Klimakteriet,
menopausen og
hormonbehandling
”Begge mine forældre døde relativt tidligt pga.
blodprop i hjertet. Jeg er derfor bange for at det
også skal ramme mig. Jeg er 51 år og kan mærke, at
jeg er ved at komme i overgangsalderen, selvom jeg
fortsat har mine normale blødninger. Jeg har læst,
at hormonbehandling kan beskytte mod blodpropper
i hjertet. Hvilke hormoner, vil du råde mig til at
Anette Tønnes Pedersen
Overlæge, ph.d, klinisk lektor
Gynækologisk Klinik
Fertilitetsklinikken
Rigshospitalet
tage?”
E-mail: [email protected]
Hypofyse-gonade aksen
Hypothalamus:
hjerne
• GnRH
hud
Hypofyse:
hjerte
bryster
kredsløb
• FSH
mave
tarmsystem
• LH
æggestokke
livmoder
Ovarier:
slimhinder
• Østrogen
knogler
• Progesteron
• Androgener
• Inhibin A og B
• AMH
Ovariets fysiologi – postnatale udvikling
Birth
Ovulatory cycling
Menarche
Leveren:
• SHBG
Binyrerne:
• androstendion
Serum Anti-Müllerian Hormone:
from Conception to Menopause
Menopause
Follicles (number)
10.000.000
1.000.000
100.000
10.000
1.000
100
10
1
0
10
20
30
40
50
Age (years)
Nichols et al. Human Reproduction 2004; 20: 79-83
Ref. Kelsey TW et al. 2011
1
Menstruations cyklus
Menopausen …………
• tidspunktet for den sidste menstruation
• defineres retrospektivt 12 måneder senere
• medianalder: 52 år
• 95% i menopause mellem 45 og 56 år
• 1-2 % i menopause <40 år
ca. 1/3 af livet efter menopausen
Ovariernes hormonproduktion
omkring menopausen
BMI, østradiol og FSH
omkring menopausen
Population mean of E2
Population mean of FSH
Serumværdier (mean) af østron (E1), østradiol (E2), FSH, LH og inhibiner gennem
klimakteriet.
Overlie I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 2005.
Ovariernes hormonproduktion
omkring menopausen
Randolph JF et al. J Clin Endocrinol Metab 2011
Android (vs. gynoid) fedt fordeling
Øget risiko for:
• Metabolisk syndrom
- Nedsat insulin følsomhed (øget insulin resistens)
- Pro-atherogen lipid profil
• Diabetes
• Hypertension
Ændringer i serumniveau (mean) af androgener, DHEAS, SHBG og testosteron relativt til
menopausen.
Overlie I et al, Acta Obstet Gynecol Scand 1999.
2
Det klimakterielle ”syndrom”
•
•
•
•
•
•
Menopause og seksualitet
Blødningsforstyrrelser
Vasomotoriske symptomer:
– Hedestigninger
– Svedeture typisk om natten
Led- og muskelsmerter
Træthed
Humørsvingninger
Urogenital dysfunktion:
– Atrofi af slimhinder og bindevæv
– Tørhed, svie
– Dyspareuni
– Hyppig vandladningstrang, inkontinens
• Hyppigst rapporterede problemer:
• Nedsat libido
40-55%
• Nedsat lubrikation
25-30%
• Dyspareuni
12-45%
Hypothalamisk thermoregulation
Revisiting the Duration of Vasomotor Symptoms of Menopause: A MetaAnalysis
Mary C. Politi, Mark D. Schleinitz, Nananda F. Col. JGIM 2007
Menopause og overvægt
To kvinder på 46 år, kommer uafhængigt af hinanden til rådgivning om
menopausen. Begge har ikke haft menstruation i 2 måneder.
Du finder følgende hormonværdier:
Adiposity and Reporting of Vasomotor Symptoms among Midlife Women. Am J Epidemiol 2008
Results: A higher percentage of body fat was associated with increased odds of reporting vasomotor symptoms ….
Conclusion: These findings support a thermoregulatory role of adipose tissue in vasomotor symptoms.
Abdominal adiposity and hot flashes among midlife women. Menopause 2008
Conclusion: Increased abdominal adiposity, particularly subcutaneous adiposity, is associated with increased odds of hot
flashes, favoring thermoregulatory models of hot flashes. Visceral adiposity was not associated with hot flashes.
Gains in Body Fat and Vasomotor Symptom Reporting Over the Menopausal Transition. Am J Epidemiol 2009
Results: Body fat gains were associated with greater odds of reporting hot flashes in adjusted models, relative to stable body
fat: Gain – OR 1.23 (95% C.I. 1.02, 1.48) Loss – OR 1.07 (95% C.I. 0.89, 1.29).
Conclusion: Body fat gains are associated with greater hot flash reporting during the menopausal transition.
A longitudinal study of the predictors of prevalence and severity of symptoms commonly associated with menopause
Ford K et al., Menopause 2005
FSH IU/L
LH IU/L
Bente
Østradiol nmol/L
1.5
1
<0,5
Mette
0.9
15.0
11.3
•
Hvad kunne forklaringen være på disse resultater?
•
Supplerende analyser?
•
Behandlingsforslag?
Higher body mass index and current smoking behavior were highly related to increased bother with many symptom constructs,
but especially vasomotor symptoms.
3
Case - Tina
• 45 årig kvinde henvender sig p.g.a. vedvarende
blødning af vekslende styrke gennem 3 uger.
Menstruationerne er gennem det sidste år blevet
tiltagende kraftige. Ingen smerter. Føler sig
svimmel og træt.
Blødningsforstyrrelser er et symptom,
som dækker mere end halvdelen af
gynækologien.
Årsager til blødningsforstyrrelser:
Normal cyklus
- Graviditet
- Infektion
- Cancer
- Benigne organiske årsager:
- polypper
- østrogen
- progesteron
- fibromer
- hyperplasi
- Iatrogene årsager
- Koagulationsdefekter
- Endokrine årsager
- Anovulation:
- juvenil
endometrium
- klimakteriel
Anovulatorisk cyklus
østrogen
Anovulatoriske blødningsforstyrrelser
medicinske behandlingsmuligheder:
– Cyklisk gestagen
• MPA (Provera) 10 mg dgl i 10 dage (”16.-25. cyklusdag”)
• Informer om kraftig afstødningsblødning – compliance!
• Suppler med cyklokapron
– P-piller ( kontraindikationer? )
– Gestagen IUD
endometrium
4
Case: Charlotte
Gestagen spiral
• IUD med Levonorgestrel
22-årig kvinde henvender sig på grund af sekundær amenorre.
Normal pubertet. Menarke som 13-årig.
1. Kontraception
Fik p-piller som 15-årig på grund af uregelmæssige og langvarige
blødninger og har menstrueret regelmæssigt på disse.
2. Effektiv blødningsreduktion
3. Supprimerer endometriet under klimakteriel østrogenbehandling
Stoppede med p-pillerne for 9 måneder siden på grund af
humørsvingninger. Har siden da ikke haft menstruation.
• Effektiv hos > 80%
• Lokal behandling – få bivirkninger
Har ikke fast kæreste og bruger kondom som prævention.
• Oplægges efter afstødning af endometriet
• Forslag til primær udredning?
(evt. forbehandling med p-piller eller cyklisk gestagen)
• Endometriose
ATP / RH
Oligomenore / amenore
Amenore
- rationel udredning S-østradiol 0,08 nmol/l
FSH
89 U/l
LH
62 U/l
Hypofyse:
 FSH, LH
 prolaktin
 TSH, T3, T4
Ovarier:
 østradiol
 evt. AMH
 hvis hirsutisme: androgenstatus
Hypergonadotrop hypogonadisme
Årsager?
Ovariel dysfunktion, klimakteriet, kromosomlidelse, genetisk disposition,
autoimmun lidelse, receptordefekt, kemoterapi, bestråling.
Behandling?
Hormonprøver gentages!
ATP / RH
Præmatur Ovarie Insufficiens
POI
Definition:
• amenore
• forhøjede menopausale værdier af gonadotropinerne
• manglende produktion af de kvindelige kønshormoner
(hypergonadotrop hypogonadisme)
• hos kvinder under 40 år
Forekomst: 2-4%
Permanent eller reversibel tilstand?
Præmatur Ovarie Insufficiens
Årsager:
•
•
•
•
•
•
•
•
Turner syndrom
Andre genetiske årsager
Behandling for cancer i barneårene (kemoterapi, bestråling)
Autoimmune lidelser
Galaktosæmi
Insensitive ovarian syndrome – gonadotropin receptor defekt
Kirurgisk menopause ved bilateral oophorektomi
Idiopatisk
Tidlig diagnose?
Inhibin A + B, AMH
5
Autoimmune lidelser og POI
Præmatur Ovarie Insufficiens
Helbredsmæssige konsekvenser:
• autoimmun thyroidit
• Addison (adrenal autoimmunitet)

• SLE
• myastenia gravis
• ovarielle antistoffer
Fertilitetsproblemer

Øget risiko for endometrie cancer

Øget risiko for hjerte-karsygdom

Øget risiko for osteoporose

Nedsat risiko for mamma cancer?
Afgrænsning:
HRT
HT eller HRT ?
HT
Forskellige kombinationer af forskellige hormoner i forskellige doser
administreret ad forskellige veje er nødvendige for forskellige
symptomer og forebyggelse af helbredsmæssige konsekvenser, hos
kvinder i forskellige aldre og størrelser
-> individuel behandling
HRT eller HT……..
Indikationer:
Osteoporose
HRT:
HT:
Hormone Replacement Therapy
Hormon Terapi
Premature Ovarian Insufficiency
Klimakterielle gener
 Knoglevenlig livsstil
 forebyggelse af osteoporose
 lindring af symptomer
 forebyggelse af hjerte-kar sygdomme
 urogenital dysfunktion
 livskvalitet
 livskvalitet
 risiko for endometrie hyperplasi og -cancer
 risiko for mammacancer
motion
•
calcium, D-vitaminer
 Risiko for osteoporose
Premature ovarian insufficiency:
- amenorrhe
- forhøjede menopausale værdier af gonadotropiner
- mangelfuld østrogen produktion
hos kvinder under 40 år
Bivirkninger:
•
•
østrogen
•
SERM
•
bisfosfonater
Primær
 Osteoporose med
knoglebrud
Sekundær profylakse
•
bisfosfonat
Tertiær
•
strontium
•
parathyroidea hormon
6
Hjerte og kar
Østrogen……
• forbedrer blodkarrenes elasticitet
Metabolisk syndrom
- Lipider
- Insulin følsomhed
- Fedtfordeling
Hæmodynamik
• hæmmer den atherosklerotiske proces
Østrogen
&
hjerte-kar
Hæmostase
• har en gunstig effekt på fordelingen af fedtstoffer i
blodet
• har modsat rettede virkninger på blodets
størkningsevne
Arterie væggen
Østradiol og CVD……..
Mammacancer
- den årlige incidens rate pr. 100.000 kvinder i Danmark
• Early benefit, late harm
- window of opportunity?
Cancer incidence in Denmark 1997. Cancerregisteret 2000.
Livstidsrisiko for danske kvinder: 9,7 %
Kilde: Kræftens Bekæmpelse
Forhold som forlænger kvinders eksposition for
endogene kønshormoner er associeret med en øget
risiko for brystkræft:
Andre faktorer der er associeret med en øget
risiko for brystkræft:
- arv
- tidlig menarche
- brystkræft i ung alder
- flere tilfælde af brystkræft i flere generationer i samme familie
- sen menopause
- ingen graviditeter
- høj alder ved første barns fødsel
- overvægt efter overgangsalderen
- fysisk inaktivitet
- alkohol
- hormontilskud efter overgangsalderen
7
WHI
Million Women Study
(JAMA 2002:288:321-333)
The Lancet 2003; 362: 419-27
Brystkræft
”Hazard rates” = ”Risiko hastigheds” – kurver
Never users
1.00
Past users
HR 1.26
E+P
Current users of oestrogen-only HRT:
placebo
< 1 year
25 / 4.452
0.81 (0.55-1.20)
1-4 years
251 / 29.582
1.25 (1.10-1.41)
5-9 years
416 / 47.310
1.32 (1.20-1.46)
> 10 years
277 / 31.862
1.37 (1.22-1.54)
Current users of oestrogen-progestogen comb.:
Skandinaviske studier med cyklisk vs. kontinuerlig
østrogen-gestagen behandling efter overgangsalderen
< 1 year
97 / 9.771
1.45 (1.19-1.78)
1-4 years
582 / 49.240
1.74 (1.60-1.89)
5-9 years
850 / 56.912
2.17 (2.03-2.33)
> 10 years
362 / 23.673
2.31 (2.08-2.56)
”Min læge har sat mig i behandling med Trisekvens,
fordi jeg igennem de seneste måneder har fået tegn på,
at jeg er kommet i overgangsalderen. Min mor var
frygtelig plaget af knogleskørhed og min læge synes
derfor, at der var en yderligere god grund til at
påbegynde behandlingen. Det er mest hedestigninger, der
har generet mig igennem de seneste måneder, og det har
da også hjulpet meget med hormonerne på min tendens til
at svede. Desværre er jeg generet af brystspænding og
dårligt humør i den periode, jeg tager de hvide tabletter.
Magnusson 1999; Olsson 2003; Stahlberg 2004
HRT eller HT……..
Skal det være sådan?”
HT og HRT - behandlingsregimer:
Regimer?
Cyklisk gestagen
Doser?
Kontinuerlig østrogen
Kontinuerlig østrogen, sekventiel
gestagen
Administration?
Kontinuerlig østrogen, ”spaced
out” gestagen - long cycle
Monitorering?
Kontinuerlig kombineret østrogen
og gestagen
Varighed?
Østrogen og gestagen IUD
Gestagen
Østrogen
8
Cumlative incidence in 1000 women
Hormonbrug og risiko for endometrie cancer
60
Allen NE et al., Am J Epidemiol, 2010:
Menopausal Hormone Therapy and risk of endometrial carcinoma
in postmenopausal women
- Europæisk populationsbaseret (multicenter) cohorte studie
50
Behandling
Behandlings
varighed
(mean) (år)
04
Aldrig hormonbeh.
Cases/kontr
HR
95% CI
314 / 64.192
1,00 (ref)
Aldrig bruger
Østrogen alene
2,6
39 / 4.279
2,52
1,77 – 3,57
Komb. østrogen-gestagen
i 10 år
Komb.
østrogen + gestagen
2,5
121 / 24.879
1,41
1,08 – 1,83
Østrogen alene i 10 år
Cyklisk
østrogen + gestagen
50 / 11.240
1,52
1,00 – 2,29
Kontinuerlig
østrogen + gestagen
3 / 3.940
0,24
0,08 – 0,77
30
20
10
0
45
50
55
60
65
Age
Beral V et al. J Epidemiol Biostat 1999
Østrogens virkning på lever metabolisme:
Administration
Affected function:
Possible consequences:
Systemisk:
Plasma protein synthesis
 transport proteins  hypertension
oral
Blood coagulation
 clotting factors  thromboembolism
transdermal
Lipid metabolism
 HDL fraction,  triglycerides  risk of IHD
injektioner
Glucose metabolism
 glucose tolerance  diabetes
Phagocytic function
 phagocytosis  immunological effects
Lokal
vaginal
Andre veje end leveren?
intrauterint
Oral vs. Transdermal estrogen
Vivelle Dot
(tablets vs. gel)
S - oestradiol.
S - oestron
Evorel
9
Double blind, randomized study
of oral and transdermal estradiol replacement therapy
on markers of inflammation, coagulation and
fibrinolysis.
Transdermal behandling – evidens
AMI:
•
Trandsdermal ET medfører lavere risiko for AMI end oral ET
(Løkkegaard 2008) (III)
•
Transdermal EPT medfører samme risiko for AMI som oral EPT
(Løkkegaard 2008) (III)
Apopleksi:
•
Oral
Transdermal
Transdermal lavdosis HT øger ikke risikoen for apopleksi
(RR: 0,81 (CI 0,62-1,05)
(Renoux 2010)(III)
DVT:
•
Transdermal østrogen administration indebærer en lavere risiko
end tabletbehandling (RR:1,0 (CI 0,1-1,1)
Zegura B et al., Atherosclerosis 2003
Risiko for mammacancer ved brug af gestagenspiral
Den gennemsnitlige incidens af mammacancer blandt kvinder i Finland (1998)
sammenholdt med incidensen blandt brugere af Mirena (n=17.360) (1990-2000).
(Canonico 2010, Renoux 2010)
Risiko for mammacancer ved brug af gestagenspiral
OR for mammacancer blandt kvinder i Finland og i Tyskland ved brug af gestagenspiral
(LNG-IUD) vs. brug af kobberspiral (Cu-IUD).
Cases (n=5.113) vs. controls (n=20.452)
OR
95% CI
OR for ’ever use’ of LNG-IUD vs. Cu-IUD
Crude
1.04
0.93-1.17
Adj. overall
0.99
0.88-1.12
Adj. 30-39 years
0.72
0.43-1.21
Adj. 40-49 years
1.02
0.90-1.16
OR for ’current use’ of LNG-IUD vs. Cu-IUD
Backman T, Obstet Gynecol 2005
Crude
0.90
0.58-1.41
Adj. overall
0.85
0.52-1.39
Dinger J, Contraception 2011
HRT
Risiko for mammacancer ved brug af gestagenspiral
OR for mammacancer blandt finske kvinder i alderen 50-62 år ved brug af
gestagenspiral (LNG-IUD)
Indikation:
Regimer:
Cases
Controls
OR
95% CI
LNG-IUD
329
708
1.53
1.33-1.75
LNG-IUD plus cont. Estradiol
Overall
287
473
2.07
1.78-2.41
LNG-IUD plus cont. Estradiol
<3 years
117
245
1.65
1.32-2.06
LNG-IUD plus cont. Estradiol
3-5 years
75
110
2.38
1.76-3.21
LNG-IUD plus cont. Estradiol
> 5 years
95
Lyytinen HK, Int J Cancer 2010
117
2.79
2.12-3.67
Hvis
hysterektomeret:
POI
HT
Klimakterielle gener
 Cyklisk
 Østrogen + gest. IUD
eller
 Cyklisk  kont.komb.
 Kun østrogen
 Kun østrogen
Administration:
 Compliance
 Transdermal (oral)
 Gest. IUD? (AC)




Dosis:
 Fysiologisk substitution
(S-østradiol, FSH)
 Lindring af symptomer
Varighed:
 Alder for nat. menopause
 Op til 5 år
Compliance
Transdermal (oral)
Gest. IUD (systemisk)
Vaginal østrogen
hvis kun UG symptomer
Information:
Osteoporose, CVD, mamma cancer, kontraception
10
Hvad er alternativerne til hormonbehandling?
Livsstil?
www.dsog.dk
• Undgå vægtøgning i klimakteriet
• Vægttab
• Ryge ophør
• Undgå passiv rygning
• Gode søvnvaner
• Fysisk aktivitet
– RCT: aerobic, yoga
Hvad er alternativerne til hormonbehandling?
Hvad er alternativerne til hormonbehandling?
Andre medikamenter?
Natur præparater?
• Clonidine (antihypertensiva)
•
Hæmmer norepinephrin recptoren i hypothalamus
•
Moderat effekt på vasomotoriske symptomer
•
Bivirkninger: mundtørhed, konstipation, svimmelhed, hypotension
• Gabapentin (antikonvulsiva)
• Sølvlys
• Øget risiko for leverskader?
• Rød kløver
• Dokumenteret effekt på hedestigninger (32% reduktion) (RCT)
•
GABA – inhibitorisk neurotransmitter
• Hæmmet knoglenedbrydning
•
Moderat effekt på vasomotoriske symptomer
• Færre udsving i endogene østrogener
•
Bivirkninger: depression, svimmelhed, ataxi
• SSRI (antidepressiva)
•
Paroxetin: virker antikolinergt
•
Bivirkninger: mundtørhed, konstipation, svimmelhed, takykardi
•
Venlafaxin: serotonin-norepinephrin reuptake inhibitor
•
Bivirkninger: kvalme, hovedpine, mundtørhed, døsighed, svedudbrud
• Øget risiko for brystkræft?
• Soja
• Dokumenteret effekt på vasomotoriske symptomer
• Øget risiko for brystkræft?
” Jeg er en kvinde på 40 år, der igennem de seneste
år har fået uregelmæssige blødninger. Jeg har født
2 dejlige børn og har altid tidligere fået min
menstruation til tiden og ikke haft problemer. Min
egen læge har henvist mig til gynækolog, der siger,
at min livmoder er lidt større end normalt pga.
muskelknuder. Han har foreslået mig, at jeg får
fjernet livmoderen, men jeg vil så nødig opereres.
Kan du hjælpe mig?”
11