1. No category

Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Sikring af Kvalitet
i Pulverprocesser
Sune Klint Andersen
08-Okt-2015
Mejeriteknisk Selskab - Seminar:
“Mælkebaserede Ingredienser”
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 2
Agenda
Sikring af kvalitet i pulverprocesser gennem:
1. God Fremstillingspraksis (GMP)
2. Spraytørringsprocessen – Quality-by-Design (QbD) og
Process-Analytical Technology (PAT)
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 3
Kvalitet? GXP? GMP? cGMP? - Hvad er det?
• Kvalitet (ICH Q9): Graden, hvormed egenskaberne af
et produkt, system eller proces opfylder givne krav
• GxP er et generelt term dækkende over Good Practice
retningslinjer og regulativer til sikring af kvalitet
indenfor forskellige områder:
•
•
•
•
•
GMP = Good Manufacturing Practice (Produktion)
cGMP = Current Good Manufacturing Practice (Produktion)
GLP = Good Laboratory Practice (Laboratoriarbejde)
GDP = Good Documentation Practice (Dokumentation)
GCP = Good Clinical Practice (Kliniske forsøg på mennesker)
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 4
Formål med GMP
• ”GMP er den del af Kvalitetssikring som sikrer, at
produktet produceres på en ensartet måde og
kontrolleres i henhold til en kvalitetsstandard svarende
til den påtænkte anvendelse”, WHO definition
• ”GMP sigter primært på at minimere de risici, der er
involveret i enhver farmaceutisk produktion som ikke
kan elimineres ved analyse af det endelig produkt”
• GMP prøver at sikre, at kvalitet bygges ind i organisationen og i fremstillingsprocesserne
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 5
Hvordan kom GMP til verden?
• Marts 1941, USA – Forbytning af sovemiddeltabletter
med Antibiotika-tabletter
• Maskinerne, der fremstillede sovemiddeltabletter og
Antibiotika-tabletter stod lige ved siden af hinanden, og
blev efter behov brugt til begge præparater
• Tabletstøv fra Sovemiddel-maskinen kontaminerede
Antibiotika-tabletterne grundet genanvendelse
• 300 mennesker døde pga. kontamineringen
• WHO-anbefalinger i begyndelsen af 1960’erne
• Danmark 1977
Se artikel ”How GMP was born”, Farmaci 8, 2000, side 22-23 og ”The 1941 Sulfathiazole Diaster and the
Birth of Good Manufacturing Practices”, PDA J. Pharm Sci and Tech, 1999, V.53, pp. 148-153.
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 6
Organisation til sikring af Kvalitet
• QM = Quality Management (kvalitetsledelse)
• Kvalitetsfilosofi og –styring
• QA = Quality Assurance (kvalitetssikring)
• Summen af kvalitetsaktiviterne
• QC = Quality Control (kvalitetskontrol)
• Produktkontrol og –kvalitet
• Kvalitetssikring defineres som:
• Den totale sum af de organiserede tiltag (inkl. GMP) lavet med det
formål at sikre, at produkter er af den fornødne kvalitet til deres
påtænkte brug
• Kvalitetskontrol er:
• den proces, hvorved vi måler aktuel kvalitet, sammenligner det med en
standard/specifikation og tager aktion, hvis der er forskelle
• Kvalitetskontrol skal være uafhængig af Produktion!
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Dokumentation
• GMP = Great Mountains of Paper
• ”In God we trust – all others need documentation”
• ”If it’s not written down, then it didn’t happen”
• Dokumentation er nødvendig for at vi kan:
•
•
•
•
Definere på forhånd hvad vi vil gøre
Checke at vi har gjort, hvad vi skulle gøre
Fastholde journaler, resultater og aktioner
Undersøge problemer
Slide no 7
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 8
Dokumentation SOP
• Standard Operating Procedures
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Beskrivelse
Roller & Ansvar
Forfatter
Distribution
Opdatering
Referencer
Anvendelse
Ansvar
Undervisning
Entydig, letforståelig, overskuelig
Beskrevet
Godkendt, autoriseret
Nemt, elektronisk
Efter behov, typisk hver 2 år eller 3 år
Til Manualer, bilag, osv.
På arbejdsstedet
Ledelsen
Gennemlæsning, sidemandsoplæring,
kvittering
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 9
Hovedproduktionsforskrift – Overordnet
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Produktets navn, molekylestruktur, varenummer
Reference til specifikation
Proces-diagram
Råvareliste (navn, varenummer, mængde)
Batchstørrelse og teoretisk udbytte
Lokale og udstyrsliste (navn, ID - Sporbarhed)
Rengøringsmetode, Steriliseringsmetode
Proces (trin, tørringstid, temperatur, mv.)
Kontrol af proces (prøveudtagning, hvor, hvornår)
Opbevaring (beholdertype, temperatur, fugtighed)
Pakkematerialer
Hovedproduktionsforskrift signeres af produktionsansvarlig
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 10
Fortolkning af GMP - Sammenblanding af batches
• Et firma har specificeret at et spraytørret produkt skal
have en middelpartikelstørrelse i intervallet 90 µm –
110 µm
• Grundet problemer i det forudgående procestrin har
man fået spraytørret 1 batch med lav koncentration og
1 batch med høj koncentration, hvilket har resulteret i:
• Batch 1
• Batch 2
Middelpartikelstørrelse 80 µm
Middelpartikelstørrelse 120 µm
• Hvis de 2 batches blandes sammen vil man få en batch
med middelpartikelstørrelse på 100 µm, men er det
lovligt i henhold til GMP?
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 11
Principper i GMP – de 10 gyldne regler
1. Fabrikken skal være rigtigt designet
2. Valider de kritiske fremstillingsprocesser
3. Skriv gode procedurer og følg dem
4. Identificer hvem der gør hvad
5. Gode journaler dvs. skriv ned hvad der bliver gjort
6. Træning og uddannelse af personale
7. God hygiejne
8. Vedligehold faciliteter og udstyr
9. Byg kvalitet ind i hele produkt livscyklusen
10.Inspicer jævnligt
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 12
10 Basale GMP regler - Medarbejder
1. Sørg for at have de korrekte skriftlige instruktioner før du
starter på en opgave
2. Lad være med at udføre en opgave, som du ikke er blevet
trænet i eller du ikke føler dig kompetent i
3. Følg altid instruktionerne til punkt og prikke. Skyd ikke
genveje! Hvis du er i tvivl så spørg!
4. Check at udstyret og materialerne du anvender er de
korrekte som oplyst i instruktionen.
5. Check at udstyret du bruger er rent
6. Pas altid på etiket-fejl
7. Hold alting rent og ordentligt (inklusiv dig selv)
8. Vær altid på udkig efter fejltagelser, defekter og
usædvanlige hændelser. Rapporter dem øjeblikkeligt!
9. Lav/skriv klare, præcise journaler om hvad der er gjort og
hvilke checks der er gjort.
10.Hvis det ikke er skrevet ned, så er det aldrig sket!!
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 13
Procesudvikling: Traditionel vs. Qualityby-Design
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 14
Spraytørring Quality-by-Design
• Proces Forståelse – Spraytørring:
• Effekt af spraytørringsparametre på
kritiske kvalitets egenskaber (Critical
Quality Attributes - CQA)
• Interaktion mellem proces parametre
•
F.eks. ved statistisk forsøgsdesign
(Design-of-Experiments (DoE)
• Typiske kritiske kvalitets egenskaber:
•
•
•
•
•
•
•
•
Renhed
High Molecular Weight Protein
Solvent indhold (vand, organisk)
Partikelstørrelse
Vægtfylde
Flydeegenskaber
Udbytte („proceskvalitet“)
….
PulmospheresTM
R. Vehring “Pharmaceutical Particle Engineering
via Spray Drying”, Pharmaceutical Research,
2007
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 15
Spraytørring Quality-by-Design – Forudgående
Viden, Effekt på CQA‘s
1. Forstøvning (dråbestørrelse)
påvirker primært
partikelstørrelse og
solventindhold
•
•
•
•
Forstøver design
2-Stofs Dyse: Væske &
Forstøvnings Gas flowhast.,
Forhold mellem flowhast.
Trykdyse: Tryk (Væske flowhast.)
Roterende Forstøver: Hjulhast.,
Væske flowhast.
2. Dråbe-Gas Kontakt påvirker
primært Morfologi og Vægtfylde
•
•
Tørringsgas flowhast.
Gasfordeler design (fast)
3. Tørring påvirker Solvent
indhold, Aktivitet, Renhed
•
•
•
•
•
Tørringsgas flowhast.
Indgangstemperatur
Væske flowhast.
Afgangstemperatur = funk.
(Indgangs T, Væske flowhast.,
Tørringsgas flowhast., og Væske
egenskaber)
Kondenser temperatur
4. Opsamling påvirker Solvent
indhold, Aktivitet, Renhed
•
•
Opsamlings design: Cyklon vs.
Pose-filter
Opholdstid
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Spraytørring – eksempel på Statistisk
Forsøgs-design (DoE)
Slide no 16
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 17
Process Analytical Technology til Spraytørrere
Råvarer
frigivelse
Proces Turbidimetry
Opløsning end-point
Opløs.
Frem.
Proces viscosimetry
Håndholdt NIR
Real-time
partikelstørre
lsesfordeling
Laser
Diffraktion
Spray
Tørring
Proces Mass
Spectroscopy
Afgangsgas
analyse
Proces NIR
Tørring
slutpunkt
30
25
Råvarer ID og
kvalificering
20
Sekundær
Tørring
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
Real-time
fysisk/kemisk
information
70
Proces
NIR
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 18
Spraytørring On-line Partikelstørrelsesmåling
PSD
NIR
• On-line: 10% fald (over 15 timer)
pga. Afsætninger på måle-vindue
• Off-line: Intet fald (±2%)
• Stort/tungt udstyr: 25 kg
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 19
Kan det betale sig at bruge QbD?
Egenskab
Metrik
Traditionel
QbD
Produktivitet
Udbytte
95 ± 2 %
97 ± 1 %
Kvalitet
# batches/afvigelse
1.5
3.8
1.1 (~3σ)
2.0 (6σ)
Gennemsnit Cpk
Fortsatte
Forbedring
# batches/procesændring
42
9
Supply chain
pålidelighed
# RPN over 100
22
1
• Processer udviklet vha. QbD har et højere og mere konsistent udbytte
• Fortsat Forbedrings-programmer fører til hurtigere procesoptimeringer
• Bedre kontrol ove processer reducerer antallet af fejl
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 20
En risiko-baseret Validerings Strategi
Product and Process Risk Assessment
Risk assessment report
incl. Critical Quality Attributes (CQA)
& Critical Control Points (CCP)
Process development
Development reports
Report
Report
TTD incl.
process
windows
Product and Process
user requirements
Manufacturing system
risk assessment
Risk reduction by design
Critical process controls
Design Review
Commissioning
Report
Report
Report
Qualification
Process
Validation
General user
requirements
URS
FMEA
Traceability
matrix
DQ
FAT/SAT
IQ/OQ/PQ
PV
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 21
Proces Validering – Hvorfor?
•
Myndighedskrav, at man dokumenterer, at udstyr + proces kan og
konsistent leverer et produkt der overholder kvalitetskravene
•
Proces Validering i 3 faser:
1.
2.
3.
•
Proces Design
i.
ii.
Opbygning og Opsamling af Proces-viden og -forståelse
Etablering af Proceskontrolstrategi
i.
ii.
Design af Faciltet og Kvalificering af Utilities og Udstyr
Proces Performance og Kvalificering
Proces Kvalificering
Fortsat Proces Bekræftelse
Variation:
•
•
•
•
Forstå kilderne til variation
Opfang tilstedeværelsen og graden af variation
Forstå variationens indflydelse på processen og ultimativt på
produktet
Kontroller variationen på et niveau der står mål med den risiko den
repræsenterer for proces og produktet
Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser
08-Okt-2015
Slide no 22
Konklusion – sikring af kvalitet i pulverprocesser
• Produktion planlægges og udføres iht. et passende
kvalitetssikringssystem f.eks. GMP, som sikrer at
produktet produceres på en ensartet måde
• Spraytørrerdesign passer til produktet
• Dokumenteret afprøvning af udstyr og proces
• Procesforståelse