Skelettscintigrafi vid metastassjukdom, BSI -
Vad vill klinikern veta?
Anders Bjartell
Professor, överläkare
Urologiska kliniken, SUS Malmö-Lund
Nuklearmedicinskt vårmöte 2015
Helsingborg
Agenda
• Diagnostik och stadieindelning av prostatacancer
• Monitorering av patienter med
metastaserande/kastrationsresistent prostatacancer
(CRPC)
• Kvantifiering av skelettscintigrafi
Prostatacancerns naturalförlopp > 20 år ?
PIN
Lokalt
avancerad
Lokaliserad
Lymfkörtel
spridning
PSA
Kastrations
resistent
Skelettspridning
Var sjätte man i Sverige kommer att få diagnosen
prostatacancer
Fler än 10 000 nya fall i år
Ca 2 400 dör i prostatacancer
Nationella Prostata Cancer Registret
Inrapportering via
internet
Fler än 120 000
patienter redan
2012
Inrapportering av ca
98%
PSA vid diagnos 1998 - 2013
PSA 4-10
PSA >100
1998
2013
Effekt av PSA provtagning i Sverige
Ca 2000
färre dödsfall
Nationellt vårdprogram april 2014
Det första nationella vårdprogrammet
Målsättning:
Gemensam handläggning
Minimera variation mellan olika
landsting och sjukhus
Nivåstrukturering
Mer detaljerade anvisningar än
Socialstyrelsens riktlinjer
Ultraljudsundersökning av prostata
Bra att mäta
prostata storlek
men inte att
hitta tumör
MR för att hitta små tumörer
y
x
z
1mm 3 of the tissue can be
defined three
dimensionally in the
prostate
Navigational
minimal invasive
surgery
MR Fusion
www.koelis.com
Stadieindelning USA 2004 - 2010
≈ 5% har fjärrmetstaser vid diagnos (M1)
10-20% blir kastrationsresistenta inom 5 år efter initial behandling
> 80% har skelettmetastaser då de blir kastrationsresistenta
Siegel et al, Cancer Statistics 2015, CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
Nationella riktlinjerna 2014 – ”avancerad” sjukdom
Riskbedömning vid nyupptäckt prostatacancer
Intermediär risk
Hög risk
cT2b
cT2c-T3
and/or
and/or
Gleason 7
Gleason 8-10
and/or
and/or
PSA = 10-19,9
PSA ≥ 20
Utredning vid prostatacancer i högrisk eller
intermediärrisk grupp
Skelettscintigrafi
Lymfkörtelspridning?
(CT), (MR), PET/CT, operation
PET-CT
Spridning?
Primärutredning – metastaser
Recidiv – lokalt eller spridning?
Cholin bättre än FDG vid PCa
F-18, C-11
Riktlinjer i Sverige 2014
Skelettscint är ”golden standard” vid M-staging
Hög-risk patienter: alltid
Intermediär risk: före behandling
>73% av dessa grupper genomgår skelettscint
Internationella guidelines
Bone scan is indicated
for staging in high-risk patients
at any stage with symptoms suggestive of bone metastases
at recurrent disease
18F-NaF as the tracer for a PET scan appears to have greater sensitivity. However, there is controversy
about how the results should be acted upon…More studies needed
EAU GUIDELINES PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015
5.3.5 Guidelines for staging of prostate cancer
Bone scan is still the golden standard for staging of bone metastases
MRI and PET/CT are more sensitive and can be used in unclear cases. Costs!
EAU GUIDELINES PROSTATE CANCER - UPDATE MARCH 2015
Behandling vid spridd sjukdom
• Kastrering (Golden standard)
– GNRH (syntetiskt hormon) (injektion)
– ev + anti-androgen (tabletter, bicalutamid)
• Kemoterapi (docetaxel, cabazitaxel)
• Palliativ strålbehandling, förhindra
skelettkomplikationer (bifosfonater, Xgeva)
• Nya mediciner på väg
Översikt av behandlingar idag
Tumör
volym
Kastrering
Anti-androgen
GNRH
Bilateral
orchiectomy
Bicalutamide
Flutamide
Nilutamide
Docetaxel
Enzalutamide
Cabazitaxel
Abiraterone
Radium-223
Sipuleucel-T
Abiraterone
Lokal
terapi
Symptom
Inga symptom
Inga metastaser
Metastaser
Hormonkänslig
Kastrationsresistent
Tid
21
Xtandi™ (enzalutamide, MDV-3100)
Effektivare hormonbehandling
Blockerar androgenreceptorn på tre olika sätt
Efter (före) cytostatika ca 4,8 mån överlevnadsvinst
Radium-223 (Xofigo™)
En radioaktiv isotop som binder till skelettet
Alfa-strålning – intensiv men kort räckvidd
Godkänd i Europa 15 november 2013
Tillgänglig sedan våren 2014
Ges en gång per månad, 6 gånger
Hur handlägger vi patienter med metastaserande
kastrations-resistent prostatacancer (CRPC)?
•
Diskussion på multidisciplinär team konferens (MDT)
•
Finns symptom? Gör skelettscint och CT (MR)
•
Finns någon lämplig klinisk prövning?
•
On-line registrering i NPCR (pilotförsök pågår)
•
Personalized Medicine - Quality-of-Life
Monitorering av CPRC
Vid symptom eller vid tilläggsbehandling:
Blodprov: PSA, ALP, LD, Hb, CTC
Imaging: Skelettscint (PCWG2)
CT (RECIST 1.1)
QoL
PSA ska inte användas som ensam biomarkör
Kliniska prövningar
Idag:
150 studier kastrationsresistent prostatacancer
66 av dessa är öppna för nya patienter
PCWG2
To update eligibility and outcome measures in trials that evaluate systemic
treatment for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of
testosterone.
Bone scans are reported as “new lesions” or “no new lesions,” changes in soft-tissue
disease assessed by RECIST, and pain using validated scales.
Progression = appearance of 2 or more new lesions
Confirm ambiguous results by other imaging modalities (eg, CT or MRI)
Imaging (i st f OS) som end-point i kliniska studier
rPFS was defined as two new lesions on an 8-week bone scan plus two
additional lesions on an assignment, and/or progression in nodes or
viscera on cross-sectional imaging, or death.
Conclusion
rPFS was highly consistent and highly associated with OS, providing initial
prospective evidence on further developing rPFS as an intermediate end
point in mCRPC trials.
Kvantifiering vid skelettscintigrafi
Bone Scan index (BSI)
• A manual method for quantification of
whole-body bone scans was presented
by a group at Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center, New York
• Bone Scan Index (BSI) reflects the
skeletal involvement by tumor
Imbriaco et al Clin Cancer Res 1998,
Erdi et al. J Nucl Med 1997; 38:1401
BSI som prognostisk biomarkör
1999
n=191
• BSI was associated with survival in patients with prostate cancer*
• Their BSI method was manual, time-consuming, and not suitable for
use in the clinical routine
* Sabbatini et al. J Clin Oncol 1999;17:948
Prognostiskt värde av skelettscintigrafi –
lokalisation av metastaser
Classifying bone scans according to the site of
metastases (axial versus appendicular) had many
advantages.
Axial metastases carries a better prognosis than
appendicular metastasis.
Automated Bone Scan Index
• Automatic lesion detection and classification based on ANN
• Automatic tracking of old and new lesion and its location
• Automatic calculation of BSI
• Electronic Reports
Automated Bone Scan Index
Analytical validation study, 2009
When compared to manual methods, the automated reads
improve the accuracy, sensitivity, and specificity of detecting
metastatic lesion to 92%, 90%, and 88%, respectively.
The inter-observer variation among 595 pairs of bone scan, when
compared with one another, improved significantly with IASassisted reads.
Sadik, M., et al., Improved classifications of planar whole-body bone scans using a
computer-assisted diagnosis system: a multicenter, multiple-reader, multiple-case study. J
Nucl Med, 2009. 50(3): p. 368-75.
Värdet av aBSI som tillägg till andra kliniska parametrar
2012
n=795
Conclusions
Predictive accuracy increased from 0.768 to 0.825 by adding automated BSI to the base model.
Patients with a baseline BSI above 1.0 had reduced prostate cancer specific survival
This predictive imaging biomarker may prove complementary to PSA and ALP for an objective
treatment response evaluation and prediction of survival in the management of patients with
prostate cancer
aBSI som biomarkör för effekt och prognos vid hormonell behandling
Design:
BSI at baseline and follow-up were calculated using an automated software
package (EXINIbonebsi). Associations between BSI, other prognostic biomarkers
and overall survival (OS) were evaluated
Results and conclusions:
Both at baseline and during ADT, BSI was significantly associated with OS
When BSI was added to a prognostic base model including age, prostatespecific antigen, clinical tumour stage and Gleason score,
the CI increased from 0.73 to 0.77 (p =0.0005) at baseline
and from 0.77 to 0.82 (p <0.0001) during ADT.
N=146
aBSI som biomarkör för effekt och prognos vid kemoterapi
Objective:
To value of automated BSI to indicate
chemotherapy response and to predict prognosis
in patients with CRPC with bone metastasis
Design:
The aBSIs were retrospectively calculated at the
diagnosis of CRPC and 16 weeks after starting
chemotherapy, n=42
Conclusions:
The automated BSI method detected small changes with strong prognostic value that reflected the
chemotherapy response in CPRC patient with bone metastasis.
Annan kvantifiering av skelettmetastaser – aktuella publikationer
BJU Int 2014; 114: E70–E73
Annan kvantifiering av skelettmetastaser – aktuella publikationer
The number of bone metastases and
response in the Alsympca trial
Annan kvantifiering av skelettmetastaser – aktuella publikationer
Extent of bone metastases and response
in the CHAARTED study
Bone Scan index (BSI) – pågående studier
Bone scan index as a biomarker to predict outcome in real-life mCRPC
patients on abiraterone acetate: A multicenter study
(Reza et al, Abstract # 217 GU-ASCO 2015)
Quantitative imaging by automated bone scan index (BSI) as a response
biomarker in standard clinical care of patients with mCRPC treated with
enzalutamide
(Anand et al, Abstract # 288 GU-ASCO 2015)
aBSI and ODM-201 Phase 2 trial
(Reza et al, manuscript to be submitted )
aBSI and Ra-223 Early Access Program
(Anand et al, ongoing
Analytical validation study (submitted)
Anand et al, Accepted for ASCO 2015
1. Simulation study (n=50)
SIMIND MONTE CARLO program on XCAT Phantom
2. Repeat Bone Scan Study (n=35)
Bland-Altman plot
3. Manual comparison study (n=173)
Pairwise Cohen’s Kappa agreement
Patientfall - ALP och PSA svar på Radium 223
1400
PSA values (ng/dL)
1200
PSA
9
ALP
8
1000
7
6
800
5
600
4
3
400
2
200
1
0
0
1
3
5
7
9
11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53
Time (months)
Jun 2009: diagnosis
GnRH-agonist +
bicalutamide
Jul 2010: CRPC
Docetaxel + RT
Feb 2012
Abiraterone
BSI, bone scan index; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; RT, radiotherapy
Jan–Aug 2013
Radium 223 study
ALP and BSI values
10
BSI före och efter Radium 223 behandling
Oct 2012:
3 months prior to
Radium 223
Jul 2013:
during Radium 223
treatment
Nov 2013:
4 months after
Radium 223
BSI (%)
Number of highprobability hotspots
Patient ANN
Oct 2012
Jul 2013
Nov 2013
1.44
4.02
4.01
9
20
30
0.93
1.00
1.00
5
BSI (%)
4
3
2
1
0
0
0.25
0.5
0.75
Time (years)
ANN, artificial neural network
Bone posterior images; Automated BSI (Exini Bone™) performed by Exini Diagnostics, Lund, Sweden
1
BSI fram tills idag:
• BSI före behandling och förändring av BSI under behandling är
associerat med överlevnad
• BSI är ett objektivt effektmått på behandlingssvar hos
patienter med skelettmetastaser
• BSI är en prediktiv biomarkör och ett komplement till PSA och
ALP för prognos och för att välja lämpligaste behandling vid
skelettmestataserande prostatacancer
Sammanfattning
• Skelettscintigrafi är fortfarande golden standard men MRI och PETCT kommer allt mer
• Ett paradigm skifte: Nya behandlingar vid CRPC kräver bättre
utvärdering av terapisvar: kvantifiering av bilder!
• BSI är ett första steg i denna riktning genom kvantifiering av
skelettmetastaser
• BSI bör integreras i prediktionsmodeller (nomogram) tillsammans
med kliniska variabler och andra biomarkörer
• Genom pågående retro- och prospektiva multicenterstudier kan vi
bedöma det reella värdet av BSI
Tack