Projekt 1: Ett konsultuppdrag kurs: matematisk modellering med statistiska tillämpningar 18 mars 2015 Uppgift Nedan finns en förfrågan från en högre chef på ett mindre biotech-företag om hjälp med att förstå svaret från läkemedelsverket angående en studie som de skickat in. Svaret antyder att någon på läkemedelsverket inte gör samma tolkning som företaget vad gäller vad studien har gett för resultat. Uppgiften är att försöka identifiera både hur företaget resonerat och hur myndigheten resonerat, och sedan lämna en förklaring av de statistiska resultaten i studien till företagsledningen, som antas helt okunnig om hur statistik verkligen fungerar. I svaret måste du också tänka framåt och föreslå hur man ska gå vidare i ljuset av myndigheternas svar. Tänk på att svaret måste vara förklarande för en publik som inte är matematiskt eller statistiskt kunnig – men kanske tror sig behärska statistik. Förfrågan Bäste N.N.! Vi på AllCare AB håller på att utveckla en allergimedicin som går under arbetsnamnet Zamavica. Vi har nu kommit till stadiet att vi vill planera ett Fas 3-program i syfte att få Zamavica registrerad som en behandling för allergisk astma. Vi har därför genomfört en Fas 2-studie i syfte att identifiera vilken dos vi ska använda i Fas 3. Studien var konstruerad som en parallellgruppsstudie i vilken doserna 20, 40, 80 och 160 mg av Zamavica studerades i patienter som har diagnosen allergisk rhinit (hösnuva) och som var dokumenterat allergiska mot gräs. Studien var dubbelblind och tillgick så att efter randomisering gick patienterna på sin behandling i fyra veckor innan de sattes i en EEC (Environmental Exposure Chamber). I denna utsattes de för gräspollen i luften under 2 timmar och noterade efter en halvtimme, och sedan var halvtimme, vilken grad av symptom från näsa och ögon de hade. Dessa symptomdata samlades sedan i en “totalscore” som kallas TSS (Total Symptom Score) som fungerar så att en högre score innebär färre symptom. Studien genomfördes på tre sjukhus i Belgien varunder data samlades in i en databas som sedan togs om hand av kontraktsbolaget Metronomica i Berlin. 1 Dessa analyserade data och skrev en rapport i vilken de drog slutsatsen att rätt dos att undersöka i Fas 3 var 40 mg. De ansåg att studien i detta avseende var konklusiv. När vi på AllCare sedan skickade in den av Metronomica skrivna rapporten till läkemedelsverket fick vi till vår förvåning följande delsvar: Läkemedelverkets experter anser inte att studien konklusivt visar att 40 mg är en lämplig dosering av Zamavica, utan ifrågasätter om inte påtagligt högre doser skulle vara mer lämpade. Studien ger dock ingen vägledning kring vilken en sådan, högre, dos skulle vara, varför vi rekommenderar AllCare att noga undersöka möjligheterna av att skaffa kompletterande information för att möjliggöra ett sådant val. Vi har kontaktat Metronomica för att höra deras kommentar till detta, men vill även ha en oberoende bedömning av resultaten, varför vi vänder oss till Er och ber om hjälp att förstå den uppkomna situationen. Varför drar Metronomica och läkemedelverket så olika slutsatser från samma data? Tyvärr har vi av säkerhetsskäl inte möjlighet att sända hela den kliniska rapporten, men det urval av tabeller som bifogas tror vi utgör basen för de tolkningar som både Metronomica och läkemedelsverket har gjort. Vi hoppas verkligen ni kan åta er detta uppdrag, och vore tacksamma för ett svar så fort möjligt är. Tabeller Summary Statistics for TSS means during EEC exposure Center 1 2 3 All Dose 20 40 80 160 All 20 40 80 160 All 20 40 80 160 All All n 9 8 8 8 33 8 9 8 8 33 8 8 9 8 33 99 Mean 54.1 47.9 43.3 101.7 61.5 18.3 96.1 49.7 67.6 59.1 34.9 40.6 57.8 80.9 53.7 58.1 SD 44.6 52.0 33.9 29.1 45.5 20.4 45.4 42.7 23.7 44.4 42.5 21.3 38.5 37.5 38.7 42.6 2 Min -7 -18 -19 53 -19 -23 43 -26 39 -26 -25 6 -7 27 -25 -26 Q1 28 -8 24 87 33 9 69 24 52 37 2 23 36 59 27 27 Median 47.9 69.0 45.2 99.9 72.4 23.1 81.3 53.0 62.0 52.9 36.1 47.2 54.8 77.7 54.8 55.8 Q3 73 83 73 120 94 32 115 81 81 81 68 58 89 97 80 84 Max 144 114 80 146 146 41 173 108 111 173 92 64 105 154 154 173 Dose group comparisons Parameter 40 mg vs 20 mg 80 mg vs 20 mg 160 mg vs 20 mg 160 mg vs 40 mg Estimate 26.6 14.4 47.1 20.50 95% C.I. (4.14, 49) (-8.02, 36.8) (24.4, 69.7) (-2.15, 43.1) P-value 0.021 0.21 <0.0001 0.076 The SD of the ANOVA was 39.6 Summary of Adverse Events (No. of events reported) Center 1 2 3 All Dose 20 40 80 160 All 20 40 80 160 All 20 40 80 160 All All n 9 8 8 8 33 8 9 8 8 33 8 8 9 8 33 99 Headache 0 1 1 0 2 0 0 0 1 1 1 0 0 1 2 5 Nausea 1 1 1 1 4 0 1 0 0 1 0 0 0 1 1 6 3 GI problems 0 1 2 1 4 0 0 1 0 1 0 1 0 1 2 7 Other 0 2 0 0 2 0 1 0 1 2 0 1 1 0 2 6 Total 1 5 4 2 12 0 2 1 2 5 1 2 1 3 7 24