2014;82(10):865–72. 23. Hedstrom AK, Akerstedt T, Hillert J, et al. Shift work at young age is associated with increased risk for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011;70(5):733–41. 24.Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, et al. Smoking and two human leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain. 2011;134(Pt 3):653–64. 25. Hedstrom A, Alfredsson L, Lundkvist Ryner M, et al. Smokers run increased risk of developing anti-natalizumab antibodies. Mult Scler. 2013;20(8):1081–5. 26. Huynh JL, Casaccia P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: implications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol. 2013;12(2):195–206. 27. Koch MW, Metz LM, Kovalchuk O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2013;9(1):35–43. 28. Sundqvist E, Sundstrom P, Linden M, et al. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun. 2012;13(1):14–20. 29. Sundqvist E, Bergstrom T, Daialhosein H, et al. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Mult Scler. 2014;20(2):165–73. 30.Hedstrom AK, Bomfim IL, Barcellos LF, et al. Interaction between passive smoking and two HLA genes with regard to multiple sclerosis risk. Int J Epidemiol. 2014;43(6):1791–8. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 31 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros Jan Lycke, Petra Nilsson Sammanfattning Diagnosen multipel skleros (MS) är kriteriebaserad och bygger på sammanvägning av kliniska karaktäristika och fynd gjorda med magnetresonanstomografi (MRT). Vanligtvis ställs diagnosen efter den kliniska debuten genom att påvisa spridning i centrala nervsystemet (CNS) i rum och tid med en eller flera MRT-undersökningar av hjärna/ryggmärg. Sjukdomsförloppet och symtomatologin vid MS varierar stort mellan olika individer. Grovt kan man indela förloppet i skovvis (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) och progressiv MS. Hos 85–90 % debuterar sjukdomen med skov (helt eller delvis övergående neurologiska symtom) och hos 10–15 % sker en gradvis ökande neurologisk funktionsförlust (primary progressive multiple sclerosis, PPMS). Subakut skovdebut med mono- eller polyfokalt engagemang av synnerv, ryggmärg eller hjärnstam är vanligast medan den progressiva debuten oftast består av en långsamt ökande spastisk parapares, hemipares eller cerebellär ataxi, eller kombinationer av dessa. Utan sjukdomsmodifierande behandling kommer flertalet med skovvis MS, efter 15–20 års sjukdom, övergå i ett sekundärt progressivt förlopp (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS). Den neurologiska funktionsförlusten sker huvudsakligen under det progressiva förloppet. Faktaruta 1. Diagnostiska MR-kriterier för MS med skovdebut (1). Spridning i CNS i rum Minst en lesion på T2-viktade bilder på minst två av fyra för MS typiska lokaler i CNS: • periventrikulärt • juxtakortikalt • infratentoriellt* • spinalt* * Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i hjärnstam Spridning i CNS i tid • • Jämfört med en föregående MRT-undersökning påvisas en ny lesion på T2-viktade bilder och/ eller en kontrastladdande lesion på T1-viktade bilder. Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst. Figur 1. Demyeliniserande lesioner i hjärnan typiska för MS. Diagnoskriterier för MS Det saknas enskilda symtom eller undersökningsfynd som är specifika för MS. Diagnosen är istället kriteriebaserad och ställs genom sammanvägning av kliniska karaktäristika (se debutsymtom, Tabell II) och påvisande av MS-lesioner med MRT av hjärna och ryggmärg (Faktaruta 1, Figur 1). Den vanligtvis subakuta symtomutvecklingen vid skovdebut (timmar till dagar) indikerar en inflammatorisk, demyeliniserande sjukdomsprocess. MS-diagnosen förutsätter att man kliniskt och/eller med MRT kan påvisa spridning i CNS i rum och tid. De reviderade diagnoskriterierna (McDonald 2010, Tabell I) (1) möjliggör tidig diagnos, ibland redan vid den kliniska debuten. Fortfarande ska emellertid annan orsak till symtom och utredningsfynd bedömas vara mindre sannolik. Även om påvisande av inflammation i cerebrospinalvätska ingår enbart för PPMS i de reviderade kriterierna, används analys av cerebrospinalvätska flitigt i Sverige, huvudsakligen i differentialdiagnostiskt syfte. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Diagnoskriterierna för MS (2010 års reviderade kriterier, McDonald) (1). Klinisk presentation Ytterligare data som behövs för MS-diagnos ≥ 2 skov med objektiva kliniska bevis för ≥ 2 lesioner eller objektiva kliniska bevis för 1 lesion med typisk anamnes på skov från ett annat fokus Inga ≥ 2 skov med objektivt kliniskt bevis för 1 lesion Dissemination i rum via: • ≥ 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS (periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt), se Faktaruta 1, eller • vänta på ett nästa kliniskt skov talande för en ny lokal 1 skov med objektiva kliniska bevis för ≥ 2 lesioner Dissemination i tid via: • Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst, eller • en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesioner på uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje-MRT-undersökningen är utförd, eller • vänta på ett andra kliniskt skov 1 skov med objektivt kliniskt bevis på 1 lesion (kliniskt isolerat skov, CIS) Dissemination i rum: • ≥ 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS (periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt), se Faktaruta 1, eller • vänta på ett andra skov talande för en annan lokal och Dissemination i tid: • Samtidig förekomst av asymtomatisk kontrast- och icke kontrastladdande lesion vid vilket tillfälle som helst, eller • en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesion på uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje-MRT-undersökningen är utförd, eller • vänta på ett andra kliniskt skov Diagnoskriterier för PPMS Följande är diagnoskriterier för PPMS (1): • ett års sjukdomsprogress (retro- eller prospektivt) samt • två av tre följande kriterier:* 1. spridning i rum i hjärnan med minst en lesion på T2-viktade bilder på de MS-karakteristiska lokalerna (periventrikulärt, juxtakortikalt eller infratentoriellt) 2. spridning i rum i ryggmärgen med minst två lesioner i ryggmärgen på T2-viktade bilder 3. positiv cerebrospinalvätska med oligoklonala IgGband och/eller förhöjt IgG-index. * Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i hjärnstam. Diagnostisk utredning av MS Den diagnostiska MS-utredningen omfattar en basalutredning med anamnes, neurologiskt status, MRT av hjärna (vid behov även ryggmärg), analys av cerebrospinalvätska och differentialdiagnostisk provtagning (se basutredning i Faktaruta 2 och utvidgad utredning vid behov i Faktaruta 3). Redan vid det första skovet kan en eller upprepade MRTundersökningar av hjärna och ryggmärg påvisa spridning i CNS i rum och i tid (Faktaruta 1) (1). Vid MS visar analys av cerebrospinalvätska oftast ett eller flera tecken på selektiv intratekal inflammation: mononukleär pleocytos (5–50 mononukleära celler/mikroliter), förhöjt IgG-index, och oligoklonala IgG-band (≥ 2). Avsaknad av patologiska fynd på MRT och/eller i cerebrospinalvätska gör att diagnosen MS bör ifrågasättas. Ofta kompletteras utredningen med differentialdiagnostiska blodprover (se Faktaruta 2 och Faktaruta 3). Faktaruta 2. Basutredning vid misstänkt MS. • • • • • • • • Anamnes och neurologiskt status MRT av hjärna (och vid behov hela ryggmärgen) Lumbalpunktion med analys av cerebrospinalvätska (celltal, oligoklonala IgG-band, IgG-index, albuminkvot) ”Rutinblodprov” (SR, CRP, blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverprov, urinanalys) Borreliaserologi i serum och cerebrospinalvätska ANA Homocystein, vitamin B12, folat Tyreoideafunktionsprov I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 33 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 2. Utveckling av funktionsförlust under olika sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (4). Eller Funktionsförlust Sjukdomsförlopp/fenotyper vid multipel skleros Tid Tid Eller Funktionsförlust Skovvis MS (RRMS) Tid Tid Eller Funktionsförlust Sekundärprogressiv MS (SPMS) Tid Tid Primärprogressiv MS (PPMS) Faktaruta 3. Utvidgad differentialdiagnostisk utredning vid behov vid misstänkt MS. • • • • • • • • ANCA, anti-kardiolipinantikroppar (vaskulit) SS-A, SS-B (Sjögrens syndrom) Vid avsaknad av multifokalitet – utför ny MRT av hjärna och/eller ryggmärg Radiologisk undersökning av lungor (sarkoidos, lymfom) ACE (sarkoidos) CT-PET (visualisera inflammation eller tumör på annan lokal) CNS-infektioner (till exempel lues, HIV, HTLV-I) Andra specifika differentialdiagnostiska test (till exempel NMO-antikroppar, paraneoplastiska autoantikroppar, metabola och genetiska analyser) MS fenotyper/förloppstyper Sjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom (skov), gradvis ökning av funktionsförlust (progression) eller kombinationer av dessa. Beskrivningen av sjukdomsförloppen har nyligen reviderats för att bättre harmonisera med den aktuella synen på sjukdomsaktivitet, progression och behandling (3). MS-fenotyperna har till viss del förenk- 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 lats till att enbart omfatta skovvis (RRMS) och progressiv fenotyp; PPMS vid progressiv debut och SPMS vid skovdebut (Figur 2). De reviderade förloppen omfattar nu också kliniskt isolerat syndrom (CIS) och uppmärksammar radiologiskt isolerat syndrom (RIS) medan skovvis progressiv, progressiv skovvis, benign och malign MS bedöms som svårdefinierade och mindre meningsfulla och har därför tagits bort som enskilda förloppstyper. Vardera MS-fenotyp kan ytterligare karaktäriseras beroende på om sjukdomsaktivitet respektive progression föreligger (Figur 3). Kliniskt isolerat syndrom (CIS) Kliniskt isolerat syndrom (CIS) är den första kliniska episoden (skovet) som uppvisar karaktäristika på en inflammatorisk, demyeliniserande sjukdom som kan vara MS, men som ännu inte uppfyller kriterierna för spridning i tid (5). CIS som på MR uppvisar lesioner i hjärnan, förenliga med MS, löper hög risk för ny sjukdomsaktivitet, det vill säga att uppfylla de diagnostiska kriterierna för MS (1). I kliniska prövningar har dessutom sjukdomsmodifierande behandling fördröjt övergången till MS och CIS ska därför ses som en del av MS-fenotypspektrat. Många patienter som tidigare klassificerades som CIS eller ”möjlig MS” uppfyller dock numera kriterierna för MS (1). Antalet patienter som kategoriseras som CIS har därmed minskat. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 3. Grundläggande sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (2). Skovdebut Kliniskt isolerat syndrom (CIS) Aktiv*, ** Nej Ej aktiv* Ja Aktiv* Skovvis MS (RRMS) Ej aktiv* * Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner). ** CIS, övergår till RRMS vid ny klinisk aktivitet och/eller MR-aktivitet förenliga med diagnoskriterierna för MS. Progressiv sjukdomsutveckling Progressiv sjukdomsutveckling från debut (PPMS) Aktiv* med progression** Aktiv* utan progression** Ej aktiv* med progression** Skovdebut Progressiv sjukdomsutveckling efter skovdebut (SPMS) Ej aktiv* utan progression** * Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner). ** Progression värderas kliniskt minst en gång årligen. Radiologiskt isolerat syndrom (RIS) En mer komplicerad situation är radiologiskt isolerat syndrom (RIS), där MRT-fynd tyder på inflammatorisk demyelinisering i frånvaro av kliniska tecken eller symtom på MS. RIS kan inte isolerat betraktas som MS eftersom kliniska tecken på demyeliniserande sjukdom saknas, men RIS ska väcka misstanke om MS. Asymtomatiska ryggmärgslesioner, kontrastladdande lesioner eller positiva fynd i cerebrospinalvätskan ökar sannolikheten för att RIS ska utvecklas till klinisk MS (6). RIS-patienten bör följas prospektivt, både kliniskt och med MRT. Till dess att mer information finns tillgänglig bör RIS ännu inte betraktas som en distinkt MS-fenotyp. Skov Skov definieras som nya eller förvärrade neurologiska symtom som utvecklas under timmar till dagar och varar minst 24 timmar (1). Andra faktorer, framför allt infektion och feber, ska uteslutas som orsak till försämringen. Skoven varar vanligtvis någon till flera veckor och symtomen går helt eller delvis i remission. Det ska ha gått minst 30 dagar mellan debuten av två skov för att de ska kunna särskiljas. Symtomen kan betecknas antingen som monofokala (kan kliniskt härledas till ett fokus i CNS) eller polyfokala (orsakas av flera lesioner i CNS) (7). Med ökat antal skov ökar risken för residualsymtom, men påtagliga funktionsförluster inträder vanligtvis först under det progressiva förloppet. Skovvis förlöpande (relapsing-remitting, RRMS) Hos 85–90 % debuterar MS med skov, vanligtvis vid 20–45 års ålder (medelålder 30 år) och hos drygt dubbelt så många kvinnor som män. De flesta med skovvis MS kommer därefter att få ytterligare skov och den genomsnittliga skovfrekvensen är inledningsvis 0,5–1 skov/år för att med åren avta. Perioder mellan skoven är kliniskt stabila och saknar sjukdomsprogression. Sekundärprogressiv MS (SPMS) I naturalförloppet, utan påverkan från sjukdomsmodifierande behandling, kommer cirka 80 % av RRMS övergå till fenotypen SPMS. Under denna fas sker en gradvis försämring, med eller utan skov. Det finns ännu inga tydliga vare sig kliniska, MRT-mässiga, patologiska eller immunologiska kriterier för att precisera tidpunkten för när transformeringen från RRMS till SPMS sker; övergången sker oftast gradvis och progressionen ska ha en duration på minst ett år. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 35 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell II. MS-symtomatologi (10–15). Pares Debutsymtom Symtom under sjukdomsförloppet 35–42 % 80–89 % Spasticitet 70–80 % Sensoriska symtom 35 % 80 % Parestesier 20–41 % 87 % Lhermittes symtom 3 % 38–41 % Vertigo 4–5 % 30–50 % Cerebellära symtom 11 % 37–82 % Diplopi 8–13 % 29–51 % Visuella/oculomotoriska 49 % 100 % Optikusneurit 20–29 % 50–75 % Smärtsyndrom 48–86 % Trigeminusneuralgi 1–5 % Paroxysmala symtom 8,6–20 % Fatigue 2 % Kognitiv svikt 40–70 % Depression 50 % Urinblåsesymtom 5–10% 70–80 % Tarmproblem 0 % 39–73 % Sexuell dysfunktion Primärprogressiv MS (PPMS) Hos 10–15 % debuterar MS med en gradvis ökande symtomatologi och funktionsnedsättning som varat minst ett år. Fenotypen kallas då PPMS, medelåldern för klinisk debut är 40 år och lika många män som kvinnor drabbas av PPMS. Fenotypen liknar den som utvecklas vid SPMS, men skov förekommer endast i undantagsfall under PPMS. Progressionstakten motsvarar den för SPMS vilket medför att de med PPMS tidigare får funktionsnedsättningar efter sjukdomsdebuten än de som har skovdebut. Karaktärisering av grundläggande MS-fenotyper MS-fenotyper kategoriseras som skovvisa eller progressiva, men för en fullständigare karaktärisering av eventuella pågående inflammatoriska respektive neurodegenerativa processer krävs även en värdering av sjukdomsaktivitet och sjukdomsprogression (Figur 3). Denna kan ligga till grund för bedömning av prognos samt för att fatta terapeutiska beslut. Sjukdomsaktivitet Sjukdomsaktivitet föreligger vid skov och vid påvisande av nya eller tillväxande T2-lesioner samt vid nya kontrastladdande T1-lesioner på MRT. I framtiden kan andra validerade biomarkörer bli aktuella vid värdering av sjukdomsaktivitet. 36 55–92 % • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 40–90 % Sjukdomsprogression Sjukdomsprogression föreligger om det oberoende av skov, under en given tidsperiod, föreligger övertygande stöd, anamnestiskt eller i neurologstatus, för nytillkomna eller ökade symtom eller funktionsförluster. Klinik och MRT-fynd som stöd för prognos Progressiv debut har sämre prognos än skovdebut. Vid undersökning av MS naturalförlopp vid skovdebut har man påvisat populationsbaserade riskfaktorer som tyder på sämre prognos: dålig regress av symtomatologin vid debutskovet, debutskovet påverkar efferenta (motoriska eller cerebellära) bansystem och drabbar flera regioner. Sämre prognos föreligger om MRT visar flera kontrastladdande lesioner och om volymen av T2-lesioner är stor (8–9). Symtomatologi vid MS Symtomen kan vid debuten av skovvis MS variera stort. Emellertid inger vissa debutsymtom högre misstanke om MS (Tabell II). Under naturalförloppet kommer symtomens antal, komplexitet och svårighetsgrad öka. Mer betydande funktionsnedsättning sker som regel först under det progressiva förloppet. Under detta domineras den kliniska bilden av en progressiv spastisk para-, tetra-, eller hemipares, cerebellär ataxi, eller kombinationer av pareser och ataxi. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Medeltiden från skovdebut till behov av gånghjälpmedel är cirka 25 år och till rullstol cirka 50 år. Depression, trötthet (fatigue) och kognitiv dysfunktion kan förekomma redan vid debuten men har då sällan ett skovvist förlopp. Motoriska symtom Nästan alla patienter får kortikospinal påverkan med extremitetspareser någon gång under det skovvisa förloppet. Pareser utgör ofta det dominerande inslaget under sjukdomsprogressionen som del i en övre motorneuronskada med stegrade reflexer, klonus, spasticitet samt Babinskis tecken. De nedre extremiteterna drabbas oftare och svårare än de övre. Spasticitet Spasticitet utgörs av en hastighetsberoende ökning i tonisk sträckreflex med förstärkta senreflexer som en komponent i det övre motorneuronsyndromet. Spasticitet ses främst i benen och försämrar rörelseförmågan, ger ibland smärtsamma spasmer, stör nattsömn samt försvårar personlig hygien. ”Sensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och under sjukdomsförloppet” Sensoriska symtom och tecken Sensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och under sjukdomsförloppet. Vanligast är nedsatt eller ändrad känsel, domningar och stickningar (parestesier), men förnimmelse av åtstramning, kyla, klåda och svullnadskänsla förekommer. Utbredningen är oftast diffus utan tydliga känselnivåer, drabbar framför allt extremiteterna men kan ibland ge ett para- eller hemisensoriskt syndrom. Lhermittes syndrom Lhermittes syndrom är i det närmaste patognomont för MS. Det är ett paroxysmalt symtom med kortvarig elektrisk eller ilande känsla i ryggen med utstrålning i extremiteterna, som uppkommer vid flektion av nacken och indikerar påverkan av cervikalryggmärgens baksträngar. Cerebellära symtom och tecken Cerebellär ataxi är ovanligt som debutsymtom (talar då för dålig prognos) (10) men förekomsten ökar med sjukdomsduration och framför allt under progressiv MS. Ataxi är mycket handikappande och påverkar gång och koordination, orsakar nystagmus, skanderande tal, samt tremor i armar, huvud och bål. Gång- och balanssvårigheter Gång- och balanssvårigheter utgör betydande del av funktionsnedsättningen vid MS. Symtomen dominerar ofta det progressiva förloppet och värderas av många patienter som den svåraste funktionsnedsättningen. Ögonmotorikstörningar Diplopi och svårigheter att fixera blicken kan förekomma vid MS. Vid status kan man finna sackadiska ögonrörelser, nystagmus, internukleär oftalmoplegi (INO), horisontella eller vertikala blickpareser, eller kombinationer av dessa fynd. INO kan förekomma som debutsymtom och inger då hög misstanke om MS. Optikusneurit MS debuterar med optikusneurit hos cirka 20 % (10). Optikusneurit definieras som subakut, vid MS oftast unilateral visusnedsättning associerat med vanligen centralt skotom, sänkt kontrastkänslighet och färgseende, afferent pupilldefekt och i 90 % av fallen föregånget av retrookulär ögonrörelsesmärta (10). Hos en tredjedel är inflammationen intraokulär (papillit) och visualiseras vid oftalmoskopi som papillödem, hos två tredjedelar är inflammationen retrobulbär och ögonbottenstatus är då ofta normalt (10). Visus förbättras ofta helt efter första optikusneuriten men kvarstående nedsatt färgseende, kontrastkänslighet, blek papill främst temporalt, ljusfenomen (fosfener) vid ögonrörelser samt Uthoffs fenomen (tillfällig visusförsämring vid förhöjd kroppstemperatur) kan föreligga. Cirka 50 % av patienter med optikusneurit kommer att utveckla MS (16–17), och därför ska patienter med synnervsinflammation utan känd bakomliggande sjukdom remitteras till neurolog för utredning kring eventuell bakomliggande MS. Påverkan på andra kranialnerver Övrig isolerad kranialnervspåverkan är ovanligt vid MS (11). Trigeminuspåverkan, främst i form av neuralgi, förekommer hos 1–5 % och ska vid debut < 50 års ålder inge misstanke om MS. Perifer facialispares, hemifacialisspasm och myokymier uppträder vid MS. Isolerad plötslig hörselförlust är mycket ovanligt vid MS (differentialdiagnos Susacs syndrom) (10). Akut vertigo är däremot vanligt och kan likna vestibularisneurit eller benign lägesyrsel (10). Påverkan av kranialnerverna IX–XII (exempelvis dysartri, dysfagi, tungpares) är vanligen av övre motorneurontyp (pseudobulbärt syndrom) och ses ofta sent i sjukdomsförloppet. Smärta Smärta är ett vanligt symtom (12–13) och det finns två huvudtyper av smärtsyndrom: neurogena och nociceptiva. Den neurogena smärtan vid MS är central och nästan en tredjedel av MS-patienterna lider av denna smärta (12). Kroniska smärtsyndrom är oftast lokaliserade till extremiteterna och vanligen till benen, kan karakteriseras som molande eller brännande och är ofta svårbehandlade (12). Nociceptiv smärta i nacke, axel och rygg är ofta sekundär till spasticitet, osteoporos och felbelastning. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 37 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Paroxysmala symtom Paroxysmala symtom med korta (< 2 minuter), stereotypa attacker av neurologiska symtom kommer frekvent över veckor till månader (10). Attackerna kan uppkomma spontant men även utlösas av rörelse och sensoriskt stimuli. Symtomatologin kan utgöras av trigeminusneuralgi, Lhermittes syndrom, epilepsi, paroxysmal dysartri, diplopi, ataxi, fokala parestesier, klåda och smärtsamma toniska kontraktioner i muskler i ansikte eller extremiteter (10). Orsaken bedöms vara efatisk transmission i partiellt demyeliniserade nervtrådar (11). Fatigue Fatigue kännetecknas av orkeslöshet, uttröttbarhet och för sämras av värme, psykisk och fysisk ansträngning. Tröttheten ska inte vara relaterad till depression, den är mest uttalad på eftermiddagen och förvärras ofta i samband med akuta skov (10). Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst inflytande på livskvaliteten. Symtomet förekommer ibland tidigt i sjukdomsförloppet och det finns ingen association mellan fatigue och sjukdomsförlopp, funktionsbortfall eller MRT-fynd (11). ”Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst inflytande på livskvaliteten” Kognitiv svikt 40–65 % (14) har kognitiva svårigheter vilka kan förekomma både tidigt, redan vid det första skovet (19), och sent i sjukdomsförloppet. Kognitiva domäner som främst drabbas vid MS är informationsbearbetningshastighet, exekutiva funktioner, uppmärksamhet, koncentration, visuospatiala förmågor samt korttidsminne och främst arbetsminne (14). Tal- och språkfunktioner är vanligen intakta vilket bland annat gör det svårt att uppfatta den kognitiva svikten vid ett kort läkarbesök. Fatigue och depression kan påverka kognitiv förmåga negativt. Milda kognitiva svårigheter förekommer hos 80 % (20) men långsam försämring sker framför allt under progressivt förlopp (14,20–22). Den kognitiva svikten är en viktig orsak till arbetsoförmåga och social inaktivitet (14). Neuropsykiatrisk symtomatologi Psykiatriska tillstånd som ångesttillstånd, bipolär sjukdom och psykos (10) är vanligare vid MS. Mest frekvent är depression med en livstidsprevalens på närmare 50 % (10) och därtill ökad suicidrisk. Depression inverkar negativt på livskvalitet och kognitiv funktion. Pseudobulbära effekter med affektinkontinens, eufori och apati är associerade med avancerad MS-sjukdom (15). Neurogen blåsrubbning Neurogen blåsrubbning drabbar 70–80 % av MS-patienterna och symtomatologin ökar med stigande ålder, sjukdomsduration samt grad av handikapp (10,12–13). Blåsdysfunktion i form av överaktiv blåsa med frekventa, starka urinträngningar (urgency) är det vanligaste symtomet. Detta symtom progredierar inte sällan till inkontinens. Ofta förekommer en kombinerad blåsrubbning med tömningssvårigheter till följd av för svaga och kortvariga detrusorkontraktioner samt detrusorsfinkter-dyssynergi med inadekvat relaxation av externa urinsfinktern under detrusorkontraktionen. Detta leder till resurin, vilket kan förorsaka urinvägsinfektioner och i sällsynta fall njurskador. Tarmdysfunktion Tarmproblem med obstipation och/eller inkontinens är psykosocialt besvärligt och ökar med stigande ålder, sjukdomsduration och progressiv sjukdomsfas. Reducerat vätskeintag, dålig rörelseförmåga och antikolinerga läkemedel kan förvärra symtomatologin. Sexuell dysfunktion Sexuell dysfunktion är vanligt vid MS (50–90 % män, 40–85 % kvinnor) (13), och ofta associerad till neurogen blåsdysfunktion. Parapares, spasticitet, nedsatt känsel i underliv och smärta kan påverka sexuell funktion negativt liksom depression, fatigue och oro för konsekvenser av sfinkterdysfunktion. Läkemedel som antidepressiva, antikolinergika och antispastiska läkemedel kan förvärra tillståndet. Båda könen rapporterar minskad libido. Erektil dysfunktion är det dominerande problemet för män, men ejakulations- och orgasmstörningar föreligger också (13). Kvinnor har otillräcklig vaginal lubrikation, svårigheter att få orgasm samt smärtproblematik (dysestesi) (10). Kliniska faktorer och symtom som påverkar sannolikheten för MS Misstanke om MS är stor vid subakut debut med övergående neurologisk symtomutveckling under dagar till veckor hos ung vuxen person (10–60 år). Förekomst av vissa symtom (optikusneurit, Lhermittes syndrom, trigeminusneuralgi, INO) inger dessutom högre misstanke om MS medan andra, framför allt kortikala symtom (afasi, apraxi, motoriska och sensoriska hemisyndrom, neglect, hemianopsi, epilepsi) är ovanliga (10). Sällsynt är skov med akut debut, medvetandepåverkan, personlighetsförändring och psykiatriska symtom. Referenser 1. 2. 3. 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2):292–302. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996;46(4):907–11. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Clanet MC. Multiple Sclerosis MS Slide Lecture Series. Patient types and their symptomatic management. 4.3 Types of disease progression – consensus definitions. Schering AG First edition 1995. Miller D, Barkhof F, Montalban X, et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4(5):281–8. Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol. 2009;66(7):841–6. Uitdehaag BM, Kappos L, Bauer L, et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of multiple sclerosis. A proposal for standardization. Mult Scler. 2005;11(2):227–31. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability. Brain. 1989;112:133–46. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incident cohort with twenty-five years of follow-up. Brain. 1993;116:117–34. Compston A. McAlpine’s Multiple Sclerosis, in 3 The clinical features and diagnosis of multiple sclerosis, 6 The symptoms and signs of multiple sclerosis. D. McDonald and A. Compston, Editors. London: Churchill Livingstone Elsevier; 2005. Houtchens MK, Lublin FD, Miller AE, et al. Chapter 54 Multiple sclerosis and other inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, in Bradley’s Neurology in Clinical Practice. G.M. Daroff, et al., Editors. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. Sundström P. Metodboken. Svenska MS sällskapet; 2012. Samhoff LM, Goodman AD. Symptomatic managements in multiple sclerosis, in Neurologic clinics Multiple sclerosis, p. 449–63. W.B. Waubant, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; 2011. 14. Amato MP, Zipoli V, Portaccio E. Multiple sclerosis-related cognitive changes: a review of cross-sectional and longitudinal studies. J Neurol Sci. 2006;245(1-2):41–6. 15. Shapiro RT. Managing symptoms of multiple sclerosis, in Neurologic Clinics Multiple Sclerosis, p. 177–213. J.S. Wolinsky, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; 2005. 16. Nilsson P, Larsson E-M, Maly-Sundgren P, et al. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of followup. J Neurol. 2005;252(4):396–402. 17. Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol. 2008;65(6):727–32. 18. Foley PL, Vesterinen HM, Laird BJ, et al. Prevalence and natural history of pain in adults with multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Pain. 2013;154(5):632–42. 19. Feinstein A, Kartsounis LD, Miller DH, et al. Clinically isolated lesions of the type seen in multiple sclerosis: a cognitive, psychiatric, and MRI follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(10):869–76. 20. Amato MP, Zipoli V, Goretti B, et al. Benign multiple sclerosis: cognitive, psychological and social aspects in a Clinical cohort. J Neurol. 2006;253(8):1054–9. 21. Amato M, Panziani G, Siracusa G, et al. Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol. 2001;58(10):1602–6. 22. Bergendal G, Fredrikson S, Almkvist O. Selective decline in information processing in subgroups of multiple sclerosis: an 8-year longitudinal study. Eur Neurol. 2007;57(4):193–202. 23. Kujala P, Portin R, Ruutiainen J. The progress of cognitive decline in multiple sclerosis. A controlled 3-year follow-up. Brain. 1997;120(Pt 2):289–97. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 39 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Grundläggande behandlingsprinciper vid MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Sammanfattning Det finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros (MS), flera med en mycket kraftfull effekt på den fokala MS-inflammationen i centrala nervsystemet (CNS), vilket leder till att personer med MS idag i princip inte ska behöva ha några skov av sin sjukdom efter att diagnosen är konstaterad. I litteraturen är det dock inte alltid lätt att utläsa vid vilka situationer man kan ha nytta av immunomodulerande behandling vid MS eftersom förloppstyperna skovvis MS och progressiv MS i flera avseende överlappar varandra. Framgångsrik behandling av MS bygger på att man förstår den underliggande patofysiologiska processen och att man vet vid vilka situationer den svarar på behandling. Man måste också systematiskt följa sjukdomen med framför allt magnetkamera för att inte missa ockult MS-inflammation. Om man gör detta på rätt sätt kan de flesta personer som insjuknar med MS idag behandlas väldigt effektivt, med påtagligt mindre påverkan på hälsa och livskvalitet än vad som var fallet innan de första behandlingarna mot MS blev tillgängliga i mitten av 90-talet. Begreppet ”inflammation” vid MS Det finns idag ett stort antal behandlingar med väl dokumenterad effekt på sjukdomsförloppet vid MS. Gemensamt för alla dessa behandlingar är att de har visat effekt på det som vi ofta benämner ”den inflammatoriska komponenten” vid MS vilket då avser uppkomsten av nya skov samt nya fokala T2- och kontrastladdande förändringar på MR. För samtliga av dagens registrerade läkemedel vid MS finns även dokumenterat att behandlingen minskar försämringen av funktionsnedsättning, vanligtvis mätt som minskad andel av patienterna ingående i studien som uppvisar försämring med ett steg på EDSS (Expanded Disability Status Scale)skalan som är bestående tre månader eller längre jämfört med kontrollgruppen. Det är dock viktigt att inte se detta som ett bevis för att dessa behandlingar har effekt på progressiv MS på det sättet vi talar om det vid primär- och sekundärprogressiv MS (PPMS och SPMS), utan mer ser det som att behandlingarna minskar den ackumulerade funktionsnedsättning som uppkommer på grund av diskreta inflammatoriska processer i form av skov samt välavgränsade lesioner på T2-viktade bilder på MR. Den progress som är karaktäristisk för den successiva försämringen vid PPMS och SPMS åtföljs inte på samma vis av skovvisa försämringar eller fokala och kontrastladdande MR-lesioner. Omvänt kan man inte heller entydigt säga att allt som sker i den progressiva fasen är fritt från ”inflammation” utifrån definitionen ovan. Man kan därför inte på ett ensidigt sätt utgå från den förloppstyp man bedömt att en viss patient har och utifrån detta avgöra i vilken mån immunomodulerande behandling är indicerat samt vilken behandling som kan vara relevant att sätta in. Den överlägset största informationskällan till grad 40 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 av inflammatorisk aktivitet som föreligger fås via upprepade MR-undersökningar, vilket således alltid måste finnas med i beslutsunderlaget inför val av MS-specifik behandling. ”Det finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros” Förloppstyp och MS-specifik behandling MS har traditionellt indelats i olika kategorier utifrån det kliniska förloppet baserat på förekomst av skov och/eller en successiv försämring som inte är kopplad till förekomst av skov (1). De flesta behandlingsstudier vid MS är gjorda vid skovvist förlopp – RRMS (relapsing-remitting MS)– och är därtill kopplade till antingen en viss grad av sjukdomsaktivitet de senaste 1–2 åren eller till att studien är genomförd vid sjukdomens första kliniska yttring, benämnt clinically isolated syndrome (CIS). De primära utvärderingsvariablerna vid RRMS är vanligen minskning av skovfrekvens och minskad tendens till bekräftad försämring i EDSS. Det har vid samtliga studier vad gäller nu registrerade läkemedel vid MS förelegat en mycket god överensstämmelse mellan effekt på MR-variabler och kliniska variabler, varför man i stort sett kan använda MR som en surrogatmarkör för behandlingseffekt vid RRMS (2,3). Det har å andra sidan varit desto svårare att påvisa positiva effekter av immunomodulerande läkemedel vid rent progressiv MS. Vid SPMS föreligger per definition både en längre sjukdomsduration och ett högre EDSS vid start av studien än i studier vid RRMS, och detta bidrar säkerligen till att behandlingseffekter har varit svåra att fastställa mätt med kliniska variabler. Vid PPMS kan man teoretiskt hävda att sjukdomsdurationen vid behandlingsstart inte behöver vara så lång, men i många fall är nog detta en illusion eftersom ålder vid symtomdebut för PPMS ligger i genomsnitt tio år högre än vid RRMS och sannolikt speglar att det i många fall pågått en asymtomatisk inflammatorisk fas innan progressfasen startar. Vad gäller MR-parametrar har man dock även i flertalet av studierna vid SPMS kunnat påvisa en tydlig positiv behandlingseffekt, men detta har således inte avspeglats i signifikant positiva effekter på bekräftad försämring i EDSS inom tidsramen för de kontrollerade studierna. Det finns alltså stöd för att immunomodulerande läkemedel har en mätbar effekt även vid progressiva former av MS men det kliniska värdet av denna effekt har inte ansetts vara av sådan grad att man generellt kan rekommendera immunomodulerande behandling vid SPMS och PPMS. En av förklaringarna till den kliniskt betydligt svagare effekten vid progressiv MS är sannolikt att det i denna fas förekommer patofysiologiska processer som inte drivs av systemisk inflammation. De två hypoteserna till varför så är fallet är att den kontinu- B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N erliga progressiva försämringen antingen kan förklaras av en rent degenerativ process, eller att den underliggande inflammationen är inkapslad i CNS och inte åtkomlig för läkemedel som ges systemiskt och därmed måste korsa en väsentligen intakt blod-hjärnbarriär. Eftersom vi i dagsläget inte kan göra en bra skattning av vilken av dessa processer som dominerar kommer vi för enkelhetens skull att referera till denna process som ”den progressiva processen”. Vid både SPMS och PPMS föreligger i de flesta fall en blandning av inflammatoriska och progressiva processer och man måste då i varje enskilt fall göra en värdering av i vilken grad det föreligger ett så pass stort inslag av inflammatorisk sjukdom att det är indicerat att påbörja MS-specifik behandling, även om förloppet är rent progressivt. Detta resonemang går delvis emot de fynd man har i de randomiserade kontrollerade studierna (RCT) som är genomförda vid progressiv MS. Resultaten av dessa studier måste dock sättas i relation till den omfattande samlade kunskap som kommit från alla RCT där immunomodulerande läkemedel visats ha en mycket god effekt på inflammatoriska processer mätta med MR, vilket är tydligt kopplat till kliniska behandlingsvinster om populationen är mer homogen vad gäller hög grad av inflammatorisk aktivitet, så som den har varit i studier vid RRMS. Man måste också ha i åtanke att MS är en livslång sjukdom, oftast med ett totalt sjukdomsförlopp på 40 år eller mer, och att randomiserade studier enbart pågår i vanligtvis två år. Det är därför farligt att dra alltför långtgående slutsatser om vilka effekter, såväl positiva som negativa, man kan förvänta sig utifrån resultaten i de genomförda randomiserade studierna. Det faktum att MR uppvisar en avsevärt högre känslighet än kliniken för de komponenter i sjukdomen som visat sig svara på immunomodulerande behandling måste därför vägas in i den individuella bedömning som görs för varje patient vad gäller indikation och nytta av MS-specifik behandling. Att även väga in MR-baserad sjukdomsaktivitet i behandlingsbeslutet har vunnit mer och mer acceptans med tiden och i den nyligen publicerade revideringen av kliniska fenotyper har man delat in MS i aktiv respektive icke aktiv, där aktivitet definieras som skov eller nytillkomna alternativt förstorade T2-lesioner eller kontrastladdande lesioner (1). Monitorering av sjukdomsaktivitet För att säkerställa att insatt behandling har avsedd effekt måste någon form av kontroll av sjukdomsaktivitet kontinuerligt upprätthållas. Det finns två etablerade sätt att göra detta, kliniska kontroller och MR-kontroller. Olika former av algoritmer har presenterats för utvärdering av behandlingseffekt vilka i stort sett undantagslöst innehållit en kombination av kliniska variabler, vanligtvis skov, och MRvariabler. Det är dock väl visat att inflammationsaktivitet mätt med MR är avsevärt mer känsligt än skovaktivitet samt att klinisk effekt i de stora läkemedelsstudierna korrelerar mycket väl med MR-parametrar, framför allt nya lesioner på T2-viktade bilder samt kontrastladdande lesioner (2,3). Enklast är därför att använda MR som sitt främsta utvärderingsinstrument vad gäller behandlingseffekt med målsättning att uppkomsten av nya lesioner på T2-viktade sekvenser samt kontrastladdande lesioner ska upphöra helt. Denna målsättning måste naturligtvis ställas mot de eventuella risker en ökad behandlingsintensitet skulle innebära, men för de flesta patienter är det fullt rimligt att sträva efter ett i princip totalt upphörande av sjukdomsaktivitet även mätt med MR. Den regelbundna monitoreringen bör framför allt göras avseende hjärnan och den del av halsryggmärgen som täcks i samband med en kraniell MR. Resterande del av ryggmärgen utgör en mycket liten del av CNS och motiverar inte den resursåtgång det innebär att göra en hel MR-undersökning till vid varje monitoreringstillfälle för att täcka hela CNS. Dessutom leder lesioner i ryggmärgen nästan alltid till kliniska symtom vilket gör att dessa inte förblir oupptäckta. Extra kontroller av ryggmärgen kan bli aktuellt på enskilda patienter med spinalt dominerad symtomatologi. ”Generellt gäller att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens tidiga skeden” Med vilka intervall man genomför MR-kontroller beror huvudsakligen på hur hög sjukdomsaktivitet en individuell patient har. Som tumregel bör emellertid MR-kontroll genomföras årligen på alla patienter där det finns skäl att misstänka en kvarstående inflammatoriskt aktiv sjukdom och där behandlingen i grunden bedöms välfungerande, vilket också är rekommendationen i konsensusartikeln om MS-fenotyper (1). I situationer då det råder osäkerhet kring den inflammatoriska aktiviteten, till exempel i början av sjukdomsförloppet samt efter ett terapibyte, kan det finnas skäl att genomföra nästa kontroll efter 3–6 månader. Generellt gäller att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens tidiga skeden än senare under förloppet. Detta på grund av att den inflammatoriska aktiviteten överlag är högre hos yngre personer samt att man bör vinnlägga sig om att så snabbt som möjligt få en fullständig kontroll över den inflammatoriska aktiviteten. Att det inte finns resurser inom radiologin för att genomföra en regelbunden MR-monitorering enligt de principer som anges ovan framförs ofta som ett skäl till att inte göra Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 41 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N dessa monitoreringar. Detta är ett argument som inte bör accepteras. Vi måste i stället arbeta med att hitta lösningar för att klara av denna viktiga övervakning av sjukdomsaktiviteten. Det finns bland annat flera sätt att avsevärt minska administrationen runt en kontrollundersökning eftersom denna mer eller mindre görs enligt ett schema. Det är också viktigt att vederbörande radiologer är medvetna om vikten av att dessa undersökningar görs för att de i övrigt kostsamma behandlingarna ska användas så effektivt som möjligt, och att de därför prioriterar att upprätta ett effektivt system för genomförande av dessa kontroller. Resultaten från en MR genomförd som behandlingsmonitorering behöver inte heller innehålla en noggrann beskrivning av det totala antalet lesioner utan kan inskränka sig till antal eventuella nya eller kontrastladdande lesioner jämfört med föregående undersökning. Det pågår dessutom utveckling av MR-tekniker som har möjlighet att automatiskt kvantifiera både lesionsmängd och atrofigrad, och samtidigt bara tar 5–10 minuter av maskintid i anspråk. När ska behandling med immunomodulerande läkemedel påbörjas? Det generella svaret på frågan om när behandling med immunomodulerande läkemedel ska påbörjas är: ”Så tidigt som möjligt”. Vid sammanvägning av samtliga läkemedelsstudier genomförda vid MS ser man en tydlig trend att de positiva resultaten är större i studier där man behandlat redan efter första skovet jämfört med senare i förloppet. Om behandlingsstart dröjer ända till sekundärprogressivt skede är det som nämnts ovan till och med svårt att påvisa några kliniskt meningsfulla effekter alls. Så i princip bör alla patienter med en skovvis MS erbjudas eller rekommenderas behandling redan efter första skovet om utredningen pekar entydigt på att det rör sig om MS-debut. Vilket läkemedel man väljer beror på en sammanvägning av de kliniska yttringarna och fynden man gör på MR, samt på olika typer av patientspecifika överväganden. Det viktigaste är emellertid att man informerar patienten om vikten av kontroll av den inflammatoriska aktiviteten, samt utifrån detta i samråd väljer lämplig behandlingsstrategi. I enstaka fall då kliniken och MR-fynden är förenliga med ett mer godartat förlopp (framför allt mycket få lesioner på MR i kombination med hög ålder vid debut) kan det vara ett alternativ att enbart följa förloppet med MR, men det är viktigt att ha i åtanke att äkta benignt förlopp vid MS är ovanligt och förekommer enligt olika studier endast hos 10–20 % av samtliga personer med MS-diagnos. Vid PPMS kan ett inslag av aktiv inflammation på MR (kontrastladdande lesioner eller nya fokala T2-lesioner vid upprepade undersökningar) utgöra skäl för immunomodulerande behandling även om entydigt stöd från RCT saknas för behandlingseffekt vid denna förloppsform. Överväganden vid byte av behandling Vid byte av immunomodulerande behandling bör man undvika att det uppstår uppehåll i behandlingseffekt under bytet. Så kallade washout-perioder bör därför inte tillämpas i dessa situationer. Det saknas vetenskapligt eller empiriskt stöd för att en kort tids överlappande immunosuppressiv effekt ökar risken för allvarliga infektioner, medan risken för återfall i inflammatorisk aktivitet vid tillämpandet av längre washout-perioder är väl belagd. Risken för uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara högst vid byte från natalizumab, även om jämförande studier mellan olika preparat för närvarande saknas. En randomiserad studie av byte från natalizumab till fingolimod har visat att risken för skov ökar vid en washout-period på fyra månader jämfört med två eller tre månader (4). Frekvensen kontrastladdande lesioner var minst i gruppen med kortast washout-period. I två observationella studier av byte från natalizumab har washout-perioder överstigande tre månader varit kopplade till en signifikant högre skovrisk (5,6). Ett specialfall utgör byte från teriflunomid då den mycket långa halveringstiden av detta preparat medför en kvarstående immunosuppressiv effekt i upp till två år efter utsättande. Om man efter teriflunomid sätter in ett preparat med immunosuppressiv effekt kan det vara aktuellt att genomföra aktiv elimination av teriflunomid efter att det nya preparatet är insatt. ”Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med åren” När ska behandling med immunomodulerande läkemedel avslutas? Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med åren och därmed även behovet av aktiv immunomodulerande behandling. Vid ålder över 55 år kan man därför överväga att minska behandlingsintensiteten och vid ytterli- Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N gare högre ålder kan det finnas skäl att göra utsättningsförsök. Det är dock mycket viktigt att betona att det inte går att uttala sig med säkerhet rörande ålder och inflammatorisk aktivitet, varför en minskning av behandlingsintensitet eller utsättning av behandling alltid måste åtföljas av en minst årlig MR-monitorering i åtminstone 3–5 år för att säkerställa att det inte sker en återkomst av inflammatorisk aktivitet av den grad att behandlingen bör återinsättas. Sammanfattande kommentarer Data från läkemedelsstudier de senaste åren talar entydigt i riktning åt att idag tillgängliga immunomodulerande behandlingar är betydligt mer effektiva under sjukdomens tidiga (skovvist förlöpande) skede än i senare progressiva skeden. De långsiktiga effekterna av behandlingarna är emellertid fortfarande ofullständigt kända. Det är därför viktigt att patienter med misstänkt MS utreds aktivt vid de första tecknen på sjukdomen för att tidigt kunna säkerställa diagnos. Efter prognostisk värdering utifrån kliniska och MR-mässiga variabler bör därefter tidigt insättande av im- munomodulerande behandling rekommenderas för alla patienter där utredningen entydigt talar för MS med skovvist förlöpande sjukdom. Vid progressiv debut bör behandling övervägas om det finns hållpunkter för inflammatorisk aktivitet på MR i form av kontrastladdande lesioner. Referenser 1. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86. 2. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2014;75(1):43–9. 3. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet neurology. 2013;12:669–76. 4. Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology. 2015;85(1):29–39. 5. Cohen M, Maillart E, Tourbah A, et al. Switching from natalizumab to fingolimod in multiple sclerosis: a French prospective study. JAMA neurology. 2014;71(4):436–41. 6. Iaffaldano P, Lucisano G, Pozzilli C, et al. Fingolimod versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain: a journal of neurology. 2015. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling av progressiv MS och MS hos äldre Oluf Andersen, Fredrik Piehl Sammanfattning Effekten av MS-behandling hos äldre och patienter med progressiv sjukdom har sämre dokumentation än för yngre patienter med skovformad sjukdom. Alla randomiserade, kontrollerade prövningar vid skovformad sjukdom har haft övre begränsningar avseende ålder, varför kännedom om effekt och säkerhet för äldre patienter är mer osäker. MS övergår med tiden ofta i en progressiv fas med kontinuerlig försämring, sekundärprogressiv MS (SPMS). Hos 10–15 % är sjukdomen redan från start progressiv, primärprogressiv MS (PPMS). Prövningar som gjorts i denna sjukdomskategori, såväl för SPMS som för PPMS, har misslyckats med att visa på entydiga behandlingsvinster avseende de viktigaste sjukdomsmåtten. Nyare kunskaper om parakliniska markörer för inflammatoriskt aktiv sjukdom, främst magnetkamera (MR) men i viss mån också biomarkörer, gör dock att det är viktigt att göra individuella överväganden om behandlingsindikation och val av terapi. Inför framtiden är det viktigt att följa upp behandlingsresultat hos äldre och patienter med progressiv sjukdom för att fortsatt förbättra möjligheterna att identifiera patientkategorier som kan vinna på sjukdomsmodulerande behandling. Detta rör till exempel äldre patienter med förekomst av kontrastladdande lesioner synliga på MR och yngre patienter med progressiv sjukdom. Vad gäller progressiv MS pågår också intensiv forskning för att identifiera relevanta sjukdomsmekanismer som kan bli föremål för terapeutisk intervention. För närvarande pågår flera prövningar med potenta immunomodulerande behandlingar för progressiv MS. I detta bakgrundsdokument sammanfattas kunskapsläget avseende senare faser av MS-sjukdomen och tillgängliga behandlingsdata från kontrollerade prövningar. Bakgrund Den vanligaste åldern för insjuknande i MS är i intervallet 20–40 års ålder, men sjukdomen kan också diagnostiseras långt upp i åren. I praktiken är det dock svårt att fastställa den exakta sjukdomsdebuten, eftersom debutsymtomen ofta kan vara vaga. Det är vedertaget att en majoritet av patienter med skovformad MS med tiden kommer att utveckla sekundär progression (SPMS), en sjukdomsfas som definieras av kontinuerlig försämring som inte förklaras av skov (1,2). Hos 10–15 % är sjukdomen progressiv från start, primärprogressiv MS (PPMS). Båda tillstånden uppvisar likheter, såsom debut runt 40-årsåldern, relativt större andel män och initialt övervägande motoriska (pyramidala) symtom (3). I senare revisioner av diagnoskriterier har man betonat att endast strikt PPMS eller SPMS får kallas progression, medan försämring till följd av restsymtom efter skov ska betecknas ökat deficit (4). Betydligt mindre är känt om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv MS 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 jämfört med den skovformade fasen. De irreversibla symtomen förklaras till stor del av den progressiva förlusten av neuroaxonala förbindelser, som har likheter med vissa ärftliga neurodegenerativa sjukdomar som påverkar mitokondrier eller gliala funktioner (5). I analogi med detta har man vid progressiv MS histopatologiskt beskrivit mitokondriella störningar, mikrogliaaktivering och lymfkörtelliknande strukturer i hjärnhinnorna, samtidigt som B- och T-cellsinfiltraten (och därmed kontrastladdande lesioner synliga på MR) tenderar att minska (6). Man kan också dokumentera en betydande minskning av tvärsnittsarean i halsryggmärgen, som kan uppgå till 1,2–2,3 % per år och därmed är mångdubbelt större än hos friska individer (7). Vad gäller kortikala funktioner visar funktionella MR-studier att patienter i tidigare faser av sjukdomen aktiverar supplementära kortikala centra, vilket kan fördröja utveckling av kognitiv funktionspåverkan (8). Fortsatt förlust av axonala förbindelser leder till uttömning av hjärnans reservkapacitet och progredierande funktionsförlust i den senare sjukdomsfasen. Ytterligare bidragande faktorer kan vara en rent åldersbetingad neurodegeneration i kombination med minskade möjligheter att vara fysiskt och mentalt aktiv till följd av MS-skador. Medvetenheten om att fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på olika inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomstillstånd har ökat på senare år. Systematiska studier av träning vid MS har hittills endast gjorts i begränsad omfattning (9) och en viktig uppgift för framtiden är att generera ett bättre kunskapsunderlag för träningsformer under olika faser av sjukdomen. ”Effekten av behandling hos äldre och patienter med progressiv sjukdom har sämre dokumentation” Ett vanligt mått på sjukdomens svårighetsgrad är MS Severity Scale (MSSS), som baseras på genomsnittlig funktionsnedsättning (mätt med skalan EDSS, Expanded Disability Status Scale) relaterat till sjukdomsduration i ett stort referensmaterial (10). I skalan utnyttjas dock inte den prognostiska informationen från förloppstyp (skovformad eller progressiv) eller ålder. Ålder och sjukdomsduration är kopplade, men med speciella statistiska metoder kan man skilja ut dessa. Sålunda kan man visa att ålder starkare korrelerar till avtagande skovfrekvens än sjukdomsduration (11). Flera studier talar för att medianåldern för SPMS-debut matchar den för PPMS och att risken för övergången till SPMS har ett maximum omkring 40 års ålder (2,12), vilket kan tolkas som att den inflammatoriska sjukdomskomponenten initierar irreversibel progressivitet hos en ökande andel patienter i detta åldersintervall, men att denna risk minskar i högre ålder där också progressionshastigheten tenderar att vara långsammare (13). En viktig observation är att yngre patien- B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N ter uppvisar högre risk för att ha kontrastladdande MR-lesioner samt högre nivåer av inflammatoriska biomarkörer i ryggmärgsvätska (14,15). Sammantaget visar detta att yngre patienter på gruppnivå uppvisar mer inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed har mer att vinna på immuninriktad sjukdomsmodulerande behandling, även med tanke på hotet om ett framtida progressivt förlopp. Det är dock viktigt att göra bedömningar på individnivå baserat på monitorering av inflammatorisk sjukdomsaktivitet. Hittills har detta endast kunnat göras med MR, där kontrastladdande lesioner men även nytillkomst av lesioner synliga på T1- eller T2viktade sekvenser i förhållande till en tidigare undersökning, ger stöd för pågående inflammatorisk aktivitet. Det finns dock nu ökande evidens för användning av vissa biomarkörer, främst neurofilament-light i ryggmärgsvätska, för att bedöma grad av pågående neurodegeneration vid MS (15,16). Potentialen för bredare användning av biomarkörer skulle öka drastiskt med möjligheter att utföra motsvarande analyser i blod. ”MR har visats ha en hög grad av korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov” Behandling av äldre Randomiserade, kontrollerade fas III-prövningar vid skovformad MS som hittills genomförts har med få undantag använt sig av en övre åldersgräns på 50–55 år och medelåldern har vanligen legat mellan 35–40 år (17). I det stora flertalet studier har majoriteten varit behandlingsnaiva patienter. Mycket få direkta analyser av åldersberoende effekter hos personer över 50 år har gjorts. I en litteratursökning hittades endast en post-hoc-analys av data från fyra publicerade fas II–III- prövningar av intramuskulärt interferon beta-1a med 68 individer ≥ 50 år, som jämfördes med 906 individer < 50 år, men resultaten är svårtolkade eftersom inga kontrollgrupper redovisades. Av intresse var dock ökad förekomst av biverkningar i form av spasticitet i den äldre gruppen (18). I en retrospektiv svensk studie av 1 872 patienter behandlade med natalizumab var 189 ≥ 50 år, och i denna grupp var förbättringspotentialen efter insättning av behandling sämre och en ökad andel avslutade behandlingen på grund av bristande effekt jämfört med yngre patienter (19). Analyser av ålderseffekter har även gjorts inom ramen för modernare fas III-studier i form av stratifiering < 40 respektive ≥ 40 års ålder, vilka har sammanfattats i Tabell I. Det är värt att notera att risken för utveckling av handikapp kvarstående under minst tre månader inte signifikant skiljde sig mellan natalizumab och placebo i den äldre gruppen, medan en dubbelt så stark effekt sågs hos yngre (20). Den relativt minskade effekten hos äldre med natalizumab jämfört med placebo kan förklaras av två faktorer vars inbördes relation är svår att exakt fastställa; dels att skovrisken sjunker med stigande ålder och dels mer begränsade effekter på underliggande sjukdomsmekanismer. Sammantaget är detta förenligt med ett scenario där MS-sjukdomen har en initial behandlingsbar inflammatorisk fas som leder till nervskador, men relativt begränsade kvarstående restsymtom på grund av högre grad av plasticitet och reservkapacitet i nervsystemet. Med tiden leder dock ackumulerade nervskador till att mer permanenta symtom uppträder, även om aktiviteten i den sjukdomsdrivande inflammationen minskar. På gruppnivå indikerar tillgängliga data att den relativa nyttan av sjukdomsmodulerande behandlingar minskar med stigande ålder och sjukdomsduration innan förloppet blivit kliniskt progressivt, och avtar kraftigt vid övergång till sekundär progression. Det är därför viktigt att på individnivå söka fastställa grad av inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed potentiell behandlingsnytta. Det främsta hjälpmedlet är MR, som i en omfattande analys visats ha en hög grad av korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov (21), men även analys av neurofilament i ryggmärgsvätska kan sannolikt vara relevant i sammanhanget. Kunskapen om eventuella risker med tillgängliga behandlingar i högre ålder är begränsad, men det är visat att spasticitet som biverkan av interferon beta-behandling är ökad. Ett vanligt kliniskt problem är under vilka omständigheter en sjukdomsmodulerande behandling kan trappas ut. Idag finns en allt större grupp av patienter som står på sjukdomsmodulerande behandlingar och med tiden ökar andelen äldre MS-patienter under behandling. Nyttan och i vissa fall säkerhetsaspekterna är därmed oklara, samtidigt som risk för återkomst av inflammatorisk sjukdomsaktivitet efter utsättning av behandling ska beaktas. Studier av sjukdomsaktivitet efter utsättande har gjorts för flera behandlingar men majoriteten av dessa gäller en annan frågeställning, utsättning av natalizumab (eller fingolimod) på grund av PMLrisk, vilket ofta sker hos individer med potentiellt hög underliggande sjukdomsaktivitet. Det saknas studier om effekten av utsättning efter övergång till sekundär progression, stationära tillstånd eller vid högre ålder. Ett undantag är en mindre studie av patienter som varit symtomfria under fem år med pågående glatirameracetat- eller interferon beta-behandling och som efter behandlingsavslut följdes obehandlade under fyra år. Endast 4 av 40 patienter fick nya skov, ytterligare 2 fick MR-aktivitet, och EDSS var väsentligen konstant (22). Givet att naturalförloppet för MS innebär att inflammatorisk sjukdomsaktivitet successivt minskar hos flertalet kan man dock efter flera års avsaknad av klinisk och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet överväga att avsluta behandlingen. Då är det dock viktigt att intensifiera monitoreringen av eventuellt återkommande inflammatorisk sjukdomsaktivitet med tätare MR-kontroller. Behandling av progressiv MS Ett flertal läkemedelsprövningar vid progressiv sjukdom har utförts genom åren (23,24). Nyligen publicerades en större Cochrane-studie med en meta-analys av utfallet av flertalet av dessa studier (17), där resultaten sammanfattats i Tabell II. För samtliga studier gäller att konfidensintervallet för oddsrisken mot placebo sträcker sig över 1, det vill säga där någon säkerställd nytta inte föreligger. Flera av studierna var äldre, inkluderade ett fåtal försökspersoner och var förknippade med metodologiska svagheter. Den starkaste effekten sågs för mitoxantron, men det var samtidigt den behandling I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N som var förknippad med den största risken för allvarliga biverkningar. Den valda metoden, att jämföra utfallet mellan aktiv substans och placebo med oddsrisk är ett nödvändigt instrument för att jämföra studier som använt olika metoder, men innehåller endast information från baseline och avslut. Den longitudinella informationen i Kaplan-Meierestimat och Cox-regression som legat till grund för praktiskt taget alla studier sedan lång tid har alltså inte ingått i analysen. Beträffande mitoxantron var den ursprungliga komplexa primärvariabeln signifikant positiv i MIMS (mitoxantron för progressiv MS)-prövningen (17). Flera öppna uppföljningar av patienter som behandlats med mitoxantron har dock visat på förhöjd risk för bland annat hjärtsvikt och leukemi, vilket gör att behandlingstiden ska begränsas till två år. Preparatet bör därför undvikas, trots att det är det enda som hittills visat effekt vid SPMS. Ett problem vid studier av progressiv sjukdom är att det viktigaste utfallsmåttet är mer svårfångat än till exempel skovfrekvens vid studier i skovformad fas, eftersom förloppet, namnet till trots, kan bestå av övergående platåfaser eller avplaning av långtidsförloppet där tillståndet blir mer stabilt. Detta belyses av de två 3-åriga fas III-prövningarna av interferon beta-1b vid SPMS; en europeisk studie som utföll positiv och ledde till att preparatet registrerades för indikationen (17), som följdes av en nordamerikansk studie med liknande upplägg som utföll negativ (17). Efter denna och andra negativa interferon beta-studier (23) drogs registreringen tillbaka, även om det tycks föreligga en viss effekt hos patienter med överlagrade skov (Tabell II). Frågan är om diskrepansen mellan dessa två 3-åriga studier kan förklaras av mindre skillnader i svårighetsgrad, aktivitet och duration mellan studiernas inklusionskriterier, eller om problemet var olika tillämpning av EDSS-skalan. Detta belyser behovet av att utveckla mer känsliga utfallsmått för progressiv sjukdom, liksom att identifiera biomarkörer som kan spegla relevanta sjukdomsprocesser. Nyligen publicerades en dansk öppen, oblindad studie där effekten av natalizumab på biomarkörer i ryggmärgsvätska förknippade med inflammatoriskt aktiv sjukdom studerades över 60 veckor hos patienter med progressiv sjukdom (25). Studien visade på påtaglig sänkning av nivåerna av flera biomarkörer hos de som vid studiens start uppvisade förhöjda nivåer, vilket skulle kunna användas för att selektera patienter i framtida studier där även kliniskt relevanta utfallsmått inkluderas. Bland de mest intressanta data som framkommit ur kliniska prövningar vid progressiv sjukdom på senare år är OLYMPUS-studien, där effekten av rituximab jämfördes mot placebo vid PPMS (26). Det primära utfallsmåttet, andel med säkerställd progression över två år, utföll negativt, men i subgruppsanalyser sågs intressanta skillnader. Sålunda sågs en betydligt högre progressionstakt hos yngre patienter (< 51 år) med minst en kontrastladdande lesion vid inklusion. I denna grupp sågs också en statistiskt säkerställd minskad risk för progression i den aktivt behandlade armen jämfört med placebo (hazard ratio [HR] 0,33; konfidensintervall [KI] 0,14–0,79). Motsvarande mått för äldre patienter utan tecken på neuroradiologisk sjukdomsaktivitet var HR 1,27; 95 % KI 0,71–2,27. Detta indikerar att sjukdomsmodulerande behandling för patienter med progressiv sjukdom ska övervägas hos yngre patienter med snabb progression och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet, där rituximab i nuläget har den bästa dokumentationen. En fas II-studie av simvastatin vid SPMS visade bromsande effekter på atrofi men inte på inflammatoriska MR-parametrar. Resultatet är något svårvärderat och behöver replikeras i en större studie (27). Sammantaget betyder detta att neurosjukvården behöver arbeta med kunskap om och attityder till MS. Tidig diagnostik och behandling i ett skede där symtomen är lätta och övergående kan vara kontraintuitivt, liksom utsättning vid etablerat handikapp. ”Detta belyser behovet av att utveckla mer känsliga utfallsmått för progressiv sjukdom” Framtidsperspektiv För närvarande finns inte någon säkerställt effektiv sjukdomsmodulerande behandling för patienter med progressiv MS. Detta är därför en mycket angelägen uppgift för framtida läkemedelsutveckling. Det finns skäl för försiktig optimism i och med att många nya typer av läkemedel befinner sig i utvecklingsfas, vilket ökar chanserna för att någon av dessa kan ha effekt även vid progressiv MS-sjukdom. Dock kom nyligen ett bakslag, när sponsorn för den treåriga INFORMS-studien av fingolimod för PPMS meddelade att det primära effektmåttet inte hade uppnåtts. Flera andra prövningar av modernare sjukdomsmodulerande läkemedel för progressiv sjukdom pågår; natalizumab och siponimod för SPMS och ocrelizumab och laquinimod för PPMS. Viktiga frågor för den fortsatta forskningen är att på ett mer detaljerat plan förstå hur olika genetiska faktorer och miljöfaktorer interagerar med varandra, samt att förstå vad som styr den neurodegenerativa komponenten av sjukdomen. Mer detaljerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den tidiga och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för att hitta lovande läkemedelskandidater och förbättra studiedesignen med bättre selektion av patienter med olika sjukdomstyper. Tillsammans kan detta göra att förutsättningarna för att utveckla mer effektiva och selektivt verkande behandlingar påtagligt förbättras. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Studie CONFIRM DEFINE FREEDOMS AFFIRM Studiepopulation, behandlingsarmar RRMS n = 1 417, 1:1:1:1 240 mg BID, 240 mg TID och GA (open label) mot placebo 2 år RRMS n = 1 237, 1:1:1 240 mg BID, 240 mg TID mot placebo 2 år RRMS n = 1 272, 1:1:1 0,5/1,25 mg mot placebo 2 år* RRMS n = 942, 2:1 Åldersintervall 18–55 18–55 18–55 18–50 Ålder (medel ± SD) 36,7 ± 9,1 – 37,8 ± 9,4 38,1 ± 9,1 – 38,8 ± 8,8 36,6 ± 8,8 – 37,4 ± 8,9 36,0 ± 8,3 Behandlingsnaiva (%) 69–72 58–60 57–60 91–92 Andel med skov över 2 år (HR 95 % KI) Effekt på progression Referens Effekt på skovARR (95 % KI) (HR 95 % KI) Ålder vid inklusion (HR 95 % KI) (HR 95 % KI) (29) 0,53 (0,38–0,74) 0,81 (0,52–1,28) Ej redovisat < 40 0,64 (0,39–1,0) 0,59 (0,42–0,82) ≥ 40 (28) (30) Ej redovisat (20) 0,84 (0,55–1,3) 0,42 (0,28–0,62) Ej redovisat 0,68 (0,45–1,02) 0,41 (0,29–0,57) 0,33 (0,25–0,43) 0,74 (0,46–1,19) 0,37 (0,26–0,53) ≤ 40 0,76 (0,54–1,09) Ej redovisat < 40 > 40 0,28 (0,21–0,38)** 0,74 (0,51–1,09) < 40 0,45 (0,32–0,63)** 0,66 (0,45–0,96) ≥ 40 ≥ 40 Tabell I. Sammanställning över ålderseffekter i fas III-prövningar av läkemedel för skovformad MS. Substans (preparatnamn) Dimetylfumarat (Tecfidera) Fingolimod (Gilenya) Natalizumab (Tysabri) 300 mg i.v. månatligen mot placebo 2 år ARR: årlig skovfrekvens, BID: två gånger dagligen, GA: glatirameracetat, HR: hazard ratio, KI: konfidensintervall, RRMS: skovformad MS, TID: tre gånger dagligen. *1,25 mg-armen byttes till 0,5 mg. **Rate ratios. 47 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 48 • Cyklofosfamid vs placebo Cyklofosfamid vs placebo 2 1 1 Azatioprin Cyklofosfamid I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 IFNb1a vs placebo 2 1 1 1 Metotrexat Mitoxantron Rituximab Rituximab vs placebo Mitoxantron vs placebo Metotrexat vs placebo Kortikosteroider vs placebo PPMS (439) PRMS, SPMS (194) PPMS, SPMS (60) PRMS, SPMS (86) PPMS, SPMS (549) SPMS (1 657) PPMS (73) SPMS (989) SPMS (618) PPMS, SPMS (486) SPMS (1 049) PPMS, PRMS, SPMS (111) PPMS, PRMS, SPMS (44) PPMS, PRMS, SPMS (139) Studiepopulation (n) 0,68: (ej angivet) 0,61: 0,27–1,34 0,67: 0,24–1,87 1,58: 0,64–3,87 0,83: 0,39–1,74 0,62: 0,22–1,69 0,78: 0,55–1,10 0,95: 0,66–1,36 0,94: 0,73–1,23 0,80: 0,22–2,94 0,47: 0,19–1,17 Risk för progression över 24 mån (OR: 95 % KI) 0,65: 0,35–1,20 1,15: 0,31–4,28 0,93: 0,66–1,32 (n = 515) 0,74: 0,51–1,08 (n = 436) 0,56: 0,24–1,33 (n = 99) Risk för skov över 24 mån (OR: 95 % KI) KI: konfidensintervall, OR: oddsrisk, PPMS: primärprogressiv MS, PRMS: progressiv-relapserande MS, SPMS: sekundärprogressiv MS. 1 Kortikosteroider IVIG vs placebo IFNb1b vs placebo 2 2 IFNb1b vs placebo 1 Immunoglobuliner Interferon beta-1b IFNb1a vs placebo 1 Interferon beta-1a s.c. IFNb1a vs placebo 2 Interferon beta-1a i.m. GA vs placebo 2 Glatirameracetat Azatioprin vs placebo Antal studier Substans Behandlingsarmar Tabell II. Sammanställning över utfall av läkemedelsprövningar i progresssiv MS. 0,87: 0,57–1,33 1,10: 0,68–1,80 1,60: 0,76–3,39 Risk för progression över 36 mån (OR: 95 % KI) 0,71: 0,55–0,9 1,60: 0,76–3,39 Risk för skov över 36 mån (OR: 95 % KI) (26) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) (17) Referens B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, et al. Onset of secondary progressive phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:67–75. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129:595–605. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129:606–16. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83:278–86. Sundal C, Baker M, Karrenbauer V, et al. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids with phenotype of primary progressive multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2015;22:328–33. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015;14:183–93. Lukas C, Knol DL, Sombekke MH, et al. Cervical spinal cord volume loss is related to clinical disability progression in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;86:410–8. Filippi M, Rocca MA. Present and future of fMRI in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2013;13:27–31. Feinstein A, Dalgas U. The benefits of exercise in progressive MS: some cautious optimism. Mult Scler. 2014;20:269–70. Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005;64:1144–51. Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain. 2013;136(Pt 12):3609–17. Runmarker B, Andersson C, Oden A, et al. Prediction of outcome in multiple sclerosis based on multivariate models. J Neurol. 1994;241:597–604. Tremlett H, Yinshan Z, Devonshire V. Natural history of secondaryprogressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2008;14:314–24. Tortorella C, Bellacosa A, Paolicelli D, et al. Age-related gadoliniumenhancement of MRI brain lesions in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2005;239:95–9. Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflection by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8:e63172. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol. 2011;69:83–9. Filippini G, Del Giovane C, Vacchi L, et al. Immunomodulators and immunosuppressants for multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD008933. 18. Lampl C, You X, Limmroth V. Weekly IM interferon beta-1a in multiple sclerosis patients over 50 years of age. Eur J Neurol. 2012;19:142–8. 19. Matell H, Lycke J, Svenningsson A, et al. Age-dependent effects on the treatment response of natalizumab in MS patients. Mult Scler. 2015;21(1):48–56. 20. Hutchinson M, Kappos L, Calabresi PA, et al. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. J Neurol. 2009;256:405–15. 21. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Neurol. 2013;12:669–76. 22. Olival GS, Cavenaghi VB, Serafim V, et al. Medication withdrawal may be an option for a select group of patients in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr. 2013;71(8):516–20. 23. Ontaneda D, Fox RJ, Chataway J. Clinical trials in progressive multiple sclerosis: lessons learned and future perspectives. Lancet Neurol. 2015;14:208–23. 24. Feinstein A, Freeman J, Lo AC. Treatment of progressive multiple sclerosis: what works, what does not, and what is needed. Lancet Neurol. 2015;14:194–207. 25. Romme Christensen J, Ratzer R, Bornsen L, et al. Natalizumab in progressive MS: results of an open-label, phase 2A, proof-of-concept trial. Neurology. 2014;82:1499–507. 26. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009;66:460–71. 27. Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;383:2213–21. 28. Devonshire V, Havrdova E, Radue EW, et al. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebo-controlled FREEDOMS study. Lancet Neurol. 2012;11:420–8. 29. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, et al. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. J Neurol. 2013;260:2286–96. 30. Bar-Or A, Gold R, Kappos L, et al. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the DEFINE study. J Neurol. 2013;260:2297–305. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 49 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Biologiska läkemedel vid behandling av MS Anders Svenningsson Sammanfattning Med biologiska läkemedel avses vanligtvis monoklonala antikroppar (mAb) inriktade mot att antingen blockera processer viktiga för patofysiologin eller eliminera celler som anses väsentliga för att driva sjukdomsprocessen. Utifrån denna definition finns idag två olika typer av mAb vid behandlingen av MS: Blockerande och lyserande. Blockerande antikroppar har en effektduration som motsvarar halveringstiden av antikroppen; när antikroppsnivån har sjunkit under en viss nivå upphör den terapeutiska effekten. Lyserande antikroppar å andra sidan kan ha en effektduration som sträcker sig långt bortom den tid antikroppen finns kvar i cirkulationen och styrs bland annat av hur snabbt de eliminerade cellerna återkommer. Dessutom finns en del data som talar för att de återväxande cellerna efter en eliminering kan vara mindre autoaggressiva än de som eliminerats, och därmed kan den grundläggande aktiviteten av sjukdomen ha minskat. Vid MS finns det idag två monoklonala antikroppar registrerade, båda för aktiv skovvis MS. En av dem är blockerande (natalizumab) och den andra är lyserande (alemtuzumab). Båda har uppvisat en mycket hög effekt på MS-inflammation mätt utifrån både kliniska och radiologiska parametrar. Natalizumab Natalizumab är den första mAb som utvecklats för MS och godkändes i Sverige för behandling av aktiv skovvis MS 2006. Natalizumab är en humaniserad mAb av typ IgG4 som binder till receptorn VLA-4 på cirkulerande lymfocyter och blockerar dessas bindning till receptorn VCAM-1 på kärlväggen i centrala nervsystemet (1). På det viset kan inte lymfocyter passera blod-hjärnbarriären vilket har en påtagligt hämmande effekt på uppkomsten av nya inflammationshärdar i CNS. Klinisk effekt Natalizumab är studerat i två randomiserade, kontrollerade dubbelblinda fas III-studier varav en var placebo-kontrollerad (AFFIRM) (2). I den andra jämfördes en kombination av natalizumab och intramuskulärt interferon beta-1a med enbart intramuskulärt interferon beta-1a (SENTINEL) (3). I den 24 månader långa AFFIRM-studien randomiserades 942 patienter med skovvis MS (Relapsing-Remitting MS, RRMS) till natalizumab 300 mg eller placeboinfusioner var fjärde vecka. Patienterna som inkluderades hade ingen behandling under åtminstone de senaste sex månaderna och skulle uppvisa tecken på sjukdomsaktivitet i form av minst ett dokumenterat skov under de senaste tolv månaderna. Den årliga skovfrekvens reducerades med 68 % (p < 0,001) i gruppen som fick natalizumab. Risken för bekräftad försämring av EDSS (Extended Disability Status Scale) minskade med 42 % jämfört med placebo (p < 0,001). 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 I SENTINEL-studien inkluderades RRMS-patienter som hade stått minst ett år på intramuskulärt interferon beta-1a i dosen 30 μg/vecka och som under den behandlingen haft minst ett skov under det senaste året. Patienterna randomiserades till att erhålla antingen natalizumab eller placebo i tillägg till tidigare interferon-behandling. Risken för bekräftad försämring var 24 % lägre i armen som erhållit natalizumab (p = 0,02) men den absoluta andelen sjönk bara från 29 till 24 % av patienterna. Årlig skovfrekvens reducerades med 55 % i gruppen som fick natalizumab i tillägg (p < 0,001). I båda studierna såg man en tydlig minskning av antalet nya och förstorade T2-lesioner samt kontrastladdande lesioner på T1 i natalizumab-armarna (4,5). I AFFIRM-studien såg man även en signifikant effekt på hjärnatrofiutveckling mätt med brain parenchymal fraction (BPF) (4). ”Vid MS finns det idag två monoklonala antikroppar registrerade” Biverkningar Natalizumab tolereras generellt väl och svåra reaktioner i samband med infusionerna är ovanliga. Allergiska reaktioner finns rapporterat i en omfattning på runt 5 % men allvarliga anafylaktoida reaktioner förekommer hos mindre än 1 % av patienterna (2,6). Risken för vanliga infektioner är inte signifikant ökad förutom en viss ökning av infektioner med herpesgruppens virus, framför allt herpes zoster. Användningen av natalizumab begränsas dock av att behandlingen innebär en ökad risk för att utveckla JC-virusinducerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en allvarlig opportunistisk infektion av hjärnan som i princip uteslutande drabbar immunkomprometterade individer (7,8). Man anser att det är den specifika mekanismen för natalizumab, att blockera inträde av lymfocyter till CNS, som leder till den ökade PML-risken på grund av nedsatt immunövervakning (immune surveillance) av CNS. Den genomsnittliga risken kan uppskattas till cirka 1 ‰ per år efter två års behandling, men risken kan stratifieras via olika kliniska och laboratoriemässiga parametrar. Den viktigaste parametern för att bedöma PML-risk är serologi mot JCV då detta anses spegla bärarskap av viruset, vilket är en förutsättning för att utveckla PML. Även titern av JCV-antikroppar har betydelse för risken vilket kan uttryckas i ett JCVserologi-index (se avsnitt om monitorering av säkerhet) (9). Andra faktorer som har betydelse för PML-risken är behandlingstid samt eventuellt tidigare behandling med immunosuppressiva läkemedel. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Indikation Infusion med natalizumab 300 mg i.v. var fjärde vecka är godkänt som monoterapi sedan 2006 med indikationen vuxna patienter med aktiv RRMS. Indikation föreligger om sjukdomsaktivitet kvarstår trots pågående interferonterapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet både kliniskt och på magnetresonanstomografi (MRT). Andra hematopoetiska celler har lågt uttryck av denna cellytestruktur och påverkas därför endast marginellt. Perifera lymfocyter elimineras fullständigt från cirkulationen av en kur alemtuzumab. Återkomsten av dessa celler sker olika fort beroende på subpopulation; B-lymfocyter är vanligen normaliserade efter sex månader medan nivåerna av T-lymfocyter är lägre än normalt i över ett år. Kontraindikationer och försiktighet Den huvudsakliga begränsningen för behandling med natalizumab är risken för att utveckla PML. Patienterna ska informeras noggrant om denna risk samt de faktorer som är förknippade med en ökad risk för PML: • Förekomst av anti-JCV-antikroppar. • Behandlingens varaktighet, speciellt efter två år. • Användning av immunosuppressiva medel före behandling med natalizumab. Klinisk effekt Registrering av alemtuzumab är baserat på två randomiserade, kontrollerade fas III-studier, båda gjorda med en aktiv komparator i form av subkutant interferon beta-1a i dosen 132 μg/vecka (10,11). Studierna var på 24 månader och hade i stort sett identisk design och identiska inklusionskriterier med skillnaden att en av dem (CARE-MS I) (10) inkluderade dittills behandlingsnaiva patienter medan den andra (CARE-MS II) (11) inkluderade patienter som hade sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon beta eller glatirameracetat. Doseringsregimen var i båda studierna initialt fem dagliga i.v. infusioner av alemtuzumab och efter ett år ytterligare tre dagliga infusioner varefter inga ytterligare behandlingar gavs. Interferon beta-1a administrerades enligt gängse regim med 44 μg tre dagar per vecka. Metylprednisolon gavs de tre första dagarna vid varje kur alemtuzumab. Motsvarande dos metylprednisolon gavs i interferon-armen. Båda studierna var så kallat rater-blinded, det vill säga den undersökande neurologen i studien var helt blindad avseende behandlingsarm, men patienterna erhöll inga placebobehandlingar varför de visste vilken behandling de fick. I CARE-MS I randomiserades 581 RRMS-patienter med två dokumenterade skov de senaste två åren varav minst ett det senaste året, till antingen alemtuzumab 12 mg per infusion eller till interferon beta-1a. Patienterna som inkluderades hade ingen tidigare behandling. Den årliga skovfrekvensen reducerades med 55 % i alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen (p < 0,001). Andelen patienter med bekräftad försämring av EDSS var mycket låg i båda behandlingsarmarna, 8 % av alemtuzumab-behandlade och 11 % av interferon-behandlade, vilket inte var en statistiskt signifikant skillnad. I CARE-MS II randomiserades 840 patienter som uppfyllde samma aktivitetskriterier som i CARE-MS I men som var under pågående behandling med interferon beta eller glatirameracetat, till 12 eller 24 mg alemtuzumab per infusion eller till interferon beta-1a i dosen 132 μg/ vecka. Armen med dosen 24 mg alemtuzumab per infusion drogs emellertid tillbaka efter en tid av studien på grund av att data från tidigare studier då inte kunde påvisa någon tendens till bättre effekt av denna dos jämfört med den lägre. Årlig skovfrekvens reducerades i CARE-MS II med 49 % i alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen (p < 0,001). Bekräftad försämring i EDSS skedde hos 21,1 % av patienterna som erhöll interferon medan motsvarande siffra för alemtuzumab-behandlade patienter var 12,7 %, vilket var en signifikant skillnad (p = 0,0084). I båda studierna såg man en minskning av kontrastladdande lesioner på T1 samt mindre hjärnatrofiutveckling mätt med BPF i alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen, medan effekten på mängden T2-lesioner inte skiljde sig signifikant mellan grupperna (10,11). Behandling Natalizumab ges som i.v. infusion under en timme. Före infusion mäts blodtryck, puls och temperatur och kontrolleras därefter utifrån behov. Under de första sex infusionerna stannar patienten kvar för observation en timme efter att infusionen är avslutad, som övervakning avseende allergiska reaktioner. Därefter kan patienten lämna mottagningen direkt efter infusionen förutsatt att de första infusionerna har gått okomplicerat. Utrustning och PM för att kunna behandla allergiska, inklusive anafylaktoida, reaktioner ska finnas tillgängligt under infusionen. Monitorering av säkerhet Blodstatus med differentialräkning och leverstatus görs innan start av behandling och därefter var sjätte månad. Test av neutraliserande antikroppar bör göras om patienten uppvisar kraftig allergisk reaktion eller tecken till att inte svara adekvat på behandlingen. Serologi för JCV bör tas före behandling och därefter var sjätte månad om negativt. Vid positiv JCV-serologi rekommenderas fördjupad analys av riskfaktorer för PML vilket även inkluderar bestämning av JCV-index. Om JCV-index är > 0,9 bör behandling med natalizumab endast undantagsvis fortgå längre än två år. ”Patienterna ska informeras noggrant om risk för PML samt de faktorer som är förknippade med ökad risk” Alemtuzumab Alemtuzumab är en humaniserad mAb av IgG1-typ och kan därmed aktivera komplement samt cellmedierad cytotoxicitet och verkar därför lyserande på de celler som den fäster på. Alemtuzumab är riktad mot ytantigenet CD52 vilket uttrycks på samtliga mogna former av T- och B-lymfocyter. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 51 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Biologiska läkemedel vid MS. Läkemedelssubstans Indikation Dosering Studie Komparator Skovreduktion relaterat till komparator Relativ risk för bestående försämring jämfört komparator Natalizumab Aktiv skovvis MS 300 mg var 4:e vecka i.v. AFFIRM Placebo 68 % 42 % Alemtuzumab Aktiv skovvis MS 12 mg dagligen i 5 dagar i.v. år 0, samt 12 mg dagligen i 3 dagar i.v. år 1 CARE-MS I IFN beta-1a 44 μg 3 ggr/vecka 55 % NS CARE-MS II IFN beta-1a 44 μg 3 ggr/vecka 49 % 42 % NS = Icke signifikant skillnad. Biverkningar Man skiljer på två typer av biverkningar som är vanliga vid alemtuzumab-behandling, infusionsrelaterade och biverkningar relaterade till den immunologiska effekten av preparatet. Infusionsrelaterade biverkningar är vanliga men oftast milda till måttliga och består bland annat av frossa, huvudvärk, urtikaria och andra hudutslag. Dessa besvär är övergående och vanligtvis värst vid första infusionen. Alemtuzumab leder till en påtaglig effekt på immunsystemet i form av en initialt kraftig lymfopeni vilken för T-lymfocyter är långvarig och kan sträcka sig över flera år. Detta ökar risken för både vissa infektioner och för utvecklandet av andra autoimmuna tillstånd. Det föreligger en lätt ökad risk för infektioner i allmänhet vid behandling med alemtuzumab vilken är mest framträdande för virus inom herpesgruppen, bland annat herpes zoster. Det har emellertid inte förekommit några dödsfall relaterade till infektioner. Den mest påfallande biverkan av alemtuzumab är en riskökning för andra autoimmuna tillstånd. Den vanligaste är autoimmuna rubbningar i tyreoidea vilket förekommer hos cirka 30 % av alla behandlade, ungefär lika stor andel hyposom hypertyreos. Hos cirka 1 % av alemtuzumab-behandlade patienter uppkommer immunmedierad trombocytopeni (ITP) vilket är en av orsakerna till det rigorösa monitoreringsprogrammet. Sedan det första fallet upptäcktes i form av en fatal hjärnblödning under en av fas II-studierna har ingen person avlidit i ITP och samtliga fall har svarat på gängse behandling. Den mest ovanliga och även allvarligaste biverkan består i en autoimmun nefrit, så kallad antiGBM-nefrit, vilken uppkommer på grund av antikroppar mot glomerulära basalmembran. Tillståndet är rapporterat hos 0,2–0,5 % av behandlade patienter och kräver snabb behandling med cytostatika för att undvika akut njursvikt. Indikation Infusion alemtuzumab 60 mg i.v. initialt samt 36 mg i.v. efter ett år är godkänt som monoterapi sedan 2013 med indikationen vuxna patienter med aktiv RRMS. Kontraindikationer och försiktighet Patienter med redan nedsatt immunförsvar av sjukdom eller läkemedelsbehandling bör inte behandlas med alemtuzumab. Behandling Alemtuzumab ges som i.v. infusion under fyra timmar. Före infusion mäts blodtryck, puls och temperatur och kontrolleras därefter utifrån behov. Patienterna premedicineras med paracetamol och antihistamin samt får metylprednisolon 1 g dagligen de tre första dagarna i samband med infusionerna. Utrustning och PM för att kunna behandla allergiska, inklusive anafylaktoida, reaktioner ska finnas tillgängligt under infusionen. Profylax med aciklovir ska ges åtminstone första månaden efter varje kur på grund av den ökade risken för herpesinfektioner. Monitorering av säkerhet Blodstatus med differentialräkning, leverstatus, kreatinin, TSH och U-sticka kontrolleras innan start av behandling och därefter månatligen upp till fyra år efter sista kuren. Patienterna ska även genomgå en noggrann information om de autoimmuna biverkningarna och lära sig att känna igen petekier och andra blödningsmanifestationer som tecken på ITP. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Referenser 1. O’Connor P. Natalizumab and the role of alpha 4-integrin antagonism in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 2007;7:123–36. 2. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899–910. 3. Rudick R A, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:911–23. 4. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebocontrolled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology. 2007;68:1390–401. 5. Radue EW, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a reduces lesion formation in relapsing multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2010;292:28–35. 6. Holmen C, Piehl F, Hillert J, et al. A Swedish national post-marketing surveillance study of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17:708–19. 7. Astrom KE. [Progressive multifocal leukoencephalopathy. Demyelinating viral disease--common complication of AIDS]. Lakartidningen. 2001;98:4206–11, 13. 8. Linda H, von Heijne A, Major EO, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. The New England journal of medicine. 2009;361:1081–7. 9. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2014;76:802–12. 10. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1819–28. 11. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1829–39. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 53 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS Jan Lycke Sammanfattning Sjukdomsmodifierande behandling av skovvis MS (relapsing-remitting MS, RRMS) har sedan 20 år tillbaka huvudsakligen förskrivits som injektionsterapi. Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS: dimetylfumarat, fingolimod och teriflunomid. De skiljer sig åt i flera avseenden och det finns inga jämförande studier mellan dem. Den relativa skovreducerande effekten för behandlingarna är cirka 30–55 %, hämningen av den tilltagande funktionsförlusten är cirka 30–40 % och samtliga perorala behandlingar ger en tydlig reduktion av antalet nya MS-lesioner vid upprepad magnetresonanstomografi (MRT)-undersökning (Tabell I). Jämfört med nuvarande injektionsbehandlingar med interferon beta och glatirameracetat förefaller effekten vara likvärdig eller bättre och tolerabiliteten och säkerheten är hög. Dimetylfumarat Fumarsyra (fumarat) ingår i citronsyracykeln och har därmed en basal funktion i cellmetabolismen. Dimetylfumarat metaboliseras i tarmen, huvudsakligen till den aktiva metaboliten monometylfumarat, halveringstiden är cirka 1 timme och total eliminering har skett inom 24 timmar, huvudsakligen genom utandning. Verkningsmekanism är inte till fullo känd, men studier visar att nuclear factor E2-related transcription factor 2 (Nrf2) aktiveras vilket kan skydda mot oxidativ stress och även ge anti-inflammatoriska effekter genom inhibition av NFκB. Prekliniska och kliniska studier visar att dimetylfumarat har immunomodulerande och neuroprotektiva effekter (1). Dimetylfumarat har sedan 1994 tillsammans med salter av etylhydrogenfumarat använts för peroral behandling av psoriasis i Tyskland. ”Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS” Klinisk effekt Peroralt givet dimetylfumarat har studerats vid skovvis MS i två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda tvååriga fas III-studier, DEFINE (2) och CONFIRM (3). I båda fas III-studierna jämfördes dimetylfumarat i dosering 240 mg två respektive tre gånger dagligen mot placebo. I båda studierna gav dimetylfumarat cirka 50 % reduktion av skovaktiviteten, MRT-effektmått (både sekundära och tertiära) nåddes med hög signifikans och i DEFINE-studien uppnåddes 38 % lägre risk att nå bestående försämring (12 veckors bestående ökning av EDSS, Expanded Disability 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Status Scale). Av de inkluderade patienterna avbröt 22–23 % av placebo- och 21–23 % av dimetylfumarat-behandlade patienter sin medverkan i studierna. Biverkningar Gastrointestinala biverkningar (illamående, magsmärtor, diarré) och flush är de vanligaste biverkningarna vid behandling med dimetylfumarat. De förekommer hos cirka 35 % av patienterna framför allt under den första behandlingsmånaden, för att sedan sjunka till låga nivåer (< 5 %). Flushattackerna uppträdde i regel inom 30 minuter efter intag och försvann inom 90 minuter. Labdata visade sänkta nivåer av lymfocyter (< 0,5 × 109/l) hos cirka 5 % av patienterna, förhöjda transaminaser (vanligtvis < 3 gånger övre normalvärdet) förekom och i ett fåtal fall proteinuri. Behandlingen är inte godkänd under graviditet och amning. Risken för allvarliga infektioner är inte ökad. Emellertid har enstaka fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) rapporterats vid behandling av MS och psoriasis med läkemedel innehållande dimetylfumarat, och möjligtvis ökar risken vid långvarig lymfopeni. Indikation Kapsel dimetylfumarat 120 mg och 240 mg två gånger dagligen godkändes inom EU den 30 januari 2014 för behandling av vuxna med RRMS och ingår i läkemedelsförmånen. Behandling För att minska flush och de gastrointestinala biverkningarna startas behandlingen med 120 mg × 2 första veckan, dosen höjs därefter till 240 mg × 2. Kapslarna ska tas efter matintag. Uppträder flush kan denna reduceras med ASA som intas 30 minuter innan dimetylfumarat tas. Monitorering av säkerhet Provtagning med kreatinin, differentialräkning och ASAT/ ALAT görs innan start av behandling och därefter rekommenderas provtagning var tredje månad. Efter tolv månaders behandling sker som regel inte någon ytterligare sänkning av lymfocytnivån. Har patienten utvecklat lymfopeni (< 0,5 × 109/l) ska lymfocyttalet kontrolleras tätare. Vid långvarig lymfopeni ska dosreduktion eller utsättning övervägas då PML-risken då misstänks vara ökad. Fingolimod Fingolimod är en strukturanalog till sfingosin. Efter fosforylering binds det till sfingosin-1-fosfatreceptorer (4) och inducerar därigenom en cellulär internalisering av receptorerna. Migration av aktiverade lymfocyter från sekundär lymfoid vävnad kräver sfingosin-1-fosfatreceptorer. Genom blockering av denna signal retineras lymfocyter i lymfkörtlarna (5,6), vilket ger en lymfopeni i blodcirkulationen (7). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Klinisk effekt av perorala MS-läkemedel jämfört med placebo i de pivotala randomiserade kontrollerade fas III-studierna. Läkemedelssubstans Indikation Dosering Studie Relativ årlig skovreduktion jämfört placebo Relativ riskreduktion att nå 12 veckors bestående funktionsförlust jämfört placebo Dimetylfumarat Skovvis MS 240 mg × 2 DEFINE 53 % 38 % CONFIRM 44 % NS Fingolimod Teriflunomid Skovvis MS (andra linjen1) 0,5 mg × 1 Skovvis MS (begränsad subvention2) 14 mg × 1 FREEDOMS I 54 % 37 % FREEDOMS II 48 % NS TEMSO 32 % 30 % TOWER 36 % 32 % 1 Kliniskt eller med MRT påvisad hög sjukdomsaktivitet trots pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet. 2 Patienter som inte nått behandlingsmålen för interferon beta-behandling eller där interferon beta-behandling inte bedömts lämplig. Klinisk effekt Fingolimod har utvärderats i tre randomiserade, kontrollerade dubbelblinda fas III-studier varav två varit placebokontrollerade (FREEDOMS I och II) (8,9). I den tredje studien jämfördes fingolimod med interferon beta-1a (TR ANSFORMS) (10). I de 24 månader långa FREEDOMS-studierna randomiserades patienter till 1,25 eller 0,5 mg peroralt fingolimod eller placebo. Med den godkända dosen, 0,5 mg × 1, reducerades den årliga skovfrekvens med 54 % respektive 48 %. Risken för bestående sjukdomsförsämring reducerades i en av studierna (FREEDOMS I) med 37 % (12 veckors bestående ökning av EDSS) jämfört med placebo. I den 12 månader långa TR ANSFORMS-studien reducerades den årliga skovfrekvensen med cirka 50 % jämfört med interferon beta-1a. Inga signifikanta effekter sågs på sjukdomsprogression i FREEDOMS II- eller i TR ANSFORMS-studien. Signifikant färre nya MS-lesioner sågs på MRT och en skyddande effekt sågs med fingolimod jämfört med interferon beta-1a avseende atrofi av hjärnvolymen. Biverkningar Fingolimod ger lymfopeni (medelnivå < 0,5 × 109/l) inom 1–2 veckors behandling som därefter kvarstår. I studierna hade 8,5 % av patienterna ALAT > 3 gånger övre normalnivån, och 1,6 % hade ALAT > 5 gånger övre normalnivån. Ökad risk för infektioner föreligger, framför allt herpesvirusinfektioner. Ett dödsfall av primär generaliserad varicella zoster-virus (VZV)-infektion har rapporterats vilket är orsaken till att nivåer av VZV-antikroppar bestäms innan behandlingsstart. Vid negativt utfall rekommenderas vaccination innan fingolimod-behandling påbörjas. Vid första dos råder ökad risk för bradykardi (medelsänkning med cirka 10 slag/minut) och bradyarytmier, där även AV-block II typ 2 och AV-block III noterats. Något sämre lungfunktion, vanligtvis asymtomatisk, har noterats och blodtrycket kan höjas något. Inom vanligtvis tre månader fick cirka 0,5 % makulaödem. Djurexperimentellt föreligger teratogena effekter varför noggrann graviditetsprevention rekommenderas. Enstaka fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) och hemofagocytiskt syndrom har rapporterats. Indikation Kapsel fingolimod 0,5 mg × 1 godkändes som monoterapi inom EU den 17 mars 2011. Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet men är där begränsat till behandling av vuxna patienter med aktiv RRMS. Indikation föreligger om sjukdomsaktivitet kvarstår trots pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet både kliniskt och på MRT. Kontraindikationer och försiktighet Kontraindikation föreligger vid känd immunbrist eller hos patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner, pågående akuta eller kroniska infektioner, vid aktiv malign sjukdom (frånsett basalcellscarcinom) och svår leversjukdom. Försiktighet råder för behandling av patienter med känd kardiell sjukdom, äldre patienter eller de med andra sjukdomar med ökad risk för kardiell sjukdom, samt för patienter med pågående behandling som påverkar hjärtrytmen. Behandling Den första dosen tas under minst sex timmars kardiell övervakning på grund av risken för bradyarytmi. Efter en månads terapi föranleder terapiuppehåll med mer än två veckor att “första dos”-proceduren upprepas. Monitorering av säkerhet Provtagning med differentialräkning och ASAT/ALAT görs innan start av behandling, efter två veckors behandling och därefter var tredje månad. Innan start tas även graviditetstest och test för antikroppar mot varicella zostervirus. För patienter med tidigare uveiter eller med diabetes mellitus görs ögonbottenstatus innan terapistart. Tre månader efter terapistart kontrolleras ögonbottenstatus på grund av risk för makulaödem (0,5 %). Vid lymfopeni (< 0,2 × 109/l) ska behandlingen övervägas att sättas ut. Blodtryck tas innan behandling och därefter var sjätte månad. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 55 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Teriflunomid Teriflunomid är den aktiva metaboliten till leflunomid som används för behandling av reumatoid artrit. Teriflunomid har hög proteinbindning, elimineras via levern och har en halveringstid på cirka 20 dagar. Teriflunomid hämmar mitokondriernas enzym dihydroorotat dehydrogenas, ett nyckelenzym involverat i pyrimidinsyntesen av DNA, vilket leder till en sänkt proliferation av B- och T-lymfocyter (11). ”Teriflunomid har en halveringstid på cirka 20 dagar” Klinisk effekt Teriflunomid har i doserna 7 mg och 14 mg utvärderats i två randomiserade, placebokontrollerade tvååriga fas IIImulticenter-studier (TEMSO respektive TOWER). Den högre dosen gav cirka 30 % skovreduktion och en signifikant minskning av sjukdomsprogressionen (12,13). Teriflunomid 14 mg har i ytterligare en fas III-studie (TENERE) visat likvärdig skovreducerande effekt som interferon beta-1a medan antalet patienter som avslutade behandlingen i förtid var högre för interferon beta-1a (14). I en tvåårig randomiserad fas III-studie (TOPIC) av patienter med kliniskt isolerat syndrom (CIS), det vill säga patienter med hög misstanke att utveckla MS, gav den högre (den godkända) dosen 40 % lägre risk att få ytterligare ett skov (kliniskt definitiv MS) jämfört med placebo (7). Tillägg av teriflunomid till interferon beta har i en fas II-studie signifikant reducerat antal nya MS-lesioner på MRT jämfört med enbart interferon betabehandling (15). Biverkningar Teriflunomids biverkningar begränsas till gastrointestinala (illamående, diarré), lätt förhöjda leverenzymer (< 3 gånger övre referensvärdet), lättare neutropeni, lymfopeni och trombocytopeni, samt initialt tunnare hår och övergående ökat håravfall (16). Andelen som slutade behandlingen i fas III-studierna på grund av biverkningar var mycket låg. Några fall av polyneuropati och lättare blodtrycksstegring har associerats med teriflunomid-behandling. Då en teratogen effekt förelegat i djurstudier och inte kan uteslutas vid humant bruk krävs tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll innan behandling påbörjas. Indikation Tablett teriflunomid 14 mg × 1 godkändes inom EU den 26 augusti 2013 för behandling av vuxna med RRMS. Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet men är där begränsat till patienter som inte nått behandlingsmålen för interferon beta-behandling eller där interferon beta-behandling inte bedömts lämplig. 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Behandling Tablett teriflunomid 14 mg tas en gång dagligen. Observera att teriflunomid har lång halveringstid (cirka 20 dagar) och elimineras vanligtvis inom några månader, men stor individuell variation råder. Detta medför att preventivmedel bör användas upp till två år efter avslutad behandling eller tills serumkoncentrationen för teriflunomid understiger 0,02 mg/l. Påskyndad elimination av teriflunomid kan uppnås genom elva dagars behandling med kolestyramin (4–8 g × 3) alternativt med aktivt kol (50 g × 2). Teriflunomid interagerar med warfarin (INR-värdet sänks) och preventivmedel (ökar östrogen- och progesteronnivåer) och inducerar CYP1A2 (påverkar duloxetin, alosetron, teofyllin och tizanidin). Potenta CYP- och transportörinducerare som exempelvis rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin och Johannesört ska användas med försiktighet under behandling med teriflunomid. ”Före behandling med fingolimod eller teriflunomid ska graviditetstest tas” Monitorering av säkerhet Före behandling ska ASAT/ALAT, fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning och trombocyter och blodtryck kontrolleras, samt graviditetstest utföras. Behandling ska inte påbörjas vid akut eller kronisk leversjukdom, vid förhöjda leverenzymer (> 2 gånger övre referensnivån), kroniska infektioner, lymfopeni eller vid graviditet och amning. Under sex månader följs ASAT/ALAT varannan vecka, därefter var åttonde vecka. Vid förhöjda ASAT/ ALAT mellan två till tre gånger det övre normalvärdet ska ASAT/ALAT kontrolleras veckovis och utsättning av teriflunomid ska övervägas. Övriga labtester tas årligen eller vid behov. Referenser 1. Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N, et al. Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation. Journal of neuroinflammation. 2012;9:163. 2. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2012;367(12):1098–107. 3. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2012;367(12):1087–97. 4. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature. 2004;427(6972):355–60. 5. Hla T, Lee MJ, Ancellin N, et al. Lysophospholipids--receptor revelations. Science. 2001;294(5548):1875–8. 6. Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J, et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science. 2002;296(5566):346–9. 7. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology. 2014;13(10):977–86. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 8. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2010;362(5):387–401. 9. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet neurology. 2014;13(6):545–56. 10. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2010;362(5):402–15. 11. Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, et al. Teriflunomide and its mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs. 2014;74(6):659–74. 12.Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet neurology. 2014;13(3):247–56. 13. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2011;365(14):1293–303. 14. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2013. 15. Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. Teriflunomide added to interferon-beta in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology. 2012;78(23):1877–85. 16. Confavreux C, Li DK, Freedman MS, et al. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler. 2012;18(9):1278–89. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 57 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Injektionsläkemedel vid behandling av MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Sammanfattning Injektionsbehandlingar vid MS har funnits sedan mitten av 90-talet och ingår i arsenalen av första linjens behandlingsalternativ. Till dessa behandlingar räknas interferon beta-1b (IFNB-1b), interferon beta-1a (IFNB-1a) och glatirameracetat (GA), för en sammanställning se Tabell I. Samtliga substanser är indicerade för vuxna personer med skovvis MS (relapsing-remitting MS, RRMS) och efter ett första demyeliniserande skov (clinically isolated syndrome, CIS) utan fastställd MSdiagnos, förutsatt att differentialdiagnostisk utredning utesluter andra diagnoser och att det föreligger risk för fortsatt inflammatorisk aktivitet. IFNB-1b är därtill indicerat för patienter med sekundärprogressiv MS (SPMS) med aktiv sjukdom i form av pålagrade skov. Pivotala data och jämförande studier talar för en likvärdig klinisk effekt för injektionsbehandlingarna med en minskning av årlig skovfrekvens med omkring 30–35 % över två år jämfört med placebo (1–8). För samtliga injektionsbehandlingar finns också en dokumenterad effekt på inflammatorisk aktivitet vid magnetkameraundersökningar (MR). Förutom de pivotala studierna finns en omfattande erfarenhet från öppna långsiktiga uppföljningar som uppvisar en gynnsam säkerhetsprofil för såväl IFNB-1b, IFNB-1a som GA. Tolerabiliteten är en begränsande faktor för användningen, framför allt mot bakgrund av injektionsrelaterade influensaliknande symtom för interferonpreparaten samt hudirritation vid injektionsstället, medan övriga biverkningar är mindre vanligt förekommande (se nedan). INFB kan i sällsynta fall påverka lever och tyroidea eller ge leukopeni, varför blodprover bör kontrolleras regelbundet. För INFB föreligger en varierande risk för att utveckla neutraliserande antikroppar (Nab) mot läkemedlet, vilket kan kontrolleras med blodprovstagning. Interferon beta Interferon beta (INFB) är glykoproteiner och tillhör gruppen cytokiner med antivirala, antiproliferativa och immunomodulerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandling av MS är inte klarlagda. Både IFNB-1b och IFNB-1a har effekt på den inflammatoriska aktiviteten i form av kliniska manifestationer och detekterad såsom gadoliniumkontrastladdande lesioner eller nya T2-lesioner vid MR-undersökning. Rekombinant IFNB kan ges i olika beredningsformer och dosförfaranden enligt nedan. Klinisk effekt Pivotala data för IFNB-1b vid RRMS bygger på en randomiserad placebokontrollerad fas III-studie publicerad 1993 av IFNB MS study group (1). Studien bestod av tre armar; IFNB-1b 50 µg s.c. varannan dag, IFNB-1b 250 µg s.c. varannan dag, och placebo (1:1:1), med en duration på två år. Primärt effektmått var årlig skovfrekvens och en dosbe58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 roende signifikant riskreduktion påvisades med 34 % minskad risk i gruppen som fick IFNB-1b i dosen 250 µg s.c. varannan dag jämfört med placebo. I både behandlings- och placeboarm var skillnaderna i EDSS (Expanded Disability Status Scale) efter behandling mycket små i jämförelse med baseline. Ingen signifikant skillnad i relativ risk för bestående försämring enligt denna skala kunde påvisas mellan grupperna. För IFNB-1a finns tre pivotala, randomiserande placebokontrollerade fas III-studier vid RRMS; MSCRG (1996) (3), PRISMS (1998) (6) och ADVANCE (2014) (2). I MSCRG administrerades IFNB-1a i.m. i doseringen 30 µg en gång/vecka och i PRISMS studerades två doser, 22 µg alternativt 44 µg s.c. tre gånger/vecka. Då vetenskapligt stöd finns för en dosberoende effekt används den högre dosen i klinisk praxis vid administration s.c. I ADVANCE användes pegylerat IFNB-1a i dosen 125 µg varannan eller var fjärde vecka, varpå det tätare injektionsförfarandet är det rekommenderade utifrån effektdata. Den årliga skovfrekvensen reducerades signifikant i samtliga studier inom intervallet 32–36 % och risken för bekräftad försämring minskade med 37–44 % under två år. Utveckling av neutraliserande antikroppar är ett väldokumenterat fenomen vid behandling med IFNB-preparat. De förekommer i varierande grad beroende på beredningsform och kan påverka behandlingsresultatet. Kontroll av Nab-förekomst ska därför göras efter ett och två år för IFNB-preparaten bortsett från pegylerat IFNB-1a, där provtagning kan begränsas till situationer med misstänkt behandlingssvikt på grund av en mycket låg risk för utveckling av Nab. ”Injektionsbehandlingar vid MS ingår i arsenalen av första linjens behandlingsalternativ” Biverkningar, försiktighet och kontraindikationer Till de i särklass vanligaste biverkningarna räknas influensaliknande symtom och lokal hudirritation. Dessa biverkningar är särskilt vanliga under de första sex månaderna då flertalet patienter i varierande grad besväras av influensaliknande symtom i samband med injektioner. Även hudirritation i anslutning till stickstället är vanligt, ibland med lokal destruktion av fettvävnad. Leverpåverkan och leukopeni är relativt vanligt men oftast asymtomatiskt och utgör sällan skäl till att behandlingen behöver avbrytas. Tyroideadysfunktion förekommer men är mer sällsynt. I den första pivotala studien med IFNB sågs en ökad förekomst av depression och även självmord i interferonarmen (1) varför svår depression och självmordstankar ingår bland kontraindikationerna vid interferon-behandling. Detta misstänkta samband har dock inte kunnat bekräftas i senare studier och man anser idag inte att det föreligger någon koppling mellan behandling med IFNB och depression (9). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Injektionsläkedel vid MS. Läkemedelssubstans (preparatnamn) Indikation Dosering Pivotal studie Komparator Skovreduktion relaterat till komparator Minskning av relativ risk för bestående försämring jämfört med komparator IFNB-1b (Betaferon, Extavia) Skovvis MS 250 µg varannan dag s.c. IFNB MS study group Placebo 34 % NS IFNB-1a (Avonex) Skovvis MS 30 µg en gång per vecka i.m. MSCRG Placebo 32 % 37 % IFNB-1a (Rebif) Skovvis MS 44 µg tre ggr per vecka s.c. PRISMS Placebo 33 % 44 % IFNB-1a (Plegridy) Skovvis MS 125 µg var 14:e dag ADVANCE Placebo 36 % 35 % Glatirameracetat (Copaxone) Skovvis MS 20 mg dagligen alt. 40 mg 3 gånger per vecka Johnson et al (4) Khan et al (5) Placebo 29 % respektive 34 % NS NS = Icke signifikant skillnad. Behandling Behandlingen initieras lämpligen med stöd av sjuksköterska, men vanligen lär sig patienter snabbt att själva administrera läkemedlet oavsett beredningsform. Det finns numera väl anpassade autoinjektorer och förenklade procedurer för handhavandet av läkemedel. För många lindras besvären efter hand men det är inte ovanligt att de även fortsättningsvis blir begränsande av tolerabilitetsskäl. Upptrappningsförfarande vid behandlingsstart och kupering med exempelvis paracetamol eller ibuprofen i anslutning till injektioner kan användas för att minska de influensaliknande biverkningarna. Att variera injektionsställe anatomiskt minskar risken för lokal hudirritation. Monitorering av säkerhet Till följd av lång dokumenterad erfarenhet av IFNB-behandling vid MS är den långsiktiga säkerhetsprofilen att betrakta som mycket gynnsam. Blodstatus med differentialräkning, lever- och tyroideaprover bör kontrolleras före insättning, tre och sex månader efter behandlingsstart och därefter årligen. Glatirameracetat Glatirameracetat (GA) består av en blandning av slumpmässigt sammansatta oligomerer av fyra aminosyror som är vanligt förekommande i myelinproteiner. Verkningsmekanismen vid behandling av MS är inte klarlagd men tros bestå i en perifer immunomodulation som leder till aktivering av Th2-celler, vilka vid reaktivering ger en hämning av den autoimmuna reaktionen mot dessa proteiner i CNS. Behandling med GA vid MS har i likhet med IFNB-preparat dokumenterad effekt på inflammatorisk aktivitet både kliniskt och magnetkameramässigt. Klinisk effekt Behandling med GA vid RRMS har studerats i två pivotala randomiserade fas III-studier som ligger till grund för nuvarande indikation. Studiedesignen skiljer sig åt avseende dosregim såtillvida att Johnson och medarbetare 1995 (4) använde sig av 20 mg s.c. dagligen och Khan och medarbetare 2013 (5) behandlade med 40 mg s.c. tre gånger/vecka. Båda förfarandena visar effekt på årlig skovfrekvens, med en signifikant minskad risk i storleksordningen 29 % respektive 34 % jämfört med placebo. I dessa studier förelåg ingen signifikant skillnad avseende risk för bekräftad försämring, men durationen i studien av Khan och medarbetare var begränsad till ett år. ”Verkningsmekanismerna för glatirameracetat och INFB vid behandling av MS är inte klarlagda” Biverkningar, försiktighet och kontraindikationer Den vanligaste biverkningen vid behandling med GA är lokal smärta, hudirritation och fettvävsdestruktion i anslutning till injektionsstället. Att variera injektionsställe minskar risken för dessa biverkningar, men inte sällan är de ändå en begränsning ur tolerabilitetssynpunkt. Ibland förekommer även kortvariga symtom med tryck över bröstet, hjärtklappning och andfåddhet i samband med injektioner. Symtomen tycks inte förenade med risk för ökad kardiovaskulär sjuklighet och inga egentliga kontraindikationer föreligger för behandling med GA. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 59 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling Behandlingen initieras lämpligen med stöd av sjuksköterska, men vanligen lär sig patienter snabbt att själva administrera läkemedlet med enkla hjälpmedel. Monitorering av säkerhet Till följd av lång dokumenterad erfarenhet av GA-behandling vid MS är den långsiktiga säkerhetsprofilen att betrakta som mycket gynnsam. Ingen blodprovstagning eller annan monitorering av säkerhet bortsett från sedvanlig klinisk uppföljning är nödvändig vid behandling med GA. Studier vid progressiv sjukdom IFNB och GA har prövats i flera fas III-studier vid progressiv MS utan att någon övertygande positiv effekt har kunnat beläggas på den primära utkomstvariabeln, som vanligtvis utgörs av andel patienter med eller tid till bekräftad försämring i EDSS-skalan som kvarstår i minst tre månader. Den första studien med IFNB vid SPMS genomfördes med IFNB-1b i Europa och visade emellertid en signifikant längre tid till bekräftad försämring med 9–12 månader jämfört med placebo (10). När man senare försökte upprepa dessa resultat i en nordamerikansk studie fann man ingen skillnad mellan IFNB-1b och placebo på motsvarande utfallsmått (11). Diskrepansen i resultat anses kunna förklaras av att patienterna som inkluderades i den europeiska studien uppvisade en högre grad av inflammatorisk aktivitet, mätt som skovfrekvensen två år innan inklusion i studien, jämfört med patienterna i den nordamerikanska studien. Eftersom effekten på skovaktivitet ter sig likvärdig oavsett förloppstyp kan en positiv effekt på funktionsbortfall även i SPMS-fas förväntas om populationen har kvarstående skovaktivitet. Stöd för detta fås i studien med IFNB-1a 132 µg s.c. per vecka i vilken en subgruppsanalys visade en signifikant positiv effekt om man bara analyserade de patienter som hade kvarvarande skov innan inklusion i studien (12). I ytterligare en studie med IFNB-1a 60 µg i.m. en gång per vecka sågs ingen effekt på bestående försämring mätt med EDSS men en signifikant effekt om man i stället analyserade resultaten med den mer känsliga skalan MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), huvudsakligen på grund av minskad försämring i armfunktion (13). Glatirameracetat har inte testats vid SPMS men det har genomförts en stor randomiserad kontrollerad studie vid PPMS vilken inte visade någon positiv effekt på tid till bekräftad försämring jämfört med placebo (14). Den sammanfattande värderingen av injektionsbehandlingar vid progressiv MS är att dessa inte påverkar det progressiva förloppet men kan minska förekomsten av skov om patienten har kvar sådan aktivitet i sjukdomen. Studier vid första skovet Samtliga injektionsläkemedel vid MS har testats som behandling påbörjad vid första skovet av sjukdomen, CIS (15–18). Precis som vid RRMS har man i samtliga studier kunnat dokumentera signifikant minskning av skovfrekvensen med en effekt som är lika hög eller något högre än vad som uppmätts vid de pivotala studierna. Dessa studier ligger 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 till grund för att vi numera vanligtvis sätter in sjukdomsmodifierande behandling direkt efter första skovet. I och med att diagnoskriterierna har modifierats under åren kan numera definitiv MS-diagnos ställas i de flesta fall redan vid första skovet, varför gruppen som definieras som CIS har minskat. Referenser 1. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655–61. 2. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. The Lancet Neurology. 2014;13:657–65. 3. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick R A, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39:285–94. 4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995;45:1268–76. 5. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013;73:705–13. 6. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498–504. 7. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. The Lancet Neurology. 2008;7:903–14. 8. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. The Lancet Neurology. 2009;8:889–97. 9. Nikfar S, Rahimi R, Abdollahi M. A meta-analysis of the efficacy and tolerability of interferon-beta in multiple sclerosis, overall and by drug and disease type. Clin Ther. 2010;32:1871–88. 10. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet. 1998;352:1491–7. 11. Panitch H, Miller A, Paty D, et al. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology. 2004;63:1788–95. 12. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Neurology. 2001;56(11):1496–504. 13.Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, et al. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology. 2002;59:679–87. 14. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol. 2007;61:14–24. 15. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000;343:898–904. 16. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67:1242–9. 17. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;374:1503–11. 18. Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 2012;11:33– 41. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregister Jan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson Sammanfattning Behandling med förloppsmodifierande mediciner är indicerad vid inflammatoriskt aktiv multipel skleros (MS) varför uppföljningen bör utföras på ett standardiserat sätt avseende de faktorer som påverkar beslut om behandling, i första hand skov, funktion och magnetkameraundersökning (MRT). Svenska MS-sällskapet rekommenderar minst årlig klinisk uppföljning inklusive MRT för att ta beslut om att initiera, fortsätta, byta eller avsluta behandling. Både läkemedelseffekt och biverkningar ska övervägas. Därutöver ska symtomlindrande behandling, behov av stöd och rehabilitering beaktas. Svenska MS-registret (MSreg) erbjuder ett strukturerat format för uppföljning vid MS, i form av ett internetbaserat beslutsstöd som sammanfattar relevant klinisk information grafiskt. Över 80 % av landets MS-patienter följs idag upp med hjälp av MSreg som har som syfte att verka för en jämn och hög kvalitet av MS-vården i Sverige. MSreg omfattar information om sjukdomens debut, diagnos, sjukdomsmodifierande behandling, uppföljning med funktionsskalor och förlopp. Viktiga funktioner är att användarna på flera sätt kan få tillbaka data och statistik ur registermjukvaran och att patienter via ”Patientportalen” kan bli medaktörer i vården genom att både rapportera data och ta del av sina personliga uppgifter online. MSreg ingår nu som delregister i en grupp register som samverkar under namnet Svenska Neuroregister (NEUROreg). Data ur MSreg har redan använts i ett fyrtiotal forskningsprojekt som hittills resulterat i över hundra vetenskapliga publikationer. Standardiserad uppföljning vid förloppsmodifierande behandling av MS Behandling med förloppsmodifierande mediciner är indicerad för patienter med multipel skleros (MS), från det första skovet till det tidiga skedet av den sekundärprogressiva fasen. Detta medför att den kliniska uppföljningen av MSpatienter i dessa skeden måste utföras på ett relativt standardiserat sätt som tillåter att man beaktar de faktorer som påverkar beslut om behandling. I första hand gäller detta kliniska tecken till sjukdomsaktivitet som skov eller neurologisk funktionsnedsättning, men uppföljning med hjälp av magnetresonanstomografi (MRT) av hjärna och ibland ryggmärg har på grund av sin högre sensitivitet för inflammatorisk aktivitet i centrala nervsystemet (CNS) blivit vårt mest använda verktyg. MRT kan visa tecken såväl till fokal inflammation (MS-lesioner) som tecken till vävnadsskada i form av volymförlust i hela eller delar av hjärnan. En viktig omständighet är att MRT-mässiga tecken till sjukdomsakti- vitet, till exempel nya lesioner eller lesioner som laddar gadoliniumkontrast, i antal och frekvens vida överstiger antalet skov. Svenska MS-Sällskapet har formulerat riktlinjer för uppföljning av MS-patienter (1). I korthet innebär dessa att MS-patienter bör följas upp minst årligen med en klinisk bedömning som inkluderar skovregistrering, standardiserad funktionsskattning med EDSS (Expanded Disability Status Scale)-skalan och därtill MRT. Den kliniska bedömningen ska belysa såväl behovet av förloppsmodifierande som symtomlindrande behandling, behov av rehabilitering och andra former av stöd, medan MRT-undersökningen främst relaterar till den förloppsmodifierande behandlingen. Vid behov, såsom vid nya symtom, bör självfallet tätare bedömningar göras och vid olika typer av behandling kompletteras uppföljningen av behandlingsspecifika krav på provtagning för att monitorera biverkningar eller i vissa fall (interferon beta- och natalizumab-behandling) förekomst av neutraliserande antikroppar som orsakar behandlingsresistens. ”Över 80 % av landets MS-patienter följs idag upp med hjälp av svenska MS-registret” När det gäller förloppsmodifierande behandling är den underliggande frågeställningen vid uppföljning av obehandlade MS-patienter om beslutet att inte erbjuda behandling bör omprövas – finns tecken till klinisk eller subklinisk sjukdomsaktivitet (det vill säga nya lesioner på MRT)? Vid uppföljning av patienter med pågående behandling är frågeställningen ofta om behandlingen är tillräckligt effektiv eller om annan och mer effektiv behandling bör övervägas. Men det finns också situationer då man kan överväga en mindre effektiv men också mindre riskabel behandling. Vid långvarig frånvaro av tecken till sjukdomsaktivitet i form av skov eller nya MS-lesioner på MRT kan man också överväga om MSpatienten ifråga alls har nytta av förloppsmodifierande behandling. Detta gäller inte minst patienter som utvecklar ett gradvist tilltagande funktionshinder som tecken på övergång till ett sekundärprogressivt förlopp. Den terapeutiska arsenalen vad gäller förloppsmodifierande behandling ändras gradvis när nya mediciner blir godkända och tillgängliga, när uppfattningen om biverkningsprofiler förändras och när behandlingsrekommendationer tillkommer. På så vis förändras också förutsättningarna för bedömningen om vilken som är den optimala behandlingen för en given patient, vilket i sig motiverar en regelbundenhet i uppföljningen av patienter med MS. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 61 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Svenska MS-registret Svenska MS-registret (MSreg) är ett nationellt kvalitetsregister som är designat för att vara ett stöd i det kliniska arbetet med MS-patienter och som finansieras av staten och av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). MSreg erbjuder ett strukturerat format för uppföljningen och har karaktär av beslutsstöd på det viset att den mest relevanta kliniska informationen sammanfattas på ett delvis grafiskt vis på en enda sida. Eftersom MSreg är internetbaserat är det tillgängligt från alla datorer efter säker (autentiserad) inloggning och har kommit att få en utbredd användning. Deltagande i MSreg är frivilligt såväl för patienter som för vårdenheter och enskilda vårdgivare. Aktiva MSreg-användare finns på alla landets neurologkliniker och många andra enheter som hanterar MS-patienter, och i MSreg finns information om cirka 15 000 av landets uppskattningsvis 17 500 MS-patienter (2). Sedan starten 2001 har antalet registrerade patienter stadigt stigit och varje år registreras ett tusental nya patienter. I detta bakgrundsdokument beskrivs i korthet hur MSreg utvecklats och idag fungerar. Sedan några år har ett växande antal kvalitetsregister startats för andra neurologiska sjukdomsgrupper, såsom Parkinsons sjukdom och epilepsi. Dessa register samverkar nära med MSreg under det gemensamma namnet Svenska Neuroregister, NEUROreg, och har en gemensam finansiering och hemsida, www.neuroreg.se. Syfte och inriktning MSregs syfte är att bidra till att MS-vården i Sverige har en hög kvalitet och en jämn fördelning, men även att bidra med kliniska data för vårdutveckling och forskning. En särskild målsättning ända sedan starten är att bidra med kunskap om den långsiktiga betydelsen av förloppsmodifierande behandling. Därför har fokus i arbetet inte i första hand varit symtomlindrande behandling eller rehabiliteringsaspekter. MSreg innehåller en lång rad parametrar varav somliga är mer eller mindre obligatoriska och bör registreras regelbundet, medan andra är uppenbart frivilliga. Till vad man kan kalla minimal data set ingår i MSreg uppgifter om sjukdomens debut, om utfallet av diagnostiska undersökningar avseende MRT och likvorundersökning, diagnosdatum, förloppstyp (skovvist förlöpande MS [RRMS], sekundärprogressiv MS [SPMS] med uppgift om vilket år som den progressiva fasen tog vid, eller primärprogressiv MS [PPMS]), skov, funktionshinder skattat med EDSS (Expanded Disability Status Scale)-skalan och nuvarande och tidigare förloppsmodifierande behandling. Vid varje besök tillfrågas dessutom patienten om genomgångna nya skov och om eventuella biverkningar av given behandling. Skulle en allvarlig eller oväntad biverkan ha förevarit kan anmälan till Läkemedelsverket göras direkt i registret. Patienterna tillfrågas dessutom vid varje besök om arbetsförmåga, rehabilitering och hälsorelaterad livskvalitet enligt EQ5D. Utfallet av nya MRT-undersökningar registreras också. MSreg innehåller dessutom möjligheten att registrera resultaten av ett kognitivt test, Symbol Digit Modalities Test (SDMT), och ett par skalor som avspeglar MS-typisk trötthet. Ett stort antal andra typer av uppgifter registreras också inklusive olika funktionsskalor och utfall av vissa analyser, exempelvis utfall av analyser avseende antikroppar mot inter- 62 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 feron beta, natalizumab och mot JC-virus, varav de förra indikerar tappad terapeutisk effekt och den sistnämnda risk för behandlingsbiverkning (beakta risk för progressiv multifokal leukoencefalopati [PML]). En fullständig lista över variablerna finns på Socialstyrelsens webbplats (3). Beslutsstöd Trots att deltagande i MSreg är frivilligt är deltagarandelen bland svenska neurologer hög. Orsaken är att många kollegor uppfattar att arbetet med MSreg är praktiskt nyttigt i det kliniska arbetet. I första hand antar vi att den sammanfattning av patientens tillstånd och sjukhistoria som erhålls via MSreg:s gränssnitt underlättar det kliniska arbetet. Via omräkning av EDSS-värdet med hänsyn till sjukdomens duration till det så kallade MS Severity Score (MSSS) erhålls dessutom en jämförelse av varje patients tillstånd vid en given sjukdomslängd med en stor grupp MS-patienter från olika delar av världen (4). En nyare funktion är den så kallade funktionsklockan där patientens senaste resultat i upp till tolv olika skalor jämförs med andra jämförbara patienters (i MSreg) funktion. Användaren kan därvid välja jämförelsegrupp med avseende på en rad parametrar. Utdata Sedan länge kan deltagarna i MSreg via en sökfunktion skapa listor av patienter och få kliniska data på sina egna eller enhetens patienter exporterade till Excel för fortsatt databehandling. Sådan användning följer självklart samma regler som gäller för hantering av annan vårddokumentation, som exempelvis information från datajournalsystem. En nyhet sedan 2014 är att MSreg erbjuder ett 20-tal fördefinierade statistiska analyser och tabeller av mer eller mindre avancerad natur, via vad som kallas en Visualiseringsoch Analysplattform (VAP) som extraherar sin statistik direkt ur databasen i realtid. Även här kan deltagarna styra många sökparametrar. Gemensam princip är att bara användarna från samma klinik kan se klinikens resultat och bara den enskilde läkaren och hans överordnade kan se statistisk avseende den enskilde läkarens vård och resultat. Men på högre nivå än klinikens finns vissa av analyserna öppet redovisade antingen via figurer och tabeller som motsvarar de som publiceras inom SKL:s och Socialstyrelsens projekt Öppna Jämförelser, eller som motsvarar de tabeller och grafer som finns i MSreg:s årsrapport. Patientmedverkan I MSreg ingår flera patientrapporterade mått på funktion, aktivitet och livskvalitet – Patientens Egen Registrering (PER) eller Patient Reported Outcome Measures (PROMS) – såsom den generiska EQ5D (5) och den MS-specifika enkätskalan MSIS-29 (MS Impact Scale 29) (6), som har både en fysisk och en psykisk domän och därtill ett par trötthetsskalor. Patienterna kan antingen fylla i pappersformulär vars data sedan skrivs in i MSreg av vårdpersonalen, alternativt få hjälp med inloggning vid sjukvårdsbesök och fylla i enkäterna själva via datorskärmen. Nyligen har en säker autentiserad inloggning implementerats som möjliggör inloggning hemifrån för patienter. Patientrapporten från dessa enkäter B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N kan därmed finnas tillhanda inför återbesök på neurologmottagningen, vilket höjer kvaliteten och patientens inflytande över vården. NEUROreg Som nämnts ovan ingår numera MSreg som ett delregister i en familj av kvalitetsregister för olika sjukdomstillstånd inom neurologin, Svenska Neuroregister (NEUROreg, www.neuroreg.se), tillsammans med Parkinsons sjukdom, epilepsi, svår huvudvärk, amyotrofisk lateralskleros (ALS), narkolepsi, inflammatorisk polyneuropati och myastenia gravis. Delregistren utvecklas självständigt men i samarbete med MSreg, och tanken är att man genom liknande design och arbetssätt ska kunna göra det möjligt att som vårdgivare inom neurologin delta i flera register parallellt. NEUROreg har en för delregistren gemensam webbplats och huvudsakligen gemensam finansiering. Forskning MSreg har sedan starten bidragit med data till över 100 vetenskapliga publikationer. Många projekt är att betrakta som nationella. Särskilt kan nämnas följande fyra projekt: - ”Virtual placebo” som leds från Göteborgs Universitet och vars mål är att belysa den långsiktiga nyttan av förloppsmodifierande behandling (7). - ”Epidemiology in MS” (EIMS) leds från Karolinska Institutet och har sedan starten 2006 inkluderat över 2 800 nydiagnostiserade patienter med MS och över 5 600 matchade kontrollpersoner. Målet är att förstå hur faktorer i livsstil och miljö tillsammans med arvsanlag påverkar risken för uppkomsten av MS och dess förlopp (8). - ”Genes and Environment in MS” (GEMS) liknar EIMS men vänder sig till prevalenta patienter och har rekryterat cirka 5 000 patienter och 4 000 kontrollpersoner (9). -”Immunomodulation in MS epidemiology” (IMSE) är ett brett projekt där patienter som ordinerats nyregistrerade förloppsmodifierande mediciner följts upp varje halvår med hjälp av MSreg men med ett utvidgat minimal data set som inkluderar även MSIS-29, EQ5D och SDMT, samt därtill enkätfrågor om livsstil och biobankning av blodprover (10). Till varje IMSE-patient har en matchad kontrollperson inbjudits att delta. Fram till april 2015 hade 2 643 behandlingsperioder registrerats för natalizumab, 1 270 för fingolimod, 1 053 för dimetylfumarat och ett mindre antal för alemtuzumab och teriflunomid. Detta innebär att en betydande del av landets MS-patienter följts upp på ett mer regelbundet och omfattande sätt än vad minimal data set anger. IMSE medför således en kvalitetssäkring och ett ”ordnat införande” av nya behandlingar vid MS som möjliggör vetenskaplig utvärdering och jämförelse mellan olika behandlingar. En fullständig lista över MS-relaterade publikationer finns på NEUROreg:s webbplats (11). Slutsats Standardiserad uppföljning är nödvändigt för att erbjuda MS-patienter en kvalitetssäkrad vård grundad på evidensbaserad behandling. MSreg är ett viktigt verktyg för den kliniska verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera patienterna i vården. MSreg har kommit att få en omfattande användning i Sverige och har genom en hög täckningsgrad kunnat bidra till kunskapsutvecklingen kring MS. Referenser 1. Svenska MS-Sällskapet. www.mssallskapet.se. Kvalitetssäkring av MS-vården i Sverige. 2. Ahlgren C, Oden A, Lycke J. High nationwide prevalence of multiple sclerosis in Sweden. Multiple sclerosis. 2011;17:901–8. 3. Socialstyrelsen. www.socialstyrelsen.se/register/registerservice/nationellakvalitetsregister/svenskaneuroregistret. 4. Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005;64(7):1144–51. 5. Devlin NJ, Krabbe P. The development of new research methods for the valuation of EQ-5D-5L. Eur J Health Econ. 2013;14(Suppl 1):S1–S3. 6. Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al. The Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure. Brain. 2001;124(Pt 5):962–73. 7. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, et al. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Multiple sclerosis. 2013;19:765–74. 8. Hedstrom AK, Baarnhielm M, Olsson T, et al. Tobacco smoking, but not Swedish snuff use, increases the risk of multiple sclerosis. Neurology. 2009;73:696–701. 9. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, et al. Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk. JAMA neurology. 2014;71:300–5. 10. Piehl F, Holmén C, Hillert J, et al. Swedish natalizumab (Tysabri) multiple sclerosis surveillance study. Neurol Sci. 2S011;31(Suppl 3):289–93. 11. Svenska neuroregister. www.neuroreg.se/Content/Files/Alla_publikationer_2003-2014_till_SMSreg_AR-2014_ver5_20141027.pdf. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 63 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Symtomatisk behandling av MS Lou Brundin, Magnus Vrethem Sammanfattning Symtomen vid MS är mångfacetterade och omfattningen och svårighetsgraden ökar ofta under sjukdomsförloppet. Ibland uppträder de dock tidigt och är då oftare övergående och associerade till skovaktivitet, men som regel är behovet av symtomlindrande behandling störst och mest betydelsefull under det progressiva förloppet. Det finns hittills ingen kurativ behandling av MS och symtomatisk behandling har därför fortfarande en stor betydelse för att öka patientens funktionsförmåga, lindra besvär och öka livskvaliteten. Den farmakologiska behandlingen följer ofta riktlinjer för allmän behandling av exempelvis depression, neurogen smärta, sexuell dysfunktion, urinträngningar och förstoppning. Idag finns emellertid också mer specifikt inriktade behandlingar för exempelvis gångsvårigheter och spasticitet vid MS. Fatigue (asteni/abnorm trötthet) Den viktigaste behandlingen är icke-farmakologisk och består i att hushålla med sin energi (1). Farmakologisk behandling med amantadin har begränsad effekt. Användning av centralstimulerande medel är omdiskuterad. Amantadin finns tillgängligt som licenspreparat och dosen anges till 50–100 mg morgon och lunch. Det uppges att 40–50 % av patienter med MS-fatigue beskriver subjektiv förbättring (2,3). Modafinil 100 mg morgon och lunch är godkänt för behandling av uttalad sömnighet förenad med narkolepsi med eller utan kataplexi. Studier av preparatet vid MS har gett skiftande resultat och preparatet har inte MS-fatigue som godkänd indikation (4). I undantagsfall, där annan terapi varit verkningslös och patientens MS-fatigue är kraftigt handikappande, finns också möjlighet till licensbehandling med amfetamin, till exempel 5 mg morgon och lunch. Den vetenskapliga evidensen är dock mager. Depression Cirka 30–50 % av personer med MS lider periodvis av depression och det finns i studier från andra länder en överrepresentation av suicid. Depressionen kan ha organiska, psykologiska eller sociala orsaker. Den farmakologiska behandlingen följer gällande rekommendationer för behandling av depression. Smärta Prevalensen av olika smärtsyndrom någon gång under loppet av MS-sjukdomen varierar i moderna studier mellan 48 och 82 % (5–8). Smärtsyndromen vid MS kan indelas i två huvudkategorier: nociceptiva och centrala neurogena smärtsyndrom. Nociceptiv smärta förekommer i ungefär samma 64 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 frekvens hos MS-patienter som hos icke-MS-patienter, det vill säga hos cirka 30 % (5). Nociceptiv smärta ska behandlas enligt gängse principer. Vid nytillkommen svår smärta är det viktigt att känna till att ett MS-skov kan ge symtom i form av enbart svår smärta, varför skovbehandling med till exempel metylprednisolon för injektion kan vara ett alternativ. Neurogen smärta behandlas efter andra principer enligt nedan. Behandlingen av akuta paroxysmala smärtor är vanligtvis mer framgångsrik än behandlingen av den kroniska smärtan. De akuta eller subakuta smärtsyndromen, som innefattar trigeminusneuralgi, Lhermitte-parestesier, smärtsamma toniska kramper, tics-liknande dysestetisk extremitetssmärta och akuta radikulära smärtor behandlas oftast med karbamazepin, men andra antiepileptika som gabapentin, pregabalin, fenytoin och lamotrigin kan också användas. Baklofen och misoprostol kan prövas. De vanligaste kroniska smärtsyndromen utgörs av dysestetisk extremitetssmärta, ofta av brännande karaktär, men smärtsamma benspasmer och spasticitet hör också hit. De behandlas i första hand med tricykliska antidepressiva, baklofen och bensodiazepiner. Karbamazepin, valproat, klonazepam och fluoxetin har också rapporterats ge en viss effekt, men dokumentationen är mer anekdotisk än evidensbaserad och dessa preparat rekommenderas ej vid kronisk central neurogen smärta vid MS. Förutom tveksam smärtstillande effekt tycks patienter med MS vara extremt känsliga, inte minst för karbamazepin. Ett tredje alternativ är opioider, som hade effekt hos cirka 20 % av patienterna i en studie (9). Även cannabinoiden dronabinol har visat en modest smärtlindrande effekt vid MS-smärta (10). Spasticitet Vid MS dominerar spasticiteten i de nedre extremiteterna och denna är huvudsakligen orsakad av ryggmärgslesioner. Behandlingen ska föregås av en noggrann genomgång av patientens funktion, mål med behandlingen och de potentiella riskerna med olika terapier. Fem olika behandlingsstrategier föreligger vid MS-relaterad spasticitet: • Sjukgymnastik: Sjukgymnastik utgör basen vid all spasticitetsbehandling. • Peroral farmakologisk behandling: Peroral behandling påbörjas vanligtvis vid mild till måttlig spasticitet. Av de perorala preparaten intar baklofen en särställning som förstahandsval. Diazepam har också en etablerad användning på denna indikation, speciellt som kvällsmedicin. Tizanidin och dantrolene kräver licensförskrivning. Höga perorala doser krävs ofta för att uppnå tillfredsställande terapeutiska effekter, vilket kan medföra oacceptabla biverkningar eller oönskad muskulär svaghet. Gabapentin används mer internationellt och har en plats speciellt vid kombinationen spasticitet/neurogen smärta. En Cochrane-rapport kunde inte finna vetenskapligt stöd för att något av preparaten var bättre än något annat (11). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N • Sativex (Cannabis sativa): Ges som munspray och utgörs av ungefär lika delar delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) och cannabidiol (CBD) och är godkänt för behandling av medelsvår till svår spasticitet orsakad av MS där annan anti-spasticitetsbehandling inte gett tillfredsställande effekt. Effekten utvärderas efter två till fyra veckors behandling och fortsatt medicinering är endast indicerad om minst en 30-procentig förbättring skett (skattat subjektivt på en VAS-skala). Denna effekt uppnåddes av cirka 50 % av de behandlade patienterna i studierna (12). Sativex ingår inte i läkemedelsförmånen. • Intratekal baklofenterapi: Vid svår spasticitet kan man överväga intratekal baklofenterapi. Denna terapi har visat sig vara både säker och kraftfull och har till stor del ersatt den destruktiva kirurgiska och kemiska interventionen. • Lokal injektionsbehandling: Vid fokal och segmentell spasticitet utgör intramuskulära injektioner med botulinumtoxin A och B ett alternativ och ett komplement till annan spasmolytisk terapi. Botulinumtoxin A har i flera studier visat sig ha en god effekt på fokal spasticitet, framför allt i de övre extremiteterna. I tre randomiserade dubbelblinda studier som specifikt inriktats på MSspasticitet, har en signifikant ökning av rörelseomfång, sänkning av tonus och minskad spasmfrekvens uppnåtts (13–15). De olika behandlingsalternativen innebär att terapin kan anpassas till den enskilda patientens behov. Detta är vid MS speciellt värdefullt, då utbredningen och svårighetsgraden av spasticiteten ofta förändras påtagligt under sjukdomsförloppet. All peroral spasmolytisk behandling ska långsamt trappas upp för att minska risken för besvärande biverkningar. Ofta avtar biverkningarna en till två veckor efter att den terapeutiska dosen uppnåtts. Trots gradvis ökning av dygnsdosen är det emellertid relativt vanligt att en tillfredsställande spasmolytisk effekt uppnås först vid doser som patienten inte kan tolerera. Det kan då vara av värde att antingen byta till ett annat preparat, eller sänka dosen och kombinera behandlingen med ett annat läkemedel och därigenom undvika besvärande biverkningar, men ändå uppnå en god spasmolytisk effekt. Andra läkemedel som har visat spasmolytisk effekt vid MS är klonidin, cyproheptadin och klonazepam. Dokumentationen av dessa preparat är dock betydligt sämre. ”Ataxi är ett mycket svårbehandlat tillstånd” Ataxi Ataxi, vanligtvis definierad som en bristande koordination, orsakas av skador i cerebellum eller skador på de cerebellära banorna. Tillståndet är mycket svårbehandlat. Sjukgymnastik, arbetsterapi och farmakologisk behandling kan prövas (16,17). Effekten av isoniazid och klonazepam är bäst dokumenterad, medan antiepileptika såsom karbamazepin, primidon och gabapentin har begränsad ataxireducerande effekt. Av dessa föredras klonazepam i dosen 2–5 mg/dag (18). Gångsvårigheter 4-aminopyridin (4-AP) är en kaliumkanalblockerare i slow release-form som förbättrar impulsöverledning i demyeliniserade nervfibrer. Substansen har visat effekt som symtomatisk behandling för både fysiska symtom, bland annat gångförmåga och spasticitet, samt även för neuropsykologiska besvär som till exempel MS-trötthet. Det har nu utvecklats en slow release (SR)-beredning av 4-AP (generiskt namn fampridin) som genomgått två randomiserade prövningar vid MS med gångförmåga som primär effektvariabel. Effekten av behandlingen är måttlig i den grupp på 35 % av patienterna som svarade på behandlingen (responders). Den slutgiltiga dosen i registreringsstudien var 10 mg 2 gånger dagligen (19–21). Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA godkände i maj 2011 fampridin som symtomatisk behandling för att förbättra gångförmågan hos personer med MS med EDSS 4–7. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) beslutade i september 2014 att inte förmånsklassificera fampridin eftersom det bedömdes att den kliniska nyttan inte stod i proportion till det begärda priset. Behandling med fampridin kan ändå övervägas vid MSrelaterade symtom som kan misstänkas bero på nedsatt neuronal transmission snarare än permanent axonal skada. Behandlingen bör utvärderas efter två till fyra veckor, om möjligt med objektiva mått, för att säkerställa kliniskt meningsfull effekt innan långtidsbehandling inleds. Då läkemedlet inte är rabattberättigat måste respektive klinik alternativt patienten stå för kostnaden. Aminopyridin (4-aminopyridin) APL, kapslar 5 mg, utan slow release, kan också tillhandahållas. Doseringen är vanligen 5–10 mg 2–3 gånger dagligen. Urologiska symtom Vid MS är hyperreflexi med okontrollerbara blåskontraktioner vanligare än blåspares med tömningsoförmåga. Detrusorsfinkter-dyssynergi (DSD), som är ett vanligt fenomen vid MS, orsakas av bäckenbottenspasticitet. Detta leder ofta till residualurin, täta trängningar och urinvägsinfektioner. En spastisk urinblåsa kan orsaka uppåtstigande infektioner och kronisk pyelonefrit samt leda till njurinsufficiens. Vid utredning av miktionsstörningar vid MS är det som regel tillräckligt att ta en noggrann anamnes, utesluta urinvägsinfektion och bedöma om residualurin föreligger. Resurin mäts bäst med ultraljud av typ BladderScan. I mer komplicerade fall bör urologbedömning göras innefattande cystoskopi och urodynamisk undersökning. Behandlingen av trängningar och läckage består i första hand av antikolinergika ensamt eller i kombination med ren intermittent kateterisering (RIK) beroende på hur blåstömningen fungerar. Vid resurin cirka en tredjedel av blåsvolymen eller mindre kan man prova antikolinergika enbart och se om den positiva effekten med blåskapacitetsökning dominerar över den negativa effekten som en ökning av resurinen kan ge. Vid större resuriner bör man börja med RIK och antikolinergika samtidigt. I enstaka fall med stor blåskapacitet och stor resurin kan det räcka med RIK enbart. De antikolinergika som används nu är tolterodin, solifenacin, darifenacin och fesoterodin. De anses vara likvärdiga men ibland kan patienter tycka att ett preparat fungerar bättre så det kan löna sig att byta. För att få effekt på blåsan behöver I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 65 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N man gå upp i dos så att patienten börjar märka biverkningarna. Man behöver alltså göra en dostitrering och relativt ofta får man öka över maxdosen enligt produktresumén. Detta gäller speciellt tolterodin som har en låg maxdos. Tolterodin och fesoterodin blir samma aktiva substans i kroppen men fesoterodin har en mer förutsägbar ämnesomsättning. Oxybutynin används numera knappast alls peroralt eftersom det anses ha mer biverkningar än de moderna preparaten. Det kan användas som plåster eller som intravesikal instillation hos patienter som använder RIK (det senare som ex tempore-beredning). Mirabegron är en potent och selektiv beta-3-adrenoceptoragonist som används för behandling av överaktiv blåsa med symtom som brådskande (urge-episoder) och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens. Antidiuretiskt hormon, desmopressin, som tablett eller nässpray kan användas nattetid eller som tillfällig medicinering för att förhindra läckage i vissa situationer, dock högst en gång per dygn. Vid all farmakologisk terapi måste retention under högt intravesikalt tryck uteslutas för att minska risk för njurskada. Vid svår DSD kan alfa-adrenerga inhibitorer som alfuzosin och terazosin eller baklofen ibland underlätta blåstömning. Oftast blir dock RIK ensamt eller som komplement till läkemedelsterapi en metod att avlasta blåsan och samtidigt minska urinläckage (22). När antikolinergika har otillräcklig effekt är botulinumtoxininjektioner i blåsväggen förstahandsvalet för kompletterande behandling (23). Denna behandling brukar i princip alltid ha bra effekt på överaktiv detrusor, men behandlingen måste upprepas ungefär var nionde månad. Den enda nackdelen med behandlingen är att patienterna själva måste kunna utföra RIK (24). För en mindre grupp patienter räcker inte ovanstående behandlingsmetoder. Detta gäller framför allt patienter som inte kan utföra RIK och då inte heller tappning kan ordnas via personliga assistenter eller anhöriga. Urindeviation görs i enstaka fall för att bevara njurfunktion eller att höja livskvaliteten. Kateterbehandling med permanent dränering är en sista utväg vid dålig blåstömning. Man kan också använda K AD för patienter där man tycker att det är indicerat med urindeviation för att se om kateterbehandlingen fungerar så bra att operationen undviks. Kateter kan anbringas suprapubiskt vid lokala problem eller trycksår i underlivet. Problem med urinläckage eller utglidning är inte mindre med suprapubisk kateter än med uretrakateter men patienten slipper ha uretrit. Sexuella dysfunktioner Impotens orsakas av nedsatt libido eller erektil dysfunktion. Retrograd ejakulation förekommer. Nedsatt lubrikation men framför allt rädsla för urinläckage minskar kvinnans libido och sexuella förmåga. Den sexuella förmågan kan också nedsättas av spasticitet och förändrad sensibilitet. PDE5hämmarna är numera förstahandsmedel vid erektil dysfunktion. De tre preparat som förekommer är sildenafil (25), tadalafil och vardenafil. De ingår ej i läkemedelsförmånen. När de perorala medlen visat sig vara ineffektiva eller kontraindicerade, kan erektionsstödjande läkemedel för lokal behandling som alprostadil användas. Test med intrakavernös injektion kan genomföras på mottagningen eller i primärvården. Behandling med alprostadil är oftast effektiv, men svårare att introducera, då läkemedlet tillförs genom injektion i penis svällkroppsvävnad eller genom urinröret. Dessa läkemedel ingår i läkemedelsförmånen. Obstipation och fekal inkontinens Obstipation är vanligt förkommande vid MS. Detta behandlas enligt generella riktlinjer: dietreglering (fiberrik kost), tillräckligt vätskeintag (1 500–2 000 ml per dag), motion och farmakologisk behandling (bulkmedel och laxantia). MS-patienter kan också drabbas av fekal inkontinens. Det finns få publicerade studier beträffande effekt av läkemedel vid tarmproblem hos MS-patienter. En Cochrane-genomgång av studier av obstipation och fekal inkontinens hos vuxna med central neurologisk sjukdom har dock nyligen presenterats (26). Sammanfattningsvis konkluderade man att endast ett tjugotal studier var randomiserade och i många fall med få patienter. Behandling bör därför ske enligt sedvanliga riktlinjer för behandling av obstipation. Makrogol (polyetylenglykol) i en balanserad elektrolytlösning verkar via en osmotisk effekt och är ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid kronisk obstipation hos MS-patienter. Regularisering av peristaltiken provas om bulkmedel inte ger tillräcklig effekt. Mikrolavemang en gång per dag eller varannan dag kan testas, speciellt vid rektumobstipation. Medlet mjukar upp avföringen och defekationen kommer som regel inom 5–15 minuter. Bisakodyl i form av 1–2 suppositorier eller natriumpikosulfat orala droppar ökar motoriken i tarmen och kan ges på kvällen. Klyx (dokusatnatrium och sorbitol) lavemang ges vid behov om ovanstående ej fungerar. Manuell plockning kan också bli aktuell i svåra fall. Fekal inkontinens behandlas också med bulkmedel genom att förbättra avföringens konsistens och öka volymen, vilket underlättar den viljemässiga kontrollen. I mycket svåra fall kan sigmoideostomi vara en framkomlig behandling. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 66 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Referenser 1. Khan F, Amatya B, Galea M. Management of fatigue in persons with multiple sclerosis. Front Neurol. 2014;5:177. 2. Krupp L, Coyle PK, Doscher C et al. Fatigue therapy in multiple sclerosis: results of a double-blind randomized parallel trial of amantadine, pemoline and placebo. Neurology. 1995;45:1956–61. 3. Ledinek AH, Sajko MC, Rot U. Evaluating the effects of amantadin, modafinil and acetyl-L-carnitine on fatigue in multiple sclerosis--result of a pilot randomized, blind study. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115 Suppl 1:86–9. 4. Sheng P, Hou L, Wang X, Wang X, et al. Efficacy of modafinil on fatigue and excessive daytime sleepiness associated with neurological disorders: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e81802. 5. Vermote R, Ketelaer P, Carton H. Pain in multiple sclerosis patients: A prospective study using the McGill Questionnaire. Clin Neurol Neurosurg. 1986;88:87–93. 6. Moulin DE, Foley KM, Ebers GC. Pain syndromes in multiple sclerosis. Neurology. 1988;12:1830–4. 7. Stenager E, Knudsen L, Jensen K. Acute and chronic pain syndromes in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1991;84:197–200. 8. Österberg A, Boivie J, Thoumas K-Å. Central pain in multiple sclerosis – prevalence and clinical characteristics. Eur J Pain. 2005;9:531–42. 9. Kalman S, Österberg A, Sörensen J, et al. Morphine responsiveness in a group of well-defined multiple sclerosis patients: A study with i.v. morphine. Eur J Pain. 2002;6:69–80. 10. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2004;329:253. 11. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD001332. 12. Notcutt W, Langford R, Davies P, et al. A placebo-controlled, parallelgroup, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols). Mult Scler. 2012;18:219–28. 13. Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurology. 1995;45:712–7. 14. Hyman N, Barnes M, Bhakta B et al. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, double blind, placebo controlled, dose ranging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:707–12. 15. Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, et al. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. Ann Neurol. 1990;28:512–5. 16. Perlman SL. Cerebellar Ataxia. Curr Treat Options Neurol. 2000;2:215–24. 17. Toosy A, Ciccarelli O, Thompson A. Symptomatic treatment and management of multiple sclerosis. Handb Clin Neurol. 2014;122:513–62. 18. Rudick R A, Goodkin DE, Ransohoff RM. Pharmacotherapy of multiple sclerosis: current status. Cleve Clin J Med. 1992;59:267–77. 19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Mult Scler. 2007;13:357–68. 20. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2009;373:732–8. 21. Bever CT, Judge SI. Sustained-release fampridine for multiple sclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18:1013–24. 22. Tubaro A, Puccini F, De Nunzio C, et al. The treatment of lower urinary tract symptoms in patients with multiple sclerosis: a systematic review. Curr Urol Rep. 2012;13:335–42. 23. Ehren I, Voltz D, Farrelly E, et al. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity: a randomised, placebo-controlled, double blind study. Scand J Urol Nephrol. 2007;41:335–40. 24. Goessaert AS, Everaert KC. Onabotulinum toxin A for the treatment of neurogenic detrusor overactivity due to spinal cord injury or multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2012;12:763–75. 25. Xiao Y, Wang J, Luo H. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in patients with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD009427. doi: 10.1002/14651858.CD009427.pub2. Review. 26. Coggrave M, Norton C, Cody JD. Management of faecal incontinence and constipation in adults with central neurological diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 13;1:CD002115. doi: 10.1002/14651858. CD002115.pub5. Review. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 67 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MS Katharina Fink, Ronny Wickström Sammanfattning Gemensamt för båda patientgrupperna barn och kvinnor i fertil ålder med multipel skleros (MS) är att särskilda överväganden avseende behandlingen gäller. Detta beror både på speciella fysiologiska förutsättningar och även på brist på evidens. För båda patientgrupperna finns ett stort behov av kliniska prövningar och strukturerad uppföljning i register över längre tid för att få en bättre evidensgrad och säkrare behandling. Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos de yngsta. Behandling av barn och ungdomar med MS behöver därför ske i ett multidisciplinärt team med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kompetens för ett adekvat omhändertagande. Det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande behandling på pediatrisk MS är bristfälligt och för nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt. Då det finns teoretisk anledning att tro att aktiv behandling skulle kunna vara särskilt värdefull hos barn och ungdomar, är det viktigt att farmakologisk behandling av barn med MS sker på klinik med stor erfarenhet av sådan. Allmänt rekommenderas att sjukdomsmodifierande läkemedel undviks när patienten försöker bli gravid, under själva graviditeten och under amning. Således behövs en noggrann avvägning mellan risken för barnet och risker respektive fördelar för den blivande mamman. I de fall då man befarar en aktiv inflammatorisk sjukdom under och efter graviditeten bör man överväga att kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling under graviditet och postpartum. För ytterligare information se produktresumé för respektive läkemedel. Behandlingsaspekter för barn med MS Ungefär 3–5 % av patienter med MS får sin första kliniska episod under barn- och ungdomsåren och incidensen av MS hos barn och ungdomar uppskattas i olika studier till 0,13– 0,66 per 100 000 barn och år (1–3). Den skovvis förlöpande formen av MS utgör hos individer under 18 års ålder över 97 % (4) och alla tillgängliga studier rör därför denna form av sjukdomen. Barn har också en svårare klinisk bild vid sjukdomsdebuten och fler akuta sjukdomsskov än vuxna (1,1 respektive 0,4 per år) (3,5). Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos de yngsta (6). Behandling av barn och ungdomar med MS behöver därför ske i ett multidisciplinärt team med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kompetens för ett adekvat omhändertagande. Se Tabell I för evidensgrad för behandling av MS hos barn. 68 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Behandling av akuta skov Metylprednisolon Inga randomiserade kontrollerade studier av metylprednisolon vid akuta skov hos barn finns publicerade. En amerikansk undersökning visar dock att de flesta följer en praxis med intravenös metylprednisolon 20–30 mg/kg/dag (max en gång/dag) i 3–5 dagar. Inget stöd finns i den vuxna litteraturen för om uttrappning ska ske gradvis, men data på detta område saknas helt i barnpopulationen. ”Behandling av barn och ungdomar med MS behöver ske i ett multidisciplinärt team” Intravenösa immunoglobuliner (IVIg) Studier på vuxna tyder på att IVIg kan vara ett säkert alternativ vid akuta skov om steroider är kontraindicerade; effekten är dock tveksam. Enstaka fallrapporter på barn med IVIG (2 g/kg kroppsvikt givet på 2–5 dagar) vid andra former av demyeliniserande sjukdom har också visat sannolikt positiv effekt, vilket gör att det kan utgöra ett alternativ vid dåligt svar på steroider och/eller vid infektioner (7). Inga data finns rörande IVIg som förstahandsbehandling. Plasmaferes Tre fallrapporter har visat klinisk förbättring med plasmaferes hos tre av fyra barn med akuta skov, men det bör noteras att samtliga fall varit komplexa och atypiska (8). Sjukdomsmodifierande behandlingar För barn finns endast begränsade godkännanden för sjukdomsmodifierande behandling av MS, men interferon beta och glatirameracetat används som förstahandspreparat internationellt. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande behandling på pediatrisk MS och ingen evidens över klass III existerar. För nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt. Då den inflammatoriska aktiviteten hos barn är högre och den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre finns dock teoretiskt anledning att tro att aktiv behandling skulle kunna vara särskilt värdefull hos barn och ungdomar. Interferon beta Ett antal studier på barn (n = 9–77) har visat en positiv effekt som liknar den som ses hos vuxna, med minskad förekomst av sjukdomsskov vid behandling med interferon beta-1a intramuskulärt (genomsnittlig minskning av antalet skov från B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 2,3 till 0,4 årligen) (9) och subkutant (från 2,2 till 0,6 årligen) (10,11). Dessa studier och andra tyder också på att interferon beta-1a och beta-1b tolereras lika väl hos barn som hos vuxna, även hos barn under tolv års ålder. Endast två publikationer har studerat dosering av interferon beta hos barn med MS och där konstateras att barn över tio år förefaller att tåla samma doser som vuxna, medan två av åtta barn (båda under tio år) upplevde biverkningar (11). Rekommendationen från IPMSSG (The International Pediatric MS Study Group) är därför att barn titreras med samma titreringsschema som vuxna eller gradvis upp till 30 mg en gång per vecka intramuskulärt eller 22–44 mg tre gånger per vecka subkutant (interferon beta-1a) och 250 mg (interferon beta-1b). Försiktighet rekommenderas för de yngre barnen. Glatirameracetat Tre retrospektiva studier vid pediatrisk MS finns publicerade. Samtliga har testat samma dos (20 mg) och två rapporterar effektdata med en genomsnittligt minskad förekomst av årliga sjukdomsskov från 3,0 till 0,2 (9,10). I en studie av sju patienter (9–16 år) som behandlades i 24 månader var två barn helt skovfria under studieperioden och endast tre av barnen hade en stabil EDSS-score (12). Biverkningarna i de tre studierna ligger på 7–14 % för systemiska biverkningar och 14–57 % för lokal injektionsbiverkan. Natalizumab Hos barn finns fyra publicerade studier som alla visar på god tolerabilitet och en effekt i nivå med den som ses hos vuxna. I den största studien (n = 55) fick endast tre barn ett skov under behandlingsperioden (13), medan en annan studie visade återkomst av aktiv sjukdom inom sex månader från avslutad behandling (14). Ett par mindre studier visar liknande resultat och säkerhetsprofil. I en retrospektiv studie av refraktär pediatrisk MS behandlades 26 av 258 barn med natalizumab efter sjukdomsgenombrott och endast tre av dessa bytte preparat (en på grund av skov, två på grund av biverkningar) (15). Det finns inga rapporter om att barn utvecklat progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) under natalizumabbehandling, men då en sådan risk är beskriven för vuxna bör natalizumab förbehållas refraktära fall av MS med initial och regelbunden kontroll av JC-virus. Mitoxantron Mitoxantron är godkänt för behandling av RRMS (relapsing-remitting MS, skovvis MS) hos vuxna i USA men saknar indikationen i Sverige. På grund av svår biverkningsprofil med kardiotoxicitet och ökad risk för leukemi avråder IPMSSG från användandet av preparatet. En enda studie med fyra barn visade inga allvarliga biverkningar (16). Cyklofosfamid Cyklofosfamid saknar indikation för MS trots att pulsbehandling i äldre studier har visats minska sjukdomsaktiviteten hos vuxna patienter. I en retrospektiv studie av 17 barn minskade skovfrekvens och sjukdomsprogression i en majoritet av fallen (17). Biverkningar är dock frekventa och svåra och inkluderar infektioner, amenorré, sterilitet, blåscancer och malignitet. Dessutom riskerar immunosuppression att försvåra behandling med natalizumab då det utgör en riskfaktor för utvecklande av PML. Rituximab Rituximab saknar indikation för MS men övertygande positiva radiologiska och kliniska effekter har visats på vuxna patienter med RRMS. En tydlig reduktion i skovfrekvens har rapporterats i tre små fallserier av pediatrisk MS (n = 4) utan några signifikanta biverkningar (18). Enstaka fall av PML har rapporterats, framför allt i samband med behandling av andra sjukdomar, vilket kan vara orsak till försiktighet vid användning av rituximab. Fingolimod Fingolimod är det första orala läkemedlet mot MS och är godkänt för behandling av vuxna sedan 2010. Inga data finns avseende effekt, säkerhet, tolerabilitet och optimal dos hos barn. De svåra biverkningar som rapporterats i studier på vuxna motiverar försiktighet vid användande hos barn. Dimetylfumarat Dimetylfumarat har i studier på vuxna visat en halvering av skovfrekvensen med milda biverkningar. Inga fall av PML har noterats vid behandling av RRMS, men två fall är beskrivna vid behandling av psoriasis. Inga data finns för pediatrisk MS. Daclizumab Daclizumab intravenöst är studerat på barn i en fallserie med sju barn. Behandling, huvudsakligen i kombination med interferon, minskade skovfrekvens och EDSS-score hos samtliga patienter. Fyra av de sju barnen hade dock kliniska skov och tillkomst av kontrastladdande lesioner under pågående behandling, varför effekten får bedömas som måttlig. Inga allvarliga biverkningar noterades (19). Teriflunomid, lakinimod, alemtuzumab, ocrelizumab Inga data finns för pediatrisk MS. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 69 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Evidensgrad för behandling av MS hos barn. Preparat Evidensgrad Referenser Pågående kliniska studier Metylprednisolon — IVIg — Plasmaferes IV 15–17 Interferon beta-1a Intramuskulärt III–IV 19–23 Interferon beta-1a Subkutant III–IV 23–25 Interferon beta-1b Subkutant IV 26 Glatirameracetat III 21,23,27 Natalizumab IV 28–30 Mitoxantron IV 31 Cyklofosfamid IV 32 Rituximab IV 33–35 Fingolimod — NCT01892722, NCT01442194 Dimetylfumarat — NCT02283853 Teriflunomid — NCT02201108 Lakinimod — NCT01047319 aktiv men har ej påbörjats i januari 2015. Alemtuzumab — NCT00930553 aktiv men har ej påbörjats i januari 2015. Daclizumab IV Ocrelizumab — NCT02137109, NCT01943526 NCT01884935 avslutad farmakokinetisk studie, inga data publicerade 36 Behandlingsaspekter för fertila kvinnor MS är den största gruppen av förvärvade neurologiska sjukdomar som ger funktionsnedsättningar för unga vuxna. Bland MS-patienter finns det en stark kvinnlig dominans. Därför kommer graviditet att vara en högst relevant fråga att diskutera mellan sjukvårdsgivaren och den kvinnliga MSpatienten samt hennes familj någon gång under sjukdomens förlopp. Ungefär en tredjedel av MS-patienterna kommer att få barn efter att de har fått diagnosen (20). Frågan om effekten av maternal MS och behandlingen av MS på graviditetsutfall samt barnets utveckling blir därmed mycket relevant. Immunsystemets aktivitet hos kvinnan anpassas för att kunna upprätthålla en graviditet (21). Detta yttrar sig också på ett gynnsamt sätt på kvinnans MS-förlopp med ett reducerat antal skov under graviditeten, men däremot med ett ökat antal skov under de första tre månaderna efter förlossningen (22). Det diskuteras om fertiliteten kan vara påverkad av MS, det vill säga att det kan vara svårare att bli gravid om man har MS (23). Assisterad befruktning med GnRH (gonadotropin releasing hormone)-agonister samt misslyckade assisterade befruktningar kan öka risken för skov hos kvinnor med MS (24). 70 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Sjukdomsmodifierande läkemedel (DMD) rekommenderas inte när patienten försöker bli gravid, under själva graviditeten eller under amning, eftersom informationsläget om eventuella skadliga effekter inte är tillräckligt utvecklat. Dessutom reduceras behovet av behandling då sjukdomsaktiviteten minskar under graviditeten. Det behövs en noggrann avvägning mellan risker för barnet och fördelar för den blivande mamman. För rekommendationer för behandling av MS under amningsperioden, se Tabell II. Immunmodulerande behandling Interferon beta Ingen teratogenicitet observerades i djurförsöken. I en överblicksstudie av 761 graviditeter var exponeringen för interferon beta associerat med lägre födelsevikt och -längd samt för tidig födsel, men inte med en ökad missbildningsfrekvens eller som tidigare diskuterats spontana aborter (25). Beroende på kvinnans sjukdomsaktivitet kan man överväga att avvakta med att göra ett uppehåll i interferonbehandlingen fram till dess att graviditeten är verifierad. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Glatirameracetat Glatirameracetat har varit säkert i djurförsök och i observationsdata efter marknadsföring. I en översiktsartikel över 97 graviditeter med exponering för glatirameracetat observerades inga associationer till ett ökat antal spontanaborter eller en ökad missbildningsfrekvens (25). Fingolimod När gravida råttor exponeras för fingolimod visar det sig att läkemedlet är teratogent samt ökar embryodödligheten, påverkar kärlbildning under embryogenesen och leder till organdefekter på framför allt hjärtat. Från registerdata vet man att bland 66 rapporterade graviditeter med in uteroexponering för fingolimod under första trimestern, fanns det fem barn med missbildningar (bland annat Fallots tetralogi, acrani, tibiadeformation) (26). Då det tar ungefär två månader för eliminering av fingolimod ur kroppen rekommenderas det att avsluta behandlingen minst två månader före försök att bli gravid. Vid fastställd graviditet ska behandling med läkemedlet avslutas omedelbart. Dimetylfumerat Vid exponering av råttor och kaniner med höga doser av dimetylfumerat kunde försenad ossifikation samt låg fostervikt påvisas. Hos manliga råttor sågs påverkan på spermiemotilitet samt en degenerering av sädesproducerande epitel i testiklar hos råttor och hundar. Läkemedlet passerar över till placentan. Tre av 35 registrerade graviditeter under studien slutade med spontanabort, vilket motsvarar den spontana abortfrekvensen i den generella populationen (27). Det finns bara en mycket begränsad mängd data från användning av dimetylfumerat under graviditet varför användning under graviditet, och till fertila kvinnor utan lämpliga preventivmedel, inte rekommenderas. Teriflunomid Exponering av gravida råttor med teriflunomid har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Hos råttor och kaniner sågs ett högt antal fetala missbildningar och embryonal död. Läkemedlet går dessutom igenom placentabarriären. Man har även spårat teriflunomid i mäns sädesvätska, vilket potentiellt skulle kunna leda till exponering av läkemedlet för kvinnan. Det finns bara mycket begränsade data från användning av teriflunomid hos gravida kvinnor. Innan insättning av teriflunomid behövs ett negativt graviditetstest. Fertila kvinnor ska använda preventivmedel under behandlingen och vid minsta misstanke om graviditet ska kontakt med sjukvården tas för att accelerera elimineringsprocessen med aktivt kol eller kolestyramin. Utan elimineringsproceduren kan det ta upp till två år för att nå plasmakoncentrationer under 0,02 mg/l som anses ofarlig för fostret. I rapporter från icke planerade graviditeter i studier med teriflunomid kunde inga teratogena signaler observeras (28). Natalizumab I djurstudier observerades en nedsatt fertilitet och överlevnad av avkomma efter exponering av honan mot natalizumab. Antal observerade missbildningar av fostret och spontana aborter bland exponerade gravida kvinnor har liknande omfattning som den normala icke-exponerade populationen (29,30). Det finns en rapport om nio kvinnor som exponerades under hela graviditeten med natalizumab, där barnen visade milda till moderata hematologiska förändringar som var reversibla (31). Det tar tre månader för elimineringen av natalizumab men plasmaferes kan hjälpa till med att påskynda processen. Natalizumab går över placentan under andra trimestern. Rituximab De flesta patientrapporter finns bland gravida kvinnor med kombinerade behandlingar på grund av blodcancersjukdomar. I en artikel från 2011 beskrivs bland 153 graviditeter med känt utfall 33 spontanaborter, 28 planerade aborter (varav ett barn hade trisomi 13), ett dödfött barn samt ett maternellt dödsfall. Bland de 90 levande födda observerades inga missbildningar (32). Halveringstiden beskrivs med 11 till 24 dagar, en eliminering av läkemedlet skulle kunna tänkas ta omkring fyra månader. Detta är den rekommenderade tiden i klinisk praktik för att avvakta att bli gravid efter sista infusionen. Alemtuzumab Det är inte känt om användning av alemtuzumab hos gravida kvinnor kan orsaka fosterskada varför användning under graviditet bör övervägas noggrant. Det är dessutom okänt om alemtuzumab passerar placentabarriären. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Halveringstiden är kort men även flera månader efter sista appliceringen av alemtuzumab kan tyreoidearubbningar uppträda som ökar risken för missfall och skador på fostret, varför en monitorering av tyreoideafunktionen rekommenderas. Immunglobuliner (IVIg) Om patienten har haft en hög sjukdomsaktivitet före graviditeten och det befaras att patienten kommer att få skov under graviditeten, kan man överväga att ge IVIg under graviditeten och postpartum. I små retrospektiva studier, och en delvis prospektiv studie, har det visats att IVIg kan ha en skovreducerande effekt under och efter graviditeten (33,34). IVIg passerar placentan. Säkerhetsdata är begränsade, klinisk erfarenhet visar att IVIg inte ter sig skadligt för graviditetsförloppet eller fostret. Skovbehandling Patienter som får ett skov under graviditeten har högre risk att ha en mycket aktiv sjukdom efter förlossningen, varför en behandlingsstrategi för tiden postpartum måste diskuteras med patienten (35). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 71 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell II. Rekommendationer för behandling av MS under amningsperioden (information enligt godkänd produktinformation). Läkemedel Kommentar Interferon-beta 1a im Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken. Amning och samtidigt intag rekommenderas inte. Interferon-beta 1a sc Interferon-beta 1b sc Glatirameracetat Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken. Försiktighet med samtidigt intag ska iakttas. Övervägning av risk och nytta. Fingolimod Under laktation utsöndras fingolimod i mjölk hos behandlade djur i koncentrationer som är 2–3 gånger högre än koncentrationen i maternell plasma. På grund av risken för allvarliga biverkningar av fingolimod hos barnet ska kvinnor som får fingolimod inte amma. Dimetylfumerat Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken. Risk befaras för barnet, övervägning av risk och nytta. Teriflunomid Utsöndras i bröstmjölken hos råttor. Ammande kvinnor får inte använda läkemedlet. Natalizumab Utsöndras i human bröstmjölk. Effekten på barnet är oklar. Amning och samtidigt intag rekommenderas inte. Alemtuzumab Har detekterats i bröstmjölken hos möss. Okänt om läkemedel överförs till human bröstmjölk. En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under varje behandlingsomgång med alemtuzumab samt under fyra månader efter den sista infusionen i varje behandlingsomgång. Metylprednisolon Förs över till bröstmjölken. Påverkan på barnet möjlig. Praxis som tillämpas är att inte amma under behandlingen inklusive 48 timmar efter sista dosen. IVIg Utsöndras i bröstmjölken. Kan bidra att skydda barnet från patogener som invaderar via slemhinnan. ”Ett skov under graviditeten innebär en högre risk för en mycket aktiv sjukdom efter förlossningen” Glukokortikoider Standardbehandlingen för akuta skov är en kort högdoskur med en ekvivalent på 1 gram metylprednisolon under tre till fem dagar. Steroider passerar placentabarriären. Under första trimestern rekommenderas inte att behandla gravida med glukokortikoider och det har rapporterats om en eventuellt ökad risk för gomspalt och lägre födelsevikt, framför allt från djurförsök. För ytterligare information, se godkänd produktinformation. Plasmaferes Plasmaferes skulle kunna vara ett alternativ till behandlingen av svåra skov under graviditeten. Det finns enstaka fallrapporter där autoimmuna sjukdomar, som NMDA-receptorencefaliter, har behandlats framgångsrikt och säkert med plasmaferes (36). 72 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 In vitro-fertilisering (IVF) och assisterad befruktning (ART) Precis som friska kvinnor, kan kvinnor med MS ha problem med att bli gravida och frågan om IVF/ART kan komma upp. Ur tre små studier kan det anas att GnHR-antagonister ska föredras före agonister då risken för nya skov och nya MRT-lesioner antagligen är högre efter en cykel med GnHRagonister (37,38). Dessutom bör patienten informeras om att risken för ett skov efter en misslyckad befruktning är högre (38). Referenser 1. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology. 2002;59:1006–10. 2. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler. 1997;3:43–6. 3. Bar-Or A, et al. Multiple sclerosis in children: an update on clinical diagnosis, therapeutic strategies, and research. Lancet Neurol. 2014;13(9):936–48. 4. Reinhardt K, Weiss S, Rosenbauer J, et al. Multiple sclerosis in children and adolescents: incidence and clinical picture—new insights from the nationwide German surveillance (2009–2011). Eur J Neurol. 2014;21:654–9. 5. Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M, et al. Increased relapse rate in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch Neurol. 2009;66:54–9. 6. Amato MP, Goretti B, Ghezzi A, et al, and the Multiple Sclerosis Study Group of the Italian Neurological Society. Cognitive and psychosocial features of childhood and juvenile MS. Neurology. 2008;70:1891–7. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 7. Spalice A, Properzi E, Lo Faro V, et al. Intravenous immunoglobulin and interferon: successful treatment of optic neuritis in pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol. 2004;19:623–6. 8. Schilling S, Linker R A, Konig FB, et al. Plasma exchange therapy for steroid-unresponsive multiple sclerosis relapses: clinical experience with 16 patients. Nervenarzt. 2006;77:430–8. 9. Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M, et al. Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative study. Mult Scler (Houndmills). 2005;11:420–4. 10. Ghezzi A, Amato MP, Annovazzi P, et al. Long-term results of immunomodulatory treatment in children and adolescents with multiple sclerosis: the Italian experience. Neurol Sci. 2009;30:193–9. 11. Pohl D, Rostasy K, Gartner J, et al. Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology. 2005;64:888–90. 12. Kornek B, Bernert G, Balassy C, et al. Glatiramer acetate treatment in patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropediatrics. 2003;34:120–6. 13. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LME, et al. Italian MS Study Group. Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55 cases. Mult Scler. 2013;19(8):1106–12. 14. Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, et al. Natalizumab therapy for highly active pediatric multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2013;70(4):469–75. 15. Yeh EA, Waubant E, Krupp LB, et al. Multiple sclerosis therapies in pediatric patients with refractory multiple sclerosis. Arch Neurol. 2011;68:437–44. 16. Kornek B, Bernert G, Rostasy K, et al. Long-term follow-up of pediatric patients treated with mitoxantrone for multiple sclerosis. Neuropediatrics. 2011;42:7–12. 17. Makhani N, Gorman MP, Branson HM, et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2009;72:2076–82. 18. Graves J, Waubant E. Rituximab use in pediatric central demyelinating disease. Pediatric neurology. 2014;51(1):114–8. 19. Gorman MP, Tillema JM, Ciliax AM, et al. Daclizumab use in patients with pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol. 2012;69(1):78–81. 20. Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain: a journal of neurology. 1995;118(Pt 1):253–61. 21. Patas K, Engler JB, Friese MA, et al. Pregnancy and multiple sclerosis: feto-maternal immune cross talk and its implications for disease activity. Journal of reproductive immunology. 2013;97(1):140–6. 22. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, et al. Rate of pregnancyrelated relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. The New England journal of medicine. 1998;339(5):285–91. 23. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, et al. Reverse causality behind the association between reproductive history and MS. Multiple sclerosis. 2014;20(4):406–11. 24. Hellwig K, Beste C, Brune N, et al. Increased MS relapse rate during assisted reproduction technique. Journal of neurology. 2008;255(4):592–3. 25. Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology. 2012;79(11):1130–5. 26. Karlsson G, Francis G, Koren G, et al. Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology. 2014;82(8):674–80. 27. Gold RP, Phillips JT, Harvdova E, et al. BG-12 (Dimethyl Fumarate) and Pregnancy: Preclinical and Clinical Data from the Clinical Development Program. Neurology. 2013 February 12, 2013;80 (Meeting Abstracts 1: P02.129). 28. Henson LJ, Benamor M, Truffinet P, et al. Updated Pregnancy Outcomes in Patients and Partners of Patients in the Teriflunomide Clinical Trial Program Neurology. 2014 April 8, 2014;82 (10 Supplement P4.161). 29. Cristiano LF, S.; Bozic, C.; Bloomgren, G. Evaluation of Pregnancy Outcomes from the TYSABRI® (Natalizumab) Pregnancy Exposure Registry Neurology. 2013 February 12, 2013;80 (Meeting Abstracts 1: P02.127). 30. Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R, et al. Pregnancy and fetal outcomes following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Multiple sclerosis. 2014 Aug 26. 31. Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, et al. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA neurology. 2014;71(7):891–5. 32. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;117(5):1499–506. 33. Achiron A, Kishner I, Dolev M, et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. Journal of neurology. 2004;251(9):1133–7. 34. Hellwig K, Beste C, Schimrigk S, et al. Immunomodulation and postpartum relapses in patients with multiple sclerosis. Therapeutic advances in neurological disorders. 2009;2(1):7–11. 35. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain: a journal of neurology. 2004;127(Pt 6):1353–60. 36. Shahani L. Steroid unresponsive anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy successfully treated with plasmapheresis. BMJ case reports. 2015;2015. 37. Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Annals of neurology. 2012;72(5):682–94. 38. Michel L, Foucher Y, Vukusic S, et al. Increased risk of multiple sclerosis relapse after in vitro fertilisation. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2012;83(8):796–802. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 73 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Terapier under utveckling Joachim Burman Sammanfattning Flera behandlingar för MS är för närvarande under utveckling. I denna bakgrundsdokumentation ligger fokus på behandlingar som befinner sig i fas III-studier och sannolikt är relativt nära att registreras, samt på två etablerade behandlingar som används utanför godkänd indikation för MS i förhållandevis hög utsträckning i Sverige. IL-2 receptor-antagonister utgör en helt ny behandlingsprincip vid MS, där effekten tycks vara bättre än interferoner, men risken för allvarliga biverkningar är också högre. Rituximab är en monoklonal antikropp som är riktad mot B-celler, och som har använts av över 1 000 MS-patienter i Sverige trots att formell indikation saknas. Flera andra monoklonala antikroppar riktade mot B-celler är under utveckling. Sammantaget har Bcellsterapi visat lovande resultat framför allt med magnetröntgentomografi (MRT) som utfallsmått, men den kliniska effekten och säkerhetsprofilen är ännu ofullständigt karaktäriserad. Flera sfingosin-1-fosfatreceptormodulatorer är under utveckling. Effekt och biverkningar tycks vara ganska lika som för fingolimod, som redan finns tillgängligt. Autolog blodstamcelltransplantation har använts för MS på över 100 patienter i Sverige. Trots att ganska få patienter har behandlats kan man dra slutsatsen att behandlingen sannolikt är mer effektiv än någon annan idag tillgänglig behandling. Användningen begränsas dock av avsaknad av säkerhetsdata från större patientgrupper. IL-2-receptorantagonister Daclizumab Daclizumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CD25, som är en del av IL-2-receptorn. Daclizumab modulerar IL-2-signalering in vivo genom att minska signalering genom receptorer med hög affinitet för IL-2 (framför allt hos lymfocyter) och öka signalering genom receptorer med intermediär affinitet för IL-2 (framför allt hos NK-celler). Den biologiska effekten medieras av en expansion av immunomodulerande NK-celler (1) och en minskning av så kallade lymphoid tissue inducer cells (2). Två fas III-studier har genomförts, SELECT (3) och DECIDE, där publicerade data finns tillgängliga från SELECT. I denna studie jämfördes två doser av daclizumab, 150 mg respektive 300 mg, med placebo. Daclizumab administrerades intravenöst var fjärde vecka och patienterna följdes i ett år. Det primära utfallsmåttet var årlig skovfrekvens (annualized relapse rate, ARR). I SELECT kunde man visa en övertygande effekt av daclizumab på kliniska och parakliniska utfallsmått. Inga betydande skillnader i effekt fanns mellan de två olika doseringarna. Efter ett års behandling hade patienter som erhållit daclizumab en ARR på 0,21 (150 mg) respektive 0,23 (300 mg), att jämföras med placebogruppen som hade en ARR på 74 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 0,46, det vill säga en minskning med lite över 50 % för båda doseringarna av daclizumab. Sekundära utfallsmått inkluderade skovfrihet, utveckling av neurologisk funktionsnedsättning och nya T2-lesioner vid MR-undersökning. Cirka 80 % av de som fick behandling var fria från skov (placebo 64 %), andelen som utvecklade neurologisk funktionsnedsättning halverades, och antalet nya T2-lesioner minskade med 75 %. I en post hoc-studie kunde man visa att andelen patienter som uppnådde sjukdomsfrihet under studieperioden ökade från 11 % till 39 % med behandling (4). Andelen patienter med allvarliga biverkningar var likartade mellan de olika grupperna, men förekomsten av allvarliga hudreaktioner, sekundär autoimmunitet och allvarliga infektioner var högre bland patienter som erhöll daclizumab. En patient avled efter komplikationer till en psoasabcess. Patienterna från SELECT fortsatte att följas upp i ytterligare ett år i en crossover-studie, SELECTION (5). Studien bekräftar resultaten från SELECT, men också att effekten av daclizumab fortsätter även under längre behandling än ett år. Ytterligare ett dödsfall inträffade, på grund av autoimmun hepatit. Sammanlagt fanns en behandlingsrelaterad mortalitet på drygt 2 ‰ per år. Preliminära data från DECIDE visar likartade effekter på radiologiska parametrar och en halvering av antalet kontrastladdningar och nya T2-lesioner vid MR-undersökning i jämförelse med behandling med interferon beta-1a 30 mg/ vecka i.m. (6). ”Flera behandlingar för MS är för närvarande under utveckling” B-cellsterapi B-celler tros bidra till patogenesen vid MS på flera olika sätt. B-celler differentierar ut till antikroppsproducerande plasmaceller och det har varit känt sedan 50-talet att det föreligger en intratekal antikroppsproduktion vid MS (7). B-celler kan också fungera som antigenpresenterande celler och är dessutom viktiga regulatorer i immunförsvaret med både pro- och antiinflammatoriska egenskaper. Atacicept Atacicept är ett humaniserat rekombinant fusionsprotein som binder till cytokinerna BLyS och APRIL, vilka är viktiga för differentiering, utmognad och överlevnad av B-celler. Atacicept minskar antikroppsproduktion och har visat effekt och acceptabel säkerhetsprofil vid behandling av reumatoid artrit och systemisk lupus erytematosus. Dock fann man något överraskande att atacicept försämrade MS i en fas IIstudie, ATAMS (8), som fick avbrytas i förtid. Även om antalet kontrastladdande förändringar var lika mellan de olika studiegrupperna så mer än fördubblades ARR på samtliga doser av atacicept i jämförelse med placebo. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Rituximab B-celler kan också mer direkt påverkas med så kallad antiCD20-terapi. CD20 är ett membranbundet protein som uttrycks i hög grad under B-cellsutvecklingen, förutom i de allra tidigaste stadierna och i plasmaceller, där uttrycket är obefintligt. Komplementaktiverande antikroppar som rituximab och ocrelizumab binder till CD20 och leder till snabb elimination av cirkulerande B-celler. Rituximab började användas på 90-talet och är en av de första monoklonala antikropparna som används i rutinsjukvård. Rituximab finns tillgängligt som godkänt läkemedel i Sverige och indikationer är idag non-Hodgkinlymfom, kronisk lymfatisk leukemi, reumatoid artrit samt granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit. Trots att formell indikation saknas, har rituximab blivit ett av de mest använda MS-läkemedlen i Sverige med över 1 000 behandlade patienter (data från svenska MS-registret). Trots den vitt spridda användningen är det vetenskapliga stödet för behandlingen svagt. I en Cochranerapport från 2013 (9) konstateras att det saknas stöd för att rekommendera rituximab för skovvis förlöpande MS, men att kortare tids behandling var säker för majoriteten av patienterna. I litteraturen finns endast en placebokontrollerad fas IIstudie för skovvis förlöpande MS, HERMES (10). Där gavs 1 000 mg rituximab i.v. med två veckors mellanrum alternativt placebo, och patienterna följdes i 48 veckor. Det primära utfallsmåttet var antalet kontrastladdningar vid uppföljande MR-undersökningar. Antalet kontrastladdningar var 90 % lägre i den behandlade gruppen, vilket är något lägre än vad som rapporterats för natalizumab (11), medan effekten på utveckling av nya T2-lesioner var mer markant, 95 % lägre än i placebogruppen. Andelen skovfria patienter var 80 % i den behandlade gruppen jämfört med 60 % i placebogruppen och ARR var 0,4 respektive 0,7, men dessa resultat var inte statistiskt signifikanta. Ytterligare en placebokontrollerad fas II-studie med rituximab har genomförts för primärprogressiv MS (PPMS), OLYMPUS (12). Studien var negativ och ger inte stöd för behandling av primärprogressiv MS. I en subgruppsanalys noterade man dock att det dröjde längre tid till permanent funktionsnedsättning bland behandlade patienter som var yngre än 50 år och som hade kontrastladdningar vid MRundersökning. ”B-celler tros bidra till patogenesen vid MS på flera olika sätt” I två nyligen utförda svenska observationsstudier har effekt och säkerhet för rituximab studerats. I en studie jämfördes utfallet hos 256 patienter som tidigare behandlats med natalizumab och som bytte till antingen rituximab eller fingolimod med anledning av att de var bärare av JC-virus (13). Patienter som behandlades med rituximab hade i jämförelse med de som fick fingolimod mindre skov, färre nya MR-lesioner och färre behandlingsavbrott till följd av biverkningar. I en annan studie baserad på registerdata observerades 823 patienter med RRMS (relapsing-remitting MS)eller pro- gressiv MS som behandlades med rituximab med en medelbehandlingstid på 1,84 år (0–7,4 år) avseende biverkningar samt klinisk och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet (14). Få allvarliga biverkningar fanns rapporterade, med inga dödsfall, 2 fall av septikemi, 18 fall av pneumoni och 9 herpesinfektioner (varav 4 bältros). Skovfrekvensen var låg liksom antalet kontrastladdningar vid uppföljande MRT, med en ARR på 0,04 och i medeltal 0,052 kontrastladdningar hos patienter med RRMS. Sannolikt fanns en viss underrapportering av såväl säkerhets- som effektdata, med tanke på att det var en registerbaserad studie. Ocrelizumab Ocrelizumab är en rekombinant humaniserad antikropp riktad mot CD20, vilket teoretiskt sett skulle kunna leda till minskad immunogenicitet. Ocrelizumab har prövats i fas III-studier för reumatoid artrit och systemisk lupus erytematosus, men har inte nått marknaden på grund av ökad risk för opportunistiska infektioner och död. En fas II-studie för MS har genomförts (15). I denna jämfördes ocrelizumab 300 mg respektive 1 000 mg i.v. med två veckors mellanrum mot placebo och interferon beta-1a i.m. Upplägget är komplicerat, med crossover efter halva studietiden mellan de olika grupperna. Man kunde visa att ocrelizumab signifikant minskade förekomsten av kontrastladdningar vid MR-undersökning med 90 %, vilket var det primära utfallsmåttet, men också en reduktion av ARR med 75 % i jämförelse med placebo och lite över 50 % i jämförelse med interferon beta-1a. Ett dödsfall på grund av systemiskt inflammationsresponssyndrom och multiorgansvikt förekom i gruppen som fick den högre dosen av ocrelizumab. Nyligen publicerades effekt- och säkerhetsdata från två fas III-studier på RRMS (OPER A I och II) där behandling med ocrelizumab jämfördes med interferon beta-1a. Studierna visade att behandling med ocrelizumab ledde till en minskning av ARR med 46 % respektive 47 %, att risken för bestående handikapputveckling minskade med 37 % respektive 43 % och att risken för att utveckla nya kontrastladdningar minskade med 94 % respektive 95 % i jämförelse med interferon beta-1a (16). Samtidigt presenterades också data från en placebokontrollerad fas III-studie (OR ATORIO) av ocrelizumab vid PPMS, där man kunde visa att ocrelizumab minskade risken för bestående funktionsnedsättning med 24 % (17). Dock hade cirka en fjärdedel av patienterna kontrastladdningar, vilket gör att det är svårt att dra slutsatser om vilka patienter som drar nytta av behandlingen innan en detaljerad subgruppsanalys har genomförts. Ofatumumab Ytterligare en monoklonal antikropp riktad mot CD20 är under utveckling, ofatumumab (Clinicaltrials.gov ID NCT01457924). En mindre fas II-studie har genomförts (18) och ytterligare studier pågår. Sammanfattning B-cellsterapi utgör en ny behandlingsstrategi vid MS som hittills har visat lovande resultat. Dock finns begränsat stöd i litteraturen för att kunna bedöma klinisk effekt och säkerI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 75 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N hetsprofilen är ofullständigt karaktäriserad, speciellt vid upprepad behandling under lång tid. Med anledning av detta bör användningen tills vidare begränsas till fall där indikation för konventionell terapi saknas eller i fall där behandling med godkända alternativ uttömts. Med tanke på att det saknas godkänd behandling för patienter med progressiv sjukdom, kan behandling med rituximab övervägas hos yngre patienter med tecken till inflammatorisk aktivitet vid MR-undersökning. ”Behandlingen ges endast vid ett tillfälle och de flesta är därefter utan behandling” Blodstamcellstransplantation Autolog blodstamcellstransplantation (aBMT), ibland kallad högdos cytostatikabehandling med stamcellsstöd, har använts för MS sedan 1995 (19). I slutet av 2014 fanns i de största transplantationsregistren (EBMT och CIBMTR) knappt 700 registrerade patienter som fått behandling med aBMT för MS, varav drygt 100 har behandlats i Sverige. Proceduren är rutinbehandling för vissa cancersjukdomar, som till exempel myelom och lymfom, och metoden är etablerad på samtliga universitetssjukhus. Behandlingen skiljer sig på flera avgörande punkter från de flesta andra behandlingar för MS: syftet med behandlingen är att eliminera hela immunförsvaret och därigenom radera det immunologiska minne som leder till klinisk MS; behandlingen ges endast vid ett tillfälle och de flesta patienter är därefter utan behandling; teoretiskt sett kan behandlingen vara botande om man lyckas eliminera alla autoreaktiva lymfocyter (20). Hittills har det genomförts endast en randomiserad kontrollerad studie, ASTIMS (21), som fick avbrytas i förtid på grund av svårigheter att inkludera patienter. I studien jämfördes aBMT med mitoxantron, som har en väldokumenterad och kraftfull effekt på MS-sjukdomen (22). Med aBMT minskade utvecklingen av nya T2-lesioner vid MR-undersökning med 80 % i jämförelse med mitoxantron. Studien är dock förhållandevis liten och ger begränsat stöd för användning av aBMT för MS. Data från flera stora fallserier finns beskrivna i litteraturen (23–26) med förhållandevis samstämmiga resultat, trots olika behandlingsprotokoll. Patienter med progressiv MS har till största delen fortsatt försämras trots behandling (27), medan majoriteten av patienter med skovvis förlöpande MS blivit stabila under lång tid. I de största fallserierna har Kaplan-Meierestimatet för sjukdomsfrihet (det vill säga inga tecken till klinisk eller radiologisk sjukdomsaktivitet) varit 68–78 % vid tidpunkter 3–5 år efter behandlingen (24–26). En majoritet av patienterna får förbättrad neurologisk funktion efter behandlingen (26), vilket ingen annan behandling har kunnat visa på ett övertygande sätt. I Sverige har företrädesvis patienter med mycket aggressiv inflammatorisk sjukdom behandlats, i genomsnitt minskade ARR från 4,1 före behandling till 0,03 under uppföljningsperioden, det vill säga ett skov vart 33:e år (24). Behandlingens användning har framför allt begränsats av oro för allvarliga biverkningar och behandlingsrelaterad mor- 76 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 talitet. Den behandlingsrelaterade mortaliteten har sjunkit kontinuerligt från 7,3 % under tidsperioden 1995–2000 till 1,3 % 2001–2007 (28). Nedgången i mortalitet är sannolikt relaterad till ökad erfarenhet på transplantationscentra, utveckling av behandlingsprotokollen och bättre patientselektion. I Sverige finns ingen känd mortalitet och ingen patient har behövt intensivvård (fram till 2014). För närvarande pågår en fas III-studie (Clinicaltrials.gov ID NCT00273364) där aBMT jämförs med bästa tillgängliga behandling hos patienter som har terapisvikt på minst ett prövat godkänt preparat. Sammanfattning I frånvaro av robusta data från randomiserade studier kan vitt spridd användning av aBMT inte rekommenderas. Proceduren bör vara förbehållen patienter med mycket hög inflammatorisk sjukdomsaktivitet där man kan befara att konventionell terapi inte kommer att ha tillräcklig effekt, eller där möjligheten till behandling med godkända alternativ uttömts. Sfingosin-1-fosfatreceptormodulatorer Fingolimod är det enda läkemedel som binder till sfingosin1-fosfatreceptorn (S1P-modulatorer) som är godkänt för behandling av MS. I FREEDOMS (29) halverades ARR, risken för att utveckla neurologisk funktionsnedsättning minskade med 25 % och utvecklingen av kontrastladdande lesioner vid MR-undersökning minskade med 80 % i jämförelse med placebo. Flera nya S1P-hämmare undersöks nu i kliniska prövningar. Siponimod Siponimod är en S1P-modulator med relativt sett hög affinitet för S1P1- och S1P5-receptorerna. Teoretiskt sett innebär detta mindre risk för kardiella biverkningar. En fas II-studie för att utvärdera säkerhet och fastställa optimal dos har genomförts, BOLD (30). Man kunde påvisa ett tydligt dos/ responssamband och i dosen 2 mg per dag minskade såväl ARR som antalet kontrastladdningar vid MR-undersökning med cirka 65 %. Trots en mer specifik receptorprofil var biverkningsprofilen likartad som för fingolimod, med kardiella biverkningar i relativt hög frekvens. Ponesimod Ponesimod är en S1P-modulator med hög affinitet för S1P1receptorn. Ponesimod har undersökts i en fas II-studie (31). Man kunde visa att antalet kontrastladdningar vid MRundersökning var 80 % lägre efter 24 veckors behandling med 20 mg ponesimod dagligen jämfört med placebo. Effekten på ARR var mindre uttalad och var under 50 %. Biverkningsprofilen verkar vara likartad som för fingolimod. Övrigt Utöver ovanstående prövas ytterligare två S1P-modulatorer för MS. Fas I-studier har genomförts för RPC1063 och GSK2018682 och fas II-studier pågår (32). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Sammanfattning Flera S1P-modulatorer är under utveckling, där man försökt öka specificiteten för bland annat S1P1-receptorn för att minska risken för allvarliga biverkningar. Effekten verkar vara ganska likvärdig i jämförelse med fingolimod, men tillgängliga data övertygar inte för en bättre säkerhetsprofil. En fördel med de nya preparaten är en kortare halveringstid (30,31), vilket har betydelse till exempel vid graviditet. ”En alternativ strategi är att använda behandlingar som främjar remyelinering” Behandling för att främja remyelinering Befintliga läkemedel för MS utövar sin effekt genom att påverka immunförsvaret och därigenom minska inflammationen i centrala nervsystemet. Även om det finns data som talar för att immunomodulerande behandling kan fördröja uppkomsten av sekundärprogressiv MS (33) så är det till största delen oklart i vilken mån dessa läkemedel påverkar prognosen på sikt. En alternativ strategi är att använda behandlingar som främjar remyelinering, vilket teoretiskt skulle kunna vara mer framgångsrikt för att förhindra axonal degeneration och utveckling av funktionsnedsättning. Anti-LINGO-1 LINGO-1 (leucine-rich repeat and immunoglobulin (Ig) domain-containing neurite outgrowth inhibitor Nogo receptorinteracting protein-1) är ett glykoprotein som selektivt uttrycks i neuron och progenitorceller till oligodendrocyter. LINGO-1 har en negativ effekt på remyelinering i djurmodell. BIIB033 är en monoklonal antikropp som binder LINGO-1 med hög affinitet och potentiellt kan bidra till ökad remyelinering. Antikroppen har genomgått en fas Istudie (34) där man inte såg några tecken till allvarliga biverkningar. Studien var dock för liten för att kunna avgöra om det fanns någon klinisk effekt. En fas II-studie (Clinicaltrials.gov ID NCT01721161) har nyligen avslutats, men inga data har ännu publicerats. Referenser 1. Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, et al. Regulatory CD56(bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:5941–6. 2. Perry JS, Han S, Xu Q, et al. Inhibition of LTi cell development by CD25 blockade is associated with decreased intrathecal inflammation in multiple sclerosis. Science translational medicine. 2012;4:145ra06. 3. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:2167–75. 4. Havrdova E, Giovannoni G, Stefoski D, et al. Disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with daclizumab high-yield process in the SELECT study. Mult Scler. 2014;20:464–70. 5. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol. 2014;13:472–81. 6. Arnold D, Kappos L, Havrdova E, et al. Brain MRI results of DECIDE: a randomized, double-blind trial of DAC HYP vs. IFN β-1a in RRMS patients. ACTRIMS/ECTRIMS. Boston 2014. 7. Kabat E, Freedman D, Murray J, et al. A study of the crystalline albumin, gamma globulin anβd total protein in the cerebrospinal fluid of 100 cases of multiple sclerosis and in other diseases. Am J Med Sci. 1950;219:55–64. 8. Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, et al. Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2014;13:353–63. 9. He D, Guo R, Zhang F, et al. Rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;12:CD009130. 10. Hauser S, Waubant E, Arnold D, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:676–88. 11. Polman CH, O’Connor P, Havrdova E, et al. AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.pdf. New England Journal of Medicine. 2006;354:899–910. 12. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Annals of Neurology. 2009;66:460–71. 13. Alping P, Islam-Jakobsson P, Novakova L, et al. Superior efficacy and tolerability of rituximab as compared to fingolimod for MS patients switching from natalizumab due to positive JC virus serology. ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116185 14. Islam-Jakobsson P, Alping P, Salzer J, et al. Rituximab in multiple sclerosis, a long term safety and efficacy study. ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116260 15. Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011;378:1779–87. 16. Hauser SL, Comi GC, Hartung H-P, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis - results of the interferon-beta-1a-controlled, double-blind, Phase III OPER A I and II studies. ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116634. 17. Montalban X, Hemmer B, Rammohan K, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis - results of the placebo-controlled, double-blind, Phase III OR ATORIO study. ECTRIMS Online Library. Oct 10, 2015; 116701. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 77 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 18. Sorensen PS, Lisby S, Grove R, et al. Safety and efficacy of ofatumumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology. 2014;82:573–81. 19. Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20:631–8. 20. Hintzen RQ. Stem cell transplantation in multiple sclerosis: multiple choices and multiple challenges. Multiple Sclerosis. 2002;8:155–60. 21. Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A phase II trial. Neurology. 2015. 22. Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M, et al. Mitoxantrone for multiple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;5:CD002127. 23. Mancardi G, Sormani M, Di Gioia M, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation with an intermediate intensity conditioning regimen in multiple sclerosis: the Italian multi-centre experience. Multiple Sclerosis Journal. 2012;18:835–42. 24. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:1116–21. 25. Nash R A, Hutton GJ, Racke MK, et al. High-Dose Immunosuppressive Therapy and Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HALT-MS): A 3-Year Interim Report. JAMA Neurol. 2014. 26. Burt RK, Balabanov R, Han X, et al. Association of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation With Neurological Disability in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA: the Journal of the American Medical Association. 2015;313:275–84. 27. Burt RK, Cohen BA, Russell E, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: failure of a total body irradiation-based conditioning regimen to prevent disease progression in patients with high disability scores. Blood. 2003;102:2373–8. 28. Farge D, Labopin M, Tyndall A, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica. 2010;95:284–92. 29. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387–401. 30. Selmaj K, Li DK, Hartung HP, et al. Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study. Lancet Neurol. 2013;12:756–67. 31. Olsson T, Boster A, Fernandez O, et al. Oral ponesimod in relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:1198–208. 32. Kunkel GT, Maceyka M, Milstien S, et al. Targeting the sphingosine-1phosphate axis in cancer, inflammation and beyond. Nature reviews Drug discovery. 2013;12:688–702. 33. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, et al. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Mult Scler. 2013;19:765–74. 34. Tran JQ, Rana J, Barkhof F, et al. Randomized phase I trials of the safety/tolerability of anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033. Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. 2014;1:e18. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 78 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Humanläkemedel En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Abasaglar (insulin glargin) ATC-kod: A10AE04 Läkemedelsform, styrka: 100 enheter/ml injektionsvätska, lösning i cylinderampull eller i förfylld injektionspenna Innehavare av godkännande för försäljning: Eli Lilly Regional Operations GmbH Datum för godkännande: 9 september 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation, dosering Behandling av diabetes mellitus hos vuxna, ungdomar och barn från två års ålder. Abasaglar ska administreras en gång om dagen och kan ges vid valfri tidpunkt, dock samma tidpunkt varje dag. Dos och tidpunkt ska anpassas individuellt. Styrkan anges i enheter som är specifika för insulin glargin och är inte detsamma som internationella enheter eller enheter som används för andra insulinanaloger. För detaljer om doseringen hänvisas till produktinformationen, som finns på Läkemedelsverkets webbplats och i fass.se). Bakgrund Abasaglar innehåller insulin glargin vilket är samma insulinanalog som i Lantus, ett basinsulin för injektion en gång dagligen som godkändes via den centrala proceduren i feb bruari 2000. Då företaget bakom Lantus inte längre har marknadsexklusivitet för sin produkt finns möjligheten att ansöka om godkännande genom att visa likvärdighet (biosimilaritet) med Lantus. Abasaglar är det första insulin som godkänts enligt detta regelverk. Dokumentationskraven för att visa biosimilaritet finns beskrivna i en nyreviderad riktlinje från februari 2015 (EMEA/CHMP/BMWP/ 32775/2005_Rev. 1: Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues). Ansökan för Abasaglar följer principerna i denna riktlinje och godkännandet baseras därmed på data som visar att Abasa glar och Lantus är likvärdiga alternativ avseende fysikalkemiska karakteristika samt klinisk effekt och säkerhet. Injektionspennorna är dock inte identiska. Farmakologiska egenskaper Insulin glargin är en humaninsulinanalog som är formulerad så att det efter injektion bildas mikrofällningar av insulin i vävnaden. Upptagen sker i takt med att dessa fällningar löses upp, vilket ger en långsam och jämn frisättning utan tydliga koncentrationstoppar. Den primära aminosyrasekvensen är identisk mellan Abasaglar och Lantus och in vitro-studier visar att bindningen till insulinreceptorn och receptoraktiveringen (avser autofosforylering) är lika för insulin glargin i Abasaglar och Lantus. Fysikalkemiska och biologiska egenskaper som är viktiga för produkten har studerats och har visats vara jämförbara mellan Abasaglar och Lantus. Den kinetiska profilen för insulin glargin överensstämmer med effektprofilen och är oberoende av om produkten är Abasaglar eller Lantus. Det tar cirka tre dagar innan jämviktskoncentrationer nås i blodet. Kinetiken skiljer sig inte mellan vuxna och barn. Kliniska studier Då biologiska läkemedel normalt är mer komplexa än läkemedel som innehåller kemiska substanser och effekten är beroende av den tredimensionella strukturen hos ett protein räcker det inte med att bara visa att de ger samma exponering för det aktiva ämnet (i det här fallet insulin glargin) utan det fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk likhet jämfört med referensprodukten. För att dokumentera ett insulin som en biosimilar till en referensprodukt, krävs enligt riktlinjen även farmakodynamiska data. Vissa aspekter, såsom risk för antikroppsbildning, måste därutöver bedömas i kliniska effekt- och säkerhetsstudier. Bakom godkännandet för Abasaglar ligger totalt sju studier där fem är kinetik/dynamikstudier (varav en pivotal) och två är kliniska effekt- och säkerhetsstudier. Farmakodynamisk likvärdighet utvärderas i studier med friska frivilliga med euglykemisk clamp-metodik där glukoshalten hålls konstant genom varierande infusionshastighet av glukos (GIR) efter en given insulindos (i det här fallet 0,5 enheter/kg kroppsvikt). Primära effektvariabler i sådana studier är GIR AUC (ytan under koncentrations/tidskurvan) och GIR max (högsta infusionshastighet). Den pivotala PK/ PD-studien var dubbelblind och hade crossover-design. Studien bestod av fyra perioder med 24 timmars mätning och en vecka mellan perioderna. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 79 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Jämförelser mellan test och referens uttryckt som kvoter. Studie Koncentration insulin glargin (90 % KI) Infusionshastighet glukos (90 % KI) AUCinf (pmol hr/l) Cmax (pmol/l) GIR AUC (mg/kg) GIRmax (mg/kg/min) ABEA (n = 78) 0,94 (0,88; 1,00) 0,95 (0,91; 1,00) 0,95 (0,90; 1,01) 0,99 (0,93; 1,05) ABEN (n = 34)* 0,96 (0,87; 1,05) 0,97 (0,90; 1,04) 1,02 (0,88; 1,19) 0,98 (0,87; 1,11) *Jämförelse mellan Lantus godkänt i EU och Lantus godkänt i USA. Som komplement utfördes två stödjande farmakodynamiska studier. I den ena, som inkluderade friska frivilliga, undersöktes två olika doser av insulin glargin. Den andra studien genomfördes med patienter med typ 1-diabetes, för att bekräfta att endogena insulinnivåer inte påverkade resultaten i de pivotala studierna. Dessutom genomfördes en studie som jämförde Lantus godkänt i EU med motsvarande produkt godkänd i USA. I den pivotala PK/PD-studien ABEA, jämfördes GIR AUC och GIR max mellan Abasaglar och Lantus. Gränsen för att konstatera farmakodynamisk likhet är enligt riktlinjen att det 95-procentiga konfidensintervallet för kvoten mellan de geometriska medelvärdena ska ligga helt inom området 0,80 till 1,25. Samtidigt mättes halterna av insulin glargin och jämfördes mellan produkterna. För farmakokinetisk likhet tillämpas dock istället det 90-procentiga konfidensintervallet. Vid såväl farmakokinetiska som farmakodynamiska jämförelser visade sig produkterna vara likvärdiga inom fastställda gränser (se Tabell I). I tabellen redovisas även data från den studie som jämförde Lantus godkänt i EU med motsvarande produkt godkänd i USA (ABEN). De stödjande studierna visade liknande resultat med punktestimat nära 1, även om dessa studier var mindre och estimaten därför mindre väl bestämda än i de pivotala studierna. Två kliniska effekt- och säkerhetsstudier med likartad design presenterades. Syftet med dessa var framför allt att få data på förekomsten av antikroppsbildning vilket inte täcks av clamp-studierna. De var randomiserade parallellgruppsstudier där Abasaglar jämfördes med Lantus. Den ena studien (ABEB) löpte över 24 veckor till den primära utvärderingen, följt av en 28 veckor lång uppföljning. Femhundratrettiosex patienter med typ 1-diabetes inkluderades. I den andra studien (ABEC), som löpte över 24 veckor, inkluderades 759 patienter med typ 2-diabetes. För att inkluderas skulle patienterna ha ett BMI på ≤ 35 i studie ABEB och ≤ 45 i studie ABEC. HbA1c skulle vara ≤ 11 (eller mellan 7 och 11 för insulinnaiva patienter i studier ABEC). Patienterna var mellan 18 och 81 år, av båda könen och hade haft diabetes i ge rimlig studiestorlek valdes ett mått på HbA1c som primär effektvariabel (HbA1c skulle vara < 7,0 % utan hypoglykemi). Minskning i HbA1c är den parameter som normalt används som primärt utfallsmått vid studier av insulineffekt. Det vedertagna måttet på acceptabel skillnad (non-inferiority margin) är 0,3 %, ett mått som dessa båda studier uppfyllde. 80 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Det sågs ingen skillnad i förekomst av insulinantikroppar mellan Abasaglar och Lantus. Förekomst av antikroppar (se Tabell II) hade ingen påverkan på effekten (till exempel HbA1c) eller säkerhetsprofilen (till exempel allergiska reaktioner eller reaktioner vid injektionsstället). Totalt bestod säkerhetsdatabasen av 644 patienter som exponerats för Abasaglar, varav 124 var äldre än 65 år. I fas 1-studierna noterades inga relevanta skillnader avseende antalet rapporterade biverkningar inkluderande hypoglykemiska episoder och injektionsreaktioner. Även i fas 3-studierna var biverkningsmönstret mycket likartat (se Tabell II). Antalet hypoglykemier var likartat, såväl avseende totalantalet som antalet allvarliga och antalet nattliga. Sammantaget bedömdes säkerhetsprofilen vara likvärdig för Abasaglar och Lantus, vilket ger ytterligare stöd för Abasaglar som likvärdigt med Lantus. Tabell II. Biverkningar (oavsett kausalitet) registrerade i studie ABEB och ABEC. Abasaglar n = 644 (ABEB n = 268; ABEC n = 376) Lantus n = 647 (ABEB n = 267; ABEC n = 380) Antal patienter med minst 1 biverkan 328 (51 %) 312 (48 %) Antal nattliga hypoglykemier ABEB: 2 301/222 patienter ABEC: 1 248/212 patienter ABEB: 2 347/216 patienter ABEC: 1 386/203 patienter Antal allvarliga biverkningar 24 (3,7 %) 34 (5,2 %) Antal injektionsreaktioner 18 (2,8 %) 14 (2,1 %) Antal fall av insulinantikroppar Baslinje Studieslut Baslinje Studieslut ABEB: 45 (17 %) ABEC: 20 (5,5 %) ABEB: 50 (18,9 %) ABEC: 30 (8,2 %) ABEB: 55 (20,6 %) ABEC: 13 (3,6 %) ABEB: 51 (19,1 %) ABEC: 22 (6,0 %) L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsverkets värdering Abasaglar är en produkt som innehåller insulin glargin i samma mängd som Lantus. Dokumentationen stödjer att Abasaglar är en biosimilar till Lantus och dessa båda produkter är därför att betrakta som likvärdiga terapeutiska alternativ med avseende på effekt och säkerhet. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR www.ema.europa.eu). Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 81 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Selincro (nalmefen) ATC-kod: N07BB05 Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett 18 mg Innehavare av godkännande för försäljning: H. Lundbeck A/S Ombud: H. Lundbeck AB Datum för godkännande: 25 februari 2013 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation Selincro har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (DRL, Drinking Risk Level) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning. Selincro ska endast förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Behandling med Selincro ska endast påbörjas hos patienter som fortsätter att ha ett högt DRL två veckor efter initial bedömning. Dosering Hos patienter som under två veckor påvisat ett fortsatt högt DRL kan behandling med Selincro påbörjas, tillsammans med psykosocial intervention med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Selincro ska tas vid behov: Varje dag som patienten upplever en risk för att dricka alkohol ska en tablett tas helst 1–2 timmar före den förväntade tidpunkten för alkoholkonsumtion. Om patienten har börjat dricka alkohol utan att ta Selincro ska patienten ta en tablett så snart som möjligt. Den maximala dosen av Selincro är en tablett om dagen. Patientens svar på behandlingen och behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet (till exempel månadsvis). Försiktighet rekommenderas om Selincro förskrivs under längre tid än ett år. Se produktresumé, avsnitt 4.2 och 4.4 för utförligare doseringsanvisning. Inledning Selincros aktiva substans, nalmefen, är en opioidsystemmodulator med en tydlig µ-, δ- och κ-receptorprofil. In vitrostudier har visat att nalmefen är en selektiv opioidreceptorligand med antagonistaktivitet vid µ- och δ-receptorerna och partiell agonistaktivitet vid κ-receptorerna. I in vivo-studier har det påvisats att nalmefen minskar alkoholkonsumtion, troligen genom att modulera kortikala och mesolimbiska funktioner. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd men effekten kan ha samband med hämning av alkoholinducerad eufori och minskat alkoholbegär. Det slutgiltiga målet för behandling av alkoholberoende är att uppnå och bibehålla abstinens. Syftet med Selincro är att som ett delmål uppnå en kliniskt signifikant reduktion av alkoholkonsumtion. Effekt Design och metoder: Klinisk effekt av nalmefen har studerats i två pivotala dubbelblinda placebokontrollerade studier av identisk design, studie 12014A och studie 12023A. Behandlingen initierades med psykosocialt stöd inriktat på studieföljsamhet och reduktion av alkoholkonsumtion. Nalmefen 18 mg eller placebo skulle intas vid behov, högst en tablett dagligen när risk för alkoholkonsumtion upplevdes. Inklusion och effektvariabler baserades på WHO:s skala Drinking Risk Level (DRL). Hög daglig alkoholkonsumtion (Heavy Drinking Day, HDD) var definierad för kvinnor och män med intag av ≥ 40 respektive ≥ 60 g alkohol. Fyrtio och 60 g alkohol motsvarar cirka 33 respektive 50 cl vid vinkonsumtion. Motsvarande mängd för starksprit är cirka 12 respektive 18 cl (se Tabell I). I studierna inkluderades alkoholberoende patienter som under de fyra veckorna före screening uppfyllde: • ≥ 6 HDD • Minst medelhög DRL • Högst 14 konsekutiva abstinensdagar Patienter med tidigare delirium tremens eller hallucinationer, signifikant psykiatrisk samsjukdom eller signifikanta förhöjda leverfunktionsvärden (> 3 gånger högre än den övre gränsen för normalvärdet i ASAT och/eller ALAT), samt de med uttalade abstinenssymtom exkluderades. Tabell I. WHO:s skala Drinking Risk Level (DRL). DRL 82 Total alkoholkonsumtion (g/dag) Kvinnor Män Mycket hög risk > 60 > 100 Hög risk > 40–60 > 60–100 Medelhög risk > 20–40 > 40–60 Låg risk ≤ 20 ≤ 40 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA samt en analys (MI) som ansågs lämplig för en post hoc-subgruppsanalys: • MMRM (Mixed Model Repeated Measures) baseras på antagandet att bortfallet är slumpmässigt, gynnar i regel behandlingsgruppen med mest bortfall. • PMI (Placebo Mean Imputation), saknade värden ersätts med medelvärdet för placebogruppen, tenderar om något att gynna aktiv behandling. • BOCF (Baseline Observation Carried Forward), saknade värden ersätts med data från behandlingsstart, tenderar om något att gynna placebo. • MI (Multiple Imputation), saknade värden ersätts av multipla data från placebogruppen. Resultat: I de primära analyserna var placeboeffekten och/eller effekten av psykosocialt stöd stor i båda studierna. Sammantaget halverades såväl antalet dagar med hög alkoholkonsumtion som dagligt alkoholintag (Tabell III och IV). Skillnaden till nalmefens fördel var dock måttlig. I studie 12023A, där bortfallet var mindre uttalat, var skillnaden mot placebo snarare blygsam och inte statistiskt säkerställd. Studiernas två co-primära effektvariabler som värderades som förändring från studiestart till månad 6 var: • Antal dagar med hög alkoholkonsumtion: HDD (dagar/månad) • Genomsnittlig total alkoholmängd under 28 dagar: TAC (g/dag) Prioriterad sekundär effektvariabel var: • Respons vid månad 6 definierad för: – Patienter med initialt mycket hög risk: Sänkning till högst medelhög risk. – Patienter med hög eller medelhög risk: Sänkning till låg risk. Disposition: I de två pivotala studierna var bortfallet omfattande, och särskilt i studie 12014A var skillnaden stor mellan aktiv behandling och placebo (Tabell II). Ett antal känslighetsanalyser har genomförts för att värdera det uttalade bortfallets betydelse för den primära effektanalysen. Här redovisas förutom den primära analysen (MMR M) två känslighetsanalyser (PMI och BOCF) Tabell II. Disposition i de pivotala studierna (antal patienter). Studie 12014A Studie 12023A Placebo Nalmefen Placebo Nalmefen Randomiserade 298 306 360 358 FAS-population Fullföljande patienter Avbrytande patienter 289 290 213 (74 %) 76 (26 %) 326 152 (52 %) 138 (48 %) 329 229 (70 %) 97 (30 %) 212 (64 %) 117 (36 %) Tabell III. Primär analys (MMRM) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt alkoholintag, TAC (g/dag). Studie 12014A. Studie 12014A Vid behandlingsstart Förändring vid månad 6 Placebo N = 289 Nalmefen N = 290 Placebo N = 213 Nalmefen N = 152 Differens mot placebo P-värde HDD 19,6 19,4 –8,9 –11,2 –2,3 0,002 TAC 85 84 –39,7 –50,7 –11,0 < 0,001 Tabell IV. Primär analys (MMRM) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt alkoholintag, TAC(g/dag). Studie 12023A. Studie 12023A Vid behandlingsstart Förändring vid månad 6 Placebo N = 326 Nalmefen N = 329 Placebo N = 229 Nalmefen N = 212 Differens mot placebo P-värde HDD 18,3 19,8 –10,6 –12,3 –1,7 0,012 TAC 89 93 –54,1 –59,0 –5,0 0,088 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 83 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell V. Känslighetsanalyser (PMI och BOCF) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt alkoholintag, TAC (g/dag). Studie 12014A Studie 12023A HDD TAC HDD TAC Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde PMI –1,3 0,029 –4,9 0,044 –1,1 0,042 –5,2 0,042 BOCF 0,1 0,889 1,0 0,750 –0,7 0,313 –3,1 0,352 Tabell VI. Analys av prioriterad respons efter sex månaders behandling. % responders Placebo Nalmefen Differens P-värde Studie 12014A 44,3 36,9 7,4 0,039 Studie 12023A 47,9 45,6 2,3 0,530 Tabell VII. Post hoc-subgruppsanalys av patienter med hög eller mycket hög alkoholrisknivå (MMRM-, MI- och BOCF-analys). Studie 12014A Studie 12023A HDD TAC TAC Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde Differens P-värde MMRM –3,7 < 0,001 –18,3 < 0,001 –2,7 0,025 –10,3 0,040 MI –1,8 0,094 –9,1 0,034 –1,8 0,133 –6,8 0,173 BOCF –0,9 0,336 –5,2 0,230 –1,9 0,085 –10,2 0,059 Resultaten i känslighetsanalyserna gav inget övertygande stöd (Tabell V). PMI-analyserna föll ut formellt statistiskt signifikant men den kliniska relevansen bedöms vara tveksam. I BOCF-resultaten sågs överlag inget stöd för de primära resultaten. I resultaten i den prioriterade responsanalysen, där patienter som avbröt behandlingen klassificerades som ickeresponders, sågs inget stöd för nalmefen (Tabell VI). Post-hoc subgruppsanalys: Mellan inkluderande screening och randomiseringen fyra veckor senare upphörde cirka 25 % av patienterna nästan helt med alkohol. Detta och det obalanserade bortfallet motiverade en post-hoc subgruppsanalys med patienter med hög eller mycket hög alkoholrisknivå vid screening och randomisering. Cirka 50 % av den totala populationen inkluderades (Tabell VII). I MMRManalysen kunde en större effekt jämfört med de initiala primära analyserna ses. Dock kvarstod det uttalade bortfallsproblemet. Resultaten i känslighetsanalyserna var kliniskt och statistiskt tveksamma. Bristen av stöd för den prioriterade responsanalysen var den samma som i den initiala analysen. 84 HDD • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 Säkerhet Säkerhetsdatabasen bestod vid godkännandet av 2 033 patienter, varav 1 144 från företagets tre kontrollerade studier med den godkända dosen 18 mg. I andra studier har doser mellan 5 och 40 mg använts. Incidensen biverkningar var relativt hög för både nalmefen och placebo, 75 respektive 63 %. De vanligaste biverkningarna var yrsel, illamående, sömnstörningar och huvudvärk. Mer än 10 % av de nalmefenbehandlade patienterna rapporterade svåra biverkningar, företrädesvis yrsel, illamående, sömnlöshet och kräkningar. Höjning av leverfunktionsvärden var jämförbara i behandlingsgrupperna och det har bedömts att nalmefen inte bidrar till alkoholrelaterad leverfunktionsstörning. Varken icke-kliniska eller kliniska data påvisade någon form av beroende- eller missbrukspotential med nalmefen. Ingen av de rapporterade biverkningarna bedömdes vara allvarlig. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsverkets värdering Kliniska studier med alkoholberoende patienter som ska medicinera vid behov är i regel komplicerade vid genomförande, analys och värdering. Selincrostudierna utgör inget undantag i detta avseende med såväl kliniska som statistiska brister och en svårbedömd värdering. På gruppnivå i de kliniska studierna anses effekten vara blygsam. För enskilda välmotiverade alkoholberoende patienter kan dock Selincro vara ett komplement av värde vid psykosocial behandling. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 85 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev – två läkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros Inledning Esbriet och Ofev är två läkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Esbriet (pirfenidon) godkändes 2011 och var då det första läkemedel att användas för att specifikt fördröja sjukdomsprocessen vid IPF. Ofev (nintedanib, tidigare utvecklat som cancerläkemedel) godkändes 2015. Båda beskrivs i läkemedelsmonografier i detta nummer av Information från Läkemedelsverket. Diagnosen är delvis en uteslutningsdiagnos mot interstitiell lungsjukdom av annan orsak och den ska bekräftas genom att ett typiskt mönster för interstitiell pneumoni (UPI) visas med högupplösande datortomografi och/eller kirurgisk lungbiopsi. De patienter som inkluderades till studierna bakom godkännandet för Esbriet och Ofev uppfyllde dessa kriterier och klassades till att ha mild till måttlig sjukdom, definierat som vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat värde, vilket avspeglas i indikationsskrivningen för Esbriet. Bakgrund Läkemedelsverkets värderingar Idiopatisk lungfibros (IPF, tidigare svenskt namn: idiopatisk fibroserande alveolit) kännetecknas av varierande grad av fibros i lungans alveoler och interstitium. Som framgår av namnet är etiologin okänd. Esbriet och Ofev har lite olika verkningsmekanism och räknas båda som särläkemedel på grund av att sjukdomen är relativt sällsynt. Incidensen har i olika internationella studier angivits till 4,6–16 fall/100 000. Huvuddelen av de som insjuknar är över 60 år. Sjukdomsförloppet är progressivt med en uppskattad medianöverlevnad på bara 25 år. Lungtransplantation kan vara aktuellt. De två läkemedlen har utvecklats parallellt och det finns inte tillräckligt med data för att bedöma skillnader mellan dem. De har heller inte studerats som samtidig behandling. Därför råder osäkerhet kring de båda produkternas plats i terapin i relation till varandra. Läs läkemedelsmonografierna för Esbriet och Ofev i sin helhet. Esbriet (pirfenidon) ATC-kod: L04AX05 Läkemedelsform, styrka: 267 mg kapsel, hård Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited, UK Datum för godkännande: 28 februari 2011 Godkännandeprocedur: Central procedur Se även inledning för läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev Indikation, dosering Farmakologiska egenskaper Esbriet är indicerat till vuxna patienter för behandling av lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis). För dosering se produktinformationen. Behandling med Esbriet kräver dostitrering och bör sättas in och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av IPF. Verkningsmekanismen för pirfenidon är inte fullständigt klarlagd. Prekliniska data visar att substansen har antifibrotiska och antiinflammatoriska egenskaper, bland annat genom att minska fibroblastproliferation och påverka vissa proinflammatoriska cytokiner. Pirfenidon absorberas betydligt långsammare vid samtidigt födointag, varför det rekommenderas att Esbriet ges tillsammans med föda för att minska risken för biverkningar på grund av alltför snabbt upptag. Omfattande metabolism till inaktiva metaboliter sker framför allt via CYP1A2, ett enzym som induceras vid tobaksrökning, och rökare får därför i genomsnitt bara hälften så hög exponering av en dos pirfenidon jämfört med genomsnittet för icke-rökare. Metabolismen är måttligt mättnadsbar med en halveringstid på cirka 23 timmar och kinetiken är linjär upp till 600 mg 3 gånger dagligen. Pirfenidon bör därför användas med försiktighet hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion och är helt kontraindicerat vid kraftigt nedsatt leverfunktion. Ytterst lite av substansen utsöndras i aktiv Bakgrund Esbriet innehåller pirfenidon och är ett särläkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Prevalensen för IPF uppskattas vara mindre än 3/10 000 personer i EU. Sjukdomen är vanligast hos medelålders och äldre och karakteriseras av progressiv fibros av lunginterstitiet vilket leder till minskad lungvolym och progressiv lunginsufficiens. Många patienter har perioder av stabil sjukdom följda av skov med snabb försämring. Etiologin är okänd. Den genomsnittliga överlevnadstiden beräknas till bara några få år efter diagnos. 86 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA då försämring definierades som ≥ 10 % minskning från baslinjen i FVC (uttryckt i procent av förväntat värde) eller ≥ 15 % minskning från baslinjen i hemoglobinkorrigerad diffusionskapacitet för kolmonoxid (uttryckt i procent av förväntat värde). Även den andra studien (PIPF-006) var dubbelblind och löpte över 72 veckor men här undersöktes bara effekten av den högre dosen (2 400 mg dagligen uppdelat på 3 doser) mot placebo. Även i denna studie var FVC (uttryckt som procent av förväntat) primärt utfallsmått och inklusionskriterierna och de sekundära utfallsmåtten var desamma som i PIPF-004. Totalt inkluderades 344 patienter med mild till måttlig IPF. Den demografiska profilen var liknande den i den första studien. Effekten uttryckt som skillnad i procent förväntad FVC var betydligt mindre i den här studien. Minskningen var i genomsnitt 9,0 % i pirfenidongruppen och 9,6 % i placebogruppen, vilket inte var statistiskt signifikant. Dock var skillnaden större vid vissa tidigare mättillfällen (Figur 2). Den enda av de sekundära parametrarna som visade en kliniskt relevant skillnad mellan grupperna var 6 minuters gångtest (6MWT), där gruppen behandlad med pirfenidon minskade 45 meter (från 378 till 333 meter) medan försämringen i placebogruppen var betydligt större (77 meter). En poolad analys av data från PIPF-004 och PIPF-006 visade statistisk signifikans för det primära utfallsmåttet redan vid 12 veckor. Skillnaden minskar dock vid senare tidpunkter. Efter godkännandet kompletterades ansökan med data från ytterligare en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (PIPF-016) som löpte över ett år och inkluderade 555 patienter med mild till måttlig IPF (2). Diagnosen fastställdes med datortomografi och i vissa fall biopsi. Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsläget till vecka 52 i procent av förväntad FVC. Materialet grupperades genom att man presenterade andel patienter som förvärrats > 10 % (eller dött), patienter som förvärrats < 10 % samt patienter som inte förvärrats. form via njurarna och därför behövs inte dosjustering vid lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Vid allvarlig njursjukdom (kreatininclearance < 30 ml/min) är Esbriet kontraindicerat. Effekt Två pivotala studier ligger till grund för ansökan (1). Den första av dessa (PIPF-004) var trearmad och undersökte effekten av två olika doser (2 400 mg/dag och 1 200 mg/dag uppdelat på 3 doser) jämfört med placebo. Studien var randomiserad och dubbelblind och sträckte sig över 72 veckor. Patienter inkluderades baserat på en fastställd IPF-diagnos inom de senaste 48 månaderna med typisk symtombild av mild till måttlig IPF (forcerad vitalkapacitet; FVC ≥ 50 % av förväntat värde). Diagnosen fastställdes med datortomografi och i vissa fall lungbiopsi. Det primära utfallsmåttet var absolut förändring i FVC (i procent av förväntat värde) mellan baslinjen och vecka 72. Även ett antal sekundära utfallsmått utvärderades, såsom progressionsfri överlevnad samt subjektiv utvärdering av lungfunktion (dyspné) mätt genom University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire. Totalt inkluderades 435 patienter som randomiserades 2:2:1 till de båda doserna respektive placebo. I studiepopulationen var flertalet från USA och genomsnittsåldern var 65–70 år med cirka 25 % över 75 år. Sjuttiofem procent var män. Efter 72 veckor hade patienterna i den högre dosgruppen i medeltal minskat sitt FVC med 8,0 % av förväntat värde jämfört med 10,0 % för den lägre dosgruppen och 12,4 % för placebo. Skillnaden sågs framför allt tidigt under behandlingen och var uppmätbar redan vid det första mättillfället vid 12 veckor och statistiskt säkerställd efter 24 veckor. Effekten kvarstod fram till den primära utvärderingen vid 72 veckor (Figur 1). Av de sekundära parametrarna visades kliniskt relevanta skillnader mellan grupperna för progressionsfri överlevnad. Behandling med pirfenidon minskade risken för försämring/ död med 36 % (hazard ratio [95 % KI]: 0,64 [0,44–0,95]), Figur 1. Studie PIPF-004: Skillnad i FVC (i % av förväntat värde) från baslinjen över tid. Vecka Medianskillnad i FVC (% av förväntat värde) 0 0 12 24 36 48 60 72 -1 -2 -3 -4 Pirfenidon 1 197 mg/dag -5 Pirfenidon 2 403 mg/dag Placebo -6 -7 -8 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 87 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 2. Studie PIPF-006: Skillnad i FVC i % av förväntat värde) från baslinjen över tid. Vecka 0 12 24 36 48 60 72 Medianskillnad i FVC (% av förväntat värde) 0 -1 -2 -3 Pirfenidon 2 403 mg/dag Placebo -4 -5 -6 Effekten var påtaglig efter 52 veckor med i det närmaste en halvering av antalet patienter som försämrats > 10 % (Tabell I). Även för det sekundära utfallsmåttet progressionsfri överlevnad sågs en kliniskt meningsfull och signifikant effekt då 26,6 % dött eller försämrats (definierat som ≥ 10 % minskning i FVC eller ≥ 50 m förkortning från baslinjen i ett 6-minuters gångtest) i testgruppen jämfört med 42,2 % för placebo. Tabell I. FVC uttryckt i % av förväntat värde: Förändring från studiestart till vecka 52. Förändring sedan studiestart Esbriet 2 403 mg/dag (n = 278) Placebo (n = 277) Minskning ≥ 10 % eller död 46 (16,5 %) 88 (31,8 %) Minskning < 10 % 169 (68,8 %) 162 (58,5 %) Ingen minskning 63 (22,7 %) 27 (9,7 %) I en poolad analys av studierna PIPF-016, PIPF-004 och PIPF-006 vid ett år, var totalmortaliteten lägre i gruppen som fick Esbriet (3,5 %; 22 av 623 patienter) jämfört med placebo (6,7 %; 42 av 624 patienter), vilket resulterade i en 48-procentig minskning av mortaliteten vid ett år (hazard ratio 0,52 [95 % KI, 0,31–0,87]). Säkerhet Vid godkännandet 2011 bestod säkerhetsdatabasen av 1 345 individer exponerade för pirfenidon varav 1 103 var patienter med IPF. Bortfallet på grund av biverkningar var 14,8 % jämfört med 8,6 % i placebogruppen. 88 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 De viktigaste biverkningarna var anorexi (10,7 %) och minskad aptit (8,7 %), vanligast bland äldre patienter och oftast med milda symtom. Även förhöjda levervärden (ALAT och ASAT > 3 gånger normalvärdena) förekom. Därför bör levervärdena monitoreras vid insättning och regelbundet under behandling. Fotosensitivitet rapporterades hos 12,2 %, vanligast i behandlingens tidigare skede. Därför ska direkt solljus undvikas under behandling. Eftersom pirfenidon metaboliseras via CYP1A2 är samtidig användning med fluvoxamin (en stark hämmare av CYP1A2) kontraindicerad. Samtidig behandling med andra läkemedel som hämmar CYP1A2 bör undvikas och kräver dosjustering. Esbriet bör inte användas under graviditet och bara efter noggrant övervägande under amning eftersom säkerhetsdata saknas. Pirfenidon överförs via placenta hos undersökta djurarter. Läkemedelsverkets värdering Esbriet utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av idiopatisk lungfibros (IPF). Indikationen är begränsad till mild till måttlig IPF (FVC ≥ 50 %), vilket motsvarar den population som undersöktes i kliniska studier. Viss osäkerhet råder när det gäller Esbriets långtidseffekter då studierna bara sträckte sig över 1,5 år och långtidsöverlevnad inte är specifikt studerat. Ett alternativ till behandling av IPF är Ofev (nintedanib). Då utvecklingen av de båda produkterna delvis skett parallellt har inga direkta jämförande studier utförts och effekt och säkerhet vid samtidig behandling är heller inte utredd. Därför råder osäkerhet kring Esbriets plats i terapin i relation till Ofev. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket: 1. 2. Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760–9. King et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2083–92. Ofev (nintedanib) ATC-kod: L01XE31 Läkemedelsform, styrka: 100 mg kapsel, mjuk och 150 mg kapsel, mjuk Innehavare av godkännande för försäljning: Boehringer Ingelheim International GmbH Datum för godkännande: 16 januari 2015 Godkännandeprocedur: Central procedur Se även inledning för läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev Indikation, dosering Ofev är indicerat till vuxna för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Dosering är 150 mg 2 gånger dagligen, vilket vid biverkningar kan sänkas till 100 mg 2 gånger dagligen (se produktinformationen för mer information). Behandling med Ofev bör sättas in och övervakas av specialistläkare i lungmedicin. Bakgrund Ofev innehåller nintedanib och är ett särläkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Incidens- och prevalenssiffror varierar i olika material men prevalensen för IPF uppskattas vara mindre än 3/10 000 personer i EU. Sjukdomen karakteriseras av progressiv fibros av lunginterstitiet, vilket leder till både försämrat gasutbyte och minskad ventilation på grund av sänkta lungvolymer. Sammantaget leder detta till progressiv lunginsufficiens. Etiologin är inte klarlagd. Den genomsnittliga överlevnadstiden beräknas till bara några få år efter diagnos. Nintedanib har även utvecklats som ett läkemedel mot icke-småcellig lungcancer, då under namnet Vargatef. Farmakologiska egenskaper Nintedanib är en tyrosinkinashämmare som hämmar aktiveringen av signalkaskaderna från vaskulär endothelial growth factor, fibroblast growth factor och platelet-derived growth factor, varigenom proliferation, migration och differentiering av lungfibroblaster/myofibroblaster påverkas. Effekten är antifibrotisk, antiinflammatorisk och (sannolikt) antiangogenetisk. Nintedanib har därmed en annan verkningsmekanism än tidigare godkända pirfenidon (Esbriet). Effekten och säkerheten vid samtidig administrering av nintedanib och pirfenidon har inte undersökts systematiskt. Biotillgängligheten är låg (cirka 5 %) men exponeringen ökar med 20 % efter födointag varför tabletterna bör tas vid måltid. Metabolismen är snabb och omfattande och eliminationen sker främst via galla/feces. Mindre än 1 % av den givna dosen utsöndras via njurarna. Några dosjusteringar behövs därför inte för patienter med nedsatt njurfunktion. Vid milda fall av nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) behövs heller ingen dosreduktion. Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib involverade cytokrom P450 (CYP)-enzymer och eftersom substansen eller dess viktigaste metaboliter varken hämmar eller inducerar CYP-enzymer så förväntas inga läkemedelsinteraktioner mellan nintedanib och CYP-substrat, CYPhämmare eller CYP-inducerare. Effekt En fas II-studie (1199.30) där dosvalet dokumenterades och två pivotala fas III-studier (1199.32 och 1199.34) ligger till grund för ansökan. Högsta tolerabla dos hade tidigare undersökts för cancerindikationen och bedöms vara 250 mg två gånger dagligen (gäller kaukasier, för japaner är det 200 mg två gånger dagligen). I studie 1199.30 undersöktes fyra olika doseringar (50 mg dagligen samt 50, 100 och 150 mg två gånger dagligen) i 52 veckor. Baserat på denna fas II-studie valdes dosen 150 mg två gånger dagligen som enda dosnivå i det fortsatta utvecklingsprogrammet. Studie 1199.32 pågick i 52 veckor och var placebokontrollerad. Det primära utvärderingsmåttet var årlig försämring i FVC och sekundära mått var Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) och andel patienter som upplevde minst en exacerbation. Exacerbation definierades som oförklarad försämring eller utveckling av dyspné, nyupptäckta infiltrat eller vävnadsförändringar synliga med röntgen eller datortomografi. Femhundrafemton patienter inkluderades varav 309 till testgruppen och 206 till placebo. Patienterna var huvudsakligen män (81 %) äldre än 40 år (medelvärdet I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 89 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Säkerhet var 67 år) och var diagnostiserade med IPF med en forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat värde. Diagnosen IPF hade diagnostiserats sedan mindre än fem år och bekräftats med datortomografi samt i vissa fall med biopsi mindre än ett år innan inklusion. Skillnaden mot placebo var påtaglig för det primära utfallsmåttet då FVC föll med 115 ml/år i testgruppen och 240 ml/år i placebogruppen. Däremot sågs inga kliniskt relevanta skillnader i SGRQ eller antalet exacerbationer. Även den andra pivotala studien (1199.34) pågick i 52 veckor och hade årlig minskning i FVC jämfört med placebo som primärt utfallsmått. Den inkluderade patientpopulationen liknade den i studie 1199.32 och var något större. Det var 329 patienter som randomiserades till testgruppen och 291 till placebogruppen. Åttio procent av patienterna var män, de hade en medelålder på 67 år och FVC var ≥ 50 % av förväntat värde (i medeltal 80 %). Effekten mätt som årlig minskning i FVC var i samma storleksordning som i den föregående studien. I testgruppen minskade FVC med 114 ml/år vilket ska jämföras med 207 ml/år i placebogruppen. SGRQ minskade 2,8 punkter i testgruppen och 5,5 punkter i kontrollgruppen. Andelen patienter som upplevde en akut exacerbation var 3,6 % i testgruppen och 9,6 % i kontrollgruppen. Sammantaget ger de båda studierna en samstämmig bild av effekten på FVC. Den progressiva försämringen i lungfunktion gick långsammare i den grupp som behandlats med Ofev i dosen 150 mg nintedanib två gånger dagligen (se Figur 1). Skillnaden i FVC i procent av förväntat värde var 3,17 (95 % KI: 2,353,98) vid 52 veckor. Andelen patienter som försämrades mindre än 10 % var 60 % i placebogruppen och 70 % i testgruppen (odds ratio: 1,577 med 95 % KI: 2,21; 2,05). Andelen patienter som dog av luftvägssjukdom var 3,8 % i testgruppen och 5 % i placebogruppen. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. Skillnaderna i SGRQ och andel patienter med minst en exacerbation kunde heller inte säkerställas statistiskt. Underlaget för säkerhetsbedömningen är ännu begränsat. I fas III-studierna behandlades totalt 638 patienter med nintedanib under ett år. Andelen biverkningar som bedömdes som behandlingsrelaterade var betydligt högre för patienterna i testgruppen (71,3 %) jämfört med placebogruppen (28,4 %). Biverkningarna kom till viss del att begränsa behandlingen och behandlingen avbröts på grund av biverkningar i totalt 19 % av fallen i testgruppen och 13 % i placebogruppen. Det organsystem där störst skillnad mot placebo kunde uppmätas var gastrointestinalkanalen, där 76,5 % av patienterna i testgruppen upplevde biverkningar jämfört med 23,4 % i placebogruppen. Vanligast var diarré och illamående, även ledande till viktminskning (9,7 % i testgruppen jämfört med 3,5 % i placebogruppen). Nintedanib tillhör en grupp substanser med antiangiogenetiska egenskaper och därför är en potentiell risk vid behandling bland annat blödning och gastrointestinal perforation, liksom tromboembolier och hypertension. Några sådana effekter har dock inte dokumenterats för Ofev. Företaget har ålagts att följa upp eventuella fall efter godkännandet. I genomsnitt noterades förhöjda levervärden i större utsträckning i testgruppen än i placebogruppen, höjningarna var dock måttliga. Levervärdena bör monitoreras vid insättning och regelbundet under behandling, följt av dosreduktion och övervägande av eventuell utsättning i fall med transaminasstegringar på > 3 gånger övre normalgränsen. Nintedanib har inte undersökts i patienter med måttlig till kraftigt nedsatt leverfunktion och studier av kinetiken i dessa patientgruppen pågår (2015). I väntan på dessa data rekommenderas inte användning till patient som klassificerats som Child Pugh B och C. Kunskapen om hur nintedanib möjligen interagerar med preventivmedel är begränsad samtidigt som teratogena och embryotoxiska effekter dokumenterats i djurstudier. Därför rekommenderas att samtidig användning av p-piller kompletteras med en barriärmetod för att säkert ge skydd mot graviditet under behandlingen. Figur 1. Sammanslagna data från studierna 1199.32 och 1199.34: Skillnad i FVC (i % av förväntat värde) från baslinjen över tid. Vecka 0 2 4 6 12 Medianskillnad i FVC (% av förväntat värde) 0 -1 -2 Placebo -3 nintedanib 150 mg 2 ggr/dag -4 -5 -6 90 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 24 36 52 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Läkemedelsverkets värdering Ofev utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av idiopatisk lungfibros (IPF). Indikationen omfattar IPF oberoende av svårighetsgrad trots att den population som undersöktes i studier hade mild till måttlig IPF (FVC ≥ 50 %). Viss osäkerhet råder när det gäller Ofev långtidseffekter då studierna bara sträckte sig över ett år och långtidsöverlevnad inte är specifikt studerat. Ett alternativ till behandling mot IPF är Esbriet (pirfenidon). Då utvecklingen av de båda produkterna delvis skett parallellt har inga direkta jämförande studier utförts och effekt och säkerhet vid samtidig behandling är heller inte utredd. Därför råder osäkerhet kring Ofevs plats i terapin i relation till Esbriet. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu. Publicering på Läkemedelsverkets webbplats Ett läkemedelsmonografipaket för tre antibiotika som godkändes inom EU under 2015, Sivextro, Orbactiv och Xydalba, har publicerats på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, under fliken Hälso- & sjukvård/ Läkemedelsmonografier/Monografier humanläkemedel. De kommer även att tryckas i nummer 1:2016 av Information från Läkemedelsverket. Sivextro (tedizolidfosfat) ATC-kod: J01XX11 Indikation: Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Orbactiv (oritavancin) ATC-kod: J01XA05 Indikation: Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället. Xydalba (dalbavancin) ATC-kod: J01XA04 Indikation: Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 91 T LV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Caprelsa ingår i högkostnadsskyddet Caprelsa är indicerat för behandling av aggressiv och symtomatisk medullär tyreoideacancer (MTC) hos patienter med icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom. TLV bedömer att Caprelsa ger upphov till en likvärdig medicinsk effekt som det befintliga behandlingsalternativet Cometriq men till en lägre behandlingskostnad. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Caprelsa ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från den 28 augusti 2015. Abasaglar ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Abasaglar innehåller insulin glargin som är ett långverkande insulin. Det är godkänt som biosimilar med Lantus som referensprodukt. Enligt den godkännande myndigheten EMA har Abasaglar visats ha en kvalitets-, säkerhets- och effektprofil som är jämförbar med Lantus. Abasaglar finns i förfylld penna respektive cylinderampull. Priset för Abasaglar är 12 procent lägre än priset för Lantus. TLV bedömer att Abasaglar ska tilldelas motsvarande begränsning i subvention som Lantus. TLV beslutar att Abasaglar ska ingå i högkostnadsskyddet med begränsning vid typ 2-diabetes till patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Beslutet gäller från den 28 augusti 2015. Evotaz ingår i högkostnadsskyddet Evotaz (atazanavir och kobicistat), ett kombinationsläkemedel avsett för användning tillsammans med andra läkemedel för behandling av hiv-infektion, ingår i högkostnadsskyddet. Respektive substans i Evotaz ingår sedan tidigare i läkemedel som är godkända för behandling av hiv, men inte i kombination. Atazanavir är aktiv substans i läkemedlet Reyataz som ingår i högkostnadsskyddet. Kobicistat ingår inte sedan tidigare i något läkemedel inom högkostnadsskyddet. Reyataz ska enligt produktresumén alltid ges med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. Studier har visat att man uppnår likvärdiga koncentratio- ner av atazanavir i kroppen vid behandling med detta nya kombinationsläkemedel jämfört med när substanserna ges var för sig. Priset för Evotaz är detsamma som för Reyataz (atazanavir) utan tillägg av ritonavir. TLV beslutar att Evotaz ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från den 28 augusti 2015. Orfadin oral suspension ingår i högkostnadsskyddet Orfadin (nitisinon) oral suspension 4 mg/ml, som används för behandling av hereditär tyrosinemi typ 1 (HT-1), ingår i högkostnadsskyddet. Orfadin finns även som kapslar vilka sedan tidigare ingår i högkostnadsskyddet. Den nya beredningsformen är i flytande form, en oral suspension, och innehåller samma aktiva ämne som Orfadin kapslar. Den orala suspensionen har bedömts vara terapeutiskt likvärdig med kapslarna. Till små barn som inte kan svälja hela kapslar, har man fått öppna kapslarna och blanda innehållet i föda eller vätska vilket gör dosering och administrering svårare. Det är framförallt dessa patienter som bedöms komma att använda den nya beredningsformen. Företaget ansöker om samma pris per mg för den orala lösningen som för Orfadin kapslar 2 mg. Då de flesta patienter idag behandlas med olika styrkor i kombination kan ett byte till den orala suspensionen medföra en något högre kostnad per behandlad patient. Samtidigt är det troligt att de patienter som är i behov av behandling med den orala suspensionen vinner andra fördelar med denna beredningsform som en smidigare administrering och säkrare dosering. TLV beslutar att Orfadin oral suspension ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 28 augusti 2015. Resolor ingår i högkostnadsskyddet med begränsning I juni 2012 beslutade TLV att Resolor (prukaloprid) skulle ingå i högkostnadsskyddet med en begränsning till kvinnor där laxativ inte ger tillfredsställande lindring. Subventionen begränsades till den dåvarande godkända indikationen för Resolor. Nu har Resolor godkänts även för behandling av förstoppning hos män. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 92 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 T LV TLV beslutar att Resolor ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för symtomatisk behandling av kronisk förstoppning hos vuxna där laxativ inte ger tillfredsställande lindring. Subventionen av Resolor är därmed begränsad till den nya godkända indikationen. Beslutet gäller från och med den 28 augusti 2015. Abilify Maintena i förfylld spruta ingår i högkostnadsskyddet Abilify Maintena (aripiprazol), 400 mg i förfylld spruta, är avsett för underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna patienter som stabiliserats med oralt aripiprazol. Läkemedlet ges en gång per månad som en endosinjektion. Inom högkostnadsskyddet finns Abilify Maintena redan subventionerat i en förpackning bestående av en injektionsflaska med pulver och en injektionsflaska med vätska. Den nya beredningsformen består av en förfylld spruta där både pulver och vätska ingår i sprutan. Företaget ansöker om samma pris för den förfyllda sprutan som för motsvarande förpackning Abilify Maintena med injektionsflaskor som redan finns inom högkostnadsskyddet. TLV gör bedömningen att den nya beredningsformen ger upphov till jämförbar effekt och att behandlingskostnaden är densamma som för befintlig beredningsform. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Abilify Maintena som förfylld spruta ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 28 augusti 2015. Elvanse Vuxen ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Elvanse Vuxen (lisdexamfetamin), som är avsett för behandling av adhd hos vuxna, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att Elvanse endast subventioneras som ett alternativ när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt. Elvanse Vuxen är inte ämnat för alla vuxna patienter. Beslutet att använda läkemedlet måste ta hänsyn till patientens helhetsbild, inklusive en noggrann bedömning av svårighetsgraden och varaktigheten i patientens symtom, risken för missbruk och felaktig användning samt hur patienten svarat på tidigare behandling av adhd. Behandlingen ska ske under överinseende av specialist på beteendestörningar. Förstahandsval vid behandling av adhd är metylfenidat. Att behandla med Elvanse Vuxen leder till en högre kostnad än att behandla med metylfenidat, och den ökade kostnaden har inte bedömts stå i rimlig relation till den nytta detta skulle kunna ge patienten. Att använda Elvanse Vuxen som ett andrahandspreparat, det vill säga då behandling med metylfenidat bedömts vara otillräckligt, har däremot bedömts som rimligt när kostnaden för behandlingen vägts mot nyttan. Beslutet gäller från och med den 4 september 2015. Daxas ingår i högkostnadsskyddet med generell subvention Daxas (roflumilast) för underhållsbehandling vid svår KOL ingår i högkostnadsskyddet utan begränsning. Daxas ingick tidigare i läkemedelsförmånerna med begränsning efter ett beslut med uppföljningsvillkor 2010. Uppföljningsvillkoret innebar att företaget skulle redovisa resultaten från den studie som de ålades att göra vid godkännandet samt en hälsoekonomisk analys som ska bygga på faktiska kostnader från svensk klinisk praxis och omfatta samtliga relevanta samhällsekonomiska kostnader. TLV finner att uppföljningsvillkoret är uppfyllt. TLV beslutar också att Daxas ska ingå i högkostnadsskyddet med generell subvention. Besluten gäller från och med den 26 september 2015. Sivextro ingår i högkostnadsskyddet Sivextro (tedizolidfosfat) används vid behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner, ABSSSI, hos vuxna. ABSSSI definieras här som inflammation och infektion i hudens bind- och fettvävnad (cellulit) eller rosfeber, infekterade sårskador och större abscesser/bölder. Den skadade ytan ska vara minst 75 kvadratcentimeter. I kliniska studier har tedizolid (Sivextro) jämförts i effekt och säkerhet med linezolid (Zyvoxid) för behandling av patienter med ABSSSI. I studierna visade tedizolid jämförbar effekt och säkerhet som linezolid. Företaget har gjort en prisjämförelse mellan Sivextro och Zyvoxid med utgångspunkt från de doseringar som användes i de kliniska studierna. I prisjämförelsen är behandling med Sivextro förknippad med en lägre kostnad än behandling med Zyvoxid. Sivextro ger därmed likvärdig nytta men till en lägre kostnad än Zyvoxid vid behandling av patienter med ABSSSI. Jämförelsen bygger dock på att Sivextro enbart används för behandling av patienter som annars skulle ha behandlats med Zyvoxid. Sivextro bör därför enbart användas som ett specialistpreparat när infektionen är orsakad av resistenta grampositiva bakterier när vanligare rekommenderade antibiotikum inte fungerar. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Sivextro ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 25 september 2015. Prevenar 13 ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Prevenar 13 (pneumokockpolysackarider av 13 serotyper) används för förebyggande vaccinering mot infektioner av pneumokockbakterier. Vissa individer löper högre risk än andra att drabbas av pneumokockinfektioner. Detta gäller främst små barn och vuxna över 65 år samt patienter med nedsatt immunförsvar eller svåra kroniska sjukdomar. Små barn vaccineras idag mot pneumokocker då vaccinet ingår i det allmänna barnvaccinationsprogrammet. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015 • 93 T LV TLV har främst jämfört kostnaden för vaccinering med ingen vaccinering och funnit att kostnaden för vaccinering med Prevenar 13 är godtagbar i förhållande till den nytta som kan åstadkommas för vissa riskgrupper. Däremot bedömer TLV att kostnaden för att vaccinera individer över 65 år som inte löper ökad risk att drabbas av pneumokocksjukdom inte motsvaras av den nytta som vaccinering ger. TLV beslutar att Prevenar 13 ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter med nedsatt immunförsvar som löper hög risksamt till de patienter över 65 år med svåra kroniska sjukdomar som löper moderat eller hög risk att drabbas av allvarliga pneumokocksjukdomar. Beslutet gäller från och med den 26 september 2015. Uppföljningsvillkoret för Votubia uppfyllt Votubia (everolimus) ingår i högkostnadsskyddet sedan 2012. När det ursprungliga beslutet om Votubia fattades var det förenat med ett uppföljningsvillkor som företaget nu uppfyllt. Votubia är avsett för patienter med växande SEGA (subependymalt jättecellsastrocytom), där det bedöms nödvändigt med en behandlingsåtgärd, men för vilka operation inte är lämpligt. Företaget har i uppföljningen redovisat uppföljningsdata från två studier som ingick i ursprungsansökan samt register- och falldata. TLV kan konstatera att ny information om den kliniska effekten och användningen av Votubia styrker de antaganden som gjordes i den hälsoekonomiska analysen när Votubia inkluderades i förmånssystemet. TLV bedömer att kostnaden för läkemedlet är rimlig jämfört med operation. När SEGA är svåropererbart blir operationskostnaden mycket hög. Den totala kostnaden kan bli lägre med Votubia än med operation. När en operation blir omöjlig att utföra kan Votubia vara det enda alternativet. Mot denna bakgrund är Votubia fortsatt subventionerat och ingår i högkostnadsskyddet. en hälsoekonomisk analys visat att Moventig är kostnadseffektivt jämfört med ingen behandling. TLV beslutar att Moventig, tabletter, ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att Moventig subventioneras för patienter med opioidorsakad förstoppning med otillräckligt behandlingssvar på laxermedel. Beslutet gäller från och med den 26 september 2015. Envarsus ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Envarsus (takrolimus) används förebyggande mot transplantatavstötning hos vuxna mottagare av njur- eller levertransplantat samt för behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel hos vuxna patienter. Det finns andra produkter på den svenska marknaden som innehåller samma aktiva substans (takrolimus) som Envarsus. TLV bedömer att Envarsus inte är kostnadseffektivt vid jämförelse med generiskt takrolimus med direkt frisättning som doseras två gånger dagligen. TLV noterar dock att det är viktigt att behandlingen följs och att det för vissa patienter kan finnas ett värde med dosering en gång per dag. TLV anser därför att det även är relevant att jämföra kostnaden för depottabletten Envarsus med depotkapseln Advagraf för patienter som inte är lämpliga för behandling med takrolimus som doseras två gånger dagligen. Behandlingskostnaden för Envarsus är inte högre än behandlingskostnaden för Advagraf. TLV beslutar att Envarsus ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte är lämpliga för behandling med takrolimus med dosering två gånger dagligen. Beslutet gäller från och med den 11 september 2015. Synjardy ingår i högkostnadsskyddet Moventig ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Moventig (naloxegol) är ett läkemedel som används vid behandling av förstoppning orsakad av opioider. Ungefär hälften av de patienter som behandlas med receptfria laxermedel mot förstoppning får otillräcklig effekt. Moventig är en tablett som verkar lokalt i mag-tarmkanalen och minskar de förstoppande effekterna utan att påverka den smärtstillande effekten i någon större utsträckning. Det mest relevanta jämförelsealternativet till Moventig är ingen behandling då detta återspeglar nuvarande behandlingspraxis för patienter med opioidorsakad förstoppning som inte svarat tillräckligt på laxermedel. Företaget har visat att effekten av Moventig är bättre än ingen behandling. Kostnaden för att behandla med Moventig är dyrare jämfört med ingen behandling. Företaget har i Synjardy (empagliflozin och metformin), ett kombinationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet. Läkemedlet är avsett som tillägg till kost och motion för att förbättra blodsockerkontrollen hos vuxna patienter med typ 2-diabetes. Synjardy innehåller substanserna metformin och SGLT2-hämmaren empagliflozin. Substanserna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet. Synjardy ger samma effekt som de enskilda substanserna tillsammans, till samma pris som för behandling med enbart empagliflozin. Priset för Synjardy ligger i nivå med de andra kombinationspreparaten av SGLT2-hämmare och metformin som finns på den svenska marknaden. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Synjardy ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 26 september 2015. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 94 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 T LV Cortiment ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Cortiment (budesonid) som används för behandling av ulcerös kolit ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. TLV bedömer att relevanta jämförelsealternativ till Cortiment är prednisolon i tablettform och rektalt budesonid. Cortiment är inte kostnadseffektivt i jämförelse med rektalt budesonid men bedöms vara ett kostnadseffektivt alternativ för patienter som får biverkningar med prednisolontabletter. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cortiment endast subventioneras för patienter som av biverkningsskäl inte är lämpliga för behandling med prednisolontabletter och inte kan behandlas med enbart rektalt budesonid. Beslutet gäller från och med den 7 oktober 2015. Spiolto Respimat ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Spiolto Respimat (tiotropium och olodaterol) som luftrörsvidgande behandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska patienter med måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi innan en kombinationsbehandling kan bli aktuell. Det ansökta priset för Spiolto Respimat är lägre än för övriga kombinationsläkemedel samt fri kombination av läkemedlen innehållande de ingående substanserna tiotropium och olodaterol (Spiriva Respimat eller Spiriva och Striverdi Respimat). TLV beslutar att Spiolto Respimat ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi. Beslutet gäller från och med den 23 oktober 2015. Hälsoekonomiska bedömningar till landstingen TLV har tagit fram ett hälsoekonomiska kunskapsunderlag till landstingen för följande läkemedel: • Opdivo (nivolumab) vid behandling av malignt melanom • Keytruda (pembrolizumab) som monoterapi för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna • Cyramza vid behandling av vuxna patienter med avancerad magsäckscancer eller adenokarcinom i gastroesofageala övergången med sjukdomsprogression efter tidigare platina- och fluropyrimidinbaserad kemoterapi. För ytterligare information se www.tlv.se/lakemedel/ Kliniklakemedelsuppdraget Utträden ur läkemedelsförmånerna TLV vill särkskilt uppmärksamma följande utträden ur förmånerna: Albumin samt vissa förpackningar av Metoprolol GEA Retard utgick ur förmånerna på begäran av företagen den 1 november 2015. Den 1 oktober 2015 utgick vissa förpackningar av läkemedlet Valsartore comp samt Advagraf ur förmånerna. Produkt Form Förpackning Varunummer Metoprolol GEA Retard 100 mg, 30 st Plastburk 7218 Albumin Behring 50 g/l 250 ml Blister 063773 Albumin Behring 200 g/l 100 ml Depotkapsel 094287 Valsartore comp Filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg Blister 107371 Valsartore comp Filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg Blister 063773 Advagraf Depotkapsel, 0,5 mg Depotkapsel 094287 Advagraf Depotkapsel, 1 mg Depotkapsel 094296 Advagraf Depotkapsel, 3 mg Depotkapsel 059870 Advagraf Depotkapsel, 5 mg Depotkapsel 094305 För att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden besök denna sida på TLV:s webbplats www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/ Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015 • 95 B Tidigare nummer Supplement: 2015 3: 2015 Tema: Dosering av antibiotika till häst Tema: Läkemedelsbehandling av astma Monografier: Ilaris (kanakinumab) – ny indikation Eylea (aflibercept) – ny indikation Iluvien (fluocinolonacetonid) Ozurdex (dexametason) – ny indikation Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement Information från Läkemedelsverket 2015(26)3 5: 2015 2: 2015 Tema: Handläggning av RSV-infektioner Tema: Sömnstörningar hos barn Monografier: ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet Hemangiol (propranolol) Moventig (naloxegol) Translarna (ataluren) Xultophy (insulin degludek/liraglutid) Monografier: Donaxyl (dekvaliniumklorid) Information från Läkemedelsverket 2015(26)5 Information från Läkemedelsverket 2015(26)2 4: 2015 1: 2015 Tema: Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn Tema: Sexuellt överförbara bakteriella infektioner Kliniska prövningar och licenser Monografier: Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat) Information från Läkemedelsverket 2015(26)4 Information från Läkemedelsverket 2015(26)1 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
© Copyright 2024