Nya läkemedel mot hepatit C
Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Nya läkemedel mot hepatit C Införande- och uppföljningsprotokoll för nationellt ordnat införande av läkemedel (pilotförsök) Syftet med detta dokument är att det ska vara ett stöd och samlat kunskapsunderlag till landstingen vid introduktion av nya läkemedel. I den här versionen, 6.0, finns en uppdaterad nationell rekommendation för introduktion av sofosbuvir (Sovaldi), simeprevir (Olysio), daclatasvir (Daklinza), sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni), ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och (dasabuvir) Exviera. 1 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Innehållsförteckning Nya läkemedel mot hepatit C .................................................................................................................. 1 1. Sammanfattning och rekommendation .......................................................................................... 4 1.1. Bakgrund ................................................................................................................................. 4 1.2. Rekommendation från NT-rådet ............................................................................................. 4 1.3. Sammanfattning av införande- och uppföljningsprotokollet.................................................. 7 2. Motivering till behov av nationellt införande- och uppföljningsprotokoll...................................... 8 3. Översikt om läkemedlen ................................................................................................................. 8 4. 5. 3.1. Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism ................................................ 8 3.2. Aktuell indikation/indikationer (ICD 10) ................................................................................. 9 3.3. Praktisk hantering (dosering, behandlingstid och administrationssätt) ................................. 9 3.4. Rekvisitions- eller receptläkemedel ........................................................................................ 9 3.5. Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling .................................................... 9 3.6. Godkännandeprocedur (central/decentral) .......................................................................... 10 3.7. Intressenter/berörda parter .................................................................................................. 10 Dokumentation & regulatoriska krav ............................................................................................ 11 4.1. Tidig bedömningsrapport via Horizon scanning .................................................................... 11 4.2. Produktresumé ...................................................................................................................... 11 4.3. Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet ............................................ 11 4.4. EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav ................................................................. 12 4.5. Bedömning av publicerat vetenskapligt underlag ................................................................. 12 4.5.1. Sofosbuvir .......................................................................................................................... 12 4.5.2. Simeprevir ......................................................................................................................... 12 4.5.3. Daclatasvir ......................................................................................................................... 12 4.5.4. Ledipasvir........................................................................................................................... 12 4.5.5. Ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir ............................................................................. 13 4.5.6. Sammanfattning av det vetenskapliga underlaget ........................................................... 13 Bedömning av läkemedlens plats i terapin ................................................................................... 13 5.1. Nationella och internationella riktlinjer ................................................................................ 13 5.2. Befintlig terapi och läkemedel i pipeline ............................................................................... 14 5.3. Kliniska experters medicinska bedömning av de olika läkemedlens plats i terapin ............. 14 2 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 5.3.1. Beskrivning av patienter aktuella för behandling ............................................................. 16 5.3.2. Patienter med hepatit C som för närvarande inte omfattas av TLV:s förmånsbeslut eller NT-rådets rekommendation .............................................................................................................. 17 5.3.3. Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen ............................................. 17 5.3.4. Bedömning av utbildningsbehov ....................................................................................... 18 5.3.5. Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige ....................................... 18 6. Kostnadsaspekter .......................................................................................................................... 19 6.1. Pris per förpackning och behandling ..................................................................................... 19 6.2. TLV:s beslut och hälsoekonomi ............................................................................................. 20 6.3. Överenskommelser om riskdelning....................................................................................... 20 7. Uppföljningsplan för introduktion av nya läkemedel mot hepatit C ............................................ 21 7.1. Nivåstrukturering .................................................................................................................. 21 7.2. Svenska dataregister/källor ................................................................................................... 21 7.2.1. Uppföljning av läkemedel mot hepatit C i InfCare Hepatit. ................................................. 21 7.2.2. Uppföljning av försäljning...................................................................................................... 22 7.3. 8. Parametrar för uppföljning, särskilda indikatorer ................................................................. 22 Tidplan för nationellt ordnat införande ........................................................................................ 23 8.1. Tidpunkter för revision av protokollet .................................................................................. 23 8.2. Tidplan för uppföljning av introduktionen av nya läkemedel mot hepatit C ........................ 23 8.3. Tidpunkt för start av införande ............................................................................................. 23 8.4 Slutpunkt för det ordnade införandet ................................................................................... 23 9. Kommunikationsplan .................................................................................................................... 23 9.1. Mottagare och tidpunkt för införande- och uppföljningsprotokoll version 1.0.................... 23 9.2. Mottagare och tidpunkt för kommunikation av version 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 och 6.0 ............... 24 9.3. Kommunikation av uppföljningsresultaten, mottagare och kanal ........................................ 24 10. Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram ......................................................... 24 3 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 1. Sammanfattning och rekommendation 1.1. Bakgrund SKL:s projekt Ordnat införande i samverkan (OtIS), delprojekt 6.1 i den nationella läkemedelsstrategin, har valt de nya läkemedlen mot hepatit C som pilotläkemedel till ett landstingsgemensamt införande- och uppföljningsprotokoll. Detta är ett samlat kunskapsunderlag som utgör en vägledning i hur de nya läkemedlen bör introduceras och följas upp. 1.2. Rekommendation från NT-rådet NT-rådet rekommenderar landstingen att använda och följa upp sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir och simeprevir i enlighet med det landstingsgemensamma införande- och uppföljningsprotokollet samt förmånsbesluten från TLV. Tabellen nedan är en sammanställning av rekommenderade förstahandsval. Mer fullständig översikt finns under rubriken ”Rekommendation gällande val av läkemedel”. Avsteg från rekommendationen kan vara motiverade utifrån individuell bedömning. Detta gäller framför allt patienter som tidigare behandlats med direktverkande antivirala läkemedel, har andra komplicerande sjukdomar eller använder läkemedel som medför risk för interaktioner. I TLV:s förmånsbeslut och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation finns utförlig information kring andrahandsval. Rekommenderade förstahandsval av NT-rådet: Fibrosstadium 3-4 1 Harvoni eller Viekirax och Exviera 2 3 4 1 Sovaldi och ribavirin Sovaldi och Daklinza eller Sovaldi och ribavirin1 Harvoni eller Viekirax och ribavirin Fibrosstadium 2 Harvoni Sovaldi och ribavirin Sovaldi och ribavirin Harvoni Överväg Sovaldi och ribavirin av kostnadsskäl Vilka patienter är aktuella för behandling? Patienter med kronisk hepatit C som: - Utvecklat fibrosstadium F2, F3 eller F4 (enligt Metavir eller Batts/Ludwig eller motsvarande fibrosstadium med annan skattningsskala) verifierat med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning; eller - Oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra extrahepatiska manifestationer av hepatit C-infektion eller ska genomgå provrörsbefruktning (IVF). 4 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Behandlingstid Patienterna ska behandlas i 12 veckor med undantag för de patienter som utifrån en klinisk bedömning behöver längre eller kortare behandlingstid. För tidigare obehandlade patienter med genotyp 1 och fibrosstadium 2 med låg virusmängd, kan 8 veckors behandlingstid med Harvoni övervägas. Vem ska förskriva? Sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir och simeprevir ska förskrivas av läkare vid infektionsklinik eller gastroenterologisk klinik/enhet med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit C-infektion. Uppföljning Sofosbuvir, daclatasvir, ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir och simeprevir ska följas upp genom registret InfCare Hepatit i enlighet med uppföljningsprotokollet som distribueras till landstingen Överenskommelser om riskdelning Inom ramen för TLV:s utveckling av den värdebaserade prissättningen och landstingens gemensamma arbete med ordnat införande av nya läkemedel, har trepartsförhandlingar genomförts mellan de aktuella bolagen och samtliga landsting. Överenskommelser om riskdelning har ingåtts mellan Bristol Myers Squibb (avseende Daklinza) och landstingen, mellan Gilead Sciences (avseende Harvoni och Sovaldi) och landstingen samt mellan AbbVie och landstingen (avseende Viekirax och Exviera). Två principer för riskdelning gäller, antal patienter som behandlas och behandlingens längd. Båda principerna är inkluderade i samtliga överenskommelser som träffats men villkoren skiljer sig åt. Samtliga landsting/regioner har utsedda personer med fullmakt att företräda landstinget/region vid överläggningar med TLV1. Dessa personer har kännedom om de detaljerade villkoren i respektive överenskommelse. Rekommendation gällande val av läkemedel Följande rekommendation är baserad på Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation, TLV:s förmånsbeslut och de i dagsläget kostnadsmässigt mest gynnsamma alternativen. I första hand Vid fibrosstadium 3-4 • För patienter med genotyp 1 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) eller ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och dasabuvir (Exviera). • För patienter med genotyp 2 rekommenderas sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin. • För patienter med genotyp 3 rekommenderas sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza) eller sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin. • För patienter med genotyp 4 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) eller ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och ribavirin. Vid fibrosstadium 2 • För patienter med genotyp 1 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni). • För patienter med genotyp 2 rekommenderas sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin. • För patienter med genotyp 3 rekommenderas i första hand sofosbuvir (Sovaldi) och ribavirin. • För patienter med genotyp 4 rekommenderas i första hand ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni). 5 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 I andra hand Vid fibrosstadium 3-4 • För patienter med genotyp 1 är sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza) eller sofosbuvir (Sovaldi) och simeprevir (Olysio) andrahandsval. • För patienter med genotyp 4 är sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza) eller sofosbuvir (Sovaldi) och simeprevir (Olysio) andrahandsval. Vid fibrosstadium 2 • För patienter med genotyp 1 är ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och dasabuvir (Exviera) andrahandsval. • För patienter med genotyp 3 är sofosbuvir (Sovaldi) och daclatasvir (Daklinza) andrahandsval. • För patienter med genotyp 4 är ombitasvir/paritaprevir (Viekirax) och ribavirin andrahandsval. Där så är lämpligt kan/ska ribavirin adderas till kombinationsbehandlingarna ovan. Rekommendationerna ovan gäller vid nyinsättning och ska inte föranleda förändring av redan påbörjad behandling. Avsteg från rekommendationerna kan vara motiverade utifrån individuell bedömning. I sådana fall ska läkemedel användas i enlighet med TLV:s förmånsbeslut och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer. För fullständig NT-rekommendation: http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Nationellt-inforande-avnya-lakemedel/Rekommendationer-av-NLT-gruppen/ 6 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 1.3. Sammanfattning av införande- och uppföljningsprotokollet Sovaldi (sofosbuvir), Olysio (simeprevir), Daklinza (daclatasvir) och Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) har godkänts under 2014. Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera (dasabuvir) godkändes i januari 2015. Version 6.0 av införande- och uppföljningsprotokollet är sammanställt utifrån TLV:s förnyade beslut kring dessa läkemedel och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation kring hepatit C, båda från juni 2015. Bedömning av läkemedlens plats i terapin (5) Före insättande ska fibrosgrad skattas med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning. Behandlande kliniker bör ha tillgång till utrustning för leverelasticitetsmätning för att minska behovet av leverbiopsier. Interferoninnehållande behandling bör endast ges i undantagsfall efter en individuell risk-nyttabedömning. Rekommenderade förstahandsval enligt NT-rådet: Genotyp 1 2 3 4 Fibrosstadium 3-4 Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera (dasabuvir) Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Sovaldi (sofosbuvir) och Daklinza (daclatasvir) eller Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och ribavirin Fibrosstadium 2 Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) Rekommendationerna ovan gäller vid nyinsättning och ska inte föranleda förändring av redan påbörjad behandling. Avsteg från ovanstående förstahandsrekommendationer kan vara motiverade utifrån individuell bedömning. Kostnadsaspekter (6) Läkemedlen kan förskrivas kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen. På grund av den höga kostnaden per förpackning, bör receptet utformas så att en förpackning i taget uthämtas från apoteket. Detta för att minska onödig kassation utifall att behandlingen inte fullföljs. Uppföljning (7) Uppföljningen är planerad i samråd med Läkemedelsverket, TLV och Socialstyrelsen. På nationell nivå följs: • Att rätt patienter får behandling, enligt indikation och rekommendation • Effekt och säkerhet i klinisk användning • Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlen oavsett bostadsort, ålder, kön eller socioekonomi På regional nivå ska den nationella uppföljningen möjliggöras genom att läkemedlen förskrivs på recept och att man försäkrar sig om att alla behandlade patienter i landstinget registreras i kvalitetsregistret InfCare Hepatit. 7 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 2. Motivering till behov av nationellt införande- och uppföljningsprotokoll Utvecklingen av nya läkemedel specifikt riktade mot hepatit C-virus går mycket snabbt framåt. De förväntas ha stor betydelse för möjligheten att bota kronisk hepatit C. I februari 2014 valdes nya läkemedel mot hepatit C till pilotprojekt för införande- och uppföljningsprotokoll inom Ordnat införande i samverkan (OtIS, Nationella läkemedelsstrategin, delprojekt 6.1). I april valdes de fyra substanser för vilka utlåtande om godkännande förväntades under 2014 som pilotläkemedel: sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir och ledipasvir. Valet gjordes utifrån projektets tidsram och kriterierna för prioritering angivna i slutrapporten för OtIS, det vill säga sjukdomens svårighetsgrad, behandlingseffekt jämfört med alternativ behandling, resurspåverkan och etiska aspekter. Senare har beslutats att projektet även ska innefatta kombinationsbehandlingen med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir som godkändes i januari 2015. 3. Översikt om läkemedlen 3.1. Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism Läkemedlen är direktverkande, virushämmande medel. Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Läkemedelsnamn Sovaldi Olysio Daklinza Harvoni Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir* Viekirax Dasabuvir Exviera Verkningsmekanism NS5B-polymerashämmare NS3/4A-proteashämmare NS5A-hämmare NS5A-hämmare/ NS5B-polymerashämmare NS5A-hämmare/ NS3/4A-proteashämmare/ CYP3A-hämmare* Icke-nukleosid hämmare av NS5B-polymeras ATC-kod J05AX15 J05AE14 J05AX14 J05AX65 J05AX67 J05AX16 *Ritonavir är inte verksamt mot hepatit C. Det är en CYP3A-hämmare som ger ökad systemisk exponering för paritaprevir som är ett CYP3A-substrat. För mer information kring verkningsmekanism se punkt 5.1 i produktresumén: Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir Produktresumé (SPC) http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf/ http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002777/WC500167867.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf 8 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 3.2. Aktuell indikation/indikationer (ICD 10) De aktuella läkemedlen har följande indikationstext: är avsett att användas i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C (CHC) hos vuxna. ICD 10-koder B18.2: Kronisk hepatit C B18.2A: Kronisk hepatit C, normal lever B18.2B: Kronisk hepatit C, ospecifik reaktiv hepatit B18.2C: Kronisk hepatit C, kroniskt persisterande hepatit (KPH) B18.2D: Kronisk hepatit C, kroniskt aktiv hepatit (KAH) B18.2E: Kronisk hepatit C, kronisk aktiv hepatit med cirros B18.2F: Kronisk hepatit C, fibros B18.2G: Kronisk hepatit C, cirros B18.2H: Kronisk hepatit C, steatos B18.2W: Kronisk hepatit C, annat histologiskt fynd B18.2X: Kronisk hepatit C, ej biopserad 3.3. Praktisk hantering (dosering, behandlingstid och administrationssätt) Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir Dasabuvir 3.4. 3.5. Dosering En 400 mg tablett tagen oralt en gång dagligen i samband med måltid, i 12-24 veckor. Sovaldi ska endast användas i kombination med andra hepatit C-läkemedel. En 150 mg kapsel tagen oralt en gång dagligen i samband med måltid, i 12-24 veckor. Olysio ska endast användas i kombination med andra hepatit C-läkemedel. En 60 mg tablett tagen oralt en gång dagligen med eller utan måltid, i 12-24 veckor. Daklinza ska endast användas i kombination med andra hepatit Cläkemedel. En 90/400 mg tablett tagen oralt en gång dagligen med eller utan måltid, i 8, 12 eller 24 veckor. Två 12,5 mg/75 mg/50 mg tabletter en gång dagligen tillsammans med måltid i 1224 veckor. En 250 mg tablett två gånger dagligen (morgon och kväll) i 12-24 veckor. Dasabuvir ska endast användas i kombination med andra hepatit C läkemedel. Rekvisitions- eller receptläkemedel Receptläkemedel. Läkemedlen kan förskrivas kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen (2004:168). Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling HCV-RNA (hepatit C-virus RNA) i plasma för att verifiera pågående infektion. För att klargöra det medicinska behovet av behandling görs en prognosbedömning genom skattning av inflammation och fibros i levervävnaden. Fibrosstadium skattas i första hand med en kombination av biomarkörer i blod, klinisk bild och leverelasticitetsmätning eller leverbiopsi. 9 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 3.6. Godkännandeprocedur (central/decentral) Central godkännandeprocedur. • Datum för utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion) och marknadsföringsgodkännande: Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir Utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion) 2013-11-21 2014-03-20 2014-06-26 2014-09-25 2014-11-21 2014-11-21 Marknadsföringsgodkännande 2014-01-16 2014-05-14 2014-08-22 2014-11-17 2015-01-15 2015-01-15 • Utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion): Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir Dasabuvir Utlåtande EMA/CHMP (Positive Opinion) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002798/WC500155435.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/002777/WC500163524.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003768/WC500169345.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003850/WC500173601.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003839/WC500177626.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003837/WC500177625.pdf EU-kommissionens beslut om marknadsföringsgodkännande: Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir 3.7. Beslut om marknadsföringsgodkännande http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h894.htm http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h924.htm http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h939.htm http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h958.htm http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h982.htm http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h983.htm Intressenter/berörda parter Referensgruppen för antiviral terapi (RAV): http://www.folkhalsomyndigheten.se/referensgruppen-for-antiviral-terapi Specialistföreningar: Svensk gastroenterologisk förening: http://www.svenskgastroenterologi.se Svenska infektionsläkarföreningen: http://www.infektion.net Smittskyddsläkarföreningen: http://www.slf.se/Foreningarnasstartsidor/Intresseforening/Smittskyddslakarforeningen 10 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Patient/anhörigförening: Riksföreningen hepatit C: http://www.hepatitc.org Förbundet blödarsjuka i Sverige: http://www.fbis.se/ Svenska brukarföreningen: http://www.svenskabrukarforeningen.se Läkemedelsindustri: Substans Läkemedelsnamn Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir Sovaldi Olysio Daklinza Harvoni Viekirax Exviera Marknadsförande företag Gilead Medivir Bristol-Myers Squibb Gilead Abbvie Abbvie Kontaktperson Ola Granström Marianne Ånevall Nicholas Backman Ola Granström Mikael Fischer Mikael Fischer 4. Dokumentation & regulatoriska krav 4.1. Tidig bedömningsrapport via Horizon scanning Tidig bedömningsrapport för sofosbuvir och simeprevir levererades till landsting och TLV 2014-01-24 och för kombinationen av ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir 2014-11-12. Tidig bedömningsrapport har inte skrivits för daclatasvir eller ledipasvir. 4.2. Produktresumé Substans Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir 4.3. Produktresumé (svenska) http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/002777/WC500167867.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003850/WC500177995.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003839/WC500183997.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPAR__Product_Information/human/003837/WC500182233.pdf Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet • • för klinisk effekt: Scientific Discussion 2.5 för säkerhet: Scientific Discussion 2.6 Substans EPAR European Assesment report, Offentligt europeiskt utredningsprotokoll (engelska) Sofosbuvir http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002798/WC500160600.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002777/WC500167870.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003768/WC500172849.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003850/WC500177996.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003839/WC500183999.pdf http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003837/WC500182235.pdf Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir 11 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 4.4. EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav Behandling med Sovaldi, Olysio, Daklinza, Harvoni, Viekirax och Exviera ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med kronisk hepatit C. Företagen är ålagda att lämna in en säkerhetsrapport sex månader efter godkännandet och sedan fortlöpande enligt EMA:s direktiv samt att följa de riskhanteringsplaner som finns. 4.5. 4.5.1. 4.5.2. 4.5.3. 4.5.4. Bedömning av publicerat vetenskapligt underlag Bedömning gjord av Filip Josephson, specialistläkare, Läkemedelsverket, 2015-06-25 Sofosbuvir Sofosbuvir har studerats i ett flertal olika kombinationsregimer i ett brett fas 2- och 3program som totalt sett omfattat alla de dominerande virala genotyperna. Denna nukleotidanalog hämmar virusets RNA-polymeras, som även kallas för NS5B, och är aktiv mot alla virusgenotyper. Sofosbuvir har studerats i kombination med NS3/4A-hämmare, NS5A-hämmare (se nedan), ribavirin och/eller peginterferon. Sofosbuvir har visats ha en mycket hög resistensbarriär och har visats behålla sin aktivitet vid återbehandling. Sofosbuvirbaserade regimer har visats ha hög aktivitet vid alla stadier av leversjukdom (se även nedan). Sofosbuvir har uppvisat en mycket gynnsam tolerabilitetsprofil utan några specifika biverkningar. Simeprevir Simeprevir är en hämmare av virusets NS3/4A-proteas. Effekten har huvudsakligen studerats i kombination med peginterferon och ribavirin (flera fas 3-studier). En studie av simeprevir i kombination med sofosbuvir hos traditionellt sett svårbehandlade patienter (cirros och/eller tidigare icke-kurativ peginterferon+ribavirin behandling) med genotyp 1infektion har visat över 90 % SVR (sustained viral response); denna prövning (COSMOS) är dock begränsad i omfattning (n=167). Flera studier av denna läkemedelskombination pågår. Simeprevir är aktivt mot genotyp 1 och 4, men saknar helt aktivitet mot genotyp 3. Simeprevir är i allmänhet väl tolererat, men kan orsaka hudutslag, fotosensitivitet och mekanistisk hyperbilirubinemi (förhöjda bilirubin-nivåer som inte orsakas av leverskada). Daclatasvir Daclatasvir är en hämmare av det multifunktionella virusproteinet NS5A. Denna substans förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot alla virusgenotyper men har huvudsakligen studerats i genotyp 1, 3 och 4. Liksom sofosbuvir har daclatasvir studerats i kombination med ett flertal olika läkemedel. Daclatasvir har visat mycket hög aktivitet (>90 % SVR) i en måttligt stor studie (AI444040, N=211) i icke-cirrotiska patienter i kombination med sofosbuvir. Denna höga effekt sågs även hos patienter som tidigare misslyckats att nå SVR med telaprevir- eller boceprevirbaserad behandling. Nyligen rapporterades resultat från en studie av 12 veckors behandling av genotyp 3, i kombination med sofosbuvir (ALLY-3). Medan över 90 % SVR sågs hos icke-cirrotiker, var aktiviteten betydligt lägre (cirka 60 % SVR) hos patienter med cirros, som tenderade att erfara relaps efter avslutad behandling. Detta indikerar att sådana patienter behöver en längre tids behandling och kanhända även tillägg av ribavirin. Daclatasvir uppvisar en biverkningsprofil som liknar placebo. Ledipasvir Liksom daclatasvir är ledipasvir en hämmare av virusproteinet NS5A. Denna substans har utvecklats i ett kombinationspreparat med sofosbuvir. De tre pivotala fas 3 prövningarna (ION-1, ION-2 och ION-3) av ledipasvir i kombination med sofosbuvir inkluderade ett brett 12 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 spektrum av patienter med genotyp 1 infektion, inklusive patienter med kompenserad cirros och patienter som tidigare inte nått SVR med telaprevir- eller boceprevirbaserad behandling. Mycket hög SVR-frekvens har visats (>90%). En större studie (SOLAR-1) av ledipasvir i kombination med sofosbuvir och ribavirin i 12-24 veckor hos patienter med dekompenserad leversjukdom har visat knappt 90 % SVR samt god tolerabilitet. Tillgängliga data indikerar att ledipasvir har värde även vid behandling av genotyp 3, även om det precisa tillägget till regim-aktivitet är oklart. Liksom daclatasvir är ledipasvir mycket vältolererat. 4.5.5. 4.5.6. Ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir Paritaprevir är, liksom simeprevir, en NS3/4A-hämmare. Paritaprevir ges i kombination med den tidigare godkända CYP3A-hämmaren ritonavir, vilket kraftigt ökar exponeringen för paritaprevir (farmakokinetisk ”boostring”). Ombitasvir är en NS5A-hämmare. Dasabuvir är en icke-nukleo(s)tid hämmare av NS5B. Paritaprevir, i kombination med ombitasvir och dasabuvir, med och utan ribavirin, har utvecklats i ett stort fas III-program för genotyp 1. Vid behandling av icke-cirrotiska genotyp 1b-patienter under 12 veckor utan ribavirin har SVR-frekvenser >90% setts i flera studier. Vid behandling av genotyp 1a rekommenderas tillägg av ribavirin för att nå högsta möjliga SVR-nivå. Denna trippelkombination, tillsammans med ribavirin, har även studerats i patienter med kompenserad cirrhos (TURQUOISE-II). 12-24 veckors behandling gav över 90 % SVR. Paritaprevir i kombination med ombitasvir och ribavirin har visat likartat hög aktivitet mot genotyp 4. Dessa kombinationer är mycket väl tolererade. Transaminasstegringar ses ibland under pågående behandling, men har inte associerats med allvarlig levertoxicitet. Sammanfattning av det vetenskapliga underlaget Sammantaget är det vetenskapliga underlaget gott för samtliga direktverkande antiviraler som hittills godkänts för behandling i interferonfria kombinationer, och entydigt talande för mycket höga utläkningssiffror, även hos patientgrupper såsom de med dekompenserad leversjukdom eller efter levertransplantation. Tolerabiliteten för alla ovan diskuterade kombinationsbehandlingar är mycket god. 5. Bedömning av läkemedlens plats i terapin 5.1. Nationella och internationella riktlinjer Läkemedelsverket publicerade 26 juni 2015 behandlingsrekommendationen Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn Till behandlingsrekommendationen finns även bakgrundsdokumentation publicerat. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, WHO, april 2014: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1 European association for the study of the liver, EASL, Recommendations on treatment of Hepatitis C 2015: http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD, guideline: http://www.hcvguidelines.org/full-report-view 13 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 5.2. Befintlig terapi och läkemedel i pipeline Under 2011-2013 behandlades genotyp 1-patienter med första generationens proteashämmare (telaprevir eller boceprevir) i kombination med peginterferon och ribavirin, medan det för patienter med genotyp 2 och 3 användes en kombination av enbart peginterferon och ribavirin. Interferon ger biverkningar såsom trötthet, anorexi, frossa, depression, blodtransfusion- eller erytropoetin-krävande anemi, neutropeni, trombocytopeni mm. Cytopenier är vanligare hos patienter med avancerad leverskada, och avbrytande av behandling på grund av biverkningar eller otillräcklig virologisk effekt var därför vanligare hos dessa patienter, medförande sämre utläkningschans. Bestående skador pga. interferon såsom hypothyreos, diabetes, suicid etc. kan förekomma. Telaprevir- och boceprevirinnehållande trippelbehandling har visat sig ge ökade risker för allvarliga infektioner förenade med mortalitet särskilt hos patienter med avancerad leverskada. Med anledning av dessa svåra biverkningar har användningen avsevärt begränsats. För behandlingsnaiva patienter med levercirros och genotyp 1, var utläkningsfrekvensen endast ca 40-60 % med denna trippelkombination i kliniska prövningar. För genotyp 2/3 patienter med levercirros var utläkningsfrekvensen ca 60 % med peginterferon och ribavirin. I dessa studier inkluderades endast patienter med lindrig-måttlig cirros (kompenserad cirros), vid avancerad cirros anses interferonbaserad behandling snarast kontraindicerad. Fram tills 2014 har det vid kontraindikationer för interferonbehandling saknats godkända behandlingsalternativ. Sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir och ledipasvir har godkänts under januari-november 2014 och kombination av ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir i januari 2015. I pipeline finns ett flertal andra direktverkande antiviraler av olika klasser på väg inom de närmsta åren, t ex MK-5172 grazoprevir (proteashämmare), MK-8742 elbasvir (NS5Ahämmare), GS-5816 (NS5A-hämmare), ABT-493 (NS3/4A-proteashämmare), ABT-530 (NS5Ahämmare) med flera. 5.3. Kliniska experters medicinska bedömning av de olika läkemedlens plats i terapin 5.3–5.3.2. Bedömning av: Rune Wejstål, docent, överläkare, Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Västra Götalandsregionen. Till och med 2015-03-22 version 5.0 Soo Aleman, docent, bitr. överläkare, Gastrocentrum medicin/Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholms läns landsting. Från och med 2015-06-15 version 6.0 Ann-Sofi Duberg, docent, överläkare, Infektionskliniken, Universitetssjukhuset Örebro, Region Örebro län Bedömningen är förankrad hos Läkemedelsverket och i RAV (referensgruppen för antiviral terapi), en oberoende expertgrupp som verkar för en rationell användning av antivirala läkemedel. Texten i version 6.0 har omarbetats utifrån förutsättningarna i förmånsbesluten från TLV och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation. På grund av att det finns en viss risk för allvarliga och bestående biverkningar av interferon, rekommenderas inte längre interferoninnehållande behandling. Vilka läkemedel som ska kombineras i interferonfria regimer beror på vilken genotyp av hepatit C virus som patienten har. I Sverige har cirka 45 % genotyp 1, 20 % genotyp 2, 30 % genotyp 3 och några procent har genotyp 4. 14 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Generellt gäller att det behövs en kombination av minst två direktverkande antiviraler (DAA) av olika klasser +/- ribavirin för att få en hög utläkningsfrekvens (> 90 %). För genotyp 2 och 3 kan en DAA (sofosbuvir) vara tillräcklig under förutsättning att den kombineras med ribavirin. Längden på behandlingen beror på vilken genotyp patienten har (genotyp 3 är mer svårbehandlad), graden av leverskada, tidigare behandlingssvar och andra prognostiska faktorer. Standardlängd för interferonfri behandling är 12 veckor, men den kan behöva förlängas upp till 24 veckor om negativa prognostiska faktorer föreligger och vid genotyp 1, fibrosstadium 2 och positiva prognostiska faktorer kan den ibland kortas till 8 veckor. I flera av de rekommenderade kombinationerna ingår sofosbuvir som är verksamt mot alla genotyper. Simeprevir kan kombineras med sofosbuvir vid genotyp 1 och 4. Daclatasvir kan kombineras med sofosbuvir vid genotyp 1, (2), 3 och 4. Ledipasvir finns endast som kombinationspreparat med sofosbuvir, och kan användas för behandling av genotyp 1, (3) och 4. Det enda sofosbuvirfria alternativet är ombitasvir/paritaprevir/ritonavir som kombineras med dasabuvir vid genotyp 1 och med ribavirin vid genotyp 4. Vid genotyp 1-infektion bedöms effekten vara hög av sofosbuvir i kombination med något av preparaten simeprevir, daclatasvir eller ledipasvir, alternativt kombinationen av ombitasvir, paritaprevir och dasabuvir, med en utläkningsfrekvens på >90-95 %. Enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation är de olika kombinationerna effektmässigt likvärdiga vid genotyp 1-infektion, varför priset på behandlingen får stor betydelse för vilken kombination som ska användas. För behandlingsnaiva genotyp 1-patienter med fibrosstadium 2 och med låg virusmängd kan 8 veckors behandling med sofosbuvir/ledipasvir övervägas. För patienter som tidigare behandlats med proteashämmare eller NS5Ahämmare, alternativt där risk för betydelsefulla läkemedelsinteraktioner, fototoxiska reaktioner, eller andra särskilda skäl föreligger, kan dessa faktorer vara mer avgörande än priset. Genotyp 2 behandlas med en kombination av sofosbuvir och ribavirin under 12 veckor med god effekt. Endast vid cirros kan en förlängning till 16 (-24) veckor vara befogad. Genotyp 3 har visat sig vara den mest svårbehandlade genotypen, framför allt är cirrospatienter svårbehandlade medan effekten vid lindrigare sjukdom är god. För genotyp 3 är möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade än vid andra genotyper och risken för relaps måste därför minimeras genom adekvat behandlingslängd och med tillägg av ribavirin vid avancerad fibros (F3-F4). Behandlingsalternativen är sofosbuvir i kombination med daclatasvir +/- ribavirin i 12-24 veckor beroende på fibrosstadium, alternativt sofosbuvir med ribavirin i 24 veckor. Studier av kombinationen sofosbuvir + daclatasvir i 12 veckor har visat >90% utläkning hos patienter utan cirros men bara c:a 60% hos patienter med cirros. Kombinationen sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor ger >90% utläkning hos tidigare obehandlade patienter utan cirros men har sämre effekt hos tidigare interferonbehandlade patienter, framför allt om de har cirros (SVR c:a 60%). Cirrospatienter, framför allt om de är tidigare behandlade, rekommenderas därför att behandlas under 24 veckor med effektivast möjliga kombination, i nuläget sofosbuvir + daclatasvir + ribavirin. För patienter i fibrosstadium 2 förväntas effekten vara mycket god av både sofosbuvir + daclatasvir i 12 veckor och sofosbuvir + ribavirin under 24 veckor, här kan kostnadsaspekten samt risken för biverkningar styra behandlingsvalet. En fördel med sofosbuvir + ribavirin är den låga risken för resistensutveckling (daclatasvir medför risk för NS5A-hämmarresistens) medan en nackdel är risken för ribavirinbiverkningar och risk för sämre följsamhet med den längre behandlingstiden. 15 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Oavsett genotyp, kan tillägg av ribavirin öka utläkningschansen med cirka 5 % för vissa svårbehandlade patienter, men biverkningsrisken ökar då. Därför ska beslut om användning av ribavirin tas på individbasis och för- och nackdelar vägas mot varandra. Undantag är genotyp 4-patienter som ska behandlas med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir då ribavirintillägg rekommenderas eftersom det har visat sig öka utläkningschansen med ca 10 % hos icke cirrotiska patienter. Vid behandling med sofosbuvir som enda DAA vid genotyp 2 och 3 ska ribavirin alltid läggas till. Vid återbehandling av patienter som tidigare fått direktverkande antiviral behandling ska ny genotypning utföras och om möjligt bör en läkemedelskombination med hög effektivitet innehållande sofosbuvir samt en för patienten ny DAA-klass användas, eventuellt i kombination med förlängd behandlingsduration. Utifrån rekommendationer, beslut från TLV och rådande kostnadsläge rekommenderar NTrådet att läkemedlen i första hand används enligt nedan för okomplicerade patienter som behandlas första gången med DAA: Genotyp 1 2 3 4 Fibrosstadium 3-4 Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera (dasabuvir) Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Sovaldi (sofosbuvir) och Daklinza (daclatasvir) eller Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) eller Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och ribavirin Fibrosstadium 2 Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Sovaldi (sofosbuvir) och ribavirin Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) Vid genotyp 1 och fibrosstadium 2 kan 8 veckors behandling med Harvoni övervägas för patienter med positiva prognostiska faktorer. Avsteg från ovanstående rekommendationer kan vara motiverade utifrån individuell bedömning. Detta gäller framför allt patienter som tidigare behandlats med DAA, har andra komplicerande sjukdomar eller använder läkemedel som medför risk för interaktioner. För mer information, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation. 5.3.1. • • Beskrivning av patienter aktuella för behandling Hepatit C är en i allmänhet långsamt progredierande sjukdom som obehandlad hos minst 30 % leder till komplikation i form av levercirros (skrumplever, stadium F4). Då cirros inträtt drabbas 1-4 % av patienterna årligen av hepatocellulär cancer. Det är således av utomordentligt stor vikt att patienterna aldrig når F4. Övergången från F3 till F4 går ofta snabbt (inom 1-2 år) medan det går långsammare mellan F0 till F1. Ofta är det svårt att säkert skilja på F3 och F4, åtminstone vid tidig cirrosutveckling. Patienter som omfattas av TLV:s förmånsbeslut från och med 2 juli 2015 Patienter med kronisk hepatit C-infektion som Utvecklat fibrosstadium F2, F3 eller F4 Oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra extrahepatiska manifestationer av hepatit C virus-infektion eller ska genomgå provrörsbefruktning (IVF). 16 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 Kliniska experters kommentar Vid behov av prioritering bör följande patienter behandlas utan fördröjning: Patienter under utredning eller på väntelista för levertransplantation, patienter med levercirros och dekompensation (ascites, varicerblödning, encefalopati) eller portal hypertension (varicer, portal hypertensiv gastropati eller låga trombocyter), patienter med svåra extrahepatiska manifestationer samt andra patienter som utan snabb behandling riskerar att få allvarlig skada. Levertransplanterade patienter och patienter med fibrosstadium 3–4 bör behandlas vid tidigaste lämpliga tillfälle, inom några månader. Det är av stort medicinskt värde att även patienter med fibrosstadium F2 behandlas för att undvika progress till allvarlig leverskada (F3-F4) med ökad risk för komplikationer så som levercancer. Patienter med F2 bör därför behandlas innan progress till F3 hunnit ske. 5.3.2. • • • • • Patienter med hepatit C som för närvarande inte omfattas av TLV:s förmånsbeslut eller NT-rådets rekommendation Patientgrupper som omnämns i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation med behandlingsindikation, men som på grund av höga kostnader inte omfattas av TLV:s förmånsbeslut eller rekommenderas behandling i nuläget enligt NT-rådet: Kvinnor som önskar bli gravida borde om det inte ur fertilitetssynpunkt eller av annat skäl är olämpligt, behandlas före graviditeten för att inte riskera att barnet smittas i samband med förlossningen. Patienter som upplever att HCV-infektionen har en stark negativ påverkan på livskvalitet eller psykosocial situation. Patienter som smittats inom vården, exempelvis via blodtransfusion eller faktorkoncentrat, prioriteras utifrån samma kriterier som andra, det vill säga huvudsakligen utifrån leverfibros. Patienter med hepatit C och svag eller ingen indikation för behandling: Patienter med förväntad dålig följsamhet till behandlingen. Fibrosstadium 0-1 innebär ingen eller obetydlig fibros. Vid dessa fibrosstadier kan man vanligen avvakta med behandling och följa patienten avseende eventuell progress av sjukdomen. Patienter med dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder oprioriterade för behandling. Kliniska experters kommentar För patienter med lindrig leverskada (F0-F1) är det, ur medicinskt hänseende, vanligen ofarligt att vänta några år på behandling. Ändå bedömer vi att i stort sett all personer med kronisk hepatit C har behandlingsindikation, främst för att undvika leverskada eller andra hepatit C-relaterade medicinska problem, men även för att slippa oro, slippa gå på kontroller och slippa den stigmatisering det innebär att vara bärare av hepatit C, till exempel vid sökande efter partner. Dessutom är det av värde att behandlas och botas med tanke på smittrisken, som visserligen är låg för personer som inte injicerar droger men ändå finns, exempelvis från mor till barn vid förlossning. Hepatit C är en anmälningspliktig sjukdom enligt smittskyddslagen och läkemedlen förskrivs fritt enligt smittskyddslagen. Förhoppningen är att när resurserna så tillåter ska alla personer som önskar kunna få behandling mot hepatit C. 5.3.3. Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen De nya, bättre behandlingsmöjligheterna gör att det är viktigt att de som riskerar att få cirros eller hepatocellulär cancer hittas, diagnostiseras och går på kontroller. Detta gör att 17 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 fler patienter behöver bedömas av specialist. Före insättande av behandling ska fibrosgrad skattas med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning. För att undvika komplikationer som är associerade med leverbiopsi rekommenderas i första hand fibrosskattning med leverelasticitetsmätning, som är non-invasiv. Tillgången till leverelasticitetsmätning är ojämn i landet och behöver förbättras. Mer läkartid kan komma att tas i anspråk för ökat antal besök för att ta beslut om behandling. Behandlingstiden minskar vilket gör att antalet sjuksköterskebesök per behandling kan halveras jämfört med tidigare. När behandling av patienter med lägre fibrosstadium (F2) startar så kommer fler patienter att kunna avsluta sina regelbundna kontroller (patienter med allvarlig leverskada kan inte avslutas) vilket så småningom kommer att leda till färre besök på grund av kronisk hepatit C. För att introduktionen av de nya läkemedlen ska kunna följas upp behövs tillgång till kvalitetsregistret InfCare Hepatit samt resurser för inmatning av data. 5.3.4. Bedömning av utbildningsbehov • • • 5.3.5. Information riktad till patienter för att öka vetskapen om att det finns ny behandling. Utbildning av primärvård, beroendevård, psykiatri m.m. behöver genomföras för att öka inflödet av patienter till infektionskliniker och gastroenterologiska kliniker så att patienter med behandlingsindikation ska kunna få behandling. Utbildning i leverelasticitetsmätning till berörda läkare och sjuksköterskor. Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige Sedan hepatit C-viruset upptäcktes 1989 och började anmälas 1990, så har cirka 60 000 personer fått hepatit C-diagnos. Av dem är 20 % numer döda, en del har läkt spontant eller genom behandling vilket ger cirka 35 000 personer med diagnostiserad pågående infektion + uppskattningsvis ca 10 000 oupptäckta, utan diagnos. Slutsatsen blir att cirka 45 000 personer, cirka 0,5 % av befolkningen, sannolikt har hepatit C. Enligt beräkningar gjorda av bland andra Soo Aleman och Ann-Sofi Duberg borde det för närvarande finnas ca 4000 cirrotiker (F4), ca 6000 personer med F3 och cirka 6000 med F2 i Sverige. Alla dessa har inte kontakt med sjukvården och många med diagnostiserad hepatit C går inte på regelbundna kontroller. Landstingsrepresentanterna knutna till projektet Ordnat införande i samverkan (OtIS) har tillfrågats hur många patienter aktuella för behandling mot hepatit C som finns i respektive landsting. Enligt deras svar fanns våren 2014 uppskattningsvis 1700 kända patienter som antingen har F3/F4 eller som genomgått transplantation, men siffran är osäker och eventuellt underskattad. Svaren ger inte tillräckligt underlag för att ange en siffra över hur många patienter som har F2. Frågan har i de flesta fall besvarats av infektionsläkare. De lyfter flera faktorer som gör att det är svårt att beräkna antalet patienter. • Det är svårt att få ut statistik från journalsystemen och det saknas automatisk överföring mellan journalsystem och kvalitetsregistret InfCare Hepatit. • Några landsting saknar utrustning för leverelasticitetsmätning vilket ger bristfällig kontroll på patienternas fibrosgrad. • Det saknas aktuella mätningar av fibrosstadium, många kommer att undersökas inom en snar framtid nu när det finns nya läkemedel tillgängliga. • Alla patienter med avancerad fibros är för närvarande inte uppföljda på infektionseller gastroenterologiska kliniker. Detta gäller särskilt patienter med co-morbiditet där behandlingar tidigare har varit kontraindicerade samt patienter som fick diagnosen i ungdomen och sedan uteblivit från kontroller. 18 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 • Det kommer kontinuerligt in remisser på nydiagnostiserade patienter och på patienter som vill återuppta sina kontroller. Från januari 2014 till och med maj 2015 har drygt 2000 patienter fått behandling med de nya läkemedlen i Sverige. 6. Kostnadsaspekter 6.1. Pris per förpackning och behandling Läkemedlen mot hepatit C ska i första hand förskrivas på recept och är inte aktuella för upphandling. Läkemedlen kan förskrivas kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen. På grund av den höga kostnaden per förpackning, bör receptet utformas så att en förpackning (28 tabletter) i taget uthämtas från apoteket. Detta för att minska onödig kassation utifall att behandlingen inte fullföljs. På receptet ska det, i enlighet med regionala rutiner, anges i doseringsfältet att läkemedlet är kostnadsfritt för patienten enligt smittskyddslagen. Markera att läkemedlet ska expedieras utanför läkemedelsförmånen för att säkerställa att kostnaden faktureras landstinget/regionen och inte belastar patienten. Vid förskrivning av läkemedlen till en patient som inte är bosatt i det landsting som kliniken/sjukhuset tillhör, bör patientens hemlän anges på receptet så att apoteket fakturerar rätt landsting. Läkemedelsnamn Substans Pris/förpackning 28st (SEK) Sovaldi Olysio Daklinza Harvoni Viekirax Exviera Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Ledipasvir/sofosbuvir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Dasabuvir 121 967* 77 798 93 039* 143 667* 115 371 (56 tabl) 10 185 (56 tabl) Pris för 12 veckors behandling (SEK) 365 901* 233 394 279 117* 431 001* 346 113* 30 555* Avtal mellan företag och landsting Ja Saknas Ja Ja Ja Ja *Priset anges exklusive avtalet som beskrivs under 6.3 Rekommenderade kombinationer i första hand Genotyp 1 Harvoni Viekirax+Exviera Genotyp 2 Sovaldi+Moderiba Genotyp 3 Sovaldi+Daklinza Sovaldi+Moderiba Genotyp 4 Harvoni Viekirax+Moderiba Substansnamn Kostnad för 12 veckors behandling (SEK) sofosbuvir+ledipasvir ombitasvir+paritaprevir+ ritonavir+dasabuvir 431 001* sofosbuvir+ribavirin 369 945* sofosbuvir+daclatasvir sofosbuvir+ribavirin 645 017* 739 890* för 24 veckors behandling sofosbuvir+ledipasvir ombitasvir+ paritaprevir+ ritonavir +ribavirin 431 001* *Priset anges exklusive avtalet som beskrivs under 6.3 19 376 668* 350 157* Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 6.2. TLV:s beslut och hälsoekonomi I samverkan mellan SKL och TLV har en ny budgetpåverkansmodell tagits fram. Den skickas till landstingen i juli 2015. Kostnaden för läkemedlen är hög vilket innebär risk för undanträngningseffekter om inte användningen i det initiala skedet begränsas. Enligt TLV:s beslut ingår läkemedlen i läkemedelsförmånen för patienter med kronisk hepatit C-infektion som: a) utvecklat fibrosstadium F2- F4 (enligt Metavir eller Batts/Ludwig eller motsvarande fibrosstadium med annan skattningsskala) skattat med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning; eller b) oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra extrahepatiska manifestationer av hepatit C virus -infektion eller kvinnor som behöver genomgå IVF. Harvoni subventioneras för fibrosstadium 2-4 vid genotyp 1, 3 och 4. Viekirax subventioneras för fibrosstadium 2-4 vid genotyp 1 och 4, Exviera vid genotyp 1. Sovaldi subventioneras vid genotyp 2 och 3 för patienter som utvecklat fibrosstadium F2 till F4. Sovaldi subventioneras för övriga genotyper, vid fibrosstadium F3 och F4, i de fall Harvoni eller Viekirax/Exviera inte är lämpligt. Daklinza subventioneras vid genotyp 3 och fibrosstadium F3 och F4, men vid fibrosstadium F2 endast när övriga alternativ inte är lämpliga. Daklinza subventioneras för övriga genotyper, fibrosstadium F3 och F4, i de fall Harvoni eller Viekirax/Exviera inte är lämpligt. Olysio subventioneras för patienter i fibrosstadium F3 och F4 i de fall behandling med Harvoni eller Viekirax/Exviera inte är lämpligt. Olysio subventioneras inte för patienter i fibrosstadium F2. Läkemedlen subventioneras för behandling under 12 veckor med undantag för de patienter som utifrån en klinisk bedömning behöver längre behandlingstid. Förskrivningen ska ske av läkare vid infektionsklinik eller gastroenterologisk klinik/enhet med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit C-infektion. TLV:s underlag för beslut om subvention: http://www.tlv.se/Upload/Beslut_2015/Underlag_beslut_hepatit_c.pdf 6.3. Överenskommelser om riskdelning Överenskommelser om riskdelning har ingåtts mellan Bristol Myers Squibb (avseende Daklinza) och landstingen, mellan Gilead Sciences (avseende Harvoni och Sovaldi) och landstingen samt mellan AbbVie och landstingen(avseende Viekirax och Exviera). Två principer för riskdelning gäller, antal patienter som behandlas och behandlingens längd. Båda principerna är inkluderade i samtliga överenskommelser som träffats men villkoren skiljer sig åt. Samtliga landsting/regioner har utsedda personer med fullmakt att företräda landstinget/region vid överläggningar med TLV. Dessa personer har kännedom om de detaljerade villkoren i respektive överenskommelse. Överenskommelserna gör att kostnaderna för behandlingarna reduceras. 20 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 7. Uppföljningsplan för introduktion av nya läkemedel mot hepatit C Uppföljningen syftar till att med epidemiologiska metoder analysera data från klinisk användning för att på gruppnivå utvärdera nya läkemedel avsedda för behandling av hepatit C. Det finns utmaningar att hantera vid uppföljning av läkemedel med användande av olika register/ databaser. I Läkemedelsverkets rapport från delprojekt NLS 6.2, kapitel 9 http://www.lakemedels-verket.se/upload/nyheter/2013/OISU_NLS_6-2/SLUTRAPPORT_OISU_62.pdf, redovisas delar av de svårigheter som finns och problem med säkerhet i datainsamling och analysresultat. Uppföljningen av läkemedel vid behandling av hepatit C sker i samverkan med Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket utifrån deras frågeställningar och behov av uppföljning. Sammanställning av uppföljningsdata ingår i 4-länsgruppens åtagande och utförs av Utvecklingsavdelningen vid Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i Stockholms läns landsting. En detaljerad analysplan sammanställs av SLL tillsammans med berörda myndigheter. 7.1. Nivåstrukturering Att följa på nationell nivå • Att rätt patienter får behandling, enligt indikation och rekommendation • Effekt och säkerhet i klinisk användning • Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlen oavsett bostadsort, ålder, kön eller socioekonomi På regional nivå ska den nationella uppföljningen möjliggöras genom att läkemedlen förskrivs på recept och att man försäkrar sig om att alla behandlade patienter i landstinget registreras i kvalitetsregistret InfCare Hepatit. 7.2. Svenska dataregister/källor De nationella datakällor som finns tillgängliga är i första hand Socialstyrelsens läkemedelsregister och patientregister, SmiNet och kvalitetsregistret InfCare Hepatit. För uppföljning av andelen behandlade patienter av antal diagnostiserade patienter kommer individdata ur läkemedelsregistret och patientregistret att begäras ut från Socialstyrelsen. Data över spontanrapporterade biverkningar kommer att sammanställas från Läkemedelsverket. Data avseende socioekonomi kommer att begäras ut från Statistiska centralbyrån. För vissa uppföljningsfrågor där det inte finns kompletta nationella data kan analyser baserade på data från några utvalda landsting/regioner komma att göras. 7.2.1. Uppföljning av läkemedel mot hepatit C i InfCare Hepatit. InfCare Hepatit startades 2009. Ordförande i styrgruppen är professor Ola Weiland och registerhållare är Med Dr. Veronica Svedhem Johansson, båda vid Karolinska Universitetssjukhuset. InfCare Hepatit är knutet till kvalitetsregistercentrum (QRC) i Stockholm. Cirka 26 av Sveriges 30 infektionskliniker är anslutna. Patienter med hepatit C vårdas också vid ett antal gastroenterologiska kliniker, men endast Karolinskas gastroenterologiska klinik är ansluten. Täckningsgraden är mycket god i Stockholm, i övriga landet är täckningsgraden lägre. Graden av automatisk överföring av data från journalsystem till registret varierar över landet. I InfCare Hepatit registreras bland annat patientens genotyp, fibrosstadium och HCV-RNAnivå vid inklusion. Behandlingsutfall registreras som SVR 12 (sustained viral response), odetekterbara virusnivåer i plasma 12 veckor efter avslutad behandling. InfCare Hepatit är 21 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 den enda tillgängliga källan med information om fibrosstadium och genotyp vid behandlingsstart samt med information om behandlingsutfall. 7.2.2. Uppföljning av försäljning Läkemedlen mot Hepatit C förskrivs enligt smittskyddslagen. Det är önskvärt att läkemedlen enbart skrivs på recept för att möjliggöra en så god uppföljning som möjligt via Socialstyrelsens läkemedelsregister. I de fall läkemedel rekvireras till mottagningar för att där ges till patienter är det extra angeläget med komplett registrering i InfCare Hepatit. 7.3. Parametrar för uppföljning, särskilda indikatorer • På nationell nivå följs: Att rätt patienter får läkemedelsbehandling (enligt indikation och rekommendation) • Diagnos (ICD 10 B18.2) • Genotyp • Fibrosstadium via leverbiopsi eller icke invasiv fibrosskattning • Dekompenserad/kompenserad cirros • Tidigare behandling mot hepatit C alternativt behandlingsnaiv patient • Tidigare levertransplanterad (ICD 10 Z994) • Förskrivna läkemedel mot hepatit C • Effekt och säkerhet i klinisk användning • Behandlingstidens längd • Följsamhet till behandlingen, uthämtning av adekvat mängd läkemedel • Uppnådd effekt, virusmängd 12 veckor efter avslutad behandling, Sustained Viral Response (SVR 12v) • Förtida behandlingsavbrott • Biverkningar • Jämlik vård - att alla patienter får tillgång till läkemedlen oavsett: • Ålder vid start av behandling (femårsintervaller) • Kön • Bostadsort - antal behandlade patienter per landsting • Socioekonomi (utbildning med mera) Regional nivå För att möjliggöra en fullgod uppföljning av introduktionen är det viktigt att alla patienter som får behandling mot hepatit C registreras i InfCare Hepatit. Följande värden ska finnas registrerade för alla patienter: • Baseline (vecka 0): Fibrosstadium, genotyp med subtyp, HCV-RNA-nivå, ASAT/ALAT, albumin, trombocyter, bilirubin, INR • Därutöver HCV-RNA vecka 4, vecka 12, ETR (vid behandlingsslut, om annat än vecka 12) samt SVR 12v. 22 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 8. Tidplan för nationellt ordnat införande 8.1. Tidpunkter för revision av protokollet 8.2. Tidplan för uppföljning av introduktionen av nya läkemedel mot hepatit C Version 1.0 färdigställdes 27 juni 2014. Version 2.0 färdigställdes 7 november 2014 och kompletterades med hälsoekonomisk information från TLV:s beslut om Sovaldi och Olysio samt en rekommendation från dåvarande NLT-gruppen. Version 3.0 färdigställdes i slutet av december och kompletterades med rekommendation för Daklinza. Version 4.0 kom 6 mars med NT-rådets rekommendation för Harvoni. Version 5.0 innefattade en rekommendation för Viekirax och Exviera. Version 6.0 distribueras i samband med TLV:s förnyade beslut och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation, juni 2015. Ett första uttag från InfCare Hepatit och Läkemedelsregistret gjordes under hösten 2014 för att förbereda uppföljningsarbetet. I februari 2015 lämnades etikprövningsansökan in för länkning av data mellan registren. Etisk prövning har skett och godkännande gavs 29 april 2015. Begäran om datauttag från InfCare Hepatit, Socialstyrelsens samt SCBs register kommer att lämnas in i augusti 2015 och avser täcka perioden januari 2014-oktober 2015. För att följa eventuella rekvisitioner på de aktuella läkemedlen kommer data över rekvirerade läkemedel att hämtas ur eHälsomyndighetens databas kvartalsvis. 8.3. 8.4 Tidpunkt för start av införande Införande av respektive läkemedel startar när TLV har fattat beslut om läkemedlet ska ingå i läkemedelsförmånen och NT-rådet avgivit en rekommendation. NT-rådet (Nya terapier) är tillsatt på uppdrag av Sveriges landstingsdirektörer. Medlemmarna i NT-rådet är utsedda för att representera varje sjukvårdsregion samt relevant expertis. Förmånsbeslut om sofosbuvir och simeprevir fattades i oktober 2014. I samband med besluten hölls ett möte med företag, myndigheter, klinisk expertis och dåvarande NLT-gruppen för att förankra, diskutera och kvalitetssäkra protokollets innehåll. Vid förmånsbesluten för daclatasvir, ledipasvir/sofosbuvir, ombitasvir/paritaprevir och dasabuvir skickades protokollet för synpunkter till berörda företag och myndigheter. Slutpunkt för det ordnade införandet När uppföljningsresultat har kommunicerats till landstingen, preliminärt i slutet av 2017. För att möta regulatoriska krav kan fortsatt uppföljning sammanställas. 9. Kommunikationsplan 9.1. Mottagare och tidpunkt för införande- och uppföljningsprotokoll version 1.0 Landstingsrepresentanterna i OtIS erhöll version 1.0 av införande- och uppföljningsprotokollet 27 juni 2014. Landstingsrepresentanterna kommunicerade protokollet med lokal organisation/experter och inhämtade synpunkter. Elva landsting återförde sina synpunkter. Version 1.0 skickades även till dåvarande NLT-gruppen, Läkemedelsverket, Folkhälsomyndigheten, TLV, LIF och berörda läkemedelsföretag. 23 Läkemedel mot hepatit C Ordnat Införande i Samverkan 2015-07-02 Version 6.0 9.2. 9.3. Mottagare och tidpunkt för kommunikation av version 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 och 6.0 Mottagare är landstingsrepresentanterna till ordnat införande som i sin tur implementerar protokollet i sin egen organisation. Innan protokollet publiceras har berörda myndigheter och företag möjlighet att lämna synpunkter. Protokollet fastställs av NT-rådet. Kommunikation av uppföljningsresultaten, mottagare och kanal Aggregerade data på antal behandlade patienter, typ av behandling, kostnad, sjukdomsgrad hos de behandlade, behandlingsutfall samt biverkningar rapporteras kvartalsvis. Rapportering baserad på sambearbetade registerdata kommer att ske årsvis, första gången i november 2015. 10. Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram Framtagande och kommunikation av ett gemensamt nationellt införande- och uppföljningsprotokoll ingår som en del i uppdraget NLS 6.1 Ordnat införande i samverkan (OtIS), som SKL ansvarar för. Under 2014 pågick ett pilotprojekt med tre införande- och uppföljningsprotokoll, där Lemtrada var det första och läkemedlen mot hepatit C det andra. Under 2015 har projektet överförts till processen för nationellt införande av nya läkemedel. OtIS projektkansli gav uppdraget att skriva ett införande- och uppföljningsprotokoll till en arbetsgrupp bestående av fem apotekare från 4-län (Region Skåne, Västra Götalandsregionen, Stockholms Läns Landsting och Landstinget i Östergötland) i mars 2014. Arbetsgruppens medlemmar har delvis bytts ut under projektets gång. Arbetsgruppen har inhämtat information om läkemedlen mot hepatit C från myndigheter, kliniska experter, RAV och berörda företag. Kliniska experter har anlitats via RAV/Läkemedelsverkets expertgrupp och förankrats i 4-läns befintliga kunskapsorganisationer. Experterna har lämnat jävsdeklaration. Uppföljningen planeras, på 4-läns uppdrag, av en arbetsgrupp vid Hälso- och sjukvårdsförvaltningen i SLL tillsammans med Läkemedelsverket, TLV och Socialstyrelsen samt företrädare för InfCare Hepatit. Kontaktperson och koordinator för arbetet i 4-länsgruppen: Kristina Aggefors, Stockholms läns landsting, [email protected] Kontaktperson för SKL: Sofie Alverlind, [email protected] 24
© Copyright 2024