ST-dag Allmänmedicin Norra Latin, 2015-03-26 Strokeprofylax vid förmaksflimmer (FF) Nya antikoagulantiarekommendationer vid förmaksflimmer Paul Hjemdahl Ordförande, Expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar Klinisk farmakologi, Karolinska Solna Lathunden är uppdaterad 2015 … och är kompletterad av en skrift om blödningar: Klokt råd 2015 Vid förmaksflimmer: Skatta alltid strokerisken med CHA2DS2VASc och ta ställning till tromboemboliprofylax. Välj antikoagulantiabehandling framför ASA. Tromboembolirisk vid olika CHA2DS2VASc-poäng Poäng Årlig tromboembolirisk 0 0.3 1 0.9 2 2.9 3 4.6 4 6.7 5 10.0 6 13.6 7 15.7 8 15.2 9 17.4 Indikation för antikoagulantiaprofylax … att vägas mot blödningsrisk och andra patientfaktorer Friberg L, et al. Eur Heart J 2012;33:1500-10 Hur rekommenderas antikoagulantia vid FF? • Socialstyrelsens preliminära riktlinjer (2013/2015) jämställer warfarin och NOAK Warfarin doseras enligt väl inarbetade rutiner Monitorering med PK(INR) ger förutsättningar för en – Individuellt optimerad risk/vinstratio – God uppföljning och compliance • Europeiska kardiologsällskapet (ESC) förordar sedan 2012 NOAK före warfarin • Nya amerikanska riktlinjer 2014 jämställer, men ger warfarin försteg före NOAK ibland SLL 2014: warfarin i Kloka Listan, NOAK i vissa situationer Möjlighet till självmätning och egenvård med CoaguChek (efter patientutbildning) Hur effektivt är warfarin? Meta-analys av äldre placebo-kontrollerade studier Koagulationskaskaden TF/VIIa 6 studier, 2 900 patienter, 1989-1992 Inte den allra bästa INR-kontrollen i studierna IXa Minskad dödlighet och minskad tromboembolism: Enligt intention-to-treat RRR 64% Fullföljd behandling RRR c:a 80% Direkt hämning av Xa VIIIa X Vitamin K-beroende koagulationsfaktorer VIIa, IXa, Xa och Trombin IX Indirekt hämning av Xa Xa fondaparinux LMWH rivaroxaban apixaban För jämförelse: ASA vs. placebo endast 19% RRR Nästan lika många blödningar som med warfarin Trots detta – allt för ofta ASA i stället! Protrombin II Direkt hämning av trombin Fibrinogen dabigatran Nya orala antikoagulantia, NOAK Trombin IIa Fibrin NOAK - farmakokinetik Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Biotillgänglighet 3-7% 66% (fastande) 90% (med mat) 50% Halveringstid 12-17 tim 5-9 tim 9-14 tim Elimination 80% renal 2/3 hepatisk 1/3 renal ¾ hepatisk ¼ renal Interaktioner amiodaron CYP3A4 dronedaron P-gp häm. verapamil diltiazem (= P-gp häm.) NOAK är direktverkande och kortverkande • Effekt inom 0,5-2 timmar • Effekten försvinner snabbare efter senaste dos Faktor Xa-hämmare • apixaban (Eliquis®) • rivaroxaban (Xarelto®) Trombinhämmare • dabigatran (Pradaxa®) RE-LY studien CYP3A4 P-gp häm. ARISTOTLE studien Dabigatran 150 mg x 2 – färre stroke Dabigatran 110 mg x 2 – färre allvarliga blödningar Men ingen fördel för dabigatran i Europa …. Apixaban (2,5)-5 mg x 2 ”superior” … … men inte i Europa Kvaliteten i warfarinbehandlingen är viktig! Varierande kvalitet i warfarinbehandlingen i NOAK-studierna!! Time in Therapeutic Range (TTR) TTR > 70% ger låg strokerisk (och färre blödningar) TTR < 50% –> som ingen behandling eller ännu sämre? Sverige ”i topp” för TTR, 75-80% Liknande data i Auricula Morgan, et al. Thromb Res 2009;124:37-41. RE-LY studien: betydelsen av god INR-kontroll Stroke/emboli Allvarlig blödning Warfarin TTR < 57,1% (t.ex. Taiwan, Indien) Dabi 150 mg TTR ≥ 72,6% Ingen skillnad Ingen skillnad (t.ex. Sverige) Wallentin et al., Lancet 2010;376:975-83 Metaanalys av effekter jämfört med warfarin Metaanalys av blödningar jämfört med warfarin (pivotala NOAK-studier vid FF) (pivotala NOAK-studier vid FF) All stroke Allvarliga blödningar Ischemisk stroke Intrakraniella blödningar Hemorrhagisk stroke GI-blödningar Miller et al (Am J Cardiol 2012;110:453– 460) Miller et al (Am J Cardiol 2012;110:453– 460) Jfr Waran (INR) Plasmahalt – effekt för dabigatran NOAK jämfört med warfarin hos patienter 75+ i RELY, ROCKET, ARISTOTLE (globala resultat) (RE-LY studien) Halvorsen, ESC 2014 80% av patienterna, 150 mg x 2 Eﬀect on outcome event D 150 D 110 Rivaroxaban Apixaban 80%, 110 mg x 2 Noninferiority stroke preven=on X Superiority stroke preven=on X X X X X Reduc=on major bleeding Reduc=on in ICH Increase in extracranial/GI bleed Renal excre=on X X X X 80 % Allvarlig blödning X Stroke/emboli X X 80 % 33 % 27 % Kraftigt varierande exposition, men individualisering är möjlig! Reilly PA, et al., JACC 2013; e-pub. Monitorering – inte bara ett ”problem”! Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer: Kloka Listan 2015 • Ger möjlighet till individualisering när det kan vara till nytta för patienten––> bättre risk/vinst ratio! • Ökar fokus på behandlingen (både AK och andra delar av behandlingen) och förbättrar compliance • Bättre uppföljning och återkoppling - Ej dokumenterat vid eGFR <25 mL/min • Är ”Warankontrollerna” inte en tillgång? • Alla antikoagulantia borde kunna monitoreras för bästa balans mellan effekt och blödning! - Alternativ vid biverkningar eller interaktioner - Försiktighet till äldre patienter - Kontraindicerat vid eGFR <30 mL/min Nya orala antikoagulantia (NOAK) Varför rekommenderar vi två NOAK? • Tiden är mogen för rekommendation av NOAK i Kloka Listan – allt större användning och den har hittills varit ändamålsenlig. • Ej specialistpreparat. Kan sättas in i primärvården och flertalet patienter kommer att följas upp i primärvården. • Ett preparat av vardera typen rekommenderas för att ge möjlighet att anpassa läkemedelsvalet för olika patienter. • Mellan Faktor Xa-hämmarna väljer vi apixaban (Eliquis®) p.g.a. något bättre dokumentation trots kortare tid på marknaden. Att tänka på jfr warfarin • Nya läkemedel = begränsad kunskap • Begränsade reverseringsmöjligheter - Specifika antidoter på gång men ej utprövade - Hemodialys påskyndar elimineringen av dabigatran - Protrombinkomplex koncentrat möjligt men ej utprövat för rivaroxaban och apixaban • Mer känsliga för bristande compliance! • Effekten kan ej säkert mätas med rutinanalyser  men specialanalyser finns/utvecklas Perorala antikoagulantia Warfarin i första hand vid… • Mekanisk hjärtklaff eller signifikant mitralisstenos = alltid warfarin! • Sköra äldre patienter p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen • Uttalad njursvikt (eGFR<25 mL/min) p.g.a. möjligheten att styra intensiteten i behandlingen • Ischemisk hjärtsjukdom warfarin är ett bra val p.g.a. skyddseffekt efter hjärtinfarkt • Samma respekt för NOAK som för warfarin! • Det finns ingen anledning att byta en välfungerande warfarinbehandling (även SoS åsikt) • Samtliga antikoagulantia ställer särskilda krav på patientinformation och systematisk uppföljning med kontroll av compliance, njurfunktion, interaktion med andra läkemedel och blödningsrisk. • Antikoagulantiabricka & Varning i journalen! Elkonvertering av förmaksflimmer med duration ≥ 48 timmar Rekommenderad uppföljning, NOAK Strukturerad och regelbunden uppföljning är viktig! • Warfarin (INR 2-3) eller direktverkande NOAK i minst 3 veckor • Vid nyinsättning uppföljning inom 1 månad följt av kontroller efter 6 och 12 månader och därefter minst årligen • Vid nyinsättning enklare och snabbare med direktverkande NOAK • Compliance! • Dokumentationen och den kliniska erfarenheten är dock begränsad för NOAK • En fullgod compliance skall säkerställas (OBS! Även minst 4 v efter behandling, därefter om indicerat enligt riskskattning med CHA2DS2VASc som vanligt) • Komplikationer? • Tillkomst av interaktioner eller kontraindikationer? • Njurfunktion och Hb skall kontrolleras regelbundet, minst årligen • Markera ”Varning” i journalsystemet! – helst dagbok, checklist om NOAK – vid tveksamhet rekommenderas transesofagal ultraljudsundersökning (TEE) Apixaban och dabigatran i primärvården • Primärvården är lämplig vårdnivå för uppföljning av okomplicerade patienter oavsett var behandlingen initierats • Behandlingen kan initieras i primärvården i okomplicerade fall, eventuellt efter samråd med specialist • Vid nyinsättning bör komplicerade fall bedömas och eventuellt behandlas på specialistklinik Nyinsättningar av (NO)AK vid FF per månad i SLL 2013 2011 2014 2012 Rekommendationer och information på www.janusinfo.se/antikoagulantia Nyinsättningarna av ASA vid FF minskar i SLL (men vi har fortfarande > 10.000 behandlade patienter) FF-behandling med antikoagulantia jfr ASA BAFTA 2011 • Selekterade patienter över 75 år där förskrivarna tvekade till warfarin 2012 • Halverad strokerisk med warfarin jfr med ASA utan ökad risk för allvarliga blödningar 2013 2014 AVERROES • Selekterade patienter som inte kunde/ville ta warfarin • Halverad strokerisk med apixaban jfr med ASA utan ökad risk för allvarliga blödningar Forslund et al., Läkartidningen 2014;CZYS Behandling av förmaksflimmer i SLL 2014 Läkemedelsutköp bland alla patienter med icke-valvulärt FF i SLL N=50 159 år 2014 (drygt 8 300 fler än år 2009) • 62% hämtade ut antikoagulantia (upp från 47% 2009) – 51% warfarin, 14% NOAK (vissa byten) – 85% hade CHA2DS2VASc ≥ 2 • 23% hämtade ut ASA (ner från 42% 2009) – framför allt de med hög risk för stroke – ofta hos äldre (≥ 80 år) Forslund T, et al. Fler med förmaksflimmer får antikoagulantia sedan NOAK kom. Läkartidningen 2014e:CZVS och kompletterande senare analyser. Nya orala antikoagulantia (NOAK) införs nu … • Värdefulla tillskott till terapiarsenalen • Studiernas resultat är inte enkelt överförbara till svensk sjukvård • Ha inte allt för höga förväntningar ... • Samma respekt för NOAK som för warfarin! Blödningsrisk Sammanfattning Tromboemboliprofylax vid förmaksflimmer • Fortfarande underbehandling av patienter med CHA2DS2VASc ≥ 2, men alla ska inte ha antikoagulantia • Åtgärda riskfaktorer såsom högt blodtryck och överkonsumtion av alkohol • Undvik NSAID, perorala steroider, omega-3 och SSRI som kan bidra till ökad blödningsrisk • Vid kvarstående problem med blödningar får man i samråd med specialist överväga dosreduktion, byte till annat medel eller avslut av behandlingen • Warfarin eller apixaban är förstahandsmedel • Hos sköra äldre patienter med hög blödningsrisk måste en klinisk bedömning göras angående nyttan av behandlingen • Acetylsalicylsyra har betydligt sämre effekt • ASA är vanligen inget bra alternativ till antikoagulantia vid blödningsproblematik Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer: Vilka är de kliniska problemen? 1) Underbehandling: många patienter med ökad risk för stroke får ingen AK-behandling 2) Felbehandling: många patienter med indikation för AK-behandling får ASA 3) Överbehandling: många patienter får antikoagulantia utan indikation 4) Val mellan warfarin och olika NOAK (Kloka ord i debatten från Frieder Braunschweig) • Samma respekt för NOAK som för warfarin! • Dabigatran är ett andrahandsalternativ • Behandla alla riskfaktorer!