15-04-2015
Den akutte
inflammationsreaktion
Grith Lykke Sørensen
PhD, Lektor
Institut for Molekylær Medicin
[email protected]
Gennemgang
•
•
•
•
Inflammations begrebet
Innate Immunitet
Forløb af den akutte inflammation
Klinisk relevans af molekyler
1
15-04-2015
Infektion/skad
e
Genkendelse
Inflammation
opheling eller
kronisk skade
Inflammation
Kardinal symptomer
Rubor
Tumor
Dolor
Calor
Functio laesa
-
rødme
hævelse
smerte/ømhed
varme
tab af funktion
S. Aureus
furunkel
2
15-04-2015
Inflammation
Akut
innate
• Lokal reaktion, der
starter i løbet af få
minutter
– Ændret
kargennemstrømning
– Øget
karpermeabilitet
– Emigration af
neutrofile
granulocytter
Kronisk
innate+adaptive
• Fortsætter uger eller
måneder efter
vævsbekadigelse
– Lymfocyt infiltrat
– macrofager
– Granulomer,
bindevævsdannelse
Inflammation
Opbygning af
immunresponset
3
15-04-2015
Innate immunitet
Innate immunitet
Innate immunitet
Molekylære ”Lines of
defense”
• Plasma proteiner
– Komplement
– Pentraxiner
– Kollektiner/fikoliner
• Signal molekyler
– Inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF)
– Kemokiner (IL-8/CXCL8)
– Anti-virale (IFNα, IFNβ)
– Arakidonsyre metabolitter
4
15-04-2015
Cellulære ”lines of defence”
• Epithel barrierer
– Defensiner og cathelicidiner
• Cellulære barrierer
– Macrophager
– Neutrophiler
– NK celler
– dendritiske celler
– eosinofiler
– Specialiserede lymfocytter med begrænset diversitet: iNKT
celler, B1 og marginal zone B celler, γδT-celler
Innate immunitet
PRRs (pattern recognition recepetors)
5
15-04-2015
Reed, Nature Medicine, 2013
Skevaki, Clin Exp Immunol, 2015
Diverse ligander
6
15-04-2015
Skevaki, Clin Exp Immunol, 2015
Det medfødte immunsystems mønstergenkendelses molekyler
Celle-associerede PRR
Toll-like receptors (TLR)
NOD-like receptors (NLR)
ekstracellulære PRM
Pentraxins
Ficolins
RIG-like receptors (RLR)
C-type lectins
Collectins
Scavenger receptors
N-formyl met-leu-phe receptors
Naturlige Antistoffer
7
15-04-2015
Innate immunitet
PAMPs
Damage associated molecular patterns
• TLR2: Membranbunden receptor for
G+bakterier og cellevægskomponenter
LIPOTEICOID SYRE (LTA)
• Nod2: Cytoplasmatisk
PEPTIDOGLYCAN (PG)
receptor
Innate immunitet
DAMPs
Damage associated molecular patterns
Strukturer fundet i døde eller døende celler
8
15-04-2015
PAMPs, DAMPs, MAMPs
Mills, 2011
initiering
9
15-04-2015
Innate immunitet
Integrering af
signaler starter
inflammationen
Arachidonsyre metabolites
Inflammatory cytokines
and chemokines
Innate immunitet
Centrale cytokiner og
chemokiner
• TNF-, IL-1; adhæsionsmolekyler,
feber, akutfase proteiner, aktivering af
fagocytter, chemokiner
• IL-6; akutfase proteiner, feber
• IL-8/CXCL8; chemokin, angiogen
10
15-04-2015
Innate immunitet
Arakindonsyre metabolitter
Eicosanoider
cellemembran
fosfolipase
Arakindonsyre
Aspirin, NSAID
Leukotriener
LTB4 - kemotaxi
SRS-A
LTC4
LTD4 øget permeabilitet
LTE4 vasokonstriktion
Prostaglandiner
PGI2: vasodilatation
PGD2 & smerte,
PGE2 feber
PGF2
Thromboxan A2:
vasokonstriktion
(rubor, tumor, calor, dolor)
Inflammations forløbet
Forløb af den akutte
inflammation
•
•
•
•
•
•
1. Karpåvirkning
2. Rekruttering af inflammatoriske celler
3. Fagocytose og mikrobielt drab
4. Systemiske påvirkninger
5. Initiering af adaptiv immunitet
6. Resolution
11
15-04-2015
Inflammations forløbet
1. Karpåvirkning
•
•
•
Vasodilatation (rubor, calor)
Øget permeabilitet (tumor)
ved endothelcelle-kontraktion
Transmigration af celler
Inflammations forløbet
2. Rekruttering af inflammatoriske celler
12
15-04-2015
Inflammations forløbet
3. Fagocytose og mikrobielt
drab
Inflammations forløbet
4. Systemiske påvirkninger
FEBER
prostaglandiner
hypothalamus
ACTH
Adrenal cortex
Lokalt akut
inflammatorisk respons
corticosteroider
lever
Akut fase proteiner:
CRP
SAA
Fibrinogen
MBL
Komplement
Leukocytose
 hvide blodceller
Knoglemarv
CSF fra stromal celler
og macrofager
13
15-04-2015
Inflammations forløbet
5. Initiering af adaptivt
immunsystem
Inflammations forløbet
6. Terminering af akut
inflammation
•
•
•
•
Clearing af patogen/døde celler
Neutrofiler lever kort
Mediatorer er kortlivede
Antiinflammatoriske mediatorer; TGF-,
IL-10, arakidonsyremetabolitter (resolviner,
protectiner), IL-1RA -> HELING
14
15-04-2015
Spite, Cell Metab., 2014
6. Terminering
Regulering af macrofag aktivitet ved fagocytose af apoptotiske
celler
Serhan & Savill, Nature Immunology, 2005
15
15-04-2015
Klinisk relevans; TLR antagonister i sepsis
Savva and Roger, Frontiers in Immunology, 2013
Klinisk relevans
TLR ligander:
Vaccine adjuvans
Reed, Nature Medicine, 2013
16
15-04-2015
Klinisk relevans; anti-IL-1 terapi i urinsyregigt
Kingsbury, J Inflamm Res, 2011
PAUSE
17
15-04-2015
6. Terminering
supressors of cytokine signaling
Inflammations forløbet
X-tra
blod
væv
C3a
IL-8
monocyt
Histamin
Prostaglandin
Leukotrien
Komplement
aktivering
C5a
VLA-4
VCAM-1
mastcelle
vævsskade
kemotaxi
neutrofil
C3a, C5a
C5b67
bakterier
PSGL-1
P-selectin
Endothel
skade
kemokiner
IL-1, IL-6, TNF-
plasmin
bradykinin
lymfocyte
Prostaglandiner
Leukotriener
macrofag
fibrin
LFA-1
ICAM-1
18
15-04-2015
Eosinophil aktivering og
funktion
initiering
19
15-04-2015
20