Kognitiv sjukdom, exemplet Alzheimer
Lars-Olof Wahlund
Professor
Sektionen för Klinisk Geriatrik vid NVS Institutionen
Centrum för Alzheimerforskning
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
1
Upplägg
 Kognitiva sjukdomar
 Om demenssjukdomar
 Neurodegeneration
 Alzheimers sjukdom
 Sammanfattning
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
2
Vad kan påverka kognitiv funktion ?
 Sjukdomar i hjärnan
 Akuta och kroniska




Somatiska sjukdomar
Psykiska tillstånd och psykiatriska sjukdomar
Mediciner
Ålder
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
3
Kognitiv nedsättning – vid en rad olika
sjukdomar
Medfödda sjukdomar såsom Downs syndrom, utvecklingsstörning,
andra genetiska sjukdomar
Neuropsykiatriska sjukdomar i tidiga barnaåren och tonåren
Neurodegenerativa sjukdomar hos vuxna såsom Alzheimer
Parkinson
Cerbrovaskulära sjukdomar
Hydrocephalus
Traumatiska hjärnskador
Infektiösa hjärnsjukdomar
Inflammatoriska hjärnsjukdomar
Cancer, primära hjärntumörer och paramaligna fenomen
Andra somatiska sjukdomar såsom hjärt-, endokrina- och bristsjukdomar
Psykiatriska sjukdomar såsom depression, schizofreni,
paranoida tillstånd
Missbruk såsom alkohol, narkotika, droger
Stressrelaterade sjukdomar
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
4
Ett exempel på en kognitiv sjukdom:
Alzheimers sjukdom
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
6
Vad är demenssjukdom ?

Sjukdomsprocesser som drabbar hjärnan och kognitionen

Långsamma förlopp

Påverkar högre kortikala funktioner

Intellektet, personligheten

Symptom beror på vilka delar av hjärnan som drabbas
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
7
Demenser
Demens
 En folksjukdom
 160.000 demenssjuka idag i Sverige
 20.000 nya fall per år
 Ökar med åldern
<5% under 65 år
>40% över 85 år
 I majoriteten av alla fall saknas kurativ behandling
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
8
Relationen mellan ålder och förekomst av demens
%
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
70
75
80
85
90
95
Ålder
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
9
Hur ser det ut i framtiden, ökar antalet
demenssjuka ?
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
10
Antalet demenssjuka i världen har ökat stadigt .
Hur tror ni det ser ut framöver, kommer antalet
att öka i Sverige ?
1. Ja
2. Nej
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
11
Incidensen minskar!
 Data från stora epidemiologiska studier tyder på att incidensen
minskar…!
 Cambridge, Odense
 H-70 studien i Göteborg och Kungsholmsstudien i Stockholm bl a
 Orsaken ej helt klar men bättre utbildning och kontroll av
cerebrovaskulära riskfaktorer kan vara tänkbara orsaker.
1989-1994
2008-2011
Minskad prevalens av demenssjuka I
den grupp som undersöktes 20 år efter
den första
Lancet 2013
Demenssjukdomarna, 3 stora grupper

Neurodegenerativa sjd.
60%


Alzheimers sjukdom

Fronto-temporal demens

Lewy-Body demens

Parkinson demens
Vaskulär demens 30%

”Sekundära tillstånd” 5-10%
>80 olika orsaker
 Depression
 Hjärntumör
 Blödning
 Infektioner i CNS
 Metabola rubbning



Lars-Olof Wahlund
Vitaminbrist
Thyreoidearubbning
Kalkrubbning
31 mars 2015
16
Neurodegenerativa tillstånd
Långsamma processer (mån-år-decennier) med
inlagring av olika proteiner i hjärnan
 Alzheimer
 Frontotemporala tillstånd
 Lewy-Bodydemens och
Parkinsondemens
 Huntingtons sjukdom
 Creuzfelt-Jacobs sjd
Lars-Olof Wahlund
Beta-amyloid (Aβ), tau, p-tau
Tau-protein, Ubikvitin
Alfa-synuclein (α-syn.)
Huntingtin (HT)
Prionprotein (PrP)
31 mars 2015
17
Finns gemensamma nämnare?
 Inlagring av specifika protein talar för problem med felaktig
metabolism
 Överproduktion, nedbrytning, utsöndring
 Hjärnan skyddar sig genom inkapsling av proteinerna
“Inlagringskroppar”
 Alzheimer
 Frontallobsdemens
 Levy Body/Parkinson
Senila plack, tangles
Pickskroppar
Levykroppar
 Varför?
 Leder till synapsdysfunktion, neuroinflammation, oxidativ stress,
ökad nervcellsdödoch och nedsatt hjärnfunktion
 Loklalisationen avgör symptomen
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
18
Alzheimers sjukdom
Alois Alzheimer
Tysk psykiatriker
och patolog som 1906 för
första gången beskrev
”Alzheimers sjukdom”
En fallbeskrivning av
en 57 år gammal kvinna,
Auguste Deter. Han beskrev plack
och tangles och relaterade dessa till
symtomen.
Namnet kom första gången
1910 i Emil Kraepelins psykiatrilärobok
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
19
Alzheimers Sjukdom
Klinisk bild
 Den vanligaste av flera demenssjukdomar
(60%)
 Ökar med åldern (>40% av alla 85+ har AD)
 Det första som drabbas är ”episodiskt
närminne”
 Senare kommer:
Försämring av språk, praktisk förmåga, orientering,
abstrakt tänkande, visuo-spatial och exekutiv
förmåga samt ytterliggare försämring av minnet
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
20
Forts…
• Sjukdomen pågår i snitt 8-10 år
• Patienterna blir helt beroende av andras hjälp
och omvårdnad under senare delen av
sjukdomen
• Finns flera former?
• Tidig debut/sen debut
• Karaktäristiska hjärnförändringar
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
21
Histopatologiska
förändringar

Extracellulära plack
 Anrikning av Aβ

Intracellulära tangles
 Hyperfosforylerat tau-protein
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
22
Hjärnförändringar
• Sjukdomen börjar alltid i entorhinalcortex
(luktnervens primärcortex) vid hippocampus i mediala
temporalloberna
• Sprids sedan på ett anmärkningsvärt konstant sätt till
resten av temporalloberna, parietalcortex och
frontalcortex
• Motor-och sensorområden alltid sparade
• Avspeglas i symptomutvecklingen
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
24
Förklaringsmodell:
Amyloidkaskadhypotesen
 En patologisk metabolism av beta-amyloid (Aβ42) som leder till
bildning av neurotoxiska produkter och inlagring i extracellulära
senila plack
 Anses leda till en senare intracellulär patologisk produktion av
hyperfosforylerat tau protein
 Oklart vad Aβ42 har för fysiologisk roll
 Denna process pågår långt innan kliniska symptom föreligger
 Andra patologiska processer bidrar
 Inflammation, oxidativ stress, kärlskador
 Vad startar kaskaden? Vad driver den patologiska processen?
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
26
Amyloidkaskadhypotesen vid Alzheimer
Amyloidprekursorprotein (APP)
N-
Aß42
Patogen väg
-C
Icke-patogen väg
Aß42
P3
γ-secretas
ß-secretas
α-secretas
Aβ42 bildar β-sheet strukturer
Toxiska Aß fibriller
Plack
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
28
Sekventiell utveckling av patologin vid Alzheimer
Sockeromsättng
Atrofi
Amyloid
inlagring
Funktion
Mild cognitive
impairment
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
31
Symptomatisk Alzheimer föregås av en mycket lång
period av med amyloidos som följs av tilltagande
nervcellsdöd. Dessa processer kan numera diagnosticeras
Atrofi av MTL
CSF-tau
Amyloid PET
CSF Aβ42
Prodromalfas, lätta
kognitiva symptom
Begynnande neurondöd
Asymptomatisk fas
med hjärnamyloidos
-30-0 år
Lars-Olof Wahlund
Patologiska
markörer spridd
hjärnatrofi
Kliniskt manifest
Sjukdom Hjärnatrofi
-5-0 år
0-10 år
31 mars 2015
32
Nya (föreslagna) diagnoskriterier för AD
Dubois et al. bland andra
Mest fokus på forskning
Ett paradigmskifte, diagnostik baserat på biomarkörer
 Episodminnesstörning (grundkriterium)
 Stödkriterier, minst ett av följande
 Medial temporallobsatrofi
 Patologiska likvor markörer Aβ42, tau och p-tau
 Patologisk PET bild avseende sockeromsättning och/eller
amyloidinlagring
 Bärare av AD mutation
Lars-Olof Wahlund
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
31 mars 2015
33
33
Ett annat skifte, DSM-5
 Noggrannare beskrivning av de kognitiva svikterna.
 Ej betoning på enbart minnesfunktion (finns ex. social kognition)
 Delar in kognitiv nedsättning enligt
 Kognitiv sjukdom
 Lindrig kognitiv nedsättning
 Dellirium
 Demens ej med i beskrivningen
Exempel:
 Kognitiv sjukdom på grund av Alzheimers sjukdom (AD)
 Lindrig kognitiv nedsättning pga Alzheimers sjudkom (MCI)
 Kognitv sjukdom pga vaskulära skador(VaD)
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
34
Demensutredning
Syfte
 Att ställa diagnos
- Behandling och omhändertagande: farmakologisk, omvårdnad. Info till
patient och anhörig mycket viktigt
 Att fastställa funktionsgrad inför vårplanering och nytt boende
 Nuvarande diagnostik bygger på speciella diagnostiska kriterier
(ICD-10 och DSM-IV) baserade på kliniska symptom och inte på
diagnostiska markörer
 Patienterna kommer allt tidigare med sina symptom !
 Nya kriterier är på väg att introduceras
 DSM V, Dubois kriterier för Alzheimer, ”gamla” och uppdaterade
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
35
Utredning av personer med kognitiv svikt








Hälso- och sjukvården bör göra en basal demensutredning som
innehåller
Anamnes
Anhörigintervju
Somatisk och psykisk status
Kognitiva test (MMT tillsammans med klocktest)
Strukturerad bedömning av funktionsförmåga (ADL)
Hjärnavbildning med datortomografi (Prioritet 2)
Laboratorieprover för att utesluta störd sköldkörtelsfunktion, förhöjd
nivå av kalcium eller förhöjd nivå av homocystein (Prioritet 2)
Hälso- och sjukvården bör
Vid stark klinisk misstanke ta prover för neuroborrelios, HIV eller
neurosyfilis (Prioritet 1)
SoS Nationella Riktlinjer…
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
37
Personer med kognitiv svikt som genomgått
basal utredning där diagnos inte fastställts
• Hälso- och sjukvården bör göra en utvidgad utredning som
innehåller
• Neuropsykologiska test (Prioritet 2)
• Hjärnavbildning med magnetkamera (Prioritet 2)
• Lumbalpunktion och analys av biomarkörer, även vid
misstanke om Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (Prioritet 2)
• Hjärnavbildning med SPECT (Prioritet 4)
SoS Nationella Riktlinjer…
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
38
Hur ställs diagnosen AD?
 Typisk anamnes med
 Episodisk närminnesstörning
 Språklig svikt
 Orienteringssvårigheter
 Medial temporallobsatrofi och parietal atrofi med CT/MRT
 Likvormarkörer med LP (Särskilt yngre)
 Tau och fosfo-tau ökar
 Betaamyloid sjunker
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
39
Riskfaktorer
 Hög ålder
 Ärftlighet
 Mutationer, kromosom 21 och 14
 Förstagradssläkting
 Riskgen APOE (homozygot ε4 ökar risken 10 ggr)





Hypertoni och hyperkolesterolemi i medelåldern
Diabetes
Alkohol
Låg utbildning
Kost (?)
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
40
Går Alzheimer att förebygga?
 Antihypertensiv behandling och reduktion av blodfetter minskar
risken att insjukna senare i livet
 Kost rik på PUFA (omega 3 fetter), fattig på fett och rött kött
 Mental och fysisk aktivitet tidigt i livet
 Prevention, primär och sekundär
 FINGER studien från Finland
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
41
Finns farmakologisk behandling?
 Just nu finns symptomlindrande behandling med
acetylkolinesterashämmare och glutamatregulator
 Aricept, Exelon och Reminyl
 Ebixa
 För bättrar initialt de kognitiva funktionerna men efter en tid
återkommer försämringen men nu med lägre hastighet. God
evidens för måttlig effekt, få biverkningar
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
42
Socialstyrelsens rekomendationer om
läkemedelsbehandling mot kognitiv svikt för
personer med Alzheimers sjukdom
Hälso- och sjukvården bör
 erbjuda behandling med kolinesterashämmare
(donepezil, galantamin och rivastigmin) mot
kognitiva symtom till personer med mild till måttlig
Alzheimers sjukdom. (prioritet 2)
 erbjuda behandling med memantin mot kognitiva
symtom till personer med måttlig till svår
Alzheimers sjukdom (prioritet 3)
 följa upp behandlingen i samband med inställning
av dosen och därefter regelbundet, minst en gång
per år samt i samband med eventuell utsättning
(prioritet 1).
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
43
Den totala kostnaden för demensvård i Sverige är
63 miljarder kronor per år
Hur stor andel hänför sig till läkemedels
behandling?
1. 1%
2. 5%
3. 10%
4. 20%
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
44
Totalkostnad per år 63 miljarder Kr
2% 1% 1%
4%
Specialistvård och primärvård
Läkemedel 1%
14%14
14% Informell vård
15%
15
67%
67
82% Kommunen
L Minthon
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
45
Hur är det med botande behandling, finns
det?
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
47
Nya behandlingsstrategier
 Hindra amyloidosen i hjärnan

 Sekretashämning/aktivering
 Fibrillblockering, “betasheet brakers”
 Antikroppar mot Aβ42 passiv och aktiv immunisering
 Förbättra utsöndring av Aβ42
Hindra det som startar kaskaden, yttre faktorer tillsamman med
genetisk sårbarhet
 Hämma effekter av inflammation och oxidativ stress
 Antiinflammatorisk resp. antioxidativ behandling
 Nervskyddande behandling
 Återskapa förlorade nervceller
 Stamcellsbehandling
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
48
APP Tg mice
Schenk et al. (1999) Nature 400:173-177
Saline
Aβ42
6 weeks old
Aβ42 (aggr.)
Saline, SAP
Repeated immunizations
Neuropathological examination
J Näslund 2001
Lars-Olof Wahlund
March 31, 2015
50
 300 patienter ingick i en vaccinationsstudie.
 Efter 6 månader fick 15 av dessa 300 en meningoencefalit…!
och studien avbröts (jmf experimentell MS!)
 Nya studier med både passiv och aktiv immunisering fortsatte
främst för safety. De senaste 10 åren har >170 studier
genomförts utan att man kunnat visa någon entydig effekt
vid Alzheimers sjukdom
Varför?
 Fel target? För sent? Kombinationsbehandling behövs?
 Minska Aβ produktionen, ta bort Aβ, lindra inflammationen
 Alzheimer är multifaktoriell!
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
51
PUFA, Omega-3 fettsyror?
 Omega-3-fettsyror tycks ha en positiv effekt på
minnesfunktioner
 Omega-3-fettsyror finns bl. a. i fet fisk och nötter
 Har god effekt vis hjärt-kärlsjukdom
 Är antiinflammatoriskt och anti-oxidativt
 En studie (OmegAD) på 200 AD patienter som fick omega 3-FA
i 6 månader visade att de minst sjuka (MMSE>26) fick bättre
minne
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
53
Förebyggande årgärder
 Effektiv blodtrycksbehandling och andra kärlskyddande åtgärder
 Kost
 Fet fisk och annan PUFA-rik kost
 Mental och fysisk aktivitet
 Undvika alkohol och rökning (och skalltrauma)
 Identifiera riskgrupper för farmakologisk behandling och
prevention
 ApoEε4 bärare? Familjära former
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
59
Sammanfattning
 Alzheimer är en neurodegenerativ sjukdom med multifaktoriell
bakgrund. Hjärnamyloidos en viktig komponent
 Hjärnpatologin startar långt innan symptom, går att
diagnosticera!
 Nu finns symptomlindrande behandling men ingen botande
 Troligen behövs olika farmakologiska strategier för detta
 “individcentrerad farmakologisk behandling” som inkluderar
identifiering av riskgrupper
 Förebyggande åtgärder kommer spela stor roll framöver
 Primärprevention, vaccinering?
Lars-Olof Wahlund
31 mars 2015
62