ReumaBulletinen - Svensk Reumatologisk Förening
RB VETENSKAP ReumaBulletinen svensk reumatologisk förening nummer 107 • 6/2015 www.svenskreumatologi.se Ett biologiskt läkemedel även för RA-patienter som inte kan behandlas med metotrexat SE.TOC.1508.02 #MittLivMedRoACTEMRA RoACTEMRA® (tocilizumab). (Rx, F). Farmakoterapeutisk grupp: Immunosuppressiva medel, interleukinhämmare; ATC-kod L04AC07. Indikationer: RoACTEMRA, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(TNF)-hämmare. Hos dessa patienter kan RoACTEMRA ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. RoACTEMRA är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider. RoACTEMRA kan ges som monoterapi (vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig) eller i kombination med metotrexat. RoACTEMRA, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA) (reumatoidfaktorpositiv eller -negativ samt utvidgad oligoartrit) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med metotrexat. RoACTEMRA kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. Kontraindikation: Överkänslighet mot aktiv substans eller hjälpämne. Aktiv svår infektion. Varning och försiktighet: Tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) kan utvecklas hos patienter med sJIA. Graviditet: Bör undvikas under behandling och i 3 månader efter avslutad behandling. Beredningsform och förpackningar: Koncentrat till infusionsvätska,lösning 20 mg/ml i injektionsflaskor à 4 ml, 10 ml och 20 ml. SPC: 201503-26. För mer information och aktuella priser se www.fass.se. Roche AB, Box 47327, 100 74 Stockholm. Tel 08-726 12 00. www.roche.se Innehåll · 6/2015 ReumaBulletinen RB VETENSKAP 3 Redaktören har ordet ReumaBulletinen är Svensk Reumatologisk Förenings tidskrift och utkommer med sju nummer per år 4 Diagnostik, prognos och behandling vid systemisk skleros 9 Systemisk skleros: Bortom ACR/EULAR 2013 kriterierna 13 Studie av hjärt-kärlsjukdom vid systemisk skleros 17 Lungengagemang vid systemisk skleros - en översikt 19 Daglig aktivitet och livskvalitet vid systemisk skleros 21 Sklerodermi och mag-tarm kanalen 26 Aktuell avhandling Ansvarig utgivare Ralph Nisell Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Karolinska Universitetssjh 171 76 Stockholm [email protected] Redaktörer Inger Gjertsson Professor, överläkare Avd för reumatologi och inflammationsforskning Göteborgs Universitet Box 480, 405 30 Göteborg Tel 0730-24 67 25 [email protected] Solveig Wållberg Jonsson Professor, överläkare Reumatologkliniken, Norrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå Tel 0730-68 55 74 solveig.wallberg.jonsson@ medicin.umu.se 28Reumakalender Thomas Mandl Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Skånes Universitetssjukhus 205 02 Malmö [email protected] Jon Lampa Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Karolinska Universitetssjh 171 76 Stockholm [email protected] Produktion Mediahuset i Göteborg AB Marieholmsgatan 10C 415 02 Göteborg www.mediahuset.se Tel 031-707 19 30 Annonser Dan Johansson [email protected] Layout Eva-Lotta Emilsdotter [email protected] Tryck ÅkessonBerg AB Box 148 361 22 Emmaboda www.akessonberg.se Distribution Distribueras som posttidning ISSN 2000-2246 (print) ISSN 2001-8061 (online) Utgivningsplan 2015 Nummer Manusstopp Nr 1 RB Nr 2 RB Vetenskap Nr 3 RB Nr 4 RB Nr 5 RB Nr 6 RB Vetenskap Nr 7 RB 30 januari 13 mars 23 april 8 juni 11 september 23 oktober 11 november Utgivning 26 februari 15 april 27 maj 3 juli 16 oktober 26 november 18 december Omslagsbild: Montage, Bilder från Fotolia www.svenskreumatologi.se ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 1 SUBVENTIONERAT* Otezla (apremilast) är den första nya godkända tablettbehand lingen för plackpsoriasis och psoriasisartrit på mer än 15 år 1,2,3 ♦ Otezla har bevisad effekt på ett brett spektrum av sjukdoms manifestationer inom godkända indikationer.1 ♦ Otezlas säkerhetsprofil är väldokumenterad i SmPC. Data visar inga tecken på allvarlig infektion, tuberkulos, hjärt kärlhändelse eller malignitet jämfört med placebo.1,4,5 ♦ Otezla är en tablettbehandling utan några krav på föregående screening eller fortgående laboratorieövervakning.1 Otezla är en ny tablettbehandling som kan förändra sättet att behandla plackpsoriasis och psoriasisartrit.1 Referenser: 1. SmPC Otezla, tillgänglig via www.ema.europa.eu 2. SmPC Arava, tillgänglig via www.ema.europa.eu 3. Sandimmun Neoral, Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisation, tillgänglig via http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Referrals_document/Sandimmun_Neoral_30/WC500158808.pdf. 4. Papp K, et al. Oral presentation #1055 at the 73rd Annual Meeting of the AAD; March 20–24, 2015; San Francisco, CA. 5. Mease P, et al. poster #1564 presented at the 2014 ACR/ARHP Annual Meeting; November 15–19, 2014; Boston, MA. Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg (apremilast) filmdragerade tabletter. ATC kod: L04AA32, Rx, F. Indikationer: För behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD-behandling, ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och 2 ultraviolett A ljus (PUVA). Dosering: Rekommenderad dos är 30 mg två gånger dagligen, morgon och kväll. Se dostitreringsschema för initial titrering, i SPC. Behandling med Otezla ska initieras av specialister med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis eller psoriasisartrit. Kontraindicerat vid graviditet. Graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas. Ska inte användas under amning. Varningar och försiktighet: Vid gravt nedsatt njurfunktion ges reducerad dos, 30 mg en gång dagligen. Underviktiga bör kontrollera sin vikt regelbundet. Innehåller laktos. Förpackningar och förmån: *Vid behandling av plackpsoriasis subventioneras Otezla enligt indikation. Vid behandling av aktiv psoriasisartrit subventioneras Otezla men med begränsningen endast i monoterapi. Startförpackning 27 tabletter (F): 4 × 10 mg, 4 × 20 mg och 19 × 30 mg. Standardförpackning (30 mg) 56 tabletter (F). Texten är baserad på produktresumé: 2015-01-15. För ytterligare information se www.fass.se. Celgene AB, 164 51 Kista, tel +46 8 703 16 00, www.celgene.se ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Celgene AB. Kista Science Tower, 164 51 Kista. Tel: +46 8 703 16 00. www.celgene.se ReumaBulletinen Nr 103 · 2/2015 Bilbo & Co NU REDAKTÖREN · har ordet Välkomna till RB Vetenskap V älkomna till höstnumret av RB Vetenskap där vi lyfter fram sjukdomen, eller kanske syndromet, sklerodermi. Omslagsbildens frostiga ton och patienternas ofta blå fingrar speglar vintern vi går mot. Årstiderna kommer och årstiderna går, men vi har väldigt svårt att få patientens blåa fingrar och andra sjukdomsmanifestationer att försvinna. Svensk sklerodermiforskning är idag inte så omfattande, men som ni ser i detta nummer finns det sådan och det finns också en god kompetens inom området. Som beskrivs i en av artiklarna finns det kanske runt 2000 patienter med sklerodermi i Sverige vilket innebär ca 5 patienter per reumatolog. Som vid i stort sett alla reumatiska sjukdomar är genesen okänd, men för sklerodermi kanske den är ännu ”okändare”. Biomarkörer börja dyka upp, den symptomatiska behandlingen blir något bättre, men sklerodermi är ändå en sjukdom där vi har långt till remissions-inducerande behandling. Detta tillsammans med sjukdomens ovanlighet gör att det är viktigt att ha en samlad kompetens på de olika reumatologiska klinikerna, men också att vara öppen för samarbete och konsultationer mellan kliniker, specialiteter och sjukhus. Det är också betydelsefullt att se hela människan som lider av sklerodermi och stötta med rehabliteringsåtgärder som gör livet hanterbart trots sjukdom. Som alltid bjuder RB Vetenskap på trevlig läsning och om inte artiklarna räcker till så innehåller de väl utvalda referenser för den intresserade. God läsning önskar vi på redaktionen! Redaktörer för RB Vetenskap Redaktörer för RB Vetenskap Thomas Mandl Solveig Wållberg Jonsson Inger Gjertsson Jon Lampa ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 3 KATEDERN · Roger Hesselstrand Diagnostik, prognos och behandling vid systemisk skleros Systemisk skleros är en av de mest allvarliga reumatologiska sjukdomarna. Etiologin är till stora delar okänd och den kan potentiellt angripa de flesta av kroppens organ. Oavsett vilka delar av kroppen som drabbas kännetecknas sjukdomen av förändrat immunförsvar, försämrad blodcirkulation och ökad bindvävsproduktion (fibros, ärrbildning). Sjukdomen kan ta sig många uttryck, men engagerar oftast hud och mag-tarmkanal, lungor, hjärta och njurar. I dagligt tal kallas systemisk skleros ofta sklerodermi. Synen på sjukdomen har ändrats mycket, vilket återspeglas i skillnaden mellan 1980 och 2013 års klassifikationskriterier där den diagnostiska betydelsen av fibros numera tonas ner samtidigt som kärlförändringar och immunologiska fynd lyfts fram. Vad är systemisk skleros? Vid systemisk skleros är kärlengagemanget ofta tydligt. Så gott som alla patienter rapporterar Raynauds fenomen och avsaknad av detta bör leda till att man ännu mer än annars söker efter differentialdiagnoser. Vid diagnostik bör man beakta att primärt Raynauds syndrom är mycket vanligt bland friska. Utmärkande för systemisk skleros är att Raynauds fenomen debuterar i vuxen ålder, ofta är mer påtagligt och även kan leda till komplikationer. Primärt Raynauds syndrom är att betrakta som enbart vasospasm där cirkulationen i huden är helt normal mellan de vasospastiska attackerna. Vid systemisk skleros ses inte bara vasospasm utan även strukturella förändringar i blodkärlen med nedsatt cirkulation även mellan attacker. Detta leder inte sällan till typisk sårbildning på fingertoppar och till gropiga ärr som kallas ”pitting scars” (bild 1). Vid kapillärmikroskopi ses ofta sjukdomsrelaterade förändringar såsom minskat antal kapillärer och förstorade kapillärer, s.k. megakapillärer (bild 2A och 2B). Vid primärt Raynauds syndrom är den kapillärmikroskopiska undersökningen däremot helt normal. Kärlengagemanget vid systemisk skleros drabbar inte enbart huden. En av 50 patienter kommer under tidig fas av sjukdomen drabbas av akut njurkris och en av 6 kommer någon gång under sjukdomsförloppet drabbas av pulmonell arteriell hypertension. Akut njurkris är en form av malign hypertoni som främst drabb- 4 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 ar patienter med diffust hudengagemang och antikroppar mot RNA polymeras III. Obehandlat leder det ofta till upphävd njurfunktion, mycket svår hypertoni och patienten avlider i bilden av vänsterkammarsvikt. Pulmonell arteriell hypertension kan drabba vilken patient som helst, när som helst. Inte sällan upptäcks komplikationen decennier efter sjukdomsdebut och symtomen, i form av andnöd, smyger sig oftast på långsamt eller blir plötsligt symtomgivande om patienten drabbas av annan sjukdom i hjärta eller lungor. Obehandlad kan pulmonell arteriell hypertension ofta leda till att patienten avlider i bilden av svår högerkammarsvikt. Fibros är ett typiskt symtom vid systemisk skleros. Ofta noteras fibros i huden och under sjukdomsförloppet brukar fibrosen progrediera från fingrar och tår i axial riktning utan att hoppa över hudpartier. Sett över ett långt perspektiv brukar man kunna märka att hudfibrosen vid systemisk skleros genomgår tre olika faser. Under de första 6-24 månaderna upplevs huden framförallt som svullen. Man kan då påvisa en lätt inflammation och ödem. Därför benämns den första fasen den ödematösa. Redan under denna fasen börjar fibroblasterna producera mer bindväv, och när ödemet försvunnit, upplevs huden inte längre som svullen utan som hård och för- tjockad. Man har då successivt kommit in den 10-20 år långa indurativa fasen som präglas mer av fibros än av ödem. Slutligen övergår hudförändringarna i vissa fall till ganska normal hud och i andra fall, framförallt om man haft mycket fibros, till den atrofiska fasen. Vid atrofi är huden snarast tunn. Eftersom huden redan tidigare varit hård, blir den inte tunn och smidig utan snarare tunn och stram. De flesta som drabbas av systemisk skleros har lindriga subjektiva besvär från huden, men en minoritet får ytterst svåra besvär när huden blir stel vilket påverkar både sträck- och böjförmåga i leder, oftast mest påtagligt i fingrar. Hudförändringarnas svårighetsgrad kvantifieras genom palpation med Bild 1. Gropiga ärr, eller “pitting scars” är typiska för systemisk skleros med svårare ischaemi i fingertoppar och är belägna på fingertoppen. KATEDERN · Roger Hesselstrand metoden ”modified Rodnan skin score” där 17 hudpartier bedöms på skalan 0 till 3. Hudförändringarnas utbredning används även för att undergruppera sjukdomen i dess två former, begränsat hudengagemang när hudförändringarna kan kännas i ansikte, händer, underarmar, fötter och underben, samt diffust hudengagemang när hudförändringarna kan noteras ovan armbågs- eller knäledsnivå. Denna indelning kan vid en första anblick te sig ointressant, men har visat sig betydelsefull då både grad av inre organengagemang och prognos är förknippad med hudförändringarnas utbredning. Vid systemisk skleros får man inte bara fibros i huden utan även i inre organ som hjärta, lungor, njurar och mag-tarmkanal. Tydligast är dock fibrosen i lungorna, vilken förekommer i någon omfattning hos majoriteten av de drabbade, men är lyckligtvis bara påtaglig hos en minoritet. Eftersom prognosen i stor utsträckning hänger på omfattningen av lungengagemanget, och behandling finns att tillgå, fokuseras ofta utredningen i början av sjukdomen på att kartlägga eventuell lung- ”Goda möjligheter att diagnostisera och följa sjukdomens förändringar med ny teknik” fibros vilket oftast sker med en kombination av undersökningar. Genom att kombinera en avbildande teknik, som HRCT och en teknik som visar på funktionen, som Bild 2A. Normal kapillärmikroskopi Bild 2B. Patologisk kapillärmikroskopi med kärlförlust och dilaterade kärl. spirometri, får man goda möjligheter att både diagnostisera och följa förändringar i sjukdomsförloppet. Alla nyupptäckta fall med systemisk skleros bör undersökas avseende förekomst av lungfibros, eftersom det är känt att en del inte har några symtom medan andra besväras av torrhosta och andnöd. Om man inte har lungfibros på den första HRCT undersökningen är risken för framtida lungfibros obefintlig (Hoffman-Vold). För att diagnostisera fibros räcker inte förekomst av enbart ”ground glass” förändringar. Det är ett helt ospecifikt fynd och förekommer vid många tillstånd i lungan, t ex infektion. Det krävs att man har förändringar med viss distribution där man identifierar traktionsbronkiektasier belägna i områden med retikulära och ”ground glass” förändringar för att vara säker på att det rör sig om fibros (bild 3). Gastrointestinalt engagemang vid systemisk skleros innefattar sannolikt flera olika sjukdomsprocesser samtidigt, såsom kärlpåverkan, fibros, neuropati och autoimmunitet. Symtom från gastrointestinalkanalen förekommer hos så gott som alla patienter med systemisk skleros och börjar ofta mycket tidigt i sjukdomsprocessen. Två svenska avhandlingar har på 2000-talet behandlat detta ämne. Karin Franck-Larsson har bland annat beskrivit symtomatologin, inte minst den höga risken för anal inkontinens (Franck-Larsson) och Kristofer Andréasson har beskrivit potentialen för faekalt kalprotektin som biomarkör (Andréasson). De flesta patienter med systemisk skleros är ANA-positiva. Ungefär hälften har autoantikroppar mot centromerer, topoisomeras-I (även kallat Scl-70) eller RNA polymeras III. Dessa autoantikroppar är inte bara en hjälp vid diagnostik utan också värdefulla prognostiska markörer. Vid centromerantikroppar utvecklas vanligen begränsat hudengagemang. Man har mindre ofta behandlingskrävande lungfibros men fördubblad risk att drabbas av pulmonell arteriell hypertension. Patienter med topoisomeras-I antikroppar karakteriseras ofta av diffust hudengagemang och är de som har störst risk att utveckla behandlingskrävande lungfibros. Patienter med RNA polymeras III antikroppar har mycket stor risk att drabbas av akut njurkris. De har i regel diffust hudengagemang med snabbare dynamik än övriga patienter. De försämras snabbt men når också sitt sämsta modified Rodnan skin score vid tidigare tidpunkt. Hur vanligt är det? I Europa definieras sällsynta sjukdomar som de som drabbar färre än 500 personer per miljon invånare. En studie från 2013 noterade årlig incidens och prevalens för ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 5 KATEDERN · Roger Hesselstrand systemisk skleros till 19 respektive 305 per miljon vuxna invånare (Andréasson). I Sverige borde det därför finnas ungefär 2000 patienter. Det motsvarar drygt 5 patienter per specialistkompetent reumatolog yngre än 65 år. Klassifikation Nya klassifikationskriterier har presenterats av American College of Rheumatology (ACR) och The European League Against Rheumatism (EULAR) 2013 (van den Hoogen). Syftet med de nya kriterierna är att kunna inkludera patienter som inte fångats upp enligt 1980 års ACR-kriterier. Patienter med huvudsakligen tidig och begränsad sjukdom har tidigare missats. Vidare har kunskapen ökat om autoantikroppar med hög specificitet för systemisk skleros och betydelsen av nagelbandsmikroskpi för di- ”Klassifikationskriterier används för jämförelse av patienter i studier” agnostiken har fastställs. Dessa moment har nu inkluderats som egna kategorier i klassifikationskriterierna. De nya ACR-EULAR-kriterierna för systemisk skleros är poängbaserade. Patienter med en summa på ≥ 9 poäng anses ha diagnosen systemisk skleros, med vissa undantag. Förekomst av delkomponenterna tas upp i sju kategorier (tabell 1). Vid samtidig förekomst av flera punkter inom en kategori räknas den som ger mest poäng. Således uppfyller exempelvis en patient med förekomst av Raynaud’s fenomen (3 poäng), patologiska kärlför- Bild 5. Förändring av dödsorsaker över tid. 6 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 Bild 3. Interstitiell lungsjukdom på HRCT. Tvärsnittsbilder av basala lungdelar visar traktionsbronkiektasier subpleuralt i områden med retikulära förändringar. ändringar i nagelbanden (2 poäng) och sklerodaktyli (4 poäng) klassifikationskriterierna för systemisk skleros av begränsad form. Klassifikationskriterier används för jämförelse av patienter i studier och är således inga diagnoskriterier. Klassifikationskriterierna återspeglar dock den lista med fynd som används vid den kliniska bedömningen av patienterna. Den kliniska diagnostiken är emellertid vidare. Även patienter som (ännu) inte uppfyller tillräckligt många av kriterierna kan ha eller kan komma att utveckla systemisk skleros. I de allra flesta fallen är det tämligen lätt att ställa diagnosen systemisk skleros. I tveksamma fall kan det dock vara svårt. Det räcker inte att kunna läsa kriterierna i en tabell, att äga ett kapillärmikroskop eller att ha en datortomograf. Det krävs erfarenhet att bedöma hudtjocklek kliniskt, att känna igen teleangiektasier (bild 4), pitting scars och kunna kapillärmikroskopera. Vidare behövs det ett laboratorium som kan analysera autoantikroppar med en tillförlitlig Bild 4. Teleangiektasier i ansikte på man med systemisk skleros och pulmonell arteriell hypertension. metod och en thoraxradiolog som kan bedöma förekomst och utbredning av lungfibros. Behandling Behandling av systemisk skleros vilar ofta på så kallad expert opinion och mer sällan på stora randomiserade studier (KowalBielecka). Vid Raynauds fenomen rekommenderas i vanliga fall kalciumflödeshämmare ur gruppen dihydropiridiner, vanligen Nifedipin. Vid svårare Raynauds syndrom med sår används ofta prostacyklinanaloger som exempelvis Iloprost. Patienter med diffust hudengagemang och multipla sår har i studier haft förebyggande effekt på sår av endothelinantagonisten Bosentan. Vidare finns det allt starkare stöd för behandling av Raynauds fenomen och sår med fosfodiesteras-5 hämmaren sildenafil. Vid PAH associerat med systemisk skleros finns det starkt stöd för behandling med läkemedel ur grupperna prostacyklinanaloger, endothelinantagonister och fosfodiesteras-5 hämmare samt löslig guanylatcyklasstimulerare. Vidare finns stöd för att redan tidigt i behandlingen kombinera läkemedel för att förbättra effekten. Den första biosimilara monoklonala antikroppen (mAb) för användning inom reumatologi ... ett nytt perspektiv INFLECTRA™ (Infliximab) är världens första biosimilara mAb. Inflectra™ (Infliximab) är en TNF-hämmare, 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. (R x, F, SmPC juni 2015). Doseringen varierar för de olika indikationsområdena: • Reumatoid artrit • Psoriasisartrit • Ankyloserande spondylit • Psoriasis • Crohns sjukdom (även fistulerande) • Ulcerös kolit • Crohns sjukdom hos barn* • Ulcerös kolit hos barn*. Kontraindikationer: Patienter med anamnes på överkänslighet mot infliximab, mot andra murina proteiner eller mot något av hjälpämnena. Patienter med tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis, abscesser, och opportunistiska infektioner. Patienter med måttlig eller svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV). Övrigt: Patienter ska testas för HBV och TB-infektion innan behandling med Inflectra påbörjas samt följas noggrant avseende infektion efter insatt behandling. Risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter hos patienter behandlade med TNF-hämmande medel kan inte uteslutas. Regelbunden hudundersökning rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hud-cancer. Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel för att förhindra graviditet och fortsätta att använda dem i minst 6 månader efter den sista behandlingen med Inflectra. *Inflectra är avsedd för behandling av svår aktiv sjukdom hos pediatriska patienter mellan 6 och 17 år som svarat otillräckligt på konventionell behandling eller har intolerans eller kontraindikationer mot sådan behandling. Inflectra har inte studerats hos patienter yngre än 6 år med ulcerös kolit eller Crohns sjukdom. R x, F: Baserat på produktresumé juni 2015. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Rapportering av biverkningar: Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se För ytterligare information om bl.a. effekt och säkerhet, förpackningar och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se Innehavare av godkännande för försäljning: Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Storbritannien. Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 34116, 100 26 Stockholm. Tel. 08 - 672 85 00. [email protected] ReumaBulletinen Nr 103 · 2/2015 7 SEADIFX_REUMA_okt2015 Inflectra har visat likvärdig effekt, säkerhet och kvalitet som referensläkemedlet Infliximab. KATEDERN · Roger Hesselstrand Vid akut njurkris rekommenderas behandling med ACE-hämmare som titreras upp till högsta tolererbara dos. Däremot saknas stöd för att använda ACE-hämmare profylaktiskt. Istället bör högriskindivider, de med RNA-polymeras III antikroppar och kort sjukdomsduration, kontrollera blodtrycket i hemmet en eller två gånger per vecka. Vid diffust hudengagemang och progredierande sjukdom används ofta Methotrexate, Mycofenylatmofetil eller Cyklofosfamid som behandling. Vid svårare interstitiell lungsjukdom rekommenderas främst behandling med Cyclofosfamid (Tashkin, Hoyles). Patienter med diffust hudengagemang och kort sjukdomsduration hade i ASTIS studien bättre långsiktig överlevnad vid autolog stamcellstransplantation i jämförelse med enbart Cyklofosfamidbehandling (van Laar). Emellertid är den kortsiktiga och behandlingsrelaterade mortaliteten inte helt negligerbar och den exakta platsen för denna behandling är ännu inte fullt klarlagd. Tabell 1 ACR-EULAR klassifikationskriterier för systemisk skleros. Komponent Hudförtjockning av fingrar (räkna enbart den högsta 2 Sklerodaktyli av fingrar (distalt om 4 leder) Ischaemiska fingertoppsskador (räkna enbart den högsta Fingertoppssår 2 ”Pitting scars” på fingertopp 3 poängen) Telangiektasier – 2 Patologisk kapillärmikroskopi – 2 Pulmonell arteriell hypertension och/eller interstitiell lung Pulmonell arteriell hypertension 2 Interstitiell lung sjukdom 2 sjukdom (högsta poäng är 2) Raynaud's fenomen – Anticentromer SSc-relaterade autoantikroppar (anticentromer, anti- 3 3 topoisomeras I [anti-Scl-70], anti-RNA polymeras III) Anti-topoisomeras I (högsta poäng är 3) Anti-RNA polymeras III • Referenser ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 ”Puffy fingers” MCP-leder men proximalt om PIP- • 8 9 poängen) • Andréasson K, Bergknut C, Saxne T, Hesselstrand R, Englund M. Prevalence and inciden- – MCP-leder (räcker som enda kriterium) • • Poäng• Hudförtjockning I bägge händers fingrar proximalt om Prognos Överlevnad efter diagnos varierar starkt mellan olika studier. 10-årsöverlevnaden ligger ofta i spannet 50 till 80% (Steen). Det brukar vara något sämre överlevnad från vissa stora centra dit svårare fall remitterats men det brukar även vara bättre överlevnad i senare studier, dels p.g.a. inklusion av lindrigare fall och dels p.g.a. bättre behandling. Notabelt är att över längre tid ser man en mycket kraftig minskning av dödsfall i akut njurkris men en ökning av antalet patienter som avlider av interstitiell lungsjukdom och pulmonell arteriell hypertension (bild 5). Roger Hesselstrand docent, överläkare Reumatologiska kliniken Malmö-Lund Skånes Universitetssjukhus [email protected] Delkomponent • ce of systemic sclerosis in southern Sweden: population-based data with case ascertainment using the 1980 ARA criteria and the proposed ACR-EULAR classification criteria. Ann Rheum Dis 2014 Oct;73(10):1788-92. doi10.1136/annrheumdis-2013-203618. Andréasson K, Scheja A, Saxne T, Ohlsson B, Hesselstrand R. Fecal calprotectin: a biomarker of gastrointestinal disease in systemic sclerosis. J Intern Med. 2011 Jul;270(1):50-7. Franck-Larsson K, Graf W, Rönnblom A. Lower gastrointestinal symptoms and quality of life in patients with systemic sclerosis: a population-based study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009 Feb;21(2):176-82. Hoffmann-Vold AM, Aalokken TM, Lund MB, Garen T, Midtvedt O, Brunborg C, et al. Predictive value of serial high-resolution computed tomography analyses and concurrent lung function tests in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015 May;67(8):2205-12. doi: 10.1002/art.39166. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-55. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, • • • • Newlands P, Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006 Dec;54(12):3962-70. van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous puls cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA 2014 Jun 25;311(24):24908. Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009 May;68(5):620-8. doi: 10.1136/ard.2008.096677. Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis. 2007 Jul;66(7):940-4. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006 Jun 22;354(25):2655-66. SYSTEMISK SKLEROS · Dirk Wuttge Systemisk skleros: Bortom ACR/EULAR 2013 kriterierna Är systemisk skleros en sjukdom som karaktäriseras av ökad bindvävsproduktion, immunaktivering och kärlförändringar eller snarare ett syndrom som sammanfattar olika sjukdomstecken? Hudengagemanget, ”the hallmark of systemic sclerosis”, har blivit ett av flera symtom och fynd i en komplex bild. Ett flertal skilda, men i viss mån konvergerande, cellulära mekanismer agerar i olika tidsbundna scenario, vilket ger en möjlig förklaring till de många sjukdomsmanifestationerna vid systemisk skleros. Vad pågår under hudytan? Studier av bindvävceller, fibroblaster, från hud har lagt grunden till förståelsen av processen som pågår i huden vid systemisk skleros. Fibroblaster från hud och lungor från patienter med systemisk skleros beter sig annorlunda jämfört med bindvävsceller från friska kontroller. De ha bytt skepnad och ser glattmuskelliknande ut och blivit så kallade myofibroblaster. Myofibroblasterna producerar mycket kollagen. Den förändrade ”systemisk skleros”-fenotypen bibehålls även i cellkulturen efter passager. Transforming growth faktor (TGF)-beta och dess signaleringsvägar är centrala faktorer i detta sammanhang. Fynd från odlingar av fibroblaster återspeglar dock inte skeendet i huden fullt ut. I huden interagerar fibroblaster även med andra celler, bland annat från immunsystemet. Man försöker därför nu att kombinera fibroblastexperiment med genuttrycksanalyser från hud. Vad kan genuttrycket i huden avslöja om patientens sjukdom? Genuttrycket av flera tusen gener kan analyseras i vävnadsbiopsier från huden med gene-arraymetoder som kvantifierar mängden av messenger RNA (mRNA). Denna översätts i sin tur sedan till proteiner som utövar genens funktion. Avancerad biostatistik kan sedan gruppera ihop patienter med lika uttrycksprofiler i hudproven. Detta har gjorts i flera studier. En färsk studie har sammanslagit data från huduttrycksprofiler från tre olika kohorter med data från stimulering av fibroblaster i cellodlingen [1]. Patienter med diffus systemisk skleros hade i denna studie dels ett inflammatoriskt uttrycksmönster som återspeglades av signaleringsvägar som tillhör adaptiva och det nativa immunsystemet (figur 1). Interferon-alfa Figur 1. Sammanfattning av ett urval av komponenter som kan vara av betydelse för sjukdomsgenesen och karakteriseringen av systemisk skleros. Tärningens framsida visar genuttrycksmönstren av sammanslagna data från hudvävnadsanalyser och fibroblastcellodlingsförsök. Mönstren är olika beroende på om patienterna har begränsad eller diffus form av systemisk skleros. Genuttrycket varierar över tid från (non-Raynaud) sjukdomsdebut. Tärningens ovansida visar förekomsten av mikroRNA i plasma i relation till förekomst av autoantikroppar. Pyramiden till vänster visar möjliga faktorer som kan vara av betydelse för uppkomsten av systemisk skleros. ACA, anti-centromer antikroppar; AECA, anti-endotelcells antikroppar; ANA, anti nukleära antikroppar; ARA, anti-RNA polymeras III antikroppar; ATA, anti-topoisomeras I antikroppar; HLA, human leukocyte antigen; IFN-a, interferon-alpha; IL-4, interleukin-4; miR, micro-RNA; PDGF, platlet derived growth factor; TLR, toll-like receptor; TGF-b, transforming growth factor-beta; SSc, systemisk skleros; TNF-a, tumor necrosis factor-alpha; U1-RNP, (antikroppar mot) U1-ribosomalt protein. ”Patienter med lika poäng i hudscoren kan te sig olika i den biologiska processen” relaterat genuttryck var särskilt framträdande hos patienter med kort sjukdomsduration. Ett annat mönster kallades för fibroproliferativt där TGF-beta medierad signalering visat sig vara relaterad till allvarlighetsgraden av sjukdomen. Ett tredje mönster är i sin tur förenligt med begränsad systemisk skleros. Slutligen finns det ett mönster som kallas för ”normal-like”. Inom detta mönster återfinns friska kontroller, patienter med begränsad systemisk skleros men även patienter med diffus systemisk skleros. Det sista mönstret förekom hos patienter med lång sjukdomsduration. Med tiden återgår således genuttrycket i huden hos patienter med systemisk skleros till ett normalt eller inaktivt tillstånd. Dessa fynd visar således att patienter med lika poäng i hudscoren kan te sig olika avseende den biologiska processen som pågår i huden, samt att sjukdomsprocessen ändras över tid. En liknande indelning i de fyra mönstren har man funnit vid analys av genuttrycket i vävnadsbitar från esofagus [2]. Detta understryker den systemiska karaktären av sjukdomen och i samma riktning pekar också att genuttrycket av involverad hud inte nämnvärt skiljer sig från icke-involverad hud. Det här något överraskande fyndet lämnar dock frågan öppen om orsaken till den skilda utbredningen av fibrosen i hudkostymen. Vilken nytta finns för genuttrycksstudie för kliniken? Flera longitudinella studier, med upprepade hudbiopsier, visar att genuttrycket i ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 9 SYSTEMISK SKLEROS · Dirk Wuttge huden vid tidig sjukdom är stabilt över längre tid. Genuttrycket kan dock påverkas av behandling i viss mån. Abatacept, till exempel, förbättrade hudscoren hos patienter med ett inflammatoriskt uttrycksmönster och minskade på genuttrycket av CTLA-4 relaterade gener [3]. Således finns det potential att genuttrycksprofiler kan hjälpa att identifiera patienter som är lämpliga för olika behandlingar i framtiden. Analysmetoderna ovan är dock inte tillgängliga för användning i klinisk praxis ännu. Icke desto mindre är enkla men träffsäkra icke-invasiva biomarkörer efterlängtade för omhändertagandet av patienterna i den kliniska vardagen. COMP, cartilage oligomeric matrix protein, en biomarkör för fibros? Genuttrycksstudierna visar återkommande att den TGF-beta reglerade genen COMP är kraftigt ökad hos patienter med systemisk skleros. I huden ökar COMP fibrilleringen av bland annat kollagen I, som är en viktig komponent i hudfibrosen. Ökade nivåer av COMP återfinns även i serum hos patienter med systemisk skleros. Serum COMP nivåerna kan förvisso inte skilja mellan de olika genuttrycksmönstren i huden men återspeglar utbredning av hudengagemang mätt med hudscoren och ultraljud av huden [4]. Eftersom palpationen av huden, som resulterar i hudscoren, kräver vana av undersökaren kan COMP användas som ett komplement för uppföljning av hudengagemanget. COMP, som biomarkör för fibros, är emellertid inte specifik för systemisk skleros. Det finns dock indicier på att mätning av serum COMP kan bli värdefull för uppföljning av andra fibrosgenererande sjukdomar [5]. Är autoantikropparna vid systemisk skleros ett epifenomen eller sjukdomsdrivande? Det finns en ökad samsjuklighet i cancer vid systemisk skleros med överrepresentation av lung- och bröstcancer. Insjuknandet i cancer skiljer sig dock åt mellan patienter med olika autoantikroppar. Genomsnittstiden är cirka 7-10 år från sjukdomsdebuten av systemisk skleros för patienter med anti-topoisomeras I och anti-centromer antikroppar tills uppkomsten av cancern. Däremot debuterar cancern i snitt mellan 18 månader före tills 2 år efter sjukdomsdebuten av systemisk skleros för patienter med anti-RNA polymeras III antikroppar. Frågan om cancer kan framkalla ett immunsvar mot anti-RNA polymeras III har därför nyligen adresserats hos patienter med systemisk skleros [6]. Med olika sekvenseringsmetoder har man kunnat visa att en tumörrelaterad mutation i RNA polymeras III genen kan framkalla ett antikroppssvar mot både det muterade och 10 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 det naturliga proteinet. Brottet av toleransen i antikroppsvaret styrdes av T-celler som kände igen den muterade peptidsekvensen från tumörcellerna vid antigen presentation via HLA-molekylen. Det är en gammal men spännande hypotes att autoimmunitet och i det här fallet systemisk skleros skulle kunna utvecklas som en möjlig biverkan av kroppens försvar mot cancer. Det är dock endast en minoritet av patienter med systemisk skleros och anti-polymeras III antikropps som insjuknar i cancer. Frågan är således öppen vad som framkallar sjukdomen hos de resterande patienterna. Vilken betydelse har i så fall autoantikroppar för uppkomsten av systemisk skleros? Anti-topoisomeras I antikroppar kan aktivera fibroblaster i cellodling. Vidare leder injektion av humant topoisomeras I protein i musmodell till uppkomst av anti-topoisomeras I specifika T-celler och antikroppar, men inte till fibrosutveckling. Däremot utvecklas både hud- och lungfibros i samma modell när antigenet blandas med ett complete’s Freuds adjuvant som stimulerar det nativa immunsystemet. Det krävs följaktligen en samverkan mellan både det adaptiva och nativa immunsystemet för att ge förutsättningar för fibrosutvecklingen. Ett annat spännande spår bygger på fö- ”Miljöfaktorer påverkar och har betydelse för utveckling av systemisk skleros” rekomsten av antikroppar som binder till endotelceller. Dessa är inte helt specifika för systemisk skleros och kan även förekomma vid andra bindvävssjukdomar. Det finns dock en stark koppling mellan förekomst av anti-endotelcellsantikroppar och förekomst av kärlkomplikationer såsom digitala sår och pulmonell arteriell hypertension hos patienter med systemisk skleros. Bland dessa anti-endotelcellsantikroppar har man kunna identifiera antikroppar som riktar sig mot endothelin-1 typ A receptor och mot angiotensin-II typ I receptor [7]. Förekomst av dessa antikroppar har visat sig vara förknippade med framförallt pulmonell arteriell hypertension. Vid injektion av dessa humana antikroppar i möss såg man att detta resulterade i strukturella förändringar i lungorna [8]. Detta tyder på att antikropparna mot endothelin-1 typ A och angiotensin-II typ I receptorerna kan vara sjukdomsgenererande. Fyndet är således ett intressant indicium på att systemisk skleros skulle kunna vara en sann autoimmun sjukdom som kan föras över från en till en annan individ med den sjukdomsdrivande komponenten, såsom en antikropp eller en T-cell. Vilken relevans har mikroRNA för systemisk skleros? Hur kan fibroblaster från patienter med systemisk skleros bibehålla sin förändrade fenotyp i cellodling över längre tid? Varför är den ärftliga kopplingen förhållandevis svag vid systemisk skleros jämfört med andra reumatologiska sjukdomar? Genetikstudier visar att många sjukdomsrelaterade gener återfinns i HLA genomet och att flertalet av dessa återfinns hos andra autoimmuna sjukdomar som inte utvecklar fibros. Dessa observationer tyder på att andra faktorer såsom exempelvis miljöfaktorer troligen är av betydelse för utveckling av systemisk skleros. Epigenetiken kan vara en förklaring, det vill säga olika mekanismer som påverkar styrningen av gen-mRNA-protein kedjan. Uttryck av mikroRNA i cellerna är ett epigentiskt regleringsspår som kan vara av betydelse för systemisk skleros. MikroRNA är korta RNA sekvenser som själv inte kan översättas till proteiner. Istället kan dessa mikroRNA binda till mRNA. MikroRNA inbindning leder till nedbrytning av dessa mRNA och därmed till minskat uttryck av proteinet som genen kodar för. Samma MikroRNA sekvens kan binda till flera mRNA och därmed påverka proteinuttryck av flera gener samtidigt. Uttrycket av mikroRNA skiljer sig vidare från cell till cell och från vävnad till vävnad. Vad säger plasma MikroRNA profilen om patienter med systemisk skleros? MikroRNA förekommer även i blodet. Kvantifiering av 45 mikroRNA i plasma visade att uttryckprofilen av mikroRNA skilde sig åt hos olika patienter med systemisk skleros [9]. Med statiska analyser kunde patienter med begränsad systemisk skleros skiljas från patienter med den diffusa formen. Även patienter med anti-centromer, anti-topoisomeras I och anti-RNA polymeras III antikroppar skilde sig åt i uttryck av cirkulerande mikroRNA. Detta skulle kunna tyda på att skilda sjukdomsmekanismer föreligger hos patienter med olika autoantikroppsprofiler. I ett växande universum av MikroRNA har knappt 2000 sekvenser identifierats hittills. Deras betydelse för uppkomsten av systemisk skleros väntar på att bli utrönt. Utan överdrift kan det konstateras att det kommer att krävas en hel del forskning för att kartlägga olika mikroRNAs multipla interaktioner med olika gener på cell-, vävnads- och systemnivå. Studierna av mikroRNA är trots allt tilltalande eftersom både mikroRNA och mikroRNA-nedbry- SYSTEMISK SKLEROS · Dirk Wuttge tande antagomir är potentiella framtida behandlingsalternativ [10]. Är systemisk skleros en heterogen sjukdom eller ett syndrom? De beskrivna fynden från hud-, antikroppsoch mikroRNA-studierna verkar kunna stödja en bild av systemisk skleros som växer fram som konsekvens av en rad olika cellulära mekanismer. Dessa mekanismer konvergerar i en ökad bindvävsproduktion, immunaktivering och kärlförändringar som beskrivs för ”sjukdomen” systemisk skleros. Tillika leder de olika sjukdomsmekanismerna till en mycket varierad klinisk bild som ACR/EULAR 2013 kriterierna försöker att fånga. Det diskuteras följaktligen om systemisk skleros närmast är ett ”syndrom” i stället för en heterogen sjukdom. Dirk Wuttge docent och specialistläkare Reumatologiska kliniken Malmö-Lund Skånes universitetssjukhus [email protected] 3. 4. Referenser 1. 2. Johnson ME, Mahoney JM, Taroni J, Sargent JL, Marmarelis E, Wu MR et al. Experimentally-derived fibroblast gene signatures identify molecular pathways associated with distinct subsets of systemic sclerosis patients in three independent cohorts. PLoS One 2015;10 1: e0114017. Taroni JN, Martyanov V, Huang CC, Mahoney JM, Hirano I, Shetuni B et al. Molecular characterization of systemic sclerosis esophageal pathology identifies inflammatory and proliferative signatures. Arthritis Res Ther 2015;17: 194. 5. 6. 7. Chakravarty EF, Martyanov V, Fiorentino D, Wood TA, Haddon DJ, Jarrell JA et al. Gene expression changes reflect clinical response in a placebo-controlled randomized trial of abatacept in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Res Ther 2015;17: 159. Hesselstrand R, Kassner A, Heinegard D, Saxne T. COMP a candidate molecule in the pathogenesis of systemic sclerosis with a potential as a disease marker. Ann Rheum Dis 2007. Andreasson K, Hesselstrand R, Saxne T, Holmberg A, Norrgren H, Jonsson G. Cartilage oligomeric matrix protein: a new promising biomarker of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Infectious diseases 2015;47 12: 915-8. Joseph CG, Darrah E, Shah AA, Skora AD, Casciola-Rosen LA, Wigley FM et al. Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer. Science 2014;343 6167: 152-7. Riemekasten G, Philippe A, Nather M, Slowin- 8. 9. 10. ski T, Muller DN, Heidecke H et al. Involvement of functional autoantibodies against vascular receptors in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2011;70 3: 530-6. Becker MO, Kill A, Kutsche M, Guenther J, Rose A, Tabeling C et al. Vascular receptor autoantibodies in pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2014;190 7: 808-17. Wuttge DM, Carlsen AL, Teku G, Steen SO, Wildt M, Vihinen M et al. Specific autoantibody profiles and disease subgroups correlate with circulating micro-RNA in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2015. Lieberman J, Sharp PA. Harnessing RNA interference for therapy: the silent treatment. Jama 2015;313 12: 1207-8. Hur säkerställer du att dina patienter tar sitt läkemedel på rätt sätt? www.medicininstruktioner.se Instruktionsfilmer till stöd för dig och dina patienter – tillgängliga 24 timmar om dygnet Medicininstruktioner Sverige AB · 031-779 99 87 · [email protected] ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 11 SVÅRIGHETSGRADEN AV PSORIASIS · Marcus Schmitt-Egenolf Enbrel finns i olika beredningsformer för att passa patienternas behov INJEKTIONSPENNA 50 mg Varunummer: 06 57 78 Injektionsvätska, lösning förfylld injektionspenna, 50 mg (= 1 ml). 2, 4 eller 12 förfyllda injektionspennor med Enbrel och 2, 4 eller 12 kompresser med alkohol. FÖRFYLLD 25 mg Varunummer: 04 70 42 Injektionsvätska, lösning förfylld spruta, 25 mg (=1 ml). 4 förfyllda injektionssprutor med lösning, 8 kompresser. FÖRFYLLD 50 mg Varunummer: 04 75 60 Injektionsvätska, lösning förfylld spruta, 50 mg (=1 ml). 4 förfyllda injektionssprutor med lösning, 8 kompresser. BLANDBAR 25 mg Varunummer: 55 66 61 Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 25 mg (=1 ml). 4 injektionsflaskor + pulver, 4 förfyllda injektionssprutor med 1 ml lösningsmedel, 4 injektionsnålar, 4 adaptrar, 8 kompresser. BARNBEREDNING 10 mg Varunummer: 48 76 92 Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 10 mg (=1 ml) till barn. 4 injektionsflaskor, 4 förfyllda sprutor med vatten för injektionsvätska, 4 injektionsnålar, 4 adapter till injektionsflaskor och 8 kompresser med alkohol. Gradering på sprutan: 1 ml spruta med 0,1 ml gradering (och fingradering för 0,02 ml). Enbrel är godkänd för förvaring i rumstemperatur max 25° i upp till 4 veckor! ENB20150305PSE04 För fullständig information se www.fass.se Enbrel (etanercept), Rx, F, ATC-kod: L04AB01. Selektivt immunosuppressivt medel. Injektionsvätska i förylld injektionspenna, förfylld spruta, pulver och vätska till injektion i styrkorna: 10 mg, 25 mg och 50 mg. Indikationsområden: Måttlig till svår aktiv reumatoid artrit samt svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna. Polyartrit och utvidgad oligoartrit hos barn och ungdomar från 2 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat. Psoriasisartrit hos ungdomar från 12 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat. Entesitrelaterad artrit hos ungdomar från 12 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot konventionell behandling. Aktiv och progressiv psoriasisartrit hos vuxna där svaret vid tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel varit otillräckligt. Svår aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna med otillräckligt svar på konventionell terapi. Behandling av vuxna med svår icke-radiografisk axial spondylartrit med objektiva tecken på inflammation genom förhöjt C-reaktivt protein (CRP) och/eller magnetröntgen (MR) och som inte har svarat tillräckligt på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs).Måttlig till svår plaquepsoriasis hos vuxna som inte svarat på eller som har en kontraindikation mot, eller som är intoleranta mot annan systemisk behandling inkluderande cyklosporin, metotrexat eller psoralen och UVA-strålning (PUVA). Kronisk svår plaquepsoriasis hos barn och ungdomar från 6 års ålder som har otillräcklig effekt av eller som är intoleranta mot andra systemiska behandlingar eller ljusbehandling. Kontraindikationer: Sepsis eller risk för sepsis. Varningar och försiktighet: Allvarliga infektioner, samtidig behandling med anakinra och abatacept, hjärtsvikt, demyeliniserande sjukdomar, återkommande kroniska infektioner. För ytterligare information samt prisuppgift se www.fass.se. Pfizer AB, Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna. Produktresumé: 25 september 2014. Pfizer AB 191 90 Sollentuna Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 12 HJÄRT-KÄRLSJUKDOM VID SYSTEMISK SKLEROS · Annika Nordin Studie av hjärt-kärlsjukdom vid systemisk skleros Det är känt att patienter med SLE och RA har en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, men för mer ovanliga reumatiska sjukdomar som systemisk skleros har länge studier avseende kardiovaskulär risk varit ofullständiga. U nder de senaste åren har det dock kommit flera studier som pekar på en 2-4 ggr ökad risk för hjärt-kärlsjukdom även hos patienter med systemisk skleros (SSc) (1). I en populationsbaserad registerstudie av Man och medarbetare (2) såg man en 2 ggr ökad risk för hjärtinfarkt och stroke och en 4 ggr ökad risk för perifer ischemisk sjukdom hos patienter med systemisk skleros jämfört med kontroller. Denna riskökning kvarstod även efter justering avseende traditionella riskfaktorer såsom rökning, övervikt, diabetes och hypertoni. Studiens upplägg gjorde dock att man inte kunde göra några associationer till atherosklerosförekomst, inflammation eller olika SSc-fenotyper. Ruptur av aterosklerotiska plack och/eller trombos är de vanligaste orsakerna till akuta kardiovaskulära händelser vilket kan drabba hjärta, hjärna och/eller perifera kärl. Immunsystemet spelar en viktig roll i dessa processer men särskilt vid SSc kan även mikrocirkulatoriska förändringar vara av betydelse. En av de största orsakerna till för tidig död hos systemisk sklerospatienterna är engagemang av hjärta och lungor (3). Fibros i hjärtat med arytmier och hjärtsvikt som följd, pulmonell arteriell hypertension och lungfibros är välbeskrivet. Studier avseende aterosklerosförekomst hos SSc-patienter har dock varit motstridiga, delvis på grund av olika definitioner av ateroskleros, men en metaanalys av dessa studier, publicerad 2011 konstaterade att SSc-patienter har en ökad intima-media tjocklek (3). I Stockholm pågår sedan drygt nio år den s k LIFS-studien (Livskvalitet och funktion hos patienter med Systemisk Skleros i Stockholm) som undersöker en populationsbaserad kohort SSc patienter avseende kardiovaskulär sjuklighet, förekomst av olika organmanifestationer, fysisk funktion och livskvalitet. I det följande ges en översikt över studiens upplägg och de resultat som hittills kunnat presenteras. LIFS-studien LIFS-projektet startade 2006 och har hit- Figur 1. tills inkluderat cirka 210 patienter. Inklusion av nya patienter sker fortlöpande och parallellt med detta sker en 5-årsuppföljning av de tidigare inkluderade patienterna som har en sjukdomsduration <10 år. Patienterna undersöks enligt strukturerade protokoll av sjukgymnast, arbetsterapeut, sjuksköterska och läkare. Enkäter som berör motionsvanor, kost, rökning, ärftlighet, livskvalitet och funktion besvaras. I upplägget ingår även fasteblodprov för analys av blodfetter, inflammationsmarkörer, genetiska faktorer och endotelmarkörer. Projektet kretsar kring tre huvudfrågor som var och en fått sina egna studieupplägg. 1. Har SSc-patienter en ökad förekomst av hjärt-kärlsjukdom och vad kan i så fall förklara detta? 2. Hur ser SSc-patienternas fysiska förmåga och motionsvanor ut, skiljer det sig mellan olika subgrupper och kan vi påverka detta på något sätt? Sker det någon förändring i livskvalitet, förekomst av hjärt- och kärlmanifestationer, fysisk funktion hos patienter med SSc i ett långtidsperspektiv. I forskargruppen ingår Annika Nordin, Elisabet Svenungsson, Carina Boström, Helen Alexandersson, Henrik Pettersson, Kerstin Jensen-Urstad och Vilija Oke, Som en del av LIFS-projektet (LIFShjärta) gjorde vi en jämförande tvärsnittsstudie mellan SSc patienter och åldersoch könsmatchade populationskontroller med syfte att kartlägga hjärtfunktion samt förekomst av kardiovaskulär sjuklighet, ateroskleros och riskfaktorer i dessa två grupper. I detta delprojekt inkluderades 111 patienter och 105 kontroller, vilket motsvarade 75% av de prevalenta SSc-fallen som bodde i Stockholm mellan september 2006 och december 2009 Alla studiepersoner undersöktes med EKG, ultraljud av halskärlen, ekokardiografi samt perifer tryckmätning. Enkäter avseende hereditet för kardiovaskulär sjukdom, rökning, kost och motion besvarades och även fasteblodprover för analys av blodfetter, inflammationsmarkörer och genetiska faktorer ingick. 24-timmars Holter-EKG genomfördes på hälften av patienterna och kontrollerna. De kardiovaskulära händelser vi intresserade oss för definierades enligt följande: ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 13 HJÄRT-KÄRLSJUKDOM VID SYSTEMISK SKLEROS · Annika Nordin Ischemisk hjärtsjukdom (IHD): Hjärtinfarkt (EKG-förändring + CKMB eller Troponinstegring) eller angina pectoris (verifierat med arbetsprov) Ischemisk cerebrovaskulär sjukdom (ICVD): Hjärninfarkt (CT-verifierad) eller transitorisk ischemisk attack (TIA) Ischemisk perifer vaskulär sjukdom (IPVD): Claudicatio intermittens eller perifer arteriell thrombos/emboli (verifierad med angiografi eller dopplerflödes-studier) Med carotis-ultraljud mätte vi förekomst av plack och intima media tjocklek (IMT). Även mätning av blodtryck i ben och armar utfördes för att beräkna ankel-brachialindex (ABI). IMT och ABI utgjorde sedan surrogatmarkörer för ateroskleros i studie-analysen. Kliniska karakteristika på studiepopulationen finns beskrivet i tabell 1. Vi kunde med denna studie visa att SSc patienter har en högre förekomst av ischemisk hjärtsjukdom och ischemisk perifer vaskulär sjukdom än kontroller, däremot så skiljde inte förekomst av cerebrovaskulär sjuklighet eller förekomst av ateroskleros mellan de två grupperna. Vi kunde också visa att det främst är patienter med anti-centromerantikroppar (ACA+) som drabbas av IHD och IPVD och att denna subgrupp även har mer plack än både övriga SSc patienter och kontroller (4) (figur 1). Vi kunde inte se någon skillnad i traditionella riskfaktorer som blodfetter, rökning, hypertoni eller diabetes mellan patienter och kontroller. Patienterna hade ett lägre BMI än kontrollerna, men både inflammations- och endotelmarkörer var högre i patientgruppen (tabell 2). Ökad förekomst av kardiovaskulär sjuklighet vid systemisk skleros kan bero på en rad olika faktorer. I vår studie såg vi en association mellan en ökad förekomst av endotelmarkören VCAM-1 (vascular cell ”Studien visar ökad förekomst av hjärt-kärlsjukdom vid systemisk skleros” adhesion molecule-1) och ischemisk hjärtsjukdom, en observation som även setts vid andra reumatiska sjukdomar, t ex SLE. Detta ger ytterligare belägg för endotelets viktiga roll vid kardiovaskulär sjuklighet hos patienter med inflammatoriska sjukdomar. Vi har också tittat på störningar i hjärtrytmen hos patienter med SSc. Här kunde vi framför allt se en ökad förekomst av atrioventrikulära och/eller intraventrikulära ledningshinder jämfört med kontroller (15% vs 5%, p<0.01). Hälften av patienterna och kontrollerna genomgick även 24-timmars HolterEKG och där såg man framför allt en ökad förekomst av ventrikulära extraslag (5). Träning vid systemisk skleros Patienter med SSc har en nedsatt fysisk/aerob kapacitet (6) men det är oklart hur fy- Tabell 1. LIFS-studien - Beskrivning av patienter och kontroller Tabell 1. 14 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 siskt aktiva patienter med SSc är. Det är inte heller studerat hur fysisk funktion, fysisk-/ aerob kapacitet och fysisk aktivitet förändras över tid hos patienter med SSc, liksom om dessa variabler kan prediktera förändring i livskvalitet och organmanifestationer vid sjukdomen. Det är även okänt hur ett strukturerat träningsprogram påverkar livskvalitet, symptom och organmanifestationer i ett längre perspektiv, särskilt hos SSc-patienter med lungengagemang. I denna del av LIFS-projektet (LIFS-fysisk funktion) tittar vi på dels patientens egen skattade bedömning av fysisk aktivitet, jämfört med ålders och könsmatchade kontroller dels görs en noggrann kartläggning av SSc-patienternas kondition, muskeluthållighet samt rörelseomfång. Vi har gjort en pilotstudie där vi undersökt effekten av ett träningsprogram för patienter med systemisk skleros (7). Detta gjordes som med en ”single-subject” design med upprepade mätningar under en 6 veckors baseline-period (utan intervention) samt en 8 veckors träningsperiod (intervention-fasen). Fyra patienter deltog, tre kvinnor och en man. Patienterna fick träna tre gånger i veckan både aerobisk konditionsträning samt muskeluthållighet. Varannan vecka mättes följande variabler: 6 minuters gångtest, aerob kapacitet (submaximalt test på gångband) samt muskeluthållighet (Funktional Index-2). Patienterna fick också fylla i enkätfrågor avseende funktionsinskränkningar (Health Assessment Questionnaire: HAQ), livskvalitet (Short Form-36) samt VAS-skalor avseende Raynauds fenomen, trötthet och global hälsa. Resultatet av studien visade att tre av fyra patienter förbättrade sin muskeluthållighet och två patienter fick även en förbättrad syreupptagningsförmåga. Det fanns även en trend till minskad trötthet efter träning. Fortsatta studier i större patientgrupp är planerade. Kontext Sammanfattningsvis har våra studier bekräftat att patienter med systemisk skleros har en ökad förekomst av hjärt-kärlsjukdom, framförallt ischemisk hjärtsjukdom och ischemisk perifer vaskulär sjukdom. Vi har även identifierat en subgrupp av patienter med en särskilt hög risk för kardiovaskulära händelser, nämligen de med anti-centromerantikroppar. Denna subgrupp av patienter hade även en ökad plackförekomst så det är därför viktigt att undersöka både makro- och mikrocirkulation hos dessa patienter vid tecken på ischemisk hjärtsjukdom eller ischemisk perifer vaskulär sjukdom. Slutligen tyder resultaten från en pilotstudie med konditions- och uthållighetsträning att patienter med systemisk HJÄRT-KÄRLSJUKDOM VID SYSTEMISK SKLEROS · Annika Nordin skleros kan ha god nytta av denna typ av träningsprogram. Tabell 2. LIFS-studien - Ateroskleros, traditionella riskfaktorer, inflammation och endotelmarkörer Annika Nordin Bitr Överläkare, Med Dr Karolinska Universitetssjukhuset, Sthlm [email protected] Referenser 1. 2. 3. 4. Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, Airo P, Cozzi F, Carreira PE, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010 Oct;69(10):1809-15. Man A, Zhu Y, Zhang Y, Dubreuil M, Rho YH, Peloquin C, et al. The risk of cardiovascular disease in systemic sclerosis: a population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2012 Aug 17. Au K, Singh MK, Bodukam V, Bae S, Maranian P, Ogawa R, Spiegel B, McMahon M, Hahn B, Khanna D: Atherosclerosis in systemic sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2011, 63(7):2078-2090. Nordin A, Jensen-Urstad K, Bjornadal L, Pettersson S, Larsson A, Svenungsson E. Ischemic arterial events and atherosclerosis in patients Tabell 2. 5. 6. with systemic sclerosis: a population-based case-control study. Arthritis Res Ther. 2013 Aug 14;15(4):R87. Nordin A, Bjornadal L, Larsson A, Svenungsson E, Jensen-Urstad K. Electrocardiography in 110 patients with systemic sclerosis: a cross-sectional comparison with population-based controls. Scand J Rheumatol. 2014 Jan 7. de Oliveira NC, dos Santos Sabbag LM, Ueno 7. LM, de Souza RB, Borges CL, de Sa Pinto AL, et al. Reduced exercise capacity in systemic sclerosis patients without pulmonary involvement. Scand J Rheumatol. 2007 NovDec;36(6):458-61. Alexanderson H, Bergegard J, Bjornadal L, Nordin A. Intensive aerobic and muscle endurance exercise in patients with systemic sclerosis: a pilot study. BMC research notes. 2014;7:86. ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 15 AXIAL SpA · Lars-Erik Kristensen SLÅ TILLBAKA MOT SNABBT PROGREDIERANDE RA ORENCIA® – i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF hämmare 1 Förekomst av autoantikroppar och lederosioner är prognostiska indikatorer för snabbt progredierande RA2 ORENCIA® modifierar T-cellsaktiveringen och minskar därmed produktionen av autoantikroppar och cytokiner 1 1. ORENCIA® produktresumé 2015; 2. Emery P, et al. Rheumatology 2008;47:392–8; 3. Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907–16; 4. Emery P. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12(4):673-681 ORENCIA® (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös infusion. Immunosuppressivt medel. Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit - ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. Vid kombinations-behandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit - ORENCIA® i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA® har inte studerats hos barn under 6 år. Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Förpackningar: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. Fyra förfyllda pennor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta. Ytterligare information: ORENCIA® är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se: www.fass.se. Baserad på produktresumé: 23 april 2015. Bristol-Myers Squibb AB, Tel: 08-7047100. www.orencia.se | www.orenciapatient.se | www.bms.se 16 ReumaBulletinen Nr 106 · 6/2015 September 2015 427SE15PR10401 T-cellsaktivering leder till bildning av autoantikroppar och cytokiner 3,4 LUNGENGAGEMANG VID SYSTEMISK SKLEROS · Egidija Sakiniene Lungengagemang vid systemisk skleros - en översikt Lungengagemang är vanligt hos patienter med systemisk skleros (SSc) och är den allra viktigaste orsaken till mortalitet hos denna patientgrupp. T vå distinkt olika sorter av lungengagemang kan urskiljas hos SSc-patienter: interstitiell lungsjukdom (SSc-ILS) och pulmonell arteriell hypertension (SSc-PAH). SSc-ILS och SSc-PAH är två separata tillstånd som kan förekomma samtidigt men i olika grad. Båda tillstånden domineras av följande symptom: tilltagande andfåddhet vid ansträngning, torrhosta, trötthet. Det är viktigt att urskilja vilket tillstånd som dominerar bilden eftersom de har helt olika patogenetiska mekanismer och därför behandlas med olika läkemedel. SSc-associerad interstitiell lungsjukdom (SSc-ILS, lungfibros) Patogenes Patogenesen vid SSc-ILS är inte helt klar. Tre steg verkar vara involverade i processen: skada på endotelceller; aktivering av medfött och förvärvat immunförsvar och aktivering av fibroblaster. Detta resulterar i ansamling av extracellulär matrix och ärrbildning i lungvävnaden. Matstrupsengagemang kan bidra till utveckling av SScILS. Nedsatt rörlighet i matstrupen och gastroesofageal reflux är associerade med minskande lungfunktionsnivåer. Sannolikt är det tyst aspiration som skadar lungvävnaden och orsakar ärrbildning. Prevalens och prognos Det är vanligt att patienter med SSc också har SSc-ILS. Prevalenssiffror varierar emellertid beroende på vilken metod som har använts för att ställa diagnos. Med känslig datatomografimetod (high resolution computer tomography; HRCT) kan förändringar som vid ILS påvisas hos upp till 90 % av patienterna. I obduktionsmaterialet har man sett ILS-typiska lungparenkymförändringar hos nästan alla SSc-patienter. Lungfunktionspåverkan förekommer hos 40-75% av patienter. Trots den höga prevalensen, är påverkan på överlevnad relativt låg. Även om SSc-ILS i många aspekter liknar idiopatisk sådan (iILS) är prognosen bättre. Hos majoriteten av patienterna försämras lungfunktion mycket sakta, men tyvärr så fortskrider sjukdomen fortare hos vissa patienter och kan leda till snabb lungfunktionsnedsättning. I de flesta fall sker det under de första åren efter sjukdomsdebut. Det är viktigt att identifiera dessa patienter och påbörja behandlingen i tidigt skede för att kunna stoppa sjukdomsprocessen. Diffus sjukdomsform, hög ålder vid debut, afro-amerikansk härkomst och förekomst av anti-topoisomeras I antikropp är några faktorer som förutspår utveckling av SSc-ILS av klinisk betydelse. Däremot verkar förekomst av anticentromer antikroppar ha skyddande effekt. Även vissa biomarkörer har visats korrelera med svårighetsgrad av SSc-ILS, till exempel ökade nivåer av cartilage oligomeric matrix protein (COMP) och vissa cytokiner (IL-6) och kemokiner (CXCL) i serum och/eller ”Snabb försämring av gasutbytesfunktion är det säkraste tecknet på en dålig prognos” bronkoalveolärt lavage, bronkskölj vätska (BAL). Högt antal inflammatoriska celler i BAL-vätska som vanligtvis indikerar aktiv alveolit vid iILS, har länge ansetts tyda på sämre prognos hos patienter med SScILS. Något förvånande, har dessa fynd inte kunnat bekräftas i senaste studier. Diagnostik och uppföljning Den viktigaste metoden, så kallad ”golden-standard”, för diagnostisering av SScILS är HRCT. I tidigt skede kan HRCT uppvisa ”mjölkglas” (ground glass)-förändringar med retikulärt mönster. De återspeglar ett speciellt histologiskt mönster kallat non-specific interstitial pneumonia (NSIP). Detta kan indikera ILS med viss reversibilitet. Senare i förloppet uppstår ofta irreversibla närmast cystiska fibrotiska lesioner som liknar usual interstitial pneumonia (UIP) och ger en”bikakemönster” (honey combing)-liknande bild på HRCT. Även om SSc-ILS liknar iILS, så är ett UIP mönster vid SSc är förknippad med bättre prognos än vid iILS. Det har visats i flera studier att det är omfattningen av lungparenkympåverkan på HRCT som bäst förutspår risk för mortalitet och progress av SSc-ILS. Grad av parenkympåverkan kan mätas semikvantitativt. Detta börjar implementeras i klinisk vardag i Sverige. HRCT används även vid uppföljning av lungengagemang vid SSc. Regelbunden screening måste vägas mot risk för överflödig strålexposition. För att minska strålbelastning på patienten har man testat ett ändrad data-protokoll där man tar färre ”snitt”. Detta har visat sig vara tillräckligt känslig för bedömning av lungparenkym och ger mindre strålning. En annan diagnostisk metod som utforskas är ultraljud av lungor. Studier visar en lovande resultat som talar för att man skulle kunna använda ultraljud för att bedöma lungparenkymet hos asymptomatiska patienter. Hittills används detta inte i vanlig praxis eftersom det behöver utvecklas vidare och valideras. Lungfunktionsundersökning (spirometri) med bedömning av gasutbytesförmåga (CO-diffusionskapacitet; DLCO) där man undersöker om funktionsnedsättning har någon klinisk betydelse är hörnsten för diagnostik och uppföljning. Vid SSc-ILS visar spirometri tecken på restriktivitet och nedsatt DLCO. Snabb försämring av gasutbytesfunktion är det säkraste tecknet på en dålig prognos även om undersökningen har för låg specificitet för att användas som egentlig prognostisk markör. NO-diffusionskapacitet bestämning är en ny metod som är under utvecklingen. Det verkar vara en känsligare metod än spirometri för att upptäcka lungfunktionspåverkan som är inte beroende på hemodynamiska rubbningar och skulle eventuellt kunna användas i framtiden. Behandling Behandling av SSc-ILS är mycket omdebatterad. Hittills har endast alkylerande cytostatika cyklofosfamid (CYC) visats vara effektiv vid stabilisering av lungfunktion i randomiserade kliniska studier. CYC kan orsaka många biverkningar, bland annat har det en negativ påverkan på fertiliteten. Data från observationsstudier visar att mykofenolatmofetil (MMF) kan vara ett bra och säkert alternativ och MMF börjar användas allt oftare i klinisk vardag. Förhoppningsvis kommer den pågående ”Scleroderma lung study II” besvara frågan om det finns skillnader i effektivitet av MMF och CYC. Rituximab (chimär monoklonal antikropp mot CD20 som finns på B-celler) har i flera mindre studier rapporterats kunna bevara, eller till och med förbättra lungfunktion hos patienter med diffus SSc ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 17 LUNGENGAGEMANG VID SYSTEMISK SKLEROS · Egidija Sakiniene och kan användas som andra-hands alternativ. Även imatinib har undersökts i en pilot studie och visat lovande resultat. Hos patienter med SSc-ILS har autolog stamcellstransplantation (ASCT) visat förbättrad lungfunktion jämfört CYC-behandling. ASCT är förknippad med en del allvarliga biverkningar därför är det viktigt att noggrant välja patienter för denna behandlingsmetod SSc-ILS progredierar oftast långsamt, saknar bra prognostiska markörer och många behandlingar kan orsaka allvarliga biverkningar. Detta försvårar ställningstagandet till vilka patienter kan ha bäst nytta av vald behandling. Patienter med lungparenkymskada överskridande 20 % av totala volymen på HRCT och/eller nedsatt lungfunktion (forcerad vital kapacitet; FVC) lägre än 70 % av förväntat vid sjukdomsdebut, bedöms ha allvarlig SSc-ILS. Dessa patienter och även patienter som försämras i lungfunktion >10% i FVC och/ eller >15% i DLCO anses kunna ha nytta och skall erbjudas behandling. Vid avancerad ILS som inte svarar på medikamentell behandling skall lungtransplantation övervägas. SSc-associerad pulmonell arteriell hypertension (SSc-PAH) Patogenes SSc-PAH är en svårare manifestation av SSc än SSc-ILS. Den orsakas av försnävning eller ocklusion av små kärl i lungorna och uppstår på grund av hypertrofi av glatt muskulatur, intima-hyperplasi samt inflammation och trombos i kärlväggen. Det är en komplex klinisk situation med ökat kärlmotstånd och högersidig hjärtsvikt pga försämrad lungcirkulation. Tillståndet får inte förväxlas med sekundär pulmonell hypertension som kan vara orsakad av lungparenkymskada, kronisk lungembolism eller andra orsaker. Prevalens och prognos SSc-PAH utvecklas vanligtvis senare i sjukdomsförloppet. Det händer dock att enstaka patienter debutera med SSc-PAH. SSc-PAH drabbar årligen ungefär 1-2% av patienter med SSc. Histopatologiska tecken av PAH har påvisats hos 65-80% av SSc-patienterna i obduktionsmaterial vilket talar för att majoriteten av patienter med SSc faktiskt har en mild PAH. Isolerad PAH utan betydande ILS förekommer oftare hos patienter med begränsad SSc jämfört de med diffus SSc. SScPAH har en sämre prognos än av idiopatisk pulmonell arteriell hypertension (iPAH). Högre ålder vid sjukdomsdebut, ökade serum kreatinin-nivåer, lägre DLCO, förekomst av anti-RNA polymeras III eller anti-U3 RNP antikroppar ökar risken att utveckla PAH hos patienter med SSc. PAH 18 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 kvarstår som dominerande dödsorsak hos patienter med SSc och femårsöverlevnad är cirka 10 % även om prognosen har förbättrats under de senaste åren. Diagnostik, uppföljning och behandling Det är svårt att ställa diagnos SSc-PAH. De vanligaste symptom är mycket ospecifika, såsom ansträngnings-korrelerad andfåddhet, trötthet, yrsel, hjärtklappningar och bensvullnad. Vid ökade andningsbesvär av oklar orsak hos SSc patienter bör PAH misstänkas. Detta skall föranleda utredningen med ekokardiografi, spirometri med bedömning av DLCO och även HRCT. På så vis kan man få en god bild av både vaskulär ”Vid ökade andningsbesvär av oklar orsak hos SSc patienter bör PAH misstänkas! och interstitiell lungsjukdom. Låg DLCO utan lungparenkymsjukdom kan vara markör för lungkärlsjukdom och är korrelerad med dålig prognos vid PAH. Sjunkande DLCO är en bra prediktor för utveckling av isolerad PAH hos patienter med begränsad SSc och kan vara nedsatt många år innan PAH-diagnosen. Förekomst av nya behandlingsmetoder gör att det är det viktigt att regelbundet screena patienter med SSc för att upptäcka PAH i tidigt skede. ”Detect algorithm” har studerat SSc patienter med sjukdomsduration >3år och DLCO< 60 % och kan vara ett bra verktyg (http:/detect-pah.com/) Ekokardiografi är en metod som används mest för screening och uppföljning av patienter. Pulmonell hypertension definieras som ett medeltryck i lungpulsådern i vila på ≥25 mm Hg, eller systolisk pulmonell tryck >40 mm Hg. För att kunna bekräfta PAH diagnos och utesluta andra orsaker till pulmonell hypertension, måste man göra högersidig hjärtkateterisering. Vanligtvis utförs även akut vasodilatationstest under samma procedur. Det finns ett stort intresse för utveckling av icke-invasiva metoder för uppföljning av patienter med PAH. Lovande resultat talar för att användning av vissa MR protokoll eventuellt skulle kunna ersätta högersidig hjärtkateterisering i vissa fall. SSc-PAH utan betydande lungparenkymskada liknar iPAH i sjukdomsmekanism, därför kan man använda samma algoritm vid val av behandling som vid iPAH. Om patient har inte svarat vid vasodilatationstestet och befinner sig i WHO funktions klass II-IV, rekommenderas så kallad riktad behandling med endotelinreceptorblockad (tex bosentan, macitentan, fosfodiesterashämmare (tex sildenafil, tadalafil), löslig guanylatcyklasstimulerare (tex riociguat) eller prostacyklinanalog (tex iloprost, treprostinil). Ofta behövs en kombination av läkemedel. Även patienter med SSc-ILS kan drabbas av PAH. Å andra sidan kan sekundär pulmonell hypertension vid avancerad ILS ytterligare förvärra sjukdomsbilden. Det är viktigt att kunna skilja vilken sjukdomsmanifestation som dominerar bilden för att kunna välja rätt behandling. Tyvärr försvårar förekomst av svår ILS valet avseende de flesta behandlingsalternativ. SSc-PAH behandling bör utvärderas regelbundet. Förnyad högersidig hjärtkateterisering bör göras senast 6 månader efter behandlingsstart. Patienter med SSc-PAH bör följas på centrum med erfarenhet av diagnostik och behandling. Egidija Sakiniene Med. Dr, Sektionschef, Överläkare Reumatologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset [email protected] Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. AJ Affandi et al: Update of biomarkers in systemic sclerosis: tools for diagnosis and treatment; Semin Immunopathol (2015) 37: 475487 S Barsotti et al: Systemic sclerosis: a critical digest of the recent literature; Clin Exp Rheumatol (2015) S3-S14 S Capelli et al: Interstitial lung disease in systemic sclerosis: where do we stand?; Eur Respir Rev (2015) 24: 411-419 M-H Fan et al: Update on scleroderma-associated interstitial lung disease; Curr Opin Rheumatol (2014) 26: 630-636 KB Highland: Recent advances in scleroderma-associated pulmonary hypertension; Curr Opin Rheumatol (2014) 26: 637-645 M Iudici et al: Where are we going in the management of interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis?; Autoimmunity Reviews (2015) 14: 575-578 S Lambova and U Muller-Ladner: Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis; Autoimmunity Reviews (2010) 9: 761-770 ZH McMahan and LK Hummers: Systemic sclerosis – challenges for clinical practice; Nature Reviews, Rheumatol (2013) 9: 90-100 A Young and D Khanna: Systemic sclerosis: a systematic review on therapeutic management from 2011 to 2014; Curr Opin Rheumatol (2015) 27: 241-248 DAGLIG AKTIVITET OCH LIVSKVALITET VID SYSTEMISK SKLEROS · Gunnel Sandqvist Daglig aktivitet och livskvalitet vid systemisk skleros Trötthet, nedsatt lungfunktion och handfunktion har betydelse för såväl aktivitetsnedsättning som försämrad livskvalitet. Detta tillsammans med hög sjukfrånvaro tidigt, såväl som sent i sjukdomen kräver rehabilitering. Rehabiliteringen ska främja funktion samt stödja patienten i att utveckla strategier för att hantera den förändrade förmågan och livssituationen samt att göra förändringar som leder till tillfredsställelse och balans i vardagen. Aktiviteter i dagliga livet och livskvalitet Utförande och delaktighet i vardagens aktiviteter är centralt för människan och ger Bild 1. Handens funktion påverkas på många olika sätt. Nedsatt rörlighet, kraft och finmotorik försvårar flera aktiviteter. mening i livet. Aktivitet är allt det som vi gör tillsammans med andra eller ensamma i vardagen. Det kan vara det vi förväntas göra eller det vi vill göra och vissa saker går på rutin. Vardagslivets aktiviteter kan indelas i olika områden såsom personlig vård, betalt och obetalt arbete, fritidsaktiviteter samt vila och sömn. Vi påverkas både av hur mycket vi gör men också vad vi gör. Vissa aktiviteter kräver mycket energi och kan vara stressande medan andra ger vila och återhämtning. Vår hälsa bygger på att vi har en balans mellan olika aktivitetsområden och aktiviteter. Hos den vuxna individen har lönearbetet stort inflytande på balans och struktur i det dagliga livet vilket förutom ekonomisk försörjning ger självförtroende och social delaktighet. ”Livskvalitet omfattar individens uppfattning om sin situation i tillvaron utifrån den kultur och det värdesammanhang som hon befinner sig i och i relation till personliga mål, förväntningar, normer och intressen. Det är ett vitt begrepp som påverkas av individens fysiska hälsa och psykologiska tillstånd, grad av oberoende, sociala förhållanden och relationer till betydelsefulla händelser i livsmiljön” (1). Hälsorelaterad livskvalitet ska belysa fysisk förmåga, sociala och emotionella funktioner, individens uppfattning om generell livskvalitet och tillfredsställelse med sitt liv. Bild 2. Trötthet eller brist på energi kan ha stort inflytande på vardagen och livet. Denna trötthet går oftast inte att sova bort. Vid sjukdom förändras livet och vardagen. Det som var rutin blir kanske en svårighet och man måste prioritera om och lära sig nya rutiner och vanor vilket kan påverka upplevelsen av hälsa och livskvalitet. Denna artikel kommer att belysa hur vardagens aktiviteter och hälsorelaterad livskvalitet kan påverkas vid systemisk skleros (SSc). Aktiviteter i dagliga livet vid SSc Det finns idag ett antal självskattningsinstrument med syfte att mäta/registrera patientens förmåga till utförande av aktiviteter. De mest använda är Health Assessment Questionnaire (HAQ) och Scleroderma HAQ (SHAQ) som utvecklades av Steen och Medsger (2). SHAQ har förutom de 20 ursprungliga frågorna kring utförande av aktiviteter inom personlig vård och hushållsaktiviteter fem VAS skalor där patienten skattar till vilken grad Raynaud fenomen, fingertoppssår, mag- tarmsymptom, lungsymptom samt sammantagna besvär påverkar de dagliga aktiviteterna. Studier som har använt HAQ har visat att patienter med diffus SSc (dcSSc) generellt har större aktivitetsnedsättning än patienter med begränsad SSc (lcSSc) och att förmågan till aktivitet försämras över tid (3). Värdet på HAQ varierar men vanliga siffror som rapporteras är mellan 0.5 och 1.6 vilket betyder att patienterna har viss aktivitetsnedsättning. Begräsningen i aktivitet hos personer med SSc skiljer sig inte så mycket som HAQ värde för patienter med reumatoid artrit. Vid SSc finns det ett samband mellan aktivitetsnedsättning och försämrad handfunktion, upplevd smärta, andfåddhet, trötthet och Raynauds fenomen (4). HAQ används ofta som ett mått på ”disability”, men det ger inte någon fullständig bild av hur sjukdomen påverkar individens vardag då instrumentet saknar aktiviteter inom områdena arbete, fritid, vila och sömn. HAQ kan därför behöva kompletteras med andra instrument, både sådana som beskriver olika aktivitetsområden, som arbete och fritid, men även med instrument som är individanpassade, där individen själv anger aktiviteter som är svåra att utföra. McMaster-Toronto Arthritis Patient Preference Disability Questionnaire (MACTAR) och Canadian Occupational Performance Measure (COPM) är exempel på sådana instrument. Båda instrumenten bygger på att individen själv anger aktiviteter som är ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 19 DAGLIG AKTIVITET OCH LIVSKVALITET VID SYSTEMISK SKLEROS · Gunnel Sandqvist viktiga och som är svåra att utföra. Studier med dessa instrument visar att aktiviteter inom fritid som sport, trädgårdsarbete och andra utomhusaktiviter samt sociala aktiviteter som att umgås med vänner över en kvällsmiddag kan vara svåra att utföra (5). Patienter med SSc kan behöva använda mer tid och energi till att utföra sina vardagsaktiviteter vilket innebär förändringar av vanor och prioritering av aktiviteter. I en fokusgruppsstudie framkom det att patienter med SSc upplevde att det var svårt att vara produktiva, fortsätta arbeta och samtidigt klara av vardagens övriga aktiviteter och upprätthålla ett socialt liv. Viktiga strategier för att få en balans i dagliga livet var att be om hjälp med hemarbetet, att lära sig att prioritera sina aktiviteter hemma men också på arbetet samt att ta sig tid till återhämtning (6). Studier som har studerat arbetsförmåga vid SSc har i huvudsak beskrivit graden av arbete eller sjukfrånvaro och har i vissa fall kompletterat detta med egenkonstruerade frågeformulär. Detta har ofta gjorts med olika metodik varför det är svårt att jämföra studierna. Trots detta är budskapet tydligt nämligen att sjukfrånvaro vid SSc är ett problem oavsett om patienterna har lång eller kort sjukdomsduration. Olika tvärsnittsstudier har visat att mellan 21 och 55 % av patienter med en sjukdomsduration på ca 10 år var helt arbetsoförmögna (7). Nedsatt lungfunktion och handfunktion, smärta och trötthet är sjukdomsfaktorer som har samband med arbetsförmåga (7,8). Sharif et al (8) visade att utveckling av arbetsoförmåga kan gå snabbt. 25 % av patienter med opåverkad arbetsförmåga vid inklusion (duration 2.5 år) hade 4 år därefter utvecklat oförmåga att arbeta. Dessa resultat är i samklang med Sandqvist et al, där sjukfrånvaro på 90 dagar eller mer ökade från 16 % av patienter året innan debut till 47 % av patienter 3 år efter debut. Förutom att registrera sjukfrånvaro kan det vara av värde att studera andra faktorer inom arbetsområdet. Work ability index (WAI) är ett instrument som inte enbart registrerar arbetsgrad utan också består av frågor kring arbetskrav samt individens hälsa och resurser. I en studie om 57 patienter beskrivs att 13 hade god eller utmärkt arbetsförmåga utifrån WAI medan 20 patienter hade dålig arbetsförmåga. Patienter med bättre arbetsförmåga hade större möjligheter till en anpassning på arbetsplatsen och upplevde större inflytande på arbetet jämfört med patienterna med sämre arbetsförmåga (7). I en fokusgruppsstudie angav patienter med olika yrken att anpassning av arbetstid, arbetsuppgifter och utrustning var viktiga faktorer för att kunna behålla sin arbetsroll. Det framkom av patienterna att det krävdes mod att på 20 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 arbetsplatsen kommunicera och berätta om sin sjukdom och dess svårigheter. Socialt stöd och trygghet behövs för att våga kommunicera sina behov. Sharif et al (8) fann ett samband mellan socialt stöd och arbetsförmåga. Vi fann ett positivt samband mellan lång tid på sin arbetsplats och lägre sjukfrånvaro vilket skulle kunna tolkas som att det kan vara lättare att få socialt stöd om man har varit på sin arbetsplats en längre tid. Det finns vid SSc såväl som vid RA även ett samband mellan lägre utbildningsnivå och högre grad av sjukfrånvaro. Detta är kanske inte så konstigt då låg utbildningsnivå ofta även innebär att man har ett fysiskt tungt arbete, men en låg utbildningsnivå kan även innebära sämre flexibilitet i att kunna byta arbetsuppgifter ”Patienter med SSc har svårt att klara vardagens aktiviteter och det sociala livet” och arbetsområde. Livskvalitet vid SSc Hälsorelaterad livskvalitet kan mätas med både generella och sjukdomsspecifika instrument men fram till idag så är SF-36 det i särklass vanligaste instrumentet vid SSc. SF-36 består av 36 frågor inom 8 olika domäner som i sin tur kan summeras i fysisk funktionsskala (PCS) och psykiskt välbefinnande skala (MCS). Hudson et al. (9) gjorde en systematisk review av 12 studier avseende hälsorelaterad livskvalitet och fann att den fysiska hälsan skattades sämre än det psykiska välbefinnandet. I denna sammanställning anges även att patienter med dcSSc hade något sämre fysisk hälsa än patienter med lcSSc. Det visar sig också att det inte är någon skillnad på hur patienter med SSc och de med RA upplever sin livskvalitet. Fingertoppssår, trötthet och andfåddhet har visat sig ha samband med upplevelsen av livskvalitet. Förutom sjukdomsfaktorer finner man att aktivitetsnedsättning, bedömt med HAQ och nedsatt arbetsförmåga har samband med försämrad livskvalitet (10). Denna genomgång vill uppmärksamma att patienter med SSc många gånger har aktivitetsnedsättning och försämrad livskvalitet som inte skiljer sig från patienter med artritsjukdomar. Det innebär att patienter med SSc har likartat rehabiliteringsbehov. Trötthet, nedsatt lungfunktion och handfunktion är faktorer som har betydelse för aktivitetsutförandet och rehabiliteringen ska främja funktion men också stödja patienten i att utveckla strategier för att hantera den förändrade förmågan och livssituationen samt att göra förändringar som leder till tillfredsställelse och balans i vardagen. Gunnel Sandqvist docent, arbetsterapeut Reumatologiska kliniken Malmö-Lund Skånes Universitetssjukhus [email protected] Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. The World Health Organization Quality of Life assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organization. Soc. Sci. Med. 1995; 41 (10) 1403-1409. Steen VD, Medsger TA. Jr The value of the health assessment questionnaire and special patient-generated scales to demonstrate change in systemic sclerosis patients over time. Arthritis & Rheumatism 1997;40:198491. Schnitzer M, Hudson M, Baron M, Steele R; Canadian Scleroderma Research Group Disability in systemic sclerosis - a longitudinal observational study. J Rheumatol Poole JL, Chandrasekaran A, Hildebrand K, Skipper B. Participation in life situations by persons with systemic sclerosis. Disabil Rehabil 2015:37;842-5. Nguyen et al J Rheumatol 2010;37:359-64, Nguyen C, Poiraudeau S, Mestre-Stanislas C, Rannou F, Bérezné A, Papelard A et al. Employment status and socio-economic burden in systemic sclerosis: a cross-sectional survey. Rheumatology (Oxford) 2010;49:982-9. Sandqvist G, Hesselstrand R, Scheja A, Håkansson C. Managing work life with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:31923. Sandqvist G, Scheja A, Eklund M. Working ability in relation to disease severity, everyday occupations and wellbeing in women with limited systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:1708-11. Shariff 2011 Sharif R, Mayes MD, Nicassio PM, Gonzales EB, Estrada-Y-Martin RM, Nair DK, Reveille JD, Arnett FC, Assassi S, for the GENISOS Study Group. Determinants of work disability in patients with systemic sclerosis: A longitudinal study of the GENISOS cohort. Semin Arthritis Rheum 2011; 41:38-47. Hudson M, Thombs BD, Steele R, Panopalis P, Newton E, Baron M, and the Canadian Scleroderma Research Group. Health-Related Quality of life in systemic sclerosis: A systematic Review. Arthritis &Rheumatism 2009:61;1112-20. Schouffoer AA, Schoones JW, Terwee CB, Vlieland TPM. Work status and its determinants among patients with systemic sclerosis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2012:51:1304-14. SKLERODERMI · Hans Törnblom Sklerodermi och mag-tarm kanalen Mag-tarmsymtom är vanligt förekommande hos befolkningen i stort, men om man begränsar sig till personer som diagnosticerats med sklerodermi så är förekomsten betydligt vanligare. Upp till 90 % har något besvär som går att koppla till mag-tarmkanalen. V id sklerodermi är gastroesofageal reflux är vanligast, men även besvär kopplade till tarmfunktionen i stort såsom uppblåsthet, diarré och förstoppning förekommer ofta (1). Symtom från mag-tarmkanalen anges vara första tecknet på sklerodermi hos cirka 10 % av drabbade personer. Manifestationer från mage och tarm är totalt sett också den vanligaste inre-organ manifestationen vid sklerodermi och det ses också en tydlig koppling mellan förekomst av mag-tarmbesvär och sämre välbefinnande ur psykologisk synpunkt med bland annat ökad grad av depressivitet (2). De patofysiologiska mekanismer som stör mag-tarmkanalens funktion är inte helt klarlagda i sin utvecklingssekvens, men sannolikt består de tidigaste av en vaskulär påverkan som ger upphov till en förändrad intestinal permeabilitet, en lätt påverkan på rörelsemönstret och försämrad absorptionsförmåga. I tilltagande grad kommer sedan en neuropati och det är sannolikt nu de första subjektiva symtomen uppstår. I senare skeden ses glatt muskelatrofi och fibrosutveckling vilket resulterar i en funktionsförlust som inte går att kompensera med läkemedel utan patienten blir beroende av nutritionsstöd. Vikten av att uppmärksamma detta organengagemang understryks av dess inverkan på prognosen och risken för malnutrition (3). De som tappat förmågan till per oral försörjning och därmed utvecklat ett parenteralt nutritionsbehov har en i stort sett obefintlig 2-årsöverlevnad. Syftet med denna text är att uppmärksamma de vanligaste manifestationerna av sklerodermi i mag-tarmkanalen, diagnostik som kan vara av värde samt grundläggande behandlingsstrategier. Matstrupsengagemang De flesta känner till att esofagus glatta muskeldel, dvs. dess distala 2/3 inkluderande nedre esofagussfinktern påverkas vid sklerodermi. Vid sjukdomen blir motoriken svagare och sfinkterns vilotryck lägre vil- ket innebär att två anti-reflux mekanismer försämras vilket leder till en ökad syraexponering i distala esofagus. Det mesta talar av denna anledning för, att en patient med sklerodermi kontinuerligt ska behandlas med protonpumpsinhiberare (PPI) på frikostig indikation för effektiv hämning av magsäckens syraproduktion tidigt i sjukdomsförloppet. Andelen med esofagit, dvs. slemhinne-erosioner i esofagus, även bland asymtomatiska patienter, är hög (4). Behandling med PPI läker slemhinneskador kopplade till gastroesofageal refluxsjukdom (GERD), åtminstone hos de som inte drabbats av uttalad motorikpåverkan, och minskar därmed både förekomsten av besvärande symtom (halsbränna, sur uppstöttning, retrosternal smärta) och allvarliga komplikationer i form av peptiska esofagusstrikturer. Även de med klassiska symtom på GERD och bra behandlingssvar bör genomgå diagnostiska undersökningar då patientgruppen totalt sett inte är överväldigande stor. Frikostighet avseende gastroskopi rekommenderas således i den utredning som kartlägger den nydiagnostiserade sklerodermi-patientens situation som helhet. Alarmsymtom i form av dysfagi, odynofagi (smärta vid sväljning) eller kräkning med blodtillblandning ska definitivt föranleda gastroskopi även hos en tidigare välutredd patient. För de som redan står på behandling med PPI och där en gastroskopi inte avslöjar orsaken till besvären finns anledning att genomföra en esofagusmanometri och 24-timmars pH-mätning, den senare eventuellt kompletterad med så kallad impedansregistrering för detektion av både sur och icke-sur reflux. Med dessa funktionsundersökningar kan dels graden av hypomotilitet i esofagus bedömas samt om PPI-behandlingen ger tillräcklig syrahämning. Symtom trots en esofagus-slemhinna utan makroskopiska skador kan bero på en svagt sur refluxkomponent. Riskfaktorer för esofagusdysmotorik har identifierats vara ålder >50 år, förekomst av diffust hudengagemang, lungengagemang samt förekomst av anti-scl70 antikroppar eller anti-centromer antikroppar(5). Magsäcksengagemang Den vanligaste manifestationen av sklerodermi i magsäcken är en förlångsammad magsäckstömning, vilket precis som i andra sammanhang framförallt drabbar förmågan att tömma den fasta födokomponenten mer än den flytande. Kopplingen mellan symtom som tidig mättnadskänsla, illamående, kräkning och magsäckens tömningshastighet är dock svag. Rent allmänt kan en ventriketömningsscintigrafi vara motiverad hos den patient med sklerodermi där denna typ av symtom föreligger utan att mekaniskt utflödeshinder setts vid gastroskopi och även vid svårbehandlad GERD. Grundbehandlingen vid långsam magsäckstömning som aldrig kan överges är en så kallad gastropareskost. Information och fortsatt kontakt för uppföljning behöver ske med dietist som i de mest uttalade fallen bör ha erfarenhet av patientgruppen. Råden bygger bland annat på mindre och ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 21 Djurrikets kungar och drottningar behöver hjälp. Trots att de är både starka och listiga har de ingen chans emot ett skarpladdat gevär. I femtio år har vi arbetat med att förhindra dödandet i skyddade områden runt om i världen. För att sätta stopp för den avancerade tjuvjakten arbetar vi med myndigheter för att både skärpa lagarna och få dem att tillämpas. Vi jobbar också för att efterfrågan på olagliga produkter ska minska. Se vad du själv kan göra för att rädda de jagade djuren på wwf.se Indian Tiger. © National Geographic Stock / Michael Nichols / WWF Hjälp oss rädda de starkaste SKLERODERMI · Hans Törnblom tätare måltider där kostens partikelstorlek ska vara liten, vid uttalade besvär i form passerad kost (6). Även ur magsäckens synpunkt är PPI-behandlingen viktig, dels för att den minskar syrasekretionens bidrag till volymsbelastning, men även för att denna ytterligare refluxbenägna patientgrupp ska vara skyddad mot esofaguskomplikationer så långt det är möjligt. De övriga läkemedel som idag står till buds för att påverka symtom kopplade till långsam magsäckstömning är tyvärr inte speciellt effektiva och är dessutom behäftade med biverkningar och interaktionsbenägenhet. Metoklopramid kan lindra både genom en viss påverkan i positiv riktning av magsäckens tömningshastighet samt har en centralnervös effekt på symtomen illamående och kräkning. Idag finns dock en tydlig rekommendation från svenska och europeiska läkemedelsmydigheterna att endast använda denna preparatgrupp, inkluderande domperidon som har mindre uttalade CNS-effekter, korta perioder. Specifik effekt på magsäckstömningshastigheten kan uppnås med hjälp av makrolidantibiotika som binder till motilinreceptorn där erytromycin 250 mg 30 min före huvudmåltider (upp till 3 gånger per dag) kan lindra symtom hos vissa (7). Effekten brukar dock avta inom 2-4 veckor då receptornedreglering sker och av denna anledning rekommenderas att behandlingsuppehåll görs med jämna mellanrum för att känsliggöra denna mekanism igen. En speciell magsäckskopplad patologi som rapporterats som något vanligare vid sklerodermi är gastrisk antral vaskulär ektasi (GAVE) (8). Detta tillstånd av ektatiskt vidgade venösa kärl i magsäckens distala del med makroskopiskt karakteristiskt utseende kan ge upphov till ökade blodförluster och därmed recidiverande järnbristanemi med positivt faeces-Hb. Tillståndet behandlas i de tillfällen där GAVE ger upphov till anemi med endoskopisk argon- eller laserkoagulationsteknik. Tarmengagemang En av de allvarligaste mag-tarmmanifestationerna som kan drabba sklerodermi-patienten är den uttalade tunntarmsdysmotoriken. I sin mest uttalade form, intestinal pseudo-obstruktion (falskt tarmvred) (9) föreligger ett funktionshaveri med myopatiska förtecken vilket innebär intermittent eller kroniskt vidgade tarmar och uttalade nutritionsproblem. Tillståndet diagnosticeras med hjälp av att en karakteristisk röntgenbild som liknar ett tarmvred men där mekaniskt hinder uteslutits med hjälp av kontrastpassage. Behandling med låga doser (50 ug) octreotid givet subkutant till natten kan vara effektiv symtomlindring för enstaka patienter, oftast då i kombination med intermittent antibiotikabehandling mot den patologiska tunntarmsflora som dessa patienter utvecklar. Metronidazol i kombination med tetracyklin eller kinolon i 10-14 dagar är idag vanligt använda kombinationer (10). Samtliga dessa patienter behöver ett nära samarbete med dietist för enteralt nutritionstillskott samt läkare med erfarenhet av tarmsvikt då dessa patienter oftast med tiden utvecklar ett behov av partiell eller total parenteral nutrition. Av vanligare och mindre allvarligt slag är en ökad förekomst av ett stört tarmtömningsmönster innefattande både förstoppning och diarré. När det gäller förstoppningsbehandling ska den i de flesta fall ”Många läkemedel idag är inte speciellt effektiva utan behäftade med svåra biverkningar” handling med gallsaltsbindande läkemedel mot en eventuell gallsaltsinducerad diarrékomponent. Ur diagnostisk synpunkt kan vätgasutandningstest efter glukoseller laktulosintag vara en möjlig väg att objektivisera patologisk tunntarmsflora om denna metod finns lokalt tillgängligt, samt så kallat SeHCAT retentionstest avseende gallsaltsmalabsorption. En läkemedelsgrupp som egentligen är avsedd för behandling av akut illamående, 5-HT3 receptor antagonisterna (tex. ondansetron), kan även finnas med i terapiarsenalen vid terapirefraktär diarré då dessa har en förstoppande effekt och patientstyrd dosering i intervallet 4-24 mg/dag kan provas. Slutligen skall det också poängteras att den anorektala konsekvensen av sklerodermi innebär en ökad förekomst av avföringsinkontinens, vilket kan misstolkas som diarré alternativt göra en situation med diarré ännu mer handikappande. Sammanfattning Mag-tarmengagemang vid sklerodermi är mycket vanligt och påverkar i högsta grad dessa patienters livskvalitet. Tidig identifiering och symtomlindrande behandling med väl valda läkemedel och en aktiv dietistkontakt i syfte att förebygga malnutrition är hörnstenar i handläggningen. skötas på traditionellt vis, dock med kännedom om att sklerodermi-patienten har en ökad risk för slow-transit, dvs. en långsam tarmpassage, som en viktig patofysiologisk mekanism. För dessa brukar i första hand osmotiskt verkande laxantia i den dos som krävs, tidvis betydligt högre än vid funktionell förstoppning, vara effektivast. De nya preparat som kommit ut på marknaden under senare år med väldokumenterade verkningsmekanismer är ännu inte beprövade hos denna patientgrupp. Rent teoretiskt kan prukaloprid vara av värde att prova hos de med mer utbredd dysmotorik då den serotoninreceptoraffinitet (5-HT4 agonist) som det preparatet uppvisar även skulle kunna påverka magsäckstömningshastighet positivt. För de som störs av lös avföring och diarré kan det, om behandling med loperamid inte lindrar, vara av värde att överväga antibiotikabehandling mot misstänkt patologisk tunntarmsflora, alternativt be- Hans Törnblom docent, överläkare Medicinkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg [email protected] Referenser 1. 2. 3. 4. Thoua NM, Bunce C, Brough G, Forbes A, Emmanuel AV, Denton CP. Assessment of gastrointestinal symptoms in patients with systemic sclerosis in a UK tertiary referral centre. Rheumatology (Oxford). 2010;49(9):1770-5. Bodukam V, Hays RD, Maranian P, Furst DE, Seibold JR, Impens A, et al. Association of gastrointestinal involvement and depressive symptoms in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2011;50(2):330-4. Krause L, Becker MO, Brueckner CS, Bellinghausen CJ, Becker C, Schneider U, et al. Nutritional status as marker for disease activity and severity predicting mortality in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2010;69(11):1951-7. Marie I, Ducrotte P, Denis P, Hellot MF, Le- ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 23 SKLERODERMI · Hans Törnblom 5. 6. 7. 8. 9. 10. vesque H. Oesophageal mucosal involvement in patients with systemic sclerosis receiving proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(11-12):1593-601. Roman S, Hot A, Fabien N, Cordier JF, Miossec P, Ninet J, et al. Esophageal dysmotility associated with systemic sclerosis: a high-resolution manometry study. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus / ISDE. 2011;24(5):299-304. Abrahamsson H. Treatment options for patients with severe gastroparesis. Gut. 2007;56(6):877-83. Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G, Tack J, Urbain JL, De Roo M, et al. Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies. The New England journal of medicine. 1990;322(15):1028-31. Marie I, Ducrotte P, Antonietti M, Herve S, Levesque H. Watermelon stomach in systemic sclerosis: its incidence and management. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(4):412-21. Stanghellini V, Cogliandro RF, de Giorgio R, Barbara G, Salvioli B, Corinaldesi R. Chronic intestinal pseudo-obstruction: manifestations, natural history and management. Neurogastroenterol Motil. 2007;19(6):440-52. Shah SC, Day LW, Somsouk M, Sewell JL. Meta-analysis: antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(8):925-34. Länssjukhuset i Kalmar söker Specialistläkare/ST reumatolog Vi erbjuder På vår välfungerande reumatologienhet finns två specialister i reumatologi och två ST-läkare. Vi har en omfattande dagvårdsverksamhet med läkar- och sköterskemottagningar, polikliniska infusionsbehandlingar, rehabträning i grupp och reumaskola. Vi disponerar ett flexibelt antal vårdplatser på medicinavdelning. Vårt team består av läkare, sjuksköterskor, undersköterskor, sjukgymnaster, arbetsterapeuter, kurator, sekreterare och apotekare. Vi har även ett väl utvecklat samarbete med särskilt reumatologiintresserade ortopeder och bedriver konsultverksamhet i primärvården. Utbildning står högt på vår prioriteringslista med randande ST-läkare, internutbildning och deltagande i externa möten och kongresser. Länssjukhuset i Kalmar är en del av Landstinget i Kalmar län och arbetar för ett friskare, tryggare och rikare liv. Med stort engagemang, bred kompetens och hög specialisering erbjuder vi god vård och hög patientsäkerhet till länets invånare. Sjukhuset har moderna lokaler och ligger centralt, endast ett stenkast från Kalmarsund. Vi satsar på systematisk utveckling och förbättring. Hos oss arbetar runt 2 200 personer med ett meningsfullt och utvecklande arbete - Varje dag! 24 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 Vem är du? Du är specialist inom reumatologi, har god pedagogisk förmåga och uttrycker dig väl i tal och skrift. Kompetens för deltagande i primärjours- och/eller bakjoursverksamheten på medicinkliniken är meriterande. Mer information Åsa Häggström, sektionschef, 0480-815 02. Läs mer och ansök på Ltkalmar.se/lediga-jobb. Ansökan senast 2015-12-06. PROFESSORSKOLLEGIUMET ERBJUDER MENTORSKAP · SRF SRFs Professorskollegium erbjuder mentorskap Intresserad? koordinator@ svenskreumatologi.se E n mentor hjälper till med en adepts professionella utveckling på ett eller annat sätt, oftast i samband med att någon särskild lärdom delges t ex praktiskt eller strategiskt. Medlemmarna i SRFs professorskollegium har oftast lång erfarenhet av klinisk reumatologi och reumatologisk forskning och ställer gärna upp som mentorer. Det kan vara bra att kunna diskutera sin forsking och de val som är relaterade till denna med en person som har lång livs- och arbetslivserfarenhet men, som inte arbetar på samma klinik/forskningsavdelning. Ett välfungerande mentors-adept förhållande är en winwin situation där båda drar personlig lärdom av förhållandet. Om du är intresserad av en mentor så kontakta SRFs koordinator Marcus Rehnberg, [email protected] ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 25 AKTUELL AVHANDLING · Sofia Exarchou Epidemiologiska aspekter av ankyloserande spondylit Karaktärisering, prevalens och prognos Författare Sofia Exarchou, ST-läkare vid Reumatologiska kliniken Malmö-Lund, Skånes Universitetssjukhus,sedan 2008. Forskningsaktiv vid Institution för kliniska vetenskaper, Malmö, Sektionen för reumatologi, Lunds Universitet, sedan 2011 med huvudfokus på registerbaserad epidemiologisk forskning på spondylartriter. E-mail: [email protected] Bakgrund Ankyloserande Spondylit (AS) (i Sverige känd som Bechterews sjukdom eller pelvospondylit) är en kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar framförallt bäckenleder (sakroiliaka leder – SI-leder) och rygg. AS ingår i en större sjukdomsgrupp som benämns spondylartriter (SpA). Till SpA räknas, förutom AS, psoriasisartrit, artrit associerad med inflammatorisk tarmsjukdom, reaktiva artriter och en grupp som ofta kallas odifferentierad spondylartrit (uSpA). Ryggsmärtan är det mest typiska symtomet, men inflammation i sen- och ligamentfästen (entesit) och stora leder, samt överlappande extraskeletala manifestationer från ögon (regnbågshinneinflammation), hud (psoriasis) och mag–tarmkanal kan också förekomma. Majoriteten av patienter med AS insjuknar före 45 års ålder och genomsnittsåldern för insjuknande i AS är 25 år. AS är en långsamt fortskridande sjukdom. Under sjukdomens förlopp kan skelettförändringar (skelettdestruktion eller bennybildning) utvecklas i SI-leder och rygg. Orsaken till AS är inte klarlagd. Genetiska riskfaktorer, i synnerhet HLA-B27, är välkända, medan betydelsen av miljömässiga och socioekonomiska risk faktorer inte är väl belyst. Sedan 1960-talet har ett flertal olika kriterier för klassifikation av AS och SpA presenterats. De mest använda kriterier för klassifikation av AS är de modifierade New York kriterierna (mNY) från 1984. De senast publicerade och alltmer accepterade klassifikationskriterierna är framtagna av intressegruppen Assessment of Spondyloarthritis Society (ASAS), som tagit fram kriterier för SpA med axialt respektive perifert engagemang. Patienter med axialt engagemang, d.v.s. tecken på inflammation i ryggen, kan undergrupperas enligt 26 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 kriterierna i dels de med otvetydiga skelettförändringar (det som också benämns AS) och dels de utan sådana förändringar (icke-röntgenologisk axial SpA). Klassifikationskriterier är inte optimala att använda för att ställa diagnos och det finns tyvärr inga diagnostiska kriterier för vare sig AS eller SpA, något som kan resultera i en försenad diagnos. Diagnostik bör baseras på en helhetsbedömning av patienten. Ju mer anamnestiskt, kliniskt, laborativt och bilddiagnostiskt stöd man har, desto säkrare kan man vara på att diagnosen är korrekt. AS-diagnos baseras huvudsakligen på konstaterande av skelettförändringar i bäckenleder med konventionella röntgenbilder (sakroiliit). Prevalensen av AS är mindre studerad än t.ex. prevalensen av reumatoid artrit. Skattningar från olika delar i världen varierar mycket, vilket delvis kan bero på variation i riskgener, i synnerhet HLA-B27, i olika populationer. Enligt tidigare skattningar är AS prevalensen mellan 0.03% och 1.8% i Europa och sjukdomen är vanligare förekommande i norra Europa jämfört med södra Europa. Totalt skattades prevalensen av all diagnostiserad SpA i södra sjukvårdsregion i Sverige till 0.45% och av AS till 0.12%. Prevalensen av AS AKTUELL AVHANDLING · Sofia Exarchou eller SpA i hela Sverige har inte tidigare uppskattats även om det anses vara mycket viktigt, inte bara för att karakterisera och förstå sjukdomen bättre utan också för att få en inblick i de otillfredsställda behoven av medicinskt omhändertagande samt för att få ledtrådar till sjukdomens orsaker. AS medför konsekvenser för unga patienter och deras återstående liv, genom att orsaka begränsningar i fysisk aktivitet, arbetsförmåga och livskvalitet. AS-patienter har också enligt flera studier en ökad dödlighet, även om det i allmänhet är studerat på selekterade patientgrupper, t.ex. sådana som diagnostiserats inneliggande på sjukhus. Stora studier om mortalitet hos AS patienter saknas och det finns väldigt lite information om vilka faktorer som predikterar död hos patienter med AS. Många grundläggande frågor kring AS är alltså fortfarande obesvarade. Sverige erbjuder enastående möjligheter för studier som bättre kommer att belysa dessa frågor. För det första beror det på det offentliga sjukvårdsystemets struktur som är lika lättillgängligt för alla. För det andra finns det en lång tradition av rikstäckande register och kvalitetsregister, vilka sammantaget ger tillgång till stora mängder information. Slutligen, beror det på de svenska personnumren som möjliggör länkning av information från olika register. Syfte Syftena med denna avhandling är att ge svar på grundläggande frågor kring AS i Sverige. • Delarbete I: Hur ofta förekommer skelettförändringar i SI-leder på röntgenbilder tydande på AS hos äldre män? Vilken inverkan har dessa förändringar på patienternas hälsotillstånd? • Delarbete II: Hur pass bra stämmer diagnoser för AS och SpA som registreras av doktorer i nationella patientregistret (NPR) överens med AS och SpA diagnoser baserade på klassifikationskriterier? • Delarbete III: Hur vanlig är förekomsten av AS i Sverige? Finns det skillnader i sjukdomsförekomst i olika regioner eller mellan dem med låg och hög socioekonomisk status? Hur ofta förekommer olika sjukdomsmanifestationer hos AS patienter? Hur många AS-patienter behandlas för sin sjukdom? Finns det könsskillnader när det gäller sjukdomsmanifestationer och behandlingar? • Delarbete IV: Är dödligheten högre hos AS-patienter jämfört med normalbefolkningen? Finns det några faktorer som förutsäger ökad dödlighet hos AS-patienter? Patientmaterial Delarbete I baseras på en population av 1,005 äldre män (69-81 år gamla) från Malmö, som valdes slumpmässigt ur befolkningsregistret. Delarbetena II-IV baseras huvudsakligen på NPR. Alla diagnoser från patienter som skrivs ut från slutenvårdsavdelningar och besöker offentliga öppenvårdsmottagningar (ej primärvården) i landet registreras i NPR sedan 1964 respektive 2001. Delarbete III och IV bygger dessutom på data från andra nationella register, såsom läkemedelsregistret, registret för biologiska läkemedel (ARTIS), statistiska centralbyråns register (inklusive befolkningsregistret) och dödsorsaksregistret, som har länkats till NPR med hjälp av personnummer. Delarbete I - Prevalens av måttlig till svår röntgenologisk sakroiliit hos äldre män och dess inverkan på patienternas hälsotillstånd Granskning av röntgenbilder av bäcken och rygg för alla 1,005 män, 69-81 år gamla, visade att 1.4% hade skelettförändringar i bäckenleder (sakroiliit). Samtliga män med röntgenologisk sakroiliit hade antigen AS-relaterade eller åldersrelaterade ryggförändringar, medan majoriteten hade både typer av förändringar. Det fanns en tendens till mer ryggsmärta, sämre fysisk aktivitet, funktion och livskvalitet, som dock inte var signifikant, hos de med sakroiliit förändringar. Detta talar för att röntgenologisk sakroiliit, som karaktäriserar patienter med AS, i denna ålder har en måttlig inverkan på självupplevd hälsa. Delarbete II - Validitet av AS och uSpA diagnoser i svenska NPR Alla patienter med en AS och SpA diagnos identifierades i NPR. Ett representativt urval av 500 patientjournaler som hade en diagnos av AS eller SpA registrerad mellan 2007-2009 granskades. I gruppen som hade fått en AS-diagnos, hade 80% rätt diagnos enligt klassifikationskriterierna för AS, och i gruppen som hade fått bara en SpA-diagnos (och inte en AS-diagnos), stämde diagnosen hos 89% enligt klassifikationskriterierna för SpA. De som hade fått båda diagnoserna liknade dem med AS-diagnos. Detta talar för hög validitet för AS- och SpA-diagnoser i NPR och det tillåter identifiering av patienter med AS/SpA-diagnos på nationell nivå för vidare forskning. Delarbete III - Förekomst av AS och dess kliniska manifestationer i Sverige Den 31:a december 2009, hade 18 av 10,000 (0.18%) i en svensk befolkning 16-65 år gammal en AS-diagnos. Män hade sjukdomen ungefär dubbelt så ofta jämfört med kvinnor i alla åldrar. AS förekom oftare i norra sjukvårdsregionen jämfört med regioner av Sverige som ligger längre söderut, vilket väl kan förklaras av olikheter mellan de olika geografiska områdena vad gäller förekomst i befolkningen av den starka genetiska riskmarkören HLA-B27. Sjukdomen var mer sällsynt bland de mest högutbildade individerna (>12 års utbildning) jämfört med de med lägre utbildningsnivå (<12 års utbildning). Å ena sida kan det bero på att patienter med AS som insjuknar tidigt i livet hindras att fortsätta/får avsluta sina studier, men det kan också avspegla effekten av ännu okända omgivningsrelaterade riskfaktorer, relaterade till utbildningsnivå, för sjukdomsutveckling. Kvinnor hade oftare ledinflammation och psoriasis, och behandlades oftare med kortisontabletter jämfört med män. Män hade å andra sidan högre förekomst av regnbågshinneinflammation och högre konsumtion av biologiska läkemedel. Dessa könskillnader och skillnader i svårighetsgrad mellan könen är viktiga för reumatologer att känna till. Delarbete IV - Dödlighet hos patienter med AS jämfört med normalbefolkningen Dödligheten skattades 60% högre hos patienter med AS jämfört med normalbefolkningen och var förhöjd både hos män (53% ökning) och kvinnor (83% ökning), vilket understryker den ogynnsamma långtidsprognosen för dessa patienter. Hjärtkärlsjukdom var vanligaste dödsorsaken bland AS-patienterna. I AS-gruppen hade de med låg utbildningsnivå (<12 år), hjärtkärlsjukdom, diabetes, lungsjukdom, cancer, och tidigare höftplastik operation högre dödlighet. Det talar för att modifiering av en del av dessa riskfaktorer skulle kunna förbättra deras prognos. Betydelsen av sjukdomsaktivitet, livsstilsfaktorer (t.ex. rökning) och medicinering var dock inte belyst i denna studie, men den är viktigt att detta studeras i framtiden. Sofia Exarchou ST-läkare vid Reumatologiska kliniken Malmö-Lund Skånes Universitetssjukhus ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 27 ReumaKalender 2015 26 nov Kurs - Immunogenicity of TNF-alpha inhibitors 26-27 november Göteborg 2 dec Post-ACR 2 december, kl 12.00-16.30 Eftermiddagsseminarium i samarbete mellan SRF och Dagens Medicin Agenda. 3 dec Medicinska Riksstämman Stockholm Waterfront 3-4 December 2016 27 jan SRFs RESURS-dagar 26-28 januari 18 apr SK-Kurs, Grundläggande immunologi och immunologiska sjukdomsmekanismer för blivande reumatologer 18-22 april 2016, Göteborg EULAR 2016 8 jun 8-11 juni London Eftermiddagsseminarium Post-‐ACR 2 december 2015, kl 12.00 - 16.30 (dagen innan Medicinska riksstämman) Arrangeras av SRF i samarbete med Dagens Medicin Agenda. Mer information på svenskreumatologi.se och dagensmedicin.se Information/program/inbjudan återfinnes i Reumakalendern på www.svenskreumatologi.se 28 ReumaBulletinen Nr 107 · 6/2015 Bibehållen effekt vid psoriasisartrit upp till 100 veckor med ® Stelara (ustekinumab) 80 63.6% 62.7% 56.7% Andel av patienter (%) 60 * 40 * * * 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Tid (veckor) Placebo n= 206 45mg n= 205 90mg n= 204 Placebo 206 205 204 Placebo Stelara® 45mg 185 195 189 Stelara® 45mg 177 178 176 Stelara® 90mg Pilarna indikerar administrationstillfällen för Stelara® och placebo. * p<0,0001 Referenser: McInnes I, et al. Lancet 2013; 382(9894):780–9. Kavanaugh A, et al. Arthritis Care Res 2015; [Epub ahead of print] Janssen-Cilag AB Box 7073, SE-192 07 Sollentuna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.se PHSWE/STE/0815/0004 STELARA® (ustekinumab) Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta i doserna: 45 mg/0,5 ml och 90 mg/1ml. ATC kod: L04AC05. Receptbelagt. F. Indikationer: Plackpsoriasis: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på andra systemiska behandlingar såsom ciklosporin, metotrexat (MTX) eller PUVA, eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. Plackpsoriasis hos pediatriska patienter: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos ungdomar från 12 år och äldre, som inte är adekvat kontrollerade med, eller intoleranta mot, andra systemiska behandlingar eller ljusterapier. Psoriasisartrit: STELARA, som monoterapi eller i kombination med MTX, är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) har varit otillräckligt. Trafik: STELARA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Datum för senaste översyn av produktresumé 2015-06. För fullständig produktinformation och aktuellt pris, se www.fass.se JC-140688-2 Effekt mätt i ACR20 vid psoriasisartrit upp till vecka 100 vid behandling med Stelara® Metojectpen® (metotrexat) Injektionspennor i 9 olika doser Färdig att använda Metojectpen Enkel att hantera ® (metotrexat) förfylld injektionspenna 50 mg/ml Minskar risken för nålstick Högst koncentration vilket ger lägst volym Instruktionsfilm för subkutan injektion av Metojectpen® 50 mg/ml finner du på www.medicininstruktioner.se En känsla av frihet... Metojectpen® 7,5-30 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (metotrexat) Indikationer: Metojectpen® är indicerat för behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter, polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit, när behandling med NSAID-preparat (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) gett inadekvat svar, svår terapiresistent handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer såsom fototerapi, PUVA och retinoider och svår psoriasisartrit hos vuxna patienter. Dosering: Metojectpen® ges som injektion 1 gång per vecka. Individuell dosering. Förpackningsstorlekar: Förfyllda injektionspennor innehållande 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg), 0,55 ml (27,5 mg) eller 0,6 ml (30 mg) lösning finns i förpackningar med 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 och 24 förfyllda injektionspennor. Spritsuddar ingår i förpackningen. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Metojectpen® ingår i förmånssystemet. ATC-kod: L01BA01. Datum för översyn av produktresumé: 2013-08-22. För fullständig produktinformation och priser hänvisas till www.fass.se Medac Box 120, 432 23 Varberg Tel: 0340 - 64 54 70 Fax: 0340 - 64 54 79 [email protected] www.medac.se
© Copyright 2024