1. No category

Landstingens och regionernas
nationella samverkansgrupp
inom cancervården
Malignt melanom
Nationellt vårdprogram
1
November 2014
Versionshantering
Datum
Beskrivning av förändring
2013-05-07
Slutlig version fastställd av regionala
cancercentrum i samverkan
2014-11-11
Revision fastställd av Regionala cancercentrum i
samverkan
Ändringar främst av 11.2
2015-01-19
Rättelse i Tabell 1, s. 54
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala
cancercentrum i samverkan 2014-11-11.
Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med
överenskomna rutiner.
Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum sydost
Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på
www.cancercentrum.se
Nationellt vårdprogram malignt melanom
2
ISBN: 978-91-86929-08-4
Innehållsförteckning
SAMMANFATTNING ........................................................................................ 9
1.
INLEDNING ...........................................................................................11
1.1
Förändringar jämfört med tidigare version...................................12
1.2
Vårdprogrammets förankring .....................................................12
1.3
Vårdprogramgruppens sammansättning ......................................13
1.3.1
Vårdprogramgruppen ...............................................................13
1.3.2
Adjungerande författare ............................................................14
1.4
Evidensgradering .....................................................................15
1.4.1
Evidensbedömning och rekommendationer. .................................15
1.4.2
Evidensnivåer ..........................................................................15
1.4.3
Grad av rekommendationer: ......................................................15
2.
MÅL MED VÅRDPROGRAMMET ..................................................................16
3.
EPIDEMIOLOGI ......................................................................................17
4.
5.
3.1
Sverige ...................................................................................17
3.2
Regionala skillnader .................................................................19
3.3
Ålder ......................................................................................20
3.4
Lokalisation .............................................................................21
3.5
Urval första invasiva melanomet ................................................21
3.6
Överlevnad..............................................................................22
ETIOLOGI OCH PATOGENES ....................................................................23
4.1
Externa riskfaktorer..................................................................23
4.2
Högriskgener ...........................................................................24
4.3
Intermediärriskgener ................................................................24
4.4
Lågriskgener ...........................................................................24
4.5
Patogenes ...............................................................................25
PRIMÄR OCH SEKUNDÄR PREVENTION ......................................................27
5.1
Primär prevention ....................................................................27
5.1.1
Solstrålning .............................................................................27
5.1.2
Solskydd .................................................................................27
5.1.3
Solråd ....................................................................................28
5.2
Solarier ...................................................................................28
5.3
Åtgärder för att minska UV-exponering .......................................29
5.3.1
Rådgivning ..............................................................................29
3
6.
5.3.2
UV-index .................................................................................30
5.3.3
”Motiverande samtal” (Motivational Interviewing, MI) ...................30
5.3.4
D-vitaminfrågan i UV-prevention ................................................30
5.4
Sekundärprevention .................................................................30
5.4.1
Självundersökning ....................................................................30
5.4.2
Populationsbaserad screening för hudcancer ................................31
5.4.3
Hudundersökning i sjukvården ...................................................31
SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK ...................................................32
6.1
Tidig diagnos av primära hudmelanom ........................................32
6.1.1
Signaler om malignitet ..............................................................32
6.1.2
Anamnes, klinisk undersökning, dermoskopi ................................32
6.1.3
Kliniska melanomtyper .............................................................33
6.2
Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna. ..............................33
6.2.1
Superficiellt spridande melanom (SSM) .......................................33
6.2.2
Nodulära melanom (NM) ...........................................................33
6.2.3
Lentigo maligna melanom (LMM)................................................34
6.2.4
Akrala lentiginösa melanom (ALM) .............................................34
6.2.5
Spitzoida melanom ...................................................................34
6.2.6
Desmoplastiskt melanom ..........................................................35
6.2.7
Förekomst av små melanom ......................................................35
6.2.8
Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till
melanom ................................................................................35
6.2.9
Dysplastiska nevi .....................................................................36
6.2.10
Spitz nevi ................................................................................36
6.2.11
Olika typer av maligna melanom från bildbilagan .........................37
6.3
RISKFAKTORER FÖR PRIMÄRA MELANOM ....................................40
6.4
Riskfaktorer för multipla primära melanom ..................................41
6.5
Excision av pigmenterade hudförändringar ..................................42
6.5.1
Komplett excision .....................................................................42
6.5.2
Partiella biopsier rekommenderas inte – dessa fall ska remitteras
till specialist! ...........................................................................42
6.5.3
Multipla biopsier ökar naturligt förutsättningarna för en adekvat
bedömning. .............................................................................42
6.5.4
Remissuppgifter .......................................................................42
6.5.5
Råd vid praktisk diagnostik........................................................43
6.6
Ögonmelanom .........................................................................43
4
6.7
Melanommetastasering utan känd lokal för primärtumör ...............44
6.8
Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och ppiller) .....................................................................................44
6.8.1
Behandling av melanom under graviditet bör diskuteras vid
multidisciplinär konferens..........................................................45
6.9
Melanom hos barn ....................................................................46
6.9.1
Behandling och överlevnad ........................................................47
6.10
Mukosala melanom...................................................................48
6.10.1
Inledning ................................................................................48
6.10.2
MMM i huvud- och halsregionen .................................................49
6.10.3
Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom .............49
6.10.4
Vulvamelanom .........................................................................49
6.10.5
Vaginala melanom ....................................................................49
6.10.6
Melanom i de manliga genito-urinvägarna ...................................49
6.10.7
Primärbehandling .....................................................................50
6.10.8
Behandling av lymfkörtlar .........................................................50
6.10.9
Metastaserande sjukdom ..........................................................50
6.10.10
Uppföljning..............................................................................50
6.10.11
Framtid ...................................................................................50
7. HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING AV PRIMÄRT HUDMELANOM,
PORTVAKTSKÖRTEL OCH DYSPLASTISKT NEVUS ..............................................51
8.
7.1
Histopatologisk bedömning och stadieindelning av primärt
hudmelanom ...........................................................................51
7.1.1
Evidens och rekommendationer vid portvaktslymfkörtelbiopsi
(sentinel node-biopsi) vid melanom ............................................52
7.1.2
Mutationsanalys vid generaliserat melanom .................................53
7.1.3
TNM-klassifikation och stadieindelning ........................................53
7.1.4
Histopatologisk bedömning av dysplastiskt nevus .........................56
7.1.5
Avvikande melanocytära tumörer ...............................................56
7.1.6
Melanocytära tumörer som histologiskt inte kan skiljas från
melanom ................................................................................56
7.1.6.1
Råd vid praktisk diagnostik........................................................56
MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS ..............................................................57
8.1
9.
Multidisciplinär konferens och team ............................................57
PRIMÄR BEHANDLING .............................................................................58
9.1
Kirurgisk behandling – primärt melanom .....................................58
9.1.1
Marginaler ...............................................................................58
5
9.2
Kirurgisk behandling – regionala lymfkörtlar ................................60
9.2.1
Diagnos från portvaktskörtel (Sentinel nodebiopsi) .......................61
9.3
Kirurgisk behandling – terapeutisk lymfkörtelutrymning ................62
9.3.1
Körtelutrymning i ljumsken .......................................................63
9.3.2
Körtelutrymning i axillen ...........................................................63
9.3.3
Körtelutrymning i huvud och hals ...............................................64
9.4
Adjuvant terapi – medicinsk behandling och strålbehandling ..........64
9.4.1
Adjuvant medicinsk behandling ..................................................64
9.4.2
Adjuvant interferonterapi ..........................................................64
9.4.3
Toxicitet och livskvalitet ............................................................65
9.4.4
Prediktiva markörer ..................................................................66
9.4.5
Studier av annan adjuvant terapi ...............................................66
9.4.5.1
Immunterapi ...........................................................................66
9.4.5.2
Målsökande behandling .............................................................66
9.4.6
Adjuvant strålbehandling ..........................................................67
9.5
Behandling av lentigo maligna melanom .....................................68
9.5.1
Lentigo maligna .......................................................................68
9.6
Melanom – patientinformation ...................................................70
9.6.1
Information med patienten i centrum .........................................70
9.6.2
När bör information ges? Vem bör ge informationen? ...................70
9.6.3
Kontaktsjuksköterskans funktion ................................................70
9.6.4
Rekommendation .....................................................................71
10. UPPFÖLJNING ........................................................................................72
10.1.1
Risker för att få lokoregionala och generella återfall .....................74
10.1.2
Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med risk för
lokoregionala recidiv.................................................................75
10.1.2.1 Uppföljning (oavsett riskkategori) ..............................................75
10.1.2.2 Undersökning ..........................................................................75
10.1.2.3 Riskbedömning ........................................................................75
10.1.2.4 Information .............................................................................76
11. BEHANDLING AV ÅTERFALL .....................................................................78
11.1
Strålbehandling .......................................................................78
11.2
Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom ..............79
11.2.1
Cytostatikabehandling ..............................................................80
11.2.1.1 Dakarbazin ..............................................................................80
6
11.2.1.2 Temozolomid ...........................................................................80
11.2.1.3 Övriga cytostatika ....................................................................81
11.2.1.4 Kombinationskemoterapi ...........................................................81
11.2.1.5 Andra linjens behandling ...........................................................81
11.2.2
Immunterapi ...........................................................................81
11.2.2.1 Interferon och interleukin ..........................................................81
11.2.2.2 Immunreglerande läkemedel (ipilimumab) ..................................82
11.2.3
Perorala signalhämmare ...........................................................83
11.2.3.1 BRAF-hämmare .......................................................................83
11.2.3.2 MEK-hämmare .........................................................................83
11.2.4
Möjliga framtida behandlingar ....................................................84
11.2.4.1 Terapeutiska vacciner ...............................................................84
11.2.4.2 Autologa T-celler ......................................................................84
11.2.4.3 Immunstimulerande genterapi ...................................................84
11.2.4.4 Immunstimulerande antikroppar ................................................84
11.2.4.5 Pågående akademiska studier med specifik immunterapi i Sverige .85
11.2.4.6 Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare ............85
11.3
Kirurgisk behandling vid lokoregionalt återfall ..............................85
11.3.1
Kirurgisk behandling – lokalt och in-transit återfall .......................85
11.3.2
Återfall i det primära ärrområdet efter inadekvat initial excision .....86
11.3.3
Återfall i det primära ärrområdet efter adekvat initial excision .......86
11.3.4
Enstaka in-trasit-metastaser och satelliter ...................................86
11.3.5
Multipla eller frekventa återfall med in-transit-metastaser och
satelliter .................................................................................86
11.3.6
Lokalisation till extremiteter ......................................................86
11.3.7
Lokalisation till huvud, hals och bål ............................................87
11.3.8
Regionala lymfkörtelmetataser – kirurgisk behandling ..................87
11.4
Kirurgi vid stadium IV-sjukdom ..................................................89
12. PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH REHABILITERING ......................................90
12.1
Psykosociala aspekter vid malignt melanom ................................90
12.1.1
Effekter av psykosociala interventioner för patienter med malignt
melanom ................................................................................90
12.1.2
Utbildningsinterventioner ..........................................................92
12.1.3
Samband mellan patienters livskvalitet, psykosociala
karakteristika och prognos ........................................................92
7
12.1.4
Psykosociala interventioners effekter på prognos för patienter med
malignt melanom .....................................................................94
12.2
Melanom – lymfödem ...............................................................94
12.2.1
Sammanfattning ......................................................................96
12.2.2
Praktiska råd ...........................................................................96
13. PALLIATIV VÅRD ....................................................................................97
14. KVALITETSINDIKATORER ........................................................................99
15. KVALITETSREGISTER ............................................................................ 100
16. REFERENSER ....................................................................................... 101
BILAGA 1 MELANOM – KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI
BILAGA 2 MELANOM HOS ÄLDRE – KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI
8
SAMMANFATTNING
EN PARTIELL REVISION AV VÅRDPROGRAMMET ÄR UTFÖRD 2014.
Avsnittet 11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom är helt
omskriven då nya värdefulla läkemedel rekommenderas efter godkännande av
TLV och NLT. Små felaktigheter har korrigerats i den gamla versionen och i
bilagorna.
En ny bildbilaga: Melanom hos äldre har lagts till, då hälften av alla melanom
uppträder hos äldre och att nya kunskaper uppmärksammats och bör beaktas.
Melanom som uppträder hos äldre personer skiljer sig genom annan lokalisation
och annan fördelning av melanomtyper och patienterna har genom detta en annan
sjukdomsbild än yngre personer. Melanomen är dessutom ofta tjockare vid
diagnos, vilket medför en sämre prognos för äldre melanompatienter. Hos äldre är
melanomen också oftare kopplad till kronisk solexposition. Solskador i huden
såsom aktiniska keratoser likaväl som annan hudcancer, t.ex basaliom, utgör
kliniska riskmarkörer både för kronisk solexposition och för ökad melanomrisk
 Melanomincidensen ökar med mer än 5 procent årligen. 2011
diagnostiserades 3 323 nya melanom och 30 500 personer levde år 2009
med diagnosen melanom. År 2011 dog 486 personer i sin
melanomsjukdom (284 män respektive 202 kvinnor). Av dessa var 181
personer över 75 år.
 Tidig diagnos syftar till att finna många botbara tunna (≤ 1.0 mm tjocka)
melanom. Detta kan nås genom förbättrad information, bättre
tillgänglighet i sjukvården för hudtumörer, förbättrat samarbete mellan
allmänläkare och dermatolog, utbildning om och bruk av telemedicin och
dermatoskopi. Till vårdprogrammet har en bildatlas över melanom med
översiktsbild-luppförstoring och dermatoskopi skapats i syfte att förbättra
tidig diagnos av melanom. En studie utgående från kvalitetsregistret har
visat på en hög (95–98 procents) överlevnad för dessa tidiga melanom
vilket medger att kontroller kan avslutas efter ett postoperativt besök för
de flesta av dessa patienter. Patientgruppen utgör mer än 50 procent av
alla diagnostiserade melanom.
 Ett långsiktigt mål är att bryta incidensutvecklingen genom att skapa
respekt för solens UV-strålning och att ändra solvanorna hos kommande
generationer (klädsel, solresor, solarier, skyddade utemiljöer).
 En ny melanomklassifikation har införts (AJCC 2009). Mer än hälften av
alla diagnostiserade melanom är tunna (≤1,0 mm). I denna grupp ger
förekomst av mitos respektive ulceration en sämre prognos än för den
majoritet av fallen som saknar dessa tecken. För de övriga
tjockleksintervallen ger enbart ulceration ytterligare prognostisk
information.
9






Förbättrad stadieindelning och information om prognos kan fås om
portvaktskörtlar undersöks efter portvaktskörtelkirurgi. Ingreppet görs nu
även vid huvud/hals-melanom och rekommenderas för melanom tjockare
än 1,0 mm samt för en grupp av tunnare melanom med förhöjd 10årsmortalitet. Det förutsätts att patienten har fått full information om
meningen med ingreppet samt om dess för- respektive nackdelar. Vid
eventuell mikroskopisk metastasering kan ytterligare lymfkörtelutrymning
utföras och man får en förlängd återfallsfri men inte total överlevnad.
Multidisciplinära konferenser införs regionalt med syfte att säkerställa att
varje patient med melanomspridning till lymfkörtlar eller med allmän
spridning ska få en optimal melanomspecifik behandling som t.ex.
ytterligare kirurgi, immunologisk behandling, cytostatikabehandling, nya
riktade läkemedel samt deltagande i studier, men även för att stärka
samarbetet med palliativ medicin och dess helhetssyn.
Andra typer av melanom som ögonmelanom, slemhinnemelanom
lokaliserade till munhåla, anus och genitalia tycks ha en annan biologi än
hudmelanomen och kräver andra ställningstaganden och behandlingar.
Till vårdprogrammet har även en kortversion utarbetats samt en utförlig
bildbilaga som stödjer tidig diagnostik av pigmenterade hudtumörer, se
exempel i kapitel 6.2.11, Olika typer av maligna melanom från bildbilagan.
EN NY BILDBILAGA FÖR MELANOM HOS ÄLDRE 2014 HAR
LAGTS TILL.
Hela vårdprogrammet, kortversionen och bildbilagor finns på
www.cancercentrum.se.
Det nationella kvalitetsregistret för melanom startade 2003 med
prospektiv registrering och innehåller nu mer än 50 000 melanom,
inklusive tidigare fall. Sedan mer än två år görs registreringar i elektronisk
form och den enskilda enheten kan se sina egna data och jämföra dessa
med sin egen region och med landet i sin helhet. Registret stöds av
Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). Det är nu inkluderat i
vårdprogrammet och nya kvalitetsindikatorer har skapats. De sistnämnda
är t.ex. tid från provtagning till diagnosbesked, tid till terapeutisk åtgärd,
andel tunna melanom, deltagande i multidisciplinär konferens och
överlevnad.
10
1. INLEDNING
Malignt hudmelanom var den 6:e vanligaste tumörsjukdomen i Sverige år 2011
med totalt 3 323 fall. Drygt 30 000 personer levde 2009 med sjukdomen. Den
relativa 5-årsöverlevnaden var drygt 94 procent hos kvinnor och 84 procent hos
män. År 2011 dog 486 personer i sin melanomsjukdom (284 män respektive.202
kvinnor). Av dessa var 181 personer äldre än 75 år. Under 2000-talet har
incidensen ökat med drygt 5 procent per år, en ökning som förväntas bestå i
ytterligare flera år. Dessa fakta motiverar till förbättring av såväl primär som
sekundär prevention. Sjukdomen kan begränsas genom minskad exponering mot
UV-strålning genom förändrade solvanor, skyddande klädsel och skapande av
skuggiga skyddande miljöer. Samtidigt bör bruket av solarier motarbetas, inte
minst hos yngre personer. Ökad upplysning om hur man upptäcker melanom,
bruk av dermoskopi tillsammans med tillgänglighet till behandling och korta
vårdkedjor möjliggör att man upptäcker fler patienter med förstadier till melanom
samt patienter med tunna melanom, som har en nästan hundraprocentig
överlevnad.
Sedan det senaste vårdprogrammet skrevs 2007 har en ny melanomklassifikation
införts (AJCC 2009=UICC 7). Bättre stadieindelning med undersökning av
portvaktskörtel utförs allt oftare och ger en bättre prognostisk information. En
viktig stor randomiserad studie pågår där kompletterande lymfkörtelutrymning
jämförs med enbart ultraljudskontroller. Studien har nu hunnit mer än halvvägs.
Vissa data talar för att radioterapi kan minska risken för regionala återfall efter
lymfkörtelkirurgi. Radioterapi kan även användas vid icke operabla lentigo
maligna.
Randomiserade studier har visat att adjuvant behandling med interferon ger en
något förlängd återfallsfri överlevnad och en marginell effekt på total överlevnad
till priset av en sämre livskvalitet. Behandling bör därför noga diskuteras med
patienten innan den ges.
Nya biologiska läkemedel med påverkan på immunsvar (Ipilimumab) och på
tyrosinkinaser (Verumafenib) har tillkommit. Verumafenib ger snabb
symtomlindring och cirka 3 månaders förlängd medianöverlevnad. För
Ipilimumab har en ökad total tvåårsöverlevnad påvisats trots att en objektiv
respons endast ses hos 10 procent av patienterna. Fall med längre överlevnad
finns rapporterade. Man kan inte på förhand förutsäga behandlingssvar med
ipilimumab. För Verumafenib görs BRAF mutationsanalys för att välja ut rätt
patient. Resistensutveckling begränsar långtidsanvändning och är ett vanligt
problem. Kostnaderna för de nya läkemedlen är höga. Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket (TLV) har 2012 godkänt Ipilimumab för andra linjens
behandling av metastaserande melanom.
Kvalitetsregistret för melanom är unikt och innehåller sedan 1990 nästan 50 000
registrerade fall. Nationella resultat för långtidsöverlevnad används i
vårdprogrammet då populationsbaserade data ger en sannare bild än vad man får
från institutionsbaserade material som t.ex. från AJCC 2009. Rapportering av
melanomdata görs via den webbaserade INCA-portalen. Återrapporteringen till
användare kommer att bli snabbare och förbättras avsevärt under 2012. Man kan
11
använda färdiga eller skapa egna rapportmallar. En longitudinell patientrapport
gör det möjligt att följa vårdförloppet för de enskilda patienterna, t.ex. under en
behandling, och att skapa egna aggregerade data. Man kan i bägge fallen jämföra
egna data med sin egen region och med riket.
Det finns önskemål om att data ska kunna överföras direkt från elektroniska
journaler till kvalitetsregistret. Det bör gå att lösa rent tekniskt men det kräver en
enhetlig terminologi och en likformig och strukturerad journalanvändning.
Utvecklingsarbete pågår. Nyligen införda parametrar är patientorienterade data
som berör vårdkedjans ledtider och hur information ges samt bruk av
multidisciplinära konferenser.
Ögonmelanom och mucosala melanom är nu inkluderade i vårdprogrammet. Det
finns starka önskemål från SKL att patientrelaterade data ska ingå i registret
liksom att patienter och patientföreningar bör ha inflytande på registren.
Diskussion om hur detta ska formaliseras pågår.
Slutligen följer det nya vårdprogrammet riktlinjerna från Regionala cancercentrum
i samverkan. Vid arbetet med vårdprogrammet har vi inspirerats av dokument
från Australien, Nya Zeeland, Storbritannien och USA.
Christer Lindholm
Docent, överläkare, Regionalt Cancercentrum Sydösts kansli Linköping,
ordförande i vårdprogramgruppen samt registerhållare för kvalitetsregistret för
hudmelanom.
1.1
Förändringar jämfört med tidigare version
Jämfört med tidigare version från 2007 har det tillkommit flera kapitel och avsnitt
om t.ex. multidisciplinär konferens, understödjande vård, psykosociala aspekter,
omvårdnadsaspekter och palliativa aspekter, men det ersätter inte det existerande
vårdprogrammet för palliativ vård.
Vårdprogrammet omfattar numera inte enbart hudmelanom utan tar även upp
andra melanomgrupper t.ex. mucosala melanom och ögonmelanom.
En ny TNM-klassificering för melanom (AJCC 2009) har införts.
Evidensbedömningar och rekommendationer görs. Kvalitetsregistret och
kvalitetsindikatorerna har integrerats i vårdprogrammet.
1.2
Vårdprogrammets förankring
Vårdprogrammet har godkänts av SMSG, varit ute på remiss hos olika
specialistföreningar, hos patientföreningen för melanom (1) och därefter hos
Regionala cancercentrum (RCC) och deras linjeorganisationer för synpunkter och
kommentarer. Efter bearbetning av vårdprogramgruppen har slutligen
vårdprogrammet godkänts av SMSG och Regionala cancercentrum i samverkan. I
den nya RCC-organisationen förstärks förankringen genom tillkomst av regionala
processledare. De förankrar tillsammans med regionala företrädare programmet i
12
sina regioner och lägger också till lokala remitteringsvägar och eventuella regionala
tillägg.
1.3
Vårdprogramgruppens sammansättning
Vårdprogrammet utgår från SMSG (Svenska Melanomstudiegruppen) som har
utsett en multidisciplinär och multiprofessionell arbetsgrupp med representanter
för landets regioner. Medel har ställts till förfogande från SKL.
1.3.1
Vårdprogramgruppen
Lindholm, Christer, docent, överläkare och ordförande för vårdprogramgruppen,
Regionalt cancercentrum sydöst
All Eriksson, Charlotta, med. dr., överläkare. Sektionsledare för onkologi, S:t
Eriks Ögonsjukhus, Stockholm
Bergenmar, Mia, docent, utvecklingssjuksköterska, Onkologiska kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Brandberg, Yvonne, professor, psykolog, Institutionen för onkologi – patologi,
Karolinska institutet, Stockholm
Hansson, Johan, docent, överläkare, Onkologiska kliniken Karolinska
Universitetssjukhuset, Stockholm
Ingvar, Christian, professor, överläkare, Kirurgiska kliniken SUS, Skånes
Universitetssjukhus, Lund
Lapins, Jan, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset,
Stockholm
Lithner, Maria, doktorand, specialistsjuksköterska, Kirurgklinikens bröst- och
melanommottagning, Skånes Universitetssjukhus, Lund
Ljuslinder, Ingrid, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Cancercentrum,
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Lundgren, Lotta, med.dr., överläkare, Onkologiska Kliniken SOK, Skånes
Universitetssjukhus, Lund
Lundmark, Katarzyna, med.dr., överläkare, Klinisk patologi, Universitetssjukhuset
Linköping
Mattson, Jan, med.dr., överläkare, Kirurgkliniken, Sahlgrenska
Universitetssjukhuset, Göteborg
Månsson Brahme, Eva, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Karolinska
Universitetssjukhuset, Stockholm
13
Naredi, Peter, professor, överläkare, Kirurgkliniken, Sahlgrenska
Universitetssjukhuset, Göteborg
Ragnarsson Olding, Boel, med. dr., Karolinska institutet, Stockholm
Stierner, Ulrika, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska
Universitetssjukhuset, Göteborg
Ternesten Bratel, Annika, överläkare patologi, Unilabs AB, Göteborg
Terstappen, Karin, med.dr., överläkare, regional processägare för maligna
hudtumörer, Hudkliniken, Skaraborgs sjukhus Skövde
Ullenhag, Gustav, doc., överläkare, Onkologkliniken, Akademiska sjukhuset,
Uppsala
1.3.2
Adjungerande författare
Hedblad, Mari-Anne, överläkare, Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset,
Stockholm
Olofsson, Roger, specialistläkare, Kirurgkliniken, Sahlgrenska
Universitetssjukhuset, Göteborg
KVAST-gruppen för hudpatologi
Mecislovas Simanaitis, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Ismini Vassilaki, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Britta Krynitz, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Lena Mölne, Unilabs och Annika Ternesten-Bratel, Unilabs
Katarzyna Lundmark, Universitetssjukhuset Linköping
Stödjande Regionalt cancercentrum
Lindgren, Charlotte, sjuksköterska, vårdprogramhandläggare, Regionalt
cancercentrum sydöst
Lyth, Johan, doktorand, statistiker, Regionalt cancercentrum sydöst
Hans, Starkhammar, docent, överläkare, Regionalt cancercentrum sydöst
14
1.4
Evidensgradering
1.4.1
Evidensbedömning och rekommendationer.
Vid arbetet med vårdprogrammet har Australiensiska och Nya Zeeländska
(ANZ:s) riktlinjer använts som förebild. Vårdprogramgruppen har fått tillstånd att
använda dessa och har även jämfört med andra system. Riktlinjer från Statens
beredning för medicinsk utvärdering (SBU) har inte använts då dessa framför allt
är anpassade till interventionsstudier.
1.4.2
Evidensnivåer
Evidensnivåerna beskrivs i detalj i ANZ:s riktlinjer och skiljer sig åt beroende på
frågeställningarna (intervention, diagnos, prognos, etiologi och screening).
En förenklad nivågradering beskrivs nedan.
 Nivå I En systematisk genomgång av nivå II-studier.
 Nivå II Randomiserade kontrollerade studier eller prospektiva
kohortstudier.
 Nivå III Alltifrån pseudorandomiserade studier till fall-kontroll, historiska
kontroller och retrospektiva kohortstudier.
 Nivå IV Serier av fall eller kohortstudier av patienter i olika
sjukdomsstadier.
Rekommendationerna har sedan graderats från grad A till D utifrån graden av
evidens.
1.4.3




Grad av rekommendationer:
A Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna.
B Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna för de flesta fallen.
C Det finns ett visst stöd för rekommendationerna men uppmärksamhet
och medvetenhet om detta bör iakttas vid dess tillämpningar.
D Det finns svagt stöd och rekommendationerna måste användas med
försiktighet och omdöme. (2-5).
15
2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET
Målsättningen med vårdprogrammet är att skapa riktlinjer för diagnostik och
behandling av maligna melanom som följer intentionerna i det tidigare
vårdprogrammet från 2007. Vårdprogrammet är i första hand tänkt att vara ett
hjälpmedel för behandlande läkare, men kan samtidigt vara ett stöd för
sjukvårdspersonal som ofta arbetar i vårdteam med melanompatienter. Materialet
kan också vara ett stöd för patienter och anhöriga som vill ha information och
som vill förvissa sig om att behandlingen ges enligt bästa kunskap och evidens.
Ytterst ska vårdprogrammet stödja god vård som ska
 vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig
 vara säker
 vara patientfokuserad
 vara effektiv
 vara jämlik
 ges i rimlig tid.
Vårdprogrammets riktlinjer är att betrakta som rekommendationer och utgör inte
föreskrifter. Ytterst får man förutsätta att behandlande läkare känner till
riktlinjerna, men att beslut om behandling sker i samråd med den enskilda
patienten.
16
3. EPIDEMIOLOGI
I Europa tillhör Sverige tillsammans med Norge, Danmark, Irland,
Nederländerna, Schweiz och Slovenien de länder som har en hög
melanomincidens.
http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/all.asp (6)
OBS! Incidens enligt World Standard Population
I Norden är incidensen högst i Danmark, Norge och Sverige medan den är
betydligt lägre på Island och i Finland. Incidensökningen är högst för danska och
lägst för finska kvinnor. Hos män är incidensen och dess ökning lika för svenska
och danska män samt lägst hos finska män. Mortaliteten är högst för svenska och
danska män. http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/SW/frame.asp (7)
3.1
Sverige
Invasivt malignt hudmelanom utgjorde 2011 mer än 5 procent av alla registrerade
tumörer i Sverige och var den 6:e vanligaste tumörformen hos såväl män som
kvinnor. Totalt fick 1 676män och 1 647 kvinnor melanom under 2011. Samtidigt
levde 30 500 patienter som haft eller hade melanom. Den åldersjusterade
incidensen var 36,9/100 000 hos män samt 32,6/100 000 hos kvinnor.
Utvecklingen är oroande då ökningen av melanom de senaste 10 åren har varit
drygt 5 procent årligen, att jämföra med icke-signifikanta ändringar under 1990talet (se diagram och tabell på nästa sida). Mortaliteten har likaså ökat från
17
4/100 000 år 1999 till 5.2/100 000 år 2011, i absoluta tal från 348 till 486 dödsfall
inom samma tidsperiod.
Från Cancer Incidence in Sweden 2009
Årlig ändring av melanomincidensen i procent (*=signifikanta trender)
Tidsperiod
Män
Kvinnor
1970–1989
5,2 %*
3,7 %*
1990–1999
1,1 %
0,4 %
2002–2011
5,2 %*
5,3 %*
18
3.2
Regionala skillnader
Incidensen varierar med latitud och är nästan dubbelt så hög i västra och södra
regionen jämfört med den norra regionen. Melanomförekomsten ökar dessutom
över tiden. Nedanstående nordiska karta (8) illustrerar detta hos kvinnor och män
under två olika tidsperioder. Observera att incidenstalen refererar till en nordisk
standardpopulation. Den intresserade läsaren kan göra likartade ”cancer maps”
genom att använda länken: http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic. (9)
19
3.3
Ålder
Medianåldern vid melanomdiagnos är 60 år hos kvinnor och 64 år hos män.
Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har högre insjuknandeålder.
Melanomincidensen varierar med ålder. Förekomsten av melanom är ovanlig i
barnaåren och sjukdomen börjar uppträda efter puberteten men är ovanlig även
då och vanligast i hög ålder. Mellan perioderna 1997–2001 och 2002–2006
observerades signifikanta incidensökningar för patienter 55 år och äldre.
Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years (10)
Från Cancer Incidence in Sweden 2009
För de äldre åldersgrupperna sågs de största ökningarna för tjocka melanom men
även för tunna melanom.
Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years (10)
Tumörtjocklek
Årlig medelf örändring i incidens f ör patienter med ålder 55+
Män
Kvinnor
Ökning (%) P -värde
Ökning (%) P -värde
<=1.0 mm
2,2
0,016
3,2
0,001
1.01-2.0 mm
2,1
0,136
1,2
0,323
2.01-4.0 mm
1,8
0,097
2,1
0,123
> 4.0 mm
6,0
0,001
7,1
<0,001
Från Cancer Incidence in Sweden 2009
20
3.4
Lokalisation
Lokalisationen av hudmelanom varierar mellan könen (11). Den dominerande
lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter medan bålen är den vanligaste
lokalisationen hos män. Det finns även åldersrelaterad skillnad avseende
lokalisation. Yngre kvinnor har oftare bålmelanom än äldre kvinnor och melanom
i huvud- och halsregionen är vanligare vid högre ålder för bägge könen.
Skillnaderna antas vara beroende på olikheter i sol- och klädvanor.
Melanomlokalisation, kön och ålder 1990–2008
100%
90%
80%
70%
Huvud/hals
60%
Övre extremiteter
50%
Bål
40%
Hand/fot
30%
Nedre extremiteter
20%
Uppgift saknas
10%
0%
Män, <50
Män, 50+ Kvinnor, <50 Kvinnor, 50
Från kvalitetsregistret 2012-03-15.
3.5
Urval första invasiva melanomet
Det finns könsskillnader för melanomöverlevnad. År 2009 var den relativa 5-årsöverlevnaden hos kvinnor 93,6 procent jämfört med 84,0 procent hos män.
Kvinnors relativt sett goda överlevnad vid maligna melanom beror på att andelen
tunna tumörer (≤ 1.0 mm) är högre hos kvinnor. Det beror sannolikt på bättre
uppmärksamhet på hudförändringar, vilket gör att de söker vård tidigt i förloppet,
med tunnare melanom som har bättre diagnos.
21
3.6
Överlevnad
Överlevnaden för melanom beror på TNM-klassifikation och stadieindelning – se
figur (klassifikation enligt AJCC 2002 (12)).
Från Nationellt kvalitetsregister för melanom april 2012
22
4. ETIOLOGI OCH PATOGENES
4.1
Externa riskfaktorer
Det råder i dag konsensus om att ultraviolett (UV) strålning är den viktigaste
omgivningsfaktorn involverad i melanomuppkomst (13). Strålningen är
elektromagnetisk strålning som klassiskt indelas i UVA (320–400 nm), UVB (280–
320 nm) och UVC (100–280 nm). UVC absorberas i ozonlagret varför man kan
bortse från denna strålning på jordytan. Det är fortfarande oklart vilka våglängder
inom UV-området som är betydelsefulla. De cellulära och biologiska effekterna av
UV-strålning som bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skada och
mutationer, cellulär tillväxtstimulering, störning av immunsystemet och
inflammationer.
Det är i dag inte kartlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika effekter av
UV-strålningen är för den slutliga melanomuppkomsten, även om man ofta antar
att den DNA-skadande förmågan är viktigast. UVA och UVB har i dessa
sammanhang olika effekter både kvalitativt och kvantitativt. Det är svårt att
framkalla malignt melanom på försöksdjur, vilket är en orsak till att stora
oklarheter föreligger vad gäller de etiologiska mekanismerna. Tidigare har dels en
fiskmodell och en del opossumråttor använts. Nu finns ett flertal genetiskt
modifierade musmodeller för UV-framkallat melanom. Moderna försök i
modellsystem talar för att UVA har en större betydelse för melanom än man
tidigare antagit (14).
UV-strålningen är involverad i uppkomsten av majoriteten av hudmelanomen,
medan orsaksambandet saknas när det gäller slemhinnemelanom och är oklart
avseende uveala melanom. Olika expositionsmönster för UV-strålning under livet
kan dock bidra till ökad risk för olika biologiska typer av hudmelanom. En person
som åker på solsemestrar utsätts för intermittent bestrålning med höga doser UVstrålning vilket ökar risken för den dominerande melanomtypen superficiellt
spridande melanom (SSM). En person som arbetar i solen och får en kronisk
kumulerad UV-exposition har sannolikt en signifikant ökad risk att utveckla
melanom senare i livet på kroniskt solexponerade hudytor, t.ex. lentigo maligna
melanom (LMM) i huvud- och halsområdet, på axlar eller underarmar.
Solstrålning är den dominerande UV-källan. UV-strålning från både solen och
solarier har klassats som ett omgivningskarcinogen av WHO och därför har
solarieanvändande före 18 års ålder förbjudits i lag i flera länder, dock inte i
Sverige. Medicinsk användning av UV-strålning, t.ex. i samband med behandling
av hudsjukdomar som psoriasis, beräknas ge ett minimalt bidrag till
melanomuppkomst (13).
Människors förändrade solvanor har haft stor betydelse för den snabba
incidensökningen av melanom (se ovan). Expositionen samverkar dock med
kända fenotypiska riskfaktorer som hudtyp, hårfärg, ögonfärg och antalet nevi (se
nedan). På senare år har genetiska predisponerande förändringar identifierats.
23
4.2
Högriskgener
Sällsynta nedärvda högriskgener orsakar familjärt melanom där flera biologiska
släktingar i samma familj drabbas av hudmelanom, ofta multipla melanom och
med tidigt insjuknande. Den vanligaste typen av högrisk-melanomgen är nedärvda
mutationer i CDKN2A-genen på kromosom 9p21 (15, 16) Mutationer i
CDKN2A kan påverka två viktiga proteiner involverade i cellcykelkontroll– p16
och p14ARF. Nedärvda CDKN2A-mutationer orsakar hög risk att utveckla
melanom, motsvarande cirka 67 procent i genomsnitt upp till 80 års ålder, men
modifieras av UV-exposition i omgivningen. Det gör att risken är högre i
Australien än i Nordeuropa (17).
I den svenska befolkningen finns en specifik så kallad ”founder-mutation” (en
duplikation av aminosyran arginin i position 112–113) (18, 19). Förutom kraftigt
ökad risk för hudmelanom orsakar denna mutation en signifikant ökad risk för
pancreascancer (20). Ytterligare studier för att klarlägga ev. överrisk för andra
maligniteter pågår. Ytterligt sällsynta mutationer i CDK4-genen som påverkar
bindningen till p16-proteinet har beskrivits i enstaka populationer (21), bland
annat i Norge (22).
En helt färsk rapport påvisar en nedärvd högriskmutation i BAP1-genen på
kromosom 3 som en riksfaktor för uvealt melanom (23) liksom syndrom med
andra tumörtyper (24).
4.3
Intermediärriskgener
Nyligen har det påvisats att nedärvda varianter av MITF-genen en gen som
kontrollerar viktiga egenskaper i melanocytära celler) är kopplade till måttlig
överrisk för hudmelanom (25, 26). Anlagsbärare kan eventuellt identifieras bland
individer med tidig melanomdiagnos eller multipla primärtumörer. Denna variant
av MITF-genen är sannolikt vanligare i befolkningen än högriskmutationer i
CDKN2A eller CDK4, men betydelsen av ärftliga MITF-mutationer i
befolkningen återstår att kartlägga.
4.4
Lågriskgener
Sedan flera år är det känt att vanligt förekommande varianter i den pigmentsyntesreglerande genen MC1R – singel nukleotid polymorfismer (SNPs) – är kopplade
till melanomrisk (27, 28). MC1R kodar för melanocortin 1-receptorn och är
associerad med röd hårfärg, fräknar och solkänslig hud Vissa RHC-varianter i
MC1R bidrar till att öka risken för melanom genom att modifiera effekten av UV
och även genomslaget av andra genetiska förändringar. (29). MC1R varianter
benämns därför riskmodifierande genvarianter eller ”lågriskgener”. Genome wide
association studies (GWAS) har påvisat en rad andra riskmodifierande SNPs, bl.a.
i pigmentrelaterade gener som TYP, TYRP1, ASIP, men även i andra typer av
gener som IRF4 (30-33).
Ett internationellt samarbete pågår inom ett konsortium, GenoMEL, som syftar
till att öka kunskaperna om vilka genetiska faktorer som predisponerar för
24
melanom. Ytterligare information om GenoMEL och dess aktiviteter finns på
www.genomel.org.
Sammanfattningsvis är UV-strålning, huvudsakligen från solen, den väsentligaste
omgivnings-riskfaktorn, men de biologiska konsekvenserna av UV-strålningen
behöver fastställas med större tydlighet. Viktiga forskningsuppgifter är att
kartlägga genom vilka mekanismer UV-strålning orsakar malign transformation av
melanocyter samt vilken betydelse de olika våglängdsområdena har. Dessutom bör
de snabbt ökande kunskaperna om genetiska varianters betydelse för
melanomrisken omsättas i riktade preventiva åtgärder mot riskindivider och
grupper.
4.5
Patogenes
Hudmelanom utvecklas genom malign transformation av melanocyter i
överhudens basala cellager. I en tidigt etablerad modell beskrivs en
tumörprogression där utvecklingen stegvis går från benigna melanocyter via
banala nevi till dysplastiska nevi, vidare till insitu-melanom och slutligen till
invasivt melanom, där tumörerna på sikt kan övergå till vertikal tillväxtfas och
förmåga till metastasering (34). På senare år har denna modell kritiserats, bland
annat för att det inte finns evidens för att dysplastiska nevi oftare utvecklas till
melanom, och för att preexisterande nevi inte kan återfinnas i majoriteten av
melanom. Därför har en alternativ modell föreslagits där melanocytstamceller kan
transformeras till melanomstamceller som leder till utveckling av melanom utan
förstadier (35). Denna modell är fortfarande omdiskuterad men överensstämmer
med den ovannämnda kliniska iakttagelsen att en majoritet av melanom utvecklas
från till synes normal hud utan att det först funnits nevus på platsen. Benigna nevi
– såväl banala som dysplastiska – kan således ses som markörer för melanomrisk
– men utgör i de allra flesta fall inga prekursorlesioner, d.v.s. förstadier som
utvecklas till hudmelanom (36, 37).
Hudmelanom innehåller en stor mängd mutationer, framför allt i melanom som
har uppkommit i solbelyst hud (38). Det stora antalet mutationer leder till att
många av cellernas signalvägar kan aktiveras i melanomtumörer (39).
Flera typer av genmutationer är vanligt förekommande, t.ex. aktiverande
mutationer i protoonkogener som BRAF och NRAS och inaktivering eller förlust
av tumörsuppressorgener som CDKN2A och PTEN. Av speciellt intresse är
BRAFV600-mutationer som är de vanligaste kända mutationerna i
melanomtumörer (40). De uppträder tidigt och finns redan hos nevi (41), och
förekomst av BRAFV600 i tumörvävnad är en förutsättning för svar på
behandling med BRAF-hämmaren Verumafenib (42, 43).
25
Sammanfattning av olika typer av melanomriskgener
Högriskgener
Intermediära
riskgener
Lågriskgener
Beskrivna
genförändringar
CDKN2A, CDK4,
BAP1
MITF
MC1R, ASIP,
TYR, TYRP1,
IRF4
Förekomst av
genvariant eller
mutation hos
befolkningen
Mycket ovanlig
≤ 0.1 %
Ovanlig ≤ 2 %
Vanlig ≥ 10 %
Ökning av
cancerrisk
> 10 ggr,
ofta mellan
50–80 ggr
2–10 ggr
~1,1–2 ggr
Genomslagskraft
(genenens förmåga
att ge melanom)
Hög
Mellan
Låg
Karakteriseras av
Familjer med
många fall av
melanom hos nära
släktingar i flera
generationer
Familjer med flera
primärtumörer
eller tidig
insjuknandeålder
Sporadiska fall där
risker framkommit
vid fall/kontroll/
studier
Analyseras genom
Familjebaserade
studier –
kopplingsanalys,
storskalig parallell
sekvensering
Storskalig parallell
sekvensering,
kandidatgenanalys
Associationsstudier
inklusive
helgenomassociationsstudier
(”GWAS”)
26
5. PRIMÄR OCH SEKUNDÄR PREVENTION
Målet med prevention av malignt melanom är att färre ska insjukna och dö i
sjukdomen. Åtgärder som leder till en minskad incidens av sjukdomen benämns
primär prevention. Dödligheten kan också minskas genom förbättrad tidig
diagnostik, s.k. sekundär prevention.
5.1
Primär prevention
5.1.1
Solstrålning
Primär prevention av malignt melanom innebär att expositionen för riskfaktorer
minskas. Den enda kända yttre riskfaktorn av betydelse för malignt melanom är
ultraviolett (UV) strålning (44). Intermittent solexponering, som vid solsemestrar,
medför en större risk för melanom jämfört med mer kontinuerlig solexponering,
som vid yrkesarbete i solen (13, 45). Solexponering under uppväxten tycks utgöra
en särskild risk (45). Solexponering i barndomen är dessutom relaterad till
utvecklingen av melanocytära nevi, som i sin tur är en riskfaktor för melanom
(46).
Ett flertal studier visar att svenskar solar mycket med avsikt att bli bruna. En
internationell studie visar dessutom att svenskar solar mer och har ett mer
solbrunt skönhetsideal än andra nationaliteter (47). Svenska studier har visat att
riskabelt solbeteende är utbrett även bland personer med hög risk för melanom
(48-50). Svenskarna åker också i stor utsträckning på solsemestrar utomlands. Det
finns därför all anledning att påverka människors solvanor så att de beter sig på ett
mindre riskabelt sätt.
5.1.2
Solskydd
Svenskar skyddar sig dessutom i mindre utsträckning och bränner sig mer i solen
än andra nationaliteter (51). Solskyddsmedel har visats minska förekomsten av
premaligna hudförändringar (aktiniska keratoser) och skivepitelcancer (52, 53).
Frågan om solskyddsmedel minskar risken för basalcellscancer eller melanom har
däremot varit kontroversiell (53-55). En australiensisk randomiserad nyligen
publicerad studie visade dock en minskad melanomförekomst hos personer som
regelbundet använt solskyddsmedel (56). Studien har kritiserats, bl.a. för att den
genomfördes på individer som ville skydda sig mot solen, inte på solbadare (57).
Det har tidigare visats att solbadare använder solskyddsmedel för att förlänga
vistelsen i solen (58). En svensk fallkontrollstudie visade en förhöjd risk för att
utveckla malignt melanom hos dem som använde solskyddsmedel (59). Frågan
kvarstår därför om solskyddsmedelsanvändning skyddar mot melanom bland
personer som eftersträvar att bli bruna och i länder där man inte har samma
tillgång till sol som i Australien.
27
5.1.3
Solråd
Strålsäkerhetsmyndigheten har ansvar för UV-prevention i Sverige. Följande
solråd ges på deras webbplats, www.stralsakerhetsmyndigheten.se/allmanhet/soloch-solarier/Solrad/ (60).
 Njut av solen men bränn dig inte.
 Skydda dig i första hand med kläder, hatt med brätte och solglasögon.
Kläder som är tätt vävda, sitter löst och är torra skyddar bäst.
 Använd solskyddskräm där kläderna inte skyddar.
Välj hög solskyddsfaktor som skyddar mot både UVA och UVB.
 Använd solglasögon – även billiga solglasögon blockerar UV-strålning.
Välj solglasögon som skyddar ögonen även från sidan.
 Var extra försiktig mitt på dagen. Solen är som starkast mellan klockan
11–15.
 Du vet antagligen själv hur lång tid i solen som krävs för att du ska bli
bränd – var försiktig och använd din egen kunskap!
 Skydda barnen! Barn under ett år ska inte alls vistas i solen.
Var och när är solen stark?
 Solen är starkast när den står högt på himlen.
 Titta på din skugga – om den är kortare än du själv är solen stark.
 Solen är extra stark på breddgrader nära ekvatorn och på höga höjder.
 Snö reflekterar 80 procent av UV-strålningen och sand 25 procent.
 Vatten släpper igenom UV-strålning och skyddar inte den som simmar.
 En stor del av UV-strålningen träffar oss indirekt.
 Även i skuggan kan du utsättas för ända upp till hälften av solens UVstrålning.
 Titta på UV-index. Högt UV-index innebär stark sol.
Råd och tips kring solande finns även på länken
http://www.1177.se/Tema/Cancer/ som är Landstingens och regionernas
gemensamma webbplats för råd om vård och hälsa med tema cancer.
5.2
Solarier
Solarieanvändning (10 gånger per år) ger en kraftig riskökning för melanom,
speciellt hos unga kvinnor (61). En enkätundersökning om solarieanvändning som
Strålsäkerhetsmyndigheten (tidigare Statens strålskyddsinstitut) genomförde 2008
visade att drygt 50 procent av ungdomarna mellan 18 och 24 år hade solat
solarium någon gång (62).
28
WHO:s cancerforskningsinstitut International Agency for Research on Cancer
(IARC) publicerade 2006 en sammanställning av forskningsresultat från samtliga
tillgängliga studier om sambandet mellan solarier och hudcancer (44, 63, 64).
Forskargruppen drog fyra slutsatser (60):
 Risken för melanom ökar helt klart vid solarieanvändning i tidig ungdom.
 Solarieanvändning i tonåren ökar risken för skivepitelcancer.
 Hudens immunförsvar skadas av solarieanvändning.
 Det finns inga positiva hälsoeffekter förknippade med att sola solarium.
En förnyad genomgång gjordes 2009 och man drog då samma slutsatser som
tidigare. Strålsäkerhetsmyndigheten avråder i synnerhet personer under 18 år,
personer med ljus och känslig hud och personer som har många eller stora
födelsemärken att sola solarium. På webbplatsen ges följande råd till dem som
trots varningen solar www.stralsakerhetsmyndigheten.se/Allmanhet/Sol-ochsolarier/Solarium/(60).
Några råd om du trots allt solar i solarium:
 Sola inte mer än 5 minuter om du inte redan är brun.
 Var noga med att följa det solningsschema eller den bruksanvisning som
ska finnas tillgänglig vid solariet. Överskrid inte den rekommenderade
soltiden!
 Sola inte i solarium i förebyggande syfte inför en utlandsresa eftersom det
inte ger något skydd mot solskador.
 Anpassa tiden i solariet efter din hudtyp och efter hur solkänslig du är.
 Följ de råd från Strålsäkerhetsmyndigheten som ska finns anslagna på eller
intill varje solarium.
5.3
Åtgärder för att minska UV-exponering
I en översiktsartikel om effekterna av åtgärder för att öka medvetandet om och
tidig upptäckt av cancer drogs slutsatserna att det finns ett visst stöd för att
individanpassade råd kan öka medvetandet om cancer, men att evidensen är
begränsad när det gäller effekten av interventioner riktade till befolkningen (65).
5.3.1
Rådgivning
En systematisk litteraturgenomgång genomfördes 2008 i syfte att uppdatera U.S.
Preventive Services Task Force rekommendationer om rådgivning i syfte att
förebygga hudcancer (66). Sammanfattningsvis drogs följande slutsatser: Ett
begränsat antal randomiserade studier antyder att beteenderådgivning inom
primärvården i mycket liten utsträckning påverkar solrelaterat beteende och
minskad solarieanvändning. Det är dock oklart vilken betydelse dessa små
beteendeförändringar har för melanomrisken. Rådgivningen bör inte endast
fokusera på solskydd, utan också rikta sig mot andra riskfyllda
beteendekomponenter vid UV-exponering, såsom tidpunkt på dagen, att undvika
brännskador, tid i solen, kläder som skydd, solarieanvändning etc.
29
5.3.2
UV-index
UV-index är ett mått på hur stark solens UV-strålning är. Ju högre värde, desto
starkare strålning. UV-index påverkas av vädret, ozonskiktets tjocklek, årstid,
latitud och tid på dygnet. SMHI ger en UV-indexprognos för hela landet, vilken
baseras på väder- och ozonskiktsdata. Stora förhoppningar knöts till att man
skulle kunna påverka solvanorna genom upplysning om UV-index och mätare av
UV-index som individen själv kan bära. I en svensk studie testades om solvanor
kunde påverkas av UV-index (67). Den visade inga effekter av UV-index.
5.3.3
”Motiverande samtal” (Motivational Interviewing, MI)
Motiverande samtal är en förändringsinriktad, klientcentrerad och samtidigt
styrande samtalsmetodik som främst används inom livsstilsområdet. Den har
framför allt använts på problembeteenden, men det finns inga rapporter om
motiverande samtal och hudcancerprevention.
5.3.4
D-vitaminfrågan i UV-prevention
Frågan om huruvida det är hälsobefrämjande att sola med tanke på Dvitaminbehovet har diskuterats flitigt. D-vitaminets roll för uppkomsten och
utvecklingen av olika sjukdomstillstånd är fortfarande oklar (63). En genomgång
av aktuell forskning gav inget stöd för att låga nivåer av D-vitamin utgör en risk
för utveckling av cancer (68).
5.4
Sekundärprevention
Tidig upptäckt av malignt melanom är av stor vikt för överlevnaden (69). Det är
därför av största betydelse att individerna är uppmärksamma på hudförändringar
och söker medicinsk bedömning av dessa i ett tidigt skede. Hinder för detta är om
befolkningen har låg kunskap om att hudförändringar bör uppmärksammas och
undersökas, samt om tillgängligheten till medicinsk bedömning är begränsad.
För tidig upptäckt av malignt melanom krävs därför
 att individen själv uppmärksammar hudförändringen
 att han eller hon vidtar åtgärder och söker en medicinsk bedömning
 att det finns tillgänglighet i sjukvården för bedömning av hudförändringar
(70).
5.4.1
Självundersökning
Majoriteten av melanomen upptäcks av patienterna själva eller av närstående (71).
Självundersökning borde därför ha en roll i tidig upptäckt av malignt melanom.
Det saknas emellertid tillräcklig evidens för effektiviteten av självundersökning av
huden både som ett sätt att identifiera högriskgrupper och för att upptäcka
melanom eller förstadier (72). En studie har visat att systematisk
självundersökning resulterade i tunnare melanom jämfört med sporadisk
undersökning i en högriskgrupp för melanom (73). Detta tyder på att
30
självundersökning har en potential i högriskgrupper för malignt melanom.
Däremot finns inget stöd ännu för att lära ut detta i den övriga befolkningen.
5.4.2
Populationsbaserad screening för hudcancer
Det finns i dagsläget inte underlag för screening av hudcancer av hela befolkningen.
Det pågår heller inga studier med denna frågeställning i Sverige för närvarande.
5.4.3
Hudundersökning i sjukvården
För att personer som vill ha en hudförändring undersökt ska ta detta initiativ och
fullfölja sin intention krävs god tillgänglighet i sjukvården. Tillgängligheten till
dermatologer är låg och ojämnt fördelad i landet. Patienterna måste dessutom ofta
remitteras i flera steg och en hel del kirurgiska ingrepp utförs sannolikt i onödan
då hudförändringen inte bedöms av eller i samarbete med en dermatolog. Detta
orsakar lidande för de enskilda patienterna och är dyrt för samhället.
Teledermatologi är en metod som kan leda till ökad tillgänglighet till
specialistbedömning och ökad diagnostisk säkerhet. Det finns i dag mobiltelefoner
med såväl kamera som adapter för dermoskopifunktion, en specialutformad
förstoringslampa med vanligt ljus men även med polariserat ljus som gör det
möjligt att studera hudförändringen på djupet. Bildkvalitet och
överföringshastighet har testats i pilotförsök och bedömts vara tillräcklig för
diagnostik. Detta möjliggör för olika vårdgivare, främst primärvården, att digitalt
skicka bilder på misstänkta hudförändringar till hudläkare med specialintresse för
melanom. Hudspecialisten kan snabbt ge råd och stöd till remitterande läkare om
den fortsatta kliniska handläggningen av patienten och skapar också en viktig
återkoppling som höjer den diagnostiska säkerheten och kunskapen.
Evidens & rekommendationer
Individuellt anpassade solskyddsråd kan ges baserade på Strålsäkerhetsmyndighetens råd. Information om UV-index kan ges för att uppmärksamma
risken med solstrålning. Användning av solarier i kosmetiskt syfte bör avrådas,
särskilt för individer under 18 år.
Rekommendation
D-vitaminfrågan bör inte påverka strävan efter att minska UV-exponeringen i
befolkningen.
En studie har visat att systematisk självundersökning resulterade i tunnare
melanom jämfört med sporadisk undersökning i en högriskgrupp för melanom.
 Möjligheter bör ges att få misstänkta hudförändringar undersökta av expertis.
Evidensnivå: III Rekommendationsgrad A
 Högriskgrupper bör undervisas i självundersökning.
Evidensnivå: III Rekommendationsgrad: B.
31
6. SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK
6.1
Tidig diagnos av primära hudmelanom
Tidig upptäckt har stor betydelse för att minska mortaliteten vid melanom.
6.1.1
Signaler om malignitet
En pigmenterad lesion som ändrat storlek, färg och form eller som blivit upphöjd
under en tid från några få månader till ibland över flera år motiverar misstanke om
utveckling av melanom. Förändringen kan uppstå i ett tidigare benignt nevus eller
vanligare uppträda som en helt ny pigmentförändring. Oftast är melanom
symptomlösa men det kan förekomma ihållande eller återkommande
irritationskänsla, oftast klåda, ibland tillsammans med rodnad kring lesionen. Det
kan vara den enda malignitetsignalen i en för övrigt ospecifik lesion.
Krustabildning, sårbildning och blödning är allvarliga och ofta sena symptom (74).
I tre fall av fyra upptäcker patienten själv eller en närstående melanomet och i
övriga fall sker det vid läkarbesök inom primärvård som ett bifynd vid
undersökning för annan åkomma. Hälften av alla diagnostiska excisioner utförs av
primärvårdsläkare. Vid diagnos hos hudspecialist är undersökningen i de flesta fall
planerad. När en läkare, oavsett specialitet, upptäcker melanomen är de tunnare än
om patienten själv upptäckt dem (73).
I en internationell genomgång hade 20–33 procent av alla patienter med melanom
vid ett tidigare tillfälle sökt läkare för samma förändring, vilket antyder att den
primära diagnostiken kan förbättras (70).
6.1.2
Anamnes, klinisk undersökning, dermoskopi
Avvikelser i en lesions utseende, jämfört med patientens övriga nevi, ska leda till
vidare utredning (remiss till hudläkare alternativt diagnostisk excision).
Anamnestiska uppgifter om förändringar och symptom är mycket viktiga och kan
vara vägledande för utredning av även till synes ospecifika lesioner (75). Hela
hudkostymen och alla patientens pigmentlesioner ska undersökas i god belysning.
Undersökningen utförs bäst med patienten liggande på brits och avklädd till
underkläderna.
Med dermoskopi förbättras diagnostiken ytterligare för tränade användare.
Dermoskopi (dermatoskopi, epiluminisens mikroskopi) utnyttjar luppförstoring
med polariserat ljus alternativt immersionsgel och förbättrar möjligheten att se
diagnostiska kännetecken hos pigmenterade hudförändringar, som inte kan ses
med blotta ögat (76-78). Den tränade undersökaren bedömer den misstänkta
förändringen genom att jämföra den med patientens övriga nevi, så kallad
signaturnevi.
Flera olika algoritmer har utvecklats och används som stöd för analysen vid
dermoskopi. Sekventiell digital dermoskopisk bildtagning innebär fotografisk
32
dokumentering och bedömning av en succession av dermoskopiska bilder, tagna
vid olika tidpunkter för att värdera dermoskopiska förändringar i en lesion över
tid. Sekventiell digital dermoskopi kan användas för kort- eller långsiktig
monitorering. Kortsiktig monitorering (intervall på 1,5–4,5 månader)används för
att följa misstänkta melanocytära lesioner. Långsiktig monitorering (intervall på 6–
12 mån) används vid kontroll av högriskindivider (79-82).
6.1.3
Kliniska melanomtyper
Den klassificering av de olika undergrupperna av melanom som förordas av
WHO och som används i dag föreslogs ursprungligen av Wallace Clark (83) och
utgår från särskiljande kliniska, histopatologiska och epidemiologiska kännetecken
och associationer till speciella lokaler i huden. Melanomen klassificeras som
superficiellt spridande melanom (SSM), nodulära melanom (NM), lentigo maligna
melanom (LMM) och akrala lentiginösa melanom (ALM). Dessutom har spitzoida
melanom, nevoida melanom och desmoplastiska melanom och andra ovanliga
melanomtyper tillkommit. Melanomtyp har framför allt ett värde för
beskrivningen av kliniskt förlopp och utseende men har i sig ingen prognostisk
betydelse om man tar hänsyn till melanomtjocklek, ulceration eller mitoser.
6.2
Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna.
6.2.1
Superficiellt spridande melanom (SSM)
Enligt data från det nationella kvalitetsregistret utgör SSM 81–84 procent av
melanomen hos patienter under 50 år och 60–63 procent hos patienter 50 år och
äldre, med lägre siffror för män än för kvinnor i respektive åldersgrupp (84).
Anamnestiskt kan det gå några få månader till något år innan patienten uppsöker
sjukvård. SSM är den melanomtyp som har ökat mest och har starkast relation till
intermittent solexponering och till förekomst av många banala eller dysplastiska
nevi. SSM har en horisontell växtfas vilket ger möjlighet att diagnostisera dem i ett
tidigt skede.
6.2.2
Nodulära melanom (NM)
NM utgör cirka 15 procent av melanomen hos patienter under 50 år och 24–28
procent hos patienter 50 år och äldre, och utgör nära hälften av alla melanom
tjockare än 2,0 mm (71, 85). Anamnestiskt är tiden till dess att patienten söker
ofta bara några få månader. De är vanligast hos äldre män och lokaliserade till
huvud- och halsområdet.
NM saknar egentligt horisontellt växtsätt och är ofta snabbväxande. NM uppstår
oftast de novo från normal hud, de är relativt små, upphöjda och fasta i
konsistensen. Kliniskt saknar de ofta särskilda karaktärsdrag för melanom. De är
ofta amelanotiska vid klinisk undersökning men kan ha en sparsam pigmentrest,
synlig vid dermoskopi som avslöjar melanocytärt ursprung. Vid tidiga NM är
dermoskopi bättre än en undersökning med blotta ögat och kan avslöja särdrag
som en homogent desorganiserad asymmetrisk bild eller en mer diffus struktur
33
med atypiska kärl (86, 87). Eftersom NM oftast är symmetriska, homogena i
färgen och små, används akronymen EFG som står för ”elevation, firm and
continuous growth for over 1 month” för att beskriva nodulära melanom.
6.2.3
Lentigo maligna melanom (LMM)
LMM utgör 2 procent av melanomen hos patienter under 50 år och 10 procent
hos patienter 50 år och äldre. Anamnestiskt är tiden till dess patienten söker inte
sällan lång, alltifrån månader till många år. Medianåldern vid diagnos är över 70 år.
LMM utgår från lentigo maligna (LM) som är dess in situ-fas. LMM syns ofta i
kroniskt solskadad hud, på huvud och hals, särskilt på kinder men även på bål och
extremiteter. LMM har en mycket lång horisontell växtfas, vanligen under många
år. Kliniskt ses ofta en oskarpt avgränsad brun till gråsvart oregelbundet
pigmenterad fläck med inslag av fina mörkare pigmenteringar. Lesionen kan bli
flera centimeter stor. Inte sällan missuppfattas förändringarna under lång tid som
godartade: lentigo solaris, tunna seborrhoiska keratoser, eller pigmenterade
aktiniska keratoser. Dermoskopisk undersökning underlättar differentialdiagnosen
betydligt och kan vägleda biopsitagning av lesioner som sitter i ansiktet som är för
stora för primär diagnostisk excision (88).
6.2.4
Akrala lentiginösa melanom (ALM)
ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till
handflator och fötter, fotsulor och under naglar. De är i en tredjedel av fallen
amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara hyperkeratotiska (88).
Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta naglar, kronisk
paronychi, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom, nagelsvamp,
fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och traumatiska
fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen.
Biopsier bör användas frikostigt vid osäkerhet om benign diagnos eftersom
sjukdomsbilden ofta är atypisk, särskilt för de amelanotiska akrala melanom som
har likheter med benigna hyperkeratotiska dermatoser. Pigmenterade lesioner bör
diagnostiseras med excision såsom på andra lokaler. Dermoskopi visar en typisk
pigmentering i fingeravtryckens åsar och oregelbunden pigmentering i
longitudinella linjer i naglar. Kliniskt amelanotiska lesioner uppvisar en viss
restpigmentering vid undersökning med dermoskop vilket är en viktig ledtråd till
melanom (89-91).
6.2.5
Spitzoida melanom
Spitzoida melanom diagnosticeras i ett spektrum av Spitz nevi (se avsnitt om Spitz
nevi nedan), atypisk spitzoid melanocytär tumör och spitzoida melanom.
Spitzoida melanom har likheter med Spitz nevi både kliniskt och histopatologiskt
men är oftast större än 6 mm och är oftare asymmetriska. De kan vara röda och
opigmenterade eller svagt pigmenterade men kan också vara svart pigmenterade.
Dermoskopiskt kan asymmetri i olika avseenden och en perifer oregelbunden
komponent vara vägledande liksom en mer oregelbunden kärlkomponent vid
opigmenterad tumör (92).
34
6.2.6
Desmoplastiskt melanom
Desmoplastiskt melanom utgör mindre än 4 procent av fallen på en
högspecialiserad klinik. Oftast ses de hos äldre med kroniskt solskadad hud,
vanligast i huvud- och halsområdet (60 procent) men även på bål och
extremiteter. Det är vanligare hos män än kvinnor. Desmoplastiska melanom har
en uttalad fibrotisk bindvävskomponent som ger dem ett ospecifikt ärrlikt
utseende, ofta helt utan pigment eller med ett svagt pigmentinslag eller rodnad.
De kan uppträda som dermatofibromlika papler, nodulära fasta tumörer eller
ärrlika plack. De diagnostiseras därför sällan tidigt. I majoriteten av fallen är de
associerade till en ytlig komponent av lentigo maligna som kan ge tidigare diagnos
och därför bör man vid LM palpera huden för att hitta en eventuell induration
(93).
6.2.7
Förekomst av små melanom
Flertalet melanom är större än de vanligaste förekommande nevi, dvs. större än 6
mm i diameter, oftast omkring 1 cm, men ungefär 20 procent är mindre än 5 mm
(94). Alla typer av melanom förekommer som relativt små (< 5–6 mm). Nodulära
melanom är generellt sett mindre än SSM och är ofta mindre än 6 mm (71). Små
melanom upptäcks för det mesta genom att de har tillkommit på kort tid och i
allmänhet är mörkare än övriga nevi. Ibland kan ihållande eller återkommande
klåda vara den enda signalen om malignitet vid små melanom. Små melanom
uppvisar ofta inga dermoskopiska kriterier för malignitet varför patientens
anamnes är viktigast att ta hänsyn till i dessa fall.
6.2.8
Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till
melanom
Nevi är den vanligaste differentialdiagnosen mot melanom och ett stort antal nevi
är markörer för ökad risk att få melanom (95, 96). Risken för melanom ökar
proportionellt med ökande antal nevi, särskilt om patienten har fler än hundra
nevi, och i betydligt högre grad med ökande antal dysplastiska nevi. Redan ett
dysplastiskt nevus ökar risken ett par gånger och fler än tio ökar risken tiofaldigt.
Starkast samband ses vid melanom hos yngre individer (97).
Melanom uppstår i omkring 30 procent av fallen i ett nevus (övriga uppstår de
novo i till synes frisk hud), med varierande rapporterad frekvens av förvärvade
normala nevi, kongenitala nevi och dysplastiska nevi (98, 99). Risken för att
utveckla melanom i ett enskilt nevus är dock mycket liten och excisioner i
förebyggande syfte är inte en rimlig åtgärd (100).
35
6.2.9
Dysplastiska nevi
Kliniskt dysplastiska nevi definieras något olika i epidemiologiska studier men
uppfyller huvudsakligen följande kriterier (13, 101):
 Det finns en minimal upphöjning med helt eller åtminstone delvis
maculöst utseende.
 Nevus är större än 5 mm.
 Förändringen har två av följande egenskaper:
- oregelbunden, ojämn eller asymmetrisk kant
- varierande pigmentering
- erytematös och dåligt definierad, oskarp eller diffus avgränsning.
Den vanligaste kliniska situationen är att differentialdiagnostiskt skilja kliniskt
dysplastiska nevi från tidiga melanom. Även dermoskopiskt utgör dessa ofta ett
gränsdragningsproblem mot främst in situ-melanom (102, 103). Förekomst av och
ökat antal dysplastiska nevi är enbart en markör för ökad risk att få melanom (95,
103).
6.2.10
Spitz nevi
Spitz nevi är en ovanlig form av benigna nevi som vanligen uppträder hos barn.
Hälften av fallen ses före 10 års ålder och majoriteten före 20 års ålder, men de
kan förekomma i alla åldrar. De tillväxer relativt snabbt och upplevs därför ofta
som alarmerande.
De är vanligen små, 6 mm eller mindre, och ses vanligen som en ljusröd till
mörkröd, bruntonad eller svart pigmenterad, ofta upphöjd förändring.
Hos barn och unga är den vanligaste lokalen huvud- och halsregionen följt av
nedre extremiteter, särskilt hos flickor. De har oftast en typisk histopatologisk bild
men kan ibland vara svåra att säkert avgränsa mot melanom, så kallad spitzoid
tumör med oklar malignitetspotential (STUMP, tidigare benämnt som atypisk
spitzoid melanocytär tumör, MELTUMP), och som då kan ge anledning till
handläggning såsom vid melanom (104).
36
6.2.11
Olika typer av maligna melanom från bildbilagan
OBS! En utförlig bilddokumentation återfinns som bilaga på
www.cancercentrum.se vårdprogram melanom.
Bilder i ordning:
makrobild,
luppförstoring,
dermatoskopi.
Senaste 2 åren noterat tillväxande pigmentlesion på låret. PAD: SSM, 0,7 mm
tjocklek, Clark-nivå III. Uppskattad 10-års överlevnad 98 %.
Tidigare befintligt nevus vänster bröstrygg som har tillvuxit och ändrat färg.
Tjocklek 1,0 mm, Clark-nivå III. Uppskattad 10-årsöverlevnad 94 %.
37
SSM-melanom. Tjocklek 1,5 mm. Clark-nivå IV. Uppskattad 10-årsöverlevnad
87 %.
På låret 9 mm fast tumör. NM-melanom. Tjocklek 1,4 mm. Clark-nivå III.
Uppskattad 10-årsöverlevnad 87 %.
Nytillkommen tumör, tillvuxit, klåda. En fast 20 x 8 mm stor ljust röd tumör utan
telangiektatiska kärl. Amelanotiskt melanom, tjocklek. 2,3 mm. Clark-nivå IV.
SNB negativ. Uppskattad 10-årsöverlevnad 73 %.
38
På ryggen en 8 mm stor monomorf brunsvart nodulus som palperas fast i
konsistensen. Nodulärt Melanom. Tjocklek 4,0 mm, Clark-nivå IV med
ulceration. Uppskattad 10-årsöverlevnad 45 %.
Brun ojämn förändring på kinden. LMM-melanom. Tjocklek 0,9 mm, Clark-nivå
III. Uppskattad 10-årsöverlevnad 87 %.
Pigmenterad lesion under vänster framfot sedan ett år. Akralt melanom. Tjocklek
< 1,0 mm. Uppskattad 10-årsöverlevnad 94 %.
39
Långdraget fotsår. En fuktande 25 x 30 mm stor ljust röd tumör. Tjockt
amelanotiskt melanoma. Uppskattad 10-årsöverlevnad 45 %.
6.3
RISKFAKTORER FÖR PRIMÄRA MELANOM
Individens risk för melanom påverkas av både solvanor och genetiska faktorer.
Tidig upptäckt av melanom kan förbättras av att läkare är medvetna om vilka
högriskgrupperna är och att dessa individer informeras om sin risk. Värdet av
diagnostiska och förebyggande insatser är störst vid stor absolut risk, främst hos
äldre individer samt hos yngre och medelålders högriskindivider som har en
relativ risk minst 5–10 gånger högre än hos normalbefolkningen. Riskfaktorerna
vägs samman vid en övergripande riskbedömning. Vissa faktorer bidrar
självständigt med hög risk, till skillnad från de mest välkända som är relativt svaga
(fördubblad relativ risk). Informationen om riskfaktorer och riskökning nedan är
tagna från Australiens vårdprogram.
Riskfaktor
Riskökning x gånger
Familjär förekomst av melanom
2 för varje förstagradssläkting. Särskilt
om dessa är unga eller har haft multipla
melanom.
Genetiska predisponerade förändringar,
se tabell 1 i kapitel 4.
Tidigare melanom
>10, störst risk de första 1–2 åren.
Melanocytära nevi
Ökar linjärt med antalet, t.ex.
7 vid > 100 nevi.
6 vid > 5 atypiska nevi.
Tidigare annan hudcancer
4
Ljust hår och ljus hudfärg, ljus
pigmenteringstyp och fräknar
2
Skattad hög solexponering
1,5–2
40
6.4
Riskfaktorer för multipla primära melanom
Riskfaktorer för att få ytterligare melanom (multipla primära melanom)
sammanfaller till stor del med riskfaktorerna för att få ett första melanom. De
mest studerade och användbara riskfaktorerna för multipla melanom är
melanomhereditet, förekomst av många särskilt dysplastiska nevi och hos äldre
uttalad solskada, aktiniska keratoser samt anamnes på skivepitelcancer eller
basalcellscancer.
Evidens och rekommendationer




Dermoskopi rekommenderas för läkare som ofta undersöker patienter
med pigmenterade hudförändringar.
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad A
För att inte missa melanomdiagnosen för suspekta pigmenterade
hudförändringar som saknar dermoskopiska särdrag för melanom kan
sekventiella digitala dermoskopibilder övervägas. Man avser här
monitorering av patienter med t.ex. familjärt melanom och dysplastiska
nevi (D-2 familjer) där släktingar som har DN följs på grund av hög
livstidsrisk att få melanom. Man digitalfotograferar hudförändringar hos
patienter med många DN/nevi med dermatoskop och följer
förändringarna över tid (år) som tillägg till klinisk bedömning och
undersökning. Ofta kombineras helkroppsbilder med dermatoskopibilder.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
Riskfaktorer för melanom är mestadels väl karaktäriserade i
populationsbaserade studier och kan användas för bedömning av framtida
risk att utveckla melanom.
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad B
Praktiska råd vid klinisk diagnostik
En omsorgsfull anamnes är mycket betydelsefull för att kunna värdera
misstanken på melanom, speciellt för melanom som saknar utmärkande
egenskaper för melanom eller har ett ovanligt utseende. Anamnesen bör ta
upp vilka förändringar som har uppträtt i en pigmenterad hudlesion,
symptom från denna och händelseförloppet i tiden. Vid undersökning ska
hela hudkostymen undersökas i god belysning. Patienter som bedöms ha
ökad risk för melanom bör uppmuntras att regelbundet undersöka hela sin
hud med hjälp av spegel eller en närstående och undervisas om vilka
förändringar som kan förekomma vid tidig melanomutveckling.
41
6.5
Excision av pigmenterade hudförändringar
6.5.1
Komplett excision
Om det finns en medicinsk eller kosmetisk anledning att ta bort pigmenterade
hudförändringar bör de avlägsnas i sin helhet och sändas för histopatologisk
undersökning. Snitten ska läggas vinkelrätt mot hudytan, och för att vara säker på
radikalitet rekommenderas en komplett excision med 2 mm marginal.
Excisionsmarginaler större än 5 mm bör undvikas då detta kan påverka det lokala
lymfdränaget vid portvaktskörtelbiopsi vid melanomdiagnos (105, 106).
Förändringar på ben och armar bör excideras i extremitetens längdriktning för att
en eventuell senare utvidgad excision ska kunna primärslutas utan
hudtransplantation. Om man är det minsta osäker på om man själv kan excidera
förändringen radikalt, eller på vilken teknik man bör använda, bör specialistläkare
direkt kontaktas för hjälp med diagnostisk excision.
6.5.2
Partiella biopsier rekommenderas inte – dessa fall ska remitteras
till specialist!
Ibland går det inte att excidera hela förändringen av olika skäl, t.ex. vid en större
förändring, speciell lokal som ansikte, händer, fötter, anogenitalt samt vid
signifikant annan sjuklighet. Patienten bör i dessa fall remitteras till specialistklinik.
Orsaken till detta är att en biopsi inte alltid är representativ, utan att diagnosen
eller stadieindelningen i 20–40 procent av fallen ändras på ett sätt som påverkar
handläggningen om biopsin jämförs med slutligt PAD (107, 108). Biopsin bör
planläggas noga, gärna med hjälp av dermoskop, för att den ska tas i det mest
suspekta området. En skiss underlättar både för patologen och för kirurger som
kan komma in i ett senare skede.
Risken vid partiella biopsier är framför allt fel diagnos på grund av att viktiga
histologiska kriterier inte kan värderas (symmetri, växtsätt och periferavgränsning)
och på grund av ofullständig och missledande histopatologisk information, främst
vad gäller melanomtjocklek (109-112).
6.5.3
Multipla biopsier ökar naturligt förutsättningarna för en adekvat
bedömning.
Den teoretiska risken för att en icke-radikal excisionsbiopsi före utvidgad excision
ökar risken för melanomspridning har generellt förkastats och randomiserade
studier stöder detta (112). Så kallad ”shave biosy” ska undvikas om man
dermoskopiskt finner en melanocytär förändring (pigmentnätverk). Denna typ av
biopsi är ytlig varför en eventuell invasion av en malign tumör inte kan värderas.
6.5.4
Remissuppgifter
Vid stark klinisk misstanke om malignt melanom bör patologisvar begäras inom
en vecka med hänsyn till patienten. Remissuppgifter till patologen ska innehålla
information om biopsityp, förändringens lokalisation, eventuell traumatisering
42
eller tidigare provtagning och den kliniska excisionsmarginalen. Klinisk diagnos
ska anges liksom eventuella differentialdiagnoser. Det bör alltid anges hur länge
förändringen har funnits, om den har förändrats, vätskat, orsakat blödning, klåda
eller andra besvär. Vidare bör förändringens storlek, symmetri, perifera
avgränsning, pigmentering, eventuella rodnad och palpationsfynd dokumenteras
eftersom dessa egenskaper ofta är svåra att värdera i formalinfixerat material. Det
bör anges om patienten tidigare har haft ett malignt melanom eller ett dysplastiskt
nevus och om patienten har ärftlighet för malignt melanom.
6.5.5
Råd vid praktisk diagnostik
Oklara biopsisvar och svar som inte stämmer med klinisk bedömning ska
diskuteras med patolog och helst i konferensform.
Evidens och rekommendation


6.6
Komplett excision med 2 mm marginal ner till fettet i underhuden ger
säkrast diagnos av ett suspekt melanom (107, 113)
Evidensnivå III Rekommendationsgrad B
I fall där hela förändringen av olika skäl inte har kunnat excideras (t.ex. vid
stora förändringar i ansikte, öron, ögonlock, handflator och fotsulor) bör
patienten remitteras till specialistklinik (108-111, 114).
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
Ögonmelanom
Det finns framför allt två olika typer av ögonmelanom: uvealt (i chorioidea, iris
och corpus ciliare) och konjunktivalt melanom. Båda typerna är mycket ovanliga
(115). I Sverige är incidensen av uvealt melanom cirka 70–80 nya fall per år (116).
Av dessa behandlas cirka 70 procent med brachyterapi (Rutenium), 20 procent
med brachyterapi (Jod), och resterande 10 procent med enukleation.
Metastaser sprids framför allt hematogent och i 93 procent av fallen är det levern
som drabbas (94, 117). Bara två procent av patienterna har detekterbara
metastaser vid diagnostillfället men efter lokal tumörkontroll utvecklar 31 procent
av alla patienter metastaser efter fem år och 45 procent efter 15 år (118, 119).
Antalet nya fall av konjuktivalt melanom ökar och är för närvarande cirka 5 nya
fall per år (115).
För uvealt melanom är den vanligaste behandlingen lokal strålterapi som oftast
ger god effekt (120). Andra former av behandling är transpupillär termoterapi
(TTT), enukleation, protonstrålebehandling eller lokal tumörresektion. Trots
framgångsrik konservativ behandling har överlevnaden i uvealt melanom inte
förbättrats de senaste 25 åren (121). Vid konjuktivalt melanom försöker man
också att behandla konservativt (122). Vanligtvis är behandlingen kirurgi som kan
kombineras med lokal cytostatikabehandling och strålning. Behandlingen av
ögonmelanom är komplex och bör ske på kliniker där ögonsparande behandling
43
kan erbjudas. I Sverige har S:t Eriks Ögonsjukhus riksspecialitet för lokal
strålbehandling (brachyterapi) av uvealt melanom.
Evidens och rekommendation
Ögonbesparande behandling är tillgänglig för ögonmelanom. Överlevnaden i
uvealt melanom är densamma oavsett om patienten behandlas med enuklation
eller med ögonsparande behandling (brachyterapi)(123). Ögonmelanom är en
komplex och ovanlig form av melanom som bör diskuteras och omhändertas i
samarbete med S:t Eriks Ögonsjukhus där ögonsparande behandling är tillgänglig.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
6.7
Melanommetastasering utan känd lokal för
primärtumör
Melanom är en av de tumörerformer där den primära tumören inte alltid kan
påvisas. Tumören kan ha en ovanlig lokalisation som t.ex. till ögat eller mukosalt,
men i de flesta fallen har den primära tumören angripits och försvunnit efter det
att kroppens immunsystem aktiverats (124, 125). Sannolikt förekommer total
regress hos 10–20 procent av melanomen även om man bara diagnostiserat
metastasering utan känd primärtumör i cirka 5 procent av alla fall. Partiell regress
av melanom beskrivs i 30–50 procent av alla PAD-svar. Två studier har visat att
patienter med metastaser och okänt primärt melanom har en bättre prognos än de
som har metastaser och en känd primärtumör (126, 127). Detta tyder på att en
patient med okänd primärtumör har ett mycket starkt värdtumörsvar.
Evidens och rekommendation
Patienter med metastasering av melanom utan uppenbar primärtumör och
eventuell utredning bör diskuteras vid multidisciplinär konferens. Om man
härefter inte påvisar primärtumören antas att melanomet genomgått en komplett
regression (124, 128).
Evidensnivå IV
6.8
Rekommendationsgrad D
Graviditet och melanom (inklusive hormonell
substitution och p-piller)
Vid graviditet ses ofta hyperpigmentering av vårtgårdarna, i ansiktet (kloasma) och
i medellinjen från naveln och nedåt (linea nigra). Dessa pigmentförändringar har
ingen relation till melanom och bleknar av senare.
Det finns inte någon evidens för att nevi ändrar sin biologiska karaktär under
graviditeten, och melanommisstänkta förändringar ska därför alltid undersökas
(129-131).
Melanomdiagnos är vanligast av alla diagnostiserade cancerformer under graviditet
i Norge (31 procent) (132). Incidensen har angivits till 2,8–5 per 100 000
44
graviditeter (133). I en svensk populationsbaserad studie för åren 1958–1999 fann
man 185 fall av melanom som uppstod under en graviditet och man jämförde
med 5 348 fertila kvinnor som fick melanomdiagnos under samma period. Man
konstaterade att total överlevnad ej skiljde sig åt mellan grupperna. Vid multivariat
analys tillsammans med kända riskfaktorer för melanom hade graviditet ingen
prognostisk betydelse (134).
Två ytterligare stora kohortstudier från Norge respektive USA bekräftar fynden
och de tre studierna har jämförts i ytterligare en publikation (132, 135, 136). I den
tidigare refererade svenska studien fann man inte heller någon skillnad i
överlevnad mellan de kvinnor som skaffade barn efter sin melanomdiagnos och
de som inte gjorde det.
Rekommendationen att vänta 3 år innan en ny graviditet grundar sig bara på att
man då haft större möjlighet att se om patienten fått ett återfall av sin sjukdom
För tunna melanom där risken för återfall är liten finns inga skäl att avråda från en
ny graviditet. Även andra studier anger att det saknas samband mellan prognosen
för melanom och efterföljande graviditet (137, 138). Varje patient bör dock
behandlas individuellt och patienten måste slutligen själv ta beslut efter att ha fått
information (139).
Evidens och rekommendation



6.8.1
Nevi eller nytillkomna hudförändringar under en graviditet och som inger
misstanke om melanom ska undersökas (129, 130).
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
Melanom hos en gravid kvinna behandlas efter tumörstatus, det vill säga
som för en icke-gravid kvinna (132, 134-136)
Evidensnivå III Rekommendationsgrad B
Kvinnor i fertil ålder som har primärbehandlats för melanom bör
informeras fullständigt om sin prognos när de överväger en graviditet
(132, 134-139).
Evidensnivå III Rekommendationsgrad B
Behandling av melanom under graviditet bör diskuteras vid
multidisciplinär konferens
Behandling av ett primärt melanom ändras inte för att en kvinna är gravid.
Portvaktskörtelbiopsi kan utföras för att få en säkrare prognostisk information
(140) och lymfoscintigrafi med teknetium kan användas (3-6) efter noggrann
rådgivning om procedurens säkerhet och nytta (141). Användning av patent blue
V färgämne rekommenderas inte då man har 1 procents risk för en allergisk
reaktion och då säkerheten vid användning under graviditet är okänd. Gravida
kvinnor med tjockare melanom med körtelmetastaser bör behandlas efter
multidisciplinär konferens i samråd med universitetsklinik.
45
Evidens och rekommendation
Portvaktskörtelbiopsi kan utföras med bruk av enbart teknetium hos gravida
kvinnor (3-6)
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad B
6.9
Melanom hos barn
Malignt melanom är mycket ovanligt i barnaåren. Sjukdomen uppträder vanligen
efter puberteten (10–14 år) för att sedan uppträda i alla åldrar.
En fördubbling av antalet ungdomsmelanom (< 20 år) noterades i Sverige 1973–
1992 (142). Man kan få en uppfattning om antalet fall genom att använda
Socialstyrelsens statistikdatabas och jämföra med Australiensiska data (113).
Antal fall
0–9 år
10–14 år
15–19 år
Sverige 2000–
2009 = 10 år
2
6
61
Australien
2001 = 1 år
7
18 pojkar och 43
flickor
12
77
Lika många pojkar
som flickor
Risken för överföring av melanom till moderkakan i de få fall där modern har
metastasering anges till cirka 17 procent. Spridning av melanom via moderkakan
har rapporterats i mindre än ett dussin fall fram till 2005 (143). Nästan alla
drabbade spädbarn dör inom 18 månader.
Primära melanom kan uppstå från baddräktsnevi (giant congenital melanocytic
nevi) vilka finns hos cirka 1 av 20 000 nyfödda (144). Livstidsrisken för malign
omvandling av dessa nevi är 2–20 procent (145). Det kan vara svårt att vid
mikroskopi skilja benigna från maligna melanocytära förändringar hos barn och
därför bör preparatgranskning utföras av en patolog med erfarenhet av
uppväxtålderns melanomdiagnostik.
Spitz nevi har ett benignt förlopp men även flera histologiska likheter med
melanom (146). Det finns fortfarande inga säkra histologiska kriterier som
definitivt skiljer Spitz nevi från melanom eftersom de kan simulera varandra. En
aktuell sammanfattning har gjorts av Barnhill 2006 (147). En aktuell fråga är om
man bör utföra SNB vid atypiska Spitztumörer eftersom man finner positiv SNB i
upp till 41 procent. Man vet dock inte om detta i sig har en malign innebörd.
Därför är indikationen för kompletterande utrymning oklar i dessa fall (148).
46
Evidens och rekommendation
Melanocytära förändringar hos barn där man har malignitetsmisstanke bör
undersökas av en patolog med erfarenhet av melanomdiagnostik under
uppväxtåldern (146, 147).
Evidensnivå IV
6.9.1
Rekommendationsgrad C
Behandling och överlevnad
Grunden för behandlingen är kirurgisk och följer den hos vuxna.
Den relativa sällsyntheten av melanom i barndomen omöjliggör prospektiva
studier av behandling och överlevnad hos barn. Den största studien på barn
hittills kommer från the National Cancer Data Base i USA, som fått sina fall från
sjukhusregister. Den beskriver demografi och klinisk bild av melanom hos 3 158
unga patienter i åldrarna 1–19 år mellan åren 1985–2003. Den visar att såväl
regional som generell metastasering är vanligare vid diagnos hos barn 1–9 år
jämfört med barn 15–19 år (149). Förklaringar som ges är: (a) fördröjd diagnostik
hos små barn på grund av en låg medvetenhet om möjlig melanomdiagnos (b)
åldersrelaterade biologiska skillnader (c) en överrepresentation av patienter med
mer avancerad sjukdom hos en sjukhusbaserad population. Trots att man ofta
finner en mer avancerad sjukdom vid diagnos hos barn än hos vuxna så är
överlevnaden densamma (150, 151).
I en fallkontrollstudie där man jämförde melanom hos patienter under 21 år med
äldre patienter var 5-årsöverlenaden och 10-årsöverlevnaden lika hög och inte
signifikant olika för de bägge grupperna. 5-årsöverlevnaden var 91 procent för
personer under 21 år jämfört med 86 procent för äldre patienter. Motsvarande
siffror för 10-årsöverlevnaden var 89 procent jämfört med 79 procent. I de fall
portvaktskörtelbiopsi var gjord fann man positiva körtlar hos 44 procent av de
yngre patienterna och hos 29 procent av de vuxna. Skillnaden var dock inte
statistiskt signifikant p.g.a. litet antal observationer (152).
SNB anses vara motiverat hos barn beroende på melanomtjocklek. I sex
rapporterade serier anges positiv SNB finnas i 25–60 procent av fallen (152). I
ännu en studie där man jämfört barn med vuxna fann man positiv SNB hos 40
procent av barnen och hos 18 procent av vuxna samt inga återfall eller dödsfall
hos barnen men 25 procent återfall och 9 procent dödsfall hos de vuxna.
Observationstiden är dock kort (114).
47
Evidens och rekommendation



Principer för behandling och uppföljning av melanom hos vuxna kan
användas hos barn (148-152).
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
Portvaktskörtelbiopsi hos barn rekommenderas på samma sätt som för
vuxna vid melanom med måttlig till hög risk vid utredning och behandling
av melanom och ger ytterligare prognostisk information för barn med
oroliga föräldrar (114, 148-152).
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
Föräldrar bör informeras om att överlevnaden hos barn är minst likvärdig
och troligen bättre än den är hos vuxna med samma sjukdomsstadium
(114, 148-152)
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
6.10 Mukosala melanom
6.10.1
Inledning
Mukosala maligna melanom (MMM) är definitionsmässigt tumörer som utgår från
slemhinnor men oftast inkluderas även intilliggande yta dvs. hårlös icke
solexponerad hud (”glabrous skin”), t.ex. i vulva, delar av näshålan, glans penis
och distala delen av analkanalen. MMM utgjorde 2,1 procent av samtliga melanom
i Sverige under åren 1960–2009. MMM är generellt sett sällsynta (Tabell 1).
Tabell 1: Kutana och mukosala melanom i Sverige 1960–2009
Lokalisation
Totalt antal
Män
Kvinnor
58 706
28 722
29 984
1 240
276
923
Vulva
441
-
441
Anus-rektum
320
125
195
Näshåla
244
104
140
Munhåla
76
42
34
Vagina eller cervix uteri
97
-
97
Penis
41
41
-
Urethra
Ögonmelanom (3 717) exkluderade.
21
5
16
Kutana
Mukosala
Från svenska cancerregistret.
48
6.10.2
MMM i huvud- och halsregionen
I en svensk serie av 156 patienter 1960–2000 fanns 44 procent av melanomen i
näshålan, 23 procent i sinus och cirka 20 procent i både näshålan och sinus (okänd
primär lokalisation: 13 procent) (153). Majoriteten av dessa sino-nasala melanom
(SNMM) var amelanotiska (71 procent) och 35 procent polypösa vilket primärt
försvårade den kliniska diagnosen. Första symtomen var nästäppa eller näsblödning.
Prognos: Femårsöverlevnaden är låg och har rapporterats till 20–31 procent.
6.10.3
Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom
I en svensk serie av 251 patienter 1960–1999 fanns 54 procent av melanomen i
analkanalen, 24 procent i både analkanalen och distala rektum och 10 procent i
anus och perianal hud (okänd primär lokalisation: 11 procent) (154). Första
symtomet var ofta en blödning. Kliniska fyndet var ofta en amelanotisk polyp,
hemmoroidliknande förändring eller amelanotisk tumör vilket tillsammans med
tumörens ovanlighet primärt försvårade den kliniska diagnosen.
Prognos: Femårsöverlevnad är låg och har rapporterats till 15–22 procent.
6.10.4
Vulvamelanom
I en svensk undersökning av 219 patienter 1960–1984 fanns 31 procent av
melanomen i labia majora varav majoriteten i den mediala hårlösa delen, 19
procent i labia minora, 31 procent i klitoris, 11 procent periuretralt och 5 procent i
introitus vaginae (155). Första symtomet var oftast en blödning och fyndet en
amelanotisk polyp eller ”knöl” vilket primärt försvårade rätt klinisk diagnos.
Prognos: Femårsöverlevnaden är rapporterad till 27–60 procent.
6.10.5
Vaginala melanom
Melanom i vagina, cervix uteri och urethra är mycket sällsynt. Av dessa
lokalisationer är vagina vanligast. 70–80 procent av tumörerna växer i nedre
tredjedelen av vagina och majoriteten av patienterna i det svenska materialet har
lokalt avancerad sjukdom vid diagnostillfället.
Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige 1960–2005 var drygt 13
procent.
6.10.6
Melanom i de manliga genito-urinvägarna
Melanom på de manliga yttre könsorganen och i de nedre urinvägarna är mycket
sällsynt. Melanomen är nästan alltid lokaliserade till glans penis dvs ”glabrous
skin” och beter sig på liknande sätt som vulvamelanom.
Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige 1960–1999 var 45
procent.
49
6.10.7
Primärbehandling
Av samtliga MMM finns publicerade i retrospektiva studier samt en liten
prospektiv studie (vulvamelanom). Den viktigaste primärbehandlingen är
kirurgisk. Det saknas randomiserade studier på grund av sjukdomens sällsynthet.
Patienterna är oftast inte systematiskt behandlade och uppföljda.
6.10.8
Behandling av lymfkörtlar
För samtliga MMM saknas data för behandling av lokoregionala lymfkörtlar.
Elektiv lymfkörtel-utrymning har inte visat sig förbättra överlevnaden.
Portvaktskörtelbiopsi (SNB) har rapporterats i mycket små MMM-grupper men
det finns ingen publicerad utvärdering av större material ifråga om terapeutisk
effekt och prognos av SNB. I väntan på en sådan utvärdering rekommenderas
därför för närvarande enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning vid MMM.
6.10.9
Metastaserande sjukdom
Det finns sparsamt med specifik data om behandlingen av generaliserade MMM
och då det finns likheter med metastaserande hudmelanom blir behandlingen
likartad vid bägge tumörtyperna. En skillnad är att det finns en högre frekvens av
mutationer i KIT-genen och ett ökat antal genkopior i MMM, framför allt i
vulvamelanom jämfört med hudmelanom (156-159). Analys av KIT-genen bör
därför utföras på vulvamelanom för behandlingsstudie med tyrosinkinashämmare.
6.10.10 Uppföljning
Det finns inget vetenskapligt underlag eller konsensus om hur man bör följa dessa
MMM-patienter efter initial diagnos och behandling. Förslag till uppföljning av
samtliga MMM: På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första
tre åren kontroll var tredje månad med varannan kontroll på opererande klinik
och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år.
6.10.11 Framtid
Det finns goda skäl att prospektivt och konsekutivt samla nationella data gällande
mukosala melanom och genomförda behandlingar och SNB. På samma sätt bör
tumörmaterial sparas för genetiska studier av t.ex. CKIT vid vulvamelanom. För
att få god kunskap om de sällsynta mucosala melanomen krävs gemensamma
prospektiva registreringar och studier på nordisk, helst europeisk, nivå.
Evidens och rekommendation
Församtliga mucosala melanom är evidensnivåerna låga III-IV.
Rekommendationsgrad (C-D) bör användas med försiktighet.
50
7. HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING AV
PRIMÄRT HUDMELANOM, PORTVAKTSKÖRTEL OCH DYSPLASTISKT NEVUS
Användning av schablon för PAD – utlåtande över melanom, portvaktskörtel och
dysplastiskt nevus – med sammansättning av de obligatoriska uppgifterna
rekommenderas.
7.1
Histopatologisk bedömning och stadieindelning
av primärt hudmelanom
Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge behandlande läkare den
information som behövs för optimal behandling och prognosbedömning av
patientens melanom. De viktigaste delarna i den histopatologiska bedömningen är
korrekt diagnos av primärt melanom, mikroskopisk bedömning av radikalitet,
tumörens tjocklek, förekomst av ulceration och mitoser. Tumörtjockleken är i
avsaknad av lymfkörtelstatus den viktigaste prognostiska faktorn. Mitosindex är
näst tumörtjocklek den starkaste oberoende prognostiska faktorn i melanom ≤ 1,0
mm, och påvisande av en mitos innebär att tumören klassificeras som T1b.
Förekomst av ulceration försämrar prognosen oberoende av tumörtjockleken.
Tumörtjocklek, förekomst av ulceration och mitoser är grunden för
melanomklassifikationen enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC)
2009 (160), uppdaterad 2011 (161).
51
Evidens och rekommendationer

Obligatoriska uppgifter i ett histopatologiskt utlåtande: (160, 161).
- Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet.
- Förekomst av ulceration (ja/nej).
- Mitosindex ska endast anges vid melanom med tjocklek ≤ 1mm (anges
0 mitoser/mm2 eller ≥ 1 mitos/mm2 ). Om mitosindex inte kan
bedömas anges Clarknivå för klassificering enligt AJCC 2002.
- Radikalitet med angivelse av sidomarginaler i mm.
- Patologisk stadieindelning.
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad A
-
Clarknivå.
Histopatologisk (SSM, LM, ALM, NM eller annan).
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad A
-
Mikroskopiska satelliter (anges endast om förekommande).
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad A
Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas ska detta anges i
utlåtandet.

7.1.1
Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen som kan anges om
förekommande:
- Vaskulär invasion, angiotropism, neutropism,desmoplasi,
preexisterande melanocytär lesion, uttalade regressiva förändringar,
tumör-infiltrerande lymfocyter (TIL) (3).
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
Evidens och rekommendationer vid portvaktslymfkörtelbiopsi
(sentinel node-biopsi) vid melanom
Påvisad lymfkörtelmetastasering är den viktigaste prognostiska faktorn.
Identifiering av en enda melanomcell är tillräckligt för klassifikation som
mikrometastas enligt senaste uppdatering av AJCC 2009-klassifikationen (161).
Huruvida man förbättrar den totala överlevnaden vid fortsatt kirurgisk
körtelutrymning är dock fortfarande oklart. Det finns ännu inga allmänt
accepterade rekommendationer avseende histopatologisk undersökning av SLN
vid melanom eller klassifikation av mikrometastasering. Dock finns en utbredd
enighet om att antalet snitt som undersöks är av stor betydelse och att
användningen av immunhistokemiska färgningar är kritisk för påvisande av
mikrometastaser. Diametern av den största mikrometastasen i lymfkörteln har
visat sig ha högst prognostiskt värde (162).
52
Evidens och rekommendationer



7.1.2
Histopatologisk undersökningsteknik
Minimikravet är att lymfkörteln delas i centralplanet och från varje halva
framställs 4 konsekutiva snitt som färgas enligt följande (163): snitt 1
H&E, snitt 2 S100, snitt 3 Melan A, snitt 4 H&E (Melan A kan ersättas
med HMB45 eller MITF).
S.k. 9-snittsprotokoll (164) är ett alternativ som rekommenderas i första
hand eftersom det ger ett bättre resultat med acceptabel arbetsbelastning
och kostnad. Det innebär att från varje halva av den delade lymfkörteln
framställer 3 nivåer med en distans av ca 80 um och att 3 konsekutiva snitt
från varje nivå färgas med H&E, S100 och Melan A..
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad B
Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:
- Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med
metastaser.
- Förekomst av perikapsulär infiltration.
Evidensnivå II-III
Rekommendationsgrad A
Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen som ska anges:
- Mått på den största metastasen anges med 0,1 mm noggrannhet,
förutom metastaser med diameter < 0,1 som ska anges som < 0,1 mm
(162).
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
Mutationsanalys vid generaliserat melanom
I de fall då mutationsanalys av BRAF, NRAS eller CKIT är aktuell bör den
utföras på patologiavdelning med molekylär patologisk kompetens och med
validerad metodologi i enlighet med KVAST-dokument för molekylär patologi,
vilket i praktiken kan medföra en centralisering av analyserna.
7.1.3
TNM-klassifikation och stadieindelning
Grunden för en stadieindelning är den histopatologiska undersökningen av
patientens primärtumör samt klinisk undersökning och vid behov ytterligare
undersökningar. Stadieindelningen avgör i sin tur den rekommenderade
behandlingen och uppföljningen av den individuella patienten. År 2009 infördes
en ny stadieindelning (Tabell 1–2) som har antagits av AJCC (160) och
International Union Against Cancer (IUAC). Den uppdaterades 2011 (161).
53
Tabell 1. Melanom TNM-klassifikation enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011 (160,
161)
T-klassifikation
Tjocklek (mm)
Ulcerationsstatus/mitoser
Tis
Ej tillämplig
Ej tillämplig
T1
≤ 1,0
a: utan ulceration eller mitoser
0/mm2
b: med ulceration eller mitoser
≥ 1/mm2 (1)
T2
1,01–2,0
a: utan ulceration
b: med ulceration
T3
2,01–4,0
a: utan ulceration
b: med ulceration
T4
≥ 4,01
a: utan ulceration
b: med ulceration
N-klassifikation
Antal lymfkörtelmetastaser
Metastatisk börda
N0
0
Ej tillämplig
N1
1
a: mikroskopiska metastaser (2)
b: makroskopiska metastaser (3)
N2
2–3
a: mikroskopiska metastaser (2)
b: makroskopiska metastaser (3)
c: satellit(er)/in-transitmetastas(er) utan
lymfkörtelmetastaser
N3
≥ 4 lymfkörtelmetastaser
eller körtelkonglomerat eller
satellit(er)/in-transitmetastaser utan eller med
lymfkörtelmetastaser
M-klassifikation
Lokalisation
Serum – LDH
M0
Inga fjärrmetastaser
Ej tillämplig
M1a
Metastas till hud, subkutis
eller lymfkörtelmetastaser
Normalt
M1b
Lungmetastaser
Normalt
M1c
Alla andra viscerala
Normalt
metastaser
Förhöjt
Alla typer av fjärrmetastaser
1 Påvisande av en mitos är tillräcklig oavsett tumörstorlek.
2 Subkliniska mikroskopiska metastaser diagnostiserade efter portvaktskörtelingrepp eller
elektiv lymfkörtelkirurgi.
3 Kliniskt detekterbara metastaser som bekräftas vid terapeutisk lymfkörtelutrymning.
54
Tabell 2. Stadieindelning av hudmelanom enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011 (160,
161).
Klinisk stadieindelning (1)
Patologisk stadieindelning (2)
Stadium T
N
M
Stadium T
N
M
0
Tis
N0
M0
0
Tis
N0
M0
IA
T1a
N0
M0
T1A
T1a
N0
M0
IB
T1b
N0
M0
T1B
T1b
N0
M0
T2a
N0
M0
T2a
N0
M0
T2b
N0
M0
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
T4a
N0
M0
IIC
T4b
N0
M0
IIC
T4b
N0
M0
III
Alla T
N>N0
M0
IIIA
T1-4a
N1a
M0
T1-4a
N2a
M0
T1-4b
N1a
M0
T1-4b
N2a
M0
T1-4a
N1b
M0
T1-4a
N2b
M0
T1-4a
N2c
M0
T1-4b
N1b
M0
T1-4b
N2b
M0
T1-4b
N2c
M0
Alla T
N3
M0
IIA
IIB
IIA
IIB
IIIB
IIIC
IV
Alla T
Alla N
M1
IV
Alla T
Alla N M1
1 Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och
klinisk eller radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter komplett excision av det
primära melanomet och klinisk bedömning av regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser.
2 Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet
och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell (t.ex. portvaktskörtelbiopsi)
eller total lymfkörtelutrymning. Patienter i patologiskt stadium 0 eller stadium IA är ett
undantag eftersom de inte behöver patologisk bedömning av lymfkörtlar.
55
7.1.4
Histopatologisk bedömning av dysplastiskt nevus
Konceptet dysplastiskt nevus introducerades av Clark 1978 (165) för att beskriva
kliniskt avvikande nevi hos patienter med familjärt melanom. Det har sedan dess
varit föremål för internationell diskussion beträffande diagnostiska kriterier och
nomenklatur (166). Förekomst av melanocytär atypi, arkitektoniska avvikelser och
vävnadssvar skiljer histologiskt dysplastiskt nevus från s.k. banalt nevus (167).
Efter att konceptet introducerades har det framkommit att dysplastiskt nevus är
en vanlig variant av nevus (168, 169). Graden av dysplasi varierar i dysplastiska
nevi och en stor retrospektiv studie har visat att det är gravt dysplastiska nevi som
utgör en markör för uppkomst av maligna melanom (170). Gravt dysplastiska nevi
har överlappande histologi med melanom in situ (171). Grav dysplasi i
melanocytära nevi är, liksom in situ-melanom, anmälningspliktiga till
cancerregistret.
Evidens och rekommendationer

Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:
- Angivelse av dysplasigrad (lätt–måttlig, grav) (170, 171).
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
- Radikalitet .
Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas anges det i
utlåtandet.
7.1.5
Avvikande melanocytära tumörer
Melanocytära nevi som liknar dysplastiska nevi och melanom
Det finns benigna melanocytära nevi som är histologiskt avvikande. Hit räknas
aktiverade nevus som s.k. nevus recurrens och en grupp av melanocytära nevi som
benämns ”nevi med lägesassocierad atypi” (172).
7.1.6
Melanocytära tumörer som histologiskt inte kan skiljas från
melanom
Det finns en grupp av atypiska melanocytära tumörer som är mycket
svårvärderade och som inte säkert kan skiljas från melanom med dagens
diagnostiska metoder, vilket tydligt ska framgå i utlåtandet. Klinisk-patologisk
korrelation har stor betydelse vid handläggning av dessa tumörer, som bör vara
individuell.
7.1.6.1
Råd vid praktisk diagnostik
Klinisk-patologisk korrelation, diskussion på multidisciplinär konferens och
individuell handläggning.
56
8. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS
8.1
Multidisciplinär konferens och team
Ett europeiskt konsensus finns där man rekommenderar handläggning av
melanompatienter i multidisciplinära team bestående av kirurger, dermatologer,
onkologer, kontaktsjuksköterskor, patologer, röntgenologer samt vid behov andra
specialiteter (2). Konferensen är ett lämpligt forum för specialinriktade läkare att
träffas, diskutera och överväga olika aspekter och alternativa behandlingsvägar.
Konferensen kan videobaseras eller utgöra en regional konferens för speciellt
komplicerade fall där flera sjukhus kan delta samtidigt. Detta gäller framför allt
patienter med generaliserat melanom där nu nya behandlingar erbjuds som tycks
kunna påverka sjukdomen i mycket större utsträckning än tidigare.
Konferensen kan även fungera som kvalitetskontroll för kirurgin
(portvaktskörtelbiopsi), PAD (eftergranskningar, kompletteringar,
portvaktskörtelhistopatologi) och bilddiagnostik (eftergranskning och
demonstration av relevanta bildundersökningar och funktionsmedicinska
undersökningar) och fungera som en viktig undervisningsplattform. Inklusionen i
kliniska studier blir bättre om patienter diskuteras på en tumörkonferens.
Patienter med okänd primärtumör kräver ofta speciell bedömning för att slippa
onödiga undersökningar och få bästa tillgängliga behandling.
Evidens och rekommendationer
Ett multidisciplinärt handläggande av melanompatienter ger ett bättre
omhändertagande (2, 173).
En lokal/regional tumörkonferens bör finnas i varje region främst för att ge
möjlighet att diskutera patienter med metastaserande melanom. Den medicinska
behandlingen har de senaste åren utvecklats enormt med olika alternativ och
många studier (se annat avsnitt). Då behandlingarna dessutom är dyra måste
indikationerna vara helt klara och en rekommendation från en lokal eller regional
tumörkonferens motiverar därför bättre behandlingsbeslut i det enskilda fallet.
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
57
9. PRIMÄR BEHANDLING
9.1
Kirurgisk behandling – primärt melanom
Den traditionella behandlingen av primärexciderat malignt melanom är en
utvidgad excision (WLE= wide local excision) av hud och underhudsfett ända ner
till fascia med fri marginal i frisk vävnad runt tumören (ärret) för att säkerställa en
komplett excision av eventuella utlöpare och mikroskopiska satelliter. Detta ska
bekräftas med noggrann histopatologisk undersökning som speciellt inriktar sig på
marginalen både åt sidan och på djupet. Inte så sällan finns en in-situ-komponent i
periferin och även denna del måste avlägsnas radikalt. Innan kunskap fanns om
prognostiska faktorer gjordes vanligen mycket stora hudexcisioner (5–10 cm
sidomarginal) som krävde omfattande delhudstransplantation och därmed hade
stor kosmetisk påverkan.
Nutidens rekommendationer för minsta marginal till tumören grundar sig på
primärtumörens maximala tjocklek mätt enligt Breslow, som korrelerar väl till
risken för ett återfall (såväl lokalt som regionalt och generellt). Rekommenderad
marginal i sidled till tumören eller ärret (efter excisionen för diagnos) uppmäts och
ritas ut noga före operationen och är sålunda det kliniska måttet, inte att förväxlas
med det mått patologen anger i PAD. Olika hudpreparat skrumpnar olika mycket
i formalin beroende på lokal varför patologens mått inte styr behandlingen. Vissa
typer av melanom och primärlokaler kan kräva en viss modifiering av
rekommenderade sidomarginaler. För melanom inom huvud- och halsområdet
brukar man föreskriva en marginal på endast 1 cm där man för motsvarande
tumörtjocklek på kroppen i övrigt anger 2 cm marginal (105).
9.1.1
Marginaler
Det finns fyra systematiska översiktsartiklar och sex randomiserade kontrollerade
studier (RCT) som ger vägledning om marginalerna vid primära maligna melanom
(105, 174). Olika sidomarginaler har jämförts med avseende på förekomst av
lokalt återfall och död, såväl totalt (overall survival) som specifikt för melanom
(174-178). Svenska Melanomstudiegruppen (SMSG) har genom åren gjort
betydande insatser för att klargöra dessa frågeställningar (179). Uppföljningen i
studierna har varit lång (5–16 år) men definitionen av ett ”lokalt återfall” har
varierat något vilket gör att just dessa data måste tolkas med viss försiktighet. Vad
beträffar in-situ-melanom finns inga randomiserade studier alls och vissa senare
studier av LM ifrågasätter den allmänt accepterade marginalen på 5 mm eftersom
noggranna studier med Mohs mikrografisk kirurgi där man exciderat med 6
respektive 9 mm marginal visat säkrare radikalitet vid den större marginalen (180).
Det finns faktiskt inte heller någon specifik studie för invasiva melanom ≤1 mm.
För denna stora grupp av patienter (cirka 50 procent av alla invasiva melanom i
Sverige) finns i stället stöd i vår egen, den franska och WHO:s randomiserade
studie för melanom upp till 2,0 mm tjocklek (177, 179, 180). Den minsta
marginalen man randomiserade mot var 2 cm i den svenska och franska studien
medan WHO hade 1 cm. I samtliga tre studier var överlevnaden lika god med den
mindre som större marginalen. För melanom 1–2 mm i tjocklek finns ytterligare
58
evidens i The Intergroup Study (178) för en säker sidomarginal på 2 cm. För
patienter med melanom på 2 mm tjocklek eller över har data varit relativt
sparsamma då få dylika patienter inkluderats i randomiserade studier tidigare (181,
182). SMSG:s stora randomiserade studie för denna grupp är just publicerad (183)
och denna fastslår att det är säkert med en 2 cm sidomarginal för dessa patienter
jämfört med en större på 4 cm. Uppföljningen för flertalet patienter (svenska) är
hela 11 år.
Beträffande marginaler för akrolentiginösa, inklusive subunguala, melanom är
kunskapen mycket begränsad då serierna som rapporterats är små (181-184), men
uppfattningen är att begränsade (funktionella) amputationer ger lika god
överlevnad som mer radikala amputationer. Undantagsvis är primärtumören så
pass lokalt avancerad att kirurgi inte kan användas varför isolerad regional
perfusion, radioterapi och medicinsk behandling har provats i rapporter av
anekdotisk karaktär. Se i övrigt avsnitt om behandling av återfall.
Evidens och rekommendationer:
Inga studiedata (RCT) talar för en större sidomarginal än 2 cm vid utvidgad
excision för något melanom oavsett tumörtjocklek. (105, 125, 174-180, 185, 186)
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad B
Två randomiserade studier talar för att 1 cm sidomarginal vid utvidgad excision
räcker utan att överlevnaden försämras medan det möjligen kan finnas en något
högre risk för lokalt återfall med denna mindre marginal. (161, 175, 178, 180, 186)
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad B
För akrolentiginösa inklusive subunguala melanom finns inga randomiserade
studier beträffande marginaler utan endast retrospektiva fallbeskrivningar som
underlag(181-184).
Evidensnivå IV
Rekommendationsgrad D
Kliniska med linjal uppmätta sidomarginaler som bör användas vid diagnostisk resp. utvidgad
excision.
Diagnostisk excision av pigmenterad hudförändring,
suspekt melanom
2 mm (radikal excision)
In situ-melanom
5 mm
vid LM 5–10 mm
Invasivt malignt melanom, tumörtjocklek ≤ 1,0 mm
10 mm
Invasivt malignt melanom, tumörtjocklek > 1,01 mm
20 mm
Huvud- och halsmelanom (kosmetiska och praktiska
hänsyn)
10 mm
Akrolentiginösa och subunguala melanom
(funktionella hänsyn ev. amputation)
10–20mm
59
Praktiska rekommendationer:
 Skär vinkelrätt genom hela huden för att få tillräcklig marginal genom alla
hudlager.
 Då man vid invasivt melanom > 1,0 mm rekommenderar
portvaktskörtelbiopsi i samband med WLE är det klokt att endast primärt
göra en liten (2 mm) excision för PAD som kommer att bestämma den
exakta rekommendationen om behandling. Större primära excisioner kan
omöjliggöra primärsuturering efter WLE, påverka det lokala lymfdränaget
samt dessutom ge kvarstående tatueringar av färginjektionen (Patent
Blue®).
 Vid invasiva melanom excidera all subkutan vävnad ner till fascia men ta
inte med densamma om den inte är involverad (vid nevus och in situmelanom medtas en mindre del av underhudsfettet).
 Då primärsutur inte är möjlig, delhudstransplantera eller använd en
hudlambå.
 De flesta mindre WLE (tumörtjocklek ≤1 mm) kan göras i lokalanestesi
som ett polikliniskt ingrepp.
 Patienter bör upplysas om WLE:s eventuella komplikationer som
sårinfektion, haematom, kantnekros, nedsatt perifer hudsensibilitet, ett
kosmetiskt störande ärr samt möjligheten att ytterligare kirurgi
rekommenderas (aktuella marginaler).
 Patienter med melanom > 1,0 mm bör remitteras till specialklinik för
samtidig WLE och portvaktskörtelbiopsi.
 För patienter med tumörtjocklek ≤1 mm med samtidig ulceration
rekommenderas också SNB då dessa har förhöjd risk för spridning till
regionala lymfkörtlar.
 SNB bör göras först under det samtidiga ingreppet med WLE om så är
tekniskt möjligt.
9.2
Kirurgisk behandling – regionala lymfkörtlar
Alla patienter med invasivt melanom riskerar att sjukdomen sprids till regionala
lymfkörtlar. Risken är direkt korrelerad till primärtumörens tjocklek i mm enligt
Breslow. För majoriteten av alla invasiva melanom i Sverige som är ≤ 1,0 mm
tjocka är 10-årsmortaliteten under 10 procent och risken för regional spridning
liten (187) medan patienter med tumörer över 4,0 mm har cirka 40 procents risk
för körtelengagemang redan vid diagnos (188). Denna lymfogena spridning är
vanligen subklinisk, alltså omöjlig att fastslå utan histopatologisk undersökning av
lymfkörteln. För tjockare tumörer tillkommer dessutom risken för haematogen
spridning. Profylaktisk (elektiv) körtelutrymning görs inte i Sverige sedan
årtionden då randomiserade studier inte visat på någon fördel för patienten. Det
ger ingen förlängd överlevnad, däremot ökad morbiditet (sårkomplikationer och
lymfödem) (189).
60
9.2.1
Diagnos från portvaktskörtel (Sentinel nodebiopsi)
Portvaktskörtel (sentinel node eller SN) är definitionsmässigt den första
lymfkörteln som dränerar det hudområde där primärtumören sitter och den borde
därför vara det bästa stället att selektivt leta efter metastasering till lymfkörtlar
(190). Diagnostiken kräver skintigrafisk undersökning före operation, efter
injektion av kolloid som märkts med radioaktivt Teknetium för visualisering av
dränagevägar och lokalisation av SN. Detta är speciellt viktigt vid bålmelanom
(och melanom i huvud- och halsregionen) som kan ha flera alternativa
dränagevägar. Kirurgen avvänder dessutom blåfärg (Patent Blue V®) som
injiceras på samma sätt som isotopen för att lättare identifiera SN under
operationen. Med histopatologi fastslås en eventuell spridning till SN.
Ett nära samarbete mellan kirurg, klinisk fysiolog och patolog krävs för att
framgång ska nås och för att patienter med subklinisk spridning till körtlar
verkligen ska identifieras korrekt (187, 190). En uppföljning av metodens
introduktion i Sverige visar på ett mycket varierat utfall lokalt (191). Risken för att
missa metastasering är sannolikt större än risken för överdiagnostik. Det kan bero
på felaktig scintigrafisk teknik på kliniskt fysiologiska laboratoriet, på oförmåga
hos kirurgen att identifiera SN vid operation eller på att metastasen inte har
påvisats histopatologiskt. Överdiagnostik kan bero på att benigna naevusceller,
som uppges finnas i upp till 30 procent av normala lymfkörtlar kan misstolkas
som infiltration av melanomceller (192).
För att metoden bäst ska fånga upp primärtumörens dränagevägar bör den
utvidgade excisionen inte göras före SNB då detta kan förändra dränagevägarna,
viket gör att man kan missa den verkliga SN (187). SN-status är den starkaste
prognostiska faktorn som finns, till och med bättre än melanomtjocklek enligt
Breslow (188, 193).
I MSLT-1 studien undersöktes om SNB med tillägg av körtelutrymning vid
positiv SN var bättre än enbart kliniska kontroller efter enbart utvidgad excision
(193). Någon signifikant skillnad i totalöverlevnad sågs inte vid uppföljning efter 6
år mellan studiearmarna. Trots detta rekommenderas SNB i alla kända nationella
riktlinjer för melanom över 1 mm tjocka beroende på att SNB är den säkraste
prognostiska faktorn för melanomspecifik överlevnad. Dessutom talar mycket för
att patienter som genomgår körtelutrymning för positiv SN har färre och lättare
komplikationer än de patienter som opereras senare med terapeutisk utrymning
för kliniskt palpabla metastaser. Huruvida alla patienter med positiv SN måste
körtelutrymmas eller bara kan följas med ultraljudsundersökning återstår att se
(bara 12 procent av alla patienter med positiv SN har metastaser i ytterligare
körtlar) (190). En multinationell studie (MSLT-2) undersöker denna fråga och har
fram till mars 2013 randomiserat mer än 1 300 patienter (personligt meddelande
från huvudansvarig för studien Dr Morton).
Det finns internationell koncensus om att patienter med invasivt melanom
tjockare än 1,0 mm (T2-T4) bör rekommenderas SNB som ett sätt att skaffa bästa
underlag för prognosbedömning. Det finns dock ingen internationell koncensus
om att tunna melanom också bör rekommenderas för SNB. En stor studie
utgående från SMSG av tunna melanom i Sverige har identifierat en liten
prognostiskt ogynnsam grupp av T1-melanom med ulceration där SNB bör
61
diskuteras och övervägas. SNB kan även diskuteras vid tunna melanom och ökat
antal mitoser (89, 173, 187, 188, 190, 194, 195).
Då SNB infördes hade man svårare att uppnå likvärdiga resultat vid huvud- och
halsmelanom, sannolikt beroende på att dränagevägarna visar större variation i
detta område, samt att SN många gånger ligger i spottkörteln där försiktig
dissektion krävs för att inte skada grenar av facialisnerven.
Senare stora studier visar att resultaten inom huvud- och halsområdet kan vara
precis lika bra som för extremitets- och bålmelanom (196) varför man nu även i
Sverige erbjuder SNB för patienter med huvud- och halsmelanom på vissa
universitetssjukhus.
Evidens och rekommendationer:




SN-status ger den viktigaste prognostiska informationen för melanom T1b
eller högre (89, 188, 189, 191, 197).
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad A
MSLT-1-studien har inte visat någon förbättrad total överlevnad mellan
grupperna (188, 193).
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
SNB-patienter har signifikant färre regionala metastaser än
kontrollgruppen (188).
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
SNB kan vara tekniskt svårt och kräver specialkunnande (193).
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
Rekommendationer


9.3
Patienten bör rekommenderas SNB om melanomet är > 1,0 mm samt om
melanomet är tunt med ulcereration, eller ökat antal dermala mitoser
föreligger för bästa stadieindelning och prognostisk information.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
Diskutera noggrant fördelar och nackdelar med SNB med patienten samt
utför åtgärden vid centra med tillgång till specialister inom både kirurgi,
klinisk fysiologi samt patologi. För en restriktiv inställning till SNB vid
huvud-halsmelanom hänvisas till texten ovan.
Rekommendationsgrad C
Kirurgisk behandling – terapeutisk
lymfkörtelutrymning
Tidigare gjordes elektiv (profylaktisk) lymfkörtelutrymning i anslutning till
excision av det primära melanomet i avsikt att eliminera subklinisk metastasering
till lymfkörtlar och därmed vidare spridning och död i sjukdomen. Randomiserade
undersökningar visade dock ingen fördel och tidigare retrospektiva genomgångar
ifrågasattes då de inte visade någon effekt på långtidsöverlevnaden (198, 199). Få
patienter i Sverige (mindre än 5 procent) har vid diagnos av primärtumör samtidig
62
regional lymfkörtelmetastasering som är kliniskt detekterbar, dvs. palpabla körtlar
som vid finnålsaspiration visar sig innehålla melanom. Prognosen varierar i olika
material för dessa patienter men en 5-årsöverlevnad runt 30 procent rapporteras
vanligen (189). I och med introduktionen av SNB är det allmänna intrycket att
antalet patienter som kommer med klinisk körtelmetastas har minskat, vilket stöds
av att patienter i MSLT-1-studien vid 6-årsuppföljning tycks få lika många
regionala metastaser i bägge behandlingsarmarna då man räknar in de subkliniska
metastaserna man finner primärt vid SNB i den regionala lymfkörteln (193).
Prognosen är signifikant sämre ju fler körtlar som är involverade och det samma
gäller om periglandulär tumörväxt noteras. Vissa prognostiska faktorer hos den
primära tumören är också av betydelse, som ulceration (160).
Vid positiv SNB eller återfall i den regionala lymfkörtelstationen ska, enligt
nuvarande praxis, en lymfkörtelutrymning genomföras (189). Exstirpation av
enbart den misstänkta metastasen är ett otillräckligt kirurgiskt ingrepp enligt alla
experter. Några randomiserade studier finns dock inte att tillgå, men ingreppet
syftar förutom till bot i några fall framför allt till att eliminera risken för lokala
komplikationer med tumörgenombrott av huden, ulceration och infektion, ett
tillstånd som är synnerligen svårbehandlat och därmed orsakar stort lidande och
dessutom kräver en stor insats från sjukvårdens sida med såromläggning etc.
9.3.1
Körtelutrymning i ljumsken
Numera anses det säkert att inför terapeutisk utrymning lita till PET-CT
beträffande ljumsken då det gäller att ta ställning till om även de djupa körtlarna
längs iliaca ska inkluderas vid körteldissektionen. Talar PET-CT emot spridning
behöver man inte utöka ingreppet med djup dissektion och därmed öka risken för
sårkomplikationer och ett framtida lymfödem i benet (200).
Vid ytliga körtelmetastaser i ljumsken rekommenderas att en inguinal
körtelutrymning utförs. Detta är en relativt stor operation med risk för
komplikationer, framför allt infektion och bensvullnad, som ger ett långt
läkningsförlopp med ofta 1–2 månaders sjukskrivning. Inguinal körtelutrymning
innebär att all vävnad med samtliga körtlar i trigonum inguinale (femorale) plus
körtlar utefter proximala vena saphena magna, upp mot pubis och övre delen av
den ytliga aponeurosen för musculus obliquus externus avlägsnas. Cloquets körtel
är den körtel som sitter just medialt om kärlen och markerar ingången till det
retroperitoneala (iliacala= djupa) körtelstationen. Vissa kirurger anser att denna
körtel är speciellt viktig att få en speciell bedömning på varför den sänds separat
till PAD. Har patienten tidigare opererats med SNB inkluderas lämpligen det
gamla SN-ärret vid körteldissektionen. Operationsområdet dräneras några dagar,
men trots detta är serom vanligt. För teknik, se i övrigt referens Textbook (189).
9.3.2
Körtelutrymning i axillen
Vid axillutrymning bör utrymningen omfatta nivå I–III. Armen bör vara fri under
operationen för att kunna föras upp över huvudet och därmed underlätta
dissektionen upp mot nyckelbenet (nivå III). Dissektion medialt om mediala
randen av musculus pectoralis minor garanterar att man nått upp i nivå III. Efter
avslutad dissektion inläggs aktivt sugdränage (189).
63
9.3.3
Körtelutrymning i huvud och hals
Lymfdräneringsvägarna för huvud- och halsmelanom är relativt ofta andra än
förväntade (201) men numer rekommenderas endast selektiva körtelutrymningar
på halsen vid körtelengagemang eftersom man inte har funnit förbättrad
överlevnad med klassisk ”radical neck dissection”.
Evidens och rekommendationer:




Profylaktisk lymfkörtelutrymning ger inte förbättrad överlevnad (189)
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad A
Palpabla och många körtelmetastaser samt periglandulär växt försämrar
prognosen (160, 189)
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
SNB tycks minska andelen patienter som kommer med kliniska
körtelmetastaser regionalt (193)
Evidensnivå II Rekommendationsgrad B
Rekommendationer

Vid misstanke om regional körtelmetastasering, diagnostisera med
finnålsbiopsi. Före kirurgi av körtelmetastasering, gör PET-CT (CT är näst
bäst) för eventuell diagnos av generaliserad sjukdom då många patienter
redan har detta. I sådana fall ska patienten diskuteras på regional
tumörkonferens med onkologerna före kirurgi, som trots generalisering
ofta görs för att undvika lokala komplikationer (sårbildning etc). Kirurgi
bör planläggas noga och adekvat körtelutrymning av hela lokalen göras.
Enbart extirpation av palpabel knuta leder ofta till snabbt lokalt
återfall(163, 189)
Rekommendationsgrad C
9.4
Adjuvant terapi – medicinsk behandling och
strålbehandling
9.4.1
Adjuvant medicinsk behandling
Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst
vid hudmelanom (CMM) i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) samt IIBC (T3b-T4-tumörer), de grupper med locoregional sjukdom som har sämst
prognos. Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns,
men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (202).
9.4.2
Adjuvant interferonterapi
Moderna studier har framför allt fokuserat på adjuvant terapi med rekombinant
interferon alfa-2b (IFN). Stora förhoppningar väcktes när resultat av ECOG
64
1684-studien presenterades 1996 (203). ECOG 1684 talade för att högdos IFN
(HDIFN) (20 MIU/ m2 i.v. 5 dag/v i 4 v följt av 10 MIU/m2 s.c. 3 dag/v i 48 v)
resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad. Denna studie,
som fick massivt internationellt genomslag, ledde till att adjuvant behandling av
högrisk-CMM (stadium IIB/C (T4) - III) med HDIFN (behandling med
Introna®) blev godkänd både i USA och EU. Dessa goda resultat på total
överlevnad har inte kunnat reproduceras i senare studier av denna behandling och
har inte heller kvarstått vid långtidsuppföljning av ECOG 1684 (204, 205).
Den höga toxiciteten AV HDIFN har lett till att adjuvant IFN i lägre doser har
studerats, främst i Europa. Sålunda har såväl EORTC (206) som Nordiska
melanomgruppen (207) genomfört studier av intermediär dos IFN (Nordiska
studien 10 MIU 5 dag/v s.c. i 4 v, följt av 10 MIU s.c. 3 dag/v i 1–2 år). Dessa
studier har visat effekt på återfallsfri överlevnad, men ingen individuell studie har
påvisat signifikant effekt på total överlevnad, troligen p.g.a. att effekterna är så
små att enskilda studier är underdimensionerade.
Dock finns ett par metaanalyser av poolade randomiserade prospektiva studier av
adjuvant IFN-terapi vid högrisk-CMM, med användande av dels individuella
patientdata (208), dels publicerade data (209). Dessa har visat på signifikant
positiva effekter på återfallsfri och total överlevnad. Effekterna är större för
återfallsfri överlevnad: HR 0,82 (95 % CI: 0,77–0,87, P < .001) än för total
överlevnad: HR 0,89 (95 % CI = 0,83–0,96; P = .002) (209). Ingen signifikant
skillnad mellan olika doser eller durationer av IFN-terapi har kunnat påvisas i
metaanalyserna. Mera nyligen har adjuvant terapi med pegylerat IFN vid högriskCMM undersökts i en stor prospektiv kontrollerad studie inom EORTC (EORTC
18991). Den har visat förbättrad återfallsfri överlevnad utan signifikant effekt på
total överlevnad (210). Detta har lett till godkännande av pegylerat IFN
(Sylatron®) på denna indikation i USA, men tills vidare inte i Europa. En tysk
studie av naturligt interferon i kombination med dakarbazin har visat oväntad
effekt på överlevnad som är större än andra publicerade studier (211). Detta har
lett till registrering av denna regim (Dakarbazin® + Multiferon®) i europeiska
länder inklusive Sverige, med förbehållet att ytterligare bekräftande studier utförs.
9.4.3
Toxicitet och livskvalitet
Adjuvant terapi med IFN är associerad med betydande och vanliga biverkningar,
bland annat i form av snabbt insättande konstitutionell toxicitet och även
influensaliknande biverkningar som trötthet, sjukdomskänsla, huvud- och
muskelvärk, feber och nedstämdhet, vilka ofta kräver förebyggande och
symptomatisk vård samt sjukskrivning (212). Dessutom förekommer
organrelaterade biverkningar t.ex. i form av leverpåverkan och autoimmun
hypotyreos. Allvarliga psykiatriska biverkningar med behandlingskrävande
depression är ej ovanliga. Livskvalitetsstudier (QoL) i samband med
randomiserade studier visar en signifikant nedsättning av samtliga parametrar hos
patienter med IFN-behandling jämfört med kontrollpatienter (213). Denna
negativa effekt är dock reversibel och livskvaliteten återgår till referensnivån efter
behandlingen (214). Autoantikroppar har dock inte visat sig vara av värde som
prediktiv markör för terapirespons vid adjuvant IFN-terapi i senare studier (215).
Induktion av cytokiner som ett tecken på framgångsrik immunstimulering har
rapporterats vara associerad till bättre effekt av HDIFN, men behöver valideras
65
(216). I retrospektiva undersökningar av publicerade studier av adjuvant IFN och
pegylerat IFN (EORTC 18952, EORTC 18991) har EORTC-gruppen rapporterat
att patienter med ulcererade primärtumörer har signifikant bättre total och
återfallsfri överlevnad, jämfört med dem som saknar tumörulceration (217).
9.4.4
Prediktiva markörer
En nackdel med adjuvant IFN-terapi är avsaknaden av etablerade prediktiva
markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingen. Detta
medför att en stor andel av behandlade patienter inte får någon stor nytta utan
enbart (ibland påtaglig) toxicitet. I en uppmärksammad rapport av patienter med
HDIFN-behandling rapporterades att de individer som utvecklade autoimmuna
fenomen i form av autoantikroppar eller hypotyreos under behandlingen hade
signifikant bättre total och återfallsfri överlevnad än övriga (218). Dessutom visar
samma analyser att det endast är patienter med stadium IIBC-C-sjukdom (utan
lymfkörtelmetastaser) samt patienter med mikroskopisk (till skillnad från
makroskopisk) lymfkörtelspridning, som har terapeutisk nytta av IFN. Detta
behöver dock bekräftas i en prospektiv studie. En randomiserad studie av
pegylerat IFN hos patienter med ulcererade primärtumörer utan
lymfkörtelmetastaser initieras för närvarande (EORTC 18081).
9.4.5
Studier av annan adjuvant terapi
9.4.5.1
Immunterapi
Framgången med adjuvant IFN-terapi vid högrisk-CMM har lett till studier av
ytterligare immunterapier. Nyligen har EORTC i samarbete med
läkemedelsföretaget Bristol-Myers Squibb genomfört en dubbelblind placebokontrollerad studie av CTLA-4-antikroppen ipilimumab (Yervoy®, 10 mg/kg var
3:3 v x 4, därefter var 12:e vecka under 5 år) vid högrisk-CMM (EORTC
18071/BMS CA186-029). Denna studie stängdes i mitten av 2011 efter inklusion
av drygt 1 000 patienter och uppföljning pågår.
DERMA-studien är en randomiserad prövning av vaccination med ”MAGE-3
antigen specific cancer immunotherapeutic” hos patienter med makroskopiska
regionala lymfkörtelmetastaser. Även denna studie har stängts för inklusion 2011
efter rekrytering av cirka 900 patienter och uppföljning pågår.
9.4.5.2
Målsökande behandling
Hos patienter med stadium III-CMM med BRAFV600-mutationer har två
adjuvanta studier med targeted agents nyligen startats, dels av BRAF-hämmaren
vemurafenib, dels av en kombination av BRAF-hämmaren dabrafenib och MEKhämmaren trametinib.
66
Sammanfattning




Adjuvant behandling med interferon vid högrisk-CMM (Stadium IIB-C
eller III) leder till en begränsad men signifikant ökning av mediantiden till
återfall och en liten men statistiskt signifikant ökning av total överlevnad.
Evidensnivå I
Det finns inga bevis för att ökade doser ger bättre effekt.
Evidensnivå I
Behandlingen har signifikant toxicitet.
Evidensnivå II
Prediktiva markörer för att förutsäga effekten på återfallsfri eller total
överlevnad saknas.
Evidensnivå II
Rekommendationer



9.4.6
Patienter med högrisk-CMM (Stadium IIB-C eller III) bör om möjligt
tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya terapier, då det ännu
saknas adjuvant behandling med kliniskt betydelsefull positiv effekt på
total överlevnad, liksom behandling där prediktiva markörer kan användas
för patientselektion.
Rekommendationsgrad A
Adjuvant terapi med rekombinant IFN (Introna®) kan övervägas och
diskuteras med patienter behandlade för högrisk-CMM (Stadium IIB-C
eller III) som inte uppvisar kontraindikationer t.ex. genom
konkommitanta sjukdomar. En signifikant effekt på återfallsfri överlevnad
och en mindre effekt på total överlevnad kan förväntas. Dock är denna
möjliga terapivinst ofta behäftad med uttalade men huvudsakligen
reversibla biverkningar.
Rekommendationsgrad A
Det saknas evidens för val av dosnivå eller behandlingsduration, men de
flesta melanomcentra i Sverige är mest välbekanta med intermediär dos
IFN-terapi, motsvarande regimen i Nordiska melanomstudiegruppens
studie (207).
Adjuvant strålbehandling
Postoperativ strålbehandling efter operation av primärt melanom, subkutana
metastaser och hudmetastaser används inte på grund av brist på evidens.
Studier har visat att man kan uppnå ökad lokal kontroll med radioterapi efter
lymfkörtelutrymning av axill och ljumskar samt inte minst efter ”modifierad
radical neck dissection” i huvud- och halsområdet där man reducerar risken för
återfall med 5–20 procent (219, 220). Under 2012 publicerades en studie där 250
patienter med hög risk för lymfkörtelåterfall randomiserades mellan observation
och adjuvant strålbehandling med 48 Gy givet i 2 Gy-fraktioner. Resultatet från
denna studie visade att risken för återfall i lokala lymfkörtlar reducerades
signifikant (p 0,04 ) men ingen skillnad kunde påvisas för återfallsfri eller total
överlevnad (221).
67
I de fall man har en tveksam radikalitet utan utrymme för mer kirurgi, vid 4
lymfkörtlar eller fler med tumörväxt, periglandulär växt eller lymfkörtelmetastaser
som är större än 3 cm rekommenderas strålbehandling 2.5 Gy dagligen till 47.5
Gy eller 6 Gy två gånger per vecka till 30–36 Gy. När beslut om radioterapi ska
tas bör man alltid inkludera överväganden kring sena biverkningar som stram hud,
nervsmärta och lymfödem.
Rekommendationer
Strålbehandling har effekt på återfallsrisken efter lymfkörtelutrymning.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
Adjuvant strålbehandling kan också övervägas efter lymfkörtelutrymning vid
huvud- och halsmelanom oavsett faktorer ovan.
9.5
Behandling av lentigo maligna melanom
9.5.1
Lentigo maligna
Lentigo maligna (LM) är in situ-fasen av lentigo maligna melanom (LMM) och
utgör majoriteten av alla in situ-melanom (209). Hur stor förekomsten är i Sverige
är osäkert. Rapporteringen av olika typer av in situ-melanom varierar mellan olika
regioner och underrapporteringen kan vara betydande (84). Den beräknande
risken för övergång i LMM varierar mellan 5–50 procent (222-224). LMM
utgjorde 2011 7 procent av alla invasiva melanom och har likartad prognos
relaterad till Breslow-tjocklek som övriga melanom. Övergång i LMM är
oförutsägbar och i det enskilda fallet svår att kliniskt diagnostisera tidigt vilket
motiverar terapi framför exspektans (222, 225). Kirurgi är förstahandsterapi
eftersom den ger goda resultat och avlägsnar djup adnexal melanocytär utbredning
och en eventuell invasiv komponent, och eftersom den medger analys av de
kirurgiska marginalerna.
LM förekommer oftast hos patienter i 65–80-årsåldern. I 90 procent av fallen är
lesionerna lokaliserade till solskadad huden i ansiktet och förändringarna kan vara
stora vilket kan medföra svårigheter att vid kirurgi uppnå goda kosmetiska och
funktionella resultat.
LM och LMM skiljer sig från andra melanomtyper genom sitt diffusa och
svåravgränsade växtsätt i periferin och har härigenom ökad risk för lokala återfall.
Återfallsfrekvensen varierar mellan 8–20 procent vid kirurgi (226). Bäst resultat
fås vid kirurgi enligt Mohs mikrografiska teknik (marginalkontroll med peroperativ histopatologi på fryssnitt) med återfall i endast 4–5 procent av fallen
(227). Standardexcision med 5 mm marginal är dock otillräcklig i 50 procent av
fallen enligt flera studier (227). Man har vid kirurgi med Mohs teknik analyserat
radikaliteten och funnit fria snittränder i 86 procent av fallen vid 6 mm marginal
och i 97 procent vid 9 mm (208).
68
De lokala återfallen är oftast kliniskt uppenbara och av in situ-typ. Den kirurgiska
marginalen i ansiktet bör därför väljas med kosmetiska och funktionella hänsyn
(5–10 mm). (222).
Strålterapi (173, 228-231) anses vara andrahandsalternativ om kirurgi inte är
realistiskt på grund av patientens ålder, hälsotillstånd för övrigt eller om kirurgi är
tekniskt svårt att genomföra (226, 232). Buckystrålning kan med fördel
kombineras med kirurgi, i första hand postoperativ återfallsförebyggande, för att
öka marginalerna, men behandlingen kan även vara ett komplement till
begränsade partiella excisioner. I dessa fall har man enbart avlägsnat de mest
misstänkta partierna av melanomet. Partiell excision medger mikromorfologisk
analys av framför allt invasionsdjup och intradermal mitosfrekvens, atypisk
melanocytär proliferation i representerade adnexala strukturer och tumörstadium i
de kirurgiska marginalerna (228-231).
Strålbehandling i form av Buckystrålning (eng. Grenz-rays) utförs på hudklinik. I
en svensk studie av strålterapi fick 172 patienter med LM eller LMM
återfallsförebyggande strålterapi med Buckystrålning efter kirurgi utförd med snäv
marginal. Man såg 3,5 procent återfall. Resultatet är i nivå med kirurgi med Mohs
teknik och dessutom medför denna metod där kirurgi och Buckystrålning
kombineras att betydligt mer vävnad kan sparas (230).
Det finns inga prospektiva studier eller randomiserade kontrollerade prövningar
tillgängliga för att underbygga rekommendationer för handläggning av lentigo
maligna.
Evidens och rekommendationer:
Generellt gäller Evidensnivå III samt Rekommendationsgrad C för detta avsnitt.
Vid misstanke om LM eller LMM i ansiktet kan en eller flera kartläggande biopsier
i stället för diagnostisk excision motiveras (106). När diagnosen är
histopatologiskt konfirmerad är i första hand kirurgisk excision rekommenderat
(173, 222).
Den kirurgiska marginalen i ansiktet bör väljas med kosmetiska och funktionella
hänsyn (5–10 mm).
Strålterapi är ett alternativ för patienter där kirurgi är problematisk, eller efter
excision med snäva marginaler eller efter en partiell excision (173, 222, 228-230).
Andra behandlingsmetoder som kryoterapi, laserterapi och imiquimod saknar
vetenskapligt stöd och rekommenderas inte (228).
69
9.6
Melanom – patientinformation
9.6.1
Information med patienten i centrum
Trots ett ökat medvetande om vikten av patientinformation visar studier
fortfarande att patienter med cancer inte upplever att de får den information de
behöver. De anger stora brister i informationen både vid diagnos och senare i en
eventuell palliativ eller rehabiliterande fas (233, 234). Flera olika faktorer påverkar
de enskilda patienternas behov av information som diagnos, prognos,
utbildningsnivå, typ av personlighet, hur de hanterar svårigheter och var i
vårdprocessen de befinner sig (235). För att patienterna ska känna bästa möjliga
tillfredsställelse med informationen måste denna vara personligt anpassad, ge
tillräcklig tid för frågor och ha en skriftlig del. Informationen ska syfta till att
hjälpa patienter och närstående att förstå och känslomässigt hantera den befintliga
situationen utifrån var de befinner sig i vårdprocessen och hjälpa dem att fatta
informerade beslut om fortsatt vård och behandling (236).
9.6.2
När bör information ges? Vem bör ge informationen?
Diagnosbesked ska ges vid ett läkarbesök och i första hand av den läkare som har
utfört den diagnostiska excisionen (allmänläkare, hudläkare, kirurg eller
privatläkare), om man inte har kommit överens om annat. Patienten bör ha en
anhörig eller en god vän med sig vid besöket och en sjuksköterskas närvaro vid
samtalet är önskvärd och underlättar kommunikationen.
Efter diagnosbeskedet bör patienten få kontaktuppgifter till den klinik där
utvidgad kirurgi kommer att ske och till sin kontaktsjuksköterska. Preoperativ
information ges muntligt och skriftligt av läkare på mottagningen, i närvaro av
närstående och kontaktsjuksköterskan. Informationen bör följas upp av
kontaktsjuksköterskan i ett efterföljande samtal och via telefon enligt patientens
behov.
Vid det postoperativa besöket ska patienten få muntlig och skriftlig information
om självkontroller och solskydd. Om vidare behandling planeras vid annan klinik
(onkologen) ska patienten få telefonnummer till aktuell kontaktsjuksköterska.
Informationen till patienter med spridd sjukdom och till deras närstående blir mer
individualiserad. Här kan en multidisciplinär konferens samt ett samarbete med en
palliativ medicinare vara ett gott stöd. Även här ska muntlig och skriftlig
information kombineras.
9.6.3
Kontaktsjuksköterskans funktion
Patienterna ska ha tillgång till en kontaktsjuksköterska var de än befinner sig i
vårdkedjan
http://www.skl.se/vi_arbetar_med/halsaochvard/cancervard/utvecklingsarbeten
_cancervard/kontaktsjukskoterska. Kontaktsjuksköterskan ska ha kunskap om
patientens diagnos och behandlingar, ge information om kommande steg i
vårdprocessen, koordinera kontakten med andra yrkesgrupper som är engagerade
i patientens vård samt bevaka ledtiderna i vården (237). I kontaktsjuksköterskans
70
funktion ingår också att vara en lättillgänglig kontakt för patienter och närstående,
att svara på frågor och följa upp information samt att ge psykosocialt stöd (238,
239). En viktig funktion är också att samordna undersökningar och behandlingar
och minimera väntetiderna (240)..
Kontaktsjuksköterskan ska finnas tillgänglig redan då patienten fått sin diagnos
men ännu inte har hunnit få sitt preoperativa mottagningsbesök. Patienten ska
också kunna kontakta sjuksköterskan i den postoperativa fasen för hjälp med
sårvård och psykosocialt stöd. Detta stöd ska finnas kvar som en trygghet längre
fram då många patienter vid nya symtom drabbas av oro och ångest. Patienten ska
få visitkort med namn och telefonnummer till kontaktsjuksköterskan.
Kontaktsjuksköterskorna ska delta i de regionala, multidisciplinära
melanomkonferenserna (240).
För patienter med spridd sjukdom är kontaktsjuksköterskan även med på
terapikonferenser, informerar om nya behandlingsregimer och är ett viktigt stöd
för de närstående. Sjuksköterskan följer upp biverkningar och ger råd om hur de
kan hanteras.
9.6.4
Rekommendation
Diagnosbeskedet ska ges vid ett läkarbesök. All information ska utgå från de
enskilda patienternas behov, och muntlig information ska kompletteras med
skriftlig. Patienten ska ha tillgång till en kontaktsjuksköterska på respektive klinik.
71
10. UPPFÖLJNING
En optimal uppföljning för patienter som har haft melanom borde vara
kostnadseffektiv, baseras på vetenskapliga fakta och ta hänsyn till patienternas
behov av information, råd och psykologiskt stöd i efterförloppet. En sådan
optimal, standardiserad uppföljning som alla kan enas om existerar tyvärr inte
utan uppföljningen måste anpassas utifrån de enskilda patienternas behov, särskilt
eftersom många patienter är äldre och multisjuka. Studier har också visat att det
finns anledning att ifrågasätta hur motiverat det är att alls följa upp alla patienter i
de syften som traditionellt anges. Detta kapitel beskriver svenska
melanomstudiegruppens (SMSG) analys av vilken grunduppföljning som bör
erbjudas.
Råden kan behöva modifieras om långtidsöverlevnaden förbättras, till exempel
genom nya behandlingar vid spridd sjukdom, bättre stadieindelning av melanom
eller eventuella förebyggande behandlingar.
Syftet med uppföljning av cancerpatienter och även melanompatienter brukar
anges som att
A. tidigt upptäcka återfall, lokala, regionala och generella, i syfte att bota
patienten
B. upptäcka nya primära melanom tidigt, innan de hunnit metastasera
C. studera naturalförloppet
D. följa patienter i studier
E. trösta och stötta patienten psykiskt för att han eller hon ska kunna leva
med sin diagnos
F. informera och utbilda patienten om melanomsjukdomen, träna patienten i
att själv övervaka sin sjukdom och öka patientens kunskap om UV-ljus.
Det finns ingen evidens för att täta kontroller av melanompatienter (A) efter initial
diagnos och behandling ger en förlängd överlevnad, inte ens om dessa kontroller
omfattar blodprov, rtg, CT och MR (241-243). De riktlinjer som ges i olika länder
baseras enbart på personliga preferenser, tradition, erfarenheter och retrospektiva
patientgenomgångar och färgas av respektive medikolegala system.
Det är vanligen patienten själv som först upptäcker återfall (B) eller nya
primärtumörer (244-246). Detta faktum har på senare år resulterat i mera
återhållsamma rekommendationer för uppföljning över världen.
Naturalförloppet (C) är väldokumenterat vad gäller prognostiska faktorer och
överlevnad men det finns bara mer sparsam information om risktal och tid till
återfall. I en stor tysk studie (före SN-eran) om återfall (243) konstaterades att
återfallen kommer tidigare i kliniskt stadium III jämfört med stadierna II och I
(mediantider 19, 31 och 51 månader). Mer än hälften av nya primära melanom
upptäcks de första två åren. Riskerna för återfall var lika liten i alla stadierna efter
8 år. Då dessutom utfallet av SN-diagnostiken är den starkaste prognostiska
faktorn vi känner måste denna faktor tas med då den enskilde patientens
uppföljning planeras. Det finns inga populationsbaserade svenska data om detta
ännu.
72
Studiepatienter (D) faller utanför ett vårdprograms rekommendationer i och med
att studieprotokollet föreskriver vilken uppföljning som ska ske.
Bakom patientens egna önskemål om kontroll (E) finns ofta orealistiska
förväntningar på vad en kontroll av en doktor kan ge och vilken sanning som
ligger bakom beskedet att ”allt ser bra ut, inga tecken till återfall eller nya
melanom i huden”. Trots detta finns det ett kraftfullt önskemål från patienterna
om att kunna få en försäkran om att allt är bra (reassuring the worried well).
Frågan är hur detta ska organiseras för en tumörsjukdom där flertalet inte får
något återfall alls och som stadigt ökar så att nu mer än 30 000 personer i Sverige
lever friska med tidigare melanomdiagnos.
Det krävs nytänkande om uppföljningen, där man tar hänsyn till individuell risk
för såväl ny primärtumör som lokala, regionala eller generella återfall. Samarbetet
med den öppna vården kommer att behöva förbättras. Den slutsatsen drar
forskarna bakom en stor psykosocial översikt om melanomkontroller (247). Man
hänvisar där till bl.a. en randomiserad engelsk undersökning som gjorts i MRC:s
(Medical Research Council) regi. Den tar upp de nackdelar och psykosociala
besvär som kan orsakas av kontroller på fel nivå samt om patientens behov av
emotionellt stöd inte tillgodoses (248). Undersökningarna är givetvis inte fullt
överförbara mellan olika sjukvårdssystem, men förtjänar att följas upp.
Om antalet kontroller av angivna skäl minskar och får andra utgångspunkter
framöver kommer informations- och utbildningsaspekterna vid uppföljning (F) att
bli mycket viktigare. Kontaktsjuksköterskans roll måste bli tydligare och
patienterna måste få veta hur man snabbt och lätt de kan få kontakt för att klara
ut frågor om sjukdomen. Möjligheterna att via internet ge råd och anvisningar och
svara på vanliga frågor måste beaktas. Samtidigt måste informationsmaterialet vara
tillgängligt för personer som saknar dator eller vana att söka och få information
denna väg. Det saknas resultat från prospektiva randomiserade studier som
belyser frekvensen av kontroller för melanompatienter men det pågår en sådan
studie i Holland, den s.k. MELFO-studien, för melanom stadium Ib och II (249).
Sammanfattningsvis finns två medicinska skäl till kontroller: att hos högriskfall
finna nya primärtumörer som förhoppningsvis är tunna och botbara och att finna
behandlingsbara lokoregionala (och generella) återfall. Framtiden får utvisa om de
nya behandlingsmetoder som nu introduceras kommer att påverka överlevnaden
och därmed grunden för uppföljning.
För närvarande finns inget underlag för att rutinmässigt använda blodprov,
röntgen och scanning i uppföljningen av melanom. Moderna
uppföljningsprogram syftar i stället till att utbilda patienten i att vara observant på
symtom och tecken på ett nytt melanom eller på återfall samt att välja ut grupper
med förhöjd risk som bör kontrolleras. Dessa risker är ärftlighet (familjärt
melanom), multipla melanom, ökat antal banala nevi eller dysplastiska nevi.
73
Evidens och rekommendationer angående uppkomst
av melanom i en population
De viktigaste riskfaktorerna är







ålder och kön
tidigare melanom eller annan hudcancer*
ärftlighet för melanom inkluderande ålder vid diagnos och antalet
melanom i varje enskilt fall*
antalet vanliga nevi*
antalet kliniskt atypiska nevi*
pigmenteringstyp
tecken på solskada i huden.
Förekomst av dessa riskfaktorer, ensamma eller i kombination, kan tillföra en
betydligt ökad risk (244).
De mest betydande riskfaktorerna för melanom är mestadels väl karakteriserade i
populationsbaserade studier och kan användas för bedömning av framtida risk att
utveckla melanom.
Evidensnivå I
Rekommendationsgrad B
Högriskindivider kan ha nytta av regelbundna kliniska kontroller för att hitta nya
melanom och anhöriga och partner bör undervisas i självundersökning och lära
sig att känna igen misstänkta lesioner. Vid läkarkontroller utförs
helkroppsundersökning med stöd av dermatoskopi och ev. fotodokumentation.
Det finns inga jämförande studier för olika uppföljningsprogram.
Evidensnivå IV
Rekommendationsgrad C
*Faktorer relevanta för individuell riskbedömning för ytterligare primära melanom
hos patienter som redan haft ett melanom.
10.1.1
Risker för att få lokoregionala och generella återfall
Vid stadium I varierar 10-årsöverlevnaden mellan 99 och 94 procent för de flesta
melanomen och ned till 87 procent för en liten grupp (se överlevnadsdiagram i
kap. 3 Epidemiologi).
Vid stadium II varierar 10-årsöverlevnaden mellan 87 och 45 procent. Svenska
långtidsdata saknas ännu för fall utan mikroskopisk spridning till regionala
lymfkörtlar. Man vet dock från en studie om SNB (se nedan) att tiden till återfall
för en kontrollgrupp är 18 månader och att 80 procent av återfallen kommer inom
3 år. De kliniska kontrollerna bör därför vara något fler i början, med pedagogiskt
syfte, för att sedan övergå till egenkontroller. Patienterna bör dessutom ha tillgång
till kontaktsjuksköterska.
Portvaktskörtelbiopsi (SNB) har medfört att subklinisk regional metastasering
upptäcks tidigt och avlägsnas samtidigt som en utvidgad excision (WLE) görs runt
ärret efter primärtumören. En spridning till SN är den starkaste prognostiska
74
faktor vi känner även om hänsyn tas till tumörtjockleken. SN-status bör därför
alltid inkluderas i den individuella riskbedömningen, vilket även bör ha betydelse
för uppföljningen. Tidig upptäckt av subklinisk spridning till lymfkörtlar följt av
terapeutisk lymfkörtelutrymning har tyvärr inte visat sig förlänga överlevnaden för
patienten men en förlängd symptomfri överlevnad noteras i MSLT-1studien (193).
I en pågående studie jämförs patienter med positiv SNB som får genomgå
terapeutisk utrymning med en grupp som enbart följs med ultraljudskontroller av
regionala körtelstationer (MSLT-2 studien).
10.1.2
Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med risk för
lokoregionala recidiv
10.1.2.1 Uppföljning (oavsett riskkategori)
För alla melanom är det bästa tillfället för den första kontrollen efter avslutad
primärbehandling inom cirka 6 veckor efter operation. Då har operationsåret läkt
och patienten befinner sig förhoppningsvis inte längre i en chockfas och har
därmed bättre förutsättningar och lättare att ta emot information om sitt
melanom. Patienten bör då ha haft tid och möjlighet att samla sina tankar och tala
med anhöriga. Vid besök bör patienten, gärna tillsammans med anhörig och
kontaktsjuksköterska, få en sammanfattande information om sin sjukdom och vad
den innebär.
Patienter med låg risk för återfall avslutas efter första undersökningstillfället.
Patienter med högre risk planeras för fortsatta kontroller. Patienter med hög risk
för nya melanom, dvs. familjär förekomst med många banala nevi eller
dysplastiska nevi, erbjuds kontroller på mottagning med dermoskopikunskap,
lämpligen pigmentmottagning på hudklinik.
10.1.2.2 Undersökning
I undersökningen bör ingå sårkontroll av läkningen, palpation av operationsärr,
dränagevägar, lymfkörtelstatus och bedömning av hela huden för identifiering av
ytterligare melanom samt riskfaktorer för ytterligare melanom såsom ökat antal
dysplastiska nevi.
Generellt gäller att inga laboratorieprover eller speciella röntgenundersökningar
som t.ex. datortomografi eller PET-CT rekommenderas för symptomfria patienter
då det inte finns evidens för att överlevnaden förbättras genom dessa
undersökningar. SMSG:s rekommendation är att enbart utföra riktade
undersökningar vid symtom som ger misstanke om spridd sjukdom.
10.1.2.3 Riskbedömning
Bedömningen av risk för återfall baseras på melanomets klassificering,
inkluderande SNB vid tjockare melanom. Bedömningen av risk för ytterligare
melanom baseras på riskfaktorer i anamnes, ärftlighet och hudstatus.
75
10.1.2.4 Information
Informationen bör omfatta operationsfynd (prognostiska faktorer), råd om sol
och solskydd och om hur självundersökning av hudkostym och körtelstationer
utförs enklast. Patienterna ska veta vart de ska vända sig vid oro, frågor och
kliniska symtom talande för återfall eller ny primärtumör (kontaktsjuksköterska,
telefonnummer).
Evidens och rekommendationer:
Kontroller bör syfta till att upplysa patienten om tecken och symtom på ny
primärtumör eller återfall. Självundersökning bör demonstreras och uppmuntras.
God tillgänglighet till kontaktsjuksköterska bör finnas.
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
Kliniskt stadium I: Första postoperativ kontrollen inom 6 veckor enligt de generella
rekommendationerna och därefter avslutas patientens kontroller.
Kliniskt stadium I med ulceration samt övriga stadium II (SN-negativa): Första
postoperativa kontrollen inom 6 veckor och patienten erbjuds fortsatt klinisk
kontroll 1 gånger/år i 3 år. Samtidigt ges utbildning om egenkontroll och härefter
god tillgänglighet till kontaktsjuksköterska och sjukvård. Patienter med
riskfaktorer för nya melanom följs hos hudspecialist. Ingen röntgen eller
laboratorieundersökningar.
Kliniskt stadium III (SN-positiva eller körtelutrymda): Kliniskt 2 ggr/år i 3 år.I övrigt
som ovan. Patienten bör eventuellt erbjudas att delta i MSLT-2 studie.
Kliniskt stadium IV: Individuell uppföljning av utsedd PAL (patientansvarig läkare),
efter studieprotkoll. Kontakt med läkare som har kompetens i palliativ medicin
rekommenderas.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B–C
76
Stadium
Kontroll
Stadium 0/ melanoma in situ *
Första postoperativ kontroll inom cirka 6
veckor. Utbildning om egenkontroll,
kontaktsjuksköterska. Ingen ytterligare
kontroll.
Kliniskt stadium I *
Första postoperativ kontroll inom cirka 6
veckor. Utbildning om egenkontroll,
kontaktsjuksköterska. Ingen ytterligare
kontroll.
Kliniskt stadium I med ulceration
samt stadium II (SNB-neg) *
Första postoperativ kontroll inom cirka 6
veckor. Kliniskt 1ggr/år i 3 år. Utbildning
om egenkontroll, kontaktsjuksköterska.
Ej Röntgen eller laboratorieprover.
Kliniskt stadium III
(körtelpositiv) *samt patient med
intransit metastasering
Kliniskt 2 ggr/år i 3 år. Utbildning om
egenkontroll, kontaktsjuksköterska (eller
enligt studie) Ej Röntgen eller
laboratorieprover.
Kliniskt stadium IV
(generell sjukdom)
Efter tumörkonferens individuell eller
enligt studieprotokoll.
Patienter i studier
Enligt studieprotokoll.
Misstanke om ärftligt melanom
Utredning via onkogenetisk mottagning.
* = Ökad risk för nytt melanom (familjärt melanom, multipla melanom,
dysplastiska nevi eller många nevi). Fortsatt kontroll hos dermatolog
(dermatoskopi och eventuellt foto).
77
11. BEHANDLING AV ÅTERFALL
11.1 Strålbehandling
Malignt melanom har traditionellt räknats som en icke-strålkänslig tumörsjukdom,
baserat på prekliniska data. Flera studier har dock visat att radioterapi är av värde
vid malignt melanom, framför allt vid huvud- och halsmelanom och adjuvant efter
operation av lymfkörtelmetastaser (250, 251), men även vid lentigo maligna som ej
lämpat sig för kirurgi eller där marginalerna varit bristfälliga (se avsnitt 9.5
Behandling av lentigo maligna melanom, så kallad Buckybehandling).
Vid strålbehandling av malignt melanom använder man antingen standarddoser
om cirka 2Gy och ger en längre tids behandling eller stora 6Gy doser och få
behandlingar (så kallad hypofraktionering) (252). De flesta publicerade studierna
om strålbehandling är små och ofta retrospektiva varför större prospektiva studier
behövs för bättre kunskapsunderlag.
Vid skelettmetastaser finns evidens för att ge smärtpalliativ strålbehandling, oftast
fraktionerad i en dos om 8 Gy men olika fraktioneringsmönster har använts (253,
254). Vid anslutande mjukdelskomponent eller medullapåverkan bör 5 Gyfraktioner ges dagligen till en slutdos på 25 Gy.
Vid icke resektabla slemhinnemelanom utgångna från näshålan eller bihålorna kan
kemoradioterapi övervägas (255). Behandling är inte etablerad men är vedertagen i
Södra sjukvårdsregionen. Behandlingen ges med 66 Gy/44 Fraktioner, 1,5 Gy 2
ggr/dag med 6 timmars intervall och i kombination med detta ges cisplatin 50 mg
iv dag 1, 8, 15, 22 och 29.
Hjärnmetastaser är vanliga vid metastaserat malignt melanom. I vissa fall kan
kirurgi vara förstahandsval. Vid enstaka små (≤ 2cm) metastaser bör
precisionsstrålning med gammakniv eller stereotaktisk teknik övervägas,
postoperativt kan ett begränsat fält 3 Gy till 30 Gy ges (256-260). Vid mer utbredd
hjärnmetastasering ges ofta 4 Gy x 5 mot hela hjärnan i palliativt syfte.
Palliativ stereotaktisk strålbehandling mot metastaser som t.ex. enstaka
lungmetastaser, används ibland. Dock saknas ännu evidens för den typen av
behandling.
Andra situationer där man kan överväga radioterapi är vid inoperabla
hudmetastaser. Rekommenderad dos är då 5 Gy x 5 med elektroner.
78
Evidens och rekommendationer





Strålbehandling har effekt på lokala besvär vid hud- och skelettmetastaser.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
Stereotaktisk strålbehandling har effekt vid solitära eller fåtaliga
hjärnmetastaser.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
Strålbehandling mot hela hjärnan ger längre symptomlindring men
påverkar inte överlevnadstiden vid multipla hjärnmetastaser.
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
Ytlig röntgenstrålning, s.k. Buckystrålning, kan användas för patienter med
lentigo maligna som av kosmetiska eller tekniska skäl opereras med snäv
marginal eller där man p.g.a. hudförändringens storlek fått nöja sig med
partiella excisioner. Behandlingen ges vid hudkliniker.
Evidensnivå III Rekommendationsgrad C
Kemoradioterapi kan övervägas vid icke-resekabla slemhinnemelanom.
Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D
11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel
sjukdom
Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör metastasutredning
göras med helkroppsundersökning (DT thorax-buk/PET) Biopsi bör tas för
diagnosbekräftelse. Om BRAF-analys inte utförts tidigare av patientens melanom
bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart).
Behandlingsupplägg bör förankras på multidisciplinärkonferens. Om patienten
kan inkluderas i tillgänglig studie bör han eller hon erbjudas deltagande.
När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs
mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från terapin, vilket
leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll.
Sedan augusti 2012 har ett immunreglerande medel samt två perorala
signalhämmare registrerats av TLV och rekommenderats av NLT.
Det finns fortfarande ett stort behov av bättre behandlingsmetoder, och kliniska
prövningar med ytterligare nya läkemedel pågår. Patienter bör av detta skäl
erbjudas att ingå i studier.
Tre nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad
melanomsjukdom. Ett av dessa preparat är ipilimumab, och de övriga två är
vemurafenib och dabrafenib, vilka är kinashämmare. Dessa läkemedel blockerar
BRAF som är hyperaktiverat på grund av en mutation och aktiverar en signalkedja
i cellen som leder till celldelning. Medlen utgör nya och värdefulla tillskott till
melanombehandlingen (se nedan).
79
Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:
 Cytostatikabehandling
 Immunterapi
 Perorala signalhämmare.
11.2.1
Cytostatikabehandling
Man uppnår objektiv respons i ca 20 procent av fallen. Ingen förlängd total
överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.
11.2.1.1 Dakarbazin
Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet
dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid
cytostatikabehandling av malignt melanom. Då DTIC använts (vanligen 1 000
mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos 10–20
procent av patienterna, och några få procent av patienterna uppnår komplett
remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (261).
11.2.1.2 Temozolomid
Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att
inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären.
En randomiserad fas III-studie vid metastaserande malignt melanom ger samma
totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolamid gav dock
signifikant bättre progressionsfri överlevnad (262) och dessutom bättre livskvalitet
(263). Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i
fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (264).
Rekommendation
Behandling med Dacarbazin och Temozolamid ger 10–20 procents respons med
3–6 månaders duration.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
För en patient med generaliserat malignt melanom som inte är inkluderbar i
behandlingsstudie är systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett
vedertaget behandlingsalternativ.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
I första hand bör dock behandling med BRAF-hämmare och ipilimumab
övervägas (se nedan).
80
11.2.1.3 Övriga cytostatika
Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp till
20 procent av patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vincaalkaloider och taxaner (261). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre
än för DTIC och temozolomid.
Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri
överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie(265).
11.2.1.4 Kombinationskemoterapi
För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan
kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal
randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination
med eller alternerande med immunoterapi (261, 266). I dessa studier har man inte
kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en
kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller
temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling.
Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (267).
11.2.1.5 Andra linjens behandling
Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis
lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare
cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd.
Rekommendation
Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av
symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens behandling
övervägas.
Evidensnivå III–IV
Rekommendationsgrad D
11.2.2
Immunterapi
Ospecifik immunterapi inkluderar behandling med interferoner och interleukiner.
Den specifika immunterapin kan delas upp i aktiv och passiv terapi. Vaccinering
räknas som aktiv terapi medan behandling med antikroppar och T-celler hör till
passiv terapi. Den enda immunterapi som används utanför studie mot avancerad
melanomsjukdom i Sverige idag är ipilimumab (se nedan).
11.2.2.1 Interferon och interleukin
Med alfa-interferon (IFN-α) kan man uppnå en objektiv remissionsfrekvens hos
cirka 15 procent av patienterna (268). I en studie med högdosbehandling med
interleukin 2 (IL-2) var den objektiva remissionsfrekvensen 16 procent, varav 6
procent kompletta remissioner. En hög andel av dessa visade sig vara långvariga
81
(269). Behandling med högdos-IL2 är godkänt i USA sedan många år tillbaka.
Den blygsamma antitumorala effekten i kombination med svåra biverkningar
medfört att preparatet inte registrerats för behandling i Europa, med undantag av
Danmark.
11.2.2.2 Immunreglerande läkemedel (ipilimumab)
Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom
att binda till cytotoxiskt lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och hämma en negativ
kontrollmekanism för cytotoxiska T-celler. Ipilipumumab stimulerar därför
cytotoxiska T-celler.
I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen till
patienter med gott allmäntillstånd. De patienter som fick ipilimumab levde i
genomsnitt 3,5 månader längre än de som behandlades med peptidvaccin av
glykoprotein100. Andelen objektiva responser var dock bara 10 procent i
antikroppsarmen. För första gången någonsin sågs en signifikant
överlevnadsfördel av systemisk behandling hos malignt melanom-patienter och
signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (270).
Resultaten från ytterligare en fas III-studie med ipilimumab (10 mg/kg var 3:e
vecka) givet till patienter med generaliserat malignt melanom har redovisats. I
denna studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen. Den grupp
som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre (11 månader jämfört med 9
månader) (271). Om låg dos ipilimumab är lika effektiv som hög dos undersöks i
en fas III-studie (www.clinicaltrials.gov).
Ipilimumab rekommenderas av NLT-gruppen för behandling i både första linjen
(sedan mars 2014) som för andra linjen (sedan augusti 2012).
Administration av medlen är i sig inte förenad med akuta risker, men den kan
leda till immunrelaterade biverkningar som t.ex. hudutslag, kolit, hypofysit och
hepatit. Dessa biverkningar gör att endast kliniker som har erfarenhet av denna
typ av behandling bör använda ipilimumab. Om en patient visar tecken till denna
typ av biverkningar är det viktigt att behandlande läkare omgående kontaktar en
specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb behandling med höga doser
steroider.
Rekommendation
En patient med generaliserat kutant malignt melanom i gott allmäntillstånd (WHO
0–1) bör övervägas för primärbehandling med ipilimumab i palliativt syfte. Om
patienten får annan behandling i första linjen bör han eller hon även inför andra
linjens behandling övervägas för terapi med ipilimumab.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
82
11.2.3
Perorala signalhämmare
11.2.3.1 BRAF-hämmare
Upptäckten att aktiverande BRAF-mutationer är vanliga och ger en hyperaktivitet
av en signalkedja i cellen och ökad celldelning i hudmelanom har lett till ett stort
intresse av att undersöka effekterna av BRAF-inhibitorer (kinashämmare). En
förutsättning för behandling är den BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K),
som finns hos cirka. 50 procent av alla hudmelanom. Hos yngre patienter är
mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer i akrala lentiginösa och
mukosala melanom är ovanligare (159) och den vanligaste formen av
ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (272).
I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav behandlingen
objektiva responser hos över hälften av patienterna. I en följande fas III-studie
(BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. 50
procent av de patienter som fick vemurafenib svarade med objektiv respons
jämfört med 5 procent av de som fick dakarbazin. Såväl den progressionsfria som
den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med
dakarbazinbehandling (273).
Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall,
muskelvärk och ljuskänslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad uppkomst
av skivepitelcancer i huden.
Vemurafenib godkändes för behandling i EU av EMA 2012. Efter förhandlingar
mellan Sveriges Kommuner och Landsting och tillverkaren har ett rabatterat pris
erbjudits vilket möjliggör att läkemedlet ges vid onkologiska kliniker.
En annan B-RAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med
vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie
(274). Den godkändes av EMA 2013. Efter TLV:s bedömning rekommenderade
NLT-gruppen läkemedlet för behandling som förstahandsval i april 2014. Till
skillnad från vemurafenib är inte ljuskänsligheten vanlig biverkan. Däremot
medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket inte är fallet med vemurafenib.
Rekommendation
Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om
förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat malignt
melanom som har BRAF-mutation bör om möjligt få behandling med
dabrafenibi eller vemurafenib i palliativt syfte.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
11.2.3.2 MEK-hämmare
Resultaten från en nyligen avslutad studie (sista inklusion senvåren 2011) med
MEK-hämmare (METRIC) visar att substansen (trametinib) förlänger såväl den
83
progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell
cytostatikabehandling (275). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i
Europa sedan juli 2014. En annan MEK-hämmare som är föremål för kliniska
studier är cobimetinib (www.clinicaltrials.gov).
11.2.4
Möjliga framtida behandlingar
11.2.4.1 Terapeutiska vacciner
Malignt melanom är den cancerform för vilken flest vaccinstudier har
rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant terapi (se adjuvantavsnittet,
kapitel 9.4).
Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter
med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för
de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick kemoterapi (276).
11.2.4.2 Autologa T-celler
Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter
mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas
tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar
om höga doser kemoterapi ges innan T-cellsinfusionen. Dessutom har intravenös
behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll.
Objektiva responser på runt 50 procent har uppnåtts bland patienter i gott
allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (277, 278). Det går att
ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkroppsstråbehandling, men till priset av ökad toxicitet (279).
Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800
patienter (280). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts med detta
resurskrävande koncept.
11.2.4.3 Immunstimulerande genterapi
I en fas III-studie sågs en signifikant bättre responsduration för patienter som fick
intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp
som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (281).
11.2.4.4 Immunstimulerande antikroppar
Studier pågår med antagonistiska antikroppar mot PD-1 (Programmed Death-1)
och dess ligand PDL-1 (282). Den progressionsfria överlevnaden på anti-PD1antikroppen MK-3475 var nästan 6 månader för såväl ipilimumab-naiva som
ipilimumab-behandlade patienter i en studie på över 400 patienter (283) De
studieresultat som hittills föreligger visar att PD1/PDL1-hämmarna medför ett
större antal tidiga tumörresponser på kort sikt än ipilimumab. Detta gör att
84
kombinationsbehandling kan vara av värde trots att bägge antikropparna verkar på
likartat sätt. Kombinationsbehandling med ipilimumab + anti-PD1-antikroppen
nivolumab resulterade i en 2-årsöverlevnad på 75 procent samtidigt som över 50
procent av patienterna utvecklade en grad 3-4-biverkan(284)En randomiserad
studie pågår av kombinationen ipilimumab + PD-1-hämmare jämfört med
singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate).
Konceptet ipilimumab i kombination med vemurafenib har visat sig vara för
levertoxiskt (285) men studier pågår med ipilimumab + dabrafenib.
11.2.4.5 Pågående akademiska studier med specifik immunterapi i Sverige
I Uppsala pågår (våren 2014) en fas I/II-studie i vilken patienter med generaliserat
malignt melanom får immunterapi i sista linjen. Patienterna får fyra injektioner i
en metastas med ett försvagat adenovirus. Detta virus fungerar som vektor för
genen, kodande den kostimulatoriska molekylen CD40L. Förhoppningen är att
denna immunstimulerande genterapi ska ge upphov till ett terapeutiskt systemiskt
immunsvar.
I Stockholm behandlas patienter med avancerat malignt melanom med autologa
T-celler och dendritiska celler laddade med autologt tumörlysat och NYESO1
peptid (MAT02).
Dessa två studier är öppna och rekryterar patienter från hela landet.
11.2.4.6 Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare
Den progressionsfria överlevnaden förbättrades signifikant med kombinationen
MEK-hämmare och BRAF-hämning i en fas II-studie. De objektiva responserna
uppgick till 76 procent med kombinationsbehandlingen och vissa biverkningar var
mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av
skivepiteltumörer i huden (286).
En fas III-studie (COMBI-d-studien) i vilken patienter i första linjen behandlades
med dabrafenib (BRAF-hämmare) + trametinib (MEK-hämmare) alternativt
dabrafenib som singelbehandling är nyligen avslutad. I den grupp som fick
kombinationsbehandling registrerades 67 procent objektiva responser, vilket var
signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (287a). Ytterligare
studier av kombinationsbehandlingar med målsökande läkemedel pågår och
planeras.
11.3 Kirurgisk behandling vid lokoregionalt återfall
11.3.1
Kirurgisk behandling – lokalt och in-transit återfall
Lokala återfall förekommer endast hos ett par procent av alla patienter med
invasivt melanom. Frekvensen lokala återfall ökar med tjockleken på den primära
tumören. Vid inventering av den svenska melanomdatabasen fann man 5 procent
85
lokala återfall hos patienter med en tumörtjocklek överstigande 2,0 mm (icke
publicerade data).
Man bör skilja på ett lokalt återfall som beror på att primärtumören inte exciderats
radikalt och på de återfall som kommer trots adekvata marginaler vid utvidgad
excision (287). De senare (satellitos/in-transit-metastaser) beror på lymfogen
spridning med en betydande negativ inverkan på överlevnaden (160, 288, 289).
11.3.2
Återfall i det primära ärrområdet efter inadekvat initial excision
Dessa återfall beror ofta på kvarvarande tumör efter resektionen och klassas som
stadium II-sjukdom (290). Återfall p.g.a. bristande radikalitet ska excideras
radikalt. Det finns inga vetenskapliga studier om resektionsmarginaler i detta fall.
De regler som gäller vid primärexcision bör användas. Portvaktskörtelbiopsi kan
övervägas efter samma principer som för primärt melanom (290-292).
11.3.3
Återfall i det primära ärrområdet efter adekvat initial excision
Dessa återfall är lymfogena återfall i resektionens randområde och kan betraktas
som stadium III-sjukdom (290). Patienterna bör utredas för spridd sjukdom.
Skillnaden mellan återfall beroende på bristande radikalitet vid kirurgi eller på
lymfogen metastasering kan särskiljas histopatologiskt (287, 291). Återfallet ska
excideras radikalt med fria marginaler. Det finns inga belägg för att vida
marginaler har betydelse (290, 293). Portvaktskörtelbiopsi kan övervägas eftersom
samtidig subklinisk körtelspridning är vanlig (294).
11.3.4
Enstaka in-trasit-metastaser och satelliter
Satellitmetastaser definieras som lymfogena metastaser inom en radie på 2 cm från
det primära melanomet medan in-transit-metastaser är lymfogena metastaser mer
än 2 cm från den primära tumören (295). Dessa båda entiteter har lika stor negativ
inverkan på patientens prognos (296) och bör föranleda utredning för generell
metastasering och regional körtelmetastasering med klinisk undersökning, PETCT, CT eller MRI (290). Behandlingens mål är lokoregional kontroll av
sjukdomen och excision med histopatologiskt fria marginaler är det bästa sättet att
hantera enstaka återfall (291). Portvaktskörtelbiopsi kan övervägas (297).
11.3.5
Multipla eller frekventa återfall med in-transit-metastaser och
satelliter
Dessa patienter ska utredas för regional körtelmetastasering och stadium IVsjukdom med klinisk undersökning, PET-CT, CT eller MRI. Återfallens
lokalisation har betydelse för hur de ska hanteras.
11.3.6
Lokalisation till extremiteter
Det finns solida vetenskapliga evidens för att standardbehandling vid lokalisation
av metastaser till extremiteter bör vara isolerad hyperterm perfusion med
86
melphalan (ILP) (290, 291, 298). Behandlingen ger objektiv respons i cirka 90
procent, inkluderande kompletta remissioner i cirka 60 procent av fallen (299).
Återfall efter tidigare ILP kan behandlas med ny ILP och förväntad respons är
densamma som vid första perfusionen (291). Det har rått konsensus om att tillägg
av TNF-α till Melphalan vid primär ILP inte ger högre respons eller längre
behandlingssvar jämfört med enbart Melphalan. Dock finns evidens för att TNF
ger högre respons vid perfusion vid utbredd lokal metastasering och behandling
av återfall efter tidigare ILP(291)
En prospektiv randomiserad studie genomförd av den Svenska
Melanomstudiegruppen har visat en förlängd återfallsfri överlevnad om sådan
behandling gavs i tillägg till excision av återfallet (300). ILP har låg
komplikationsfrekvens om den utförs vid centra som specialiserats på
behandlingen och regelbundet utför den (291, 301). I Sverige är denna behandling
centraliserad till Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.
Regional hyperterm perfusion ger god palliation i form av lokal sjukdomskontroll
men förlänger inte överlevnaden vid återfall av extremitetsmelanom (291).
Profylaktisk hyperterm perfusion vid högriskmelanom har i en randomiserad
studie inte visat någon effekt på sjukdomsförloppet (302). Det finns således inga
indikationer för denna åtgärd. Isolerad hyperterm extremitetsinfusion av
Melphalan (ILI) är ett annat och enklare sätt att ge regional cytostatikabehandling.
Inga randomiserade studier har jämfört ILI med ILP men ett center som använt
båda metoderna har publicerat två jämförande studier som visar signifikant lägre
objektiv respons jämfört med ILP (303, 304). Kompletta remissionsfrekvensen
var 30 procent. En stor studie visar också på högre regional toxicitet för ILI
jämfört med ILP (305).
11.3.7
Lokalisation till huvud, hals och bål
Behandlingen av utbredd och snabbt progredierande in-transit-återfall utanför
extremiteterna är svår och måste individualiseras och diskuteras multidisciplinärt
på en tumörkonferens. Man är hänvisad till systemisk kemoterapi (291)
kombinerad med lokala åtgärder som kirurgisk excision, cryoterapi, CO2-laser,
intralesionella injektioner av droger, elektrokemoterapi och strålning (298).
Det finns ingen vetenskaplig evidens för att någon av de lokala metoderna skulle
vara likvärdiga med eller överlägsna kirurgisk excision där sådan är möjlig (291).
11.3.8
Regionala lymfkörtelmetataser – kirurgisk behandling
Patienter som tidigare opererats för malignt melanom ska alltid misstänkas ha
körtelmetastaser om en patologiskt förstorad körtel upptäcks vid ett
kontrollbesök. Utredning bör i första hand ske med finnålsbiopsi för att bekräfta
diagnosen. Om detta inte ger diagnos bör man göra ultraljudsledd
mellannålsbiopsi. Skulle man trots dessa åtgärder inte ha nått diagnos men ändå
misstänka metastas kan man göra kirurgisk biopsi, men då måste snittföringen
vara sådan att den inte påverkar möjligheterna till radikal utrymning av
körtelstationen ”en bloc” (291, 298). Biopsi tycks öka risken för nya återfall i
operationsområdet (306) och bör således undvikas.
87
Den involverade stationen ska opereras med radikal körtelutrymning efter
utredning av metastasutbredning (290, 298). Om patienten tidigare har opererats
med radikal körtelutrymning bör återfallet om möjligt excideras radikalt (290, 291)
För teknik se kapitel 9.3 Kirurgisk behandling – terapeutisk körtelutrymning.
Evidens och rekommendationer










Lokalt återfall efter icke radikal primäroperation bör reseceras enligt
riktlinjerna för primärt melanom.
Evidensnivå IV Rekomendationsgrad C
Lokalt återfall efter primäroperation med adekvata excisionsmarginaler
bör opereras med histopatologiskt fria marginaler.
Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C
Kirurgi efter lokalt återfall kan kombineras med portvaktskörtelbiopsi.
Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D
Enstaka in-transit-metastaser eller satellit-metastaser bör excideras med
histopatologiskt fria marginaler.
Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C
Återfall med multipla eller snabbt växande in-transitmetastaser på
extremitet bör i första hand behandlas med isolerad hyperterm perfusion.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad A
Isolerad hyperterm perfusion ger förlängt sjukdomsfritt intervall men inte
förlängd överlevnad.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad A
Adjuvant isolerad hyperterm perfusion bör inte ges till operabelt
högriskmelanom.
Evidensnivå II
Rekommendation Grad A
Multipla in-transit-metastaser och satelliter på bål och huvud halsområdet
kan behandlas med systemisk kemoterapi.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
Multipla in-transit-metastaser och satelliter kan förutom med kirurgi
behandlas med en rad lokala terapier.
Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D
Patienter med regionala lymfkörtelmetastaser bör erbjudas radikal
utrymning av den drabbade stationen efter utredning av tumörutbredning.
Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C
88
11.4 Kirurgi vid stadium IV-sjukdom
När det gäller kirurgi vid stadium IV-sjukdom finns patientserier publicerade som
ger visst stöd för att kirurgi vid resekabel sjukdom kan ge förlängd överlevnad
(290, 291, 307-309). Detta gäller patienter med enstaka metastaser till hud,
subcutan vävnad, lymfkörtlar, lungor, binjurar, lever, gastrointestinala kanalen och
hjärnan. Efter radikal kirurgi av en stadium IV-metastas är prognosen avhängig
ursprungstumörens Breslow-tjocklek, antal metastaser och det sjukdomsfria
intervallet före stadium IV-sjukdom (310, 311).
Det finns inget stöd för att tumörreducerande icke radikal metastaskirurgi
påverkar överlevnaden för patienter med stadium IV-sjukdom. Det kan dock
finnas skäl att använda kirurgi för lokal kontroll (312).
Evidens och rekommendation:
Patienter med resekabla singelmetastaser bör erbjudas radikal kirurgi.
Evidensnivå IV
Rekommendationsgrad C
89
12. PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH
REHABILITERING
12.1 Psykosociala aspekter vid malignt melanom
Att få diagnosen malignt hudmelanom innebär, förutom de fysiska ingreppen,
även praktiska, känslomässiga och sociala utmaningar. Dessa innefattar den
existentiella oron som de flesta med en livshotande sjukdom ställs inför, smärta
och obehag i samband med behandlingen och förändrad kroppsuppfattning som
ett resultat av den kirurgiska behandlingen. Stora, djupa ärr som inte motsvarar
patientens förväntningar kan upplevas som särskilt stressande (313).
De flesta studierna inom området visar att den största andelen patienter på sikt
anpassar sig till sjukdomen, även om oro och ångest i samband med diagnosen är
relativt vanlig. En australiensisk studie visade dock att patienternas psykosociala
behov är stora och att de ofta inte uppmärksammas av sjukvården (314). Framför
allt gällde detta behovet av information om sjukdom och behandling.
12.1.1
Effekter av psykosociala interventioner för patienter med malignt
melanom
Det finns få studier som utforskar om psykosociala interventioner minskar
psykosociala problem hos patienter med malignt melanom. Fem randomiserade
kontrollerade studier har utvärderat psykosociala interventioner, varav två av hög
kvalitet och tre av medelhög kvalitet.
 Fawzy och medarbetare genomförde den första randomiserade
interventionsstudien för patienter med melanom i stadium I och II (315,
316). De har rapporterat om 6-månadersuppföljningen av coping och
immunologiska variabler, samt 6- och 10-årsuppföljningar av överlevnad
(317, 318). Av 92 patienter inkluderades 80 och randomiserades till
standardbehandling eller till ett sex veckor långt
gruppinterventionsprogram. Detta omfattade utbildning om hälsa,
stresshantering, sjukdomsrelaterade problemlösningsmetoder och
psykologiskt stöd. Totalt utvärderades 38 i interventionsgruppen och 28 i
kontrollgruppen. Man använde tillförlitliga utvärderingsmetoder. Direkt
efter interventionen rapporterade patienterna i interventionsgruppen att de
kände sig piggare och att de i högre utsträckning använde sig av aktiv
coping. Vid 6-månadersuppföljningen var patienterna i
interventionsgruppen mindre deprimerade, hade mindre fatigue, var
mindre förvirrade, var vid bättre humör och fortfarande piggare.
90




I en amerikansk studie inkluderades 61 patienter i stadium I eller II till
standardbehandling eller till en intervention som bestod av en
utbildningsmanual och tre timmars individuell undervisning ledd av en
sjuksköterska (312). Patienterna erbjöds antingen interventionen eller att
delta i kontrollgruppen. Patienterna i interventionsgruppen hade mer
psykologisk stress vid inklusion än patienterna i kontrollgruppen. Efter tre
månader rapporterade patienterna i interventionsgruppen lägre nivåer av
känslomässiga problem och fatigue. Sammanfattningsvis var effekten
mindre i denna studie än i den tidigare studien av samma grupp (se ovan).
I en studie som replikerade Fawzys studie (se punkt 1 ovan)
randomiserades 262 patienter (319). Vid 6-månadersuppföljningen
rapporterade interventionsgruppen att de känslomässiga problemen hade
minskat i högre utsträckning än i kontrollgruppen, framför allt beroende
på att patienterna i kontrollgruppen hade mindre fatigue och var piggare.
Interventionen hade störst effekt för dem som känslomässigt mådde
sämre vid inklusionen. Vid 1-årsuppföljningen fann man dock ingen
skillnad mellan grupperna.
I en liten randomiserad studie testades en intervention med kognitiv
beteendeterapi (KBT) för patienter som befann sig i olika stadier av
malignt melanom och som hade känslomässiga problem (320). Syftet var
att utvärdera kostnadseffektiviteten med interventionen jämfört med
standardbehandling. Trots att endast 38 patienter deltog i studien
rapporterade patienterna i interventionsgruppen en signifikant minskning
av känslomässiga problem tre månader efter interventionen.
Interventionen visade sig vara kostnadseffektiv.
I ytterligare en liten studie av KBT inkluderades 48 patienter (321, 322). I
denna studie fann man vid 2-månadersmätningen lägre grad av ångest och
högre grad av allmän hälsa i interventionsgruppen. Denna effekt kvarstod
vid 6-månadersmätningen.
Sammanfattningsvis visar samtliga fem studier att psykologiska interventioner kan
minska psykosociala problem för melanompatienter, som t.ex. ångest, stress och
emotionella problem. Detta stöds också av två kvalitativa studier (322, 323).
91
12.1.2
Utbildningsinterventioner
En randomiserad och en icke-randomiserad kontrollerad studie har utvärderat
utbildningsinterventioner.
 I en svensk studie randomiserades 149 patienter med malignt melanom i
stadium I till ett informationsprogram före eller efter det första
läkarbesöket på onkologkliniken (324, 325). Programmet utvärderades
avseende patienternas kunskaper om malignt melanom, ångest,
depression, sömn samt tillfredsställelse med informationen före det första
läkarbesöket och efter sex månader. Vid 6-månadersmätningen mättes
även tillfredsställelsen med informationsprogrammet. Vid den första
mätningen hade patienterna i interventionsgruppen signifikant större
kunskaper och var mer nöjda med informationen. En mindre andel
önskade mer information än patienterna i den grupp som fick information
senare. Vid 6-månadersmätningen var patienterna mycket nöjda med
informationsprogrammet och kunskaperna hade ökat även i den andra
gruppen. Man fann inga effekter på de psykologiska variablerna.
 En studie av effekterna av en utbildningsvideo om melanom inkluderade
217 patienter som sekventiellt delades in i en kontrollgrupp och en
interventionsgrupp (326). Interventionsgruppen hade vid utvärderingen
förbättrats mer avseende kunskaper jämfört med kontrollgruppen, men
ångest och stress minskade mer i kontrollgruppen. Det är dock svårt att
dra slutsatser av denna studie givet den tveksamma designen.
Rekommendationer
Patienter med malignt melanom bör erbjudas strukturerade psykosociala
interventioner såsom kognitiv beteendeterapi i grupp och utbildningsprogram om
sjukdomen. Det finns ingen evidens för psykosociala effekter av stödgrupper för
patienter med malignt melanom.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
12.1.3
Samband mellan patienters livskvalitet, psykosociala karakteristika
och prognos
I en översikt gick man igenom samtliga publikationer under åren 1982 till 2008
som tog upp livskvalitet som prognostisk faktor vid cancer (327). Tidiga studier
visade inga samband mellan överlevnad och psykosociala faktorer hos
melanompatienter (328, 329). Senare studier har dock antytt ett samband mellan
livskvalitet och överlevnad. I en studie av 152 patienter med metastaserande
malignt melanom fann man att låg generell livskvalitet, dåligt humör och dålig
aptit var prediktorer för kortare överlevnad(330). En italiensk studie av 140
patienter med metastaserande malignt melanom visade att låga nivåer av generell
livskvalitet och ”physical symptom distress” var oberoende prediktiva variabler
för kortare överlevnad (331).
Sambanden mellan livskvalitetsvariabler och överlevnad studerades i en
metaanalys av livskvalitetsstudier omfattande en rad cancerdiagnoser i samband
med kliniska prövningar inom EORTC (332). Analysen omfattade studier av 2
446 patienter med malignt melanom. Metaanalysen visade att dålig fysisk funktion,
92
smärta och aptitlöshet gav prognostisk information oberoende av andra
prognostiska variabler.
Flera prospektiva kohortstudier har utvärderat sambandet mellan psykosociala
karakteristika och prognos. Studierna varierade med avseende på uppföljningstid,
vilka psykosociala variabler som mättes och vilka confounders som man
kontrollerade för vid analysen.
I två studier av patienter med melanom i tidigt stadium fann man inga samband
mellan psykosociala variabler och prognos. I en svensk studie med lång
uppföljningstid ingick 437 patienter (333). Dessa hade besvarat ett frågeformulär
om ångest och depression vid det första läkarbesöket på onkologiska kliniken.
Studien visade inga samband mellan ångest eller depression och återfall i malignt
melanom. I en amerikansk studie av 60 patienter fann man inga samband mellan
tid till återfall och stabila personlighetsdrag, såsom extroversion och neuroticism
(334).
Tre av studierna rapporterade svaga samband. I en studie av 61 patienter med
malignt melanom mättes en rad psykosociala faktorer vid inklusion (329). Vissa
svaga samband upptäcktes mellan tid till återfall och de psykosociala faktorerna,
men resultaten var inkonsistenta. Därför drog författarna slutsatsen att det inte
finns något stöd för att psykosociala faktorer spelar roll för tid till återfall.
Högre nivåer av psykologisk stress och användning av aktiva copingstrategier var
associerade till bättre prognos vid 6-årsuppföljningen av en av
interventionsstudierna som beskrivs ovan (interventionsstudie 1) (315).
En svensk studie av 64 patienter med malignt melanom, stadium I, visade
skillnader i ångest vid det första besöket på onkologiska kliniken mellan de med
tunna (< 0,8 mm) och tjockare (≥ 0,8 mm) melanom, med en högre nivå av
ångest hos dem med tunna melanom (315, 335). Tolkningen av detta fynd är att
patienter som oroar sig söker läkare tidigare för misstänkta hudförändringar.
Tre studier visade på ett starkare samband mellan psykosociala faktorer och
prognos. I en studie följdes 426 patienter med tunna melanom (< 0,7 mm) i sex år
(336). En rad psykologiska variabler mättes vid diagnos. I en analys, där hänsyn
togs till övriga prognostiska variabler, fann man att de som vid diagnos hade
mindre undvikande tankar och var mer oroliga för sin sjukdom levde längre.
I en finsk studie följdes 59 patienter i stadium I under 20 år med avseende på
överlevnad (337). Tre månader efter diagnos intervjuades de och fyllde i
frågeformulär om coping, socialt stöd, aggression och livskvalitet. Man fann att en
copingstil som innebar förnekande och flykt var en skyddande faktor för död i
melanom. I en studie följdes 125 patienter med metastaserande malignt melanom
under sex år (338). Den visade, efter kontroll för andra prognostiska faktorer, ett
samband mellan längre överlevnad och att uppfatta behandlingen som botande,
att minimera sjukdomens betydelse, att vara lite mer aggressiv, att vara gift och att
ha bättre livskvalitet.
Sammanfattningsvis finns inkonklusiva evidens för psykosociala faktorers
betydelse för överlevnad vid malignt melanom. Mer entydiga data finns för
93
malignt melanom gällande livskvalitetsvariablerna fysisk funktion, smärta och
aptit.
Rekommendation
Patienter som funderar över sambanden mellan psykosociala faktorer och
överlevnad i melanom bör informeras om att det inte finns bevis för ett sådant
samband. I sjukvården bör patienter med låg fysisk funktion, smärta och dålig
aptit uppmärksammas och erbjudas adekvata åtgärder.
Evidensnivå IV
Rekommendationsgrad C
12.1.4
Psykosociala interventioners effekter på prognos för patienter med
malignt melanom
Två studier har utforskat betydelsen av psykosociala interventioner för prognosen
i malignt melanom (315-319, 339). Den första studien (interventionsstudie 1), med
68 utvärderingsbara patienter, visade att signifikant fler patienter i kontrollgruppen
hade avlidit jämfört med interventionsgruppen vid 6-årsuppföljningen (317). Vid
10-årsuppföljningen hade denna effekt avtagit och författarna drog slutsatsen att
man inte ville rekommendera psykologiska interventioner som ett sätt att minska
dödligheten i malignt melanom (318). I en studie som replikerade den första
inkluderades 258 patienter (319). Patienterna följdes i upp till fem år efter
interventionen, men man fann inga effekter av denna på dödligheten i malignt
melanom (339).
Rekommendation
Psykosociala interventioner bör inte ha som syfte att förlänga överlevnaden i
malignt melanom.
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
Mer information om rehabilitering finns i region syds regionala vårdprogram
Psykosocial onkologi och cancerrehabilitering 2011
http://www.skane.se/sv/webbplatser/reionaltcancercentrum/cancerrehabilitering/.
Under 2013 beräknas också det nationella vårdprogrammet för
cancerrehabilitering bli färdigställt.
12.2 Melanom – lymfödem
Lymfödem delas in i primära och sekundära, där de primära orsakas av en
medfödd svaghet i lymfsystemet. De sekundära uppkommer när lymfsystemet
skadats genom någon sjukdom eller trauma. Traumat för patienter med melanom
kan orsakas både av den kirurgiska behandlingen och av strålbehandling, och
kombinationen av båda ökar risken betydligt (340). I en studie från Australien var
förekomsten av lymfödem hos melanompatienter efter axillutrymning 10 procent
hos dem som enbart genomgick operation, medan kombinationen med
94
strålbehandling ökade förekomsten till 53 procent (341). Efter körtelutrymning i
ljumsken var förekomsten av lymfödem 24 procent efter operation för positiv
portvaktskörtel och 41 procent efter operation för klinisk metastas (342).
Eftersom det är svårt att förebygga lymfödem är tidig diagnos viktig för att om
möjligt börja behandla svullnaden innan den omvandlats till fett och bindväv.
Tidiga symtom är spänningskänsla i området, palpabel förändring av den
subkutana vävnaden och volymökning som ändras vid högläge. Sena symtom som
kan bli kroniska är hård vävnad med fibros eller mjuk konsistens vid fettvävnad,
glansig och spänd hud, obetydlig skillnad i volym vid högläge och positivt
Stemmers tecken vid benödem (man kan inte lyfta huden i ett tunt veck vid tåbas
II eller III) (340).
Anamnesen vid lymfödem omfattar debut, förlopp, tyngdkänsla och eventuell
förekomst av rosfeber. Huden undersöks och pitting test utförs om ödemet är
relativt nytillkommet. Man trycker hårt mot det svullna området med ett finger i
60 sekunder. Bildas en tydlig grop i huden är det ett pittingödem, om det inte
bildas någon grop så består svullnaden av fett eller fibros. Volym- eller
omkretsmätning av båda extremiteterna görs och jämförs. BMI registreras och
följs över tid för att utesluta övervikt som orsak. I några fall (10 procent) orsakas
lymfödemet av lokalt återfall av sjukdomen vilket ska beaktas vid utredningen.
Lymfödem i övre och nedre extremiteter behandlas fysikaliskt med en
kompressionsstrumpa (arm, hand, knä eller lår), aktiva muskelkontraktioner
(pumpövningar, rask gång, cykling, etc.) och högläge vid vila.
Kompressionsstrumpa provas ut av specialutbildad person. Strumporna ger
tillräcklig kompression under en begränsad period vilket innebär att de behöver
mätas om och justeras kontinuerligt. Behandlingen kan kombineras med manuellt
lymfdränage som är en speciell massageteknik, men det finns begränsat
vetenskapligt underlag för denna behandling (343).
Evidens och rekommendationer
Behandling med kompressionsstrumpa, eventuellt kombinerad med manuellt
lymfdränage, kan vara av värde.
Evidensnivå III
Rekommendationsgrad C
Om svullnaden består av fett kan operation med fettsugning vara aktuell.
Överskottet av hypertrofierad subkutan fettvävnad tas bort och området
behandlas sen med kompressionsstrumpa. Patientinformationen ska inkludera
vikten av kompression och högläge och anpassat måttligt muskelarbete, alltså att
den som är vältränad klarar högre belastning än den som är otränad. Även
hudvård och risken för att utveckla rosfeber ska ingå i informationen. Svenska
Ödemförbundet (SÖF) är en patientförening som ger ut tidningen Lymfan fyra
gånger per år. http://www.svenskaodemforbundet.se/
95
12.2.1
Sammanfattning
Att operera bort lymfkörtlar i armhåla och ljumske kan ge upphov till lymfödem.
Risken för lymfödem ökar om patienten har en känd metastas och om operation
kombineras med strålbehandling. Tidig upptäckt och behandling är viktig för det
fortsatta förloppet. Patientinformationen ska därför fokusera på hur man
upptäcker tidiga symtom.
12.2.2
Praktiska råd
Efter operation eller strålbehandling av regionala lymfkörtlar ska patienten
informeras om risken för lymfödem och dess tidiga symtom. Tidig behandling i
form kompressionsstrumpa, information och träningsråd rekommenderas.
96
13. PALLIATIV VÅRD
Majoriteten av alla patienter som behandlas för malignt hudmelanom blir botade
med lokal kirurgi. En mindre andel patienter får dock återfall och kan utveckla en
spridd tumörsjukdom. Sjukdomen drabbar ofta människor som befinner sig mitt i
livet och även yngre insjuknar och kan avlida i sjukdomen. Familjer med små barn
kan drabbas vilket kan ställa särskilda krav på vården.
När melanomsjukdomen är generaliserad brukar man säga att sjukdomen har
övergått i en kronisk fas. Man kan leva med kronisk melanomsjukdom under lång
tid, men sjukdomen kan också ha ett mycket hastigt förlopp och snabbt leda till
döden. Under sjukdomens olika faser påverkas livet på många olika sätt både för
patienten och för de närstående. Onkologisk behandling i den kroniska fasen med
cytostatika, strålbehandling eller annan onkologisk behandling (se kapitel 11)
syftar till att fördröja sjukdomsutvecklingen samt att förhindra eller lindra symtom
och funktionsnedsättning som orsakas av sjukdomen. Kirurgisk behandling kan
ibland behöva utföras i symtomlindrande syfte.
Det är bara läkare som kan bedöma när målsättningen med vården ska ändras
(brytpunktsbedömning), från livsförlängande medicinsk behandling till palliativ
vård i livets slutskede. Fokus i den palliativa vården koncentreras till att bibehålla
livskvaliteten och lindra symtomen. Detta är ett svårt etiskt dilemma där det är
avgörande att läkaren har kunskaper om den etiska värdegrunden, kliniska
kunskaper, kunskaper i palliativ medicin och gott omdöme.
Palliativ vård definieras enligt Socialstyrelsen som hälso- och sjukvård i syfte att
lindra lidande och främja livskvaliteten för patienter med progressiv, obotlig
sjukdom eller skada och som innebär beaktande av fysiska, psykiska, sociala och
existentiella behov samt organiserat stöd till närstående (344). Den palliativa
vårdens värdegrund kan sammanfattas i fyra ledord: närhet, helhet, kunskap och
empati (345). Döendet betraktas som en normal process och den palliativa vården
syftar till att uppnå bästa möjliga livskvalitet vid livets slut och varken påskynda
eller uppskjuta döden (345, 346). Cancercentrum har nyligen sammanställt och
definierat begrepp och termer i palliativ vård och publicerats dem i ett nationellt
vårdprogram (345).
De viktigaste uppgifterna för vårdpersonal vid vård av svårt sjuka och döende
människor är att främja välbefinnandet och ge god symtomlindring. Praktiska råd
om åtgärder är nyligen sammanställda och dokumenterade (345, 347).
Liverpool Care Pathway (LPC) är ett sätt att kvalitetssäkra vården som används på
ett hundratal enheter i Sverige och i ett 20-tal andra länder. Uppföljning av
vårdens resultat och kvalitet kan sedan ske med hjälp av Svenska palliativregistret
(348). När en patient avlidit till följd av malignt melanom bör vården i livets
slutskede registreras i detta register www.palliativ.se.
Evidensbaserade riktlinjer för handläggning av patienter med malignt melanom
har utarbetats i Australien och Nya Zeeland och palliativ vård vid
melanomsjukdom har utvärderats och evidensgraderats (349). Sammanfattningsvis
föreligger gott vetenskapligt underlag för rekommendationen att specialister i
97
palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården av
melanompatienter för hjälp med symptomkontroll, för stöd av patienten och
närstående, för att vid behov koordinera vården mellan olika vårdenheter och för
att bidra till att klargöra målsättningen med vården. Det föreligger även gott
vetenskapligt underlag för att rekommendera att melanompatienter och
närstående med komplexa behov, såväl kroppsliga som psykosociala och
existentiella, ska erbjudas remiss till ett specialiserat palliativt team i alla stadier av
melanomsjukdomen.
Evidens och rekommendationer
Specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården
av melanompatienter och närstående.
Evidensnivå I
Specialister i palliativ vård kan stödja svårt sjuka patienter och deras närstående
genom att förbättra symtomkontroll, minska ångest och att skapa förutsättningar
för vård där patient och närstående önskar.
Evidensnivå I
Rekommendation
Specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården
av melanompatienter för att förbättra symtomkontroll, ge stöd till patienter och
deras närstående, vid behov koordinera vården av melanompatienter mellan olika
vårdgivare samt tydliggöra målet med vården. Melanompatienter och närstående
med komplexa behov bör erbjudas remiss till ett specialiserat palliativt team i alla
stadier av melanomsjukdomen.
Rekommendationsgrad A
98
14. KVALITETSINDIKATORER
Det nationella kvalitetsregistret för maligna melanom registrerar sju av de tio
övergripande indikatorerna för cancer som Socialstyrelsen och SKL
rekommenderat. Styrgruppen har valt att inte registrera tre indikatorer (smärta,
smärtlindring, bruk av opiater) som framför allt omfattar palliativ vård och som
berörs i dess vårdprogram.
Kvalitetsregistret finns i sin helhet på Socialstyrelsens webbaplats:
http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2007/2001-102-9
I kvalitetsregistret finns:
 5- och 10-årsöverlevnad för melanom på nationell nivå, regional nivå och
länsnivå.
 Multidisciplinär bedömning: registreras från 2012.
 Täckningsgrad: finns sedan registerstart 2003.
 Tid från remissutfärdande till första besök på specialistmottagning är inte
tillämplig för melanom. Behandlingarna består ofta av begränsade och
okomplicerade ingrepp och är därför decentraliserade. Ingreppen sker i
primär- eller privatvård (44 %), hudläkare (24 %) och kirurg (32 %).
Styrgruppen för registret har valt att registrera när och var primärkirurgi (
= diagnostisk excision) sker. Registrering görs också om när och var
kompletterande kirurgi (= utvidgad excision) görs om det är nödvändigt.
 Tid från diagnostisk åtgärd till besked om cancern: I kvalitetsregistret
noteras datum för provtagning, provsvar samt när och på vilket sätt
information getts.
 Tid från behandlingsbeslut till terapeutisk åtgärd vid nyupptäckt cancer vid
melanom efter körtelutrymning: I kvalitetsregistret noteras tider för primär
och utvidgad kirurgi, för portvaktskörtelbiopsi och för terapeutisk
körtelutrymning.
 Tillgång till kontaktsjuksköterska eller motsvarande med tydligt definierat
uppdrag och koordinerande funktion: detta registreras från och med 2013.
 Melanomspecifika indikatorer:
- andel av tunna melanom (< 1,0 mm) som antas avspegla kunskapsläge
hos patienter och sjukvården och även tillgängligheten
- andelen patienter som genomgår rekommenderad
portvaktskörtelbiopsi behandlas i kommande rapport från
kvalitetsregistret.
 Smärtskala, om smärtlindring och bruk av opoider: rekommenderas i
palliativregistret men styrgruppen har medvetet valt att inte
dubbelregistrera indikatorerna.
99
15. KVALITETSREGISTER
Det nationella kvalitetsregistret för hudmelanom är ett verktyg för att följa
prevention, diagnostik, behandling och överlevnad. Det är populationsbaserat och
internationellt unikt. Registret startade 2003 då prospektiva data från landets
regioner samlades in och sammanställdes. Den första nationella
sammanställningen för åren 1990–1999 är publicerad i Cancer (11).
Registret leds av en multidisciplinär styrgrupp utsedd av SMSG tillsammans med
en registergrupp från landets onkologiska centrum, nuvarande Regionala
cancercentrum RCC. Den genomsnittliga täckningsgraden för registret har
genomgående varit hög. År 2008 var den 98 procent.
Registrets viktigaste process- och resultatmått är incidens, ledtider för
provtagning, diagnos och kirurgisk behandling, uppgift om var patienten söker,
melanomlokalisation, stadium, prognostiska faktorer (tjocklek, ulceration, mitoser,
regionala lymfkörtelmetastaser) och överlevnad.
Det har gjorts flera nationella och regionala sammanställningar och rapporter
utifrån registret. Den senaste gjordes 1990–2008. Sammanställningen gjorde
länsvisa jämförelser och lanserade kvalitetsindikator. Sammanställningarna finns
på www.cancercentrum.se samt på övriga regionala cancercentrums webbplatser.
Material från 2009 har använts i Socialstyrelsens öppna jämförelser om cancer
2010. I en kommande rapport för 2007–2010 kommer fokus att ligga på
portvaktskörtelkirurgi och i en rapport om 2010–2011 på analys av ledtider.
Sydöstra regionen har gjort länsvisa jämförelser om överlevnad och även om
ledtider 2009–2010 vilket medfört att förbättringar införs i Östergötlands län.
Förhoppningen är att likartade analyser kan göras på nationell nivå och att de
goda exemplen kan föras vidare. Genom att använda INCA-plattformen är
registret direkt tillgängligt för on-line-analys och lokalt, regionalt och nationellt
förbättringsarbete.
Det pågår ett arbete med förbättrad återrapportering på nationell nivå. Befintliga
data för åren 1990–2008, 41 500 registrerade fall, kommer att föras över till och
vara tillgänglig i INCA-registret.
Det finns önskemål från SKL om patientrelaterade registreringar (PROM). Under
2013 kommer ett pilotprojekt om PROM att utföras inom två RCC som kanske
kan komplettera melanomregistret.
Uppgifter om registret och styrgruppen samt rapporter återfinns på
www.cancercentrum.se.
100
16. REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Melanomföreningen. www.melanomforeningen.se:
www.melanomforeningen.se; 2012.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A, et al.
Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based
interdisciplinary guideline. Eur J Cancer. 2010 Jan;46(2):270-83. PubMed
PMID: 19959353. Epub 2009/12/05. eng.
Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, Foote Hood A, Grichnik JM,
Swetter SM, et al. Guidelines of care for the management of primary
cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology. J Am Acad
Dermatol. 2011 Nov;65(5):1032-47. PubMed PMID: 21868127. Epub
2011/08/27. eng.
Cancerorganistation.
http://www.cancer.org.au/File/HealthProfessionals/ClinicalPracticeGuidel
ines-ManagementofMelanoma.pdf
Marsden. Resived UK guidelines for the management of cutaneos
melanoma 2010. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2010;63(9):1401-19.
Globocan. http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/all.asp 2011.
NORDCAN. http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/SW/frame.asp
http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/SW/frame.asp2011.
Pukkala E. Small-area based map animations of cancer incidence in the
Nordic countries, 1971-2003. . Nordic Cancer Union. 2007.
Cancermaps. http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic
http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic
Lindholm. Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than
55 years; Poster at the 7th World Congress on Melanoma, Vienna, Austria,
May 12-15 2009. 2009.
Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J, Ingvar C, Moller T, et
al. Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden, 1990-1999. A
prospective, population-based study of survival and prognostic factors.
Cancer. 2004 Nov 1;101(9):2067-78. PubMed PMID: 15372475. Epub
2004/09/17. eng.
Lyth J, Hansson J, Ingvar C, Mansson-Brahme E, Naredi P, Stierner U, et
al. Prognostic subclassifications of T1 cutaneous melanomas based on
ulceration, tumour thickness and Clark's level of invasion: results of a
population-based study from the Swedish Melanoma Register. The British
journal of dermatology. 2013 Apr;168(4):779-86. PubMed PMID:
23066913.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Abeni D, Boyle P, et al.
Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and
atypical naevi. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(1):28-44. PubMed PMID:
15617989. Epub 2004/12/25. eng.
Emeny J, Hansson J, Toftgard R, Segerback D. Meeting report of the
conference on UV-Radiation-Induced Disease--Roles of UVA and UVB. J
Invest Dermatol. 2008 Aug;128(8):1875-7. PubMed PMID: 18626478.
Epub 2008/07/16. eng.
101
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Hussussian CJ, Struewing JP, Goldstein AM, Higgins PA, Ally DS, Sheahan
MD, et al. Germline p16 mutations in familial melanoma. Nat Genet. 1994
Sep;8(1):15-21. PubMed PMID: 7987387. Epub 1994/09/01. eng.
Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R, Liu Q, Gruis NA, Ding W, et al.
Analysis of the p16 gene (CDKN2) as a candidate for the chromosome 9p
melanoma susceptibility locus. Nat Genet. 1994 Sep;8(1):23-6. PubMed
PMID: 7987388. Epub 1994/09/01. eng.
Bishop DT, Demenais F, Goldstein AM, Bergman W, Bishop JN, Bressacde Paillerets B, et al. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A
mutations for melanoma. J Natl Cancer Inst. 2002 Jun 19;94(12):894-903.
PubMed PMID: 12072543. Epub 2002/06/20. eng.
Borg A, Johannsson U, Johannsson O, Hakansson S, Westerdahl J,
Masback A, et al. Novel germline p16 mutation in familial malignant
melanoma in southern Sweden. Cancer Res. 1996 Jun 1;56(11):2497-500.
PubMed PMID: 8653684. Epub 1996/06/01. eng.
Platz A, Hansson J, Mansson-Brahme E, Lagerlof B, Linder S, Lundqvist E,
et al. Screening of germline mutations in the CDKN2A and CDKN2B
genes in Swedish families with hereditary cutaneous melanoma. J Natl
Cancer Inst. 1997 May 21;89(10):697-702. PubMed PMID: 9168184. Epub
1997/05/21. eng.
Borg A, Sandberg T, Nilsson K, Johannsson O, Klinker M, Masback A, et
al. High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas
carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Natl
Cancer Inst. 2000 Aug 2;92(15):1260-6. PubMed PMID: 10922411. Epub
2000/08/03. eng.
Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ, et al.
Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial
melanoma. Nat Genet. 1996 Jan;12(1):97-9. PubMed PMID: 8528263.
Epub 1996/01/01. eng.
Molven A, Grimstvedt MB, Steine SJ, Harland M, Avril MF, Hayward NK,
et al. A large Norwegian family with inherited malignant melanoma,
multiple atypical nevi, and CDK4 mutation. Genes Chromosomes Cancer.
2005 Sep;44(1):10-8. PubMed PMID: 15880589. Epub 2005/05/10. eng.
Höiom V. In press 2012. 2012.
Njauw CN, Kim I, Piris A, Gabree M, Taylor M, Lane AM, et al. Germline
BAP1 inactivation is preferentially associated with metastatic ocular
melanoma and cutaneous-ocular melanoma families. PLoS One.
2012;7(4):e35295. PubMed PMID: 22545102. Pubmed Central PMCID:
3335872. Epub 2012/05/01. eng.
Yokoyama S, Woods SL, Boyle GM, Aoude LG, MacGregor S, Zismann V,
et al. A novel recurrent mutation in MITF predisposes to familial and
sporadic melanoma. Nature. 2011 Dec 1;480(7375):99-103. PubMed PMID:
22080950. Pubmed Central PMCID: 3266855. Epub 2011/11/15. eng.
Bertolotto C, Lesueur F, Giuliano S, Strub T, de Lichy M, Bille K, et al. A
SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma
and renal carcinoma. Nature. 2011 Dec 1;480(7375):94-8. PubMed PMID:
22012259. Epub 2011/10/21. eng.
Palmer JS, Duffy DL, Box NF, Aitken JF, O'Gorman LE, Green AC, et al.
Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the
association explained solely by pigmentation phenotype? Am J Hum Genet.
102
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
2000 Jan;66(1):176-86. PubMed PMID: 10631149. Pubmed Central
PMCID: 1288324. Epub 2000/01/13. eng.
Hoiom V, Tuominen R, Kaller M, Linden D, Ahmadian A, ManssonBrahme E, et al. MC1R variation and melanoma risk in the Swedish
population in relation to clinical and pathological parameters. Pigment Cell
Melanoma Res. 2009 Apr;22(2):196-204. PubMed PMID: 19077144. Epub
2008/12/17. eng.
Box NF, Duffy DL, Chen W, Stark M, Martin NG, Sturm RA, et al. MC1R
genotype modifies risk of melanoma in families segregating CDKN2A
mutations. Am J Hum Genet. 2001 Oct;69(4):765-73. PubMed PMID:
11500805. Pubmed Central PMCID: 1226062. Epub 2001/08/14. eng.
Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar T,
Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation variants associate with
cutaneous melanoma and basal cell carcinoma. Nat Genet. 2008
Jul;40(7):886-91. PubMed PMID: 18488027. Epub 2008/05/20. eng.
Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al.
Genome-wide association study identifies three loci associated with
melanoma risk. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):920-5. PubMed PMID:
19578364. Pubmed Central PMCID: 2741419. Epub 2009/07/07. eng.
Duffy DL, Iles MM, Glass D, Zhu G, Barrett JH, Hoiom V, et al. IRF4
variants have age-specific effects on nevus count and predispose to
melanoma. Am J Hum Genet. 2010 Jul 9;87(1):6-16. PubMed PMID:
20602913. Pubmed Central PMCID: 2896771. Epub 2010/07/07. eng.
Helsing P, Nymoen DA, Rootwelt H, Vardal M, Akslen LA, Molven A, et
al. MC1R, ASIP, TYR, and TYRP1 gene variants in a population-based
series of multiple primary melanomas. Genes Chromosomes Cancer. 2012
Jul;51(7):654-61. PubMed PMID: 22447455. Epub 2012/03/27. eng.
Miller AJ, Mihm MC, Jr. Melanoma. N Engl J Med. 2006 Jul 6;355(1):51-65.
PubMed PMID: 16822996. Epub 2006/07/11. eng.
Grichnik JM. Melanoma, nevogenesis, and stem cell biology. J Invest
Dermatol. 2008 Oct;128(10):2365-80. PubMed PMID: 18787546. Epub
2008/09/13. eng.
Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to
management in the modern era: part I. Historical, histologic, and clinical
aspects. J Am Acad Dermatol. 2012 Jul;67(1):1 e-16; quiz 7-8. PubMed
PMID: 22703915. Pubmed Central PMCID: 3625372.
Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to
management in the modern era: part II. Molecular aspects and clinical
management. J Am Acad Dermatol. 2012 Jul;67(1):19 e1-2; quiz 31-2.
PubMed PMID: 22703916. Pubmed Central PMCID: 3621132.
Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov
A, et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations.
Nature. 2012 May 24;485(7399):502-6. PubMed PMID: 22622578. Pubmed
Central PMCID: 3367798. Epub 2012/05/25. eng.
Dutton-Regester K, Hayward NK. Reviewing the somatic genetics of
melanoma: from current to future analytical approaches. Pigment Cell
Melanoma Res. 2012 Mar;25(2):144-54. PubMed PMID: 22248438. Epub
2012/01/18. eng.
Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al.
Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun
27;417(6892):949-54. PubMed PMID: 12068308. Epub 2002/06/18. eng.
103
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, Stark M, Robbins CM, et
al. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet. 2003
Jan;33(1):19-20. PubMed PMID: 12447372. Epub 2002/11/26. eng.
Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et
al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J
Med. 2010 Aug 26;363(9):809-19. PubMed PMID: 20818844. Epub
2010/09/08. eng.
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et
al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E
mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16. PubMed PMID:
21639808. Epub 2011/06/07. eng.
IARC. Monographs om the evaluation of carcinogenic risks to humans.
Solar and ultraviolet radiation. . IARC Monogr Eval Carcinogen Risk Hum.
1992;1992;55::1- 316.
Armstrong. The epidemiology of UV-induced skin cancer. J Photochem
Photobiol A Chem. 2001; 2001 (1-3): 8-18.: 8-18.
Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma
development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment
Cell Res. 2003 Jun;16(3):297-306. PubMed PMID: 12753404. Epub
2003/05/20. eng.
Branstrom R, Chang YM, Kasparian N, Affleck P, Tibben A, Aspinwall
LG, et al. Melanoma risk factors, perceived threat and intentional tanning:
an international online survey. Eur J Cancer Prev. 2010 May;19(3):216-26.
PubMed PMID: 20093934. Epub 2010/01/23. eng.
Bergenmar M, Brandberg Y. Sunbathing and sun-protection behaviors and
attitudes of young Swedish adults with hereditary risk for malignant
melanoma. Cancer Nurs. 2001 Oct;24(5):341-50. PubMed PMID:
11605704. Epub 2001/10/19. eng.
Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Family members' perceptions of
genetic testing for malignant melanoma--a prospective interview study. Eur
J Oncol Nurs. 2009 Apr;13(2):74-80. PubMed PMID: 19179113. Epub
2009/01/31. eng.
Brandberg Y, Jonell R, Broberg M, Sjoden PO, Rosdahl I. Sun-related
behaviour in individuals with dysplastic naevus syndrome. Acta Derm
Venereol. 1996 Sep;76(5):381-4. PubMed PMID: 8891013. Epub
1996/09/01. eng.
Branstrom R, Kasparian NA, Chang YM, Affleck P, Tibben A, Aspinwall
LG, et al. Predictors of sun protection behaviors and severe sunburn in an
international online study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010
Sep;19(9):2199-210. PubMed PMID: 20643826. Epub 2010/07/21. eng.
Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular
sunscreen use. N Engl J Med. 1993 Oct 14;329(16):1147-51. PubMed
PMID: 8377777. Epub 1993/10/14. eng.
van der Pols JC, Williams GM, Pandeya N, Logan V, Green AC. Prolonged
prevention of squamous cell carcinoma of the skin by regular sunscreen use.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Dec;15(12):2546-8. PubMed
PMID: 17132769. Epub 2006/11/30. eng.
Dennis LK, Beane Freeman LE, VanBeek MJ. Sunscreen use and the risk
for melanoma: a quantitative review. Ann Intern Med. 2003 Dec
16;139(12):966-78. PubMed PMID: 14678916. Epub 2003/12/18. eng.
104
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
Berwick M. Counterpoint: sunscreen use is a safe and effective approach to
skin cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007
Oct;16(10):1923-4. PubMed PMID: 17932338. Epub 2007/10/13. eng.
Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma after
regular sunscreen use: randomized trial follow-up. J Clin Oncol. 2011 Jan
20;29(3):257-63. PubMed PMID: 21135266. Epub 2010/12/08. eng.
Autier P, Boniol M, Dore JF. Is sunscreen use for melanoma prevention
valid for all sun exposure circumstances? J Clin Oncol. 2011 May
10;29(14):e425-6; author reply e7. PubMed PMID: 21464415. Epub
2011/04/06. eng.
Autier P, Pedeux R, Dore JF. RESPONSE: Re: Sunscreen Use and
Duration of Sun Exposure: a Double-Blind, Randomized Trial. J Natl
Cancer Inst. 1999 Dec 1;91(23):2047. PubMed PMID: 10580032. Epub
1999/12/02. Eng.
Westerdahl J, Ingvar C, Masback A, Olsson H. Sunscreen use and malignant
melanoma. Int J Cancer. 2000 Jul 1;87(1):145-50. PubMed PMID:
10861466. Epub 2000/06/22. eng.
Strålskyddsmyndigheten.
www.stralsakerhetsmyndigheten.se/Allmanhet/Sol-och-solarier/Solarium/
2011.
Westerdahl. use of sunbeds and malignant melanoma in southern sweden.
AmJ Epidemiol. 1994;1994;140;:691-9.
Gullikson. Strålskyddsmyndigheten Enkätundersökning om solning i
solarier. . Rapportnummer 2009: 11.
Strålskyddsmyndigheten. rapport från SSM:s vetenskapliga råd om
ultraviolett strålning 2009. In: Strålskyddsmyndigheten, editor. 2009. p. 113.
Strålskyddsmyndigheten. Strålsäkerhetsmyndigheten. Rapport från SSM:s
vetenskapliga råd om ultraviolett strålning 2010. .
Strålsäkerhetsmyndigheten Rapport från SSM:s vetenskapliga råd om
ultraviolett strålning 2010 2011;Rapportnummer 2011; 14: 25-26.: 25-6.
Austoker J, Bankhead C, Forbes LJ, Atkins L, Martin F, Robb K, et al.
Interventions to promote cancer awareness and early presentation:
systematic review. Br J Cancer. 2009 Dec 3;101 Suppl 2:S31-9. PubMed
PMID: 19956160. Pubmed Central PMCID: 2790702. Epub 2009/12/04.
eng.
Lin JS, Eder M, Weinmann S. Behavioral counseling to prevent skin cancer:
a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern
Med. 2011 Feb 1;154(3):190-201. PubMed PMID: 21282699. Epub
2011/02/02. eng.
Branstrom R, Ullen H, Brandberg Y. A randomised population-based
intervention to examine the effects of the ultraviolet index on tanning
behaviour. Eur J Cancer. 2003 May;39(7):968-74. PubMed PMID:
12706366. Epub 2003/04/23. eng.
Manson JE, Mayne ST, Clinton SK. Vitamin D and prevention of cancer-ready for prime time? N Engl J Med. 2011 Apr 14;364(15):1385-7. PubMed
PMID: 21428761. Epub 2011/03/25. eng.
Elder DE. Thin melanoma. Arch Pathol Lab Med. 2011 Mar;135(3):342-6.
PubMed PMID: 21366458. Epub 2011/03/04. eng.
Blum A, Ingvar C, Avramidis M, von Kannen A, Menzies SW, Olsson H, et
al. Time to diagnosis of melanoma: same trend in different continents. J
105
71.
72.
73.
74.
75.
76.
Cutan Med Surg. 2007 Jul-Aug;11(4):137-44. PubMed PMID: 17601421.
Epub 2007/07/03. eng.
Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Detection of nodular and
superficial spreading melanoma with tumour thickness < or = 2.0 mm--an
interview study. Eur J Cancer Prev. 2002 Feb;11(1):49-55. PubMed PMID:
11917208. Epub 2002/03/28. eng.
Hamidi R, Peng D, Cockburn M. Efficacy of skin self-examination for the
early detection of melanoma. Int J Dermatol. 2010 Feb;49(2):126-34.
PubMed PMID: 20465635. Epub 2010/05/15. eng.
McPherson M, Elwood M, English DR, Baade PD, Youl PH, Aitken JF.
Presentation and detection of invasive melanoma in a high-risk population.
J Am Acad Dermatol. 2006 May;54(5):783-92. PubMed PMID: 16635658.
Epub 2006/04/26. eng.
Negin BP, Riedel E, Oliveria SA, Berwick M, Coit DG, Brady MS.
Symptoms and signs of primary melanoma: important indicators of Breslow
depth. Cancer. 2003 Jul 15;98(2):344-8. PubMed PMID: 12872355. Epub
2003/07/23. eng.
Puig S, Argenziano G, Zalaudek I, Ferrara G, Palou J, Massi D, et al.
Melanomas that failed dermoscopic detection: a combined
clinicodermoscopic approach for not missing melanoma. Dermatol Surg.
2007 Oct;33(10):1262-73. PubMed PMID: 17903162. Epub 2007/10/02.
eng.
Menzies A. An Atlas of Surface Microscopy of Pigmented Skin Lesions.
Dermoscopy 2nd. 2003;2nd Sydney: mcGraw-Hill.
77.
Menzies. The evidence for its role in the routine management of pigmented
skin lesions. . Arch Dermatol. 2006;142(9):1211-2.
78.
Bowling J, Argenziano G, Azenha A, Bandic J, Bergman R, Blum A, et al.
Dermoscopy key points: recommendations from the international
dermoscopy society. Dermatology. 2007;214(1):3-5. PubMed PMID:
17191039. Epub 2006/12/28. eng.
Altamura D. Assessment of the optimal interval for and sensitivity of shortterm sequential digital dermoscopy monitoring for diagnosis of melanoma.
Arch Dermatol. 2008;Apr;144(4):502 -6.
Kittler H. Identification of clinically featureless incipient melanoma using
sequential dermoscopy imaging. Arch Dermatol 2006;142(9):113-9.
Haenssle HA. Result from an observational trial: digital epilumiescence
microscopy in detecting melanoma. . J Invest Dermatol. 2006;126(5):980-5.
Menzies SW, Gutenev A, Avramidis M, Batrac A, McCarthy WH. Shortterm digital surface microscopic monitoring of atypical or changing
melanocytic lesions. Arch Dermatol. 2001 Dec;137(12):1583-9. PubMed
PMID: 11735708. Epub 2001/12/26. eng.
Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and
biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin.
Cancer Res. 1969 Mar;29(3):705-27. PubMed PMID: 5773814. Epub
1969/03/01. eng.
kvalitetsregister. Melanom Nationellt kvalitetsregister diagnosår 1990 - 2005.
wwwliose/upload/25976/melanom1990-2005pdf. 1990-2005.
Geller AC, Elwood M, Swetter SM, Brooks DR, Aitken J, Youl PH, et al.
Factors related to the presentation of thin and thick nodular melanoma
from a population-based cancer registry in Queensland Australia. Cancer.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
106
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
2009 Mar 15;115(6):1318-27. PubMed PMID: 19189368. Epub
2009/02/04. eng.
Chamberlain AJ, Fritschi L, Kelly JW. Nodular melanoma: patients'
perceptions of presenting features and implications for earlier detection. J
Am Acad Dermatol. 2003 May;48(5):694-701. PubMed PMID: 12734497.
Epub 2003/05/08. eng.
Kalkhoran S, Milne O, Zalaudek I, Puig S, Malvehy J, Kelly JW, et al.
Historical, clinical, and dermoscopic characteristics of thin nodular
melanoma. Arch Dermatol. 2010 Mar;146(3):311-8. PubMed PMID:
20231503. Epub 2010/03/17. eng.
Smalberger GJ, Siegel DM, Khachemoune A. Lentigo maligna. Dermatol
Ther. 2008 Nov-Dec;21(6):439-46. PubMed PMID: 19076621. Epub
2008/12/17. eng.
Phan. Sentinel lymf node biopsy for melanoma: indications and rationale.
Cancer Control. 2009;Jul;16(3):234-9.
Soon SL, Solomon AR, Jr., Papadopoulos D, Murray DR, McAlpine B,
Washington CV. Acral lentiginous melanoma mimicking benign disease: the
Emory experience. J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):183-8. PubMed
PMID: 12582386. Epub 2003/02/13. eng.
Phan A, Touzet S, Dalle S, Ronger-Savle S, Balme B, Thomas L. Acral
lentiginous melanoma: a clinicoprognostic study of 126 cases. The British
journal of dermatology. 2006 Sep;155(3):561-9. PubMed PMID: 16911282.
Epub 2006/08/17. eng.
Zedek DC, McCalmont TH. Spitz nevi, atypical spitzoid neoplasms, and
spitzoid melanoma. Clin Lab Med. 2011 Jun;31(2):311-20. PubMed PMID:
21549244. Epub 2011/05/10. eng.
Busam KJ. Desmoplastic melanoma. Clin Lab Med. 2011 Jun;31(2):321-30.
PubMed PMID: 21549245. Epub 2011/05/10. eng.
Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmol Clin North
Am. 2005 Mar;18(1):143-50, ix. PubMed PMID: 15763199. Epub
2005/03/15. eng.
Tucker MA, Halpern A, Holly EA, Hartge P, Elder DE, Sagebiel RW, et al.
Clinically recognized dysplastic nevi. A central risk factor for cutaneous
melanoma. JAMA. 1997 May 14;277(18):1439-44. PubMed PMID: 9145715.
Epub 1997/05/14. eng.
Chang YM, Newton-Bishop JA, Bishop DT, Armstrong BK, Bataille V,
Bergman W, et al. A pooled analysis of melanocytic nevus phenotype and
the risk of cutaneous melanoma at different latitudes. Int J Cancer. 2009 Jan
15;124(2):420-8. PubMed PMID: 18792098. Pubmed Central PMCID:
2656967. Epub 2008/09/16. eng.
Bataille V, Grulich A, Sasieni P, Swerdlow A, Newton Bishop J, McCarthy
W, et al. The association between naevi and melanoma in populations with
different levels of sun exposure: a joint case-control study of melanoma in
the UK and Australia. Br J Cancer. 1998;77(3):505-10. PubMed PMID:
9472652. Pubmed Central PMCID: 2151302. Epub 1998/02/24. eng.
Longo C, Rito C, Beretti F, Cesinaro AM, Pineiro-Maceira J, Seidenari S, et
al. De novo melanoma and melanoma arising from pre-existing nevus: in
vivo morphologic differences as evaluated by confocal microscopy. J Am
Acad Dermatol. 2011 Sep;65(3):604-14. PubMed PMID: 21715047. Epub
2011/07/01. eng.
107
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
Sagebiel RW. Melanocytic nevi in histologic association with primary
cutaneous melanoma of superficial spreading and nodular types: effect of
tumor thickness. J Invest Dermatol. 1993 Mar;100(3):322S-5S. PubMed
PMID: 8440914. Epub 1993/03/01. eng.
Tsao H, Bevona C, Goggins W, Quinn T. The transformation rate of moles
(melanocytic nevi) into cutaneous melanoma: a population-based estimate.
Arch Dermatol. 2003 Mar;139(3):282-8. PubMed PMID: 12622618. Epub
2003/03/08. eng.
Gallagher RP, McLean DI. The epidemiology of acquired melanocytic nevi.
A brief review. Dermatol Clin. 1995 Jul;13(3):595-603. PubMed PMID:
7554507. Epub 1995/07/01. eng.
Roesch A, Burgdorf W, Stolz W, Landthaler M, Vogt T. Dermatoscopy of
"dysplastic nevi": a beacon in diagnostic darkness. Eur J Dermatol. 2006
Sep-Oct;16(5):479-93. PubMed PMID: 17101467. Epub 2006/11/15. eng.
Friedman RJ, Farber MJ, Warycha MA, Papathasis N, Miller MK, Heilman
ER. The "dysplastic" nevus. Clin Dermatol. 2009 Jan-Feb;27(1):103-15.
PubMed PMID: 19095156. Epub 2008/12/20. eng.
Dal Pozzo V, Benelli C, Restano L, Gianotti R, Cesana BM. Clinical review
of 247 case records of Spitz nevus (epithelioid cell and/or spindle cell
nevus). Dermatology. 1997;194(1):20-5. PubMed PMID: 9031786. Epub
1997/01/01. eng.
Goverment MoHA. Clinical practice guidelines for the management of
melanoma in Australia and new Zealand chapter 6. 2009. p. chapter 6.
Tadiparthi S, Panchani S, Iqbal A. Biopsy for malignant melanoma--are we
following the guidelines? Ann R Coll Surg Engl. 2008 May;90(4):322-5.
PubMed PMID: 18492398. Pubmed Central PMCID: 2647196. Epub
2008/05/22. eng.
Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH, Newton Bishop JA, Corrie
PG, et al. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. The
British journal of dermatology. 2002 Jan;146(1):7-17. PubMed PMID:
11841361. Epub 2002/02/14. eng.
Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL, Jr., Gilliam AC. Evaluating
invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of the final
depth? J Am Acad Dermatol. 2003 Mar;48(3):420-4. PubMed PMID:
12637923. Epub 2003/03/15. eng.
Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, Bichakjian CK, Orringer JS, King
AL, et al. Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of
cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2005 May;52(5):798-802.
PubMed PMID: 15858469. Epub 2005/04/29. eng.
Somach SC, Taira JW, Pitha JV, Everett MA. Pigmented lesions in
actinically damaged skin. Histopathologic comparison of biopsy and
excisional specimens. Arch Dermatol. 1996 Nov;132(11):1297-302. PubMed
PMID: 8915306. Epub 1996/11/01. eng.
Farrahi F, Egbert BM, Swetter SM. Histologic similarities between lentigo
maligna and dysplastic nevus: importance of clinicopathologic distinction. J
Cutan Pathol. 2005 Jul;32(6):405-12. PubMed PMID: 15953373. Epub
2005/06/15. eng.
Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Edwards
MJ, et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful? Am J Surg. 2005
Dec;190(6):913-7. PubMed PMID: 16307945. Epub 2005/11/26. eng.
108
113. Australia AIoHaWaAAoCRCi. Australian Institute of Health and Welfare
and Australasian Association of Cancer Registries Cancer in Australia.
Cancer Series No 28 2001 Canberra, AIHW Cancer Series No 28. 2001.
Canberra, AIHW. .
114. Livestro DP, Kaine EM, Michaelson JS, Mihm MC, Haluska FG,
Muzikansky A, et al. Melanoma in the young: differences and similarities
with adult melanoma: a case-matched controlled analysis. Cancer. 2007 Aug
1;110(3):614-24. PubMed PMID: 17577228. Epub 2007/06/20. eng.
115. Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson C, Seregard S. Time trends in
the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. Br J Ophthalmol. 2009
Nov;93(11):1524-8. PubMed PMID: 19628487. Epub 2009/07/25. eng.
116. Bergman L, Seregard S, Nilsson B, Ringborg U, Lundell G, RagnarssonOlding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Aug;43(8):2579-83. PubMed PMID:
12147588. Epub 2002/07/31. eng.
117. Group TCOMS. Assessment of metastatic disease status and death in 435
patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular
Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol 2001;
119(5):670-676: 119(5):670-6.
118. Kujala. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal
melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 2003;
44(11):4651.4659.:4651.9.
119. Pach JM, Robertson DM. Metastasis from untreated uveal melanomas.
Arch Ophthalmol. 1986 Nov;104(11):1624-5. PubMed PMID: 3778275.
Epub 1986/11/01. eng.
120. Shields PG. Recent developments in the management of choroidal
melanoma. Curr Opin Ophthalmol 2004;2004; 15(3):244-251:244-51.
121. Singh AD, Turell ME, Topham AK. Uveal melanoma: trends in incidence,
treatment, and survival. Ophthalmology. 2011 Sep;118(9):1881-5. PubMed
PMID: 21704381. Epub 2011/06/28. eng.
122. Paridaens. Orbital exenteration in 95 cases of primary conjuntival
melanoma. Br J Ophthalmol 1994;1994; 78(7)::520-8.
123. (COMS) TCOMS. randomized trial of pre-enucleation radiation of large
choroidal melanoma II: initial mortality findings COMS report no. 10. Am J
Ophthalmol 1998;1998 Jun;125(6):779-96:779-96.
124. Tefany FJ, Barnetson RS, Halliday GM, McCarthy SW, McCarthy WH.
Immunocytochemical analysis of the cellular infiltrate in primary regressing
and non-regressing malignant melanoma. J Invest Dermatol. 1991
Aug;97(2):197-202. PubMed PMID: 1712819. Epub 1991/08/01. eng.
125. Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G, Breuninger H.
"Functional" surgery in subungual melanoma. Dermatol Surg. 2003
Apr;29(4):366-74. PubMed PMID: 12656815. Epub 2003/03/27. eng.
126. Vijuk. Survival of patients with visceral metastatic melanoma from an occult
primarylesion: a retrospective matched cohort study Ann Oncol 1998;1998;
9(4):419–422.:419–22.
127. Lee. Improved survival after lymphadenectomy for nodal metastases from
an unknown primary melanoma. J Clin Oncol 2008;2008; 26(4):535541.:535-41.
128. Lowes. T helper 1 cytokine mRNA is increased in spontaneously regressing
primary melanomas. J Invest Dermatol 1997;1997; 108(6):914–919.:914–9.
109
129. Grin. Does pregnancy alter melanocytic nevi? J Cutan Pathol 2001;2001;
28(8):389–392.:389–92.
130. Gunduz K, Koltan S, Sahin MT, E EF. Analysis of melanocytic naevi by
dermoscopy during pregnancy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003
May;17(3):349-51. PubMed PMID: 12702085. Epub 2003/04/19. eng.
131. Katz. Focus on primary care: from nevus to neoplasm: myths of melanoma
in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2002;2002; 57(2):112–119.:112–9.
132. Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for
women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registrybased cohort study. J Clin Oncol. 2009 Jan 1;27(1):45-51. PubMed PMID:
19029418. Epub 2008/11/26. eng.
133. Dillman RO, Vandermolen LA, Barth NM, Bransford KJ. Malignant
melanoma and pregnancy ten questions. West J Med. 1996 Feb;164(2):15661. PubMed PMID: 8775729. Pubmed Central PMCID: 1303387. Epub
1996/02/01. eng.
134. Lens M, Rosdahl I, Newton-Bishop J. Cutaneous melanoma during
pregnancy: is the controversy over? J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):e11-2;
author reply e3-4. PubMed PMID: 19470915. Epub 2009/05/28. eng.
135. O'Meara AT, Cress R, Xing G, Danielsen B, Smith LH. Malignant
melanoma in pregnancy. A population-based evaluation. Cancer. 2005 Mar
15;103(6):1217-26. PubMed PMID: 15712209. Epub 2005/02/16. eng.
136. Lens MB, Rosdahl I, Ahlbom A, Farahmand BY, Synnerstad I, Boeryd B, et
al. Effect of pregnancy on survival in women with cutaneous malignant
melanoma. J Clin Oncol. 2004 Nov 1;22(21):4369-75. PubMed PMID:
15514378. Epub 2004/10/30. eng.
137. Reintgen DS, McCarty KS, Jr., Vollmer R, Cox E, Seigler HF. Malignant
melanoma and pregnancy. Cancer. 1985 Mar 15;55(6):1340-4. PubMed
PMID: 3971302. Epub 1985/03/15. eng.
138. MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, Sutherland C, Cascinelli N. Lack of
effect of pregnancy on outcome of melanoma. For The World Health
Organisation Melanoma Programme. Lancet. 1991 Mar 16;337(8742):653-5.
PubMed PMID: 1672000. Epub 1991/03/16. eng.
139. Schwartz. Current management of patients with melanoma who are
pregnant, want to get pregnant, or do not want to get pregnant. Cancer
2003;2003;97(9):2130–2133.:2130–3.
140. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng
CH, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the
prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II
melanoma patients. J Clin Oncol. 1999 Mar;17(3):976-83. PubMed PMID:
10071292. Epub 1999/03/10. eng.
141. Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U. Proceedings of the consensus
conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the
breast, April 19-22, 2001, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer. 2002 May
15;94(10):2542-51. PubMed PMID: 12173319. Epub 2002/08/14. eng.
142. Karlsson A. Increasing incidence of cutaneous malignant melanoma in
children and adolescents 12-19 years of age in Sweden 1973-92. Acta Derm
Venereol (Stockh) 1998; 78:289-292.
143. Fishman EK. Diagnosis and management of nevi and cutaneous melanoma
in infants and children. Clin Dermatol 2002;2002; 20(1):44–50.:44–50.
110
144. Trumble. Transplacental transmission of metastatic melanoma to the
posterior fossa. Case report. J Neurosurg 2005;2005; 103(2 Suppl):191–
193.:191–3.
145. Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R, Mihm MC, Jr. Melanoma in children. N
Engl J Med. 1995 Mar 9;332(10):656-62. PubMed PMID: 7845431. Epub
1995/03/09. eng.
146. Leman JA, Evans A, Mooi W, MacKie RM. Outcomes and pathological
review of a cohort of children with melanoma. The British journal of
dermatology. 2005 Jun;152(6):1321-3. PubMed PMID: 15949000. Epub
2005/06/14. eng.
147. Spitz S. Melanomas of childhood. Am J Pathol. 1948 May;24(3):591-609.
PubMed PMID: 18859360. Pubmed Central PMCID: 1942798. Epub
1948/05/01. eng.
148. Barnhill RL. The Spitzoid lesion: rethinking Spitz tumors, atypical variants,
'Spitzoid melanoma' and risk assessment. Mod Pathol. 2006 Feb;19 Suppl
2:S21-33. PubMed PMID: 16446713. Epub 2006/02/01. eng.
149. Mills O, Messina JL. Pediatric melanoma: a review. Cancer Control. 2009
Jul;16(3):225-33. PubMed PMID: 19556962. Epub 2009/06/27. eng.
150. Lange JR, Palis BE, Chang DC, Soong SJ, Balch CM. Melanoma in children
and teenagers: an analysis of patients from the National Cancer Data Base. J
Clin Oncol. 2007 Apr 10;25(11):1363-8. PubMed PMID: 17416855. Epub
2007/04/10. eng.
151. Daryanani D, Plukker JT, Nap RE, Kuiper H, Hoekstra HJ. Adolescent
melanoma: risk factors and long term survival. Eur J Surg Oncol. 2006
Mar;32(2):218-23. PubMed PMID: 16412599. Epub 2006/01/18. eng.
152. Strouse JJ, Fears TR, Tucker MA, Wayne AS. Pediatric melanoma: risk
factor and survival analysis of the surveillance, epidemiology and end results
database. J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4735-41. PubMed PMID:
16034049. Epub 2005/07/22. eng.
153. Jangard M, Hansson J, Ragnarsson-Olding B. Primary sinonasal malignant
melanoma: a nationwide study of the Swedish population, 1960-2000.
Rhinology. 2013 Mar;51(1):22-30. PubMed PMID: 23441308.
154. Ragnarsson-Olding BK, Nilsson PJ, Olding LB, Nilsson BR. Primary anorectal malignant melanomas within a population-based national patient
series in Sweden during 40 years. Acta oncologica. 2009;48(1):125-31.
PubMed PMID: 18607861.
155. Ragnarsson-Olding BK, Kanter-Lewensohn LR, Lagerlof B, Nilsson BR,
Ringborg UK. Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year
study of 219 Swedish females: clinical observations and histopathologic
features. Cancer. 1999 Oct 1;86(7):1273-84. PubMed PMID: 10506714.
156. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in
distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-6.
PubMed PMID: 16908931.
157. Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, Wong GC, Guo T, Agaram NP,
et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein
expression and is sensitive to specific kinase inhibition. Int J Cancer. 2007
Jul 15;121(2):257-64. PubMed PMID: 17372901. Epub 2007/03/21. eng.
158. Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS, Le C, Warrick A, Patterson J, et
al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin
Cancer Res. 2008 Nov 1;14(21):6821-8. PubMed PMID: 18980976. Epub
2008/11/05. eng.
111
159. Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, RagnarssonOlding BK. KIT pathway alterations in mucosal melanomas of the vulva
and other sites. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):3933-42. PubMed
PMID: 21680547. Epub 2011/06/18. eng.
160. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd
DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification.
J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6199-206. PubMed PMID: 19917835.
Pubmed Central PMCID: 2793035. Epub 2009/11/18. eng.
161. Piris. AJCC melanoma staging update: impact on dermatopathology practice
and patient management. J Cutan Pathol 2011; 38(5): 394-400.
162. Ploeg Vd. Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is
accurately defined by the combined Rotterdam tumor load and Dewar
topography criteria. J Clin Oncol 2011;2206-14.
163. Scolyer. The detection and significance of melanoma micrometastases in
sentinel nodes. Surg Oncol 2008;17(3): 165-174.: 165-74.
164. Lobo AZ, Tanabe KK, Luo S, Muzikansky A, Sober AJ, Tsao H, et al. The
distribution of microscopic melanoma metastases in sentinel lymph nodes:
implications for pathology protocols. Am J Surg Pathol. 2012
Dec;36(12):1841-8. PubMed PMID: 23154770. Epub 2012/11/17. eng.
165. Clark. Origin of familial malignant melanomas from heritable melanocytic
lesions. ‘The BK mole syndrome. Arch Dermatol 1978; 114: 732-738:732-8.
166. Shapiro. Variability in nomenclature used for nevi with architectural
disorder and cytologic atypia (microscopically dysplastic nevi)dermatologists
and dermatopathologists. J Cutan Pathol 2004; 31(8): 523-530: 523-30.
167. Clemente. Histopathologic diagnosis of dysplastic nevi:concordance among
pathologists convened by the World Health Organization Melanoma
Programme. Hum Pathol. 1991; 22(4): 313-319.:313-9.
168. Barnhill RL. Frequency of dysplastic nevi among nevomelanocytic lesions
submitted for histopathologic examination. Time trends over a 37-year
period. Arch Dermatol 1990;126(4): 463-465.: 463-5.
169. Elder DE. The dysplastic nevus. Pathology 1985;17(2): 291-297. :291-7. .
170. Arumi-Uria. Grading of atypia in nevi: correlation with melanoma risk. Mod
Pathol 2003;16(8): 764-771.:764-71.
171. Kim. Dysplastic melanocytic nevi and prognostically indeterminate
nevomelanomatoid proliferations. Clin Lab Med 2000; 20(4): 691-712:691712.
172. Hosler. Nevi with site-related atypia: a review of melanocytic nevi with
atypical histologic features based on anatomic site. J Cutan Pathol.
2008;35(10): 889-898.: 889-98.
173. Guidelines. Clinical Practice Guidelines for the management of Melanoma
In Australia and New Zealand 2008 cahp. 12. 2009.
174. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Bishop JA. Excision margins in the
treatment of primary cutaneous melanoma: a systematic review of
randomized controlled trials comparing narrow vs wide excision. Arch Surg.
2002 Oct;137(10):1101-5. PubMed PMID: 12361412. Epub 2002/10/04.
eng.
175. Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for
primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J
Surg. 2003 Dec;46(6):419-26. PubMed PMID: 14680348. Pubmed Central
PMCID: 3211773. Epub 2003/12/19. eng.
112
176. Sladden. excision margins for localized cutaneous melanoma. Chichester
UK, John Wiley & Sons Ltd The Cochrane Library Issue 2. 2004;Protocol
for a Cochrane review(Issue 2).
177. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure
for thin cutaneous melanoma. Arch Surg. 1991 Apr;126(4):438-41. PubMed
PMID: 2009058. Epub 1991/04/01. eng.
178. Balch CM, Soong SJ, Smith T, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP, et al.
Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm
excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg
Oncol. 2001 Mar;8(2):101-8. PubMed PMID: 11258773. Epub 2001/03/22.
eng.
179. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, Breivald M, Ingvar C,
Johansson H, et al. Long term results of a randomized study by the Swedish
Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients
with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer.
2000 Oct 1;89(7):1495-501. PubMed PMID: 11013363. Epub 2000/10/03.
eng.
180. Khayat D, Rixe O, Martin G, Soubrane C, Banzet M, Bazex JA, et al.
Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions
measuring less than 2.1-mm thick). Cancer. 2003 Apr 15;97(8):1941-6.
PubMed PMID: 12673721. Epub 2003/04/04. eng.
181. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, Coombes G, Timmons M, Evans
J, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med.
2004 Feb 19;350(8):757-66. PubMed PMID: 14973217. Epub 2004/02/20.
eng.
182. Mocellin S, Pasquali S, Nitti D. The impact of surgery on survival of
patients with cutaneous melanoma: revisiting the role of primary tumor
excision margins. Ann Surg. 2011 Feb;253(2):238-43. PubMed PMID:
21173691. Epub 2010/12/22. eng.
183. Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, Gullestad HP, Hellborg H, ManssonBrahme E, et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary
cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial.
Lancet. 2011 Nov 5;378(9803):1635-42. PubMed PMID: 22027547. Epub
2011/10/27. eng.
184. Park KG, Blessing K, Kernohan NM. Surgical aspects of subungual
malignant melanomas. The Scottish Melanoma Group. Ann Surg. 1992
Dec;216(6):692-5. PubMed PMID: 1466623. Pubmed Central PMCID:
1242717. Epub 1992/12/01. eng.
185. Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in
situ. J Am Acad Dermatol. 2012 Mar;66(3):438-44. PubMed PMID:
22196979. Epub 2011/12/27. eng.
186. Lazar A, Abimelec P, Dumontier C. Full thickness skin graft for nail unit
reconstruction. J Hand Surg Br. 2005 May;30(2):194-8. PubMed PMID:
15757774. Epub 2005/03/11. eng.
187. Lyth. Prognostic sub-classifications of T1 cutaneous melanomas based on
ulceration, tumour thickness and Clark's level of invasion. Results of a
population-based study from the Swedish Melanoma Register. in print.
2012.
188. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS,
Cascinelli N, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients:
113
189.
190.
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
198.
199.
200.
validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging
system. J Clin Oncol. 2001 Aug 15;19(16):3622-34. PubMed PMID:
11504744. Epub 2001/08/16. eng.
Thompson. Textbook of Melanoma. Publ: Martin Dunitz 2004;2004:26572.
Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the
management of melanoma. Adv Surg. 2007;41:241-56. PubMed PMID:
17972569. Pubmed Central PMCID: 2171363. Epub 2007/11/02. eng.
Mattsson J, Bergkvist L, Abdiu A, Aili Low JF, Naredi P, Ullberg K, et al.
Sentinel node biopsy in malignant melanoma: Swedish experiences 19972005. Acta oncologica. 2008;47(8):1519-25. PubMed PMID: 18941953.
Epub 2008/10/23. eng.
Riber-Hansen R, Nyengaard JR, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. Stage
migration after minor changes in histologic estimation of tumor burden in
sentinel lymph nodes: the protocol trap. Cancer. 2009 May 15;115(10):217787. PubMed PMID: 19288568. Epub 2009/03/17. eng.
Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R,
et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J
Med. 2006 Sep 28;355(13):1307-17. PubMed PMID: 17005948. Epub
2006/09/29. eng.
Murali R, Desilva C, Thompson JF, Scolyer RA. Factors predicting
recurrence and survival in sentinel lymph node-positive melanoma patients.
Ann Surg. 2011 Jun;253(6):1155-64. PubMed PMID: 21412144. Epub
2011/03/18. eng.
Lythia. the Swedish Melanoma Study Group Prognostic sub-classifications
of T1 cutaneous melanomas based onulceration, Clark level of invasion and
tumour thickness. Results of a population based study from the Swedish
Melanoma Register.Melanoma Research 2012 Manuscript preliminary
accepted after revision. 2012 ev i tryck.
Erman AB, Collar RM, Griffith KA, Lowe L, Sabel MS, Bichakjian CK, et
al. Sentinel lymph node biopsy is accurate and prognostic in head and neck
melanoma. Cancer. 2012 Feb 15;118(4):1040-7. PubMed PMID: 21773971.
Epub 2011/07/21. eng.
Reed W, Noga SJ, Gee AP, Rooney CM, Wagner JE, McCullough J, et al.
Production Assistance for Cellular Therapies (PACT): four-year experience
from the United States National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
contract research program in cell and tissue therapies. Transfusion. 2009
Apr;49(4):786-96. PubMed PMID: 19170985. Epub 2009/01/28. eng.
Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K, Shaw HM, Milton GW,
O'Brien CJ, et al. Elective lymph node dissection in patients with primary
melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney Melanoma unit
from 1960 to 1991. J Am Coll Surg. 1995 Apr;180(4):402-9. PubMed
PMID: 7719543. Epub 1995/04/01. eng.
Hansson J, Ringborg U, Lagerlof B, Afzelius LE, Augustsson I, Blomquist
E, et al. Elective lymph node dissection in stage I cutaneous malignant
melanoma of the head and neck. A report from the Swedish Melanoma
Study Group. Melanoma Res. 1994 Dec;4(6):407-11. PubMed PMID:
7703722. Epub 1994/12/01. eng.
van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, van Geel AN, de Wilt JH,
Eggermont AM, et al. Therapeutic surgical management of palpable
melanoma groin metastases: superficial or combined superficial and deep
114
201.
202.
203.
204.
205.
206.
207.
208.
209.
210.
211.
212.
213.
groin lymph node dissection. Ann Surg Oncol. 2011 Nov;18(12):3300-8.
PubMed PMID: 21537867. Pubmed Central PMCID: 3192282. Epub
2011/05/04. eng.
Wang Y, Ow TJ, Myers JN. Pathways for cervical metastasis in malignant
neoplasms of the head and neck region. Clin Anat. 2012 Jan;25(1):54-71.
PubMed PMID: 21853469. Epub 2011/08/20. eng.
Verma S, Quirt I, McCready D, Bak K, Charette M, Iscoe N. Systematic
review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent
melanoma. Cancer. 2006 Apr 1;106(7):1431-42. PubMed PMID: 16511841.
Epub 2006/03/03. eng.
Kirkwood J. Interferon alfa 2-b adjuvant therapy of high-risk resected
cutaneous melanoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST
1684. J Clin Oncol. 1996;14(1):7-17.
Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff
MS, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first
analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000
Jun;18(12):2444-58. PubMed PMID: 10856105. Epub 2000/06/16. eng.
Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U. A
pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials
of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res. 2004 Mar
1;10(5):1670-7. PubMed PMID: 15014018. Epub 2004/03/12. eng.
Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, Ruka W, Testori A, Kruit W, et al.
Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b
versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC
18952): randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 1;366(9492):1189-96.
PubMed PMID: 16198768. Epub 2005/10/04. eng.
Hansson J. Two different durations of adjuvant therapy with intermediatedose interferon alfa-2b in patients with high-risk melanoma (Nordic IFN
trial): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011;12:144-52.
Wheatley. Interferon-α as adjuvant therapy for melanoma: An individual
patient data meta-analysis of randomised trials. J Clin Oncol
2007;25(18s):8526.
Swetter SM, Boldrick JC, Jung SY, Egbert BM, Harvell JD. Increasing
incidence of lentigo maligna melanoma subtypes: northern California and
national trends 1990-2000. J Invest Dermatol. 2005 Oct;125(4):685-91.
PubMed PMID: 16185266. Epub 2005/09/28. eng.
Eggermont A. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa 2b versus
observation alone in resected stage III mealnoma: final results of EORTC
18991, a randomised phase III trial. Lancet. 2008;372 (9492):1189-96.
Stadler R, Luger T, Bieber T, Kohler U, Linse R, Technau K, et al. Longterm survival benefit after adjuvant treatment of cutaneous melanoma with
dacarbazine and low dose natural interferon alpha: A controlled,
randomised multicentre trial. Acta oncologica. 2006;45(4):389-99. PubMed
PMID: 16760174. Epub 2006/06/09. eng.
Ascierto PA, Gogas HJ, Grob JJ, Algarra SM, Mohr P, Hansson J, et al.
Adjuvant interferon alfa in malignant melanoma: An interdisciplinary and
multinational expert review. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Aug 5. PubMed
PMID: 22874771. Epub 2012/08/10. Eng.
Loquai C, Schmidtmann I, Beutel M, Sunderkotter C, Grabbe S, Schiller M,
et al. Quality of life in melanoma patients during adjuvant treatment with
pegylated interferon-alpha2b: patients' and doctors' views. Eur J Dermatol.
115
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
2011 Nov-Dec;21(6):976-84. PubMed PMID: 21896421. Epub 2011/09/08.
eng.
Brandberg Y, Aamdal S, Bastholt L, Hernberg M, Stierner U, von der
Maase H, et al. Health-related quality of life in patients with high-risk
melanoma randomised in the Nordic phase 3 trial with adjuvant
intermediate-dose interferon alfa-2b. Eur J Cancer. 2012 Sep;48(13):2012-9.
PubMed PMID: 22196968. Epub 2011/12/27. eng.
Bouwhuis. Autoimmune antibodies and reurrence-free interval in melanoma
patients treated with adjuvant interferon. J Natl Cancer Inst 101. 2009:86977.
Yurkovetsky ZR, Kirkwood JM, Edington HD, Marrangoni AM,
Velikokhatnaya L, Winans MT, et al. Multiplex analysis of serum cytokines
in melanoma patients treated with interferon-alpha2b. Clin Cancer Res.
2007 Apr 15;13(8):2422-8. PubMed PMID: 17438101. Epub 2007/04/18.
eng.
Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, et al.
Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma:
results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991.
Eur J Cancer. 2012 Jan;48(2):218-25. PubMed PMID: 22056637. Epub
2011/11/08. eng.
Gogas H, Ioannovich J, Dafni U, Stavropoulou-Giokas C, Frangia K,
Tsoutsos D, et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment
of melanoma with interferon. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):709-18.
PubMed PMID: 16481638. Epub 2006/02/17. eng.
Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, Mortier L, Penel N, Vanseymortier L, et al.
Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma.
Radiat Oncol. 2011;6:12. PubMed PMID: 21294913. Pubmed Central
PMCID: 3041681. Epub 2011/02/08. eng.
Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, Kraybill WG, Ballo MT. The
benefits of adjuvant radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy
for clinically advanced, high-risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer.
2009 Dec 15;115(24):5836-44. PubMed PMID: 19701906. Epub
2009/08/25. eng.
Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers
BM, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at
risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for
melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol. 2012 Jun;13(6):589-97.
PubMed PMID: 22575589. Epub 2012/05/12. eng.
Stevenson O, Ahmed I. Lentigo maligna : prognosis and treatment options.
Am J Clin Dermatol. 2005;6(3):151-64. PubMed PMID: 15943492. Epub
2005/06/10. eng.
Weinstock MA, Sober AJ. The risk of progression of lentigo maligna to
lentigo maligna melanoma. The British journal of dermatology. 1987
Mar;116(3):303-10. PubMed PMID: 3567069. Epub 1987/03/01. eng.
Wayte DM, Helwig EB. Melanotic freckle of Hutchinson. Cancer. 1968
May;21(5):893-911. PubMed PMID: 5649048. Epub 1968/05/01. eng.
Kelly JW. Following lentigo maligna may not prevent the development of
life-threatening melanoma. Arch Dermatol. 1992 May;128(5):657-60.
PubMed PMID: 1575529. Epub 1992/05/01. eng.
116
226. Osborne JE, Hutchinson PE. A follow-up study to investigate the efficacy
of initial treatment of lentigo maligna with surgical excision. Br J Plast Surg.
2002 Dec;55(8):611-5. PubMed PMID: 12550112. Epub 2003/01/29. eng.
227. McKenna JK, Florell SR, Goldman GD, Bowen GM. Lentigo
maligna/lentigo maligna melanoma: current state of diagnosis and
treatment. Dermatol Surg. 2006 Apr;32(4):493-504. PubMed PMID:
16681656. Epub 2006/05/10. eng.
228. Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150
patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy
of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. The British journal of
dermatology. 2002 Jun;146(6):1042-6. PubMed PMID: 12072074. Epub
2002/06/20. eng.
229. Schmid-Wendtner MH, Brunner B, Konz B, Kaudewitz P, Wendtner CM,
Peter RU, et al. Fractionated radiotherapy of lentigo maligna and lentigo
maligna melanoma in 64 patients. J Am Acad Dermatol. 2000
Sep;43(3):477-82. PubMed PMID: 10954659. Epub 2000/08/23. eng.
230. Hedblad MA, Mallbris L. Grenz ray treatment of lentigo maligna and early
lentigo maligna melanoma. J Am Acad Dermatol. 2011 Oct 24. PubMed
PMID: 22030019. Epub 2011/10/28. Eng.
231. Tsang RW, Liu FF, Wells W, Payne DG. Lentigo maligna of the head and
neck. Results of treatment by radiotherapy. Arch Dermatol. 1994
Aug;130(8):1008-12. PubMed PMID: 8053696. Epub 1994/08/01. eng.
232. Erickson C, Miller SJ. Treatment options in melanoma in situ: topical and
radiation therapy, excision and Mohs surgery. Int J Dermatol. 2010
May;49(5):482-91. PubMed PMID: 20534080. Epub 2010/06/11. eng.
233. Harrison. What are the unmet supportive care needs of people with cancer?
A systematic review Support Care Cancer. 2009;mar 25;17:117-28.
234. McInnes DK, Cleary PD, Stein KD, Ding L, Mehta CC, Ayanian JZ.
Perceptions of cancer-related information among cancer survivors: a report
from the American Cancer Society's Studies of Cancer Survivors. Cancer.
2008 Sep 15;113(6):1471-9. PubMed PMID: 18666212. Epub 2008/07/31.
eng.
235. Mols. Personality is associated with health status and impact of cancer
survivors. Eur J Cancer. 2010;2010 Feb;46:573-80.
236. Hack TF, Degner LF, Parker PA. The communication goals and needs of
cancer patients: a review. Psychooncology. 2005 Oct;14(10):831-45;
discussion 46-7. PubMed PMID: 16200519. Epub 2005/10/04. eng.
237. Utredningar SO. En nationell cancerstrategi för framtiden.
2009;SOU2009:11.
238. Hardie H, Leary A. Value to patients of a breast cancer clinical nurse
specialist. Nurs Stand. 2010 Apr 28-May 4;24(34):42-7. PubMed PMID:
20491248. Epub 2010/05/25. eng.
239. Koutsopoulou S, Papathanassoglou ED, Katapodi MC, Patiraki EI. A
critical review of the evidence for nurses as information providers to cancer
patients. J Clin Nurs. 2010 Mar;19(5-6):749-65. PubMed PMID: 20500319.
Epub 2010/05/27. eng.
240. Pollard CA, Garcea G, Pattenden CJ, Curran R, Neal CP, Berry DP, et al.
Justifying the expense of the cancer Clinical Nurse Specialist. Eur J Cancer
Care (Engl). 2010 Jan 1;19(1):72-9. PubMed PMID: 19702695. Epub
2009/08/26. eng.
117
241. Francken AB, Accortt NA, Shaw HM, Colman MH, Wiener M, Soong SJ,
et al. Follow-up schedules after treatment for malignant melanoma. Br J
Surg. 2008 Nov;95(11):1401-7. PubMed PMID: 18844268. Epub
2008/10/11. eng.
242. Nieweg OE, Kroon BB. The conundrum of follow-up: should it be
abandoned? Surg Oncol Clin N Am. 2006 Apr;15(2):319-30. PubMed
PMID: 16632217. Epub 2006/04/25. eng.
243. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, Ellwanger U, Stroebel W, Schwarz M, et
al. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous melanoma
patients: recommendations for an effective follow-up strategy. J Clin Oncol.
2003 Feb 1;21(3):520-9. PubMed PMID: 12560444. Epub 2003/02/01. eng.
244. Jillela. The role for close follow-up of melanoma patients with AJCC stage
I-III: a prelimary analysis. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995;14:413.
245. Kersey PA, Iscoe NA, Gapski JA, Osoba D, From L, DeBoer G, et al. The
value of staging and serial follow-up investigations in patients with
completely resected, primary, cutaneous malignant melanoma. Br J Surg.
1985 Aug;72(8):614-7. PubMed PMID: 4027532. Epub 1985/08/01. eng.
246. Ruark. Who detects the primary reccurence in stage I cutaneos melanoma:
patient or doctor? melanoma Res. 1993;1993;3 Supplement 1 : 44.
247. Rychetnik L, McCaffery K, Morton R, Irwig L. Psychosocial aspects of
post-treatment follow-up for stage I/II melanoma: a systematic review of
the literature. Psychooncology. 2013 Apr;22(4):721-36. PubMed PMID:
22431448.
248. Murchie P, Delaney EK, Campbell NC, Hannaford PC. GP-led melanoma
follow-up: views and feelings of patient recipients. Support Care Cancer.
2010 Feb;18(2):225-33. PubMed PMID: 19430819.
249. Cancergoverment. Randomized prospective study of conventional versus
experimental follow-up schedule in patients with newly diagnosed stage IB
or II cutaneous melanoma (MELFO-study).
htpp://cancergov/clinicaltrials/search.
250. Khan A. The evolving role of radiation therapy in the management of
malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;80(3):645-54.
251. Rao NG, Yu HH, Trotti A, 3rd, Sondak VK. The role of radiation therapy
in the management of cutaneous melanoma. Surg Oncol Clin N Am. 2011
Jan;20(1):115-31. PubMed PMID: 21111962.
252. Overgaard J. Some factors of importance in the radiation treatment of
malignant melanoma. Radiother Oncol. 1986;5(3):183-92.
253. Kirova. Radiotherapy as palliative treatment for metastatic melanoma. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1999;9(6):611-13.
254. Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago CT, Cosmatos D, Coughlin CT, et al.
Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of
melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 Mar;20(3):429-32. PubMed
PMID: 1995527. Epub 1991/03/01. eng.
255. Albertsson. Malignt melanoma of nasal cavity and nasopharynx treated with
cisplatin and accelerated hyperfractionated radiation. Melanoma Res.
1992;2(2):101-4.
256. Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ, 3rd, Shiu AS, Lang FF, Allen P, et al.
Stereotactic radiosurgical treatment in 103 patients for 153 cerebral
melanoma metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):1097106. PubMed PMID: 15234044. Epub 2004/07/06. eng.
118
257. Tsao. A metaanalysis evaluating steroetactic radiosurgery, whole-brain
radiotherapy, or both for patients presenting with a limited number of brain
metastases. Cancer.
258. Ziegler JC, Cooper JS. Brain metastases from malignant melanoma:
conventional vs. high-dose-per-fraction radiotherapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 1986 Oct;12(10):1839-42. PubMed PMID: 3759534. Epub
1986/10/01. eng.
259. Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from
melanoma: a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg. 2000
Jul;93(1):9-18. PubMed PMID: 10883899. Epub 2000/07/07. eng.
260. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio
RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to
the brain: a randomized trial. JAMA. 1998 Nov 4;280(17):1485-9. PubMed
PMID: 9809728. Epub 1998/11/11. eng.
261. Lee SM, Betticher DC, Thatcher N. Melanoma: chemotherapy. Br Med
Bull. 1995 Jul;51(3):609-30. PubMed PMID: 7552084. Epub 1995/07/01.
eng.
262. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al.
Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the
treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin
Oncol. 2000 Jan;18(1):158-66. PubMed PMID: 10623706. Epub
2000/01/07. eng.
263. Kiebert GM, Jonas DL, Middleton MR. Health-related quality of life in
patients with advanced metastatic melanoma: results of a randomized phase
III study comparing temozolomide with dacarbazine. Cancer Invest.
2003;21(6):821-9. PubMed PMID: 14735685. Epub 2004/01/23. eng.
264. Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C, Schadendorf D, et al.
Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in
stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC
18032). Eur J Cancer. 2011 Jul;47(10):1476-83. PubMed PMID: 21600759.
Epub 2011/05/24. eng.
265. (http://meetinglibrary.asco.org. , ASCO 2014, Hersh et al).Final overall
survival from a phase 3 trial of nab-paclitaxel versus dacarbazine (DTIC) in
chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma.
266. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic
review of medical treatment in melanoma: current status and future
prospects. Oncologist. 2011;16(1):5-24. PubMed PMID: 21212434. Pubmed
Central PMCID: 3228046. Epub 2011/01/08. eng.
267. Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan ET,
et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for
patients with metastatic melanoma. Cancer. 2006 Jan 15;106(2):375-82.
PubMed PMID: 16342250. Epub 2005/12/13. eng.
268. Legha SS. The role of interferon alfa in the treatment of metastatic
melanoma. Semin Oncol. 1997 Feb;24(1 Suppl 4):S24-31. PubMed PMID:
9122731. Epub 1997/02/01. eng.
269. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K, et al.
High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic
melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin
Oncol. 1999 Jul;17(7):2105-16. PubMed PMID: 10561265. Epub
1999/11/24. eng.
119
270. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et
al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic
melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. PubMed PMID:
20525992. Epub 2010/06/08. eng.
271. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M DJ, Garbe C, et al.
Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma.
N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26. PubMed PMID: 21639810.
Epub 2011/06/07. eng.
272. Kilic E, Bruggenwirth HT, Verbiest MM, Zwarthoff EC, Mooy NM,
Luyten GP, et al. The RAS-BRAF kinase pathway is not involved in uveal
melanoma. Melanoma Res. 2004 Jun;14(3):203-5. PubMed PMID:
15179189. Epub 2004/06/05. eng.
273. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R,
et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and
BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up
of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014
Mar;15(3):323-32. PubMed PMID: 24508103.
274. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et
al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul
28;380(9839):358-65. PubMed PMID: 22735384. Epub 2012/06/28. eng.
275. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al.
Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N
Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-14. PubMed PMID: 22663011. Epub
2012/06/06. eng.
276. Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic
melanoma tumor cell lysate vaccine: Melacine. Semin Cancer Biol. 2003
Dec;13(6):409-15. PubMed PMID: 15001159. Epub 2004/03/06. eng.
277. Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Restifo NP,
et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but
lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory
metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2346-57. PubMed
PMID: 15800326. Pubmed Central PMCID: 1475951. Epub 2005/04/01.
eng.
278. Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O,
Hershkovitz L, et al. Clinical responses in a phase II study using adoptive
transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic
melanoma patients. Clin Cancer Res. 2010 May 1;16(9):2646-55. PubMed
PMID: 20406835. Epub 2010/04/22. eng.
279. Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, et al.
Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of
intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol.
2008 Nov 10;26(32):5233-9. PubMed PMID: 18809613. Pubmed Central
PMCID: 2652090. Epub 2008/09/24. eng.
280. Weber J, Atkins M, Hwu P, Radvanyi L, Sznol M, Yee C. White paper on
adoptive cell therapy for cancer with tumor-infiltrating lymphocytes: a
report of the CTEP subcommittee on adoptive cell therapy. Clin Cancer
Res. 2011 Apr 1;17(7):1664-73. PubMed PMID: 21325070. Epub
2011/02/18. eng.
281. http://meetinglibrary.asco.org. ASCO 2014, Kaufman et al, Primary overall
survival (OS) from OPTiM, a randomized phase III trial of talimogene
120
282.
283.
284.
285.
286.
287a.
287.
288.
289.
290.
291.
292.
293.
laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected
stage IIIB/C and IV melanoma.
Simeone E, Ascierto PA. Immunomodulating antibodies in the treatment of
metastatic melanoma: the experience with anti-CTLA-4, anti-CD137, and
anti-PD1. J Immunotoxicol. 2012 Jul-Sep;9(3):241-7. PubMed PMID:
22524673. Epub 2012/04/25. eng.
(http://meetinglibrary.asco.org. ASCO 2014, Ribas et al). Efficacy and
safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients (pts)
with melanoma (MEL).
(http://meetinglibrary.asco.org, ASCO 2014, Sznol et al).Survival, response
duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO,
anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent
therapy in advanced melanoma (MEL).
Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, Gajewski TF, Daud A, et al.
Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced
BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol. 2014
Aug;15(9):954-65. PubMed PMID: 25037139.
Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, et al.
Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600
mutations. N Engl J Med. 2012 Nov;367(18):1694-703. PubMed PMID:
23020132. Epub 2012/10/02. eng.
(http://meetinglibrary.asco.org. ASCO 2014, Long et al) COMBI-d: A
randomized, double-blinded, Phase III study comparing the combination of
dabrafenib and trametinib to dabrafenib and trametinib placebo as first-line
therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAFV600E/K
mutation-positive cutaneous melanoma.
Heenan PJ, Ghaznawie M. The pathogenesis of local recurrence of
melanoma at the primary excision site. Br J Plast Surg. 1999 Apr;52(3):20913. PubMed PMID: 10474473. Epub 1999/09/04. eng.
Gerschenwald. Staging sytems for cutaneos melanomain textbook of
Melanoma. Editors martin Dunitz: London. 2004:172.
Rao UN, Ibrahim J, Flaherty LE, Richards J, Kirkwood JM. Implications of
microscopic satellites of the primary and extracapsular lymph node spread
in patients with high-risk melanoma: pathologic corollary of Eastern
Cooperative Oncology Group Trial E1690. J Clin Oncol. 2002 Apr
15;20(8):2053-7. PubMed PMID: 11956265. Epub 2002/04/17. eng.
Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, Dilawari RA, Dimaio D, Guild V,
et al. Melanoma. J Natl Compr Canc Netw. 2009 Mar;7(3):250-75. PubMed
PMID: 19401060. Epub 2009/04/30. eng.
NZGG. Clinical Practice Guidelines for the management of Melanoma in
Australia and New Zeeland, N.Z.G Group Editor 2008. The Cancer
Council Australia/Australian Cancer Network/ministry of Health, New
Zeeland: Wellington. 2008.
Brown CD, Zitelli JA. The prognosis and treatment of true local cutaneous
recurrent malignant melanoma. Dermatol Surg. 1995 Apr;21(4):285-90.
PubMed PMID: 7728476. Epub 1995/04/01. eng.
Hayes AJ, Clark MA, Harries M, Thomas JM. Management of in-transit
metastases from cutaneous malignant melanoma. Br J Surg. 2004
Jun;91(6):673-82. PubMed PMID: 15164434. Epub 2004/05/28. eng.
121
294. Yao. Is sentinel lymph node mapping indicated for isolated local and intransit reccurent melanoma. ann Sur 2003;238 (5)::743-7.
295. Greene G. AJCC cancer staging manual 6th ed. Springer New York. 2002.
296. Balch CM. Microscopic satellites around a primary melanoma: another piece
of the puzzle in melanoma staging. Ann Surg Oncol. 2009 May;16(5):10924. PubMed PMID: 19247717. Epub 2009/02/28. eng.
297. Kimsey TF, Cohen T, Patel A, Busam KJ, Brady MS. Microscopic
satellitosis in patients with primary cutaneous melanoma: implications for
nodal basin staging. Ann Surg Oncol. 2009 May;16(5):1176-83. PubMed
PMID: 19224283. Epub 2009/02/19. eng.
298. Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH,
et al. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma
2010. The British journal of dermatology. 2010 Aug;163(2):238-56. PubMed
PMID: 20608932. Epub 2010/07/09. eng.
299. Deroose. Isolated limb perfusion for melanoma in -transit metastase:
developments in recent years and the role of tumor necrosis factor alpha.
Curr opin Oncol. ? ;23(2):183-8.
300. Hafstrom L, Rudenstam CM, Blomquist E, Ingvar C, Jonsson PE, Lagerlof
B, et al. Regional hyperthermic perfusion with melphalan after surgery for
recurrent malignant melanoma of the extremities. Swedish Melanoma Study
Group. J Clin Oncol. 1991 Dec;9(12):2091-4. PubMed PMID: 1960549.
Epub 1991/12/01. eng.
301. Donnelly. Cutaneous malanoma: A national clinical guideline. 1 st ed 2003.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network:Edinburgh. 2003.
302. Koops. Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb
melnoma: results of a multicenter randomized phase IIItrial. European
Organization for Research and Treatment of Cncer malignant melanoma
Coopertaive Group Protocol 18832, the world health Organization
melanoma program Trial 15, and the North American perfusion Group
Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol. 1998;16(9):2906-12.
303. Beasley GM, Petersen RP, Yoo J, McMahon N, Aloia T, Petros W, et al.
Isolated limb infusion for in-transit malignant melanoma of the extremity: a
well-tolerated but less effective alternative to hyperthermic isolated limb
perfusion. Ann Surg Oncol. 2008 Aug;15(8):2195-205. PubMed PMID:
18528730. Epub 2008/06/06. eng.
304. Raymond AK, Beasley GM, Broadwater G, Augustine CK, Padussis JC,
Turley R, et al. Current trends in regional therapy for melanoma: lessons
learned from 225 regional chemotherapy treatments between 1995 and 2010
at a single institution. J Am Coll Surg. 2011 Aug;213(2):306-16. PubMed
PMID: 21493111. Pubmed Central PMCID: 3143267. Epub 2011/04/16.
eng.
305. Thompson JF, Kam PC. Current status of isolated limb infusion with mild
hyperthermia for melanoma. Int J Hyperthermia. 2008 May;24(3):219-25.
PubMed PMID: 18393000. Epub 2008/04/09. eng.
306. Nathansohn N, Schachter J, Gutman H. Patterns of recurrence in patients
with melanoma after radical lymph node dissection. Arch Surg. 2005
Dec;140(12):1172-7. PubMed PMID: 16365238. Epub 2005/12/21. eng.
307. Brand CU, Ellwanger U, Stroebel W, Meier F, Schlagenhauff B, Rassner G,
et al. Prolonged survival of 2 years or longer for patients with disseminated
melanoma. An analysis of related prognostic factors. Cancer. 1997 Jun
15;79(12):2345-53. PubMed PMID: 9191522. Epub 1997/06/15. eng.
122
308. Garbe. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based
interdisciplinary guideline. Eur J Cancer. 2010; Jan;46(2):270-83. :270-83. .
309. Dummer R, Hauschild A, Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO
clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol. 2008 May;19 Suppl 2:ii86-8. PubMed PMID: 18456782. Epub
2008/05/09. eng.
310. Ollila DW. Metastasectomy for reccurent stage IV melanoma. J Surg Oncol.
1999;71(4):209-13.
311. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. Prognostic factors in metastatic
melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group
trials. J Clin Oncol. 2000 Nov 15;18(22):3782-93. PubMed PMID:
11078491. Epub 2000/11/15. eng.
312. Fawzy NW. A psychoeducational nursing intervention to enhance coping
and affective state in newly diagnosed malignant melanoma patients. Cancer
Nurs. 1995 Dec;18(6):427-38. PubMed PMID: 8564938. Epub 1995/12/01.
eng.
313. Cassileth BR, Lusk EJ, Tenaglia AN. Patients' perceptions of the cosmetic
impact of melanoma resection. Plast Reconstr Surg. 1983 Jan;71(1):73-5.
PubMed PMID: 6849025. Epub 1983/01/01. eng.
314. Bonevski. Assesing the perceived needs of patients attending an outpatient
melanoma clinic. Journal of psychosocial Onkology. 1999;1999;17::101-18.
315. Fawzy FI, Kemeny ME, Fawzy NW, Elashoff R, Morton D, Cousins N, et
al. A structured psychiatric intervention for cancer patients. II. Changes
over time in immunological measures. Arch Gen Psychiatry. 1990
Aug;47(8):729-35. PubMed PMID: 2143062. Epub 1990/08/01. eng.
316. Fawzy FI, Cousins N, Fawzy NW, Kemeny ME, Elashoff R, Morton D. A
structured psychiatric intervention for cancer patients. I. Changes over time
in methods of coping and affective disturbance. Arch Gen Psychiatry. 1990
Aug;47(8):720-5. PubMed PMID: 2378543. Epub 1990/08/01. eng.
317. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D, Fahey JL, et al.
Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatric intervention,
coping, and affective state on recurrence and survival 6 years later. Arch
Gen Psychiatry. 1993 Sep;50(9):681-9. PubMed PMID: 8357293. Epub
1993/09/01. eng.
318. Fawzy FI, Canada AL, Fawzy NW. Malignant melanoma: effects of a brief,
structured psychiatric intervention on survival and recurrence at 10-year
follow-up. Arch Gen Psychiatry. 2003 Jan;60(1):100-3. PubMed PMID:
12511177. Epub 2003/01/07. eng.
319. Boesen EH, Ross L, Frederiksen K, Thomsen BL, Dahlstrom K, Schmidt
G, et al. Psychoeducational intervention for patients with cutaneous
malignant melanoma: a replication study. J Clin Oncol. 2005 Feb
20;23(6):1270-7. PubMed PMID: 15718325. Epub 2005/02/19. eng.
320. Bares. Treating emotional distress in melanoma patients. Journal of Clinical
Psychology in Medical Settings. 2002;2002;9::193-200.
321. Trask PC, Paterson AG, Griffith KA, Riba MB, Schwartz JL. Cognitivebehavioral intervention for distress in patients with melanoma: comparison
with standard medical care and impact on quality of life. Cancer. 2003 Aug
15;98(4):854-64. PubMed PMID: 12910531. Epub 2003/08/12. eng.
322. Rudy RR, Rosenfeld LB, Galassi JP, Parker J, Schanberg R. Participants'
perceptions of a peer-helper, telephone-based social support intervention
123
323.
324.
325.
326.
327.
328.
329.
330.
331.
332.
333.
334.
for melanoma patients. Health Commun. 2001;13(3):285-305. PubMed
PMID: 11550852. Epub 2001/09/12. eng.
MacCormack T, Simonian J, Lim J, Remond L, Roets D, Dunn S, et al.
'Someone who cares:' a qualitative investigation of cancer patients'
experiences of psychotherapy. Psychooncology. 2001 Jan-Feb;10(1):52-65.
PubMed PMID: 11180577. Epub 2001/02/17. eng.
Brandberg Y, Bergenmar M, Bolund C, Michelson H, Mansson-Brahme E,
Ringborg U, et al. Information to patients with malignant melanoma: a
randomized group study. Patient Educ Couns. 1994 Jun;23(2):97-105.
PubMed PMID: 21207908. Epub 1994/06/01. eng.
Brandberg Y, Bergenmar M, Michelson H, Mansson-Brahme E, Sjoden PO.
Six-month follow-up of effects of an information programme for patients
with malignant melanoma. Patient Educ Couns. 1996 Jul;28(2):201-8.
PubMed PMID: 8852095. Epub 1996/07/01. eng.
Orringer JS, Fendrick AM, Trask PC, Bichakjian CK, Schwartz JL, Wang
TS, et al. The effects of a professionally produced videotape on education
and anxiety/distress levels for patients with newly diagnosed melanoma: a
randomized, prospective clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2005
Aug;53(2):224-9. PubMed PMID: 16021114. Epub 2005/07/16. eng.
Montazeri. Ouality of life data as indicators of survival in cancer patients: an
overview of th literature from 1982 to 2008. health and Quality of Life
Outcomes. 2009;2009:7:102-23.
Cassileth BR, Walsh WP, Lusk EJ. Psychosocial correlates of cancer
survival: a subsequent report 3 to 8 years after cancer diagnosis. J Clin
Oncol. 1988 Nov;6(11):1753-9. PubMed PMID: 3183705. Epub
1988/11/01. eng.
Cassileth BR, Lusk EJ, Miller DS, Brown LL, Miller C. Psychosocial
correlates of survival in advanced malignant disease? N Engl J Med. 1985
Jun 13;312(24):1551-5. PubMed PMID: 4000186. Epub 1985/06/13. eng.
Coates A, Thomson D, McLeod GR, Hersey P, Gill PG, Olver IN, et al.
Prognostic value of quality of life scores in a trial of chemotherapy with or
without interferon in patients with metastatic malignant melanoma. Eur J
Cancer. 1993;29A(12):1731-4. PubMed PMID: 8398303. Epub 1993/01/01.
eng.
Chiarion-Sileni. Quality of life evaluation in a randomized trial of
chemotherapy versus bio-chemotherapy in advanced melanoma patients.
Eur J Cancer. 2003;2009;39:1577-85.
Quinten C, Coens C, Mauer M, Comte S, Sprangers MA, Cleeland C, et al.
Baseline quality of life as a prognostic indicator of survival: a meta-analysis
of individual patient data from EORTC clinical trials. Lancet Oncol. 2009
Sep;10(9):865-71. PubMed PMID: 19695956. Epub 2009/08/22. eng.
Bergenmar M, Nilsson B, Hansson J, Brandberg Y. Anxiety and depressive
symptoms measured by the Hospital Anxiety and Depression Scale as
predictors of time to recurrence in localized cutaneous melanoma. Acta
oncologica. 2004;43(2):161-8. PubMed PMID: 15163164. Epub
2004/05/28. eng.
Canada AL, Fawzy NW, Fawzy FI. Personality and disease outcome in
malignant melanoma. J Psychosom Res. 2005 Jan;58(1):19-27. PubMed
PMID: 15771866. Epub 2005/03/18. eng.
124
335. Brandberg Y, Mansson-Brahme E, Ringborg U, Sjoden PO. Psychological
reactions in patients with malignant melanoma. Eur J Cancer.
1995;31A(2):157-62. PubMed PMID: 7718319. Epub 1995/01/01. eng.
336. Brown R, Lo R. The physical and psychosocial consequences of opioid
addiction: an overview of changes in opioid treatment. Aust N Z J Ment
Health Nurs. 2000 Jun;9(2):65-74. PubMed PMID: 11271014. Epub
2001/03/29. eng.
337. Letho. Baseline psychosocial predictors of survival in localized malanoma.
Psychosom Res. 2007;2007;63:9-15.
338. Butow PN, Coates AS, Dunn SM. Psychosocial predictors of survival in
metastatic melanoma. J Clin Oncol. 1999 Jul;17(7):2256-63. PubMed PMID:
10561283. Epub 1999/11/24. eng.
339. Boesen EH, Boesen SH, Frederiksen K, Ross L, Dahlstrom K, Schmidt G,
et al. Survival after a psychoeducational intervention for patients with
cutaneous malignant melanoma: a replication study. J Clin Oncol. 2007 Dec
20;25(36):5698-703. PubMed PMID: 18089864. Epub 2007/12/20. eng.
340. Riksplanneringsgruppen. Lymfödem nationellt vårdprogram Nationellt
vårdprogram. 2003.
341. Starritt EC, Joseph D, McKinnon JG, Lo SK, de Wilt JH, Thompson JF.
Lymphedema after complete axillary node dissection for melanoma:
assessment using a new, objective definition. Ann Surg. 2004
Nov;240(5):866-74. PubMed PMID: 15492570. Pubmed Central PMCID:
1356494. Epub 2004/10/20. eng.
342. Sabel MS, Griffith KA, Arora A, Shargorodsky J, Blazer DG, 3rd, Rees R,
et al. Inguinal node dissection for melanoma in the era of sentinel lymph
node biopsy. Surgery. 2007 Jun;141(6):728-35. PubMed PMID: 17560249.
Epub 2007/06/15. eng.
343. SBU. Manueelt lymfdränage som tilläggsbehandling vid armlymfödem efter
bröstcancer. Statens beredning för medicinsk utvärdering. 2005;2005
Alertrapport nr. 2005 - 04.
344. Socialstyrelsen. Palliativ vård definition. In: Socialstyrelsen, editor.:
www.socialstyrelsen.se
345. Cancercentrum. Nationellt vårdprogram för palliativ vård.
www.cancercentrum.se2012.
346. WHO. Definition of palliative care. 2. Ed. nationela cancer controll
programmes; policies and managerial guidelines Geneva. 2002.
347. Ellershaw. Care of Dying: a pathway to excellence. Oxford; New York:
Oxford University Pressxii 214p. 2003.
348. Palliativregistret. Svenska Palliativregistret.
http://wwwsocialstyrelsense/publikationer2007/2007 -102-9 och
http://wwwvinkcancerse/Global/VINK/Vardprogram/Riktl_V%C3%85
RDPROGRAM_20101109_IIpdf. 2010.
349. Guidelines. Clinical practice guidelines for the management of melanoma in
Australia and new Zealand.
wwwnhmrcgovau/_files_nhmrc/publications/attachments/cp111pdf.
2009.
125
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av
Regionala cancercentrum i samverkan 2014-11-11.
126