Den akutte inflammationsreaktion Gennemgang
15-04-2015 Den akutte inflammationsreaktion Grith Lykke Sørensen PhD, Lektor Institut for Molekylær Medicin [email protected] Gennemgang • • • • Inflammations begrebet Innate Immunitet Forløb af den akutte inflammation Klinisk relevans af molekyler 1 15-04-2015 Infektion/skad e Genkendelse Inflammation opheling eller kronisk skade Inflammation Kardinal symptomer Rubor Tumor Dolor Calor Functio laesa - rødme hævelse smerte/ømhed varme tab af funktion S. Aureus furunkel 2 15-04-2015 Inflammation Akut innate • Lokal reaktion, der starter i løbet af få minutter – Ændret kargennemstrømning – Øget karpermeabilitet – Emigration af neutrofile granulocytter Kronisk innate+adaptive • Fortsætter uger eller måneder efter vævsbekadigelse – Lymfocyt infiltrat – macrofager – Granulomer, bindevævsdannelse Inflammation Opbygning af immunresponset 3 15-04-2015 Innate immunitet Innate immunitet Innate immunitet Molekylære ”Lines of defense” • Plasma proteiner – Komplement – Pentraxiner – Kollektiner/fikoliner • Signal molekyler – Inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF) – Kemokiner (IL-8/CXCL8) – Anti-virale (IFNα, IFNβ) – Arakidonsyre metabolitter 4 15-04-2015 Cellulære ”lines of defence” • Epithel barrierer – Defensiner og cathelicidiner • Cellulære barrierer – Macrophager – Neutrophiler – NK celler – dendritiske celler – eosinofiler – Specialiserede lymfocytter med begrænset diversitet: iNKT celler, B1 og marginal zone B celler, γδT-celler Innate immunitet PRRs (pattern recognition recepetors) 5 15-04-2015 Reed, Nature Medicine, 2013 Skevaki, Clin Exp Immunol, 2015 Diverse ligander 6 15-04-2015 Skevaki, Clin Exp Immunol, 2015 Det medfødte immunsystems mønstergenkendelses molekyler Celle-associerede PRR Toll-like receptors (TLR) NOD-like receptors (NLR) ekstracellulære PRM Pentraxins Ficolins RIG-like receptors (RLR) C-type lectins Collectins Scavenger receptors N-formyl met-leu-phe receptors Naturlige Antistoffer 7 15-04-2015 Innate immunitet PAMPs Damage associated molecular patterns • TLR2: Membranbunden receptor for G+bakterier og cellevægskomponenter LIPOTEICOID SYRE (LTA) • Nod2: Cytoplasmatisk PEPTIDOGLYCAN (PG) receptor Innate immunitet DAMPs Damage associated molecular patterns Strukturer fundet i døde eller døende celler 8 15-04-2015 PAMPs, DAMPs, MAMPs Mills, 2011 initiering 9 15-04-2015 Innate immunitet Integrering af signaler starter inflammationen Arachidonsyre metabolites Inflammatory cytokines and chemokines Innate immunitet Centrale cytokiner og chemokiner • TNF-, IL-1; adhæsionsmolekyler, feber, akutfase proteiner, aktivering af fagocytter, chemokiner • IL-6; akutfase proteiner, feber • IL-8/CXCL8; chemokin, angiogen 10 15-04-2015 Innate immunitet Arakindonsyre metabolitter Eicosanoider cellemembran fosfolipase Arakindonsyre Aspirin, NSAID Leukotriener LTB4 - kemotaxi SRS-A LTC4 LTD4 øget permeabilitet LTE4 vasokonstriktion Prostaglandiner PGI2: vasodilatation PGD2 & smerte, PGE2 feber PGF2 Thromboxan A2: vasokonstriktion (rubor, tumor, calor, dolor) Inflammations forløbet Forløb af den akutte inflammation • • • • • • 1. Karpåvirkning 2. Rekruttering af inflammatoriske celler 3. Fagocytose og mikrobielt drab 4. Systemiske påvirkninger 5. Initiering af adaptiv immunitet 6. Resolution 11 15-04-2015 Inflammations forløbet 1. Karpåvirkning • • • Vasodilatation (rubor, calor) Øget permeabilitet (tumor) ved endothelcelle-kontraktion Transmigration af celler Inflammations forløbet 2. Rekruttering af inflammatoriske celler 12 15-04-2015 Inflammations forløbet 3. Fagocytose og mikrobielt drab Inflammations forløbet 4. Systemiske påvirkninger FEBER prostaglandiner hypothalamus ACTH Adrenal cortex Lokalt akut inflammatorisk respons corticosteroider lever Akut fase proteiner: CRP SAA Fibrinogen MBL Komplement Leukocytose hvide blodceller Knoglemarv CSF fra stromal celler og macrofager 13 15-04-2015 Inflammations forløbet 5. Initiering af adaptivt immunsystem Inflammations forløbet 6. Terminering af akut inflammation • • • • Clearing af patogen/døde celler Neutrofiler lever kort Mediatorer er kortlivede Antiinflammatoriske mediatorer; TGF-, IL-10, arakidonsyremetabolitter (resolviner, protectiner), IL-1RA -> HELING 14 15-04-2015 Spite, Cell Metab., 2014 6. Terminering Regulering af macrofag aktivitet ved fagocytose af apoptotiske celler Serhan & Savill, Nature Immunology, 2005 15 15-04-2015 Klinisk relevans; TLR antagonister i sepsis Savva and Roger, Frontiers in Immunology, 2013 Klinisk relevans TLR ligander: Vaccine adjuvans Reed, Nature Medicine, 2013 16 15-04-2015 Klinisk relevans; anti-IL-1 terapi i urinsyregigt Kingsbury, J Inflamm Res, 2011 PAUSE 17 15-04-2015 6. Terminering supressors of cytokine signaling Inflammations forløbet X-tra blod væv C3a IL-8 monocyt Histamin Prostaglandin Leukotrien Komplement aktivering C5a VLA-4 VCAM-1 mastcelle vævsskade kemotaxi neutrofil C3a, C5a C5b67 bakterier PSGL-1 P-selectin Endothel skade kemokiner IL-1, IL-6, TNF- plasmin bradykinin lymfocyte Prostaglandiner Leukotriener macrofag fibrin LFA-1 ICAM-1 18 15-04-2015 Eosinophil aktivering og funktion initiering 19 15-04-2015 20
© Copyright 2024