Trombocytfunktionsmätning
inom
kardiologi
Håkan Wallen
Department of Cardiology
Danderyd Hospital
The Platelet Hypothesis is True!
Trombocyter viktiga
Vid aterotrombotisk sjukdom
&
Trombocythämmande
läkemedel
”skyddande” effekter
ISIS-2: en av de första
viktiga
Trombocythämmar
studierna
Placebo
Aspirin 162 mg
42 patients
treated with
Aspirin 162 mg daily
will save on patient
from vascular death
ASA – de vanligaste
läkemedlet……
ASA ”utmanades” av Clopidogrel
Relatvie risk reduction 8.7%
Clopidogrel-förskrivningen kom att öka betydligt…….
Clopidogrel – blockerar en ADP receptor (P2Y12) på
trombocyten
Siller-Matula et al, 2013
+
Kombinationen av ASA + clopidogrel kom sedan att testas på högriskpatienter
CURE studien – Akuta Koronara Syndrom
AR: 2.1%
NNT: 48
Addition of Clopidogrel to
Aspirin reduced the risk of
death/MI/stroke following ACS
N Eng J Med 2001; 345: 494-502
ACS: acute coronary syndrome
Trombocyter – viktiga vid AKS
AKS = akut koronart syndrom,
dvs
hjärtinfarkt eller
instabil angina
Betydelsen av trombocyter är särskilt tydlig när
ballongvidgning med koronar stentimplantation genomförs
(The common way to treat myocardial infarction today)
Stenting / dilatation:
kärlskada + introduktion av kroppsfrämmande material
Stent trombos - ‘Thrombus Horribilis’
(något vi är särskild rädda för ….)
Stent Thrombosis – strongly ”platelet driven ”process
PCI (percutaneous coronary intervention) + koronar stenting
– dubbel trombocythämning krävs:
Cardiovascular complications
ASA + ADP-antagonist > ASA + waran > ASA
Combination of ASA and
Ticlopidine* - ”best treatment”
following stenting
Days after stenting:
Cumulative incidence of primary end point
* forerunner to clopidogrel
STARS study, N Engl J Med 1998;339:1665-71
Clopidogrel – ”complex” pharmacology…..
Bates et al, JACC 2011
Approx 50% absorption
85 % metabolised
to inactive compound
2 step oxidation
Active thiol
Metabolite formed
(15%)
Irreversible blockade of P2Y12 rec.
This constitutes a base for variability in antiplatelet response
Trombocytfunktionstester för att undersöka clopidogrel-effekt
Measurement principle
LTA
Light transmittance in
platelet rich plasma
”gold standard”
labour intensive, time consuming
Multiplate
Whole blood impedance
aggregometry
Easy to use, requires ”pipetting”
VASP
P2Y12 dependent
fosforylation of plt protein
Flow cytometry based technique
VerifyNow
Optical measurement of
platelet aggregation to
fibrinogen in whole blood
”true” POC analysis,
expensive
PlateletWorks
Platelet counting technique
Requires almost immediate
analysis
TEG platelet mapping
Measurement of plateletfibrin coagulum in whole
blood
Time consuming, expensive
Trombocythämmande effekten av clopidogrel uppvisar
betydlig variation i en kohort av kranskärlssjuka patienter
(clopidogrel 75 mg daily > 1 week); n=544
LTA
Platelet aggregation
during clopidogrel
Variation between patients
Serebruany et al, JACC 2005;45:246-51
Effekt av
Clopidogrel – klinisk betydelse?
Some have ”weak” antiplatelet effect:
Increased risk of thrombotic complications?
Aggregation response
during clopidogrel
Effekt av
Clopidogrel – klinisk betydelse?
Some have ”strong” antiplatelet effects:
Increased bleeding risk?
Aggregation response
during clopidogrel
”Poor antiplatelet response to clopidogrel – influence on outcome”
Flera mindre kliniska studier belyst problematiken…..
Över tiden har flera större
studier publicerats…….
Patients with high on-treatment platelet reactivity during clopidogrel:
Increased risk of complications
Brar et al, 2011
Trombocyt-aggregations data (ADP) – indelat i kvartiler (Q1-Q4)
(Alla patienter behandlas med Aspirin & Clopidogrel )
Kraftigast Trombocyt Aggregation (Q4)
Flest komplikationer (”highest event-rate”)
MI= myocardial infarction
ST= stent thrombosis
N=3059
Brar et al, 2011
Verify now, P2Y12 assay
DOCK……..
• Mer potenta trombocythämmare har sedermera
utvecklats – med mindre inter-individuell
variabilitet
• Prasugrel (”super”- Plavix) - EfientR
• Ticagrelor (reversibel P2Y12 hämmare) BriliqueR
Jämförelse av trombocythämmande effekten
Pts undergoing primary PCI
Joshi et al, Platelets 2013
TRITON study
N = 13 608
TRITON study
primary endpoint & bleeding
Prasugrel reducerade antalet komplikationer jmf m clopidogrel
AR 2.2%
death/MI/stroke
NNT 46
per var 4:e ”räddad” patient – 1 stor blödning
Major bleed
NNH 167
N Engl J Med 2007
NNT: Numbers Needed to Treat (number of patients
needed to treat to reduce one complication)
PLATO studien
n=18600
N Engl J Med 2009
Primary endpoint
(vascular death, MI, stroke)
Ticagrelor reducerade antalet komplikationer jmf m clopidogrel
AR 1.9% (NNT 53)
11.7%
9.8%
Months
Fler blödningar bland ticagrelor-behandlade patienter
Kliniskt beslutsfattande
(vilka trombocythämmare vid AKS?)
Clinical state and circumstances
Stark evidens att använda
ticagrelor (eller prasugrel)
Istället för clopidogrel
Patients´ preferences
Research evidence
From Evidence-Based Cardiology, Eds Ysuf, Cairns, Camm, Fallen & Gersh, BMJ Books
Trombocytfunktionstestning
ifrågasatt…
- The Platelet Function Test should be ”good”
- The test should predict clinical outcome
- Modifying treatment based on the test result
should improve patient outcome
- The Platelet Function Test should be ”good”
- The test should predict clinical outcome
- Modifying treatment based on the test result
should improve patient outcome
Tre negativa randomiserade studier:
”dose-adjustment / change of antiplatelet drug
based on platelet function testing
does not improve prognosis”
RCT:s
Dock..kritik av dessa studier
•
”Gravitas”
JAMA
2011;305:1097-1105
(n=2214)
•
”ARCTIC”
N Engl J Med
2012;367:2100-9
(n=2440)
•
”TRIGGER-PCI”
J Am Coll Cardiol
2012;59:2159-64
(n=413)
• ”Under-powered”
• Inkluderade patienter hade för
låg risk
• De nya potenta
trombocythämmarna ej
använda i tillräckligt stor
utsträckning till ”clopidogrel
non-responders” (istället
använt ”dubbel-dos”
clopidogrel)
• ”Fel” trombocyt-funktions test
A ”position paper” – om trombocytfunktionstestning…….
A ”position paper” – om trombocytfunktionstestning
puts forward an interesting possibility..
Flera (små-medelstora) studier visar relationer mellan
trombocyt reaktivitet och blödning hos PCI patienter
Ett sätt att optimera
trombocythämmande behandling….
Reducera blödningar med
Trombocytfunktions-testning (?)
En särskild situation där blödningsproblematiken blir uppenbar:
• Patienter som har indikation för både
Dubbel Trombocythämmande behandling
(koronar-stent)
och
Oralt Antikoagulantium (e.g. förmaksflimmer,
mekanisk hjärtklaffprotes)
”Trippel Terapi”
Dansk Register Studie – magnitud på problemet i ”real life”
Trippelterapi – 14.2 fatal/icke-fatala blödningar per 100 patientår
Trippelterapi - 20.1 KVdöd/MI/stroke per 100 patientår
Lamberts et al, Circulation 2012
Trippel Terapi – Hur minska blödning?
WOEST studien
Bleeding
Less bleeding in patients on warfarin + clopidogrel
Waran+ASA+clopidogrel (n=284)
Waran + clopidogrel (n=279)
”Less TIMI bleedings”
Secondary endpoint: death/MI/stroke/TVR/stent thromb.
Lower incidence in
warfarin + clopidogrel
Supplementary data
WOEST studien visar….
• Mindre blödning med Warfarin + clopidogrel vs Trippel
Terapi
• Även mindre ”aterotrombotiska händelser”
• Men det är en liten studie….
• En (möjligt) ökad risk för stent trombos
kan inte detekteras (för liten studie)
• Låg andel patienter med Akut Koronart Syndrom (25%),
övervägande patienter med ”stabil” kranskärlssjukdom
WOEST studien….
• Ger ett visst stöd för att använda
behandling med warfarin + clopidogrel
– utan ASA –
till patienter som har indikation för
oral antikoagulation (AF) och
trombocythämmande behandling (koronar-stent)
MEN….
• Vill jag som behandlande läkare verkligen
avvara ASA hos patienter som ej har adekvat
hämning av clopidogrel (”poor-responders”)?
Kanske kan trombocytfunktionstestning
ge viktig information här?
(- värdera behandlingssvaret på clopidogrel -)
En annan aspekt:
Trombocytfunktionstestning för att
mäta grad av farmakologisk
trombocythämning
inför större kirurgiska ingrepp
Det finns studier som visar relationer mellan
låg trombocytreaktivitet och blödning
hos clopidogrel-behandlade patienter som genomgår hjärtkirurgi
2014
Terapeutiskt fönster (P2Y12-reaktivitet) - post-PCI
What´s in the
Guidelines?
Antiplatelet therapy – Platelet function testing
Usefulness less well established
Consensus of opinion of experts
and/or small studies, retrospective
studies, registries
Do not use
Data from multiple RCTs
2014 ESC/EACTS Guidelines
Antiplatelet therapy – Platelet function testing
Weight of evidence / opinion
is in favour of usefulness
Consensus of opinion of experts
and/or small studies, retrospective
studies, registries
2014 ESC/EACTS Guidelines
Ann Thorac Surg 2011
Usefulness/efficacy less well established -> ”may be considered”
Consensus of opinion of experts, and/or small studies, retrospective studies, registries
Socialstyrelsen 2015
”Off label” Testing….
Några kliniska exempel…
Multiplate tracings
Examples
Kvinna, 71 år (1)
•
•
•
•
Fysiskt aktiv, pensionerad sjukgymnast
Aldrig rökt
Hypertoni, paroxysmalt förmaksflimmer
Pågående behandling: candesartan, dabigatran
• Inkommer till akuten med central bröstmärta
• EKG – normalt
• Blodprover: Troponiner (2 st prov) signifikant
förhöjda
Kvinna, 71 år (2)
• Diagnos: Akut hjärtinfarkt
• Behandling: aspirin, clopidogrel, fondaparinux
(dabigatran sätts ut)
• Koronar angiografi
Kvinna, 71 år (3)
• Koronar angiografi:
I proximala delen av left anterior descending
coronary artery (LAD) –
signifikant stenos
ballong dilatation och ett koronar-stent
implanteras
Kvinna, 71 år (4)
• Förmaksflimmer+ hypertoni, ålder 71 år,
kvinnligt kön (och kärlsjukdom)
-> oral antikoagulation!
• Koronar-intervention med stent
-> dubbel trombocythämmande behandling!
• Tre blodförtunnare! (”Trippel terapi”)
Kvinna, 71 år (5)
• Dabigatran – byttes till warfarin
PK-INR 2.0-2.5 (beh.intensitet)
• Clopidogrel 3 mån behandling
• Aspirin 1 års behandling
Kvinna, 71 år (6)
• 4 veckor senare
• Näsblödningar, ”blåmärken hela tiden”
(”nuisance bleeding”)
• Trombocyt-testning – ”degree of inhibition”?
Clopidogrel effect
Aspirin effect
26 U
Evidence to back up decision…..?
Lancet 2013, february 13
WOEST study
Kvinna, 71 år (7)
• ”Responder” på clopidogrel (26 U)
• Aspirin sattes
• Clopidogrel – behandlingsduration sattes till
12 mån
Kvinna, 71 år (8)
• Vid senare återbesök på mottagningen
• Mår bättre, inte alls lika lätt blåmärken,
näsblödningar slutat
• Vill byta tillbaks från Warfarin till dabigatran
63-årig man (1)
• Typ 2 diabetes mellitus, BMI 32, hypertoni,
tidgare AMI (2001) och CABG (2002),
kombinerat aortavitium
• Nyupptäckt paroxysmalt förmaksflimmer
• P.g.a progredierande effort-angina görs
koronar-angiografi
63-årig man (2)
• Kor. angio: vä huvudstam – inga stenoser, LAD
ockluderad proximalt, Cx ockluderad M1, RCA –
ockluderad proximalt (perifieri – collateraler), ven
graft till M1 – ockluderad
-> Komplex koronar-patologi
• Beslut att söka öppna RCA ocklusionen (”CTO”)
• CTO – lyckas, 2 stent implanteras
63-årig man (3)
• Förmaksflimmer + hypertoni, diabetes, och
kärlsjukdom
-> oral anticoagulation!
• Koronar-intervention med stent
-> dual antiplatelet treatment!
• = Trippel terapi!
63-årig man (4)
• Beslut om behandling med Warfarin (PK-INR
2.0-2.5)
• Och clopidogrel (3 mån)
+
Aspirin (12 mån)
Men……
• Typ 2 diabetes, tidigare CABG, högt BMI =
associaterat till ”non responsiveness” to
clopidogrel
• Är clopidogrel + aspirin optimal
trombocythämmande behandling?
• Trombocytfunktionstest genomfördes
63-årig man (5)
Aspirin + Clopidogrel
DM, high BMI,
Prior ACS,
CABG
90 U
63-årig man (6)
Aspirin + Prasugrel
93 U
63-årig man (7)
Aspirin + Ticagrelor
29 U
Summary (1)
• Rutin-mässig monitorering med trombocyttestning rekommenderas ej
• Oklart vilken metod som är ”bäst”
Summary (2)
• ”Tiderna förändras”…
• Patienterna blir allt äldre, med mer komborbiditet, mer polyfarmaci
etc
• Dessa faktorer är associerade med fler komplikationer, inkluderat
blödning
• Trombocytfunktions-testning kan vara av värde i selekterade fall, ex:
-För att reducera blödning (byta medel? reducera dos?)
-Före kirurgi
• Kontinuerlig FoUU–verksamhet på området indicerad……