1. No category

Diarienr: HMC-2015-00206
1
Endokrinmedicin
Neurokirurgiska kliniken
Universitetssjukhuset
581 85 Linköping
Sjukdomar i
Hypofys
Hypotalamus
Och
Vårdprogram Sydöstra Sjukvårdsregionen
2015-08-24
Jeanette Wahlberg
Per Karlsson
Bertil Ekman
2
Innehållsförteckning
Sida
Hypofysens hormoner
Bakgrund hypofyssjukdom
Symptom på hypofyssjukdom
Utredning av hypofyssjukdom
Substitution av hypofyshormoner översikt
Medicinsk behandling av hypofystumör
Operationsmetoder
Vård på neurokirurgisk avdelning
Specialproblem vid neurokirurgi
Strålbehandling av hypofystumörer
Uppföljning av hypofystumör efter op
Kraniopharyngeom
Svenska hypofysregistret
Hormonsubstitution utförlig beskrivning
Referenser
SIPAP
3
4-5
6
7-8
9
10
11
12-14
15
16-17
18
19
20
21-27
28
28
2
3
Hypofysen
Hypofysen - en körtel liten som en ärta men av stor betydelse, lokaliserad
nedanför storhjärnan en bit bakom näsroten.
Från hypofysens framlob styrs ett flertal funktioner, se figur nedan:
kortisol
DHEA
L-tyroxin
trijodtyronin
testosteron
östradiol
IGF-I
Schematisk bild över några viktiga hypotalamus-hypofysberoende hormonproduktioner.
Stimulering är markerad med ↓, hämning med ⊥.
CRH = corticotropin releasing hormone; TRH = thyrotropin releasing hormone;
GnRH = gonadotropin releasing hormone; GHRH = growth hormone releasing hormone;
Hypofysens baklob svarar för insöndring av:
- Vasopressin, även kallat antidiuretiskt hormon (ADH) som är viktigt för osmoregleringen och
blodvolymen.
- Oxytocin, ett hormon som för kvinnan spelar roll vid förlossning och
amning. Oxytocin anses också ha psykologiska och sociala effekter.
3
4
Diagnos och uppföljning av hypofystumörer
Den mest förkommande förändringen i sella turcica är ett hypofysadenom. De vanligaste
adenomen är prolaktinom och icke hormonproducerande adenom. Mindre frekventa är ACTH
och GH-producerande adenom vilka ger upphov till typiska symptom. Om man färgar in snitt
från icke hormonproducerande adenom finner man ofta hormonproduktion och oftast rör det sig
om gonadotropiner eller dess subenheter (alfa eller beta eller båda) och i enstaka fall ACTH eller
GH som då inte insöndras i överskott. Ett stort antal andra förändringar i sellan kan likna ett
hypofysadenom (tabell 1) och diagnosen ställs ofta histologiskt efter operation. Tvärsnittstudier
från Schweiz, Belgien och Storbritannien har uppskattat prevalensen av hypofystumörer till 78
till 94 fall/100,000 invånare. Incidensen av hypofystumörer i norra Finland är beräknad till cirka
4/100 000 (2) och i Västra Götalandsregionen i Sverige 3,9/100 000 (3). Som ytterligare exempel
kan anges att den ovanliga TSH producerande tumören har man diagnostiserat totalt runt 30 fall i
Sverige sista 20 åren (4). En metaanalys fann att man i obduktionsstudier har man funnit
varierande frekvens tumörer med i snittfrekvens på 14,4 % och i radiologiska studier ännu högre
frekvens på i snitt 22,5 %. De flesta tumörer man fann var under 10 mm, så kallade mikroadenom
(5).
Naturalförloppet för accidentellt upptäckta hypofystumörer är i de flesta fall benignt.
Metastaserande hypofystumörer är mycket ovanliga däremot är invasiv växt och extrasellär växt
vanlig förekommande. De flesta tumörer som upptäcks är mindre än 10 mm och vid måttlig lång
uppföljning sågs ingen tillväxt. Att de små tumörerna har låg tillväxtpotential stöds av
omfattande obduktionstudier där mycket få stora hypofystumörer hittades. Om tumören är större
än 10 mm har den redan visat en tillväxtpotential och börjar följas noggrant avseende tillväxt och
komplikationer (ögonpåverkan och hypofysinsufficiens). Då tillväxthastigheten är låg även hos
större tumörer kan man hos äldre personer avsluta kontrollerna efter förslagsvis 5 år utan tillväxt
om ej chiasmanära. Hos personer yngre än 50 år bör tumören följas längre innan den kan
avskrivas. Risken för apoplexi under antikoagulatia behandling måste tas i beaktande. Om en
tumör tillväxer signifikant bör den tas bort innan den ger synpåverkan eller hypofysinsufficiens.
4
5
Sjukdomar som kan påverka hypofys/hypotalamus
Tabell 1
Hypofysadenom
Gliom
PRL
GH
ACTH
Gonadotropiner
TSH
Icke hormon bildande
Opticus gliom
Oligodendrogliom
Ependymoma
Infundibuloma
Astrocytoma
Microglioma
Primitiva könscells tumörer
Granulomatös/infektion/inflamma
tion
Germinom/Dysgerminom
Dermoid
Teratom
Abscess
Tuberkulos
Sarcoidos
Jättecellsgranulom
Lymfocytär hypofysit
Lymfocytär infundibulohypofysit
Benigna tumörer
Övriga
Meningiom
Enchondrom
Hypothalamiskt hamartom
Gangliocytom
Myoblastom
Metastaserande cancer
Vaskulära aneurysm
Arachnoid cysta
Empty sella syndrom
Histiocytosis X
Mucocele
Echinokock cysta
Cell rest tumörer
Craniopharyngeom
Rathkes cysta
Epidermoid (cholesteatom)
Chordom
Lipom
Kolloid cysta
5
6
Hypofys/hypotalamussjukdom symptom
Hormonbrist/trycksymptom
Överfunktion
Trötthet
Nedsatt vitalitet
Nedsatt svettningsförmåga
Blek, atrofisk hud
Minskad kroppsbehåring
Minskad muskelmassa
Gonadinsufficiens
Huvudvärk
Synnedsättning
Synfältsdefekt
Ögonmuskelpares
Stora urinmängder
Akromegali
Cushing
Galaktorré
Hypergonadism
Tyreotoxikos
Orsaker
Hormonprod adenom
Icke hormonprod adenom
Kraniopharyngeom (cellresttumör)
Meningiom
Köncellstumörer (germinom/dysgerminom)
Maligna tumörer (gliom, metastaser)
Hyperplasi (hypotyreos, Addison, graviditet)
Andra orsaker
Medfödd hormonbrist
Empty sella (herniering)
Blödningar (i tumör, Sheehan)
Hypofysit (lymfocytär, borrelia, sarkoidos)
Trauma
Infektioner (TBC, sepsis)
Iatrogena skador
Funktionell
Svår allmän sjukdom
Diabetes med insulinbrist
Skada vid operation
Strålbehandling
Morfinbehandling
Antipsykotika
Antidepressiva
6
7
Hypofyssjukdom utredning
Basala prover för ACTH/Kortisol, TSH/T4, Prolaktin, IGF-I (GH), FSH (LH), Testosteron alt
östradiol (kvinna som menstruerar har normal halt) och dygnsurin volym.
Mb Cushing Screening: tU-Kortisol och 1 mg dexametsonhämningstest.
Avancerad utredning: sinus petrosus (alt cavernosus) kateterisering med mätning av
ACTH simultant i höger och vänster sinus petrosus/cavernosus samt i v cava före
och efter CRH.
Alternativt perifert CRH stimuleringstest och lågdos (0,5 mgx4 x 2 dagar) och/eller
högdos (2 mgx4 x 2dagar) dexametason hämningstest.
Alternativt kombinerat dexametason hämningstest 0,5 mg x 2 dagar +perifert CRH
stimuleringstest (börja kl 12.00 och ge tablett dexametason 0,5 mg var 6:e timme
och CRH test 2 timmar efter sista tablett dag).
Akromegali Screening: IGF-I
Avancerad utredning: Glukosbelastning enligt WHO med GH mätning var 30 minut
under 3 timmar (normalt hämmar glukos GH-sekretionen < 0.4 µg/L).
Fyra tim GH kurva 08-12 med mätning av GH var 30 min (normalt åtminstone
något lågt värde under 1 µg/L). Sinus petrosus kateterisering med mätning av GH
simultant i höger och vänster sinus petrosus samt i v cava.
Prolaktinom
Observera att en stor hypofystumör med prolaktin under 2000-3000 mU/L sannolikt
är icke hormonproducerande (s k stjälkvärde)
Prolaktin skall alltid analyseras innan eventuell hypofysoperation då dessa tumörer
behandlas medicinskt i första hand.
Korrigering för makroprolaktin bör göras (görs automatisk av klin kem lab i
Linköping).
TSH adenom
TSH kan ligga inom normala referensområdet. Förhöjda nivåer av fritt T4 (och T3)
behövs för att komma på misstanken.
TRH belastning ger ett flackt svar.
Alfa-subenhet förhöjd i 30-40 % av fallen.
T3 suppressionstest.
FSH/LH adenom
Hypogonadism vanligast. Testikeltillväxt kan förekomma. Om tumören uttrycker
HCG ev symptom med hypergonadism.
7
8
Stimuleringstest (för detaljer se separata PM)
Insulininducerad hypoglykemi kan användas för att utvärdera reservfunktionen för
ACTH/kortisol och GH.
GHRH-Arginin test är ett potent test för att utreda GH-reserven. Starkare stimuli än
insulin. Risk för falskt normalt svar vid hypotalamisk skada (och kvarvarande
normal hypofys). BMI beroende.
ACTH-stimulering 250 eller 1 µg för att utvärdera kortisolreserven. Risk för falskt
normalt svar då testet bygger på att binjurarna atrofierat.
CRH-stimulering, Perifert test.
TRH stimulering vid utredning av TSHom.
LHRH stimulering ger sällan ytterligare information än basala prover.
Radiologi
Dynamisk MRT (eller högupplösande CT om exempelvis pacemaker).
Klassifikation enligt SIPAP.
Sinus petrosus katetrisering med CRH test (separat PM).
Ögonkonsult
Görs om tumören är större än 1 cm och alltid vid chiasmanära tumör och inför operation oavsett
tumörstorlek.
Synfält, synskärpa och ögonrörlighet kontrolleras.
8
9
Hypofysinsufficiens-substitution (detaljerad beskrivning finns i senare
kapitel)
Hydrokortison/Cortison acetat:
Hydrocortison® 20 mg (=25 mg cortison acetat).
Basdos 1/4-1/2 x 2-3. Ökas 20 mg per grads feber fördelat på doserna. Startdos kan vara
Hydrokortison 10 mg vid uppvaknandet, 5 mg kl 12-13 och 5 mg kl 16-17.
Alternativ på licens T Hydrocortone® 10 mg (MSD) eller Cortison® 25 mg (cortison acetat)
(Nycomed). kapsel Kortison acetat 5 mg eller kapsel hydrokortison 2,5 mg och eventuellt andra
styrkor kan tillverkas av apoteksbolaget. Plenadren® 20mg, 5 mg är en ny modifierad
hydrokortison tablett som ges i endos på morgonen.
Tyroxin:
Levaxin®, Euthyrox® 50-200 µg 1+0+0
Testosteron:
Nebido 1000 mg var 12:e vecka i.m. Testogel® 5 g dagligen. Tostrex® gel 3 g dagl, Testim gel.
Undestor kapslar ej prisförhandlat.
Enskild licens kan sökas för Testoviron depot 250 mg/ml att ges 0,5 ml-1 ml var 2-4:e vecka.
Östradiol/Gestagen kombination:
T. Femasekvens® eller plåster ex Sequidot® alternativt fast kombination ex Activelle®, Kliogest®.
P-piller ger onödigt stor dos och en vecka utan östrogen.
Somatotropin:
Genotropin®, Norditropin®, Humatrope® Nutropin®, Omnitrope®, Saizen®, Zomacton®,
Dosering 0,05 mg-1mg (yngre ev. högre) till kvällen s.c.
IGF-I:
Increlex® . Endast indicerat till barn med svår IGF-I brist p g a IGF-I gendefekter och mutationer
i GH-receptorn. Om behandling skall fortgå i vuxen ålder är okänt
Desmopressin:
Minirin® 60-120 µg x2-3-(4-6). Alt nässpray/droppar 10-20µg x2-3 (4-10).
Generika=Desmopressin®
Tolvaptan:
Samsca® 15 mg/dag (30 mg) ges under 3-7 dagar vid akut SIADH efter hypofysoperation.
DHEA:
Prasteron® 25-50 mg till kvinnor.
Testosterongel i mindre dos kan provas till kvinnor som alternativ till DHEA.
9
10
Hypofystumör-medicinsk behandling
Prolaktinom: i första hand dopaminagonist.
Pravidel®, Norprolac®, Dostinex®/Cabaser®
Observandum för ergotaminpreparat (ffa Cabergolin) och hjärtklaffsfibros.
Norprolac® är ett non- ergotaminpreparat
Barnönskan och mikroadenom
Inled med Pravidel®. Vid graviditet sätt ut Pravidel®, överväg kontrollera ögonstatus,
inom 6 veckor och åter efter ytterligare 6 veckor. Prolaktin behöver
normalt ej följas. Prolaktin stiger ca 10 ggr under en graviditet. Kontrollera prolaktin och
utför ny MRT efter avslutad amning. Totalt sett liten risk för tumörprogress under graviditet
varför man hos välinformerad patient med stationär sjukdom kan avstå kontroller under
graviditet.
Barnönskan och makroadenom
Behandla patienten till normala prolaktinvärden och normala menses under
ett år före graviditet. När graviditet konstaterats, sätt ut Pravidel®, ögonstatus
enligt ovan och sedan var 6-8:e vecka under graviditeten.
Vid invasiva tumörer
- behåll Pravidel® i låg dos, t ex 1,25-2,5 mg 2 ggr dagligen under graviditet
och amning.
Bromokriptin (Pravidel®) är den dopaminagonist som hittills visats ofarligt för
fostret under graviditet. Likartad erfarenhet, men mer begränsad, finns av
kabergolin, varför bromokriptin än så länge är förstahandspreparatet för en
patient som önskar bli gravid. Symptomgivande tumörvolymsökningar är
ovanliga och uppträder oftast tidigt i graviditeten. Patienter med
maakroprolaktinom skall följas på specialmödravård.
GH-producerande tumör:
Somatostatin: Sandostatin®, Somatuline®
Dopaminagonister: Pravidel®, Norprolac®, Dostinex®/Cabaser®
GH-antagonist: Somavert®
TSH producerande tumör
Somatuline®, Sandostatin LAR®
Tachapzol®
ACTH-bildande tumörer
Fungoral®
Metopirone
Signifor®
Cabergolin?
10
11
Operation av hypofystumör
Hypofystumörer som bildar GH, ACTH, TSH opereras i regel primärt även om medicinsk
primärbehandling kan tänkas vid GH-producerande adenom. Prolaktinom opereras endast vid
intolerans mot dopaminagonist eller vid resistens mot dopaminagonister. Icke
hormonproducerande tumörer opereras regelmässigt vid synfältspåverkan och vid tumörprogress
där man kan förvänta sig att tumören kommer att kunna ställa till med problem. Akut
hypofysapoplexi kan leda till akut operation. Andra operationsindikationer är masseffekter med
huvudvärk och eller hydrocephalus. Om patienten har normal hormonfunktion är
operationsindikationen relativ vid måttligt stora tumörer och risken för iatrogen
hypofysinsufficiens måste vägas in.
Transfenoidal teknik: vanligast där olika varianter finns. Det som numera används är transnasal
teknik via ena näsborren och tumör visualisering med mikroskop och/eller med endoskop.
Transkraniell teknik: Används sällan. Kraniopharyngeom och stora tumörer som ej går att
operera transfenoidalt är den vanligaste indikationen.
Stereotaktisk punktion: Diagnostiskt ingrepp. Behandling med instillation av radioaktivt yttrium i
ex craniopharyngeomcystor.
Utredning innan operation av hypofystumör
Basala hormonvariabler och tU-volym skall vara analyserade innan operation. MRT hypofys
rekommenderas i första hand som radiologisk utredning. Prolaktinom behandlas i regel med
dopaminagonist även om de är stora. Vid synfältspåverkan telefonkontakt med neurokirurg på
regionsjukhus ifall man ändock behöver dekomprimera.Ytterligare utredning för akromegali och
cushing kan bli aktuellt och för att ej fördröja behandling ta tidigt kontakt med endokrinkonsult
för bästa utredningsstrategi.
Varje patient som kan bli föremål för kirurgi eller där man vill ha hjälp tolkning bör
diskuteras på hypofysrond med neuroradiolog, neurokirurg och endokrinolog för bästa
omhändertagande. Alla data skickas till vederbörande neurokirurg eller endokrinolog för
dragning på hypofysrond där behandlingsrekommendation ges.
11
12
Vård på neurokirurgisk avdelning
Preoperativa undersökningar
Patienten skall vara komplett utredd innan inskrivning på NK, förutom enstaka akuta patienter då
provtagningen skall omfatta:
- TSH, fritt T4, fritt T3
- LH, FSH
- Prolactin (med akutsvar)
- ACTH
- IGF-I
- Kortisol kl 22 och 08
- På män – testosteron, kvinnor – östradiol
I utredningen ingår MRT sella, endokrin utredning och ögonstatus (vid suprasellär växt).
Patienten har som regel bedömts på hypofysrond ( neurokirurg, endokrinolog, neuroradiolog)
innan beslut om operation.
Patienten bedöms alltid av endokrinkonsult dagen innan operation, v b ordinerar de
kompletterande provtagning avseende hypofysfunktionen. Om inte färsk ögonundersökning finns
göres även en ögonkonsultation dagen innan op, (gäller vid suprasellär växt). Dessa konsultremisser skall vara skrivna via väntelistan innan intagningen.
Operationstyper
De allra flesta hypofystumörer opereras via ena näsborren, s k transnasal transsfenoidal approach.
Det kallas ibland också endonasal paraseptal transsfenoidal approach. Det kan fortfarande
förekomma att patienten opereras via incision under överläppen, s k sublabial transseptal
transsfenoidal approach. Det finns även en tredje variant med incision vid sidan av näsan, s k
lateral rhinotomi. Det som skiljer dessa operationstyper åt är alltså vägen fram till sfenoidalsinus,
därefter är kirurgin i princip densamma. Ingreppet som betecknas som litet sker med
mikrokirurgisk teknik med hjälp av operationsmikroskop. Endoskopisk teknik håller på att
utvecklas. Operationstid 1-3 timmar.
Ibland tas fascia, muskel eller fett via en hudincision på utsidan av höger lår för att använda vid
tätning av operationsområdet om det under operation har läckt liquor. Hudsutur tas efter 9 dagar.
Det kan också förekomma att man ej alls kan operera ”nerifrån”, utan måste gå transcraniellt via
en vanlig craniotomi (ca 1 pat/år).
Perioperativ medicinering
Kortisonschema ordineras med start op-dagens morgon.
Detta substitutionsschema ges vid alla operationer av hypofysen där man inte
har för avsikt att ge steroider (Betapred®) i högdos.
Operationsdagen
Inj Solu-Cortef® 100 mg x 2 i.v + vid behov
Dag 2
T Hydrokortison® 20 mg 1 + 1 + 1
Dag 3-4
T Hydrokortison® 20 mg 1 + 1/2+ 1/2
Dag 5
T Hydrokortison® 20 mg 1/2 + 1/2+ (1/2)
12
13
Patienten följer detta schema och kvarstår i regel på 20-30 mg till endokrinologisk utvärdering.
En bra underhållsdos kan vara 10 mg + 5 mg +5 mg.
Om Betapred® ges i högdos (ffa transkraniell operation) får man trappa ned detta och gå över till
Hydrokortison när så bedöms lämpligt.
På operation ges omedelbart pre-op antibiotika-profylax 1,5 g Zinacef. Om allergi ges Dalacin
600 mg. Antibiotika fortsättes i totalt två dygn. Vid postoperativ diabetes insipidus (oftast
övergående) kan Minirin behövas.
Postop övervakning
•
Enl generella riktlinjer, se PM ”Akut patient, NK - Monitorering”.
•
Dessutom skall synen grovt prövas – rapportera misstänkt synförsämring.
•
Diures och vätskeintag skall mätas (diabetes insipidus?), normalt dock ej nödvändigt med
timdiures.
•
Observans ang ev liquorré
Omvårdnad (avser pat opererade transnasalt)
- näsvård
Ingen tamponad eller liknande i näsan. Näsförband för att samla upp sårvätska och blod första
dygnet. Klar, tunn, färglös, vattnig vätska inger misstanke om liquor. Patienten kan ”dra in”
genom näsan för att rensa från slem, ev med hjälp av lite koksalt eller liknande för att lösa upp
krustor. Avsvällande näsdroppar v b är OK. Passivt torka näsan.
Snyta mycket försiktigt de första veckorna. Operationsvägen är helt läkt efter ca 4 veckor (ca 6
veckor vid Cushing).
- övrig omvårdnad
KAD skall dras så snart som möjligt, helst operationsdagen. Kan äta och dricka fritt. Mobilisering
skall påbörjas operationsdagen.
Omvårdnad vid sublabial transseptal op
- Rüchtuber i näsborrarna, skall sitta två dygn eller enl ordination, sjuksköterskan avlägsnar
dessa.
Får ej pressas tillbaka i näsan om de av misstag åker ut.
- Resorberbara suturer under överläppen.
- Munvård enl schema – se PM "Munvårdsschema för patienter som är opererade med incision i
munnen". Flytande kost tre dagar,
ev passerad kost härefter om patienten har ont i käkar och svårt att tugga.
- Syrgastillförsel via mask.
- I övrigt enl ovan.
13
14
Komplikationer
•
Liquorré – behandlas med lumbaldränage ca 5 dagar, ev förlängd antibiotikaprofylax, i
ovanliga fall re-op med tätning. Beta Trace protein kan mätas.
•
Diabetes insipidus – kan behöva Minirin.
•
SIADH. Vätskerestriktion. Tolvaptan.
•
Binjurebarksvikt (kortison-brist) – undvikes med hydrokortison-schema.
•
Meningit – LP, behandling enl vanliga principer.
•
Blödning – synförsämring eller annan neurologisk påverkan, medvetandesänkning, akut
DT, ev akut re-op
Postoperativa undersökningar
Alltid postop endokrinkonsult innan utskrivning – operationsberättelse skall då finnas klar.
Bedömes om kortison-schemat skall trappas ut helt, eller om underhållsdos skall behållas t v,
synpunkter på hormonell substitution i övrigt, ev postop kompletterande provtagning (gäller f a
de endokrint aktiva tumörerna), planering för fortsatt endokrin uppföljning.
Postop ögonkonsult – om synpåverkan förelåg pre-op (eller om synpåverkan mot förmodan
tillkommit). Om klar subjektiv förbättring kan detta ibland ske polikliniskt efter utskrivning eller
via hemortslasarettet kort tid efter op.
Utskrivning
Kan normalt ske till hemmet 3-5 dagar efter op. Om läckage förlängs förstås vårdtiden. Om
endokrina problem ev utskrivning till med klin på hemorten. Epikriskopia samt kopia av
operationsberättelse och postop endokrinkonsult till vederbörande endokrin-mott/medicinklinik
samt endokrin US.
Uppföljning
Inget återbesök till NK. Sjukskrivning normalt 2-4-6 veckor avhängigt patientens arbete och
endokrina balans.
PAD-svar vidarebefordras till vederb endokrinolog på hemorten, i samband härmed fyller även
operatören i kompletta uppgifter i operations blankett till hypofysregistret. Fullständig endokrin
utvärdering via endokrin-mott, medicinklinik på hemorten efter 1-3 mån. Ev ytterligare ögonundersökning i mellantiden e o. MRT sella 6 mån efter op, beställes av patientens endokrinolog
(denna plan skall framgå i epikrisen). Härefter tas patienten åter upp på hypofysrond US efter
meddelande från hemorten. Då ställningstagande till fortsatt uppföljning/behandling.
14
15
Endokrina specialproblem efter hypofysoperation
Patient som opereras för ACTH-producerande hypofystumör
Vid Mb Cushing skall patienten tas över till endokrinavdelning för värdering om bot och
eventuell snar reoperation. Om omätbart ACTH har patienten i regel svår kortisolbrist. Kan
behöva högre substitutions dos på 40-50 mg (Hydrokortison 20 mg 1+1/2-1+1/2).
Patienten sätts på hydrokortison enligt ovan och om omätbart ACTH på morgonen och lågt
morgon kortisol innan tablettintag dag 2-3 är patienten sannolikt botad.
Om laboratoriesvaren talar för att patienten är botad, låt patienten behålla
Hydrokortison® 20 mg 1+1/2-1+1/2 till endokrin evaluering ca 1-3 månader efter operation.
Om laboratoriesvaren inger misstanke om att patienten ej är botad - justera
medicineringen och diskutera med NK om ny MRT och ev reoperation.
Vätskebalansrubbningar i samband med hypofysoperation
Vid diabetes insipidus föreligger brist på ADH (antidiuretiskt hormon,
vasopressin) och patientens njurar kan därför ej koncentrera urinen vilket leder till vattenbrist i
kroppen. ADH bristen leder till låg urin-omolalitet och omvänt hög osmolalitet i serum och man
kan se att halterna för Hb, EVF, albumin, kreatinin, Na i blodet ökar.
Diabetes insipidus kan uppkomma vid skador på bakloben eller hypothalamus.
ADH bildas i sekretoriska neuron i hypothalamus och förs ned via hypofysstjälken
till bakloben. Behandling av diabetes insipidus ges med ett
syntetiskt ADH (Minirin®, Desmopressin®).
SIADH I samband med hypofysoperation uppkommer ibland en övergående skada
på bakloben eller stjälken - då kan lagrat ADH läcka ut från bakloben och
patienten få överskott på ADH, d v s SIADH (syndrome of inappropriate
secretion of ADH). Patientens njurar sparar nu för mycket vatten och osmolaliteten
i blod sjunker, och osmolaliteten i urin blir hög (särskilt i relation till serumosmolaliteten),
patientens urinvolym blir liten, och kroppsvikten ökar. Detta
tillstånd behandlas med vätskekarens (< 1000 ml vätska per os dagligen). Ett alternativ kan vara
att ge en vasopressinreceptor antagonist, Tolvaptan (Samsca®)
Efter några dagar upp till en vecka viker detta tillstånd. Motsatt bild (diabetes
insipidus) kan då uppkomma om nybildning av ADH och frisättning av ADH
från hypofysen inte äger rum, - t ex på grund av en bestående skada på
bakloben och/eller hypofysstjälken/hypothalamus. I detta läge uppkommer då
diabetes insipidus och behandling får ges med syntetiskt ADH.
Anm Eftersom denna risk för vätske- och elektrolytrubbning finns efter hypofysoperation
är kontrollerna av vätskebalans och daglig vikt av värde.
15
16
Hypofystumör - Radioterapi
Riktad gammabehandling är att föredra mot avgränsade tumörrester som tillväxer och vid
kvarvarande hypersekretion av ACTH, GH eller TSH efter operation. Många får
hypofysinsufficiens efter 15 år. Behandlingen sker på Karolinska Sjukhuset i Stockholm och
remiss skrivs i regel av NK alternativt av behandlande läkare på länssjukhuset som har
betalaningsansvaret.
Tre fälts strålbehandling med fotoner används numera i begränsad omfattning till patienter som ej
kan opereras eller vid kvarvarande hypersekretion av GH eller ACTH där man ej ser någon
tumörrest. Specialfall som dras på hypofysrond.
Vid cystiska craniopharyngeom kan instillation av radioaktivt yttrium krympa stora cystor.
Nya tekniker som kan komma att användas mera i framtiden är LINAC stereotaktisk
strålbehandling och protonstrålning.
Observera: För alla typer av strålbehandling av hypofysen föreligger risk att på sikt (många
månader till flera år) utveckla hypofysinsufficiens. Det är därför angeläget att dessa patienter
följes och kontrolleras under lång tid (många år) efter genomförd behandling.
Fraktionerad strålbehandling med fotoner
Behandlingen ges vid alla onkologkliniker i regionen. Den ges med patienten liggande i en
individuellt utformad fixatur. Vanligtvis ges en dagsdos med 1,8- 2,0 Gy, 5 dagar i veckan, till en
totaldos mellan 45 och 50 Gy (ev 54 Gy). Strålmålets GTV (Gross Target Volume) brukar
definieras som hypofysadenomet som det avgränsas på CT- och om möjligt med tillägg MRundersökning. CTV (Clinical Target Volume) kan definieras med som GTV + 2 – 5 mm marginal
(ICRU 50, ICRU 62). Dosplaneringen baseras på en CT-studie med 2 - 4 snittseparation.
Behandlingen ges oftast med en tre-fälts-teknik med två motstående sidfält och ett framifrån snett
infallande fält innefattande hypofysregionen. Strålbehandlingen sker vanligen polikliniskt.
Ofta ges denna strålbehandling till patienter som tidigare opererats och där hypofysinsufficiens
föreligger. Riskorgan: Nn. optici och chiasma opticus där strävan är att inte överstiga
en dos på 55 – 56 Gy vid fraktionerad behandling.
Behandling med gammakniv (”Leksell-kulan”)
Gammaknivsbehandling ges vid Neurokirurgiska kliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset. I
gammakniven är ett antal källor med radioaktivt kobolt (60Co) arrangerade i en halvsfär, 192
eller 201 källor i de senaste konstruktionerna. Samtliga strålar från dessa 60Co-källor kan riktas
mot ett gemensamt strålfokus. Storleken av strålvolymen kring fokus kan varieras genom att
använda olika kollimatorstorlekar till strålkällorna. Vidare kan formen på dosfördelningen kring
fokus ändras genom att man stänger strålgångarna för strålkällor i olika sektioner av halvsfären
(”varierande pluggmönster”). Patientens huvud fixeras så att strålmålet placeras i strålfokus. Man
kan använda ett eller flera foci för att täcka olika målvolymer med önskad dos. Behandlingen ges
med patienten liggande, fixerad i en stereotaktisk ram som patienten bär under hela
behandlingsdagen. Under behandlingsdagen görs diagnostik, targetdefiniering, dosplanering och
behandling. Strålbehandlingen ges mot adenomet i en fraktion där randdosen mot strålmålet
16
17
kan ges med doser mellan c:a 10 – 20 Gy (ev högre randdos). Dosen centralt i strålmålet kan då
bli upp till c:a 50 % högre. Isodosfördelningen är för små strålmål skarpt avgränsad med ett
brantare dosfall mot omgivande normal hjärnvävnad än vad som är möjligt med andra
behandlingstekniker. Den maximala behandlingsvolymen är vanligen 10 - 12 cm3.
Gammaknivsbehandling ges med fördel till mikroadenom där volymen av strålmålet kan
vara mindre än en cm3. Strålbehandling med gammakniv kan upprepas mer än 1 gång men det
bör gå tillräckligt lång tid mellan behandlingarna (ca 1½ - 2 år) då stråleffekten
kan komma relativt sent. Riskorgan: Nn. optici och chiasma opticus där strävan är att inte
överstiga en dos på 8 Gy vid engångsbehandling.
Protonstrålbehandling
Protonstrålbehandling ges vid The Svedberg laboratoriet i Uppsala och förmedlas av
Onkologikliniken och Avdelningen för sjukhusfysik vid Akademiska sjukhuset. På sikt kommer
detta att erbjudas via den landstingsgemensamma Skandionkliniken i Uppsala. En protonstråle
har en räckvidd som är beroende av dess energi. Bortom den avslutande ”Bragg-toppen”, där den
avgivna dosen är högst, fås ingen sekundär bestrålning mot normalvävnaden. Dosbelastningen
i normalvävnaden är också lägre på vägen fram till Braggtoppen jämfört med fotonstrålning.
Diagnostik och dosplanering för protoner görs i princip på samma sätt som för fotoner.
Strålbehandlingen genomförs oftast med två eller tre protonstrålar. Bragg-toppen kan breddas i
djupled för att täcka strålmålet i sin helhet. Avgränsningen åt sidorna sker med individuellt
formade kollimatorer. Patienten fixeras med hjälp av ett bitblock som via en ram och en hjälm är
fastsatta i behandlingsstolen. Patienten positioneras med hjälp av röntgentäta titanmarkörer
(vanligen fyra stycken mätande 2 x 3mm) som inopererats i skallbenet före dosplanering. Genom
att ta röntgenbilder i behandlingsläge kan patientens och därmed strålmålets position
bestämmas med hög precision. Protonstrålbehandling kan ges vid vissa fall av hypofystumör,
särskilt i recidivsituationer. Strålmål med upp till 90 mm diameter kan behandlas. Behandlingen
sker vanligen fraktionerad med fyra 5 - 6 Gy fraktioner under fyra på varandra följande dagar.
För Nn. optici och chiasma opticus är strävan att inte överstiga en totaldos på 20 Gy givet i fyra
fraktioner.
Andra fraktioneringsmönster är också möjliga. En lägre dagsdos t.ex. 3 Gy kan ges i 10 eller 12
fraktioner under 3 behandlingsveckor. Strävan är även vid detta fraktioneringsmönster att
begränsa dosen till chiasma varför avståndet mellan strålmål och chiasma inte bör understiga 3 –
4 mm. Patienterna behandlas inneliggande på onkologiavdelning (avd 78 C vid Akademiska
sjukhuset). Under behandlingen ges Tabl. Betapred 2 mg x 3 för att motverka ödemutveckling i
strålmålet. Riskorgan: Nn. optici och chiasma opticus där strävan är att inte överstiga
en totaldos på 20 Gy givet i fyra fraktioner.
17
18
Hypofystumör uppföljning efter operation och
behandling
Viabel hypofysrest viktig upplysningen!
Endokrinologisk bedömning av substitutionsbehov görs på NK innan hemgång. Kortisol
substitution ges på vida indikationer tills man har möjlighet att utvärdera hypofysfunktionen.
Om normala tyreoideaprover innan operationen kan man vänta 2-3 veckor efter operationen med
provtagning om man misstänker hypofysskada då man annars riskerar att man får falskt normala
värden p g a lagrat tyreoideahormon i sköldkörteln. Mycket lågt TSH och sjunkande fritt T3 2-3
dagar efter operation i kombination med omätbart prolaktin talar för svår hypofysvikt.
Diabetes insipidus får ej missas och det gäller framförallt patienter opererade för
craniopharyngeom eller andra tumörer eller trauma som påverkat hypothalamus som är i
riskzonen. Observera att man ibland ser en lätt övergående diabetes insipidus även vid vanlig
hypofyskirurgi vilket efter några dagar kan vändas i ett ADH överskott (SIADH) med
vätskeöverskott och hyponatremi (elektrolytstatus bör analyseras innan hemgång). GH och
könshormoner behöver inte utvärderas i det akuta skedet men om patienterna var bristiga innan
operation kan man kvarstå på sin ordinarie substitution tills endokrin evaluering.
Om ovanstående är kontrollerat kan endokrin evaluering med basala prover enligt
utredningsschemat räcka efter 1-3 månader. Om gränsvärden för hormonbrister bör
stimuleringstest göras efter 6-12 månader i form av insulinbelastning eller GHRH-Arginin
stimulering och ACTH stimulering.
Postop MRT (CT) görs efter cirka 6 månader och beställs av hemmaklinik om ej annat meddelas
Med MRT eller CT kan man följa en eventuell tumörrest utan strålbehandling.
Fortsatt uppföljning beror på om tumörresten tillväxer. Man kan inte släppa patienter med
tumörrester då recidiv kan komma efter 10-20 år (MRT/CT 6 mån, 2 år, 5 år, 10 år, 15 år.....).
Ögonundersökning postoperativt görs efter operationen innan patienten går hem och
inremitterande meddelas om ytterligare undersökningar behövs i senare skede.
När endokrin evaluering och MRT kontroll är klar skickas alla resultaten till en uppföljande
hypofysrond i Linköping (endokrin, NK och neuroradiolog). Förslag på fortsatt uppföljning
meddelas och SV hypofystumörregistret ifylles.
18
19
Kraniofaryngiom
Kraniofaryngiom utgör 9% av intrakraniella tumörer hos barn men förekommer
i alla åldrar. Tumörer som debuterar hos yngre barn är oftast aggressivare
och växer fortare. Debutsymptom är ofta intrakraniell tryckstegring,
hydrocefalus eller synpåverkan men kan också vara hypothalamiska symtom.
Diabetes insipidus är ett vanligt symptom vid insjuknandet.
Utredning med MRT är nödvändig före operation. Synfältsundersökning bör
utföras preoperativt och det är även önskvärt med endokrin utvärdering men
detta kan inte alltid göras p g a akut insjuknande. En basal provtagning bör
hinnas med och kompletteras med osmolalitet i serum och urin.
Provtagning som vid övriga hypofystumörer.
Behandling
Komplett excision genom operation är den mest effektiva behandlingsmetoden.
Operationen görs ofta transkraniellt om massiv tumör. Även om total excision
är målet för ingreppet måste ofta tumörvävnad lämnas för att inte skada
hypothalamus och närliggande strukturer. Strålbehandling kan komma ifråga
för behandling av kvarlämnade tumörrester och recidiv. Behandling av
enstaka cystiska portioner eller recidiverande cystor kan ske genom intrakavitär
yttrium behandling.
Uppföljning
Uppföljning bör ske hos endokrinolog med tillgång till specialister i neurokirurgi
och oftalmologi. Många patienter utvecklar komplett hypofysinsufficiens
med diabetes insipidus.
Hos barn måste tillväxt och sexuell utveckling hanteras. Ofta är hypothalamisk
fetma ett problem.
Radiologisk uppföljning sker med MRT, initialt tätare undersökningar än vid
andra typer av hypofystumörer, då cystor kan utvecklas relativt snabbt.
Livslång uppföljning är oftast nödvändig.
Rathke cleft cyst
Dr Henry Knipe and Dr Donna D'Souza et al.
Rathke cleft cysts, also known as pars intermedia cysts, are non-neoplastic, sellar or
suprasellar epithelium-lined cysts arising from the embryologic remnants of Rathke pouch in the
pituitary gland. They are common lesions and usually incidentally identified.
Epidemiology
Rathke cleft cysts are common and are found in ~15% (range 11-22%) of autopsies. Although the
underlying substrate is congenital, they appear to enlarge during life, as they are rare in
19
20
childhood. There is a recognised female preponderance with a female to male ratio of
approximately 2:1.
Clinical presentation
The vast majority of Rathke cleft cysts are asymptomatic, and are incidentally found when the
pituitary is imaged for other reasons.
If large, they may cause:
•
visual disturbances: due to compression of the optic chiasm
•
pituitary dysfunction
•
o
due to compression of adjacent pituitary tissue and distortion of the pituitary stalk
o
present in up to 69% of symptomatic cases
headaches
Pathology
Rathke pouch forms during the 4th week of embryologic development as a rostral outpouching
from the roof of the primitive oral cavity. The anterior wall of the pouch gives rise to the anterior
lobe of the pituitary (pars distalis). The posterior wall of the pouch does not proliferate and
remains as the intermediate lobe of the pituitary (pars intermedia). The lumen of the pouch
narrows to form a cleft (Rathke cleft) that normally regresses. Persistence of this cleft with
expansion is believed to be the origin of a Rathke cleft cyst.
The wall of the cyst is typically lined by a single columnar cell layer of epithelium, often
containing goblet cells, and is often ciliated. An intraluminal nodule which macroscopically
appears white and is often adherent to the cyst wall (although it may be free floating) is
composed of solid tissue that represented desquamated cellular debris.
Radiographic features
On imaging a Rathke cleft cyst is seen as a well defined non enhancing midline cyst within the
sella arising between the anterior and intermediate lobes of the pituitary. 40% are purely
intrasellar and 60% have suprasellar extension. Purely suprasellar location, although reported, is
rare.
Treatment and prognosis
Surgical treatment is indicated for symptomatic cases.
A case series showed 18% of recurrence rate after surgery resection supporting the theory that a
relationship exists between a symptomatic Rathke cleft cyst and craniopharyngioma.
20
21
Incidentalom i hypofysen
Basal hormonscreening
Hormonproducerande
Prolaktinom
Kliniskt icke
hormonproducerande
GH (sandostatin?)
ACTH (Ketokonazol?)
< 1 cm
> 1 cm
Dopaminagonist
Synfält
Hypofys funktion
Operation
år
Ny MRT
1, 2, 5 år
Ny MRT
0.5,1, 2,5,10 år
Strålbeh
Ingen förändring
Avsluta
Kontrollerna
Tumörtillväxt
Synfältsdefekt
Hypofysinsuff
Kirurgi
Strålbeh
Hormonbeh.
21
22
Hypofysregistret
I den nationella planeringsgruppen för hypofystumörer (Svenska Hypofysgruppen)
har det nationella Hypofysregistret upprättats. Registrering i registret sker via landstingens
intranät till databasen som adminstreras centralt av regionalt cancer centrum (RCC), Stockholm
och monitoreras av alla regionala RCC. Formulären består av en anmälningsblankett som fylls i
vid diagnos, en blankett som fylls i efter varje given behandling och en blankett
som fylls i årligen. Registrering skall ske fortlöpande och från hösten 2012 registreras data i
INCA som är gemensam databas för alla RCC i Sverige.
OBS! Hypofystumörer skall dessutom på sedvanligt sätt anmälas till Cancerregistret och detta
kommer att ske automatiskt vid registrering i nya INCA databasen från 2012.
Ansvariga i Sydöstra sjukvårdsregionen för hypofysregistret är Jeanette Wahlberg, Christina
Dahlgren och Bertil Ekman, Endokrinmedicin, Universitetssjukhuset Linköping.
Hormonsubstitution
Kortisol substitution
Under många år har cortisonacetat använts som kortisonsubstitution till patienter med både
primär och sekundär binjureinsufficiens men är nu avregistrerat och kan endast få på licens
(Cortison 25 mg, Nycomed)
Hydrokortison 20 mg är det enda preparatet som registrerat i Sverige för substitution av
kortisolaxeln. Vill man ha en tablett med lägre styrka finns Hydrocortone 10 mg tabl, MSD att
få på licens. Kapsel cortison acetat och hydrokortison går även att få ex tempore från apoteket
och ex 5 mg kapslar kan vara bra att finjustera med.
Hydrokortison är något mera snabbverkande än cortisonacetat som först måste konverteras i
levern till hydrokortison. Hydrokortison 20 mg = 25 mg cortisonacetat.
Traditionellt har man givet hydrokortison 20 mg eller cortisonacetat 25 mg antingen
a) 1 tabl före frukost och 1/2 senare på eftermiddagen.
b) 1/2 på morgonen, 1/2 till lunch och 1/2 till tidig kväll.
En del observationer på senare tid kan tala för att detta hos en del patienter kan vara för hög dos
och att en dygnsdos på 20 mg hydrokortison eller 25 mg cortisonacetat är tillräcklig och som
basdos kan föreslås 1/2 tabl 2 ggr dagl eller kanske hellre 1/2+1/4+1/4. T Hydrocortone på
licens underlättar då livet för patienten.
22
23
Ett alternativ kan vara att ge Prednisolon 5-7,5 mg i engångsdos på morgonen. Om patienten
mår dåligt nattetid och tidigt på morgonen kan man prova lägsta möjliga dos betametason till
natten (0,25 mg) i kombination med hydrokortison10-(20) mg till eftermiddagen eller prova
fyrdosbehandling ex Hydrokortison 10 mg på morgonen, 5-10 mg kl 12, 5 mg kl 16-17 och 5 mg
kl 22.
Nya långverkande hydrokortison preparat med modifierad frisättning som ges i endos är under
utprovning (Plenadren 20 och 5 mg som kombineras till lämplig styrka är godkänt november
2011). I princip ersätts tidigare dygnsdos med samma dos givet en gång på morgonen.
•
•
•
•
•
•
•
•
Indikation för Plenadren kan vara: Addison patienter som behöver dela dosen i många
delar (mer än3)
för att undvika svackor och samtidigt mår dåligt/nedsatt
funktionsförmåga/sjukskrivna är huvudindikation.
2. APS 2 patienter med Addison och typ 1 diabetes ffa om svängigt socker.
3. Mb Addison som har gått upp mycket i vikt och har svårt att titrera ner sin dos pga
svackor är det sannolikt ett elegant sätt att sänka funktionella dosen.
4. Compliance problem som lett till fara för alla diagnoser
5. Hypofyspatienter pratade vi om att prova på de som har dålig livskvalitet och övervikt
och kanske post cushing och kraniopharyngeom. Förstås andra hypofyspatienter som
måste dela dosen i många doser för att undvika svackor.
6. Antagligen bra sätt att sänka dosen på alla patienter med övervikt till 20 mg Plenadren
på morgonen..
I regel behövs inte mineralocorticoider då renin-angiotensinsystemet är intakt.
Det är viktigt att patienten får en noggrann muntlig och skriftlig information om att öka dosen vid
stress inklusive febersjukdom. En tumregel är att öka med 1 tablett kortison per grad feber.
Patienten bör förses med identitetshandling på svenska och engelska där ACTH insufficiensen
klart framgår. Vid hög feber, illamående och kräkningar bör patienten rekommenderas uppsöka
sjukhus för parenteral behandling med hydrokortison (SoluCortef 50-100 mg) och vätska. Att
instruera patienten och anhöriga om SoluCortef och vätskeersättning är en bra åtgärd.
Substitution med kvinnliga könshormoner
Om kvinnan har regelbunden menstruation anses att hon har adekvat östrogennivå och vare sig
laboratorieutredning eller östrogenbehandling behövs.
Vid hypofyssjukdom och amenorré bör kontroll av S-Prolaktin, S-LH, S-FSH och Östradiol
utföras. Vid förhöjt prolaktinvärde ges dopaminagonist. Om kvinnan då återfår regelbundna
menstruationer är östrogensubstitution ej aktuell. Vid låga värden på såväl LH, FSH och Söstradiol samt amenorré behövs ingen ytterligare utredning. Vid höga värden på LH och FSH har
istället menopaus inträffat och hypofysinsufficiens föreligger ej. LHRH-stimuleringstest är oftast
svårtolkad och tillför sällan ytterligare information eller påverkar behandlingsvalet.
23
24
För kvinnor efter 50-52 års ålder bör östrogenbehandling övervägas på samma indikation som för
kvinnor utan hypofyssjukdom. Vid osteoporos har man sett god effekt av östrogensubstitution
upp till 75 års ålder. Flera epidemiologiska studier visar på en skyddande effekt av östrogen mot
kranskärlsjukdom. Däremot som sekundärprevention mot ny hjärtinfarkt har inte östrogener visat
sig ha någon effekt. Vid högre åldrar måste risken för bröstcancer och endometriecancer vägas in.
Före behandlingsstart rekommenderas mottagningsbesök hos gynekolog. Anamnes avseende
tromboembolisk sjukdom och hereditet för bröstcancer. Gynekologisk undersökning inklusive
cytologprov inom den rutinmässiga hälsokontrollen. Bröstpalpation med instruktion om
självundersökning. Blodtryckskontroll. Mammografi om sådan inte gjorts senaste året, därefter
sedvanlig screening och därefter vartannat år om behandlingen fortsätter. Information om för och
nackdelar med behandling och eventuella biverkningar. Överdoseringsymptom kan vara ödem,
huvudvärk och humörsvängningar.
Uppföljning inom 3 månader för dosjustering och blodtryckskontroll därefter kontroll vart annat
år hos gynekolog eller distriktsläkare med möjligt att utföra gynekologisk undersökning. Vid
olaga blödning: blödning vid lågpotent östrogen, blödning vid kontinuerlig behandling med
medelpotent östrogen eller mellanblödning vid sekventiell behandling skall samråd ske med
gynekolog för ställningstagande till endometrieundersökning. Vid utglesningsbehandling med
blödning var tredje månad bör patienten kontrolleras av gynekolog 1 gång årligen.
Behandling med lågpotent östrogen (för lokala slemhinnebesvär) kräver inga extra kontroller om
patienten är blödningsfri.
Absoluta kontraindikationer mot östrogenbehandling: bröstcancer, nyligen genomgången
endometriecancer, icke utredd blödningsrubbning, pågående tromboembolisk sjukdom och svåra
kollagenoser.
Behandlingsförslag:
Mest fysiologiskt är att ge sekventiell östrogen-gestagen behandling exempelvis
T Femasekvens. Östrogenplåsterbehandling kan ha en del teoretiska fördelar men är betydligt
dyrare (Ex Estalis sekvens). Vid aktiv leversjukdom, epilepsibehandling,
tarmresorbtionsrubbning och anamnes på tromboembolisk sjukdom är plåster däremot indicerade
och kombineras med gestagen sista 10-14 dagarna. Vanliga lågdoserade P-piller (ex Desolett,
Trionetta) går också att använda men har den nackdelen att kvinnan under 1 vecka i varje cykel
är obehandlad.
Vid högre åldrar (>50-52 år) kan kontinuerlig östrogen-gestagen (ex Kliogest, Activelle) ges
vilket oftast leder till blödningsfrihet. Om kvinnan själv inte önskar en menstruationsliknande
blödning kan man även hos yngre kvinnor använda kontinuerlig kombinationsbehandling. Om
genombrottsblödning eller oregelbundna blödningar föreslås återgång till sekventiell behandling.
Lågpotent östrogen lokalt eller peroralt kan ges till den äldre kvinnan med urogenitala besvär
exempelvis vagitorier eller kräm Ovesterin eller T Vagifem appliceras i slidan 2 ggr per vecka.
T Ovesterin 1 mg (2 mg om otillräcklig effekt). Observera att hos kvinnor mer än 80 år bör
dosen minskas då man sett ökande serumnivåer p.g.a. långsam metabolism och risk för
endometriestimulering
Vid fertilitetsönskan hos kvinnan med hypofyssjukdom finns möjligt med
gonadotropinbehandling eller vid hypothalamisk skada GnRH behandling för att inducera
ägglossning. Denna behandling handlägges av specialutbildad gynekolog.
24
25
Androgen substitution till kvinnor
Kvinnor med CRH/ACTH brist och gonadotropinbrist har mycket låga plasmanivåer av
androgener. Androgenbristen bidrar sannolikt till att en del till patienter har låg fysisk och
psykisk kraft och/eller nedsatt sexuell lust och energi. Försök med substitutionsbehandling med
DHEA har nyligen genomförts med en del positiva resultat. Efter några veckor ses ofta effekter i
huden som blir mjukare och fetare. Acne och follikulter kan förekomma men går ofta över.
Sekundär könsbehåringen axillärt och genitalt brukar öka liksom att behåringen i ansikte och på
extremiteter kan tillta. Förändringar i behåringen ses i regel inom några månader efter påbörjad
androgentillförsel. Humörpåverkan med ökad aktivitet och ökad libido kan upplevas inom några
månader till ett år efter start av behandling.
Peroralt DHEA (Prasteron extemporeberedning) 25-50 mg i engångsdos på morgonen har visat
sig vara doser som inte ger för mycket biverkningar. Behandlingseffekten kan följas genom att
bestämma androgennivåerna i blod (DHEAs, androstendion och testosteron) 24 timmar efter
senaste intaget av drogen. Man bör sträva efter en normalisering av DHEAs (referensområdet
åldersberoende), men ej av testosteron då det skulle kräva en överdosering av DHEA. Man kan
förvänta en ökning av total kolesterol, samt ökning av HDL-kolesterol, viss stegring av
hemoglobinnivån. Gynekologisk undersökning kan vara motiverad eftersom androgen har effekt
på uterusslemhinnan Efter konvertering av DHEA till östradiol kan viss stimulering av
mammarepitel förekomma. Blodtrycket bör kontrolleras då blodtryckstegring kan förekomma p g
a steroidens vätskeansamlande effekt.
Behandling med testosteron-plåster och testosterongel testas för närvarande och kan bli ett
alternativ i framtiden.
Androgensubstitution till män
Behandling med testosteron bör övervägas hos alla män med sviktande gonadfunktion vid
hypofyssjukdom.
Diagnosen grundar sig på sänkt S-testosteron vid samtidig hypofyssjukdom. SHBG kan vara av
värde att ta vid gränsvärden för att få en uppfattning om den fria fraktionen av testosteron.
Behandlingen är antingen intramuskulära injektioner där Nebido 1000 mg/4ml är en
långverkande analog som ges djupt intramuskulärt var 12 vecka. Andra dosen ges dock redan
efter 6 veckor för att snabbare uppnå jämvikt. Då det tar lång tid för jämvikt och först efter 3
injektioner kan man mäta dalvärdet som bör ligga åt låga hållet inom referensintervallet för att få
en uppfattning om man ligger rätt i dosintervall. I regel är ett dosintervall mellan 8-14 veckor
lämpligt. Observera att äldre män har en nedsatt omsättning av testosteron så Nebido , dosen
kan behöva sänkas till 2-3 ml var 12:e vecka.
Gelbehandling finns i form av Testogel och Tostrex mfl preparat vilket i regel ger mindre
hudbiverkningar än tidigare plåsterbehandling men gelmängden kan vara ett problem för en del
patienter. Dosminskning hos äldre män.
Tablett Undestor Testocaps 40 mg ger dåligt bioupptag och sämre effekt men kan i nödfall
användas om inget annat fungerar (exempelvis 2+0+2). Under lång tid har det varit problem med
Undestor Testocaps då det ej varit prisförhandlat och patienten fått betala hela kostnaden.
25
26
Prostatapalpation och PSA övervägs årligen och på patienter över 50 år.
Män med infertilitet kan stimuleras till spermie produktion med gonadotropiner (FSH preparat ex
Gonal-F i kombination med preparat med LH effekt, Pregnyl eller med GnRH analog (vid
hypotalamusskada).
Tyroxin substitution
Innan substitutionsbehandling med tyroxin inleds skall patienten substitueras adekvat med
kortison om det finns indicier för CRH/ACTH insufficiens. Substitutionsbehandling med tyroxin
bör ske med successivt ökande dos tills normalt fritt perifert S-T4 och S-T3 uppnås tagna
fastande 24 timmar efter föregående tyroxindos (Levaxin). Underhålldoser är samma som vid
primär hypotyreos (oftast 100-150 µg tyroxin). Vid GH behandling kan man se en sänkning av
T4 nivån pg a en ökad konvertering av T4 till T3.
Falskt förhöjd TSH kombinerat med låga T3 och T4 nivåer förekommer vid central hypotyreos
beroende på att man vid hypofystumörer kan frisätta ett immunologiskt aktivt, men biologiskt
inaktivt TSH. Vid förhöjt TSH är analys av anti-TPO av värde för att bedöma om det även
föreligger en primär hypotyreos.
GH substitution
Patienturval
1. Patienter med hypofys/hypotalamussjukdom.
2. Patienter som utsatts för strålbehandling mot kraniet.
3. Vuxna som erhållit GH-substitution som barn under diagnos GH-brist.
Patienten bör vara adekvat substituerad med kortisol, tyroxin samt könshormoner innan
diagnostiska undersökningar då undersubstitution kan betyda både sämre GH-svar och
lägre IGF-I nivå än förväntat.
Diagnostisera GH brist
Lågt S-IGF-I. Högsta värdena ses under pubertet för att sedan sjunka med åldern.
Mycket stor interindividuell spridning. Låga nivåer kan även ses vid fasta, malnutrition,
leverskada. IGF-I nivåer inom nedre delen av referensområdet kan förekomma vid GHbrist. Räcker ej som enda test för diagnosen GH-brist.
Insulin-inducerad hypoglykemi. Kapillärt B-glukos < 2,2 mmol/L. (Actrapid 0,1-0,2 E/
kg iv).
S-GH max > 3 µg/L talar emot allvarlig GH-brist hos vuxna
Kontraindikation mot insulin-inducerad hypoglykemi: allvarlig hjärtkärlsjukdom och
epilepsi. Försiktighet hos patienter äldre än 60 år.
GHRH-Arginin-stimulering kan användas om kontraindikation finns mot insulininducerad hypoglykemi. Arginin 500 mg/ kg kroppsvikt (max 30 g) infunderas +
GHRH 1 µg/kg (max 100 µg). GH-max <11 µg/L vid BMI < 25 kan tala för GH-brist.
26
27
Testet är BMI beroende (lägre värden vid högt BMI) och risk för falskt normalt test vid
hypotalamusskada.
När behandla GH brist:
1. GH-brist där GH-substitution bör övervägas föreligger om:
GH max är < 3 µg/L vid adekvat insulin-inducerad hypoglykemi (kB-glukos < 2.2
mmol/L) eller < 11 µg/L vid GHRH Arginin stimulering och att patienten har
hypofunktion i ytterligare minst en hypofysaxel. Om isolerad GH-brist är indikationen
mera relativ och beroende på om patienten utvecklar GH-brist syndromet men om GHmax vid insulin stimulering ligger mycket lågt, < 1 µg/L bör GH-behandling övervägas.
Uppmätt S-IGF-I nivå ligger lågt för kön och ålder (någon säker gräns finns inte då det
finns en betydande överlappning mellan referenspopulation och GH-bristiga patienter)
Patienten bör vara adekvat substituerad med kortisol, tyroxin och könshormoner under
3-6 mån innan start av GH-substitution.
2. Partiell GH-brist är svår att definiera med dagens dignostiska metoder. GHsubstitution kan bli aktuell vid GH-max mellan 3-5 µg/L L och samtidigt lågt S-IGF-I
om det finns symptomatologi talande för GH-brist trots adekvat substitution med
kortisol, tyroxin och könshormoner under minst 6 månader.
3. Någon övre åldersgräns finns inte för GH-substitution men erfarenheten och nyttan
att substituera patienter äldre än 70 år är fortfarande under debatt.
4. Kontraindikationer för GH-behandling: malign sjukdom som ej är under kontroll.
Biverkningar
Vätskeretention med ödem, artralgier, muskelvärk, nedsatt glukostolerans, svettningar
till mera uttalade akromegala drag vid översubstitution. Lipoatrofi vid injektionstället
kan förekomma (titta efter gropar).
Ökad konversion av fritt T4 till fritt T3 varför viktigt att även fritt T3 mäts. Enstaka fall
med benign intrakraniell tryckstegring finns beskrivet. Någon ökad risk för malignitet
har inte setts i de ”post marketing studier” som pågår.
1. Låg startdos för att undvika biverkningar (ff.a ödem).
2. Dosera efter GH-känslighet (kön) då kvinnor i regel behöver dubbelt så hög GH-dos
för att uppnå åldersadekvat IGF-I nivå.
3. Dosera efter den IGF-I nivå som eftersträvas (ålder) då IGF-I normalt sjunker med
åren medan GH-känsligheten ej nämvärt påverkas av ålder.
4. Lämplig startdos är en injektion av GH (Genotropin®/Norditropin®/ Humatrope®).
Yngre och medelålders kvinnor 0,1-0,2 mg/dag
Män och äldre kvinnor 0,05-0,1 mg/dag
5. Tid för injektion mellan 20.00-22.00.
6. Behandlingsdos med GH titreras sedan fram med hjälp av IGF-I bestämningar i
serum. Ett S-IGF-I värde mitt i referensområdet för en ålders och könsmatchad
27
28
normalpopulation eftersträvas. Om dosen behöver ökas görs första dosökning efter 8
veckor och sedan var 8:e vecka.
7. Storleken på dosökning kan bestämmas av hur mycket IGF-I steg på första dos (GHkänslighet) då man kan grovt sett kan förvänta sig en liknande IGF-I stegring om dosen
ökas lika mycket. Då äldre människor har lägre genomsnittsvärden för IGF-I blir
underhållsdosen oftast lägre då känsligheten för GH mätt som IGF-I ökning inte verkar
sjunka med åldern. Praktiskt hamnar dosstegen mellan 0.05-0.2 mg/dag
8. Följ kroppssammansättningen då det finns rapporter om inkongruens mellan S-IGF-I
och förändringar i kroppssammansättning.
9. Hänsyn måste tas till eventuella bieffekter.
Preparat Somatotropin:
Genotropin®, Norditropin®, Humatrope® Nutropin®, Omnitrope®, Saizen®, Zomacton®,
Uppföljningstudier för GH-behandling
Substitution med tillväxthormon till vuxna är en behandlingsform där
långtidseffekterna inte är fullständigt kartlagda. Det är därför viktigt att så många
patienter som möjligt utvärderas i uppföljningsstudier. För närvarande finns
uppföljningsstudier för Norditropin och Omnitrope. Uppföljningstudie för Genotropin
(KIMS) avslutades under 2012 men kommer troligen att återstarta under 2013 i
Sverige. Uppföljningstudien för Humatrope har också avslutats under 2012.
ADH substitution vid hypothalamusskada
ADH-brist leder till stora urinvolymer som kan variera från 3 till 10 liter per dygn beroende på
om en partiell eller komplett insufficiens föreligger. Oftast dricker man lika mycket som man
kissar men om törstkänslan är defekt kan ADH bristen mycket snabbt leda till livsfarlig
dehydrering. En viktig kunskap är att obehandlad kortisolbrist kan maskera en diabetes insipidus,
eftersom kortisol krävs för normal utsöndring av vatten i njurarna. Vid hypofyskirurgi och
skalltrauma kan diabetes insipidus vara övergående, permanent eller trifasisk till sin karaktär. Det
trifasiska förloppet karaktäriseras av en akut polyurisk fas under 3-4 dagar postoperativt eller
efter skalltrauma, följt av en normalisering under lika lång tidsperiod innan permanent polyuri
infinner sig. Central ADH brist debuterar ofta tämligen akut. Under förutsättning att törstcentrum
är intakt och att patienterna har fri tillgång till vätska uppvisar dessa patienter sällan
elektrolytrubbningar. Under graviditet sker en fysiologisk ökning av vasopressinas-aktiviteten
med en ökad nedbrytning av vasopressin som följd och i sin tur ledande till polyuri/polydispi.
ADH brist behandlas med en syntetisk ADH-anlog – desmopressin (Minirin®). Preparatet tillförs
peroralt eller nasalt. De båda administrationssätten bedöms som likvärdiga men tabletter ger i
regel säkrare absorption. Normaldoseringen för vuxna är 60-120 µg tre gånger dagligen vid
peroral behandling och 10-20 µg 2-3 gånger dagligen vid nasal tillförsel. En del patienter behöver
dosera upp till 5-6 gånger dagligen så individualisering är viktigt. I samband med operativa
ingrepp kan man ge desmopressin parenteralt 1-4 µg (0.25-1.0 ml) 1-3 gånger dagligen. TUvolym av urin följs lämpligen som ett mått på över och undersubstitution (1,5-2 l/dygn).
28
29
Prolaktin brist vid hypofyssjukdom.
Brist på prolaktin leder till amningssvårigheter. Den fysiologiska betydelsen av prolaktin för
övrigt är inte känd och substitution är inte aktuell.
Referenser
1 Werner S et al. Endokrinologi. Liber, 2004.
2 Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirila T: Incidence of pituitary adenomas in Northern
Finland in 1992-2007. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95:4268-4275
2004 Aug 1;101(3):613-9.
3. Tjornstrand A, Gunnarsson K, Evert M, Holmberg E, Ragnarsson O, Rosen T, et al. The
incidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for the period 2001-2011. European
Journal of Endocrinology 2014; 171:519-526.
4. Onnestam L, Berinder K, Burman P, Dahlqvist P, Engstrom BE, Wahlberg J, Nystrom HF:
National incidence and prevalence of TSH-secreting pituitary adenomas in Sweden. Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism 2013;98:626-635
5. Ezzat S1, Asa SL, Couldwell WT, Barr CE, Dodge WE, Vance ML, McCutcheon IE. The
prevalence of pituitary adenomas: a systematic review. Cancer. 2004 Aug 1;101(3):613-9.
29
30
30