1. No category

NO/EP2294066
(12) Oversettelse av
(11) NO/EP 2294066 B1
europeisk patentskrift
(19)
NORGE
NO
(51) Int Cl.
C07D 403/04 (2006.01)
A61K 31/4184 (2006.01)
A61P 7/06 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
C07D 487/04 (2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.01.05
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.08.13
(86)
Europeisk søknadsnr
09739552.9
(86)
Europeisk innleveringsdag
2009.04.28
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2011.03.16
(30)
Prioritet
2008.04.28, US, 48531 P
(84)
Utpekte stater
AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR
HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL
PT RO SE SI SK TR
Utpekte
samarbeidende stater
AL BA
(73)
Innehaver
Janssen Pharmaceutica, N.V., Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BE-Belgia
(72)
Oppfinner
HOCUTT, Frances, Meredith, 4387 Illinois Street 1, San DiegoCA 92104, US-USA
LEONARD, Barry, Eastman, 7055 Charmant 69, San DiegoCA 92122, US-USA
PELTIER, Hillary, M., 1411 Robinson Avenue 7, San DiegoCA 92103, US-USA
PHUONG, Victor, K., 10249 Black Mountain Road Q4, San DiegoCA 92126, USUSA
RABINOWITZ, Michael, H., 8525 Celtic Court, San DiegoCA 92129, US-USA
ROSEN, Mark, D., 4951 Diane Place, San DiegoCA 92117, US-USA
TARANTINO, Kyle, T., 4067 Kendall Street, San DiegoCA 92109, US-USA
VENKATESAN, Hariharan, 17065 Bernardo Oaks Drive, San DiegoCA 92128, USUSA
ZHAO, Lucy, Xiumin, 11254 Caminito Corriente, San DiegoCA 92128, US-USA
(74)
Fullmektig
Oslo Patentkontor AS, Postboks 7007 Majorstua , 0306 OSLO, Norge
(54)
Benevnelse
(56)
Anførte
publikasjoner
Benzoimidazoler som prolylhydroksylasehemmere
WO-A-2007/039297
WARSHAKOON N C ET AL: "Design and synthesis of a series of novel pyrazolopyridines as HIF
1-alpha prolyl hydroxylase inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS,
PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 21, 1 November 2006 (2006-11-01), pages
5687-5690, XP025106791 ISSN: 0960-894X [retrieved on 2006-11-01] cited in the application
WARSHAKOON N C ET AL: "A novel series of imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as HIF-1alpha
prolyl hydroxylase inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS,
PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 21, 1 November 2006 (2006-11-01), pages
5598-5601, XP025106771 ISSN: 0960-894X [retrieved on 2006-11-01] cited in the application
NO/EP2294066
1
Område for oppfinnelsen
[0001]
Foreliggende oppfinnelse vedrører visse benzoimidazolforbindelser, farmasøytiske
sammensetninger som inneholder dem, og anvendelse av dem for behandling av
sykdomstilstander, forstyrrelser og tilstander mediert av prolylhydroksylaseaktivitet.
5
Bakgrunn for oppfinnelsen
[0002]
Celler reagerer på hypoksi ved å aktivere transkripsjon av gener som er involvert i
celleoverlevelse, oksygenlevering og -utnyttelse, angiogenese, cellulær metabolisme, regulering av
blodtrykk, hematopoiese og vevbevaring. Hypoksi-induserbare faktorer (HIF'er) er nøkkeltranskripsjonelle regulatorer av disse gener (Semenza et al., 1992, Mol Cell Biol., 12(12):5447-54;
10
Wang et al., 1993, J Biol Chem., 268(29): 21513-18; Wang et al., 1993, Proc Natl Acad Sci., 90:
4304-08; Wang et al., 1995, J Biol Chem., 270(3): 1230-37). Tre former for HIF- er blitt
beskrevet: HIF-1, HIF-2 og HIF-3 (Scheuermann et al., 2007, Methods Enzymol., 435:3-24).
Parring av en HIF-delenhet med HIF-1β danner et funksjonelt heterodimert protein som deretter
rekrutterer andre transkripsjonsfaktorer så som p300 og CBP (Semenza, 2001, Trends Mol Med.,
15
7(8):345-50).
[0003]
En familie av høyt konserverte oksygen-, jern- og 2-oksoglutarat-avhengige
prolylhydroksylase (PHD)-enzymes medierer cellenes respons på hypoksi via post-translasjonell
modifikasjon av HIF (Ivan et al., 2001, Science, 292:464-68; Jaakkola et al., 2001, Science, 292:
468-72). Under normoksiske tilstander katalyserer PHD hydroksylasjone av to konserverte
20
prolinresiduer innen HIF. Von Hippel Lindau (VHL)-protein bindes selektivt til hydroksylert HIF.
Bindingen av VHL gjør HIF til et mål for polyubikinering via E3-ubikitinligasekompleks og dets
påfølgende degradering via 26S-proteasom (Ke et al., 2006, Mol Pharmacol. 70(5): 1469-80;
Semenza, Sci STKE., 2007, 407(cm8): 1-3). Idet affiniteten av PHD for oksygen ligger innen det
fysiologiske området for oksygen og oksygen er en nødvendig kofaktor for reaksjonen, inaktiveres
25
PHD når oksygenspenningen reduseres. På denne måte degraderes HIF raskt under normoksiske
tilstander, men hopes opp i celler under hypoksiske tilstander eller når PHD inhiberes.
[0004]
Fire isotyper av PHD er blitt beskrevet: PHD1, PHD2, PHD3 og PHD4 (Epstein et al.,
2001, Cell, 107: 43-54; Kaelin, 2005, Annu Rev Biochem., 74: 115-28; Schmid et al., 2004, J Cell
Mol Med., 8: 423-31). De forskjellige isotypene uttrykkes ubikvitært, men reguleres forskjellig og
30
spiller forskjellige fysiologiske roller i den cellulære respons på hypoksi. Det finnes tegn på at de
forskjellige isotyper har forskjellig selektivitet for de tre forskjellige HIF-undertyper (Epstein et al.,
supra). Hva angår cellulær plassering, er PHD1 primært nukleær, PHD2 er primært cytoplasmisk,
og PHD3 virker å være både cytoplasmisk og nukleær (Metzen E, et al. 2003, J Cell Sci., 116(7):
1319-26). PHD2 virker å være det overveiende HIF-prolylhydroksylase under normoksiske
35
tilstander (Ivan et al., 2002. Proc Natl Acad Sci. USA, 99(21): 13459-64; Berra et al., 2003, EMBO
J., 22: 4082-90). De tre isotyper har en høy grad av aminosyrehomologi, og det aktive sete av
enzymet er høyt konservert.
[0005]
HIF-målgenproduktene er involvert i et antall fysiologiske og patofysiologiske
prosesser, medregnet, men ikke begrenset til: erytropoiesi, angiogenese, regulering av
40
energimetabolismen, vasomotorfunksjon og celleapoptose/proliferasjon. Det første gen som ble
beskrevet som et HIF-mål, var det som koder for erytropoietin (EPO) (Wang et al., 1993, supra).
Man la merke til at en reduksjon i oksygenbæreevnen av blodet bemerkes i nyren, og at nyren og
leveren reagerer ved å frigi mer EPO, hormonet som stimulerer proliferasjon og modning av røde
blodceller. EPO har et antall andre viktige virkninger på ikke-hematopoietiske celletyper og har vist
NO/EP2294066
2
seg å være et nøkkel-vevbeskyttende cytokin (Arcasoy, 2008, Br J Haematol., 141: 14-31).
Dermed er EPO nå implisert i sårleging og angiogenese, samt responsen av vev på iskemisk
belastning. De fleste enzymer omfattet i anaerobisk glykolyse kodes for av HIF-målgener, og som
et resultat heves glykolysen i hypoksiske vev (Shaw, 2006, Curr Opin Cell Biol., 18(6): 598-608).
5
De kjente HIF-målgenprodukter i denne banen omfatter, men er ikke begrenset til:
glukosetransportører så som GLUT-1 (Ebert et al., 1995, J Biol Chem., 270(49): 29083-89),
enzymer involvert i nedbrytningen av glukose til pyruvat så som heksokinase og
fosfoglyceratkinase 1 (Firth et al., 1994, Proc Natl Acad Sci. USA, 91: 6496-6500) samt
laktatdehydrogenase (Firth et al., supra). HIF-målgenprodukter er også involvert i reguleringen av
10
den cellulære metabolisme. For eksempel er pyruvatdehydrogenasekinase-1 et mål-HIFgenprodukt og regulerer inntreden av pyruvat i Kreb’s cyklus ved å redusere aktiviteten av
pyruvatdehydrogenase ved fosforylasjon (Kim et al., 2006, Cell Metab., 3: 177-85; Papandreou et
al., 2006, Cell Metab., 3: 187-197). HIF-målgenprodukter er også involvert i angiogenese. For
eksempel er vaskulær endoteli vekstfaktor (VEGF) (Liu et al., 1995, Circ Res., 77(3): 638-43) en
15
kjent regulator for angiogenese og vaskulogenese. HIF-målgenprodukter har også en funksjon i
reguleringen av vaskulær tonus og omfatter hemeoksygenase-1 (Lee et al., 1997, J Biol Chem.,
272(9): 5375-81). Et antall HIF-regulerte genprodukter så som blodplate-avledet vekstfaktor
(PDGF) (Yoshida et al., 2006, J Neurooncol., 76(1): 13-21), vaskulær endotel vekstfaktor (Breen,
2007, J Cell Biochem., 102(6): 1358-67) og EPO (Arcasoy, supra) har også en funksjon i den
20
koordinerte respons på sårleging.
[0006]
En målrettet forstyrrelse av prolylhydroksylase (PHD)-enzymaktiviteten med små
molekyler har en potensiell anvendelse i behandlingen av forstyrrelser i oksygenfølingen
og -fordelingen. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til: anemi; sigdcelleanemi; perifer
vaskulær sykdom; koronærarteriesykdom; hjertesvikt; beskyttelse av vev mot iskemi i tilstander
25
så som myokardial iskemi, myokardialt infarkt og slag; konservering av organer for
transplantasjon; behandling av veviskemi ved å regulere og/eller gjenopprette blodstrømmen,
oksygenleveringen og/eller energiutnyttelsen; akselerasjon av sårleging, spesielt i diabetiske og
eldre pasienter; behandling av forbrenninger; behandling av infeksjon; benleging og benvekst. I
tillegg forventer man at en målrettet forstyrrelse av PHD vil kunne være nyttig ved behandling av
30
metabolske forstyrrelser så som diabetes, fedme, ulcerativ kolitt, inflammatorisk tarmsykdom og
beslektede forstyrrelser så som Crohn’s sykdom (Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug
Discovery, 2009, 3, 1-16).
[0007]
Det er blitt vist at HIF er den primære transkripsjonsfaktor som fører til hevet
erytropoietinproduksjon under hypoksitilstander (Wang et al., 1993, supra). Mens en behandling
35
med rekombinant humant erytropoietin har vist seg å være en virksom metode for behandling av
anemi, kan man forvente at en småmolekylært mediert PHD-hemming vil ha fordeler over
behandling med erytropoietin. Nærmere bestemt er funksjonen av andre HIF-genprodukter
nødvendige for hematopoesi, og en regulering av disse faktorer øker effekten av hematopoesi.
Eksempler på HIF-målgenprodukter som er vesentlige for hematopoesi omfatter: transferrin (Rolfs
40
et al., 1997, J Biol Chem., 272(32):20055-62), transferrinreceptor (Lok et al., 1999, J Biol Chem.,
274(34):24147-52; Tacchini et al., 1999, J Biol Chem., 274(34):24142-46) og ceruloplasmin
(Mukhopadhyay et al., 2000, J Biol Chem., 275(28):21048-54). Hepcidinekspresjon undertrykkes
også av HIF (Peyssonnaux et al., 2007, J Clin Invest., 117(7):1926-32), og småmolekylære
hemmere av PHD har vist seg å redusere hepcidinproduksjonen (Braliou et al., 2008, J Hepatol.,
45
48:801-10). Hepcidin er en negativ regulator av tilgjengeligheten av jern som er nødvendig for
hematopoesi, slik at en reduksjon av hepcidinproduksjonen forventes å være fordelaktig for
behandling av anemi. PHD-hemming kan også være nyttig når den brukes i sammenheng med
NO/EP2294066
3
andre behandlinger av anemi omfattende jernsupplementering og/eller eksogent erytropoietin.
Studier av mutasjoner i PHD2-gen som forekommer naturlig i menneskepopulasjonen, styrker
ytterligere anvendelsen av PHD-hemmere for behandling av anemi. To nylige rapporter har vist at
pasienter med dysfunksjonelle mutasjoner i PHD2-genet oppviser en hevet erytrocytose og hevet
5
blodhemoglobin (Percy et al., 2007, PNAS, 103(3):654-59; Al-Sheikh et al., 2008, Blood Cells Mol
Dis., 40:160-65). I tillegg er en småmolekylær PHD-hemmer blitt bedømt i friske frivillige og i
pasienter med kronisk nyresykdom (U.S. pat. appl. US2006/0276477, December 7, 2006).
Plasmaerytropoietinet ble hevet på doseavhengig måte, og blodhemoglobinkonsentrasjonene ble
hevet i pasientene med kronisk nyresykdom.
10
[0008]
Metabolsk adaptasjon og konservering av vev settes i fare av iskemi. PHD-
hemmere øker ekspresjonen av gener som fører til forandringer i metabolismen som er
fordelaktige i iskemiske tilstander (Semenza, 2007, Biochem J., 405:1-9). Mange av egenene som
koder for enzymer omfattet i anaerobisk glykolyse reguleres av HIF, og glycolysen heves ved å
hemme PHD (Shaw, supra). Kjente HIF-målgener i denne banen omfatter, men er ikke begrenset
15
til: GLUT-1 (Ebert et al., supra), hexokinase, fosfoglyceratkinase 1, laktatdehydrogenase (Firth et
al., supra), pyruvatdehydrogenasekinase-1 (Kim et al., supra; Papandreou et al., supra).
Pyruvatdehydrogenasekinase-1 undertrykker inntreden av pyruvat i Kreb’s cyklus. HIF medierer en
bryter i ekspresjonen av cytokromer omfattet i elektrontransporten i mitokondria (Fukuda et al.,
2007, Cell,129(1):111-22). Denne endrede cytokromsammensetning optimerer effektiviteten av
20
ATP-produksjonen under hypoksiske tilstander og reduserer produksjonen av skadelige biprodukter
av fosforylasjon så som hydrogenperoksid og superoksid. Med en forlenget utsettelse for hypoksi,
driver HIF autofagi av mitokondria og fører til en reduksjon av deres antall (Zhang H et al., 2008, J
Biol Chem. 283: 10892-10903). Denne tilpasning til kronisk hypoksi reduserer produksjonen av
hydrogenperoksid og superoksid mens cellen avhenger av glykolyse for å produsere energi. En
25
videre adaptiv respons som fremkalles av hevet HIF er oppregulering av celleoverlevelsesfaktorer.
Disse faktorer omfatter: Insulin-lignende vekstfaktor (IGF) 2, IGF-bindende protein 2 og 3 (Feldser
et al., 1999, Cancer Res. 59:3915-18). Samlet styrer akkumulasjonen av HIF under hypoksiske
tilstander en adaptiv oppregulering av glykolyse, en reduksjon av oksidativ fosforylasjon som fører
til en redusert produksjon av hydrogenperoksid og superoksid, optimalisering av oksidati
30
fosforylasjon som beskytter cellene mot iskemisk skade. Dermed forventer man at PHD-hemmmere
vil være nyttige ved konservering av organ- og vevtransplantater (Bernhardt et al., 2007, Methods
Enzymol., 435:221-45). Mens fordelen kan oppnås ved å administrere PHD-hemmere før organer
tas ut for transport, kan administrasjon av en inhibitor til organet/vevet etter fjerning, enten under
lagring (f.eks. kardioplegiaoppløsning) eller etter transplantasjon også ha en terapeutisk nytte.
35
[0009]
PHD-hemmere forventes å være virksomme ved konservering av vev mot regional
iskemi og/eller hypoksi. Dette induserer iskemi/hypoksi forbundet med blant annet: angina,
myokardial iskemi, slag, iskemi i skjelettmuskel. Det finnes et antall linjer med eksperimentell data
som støtter konseptet at en PH D-hemming og påfølgende heving av HIF er en nyttig måte for å
konservere iskemisk vev.. Nyig har en iskemisk prekondisjonering vist seg å være et HIF-avhengig
40
fenomen (Cai et al., 2008, Cardiovasc Res., 77(3):463-70). Iskemisk prekondisjonering er et
velkjent fenomen hvor korte perioder med hypoksi og/eller iskemi beskytter vev mot senere,
lengre perioder med iskemi (Murry et al., 1986, Circulation, 1986 74(5):1124-36; Das et al., 2008,
IUBMB Life, 60(4):199-203). Det er kjent at iskemisk prekondisjonering finner sted i mennesker
samt i prøvedyr (Darling et al., 2007, Basic Res Cardiol., 102(3):274-8; Kojima I et al., 2007, J Am
45
Soc Nephrol., 18:1218-26). Mens konseptet prekondisjonering er best kjent for sine beskyttende
virkninger på hjertet, vedrører det også andre vev, medregnet, men ikke begrenset til: lever,
skjelettmuskel, lever, lunge, nyre, tarm og hjerne (Pasupathy et al., 2005, Eur J Vasc Endovasc
NO/EP2294066
4
Surg., 29:106-15; Mallick et al., 2004, Dig Dis Sci., 49(9):1359-77). Eksperimentelle tegn på de
vevbeskyttende virkning av en PHD-hemming og heving av HIF er blitt oppnådd i et antall
dyremodeller omfattende: kimlinje-utslaging av PHD1, som ga beskyttelse av skjelettmusklene mot
iskemisk belastning (Aragonés et al., 2008, Nat Genet., 40(2):170-80), stumming av PHD2 ved
5
bruk av siRNA, som beskyttet hjertet mot iskemisk belastning (Natarajan et al., 2006, Circ Res.,
98(1):133-40), inhibering av PHD ved å administrere karbonmonoksid, som beskyttet myokardium
mot iskemisk skade (Chin et al., 2007, Proc Natl Acad Sci. U.S.A., 104(12):5109-14), hypoksi i
hjernen, som hevet toleransen for iskemi (Bemaudin et al., 2002, J Cereb Blood Flow Metab.,
22(4):393-403). I tillegg beskytter småmolekylære hemmere av PHD hjernen i eksperimentelle
10
modeller for slag (Siddiq et al., 2005, J Biol Chem., 280(50):41732-43). Videre har en HIFoppregulering også vist seg å beskytte hjertet i diabetiske mus, hvor utgangen generelt er verre
(Natarajan et al., 2008, J Cardiovasc Pharmacol., 51 (2):178-187). De vevbeskyttende virkninger
kan også observeres i Buerger’s sykdom, Raynaud’s sykdom og akrocyanose.
[0010]
15
Den reduserte avhengighet av aerobisk metabolisme via Kreb’s cyclus i
mitokondria og en hevet avhengighet av anaerobisk glykolyse fremkalt av PHD-hemming kan ha
fordelaktige virkninger i normoksisk vev. Det er viktig å merke seg at PHD-hemming også har vist
seg å heve HIF under normoksiske tilstander. Dermed produserer PHD-hemming en pseudohypoksi
assosiert med den hypoksiske respons som initieres via HIF, men mens vevoksygenasjonen forblir
normal. Endringen av metabolismen som frembringes ved PHD-hemming, kan også forventes å gi
20
en behandlingsparadigme for diabetes, fedme og beslektede forstyrrelser, medregnet komorbiditeter.
[0011]
Globalt vil de samlede endringer i genekspresjon som fremkalles ved PHD-
hemming, redusere mengden energi som genereres per glukoseenhet, og vil stimulere kroppen til
å forbrenne mer fett for å bevare energibalansen. Mekanismene for den hevede glykolysen ble
25
diskutert ovenfor. Andre observasjoner kobler den hypoksiske respons sammen med virkninger
som forventes å være fordelaktige for behandling av diabetes og fedme. Slik er det velkjent at
høydetrening reduserer kroppsfettet (Armellini et al., 1997, Horm Metab Res., 29(9):458-61).
Hypoksi og hypoksimimetika så som desferrioksamin har vist seg å forhindre
adipocyttdifferensiering (Lin et al., 2006, J Biol Chem., 281(41):30678-83; Carrière et al., 2004, J
30
Biol Chem., 279(39):40462-69). Virkningen er reversibel når det gjenopptrer normoksiske
tilstander. En hemming av PHD-aktiviteten under de første trinn av adipogenese inhiberer
dannelsen av nye adipocytter (Floyd et al., 2007, J Cell Biochem., 101:1545-57). Hypoksi,
koboltklorid og desferrioksamin hevet HIF og hemmet PPAR-gamma 2-kjernehormonreceptortranskripsjon (Yun et al., 2002, Dev Cell., 2:331-41). Ettersom PPAR gamma 2 er et viktig signal
35
for adipocyttdifferensieringen, kan man forvente at en PHD-hemming vil hemme
adipocyttdifferensieringen. Disse virkningene har vist seg å medieres av det HIF-regulerte gen
DEC1/Stra13 (Yun et al., supra).
[0012]
Småmolekylære inhibitorer av PHD har vist seg å ha gunstige virkninger i
dyremodeller for diabetes og fedme (Intl. Pat. Appl. Publ. WO2004/052284, June 24, 2004;
40
WO2004/052285, June 24, 2004). Blant virkningene demonstrert for PHD-hemmere i
kostholdsindusert fedme i mus, db/db-mus og Zucker-fa/fa-rottemodeller, var en nedsatt:
blodglukosekonsentrasjon, fettmasse i både abdominale og viscerale fettputer, hemoglobin A1 c,
plasmatriglycerider, kroppsvekt samt forandringer i etablerte biomarkører for sykdom, så som
hevet nivå av adrenornedullin og leptin. Leptin er et kjent HIF-målgenprodukt (Grosfeld et al.,
45
2002, J Biol Chem., 277(45):42953-57). Det er demonstrert at genprodukter omfattet i
metabolismen i fettceller ble regulert ved PHD-hemming på HIF-avhengig måte (Intl. Pat. Appl.
NO/EP2294066
5
Publ. WO2004/052285, supra). Disse omfatter apolipoprotein A-IV, acyl-CoA-tioesterase,
karnitinacetyltransferase og insulin-lignende vekstfaktorbindende protein (IGFBP)-1.
[0013]
PHD-hemmere forventes å være terapeutisk nyttige som stimulanter av
vaskulogenese, angiogenese og arteriogenese. Disse prosesser etablerer eller gjenoppretter
5
blodstrømmen og oksygenasjonen til vev under iskemi og/eller hypoksitilstander (Semenza et al.,
2007, J Cell Biochem., 102:840-47; (Semenza, 2007, Exp Physiol., 92(6):988-91). Det er blitt vist
at fysisk aktivitet øker HIF-1 og vaskukær endotel vekstfaktor i experimentelle dyremodeller og i
mennesker (Gustafsson et al. 2001, Front Biosci., 6:D75-89) og dermed antall blodkar i
skjelettmuskel. VEGF er et velkjent HIF-målgenprodukt som er en nøkkelpådriver for angiogenese
10
(Liu et al., supra). Mens administrasjon av forskjellige former for VEGF-receptoraktivatorer er
sterke stimuli for angiogenese, lekker blodkar som dannes ved denne potensielle form for terapi.
Dette anses å begrense den potensielle nytte av VEGF for behandling av forstyrrelser i
oksygenleveringen. Den hevede ekspresjon av en enkelt angiogen faktor er eventuelt ikke
tilstrekkelig for en funksjonell vaskularisering (Semenza, 2007, supra). PHD-hemming gir en
15
potensiell fordel over slike andre angiogene terapier i at den stimulerer en styrt ekspresjon av flere
angiogene vekstfaktorer på HIF-avhengi måte, medregnet, men ikke begrenset til: placental
vekstfaktor (PLGF), angiopoietin-1 (ANGPT1), angiopoietin-2 (ANGPT2), blodplateavledet
vekstfaktor beta (PDGFB) (Carmeliet, 2004, J Intern Med., 255:538-61; Kelly et al., 2003, Circ
Res., 93:1074-81) og stromal celleavledet faktor 1 (SDF-1) (Ceradini et al., 2004, Nat Med.,
20
10(8):858-64). Ekspresjon av angiopoietin-1 under angiogenese fører til lekkasjefrie blodkar, i
motsetning til karene som dannes ved administrasjon av VEGF alene (Thurston et al., 1999,
Science, 286:2511-14; Thurston et al., 2000, Nat Med., 6(4):460-3; Elson et al., 2001, Genes
Dev., 15(19):2520-32). Stromalcelleavledet faktor 1 (SDF-1) har vist seg å være vesentlig for
prosessen med å rekruttere endotelialforløperceller til seter med vevskade. SDF-1-ekspresjionen
25
øket adhesjonen, migrasjonen og innsiktingen av sirkulerende CXCR4-positive forløperceller til
iskemisk vev. En hemming av SDF-1 i iskemisk vev eller blokkade av CXCR4 på sirkulerende celler
forebygger videre forløpercellerekrutteringen til skadeseter (Ceradini et al., 2004, supra; Ceradini
et al., 2005, Trends Cardiovasc Med., 15(2):57-63). Det er viktig å merke seg at rekrutteringen av
endotelforløperceller til skadeseter er nedsatt i eldre mus, og at dette korrigeres for ved
30
intervensjoner som øker HIF på stedet for såret (Chang et al., 2007, Circulation, 116(24):281829). PHD-hemming har fordelen ved at den ikke bare øker ekspresjonen av et antall angiogene
fraksjoner, men også koordinerer deres ekspresjon gjennom hele angiogeneseprosessen og
rekrutteringen av endeotele forløperceller til iskemisk vev.
[0014]
35
Tegn på at PHD-hemmere kan være nyttige som pro-angiogene terapier, gis i de
følgende observasjoner. Adenovirus-mediert overekspresjon av HIF har vist seg å indusere
angiogenese i ikke-iskemisk vev i voksne dyr (Kelly et al., 2003, Circ Res., 93(11):1074-81),
hvilket tyder på at terapier som hever HIF, så som PHD-hemming, vil indusere angiogenese.
Placental vekstfaktor (PLGF), også et HIF-målgen, har vist seg å spille en vesentlig rolle i
angiogenese i iskemisk vev (Carmeliet, 2004, J Intern Med., 255(5):538-61; Luttun et al., 2002,
40
Ann N YAcad Sci., 979:80-93). De sterke pro-angiogene virkninger av terapier som hever HIF, er
blitt demonstrert via HIF-overekspresjon i skjelettmuskel (Pajusola et al., 2005, FASEB J.,
19(10):1365-7; Vincent et al., 2000, Circulation, 102:2255-61) og i myokardium (Shyu et al.,
2002, Cardiovasc Res., 54:576-83). Rekrutteringen av endotele forløperceller til iskemisk
myokrdium tilveiebrakt av HIF-målgenet SDF-1 er også blitt demonstrert (Abbott et al., 2004,
45
Circulation, 110(21):3300-05). Disse funn støtter det generelle konsept at PHD-hemmere virksomt
vil stimulere angiogenese i sammenheng med veviskemi, spesielt muskeliskemi. Det forventes at
terapeutisk angiogenese produsert av PHD-hemmere vil være nyttige for å gjenopprette
NO/EP2294066
6
blodstrømmen til vev og dermed behandling av sykdom omfattende, men ikke begrenset til, angina
pectoris, myokardial iskemi og infarkt, perifer iskemisk sykdom, claudikasjon, gastriske og
duodenale sår, ulcerativ kolitt og inflammatorisk tarmsykdom.
[0015]
5
PHD og HIF spiller en sentral rolle i vevreparasjon og –regenerering omfattende
leging av sår. Nylige studier har demonstrert at en hevet ekspresjon av alle tre PHD'er på sårsteder
i eldre mus resulterte i en reduksjon av HIF-akkumulasjonen (Chang et al., supra). En heving av
HIF i eldre mus ved administrasjona v desferrioksamin hevet dermed sårlegingen tilbake til nivåer
som observeres i unge mus. På lignende måte, i en diabetisk musemodell, var HIF-hevingen lavere
sammenlignet med ikke-diabetiske mus fra samme kull (Mace et al., 2007, Wound Repair Regen.,
10
15(5):636-45). En topisk administrasjon av koboltklorid, et hypoksimimetikum, eller
overekspresjon av et murint HIF som mangler oksygenavhengig degradasjonsdomene og dermed
utgjør en konstitutivt aktiv form for HIF, førte til hevet HIF på sårstedet, hevet ekspresjon av HIFmålgener så som VEGF, Nos2 og Hmox1, og fremskyndet sårleging. Den fordelaktige virkningen av
PHD-inhibering er ikke begrenset til huden, og det er nylig blitt vist at småmolekylære hemmere av
15
PHD gir fordeler i en musemodell for kolitt (Robinson et al., 2008, Gastroenterology, 134(1):14555).
[0016]
PHD-hemming som fører til akkumulasjon av HIF, forventes å virke via minst fire
mekanismer for å bidra til en aksellerert og mer fullstendig leging av sår og forbrenninger: 1)
beskyttelse av vev som er i fare grunnet hypoksi og/eller iskemi, 2) stimulering av angiogenese for
20
å etablere eller gjenopprette blodstrømmen til stedet, 3) rekruttering av endoteliale forløperceller
til sårsteder, 4) stimulering av frigivningen av vekstfaktorer som spesifikt stimulerer leging og
regenerasjon.
[0017]
Rekombinant human blodplateavledet vekstfaktor (PDGF) markedsføres som
becaplermin (Regranex™) og er blitt godkjent av Food og Drug Administration i USA for
25
"behandling av diabetiske neuropatiske sår i de lavere ekstremiteter som sgtrekker seg inn i det
subkutane vev eller videre og har tilstrekkelig blodtilførsel ". Becaplermin har vist seg å være
virksomt for å aksellerere sårlegingen i diabetiske pasienter (Steed, 2006, Plast Reconstr Surg.,
117(7 Suppl): 143S-149S; Nagai et al., 2002, Expert Opin Biol Ther., 2(2):211-8). Ettersom PDGF
er et HIF-genmål (Schultz et al., 2006, Am J Physiol Heart Circ Physiol., 290(6):H2528-34; Yoshida
30
et al., 2006, J Neurooncol., 76(1):13-21), forventes en PHD-hemming å øke ekspresjonen av
endogent PDGF og produsere en lignende eller mer gunstig virkning enn hva som frembringes av
becaplermin alene. Studier i dyr har vist at en topisk påføring av PDGF fører til hevede mengder
DNA, protein og hydroksyprolin i sår; dannelse av tykkere granulasjon og epidermalt vev, og en
hevet cellulær repopulasjon av sårsteder. PDGF utøver en lokal virkning ved å forsterke dannelsen
35
av nytt bindevev. Virkningen av PHD-hemming forventes å være større enn hva som fremkalles av
becaplermin, grunnet de ytterligere vevbeskyttende og pro-angiogene virkninger som mediseres av
HIF.
[0018]
De gunstige virkningene av en hemming av PHD forventes å strekke seg ikke bare
til en aksellerert sårleging i hud og tarm, men også til leging av annen vevskade, omfattende, men
40
ikke begrenset til, sår i mage-tarm-trakten, hudtransplantaterstatninger, forbrenninger, kroniske
sår og frostbitt.
[0019]
Stamceller og forløperceller finnes i hypoksiske nisjer i kroppen, og hypoksi
regulerer deres differensiering og celleskjebne (Simon et al., 2008, Nat Rev Mol Cell Biol., 9:28596). Dermed kan PHD-hemmere være nyttige for å bevare stamceller og forløperceller i pluripotent
45
tilstand og å drive differensiering til ønskede celletyper. Stamceller kan være nyttige for å dyrke og
ekspandere stamcellepopulasjoner, og kan holdes i pluripotent tilstand mens hormoner og andre
faktorer administreres til cellene for å påvirke deres differensiering og celleskjebne.
NO/EP2294066
7
[0020]
En ytterligere anvendelse av PHD-hemmere i området for stamcelle- og
forløpercelleterapeutika vedrører anvendelse av PHD-hemmere for å kondisjonere disse celler til å
tåle implantasjon inn i kroppen og for å generere en egnet respons i kroppen for å gjøre stamcelleog forløpercelleimplantatet levedyktig (Hu et al., 2008, J Thorac Cardiovasc Surg., 135(4):7995
808). Nærmere bestemt kan PHD-hemmere forenkle integrasjonen av stamceller og trekke inn en
egnet blodtilførsel for å bevare cellene når de vel er integrert. Denne blodkardannelse vil også
fungere slik at hormoner og andre faktorer som frigis fra disse celler, bæres til resten av kroppen.
[0021]
PHD-hemmere kan også være nyttige ved behandling av infeksjon (Peyssonnaux et
al., 2005, J Invest Dermatol., 115(7):1806-15; Peyssonnaux et al., 2008 J Invest Dermatol., 2008
10
Aug;128(8):1964-8). HIF-økning har vist seg å heve den iboende immunrespons mot infeksjon i
fagocytter og i keratinocytter. Fagocytter hvor HIF-nivået er hevet, oppviser en hevet baktericidal
aktivitet, hevet nitrogenoksidproduksjon og hevet ekspresjon av det antibakterielle peptid
katelicidin. Disse virkninger kan også være nyttige ved behandling av infeksjon fra forbrenninger.
[0022]
15
HIF har også vist seg å være involvert i benvekst og -leging (Pfander D et al., 2003
J Cell Sci., 116(Pt 9):1819-26., Wang et al., 2007 J Clin Ingest., 17(6):1616-26.) og kan derfor
brukes til å lege eller forebygge brudd. HIF stimulerer glykolyse for å tilveiebringe energi for å
tillate syntese av ekstracellulær matriks av epifyseale kondrocytter i et hypoksisk miljø. HIF spiller
også en rolle i å drive frigivningen av VEGF og angiogenese i benlegingsprosesser. Veksten av
blodkar inn i voksende eller legende ben kan være det hastighetsbegrensende trinn i prosessen.
20
[0023]
Visse små molekyler med prolylhydroksylaseantagonistisk aktivitet er blitt
beskrevet i literaturen. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, visse imidazo[1,2-a]pyridinderivater (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5598-601), substituerte
pyridinderivater (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5616-20), visse
pyrazolpyridiner (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5687-90), visse
25
bicyckliske heteroaromatiske N-substituerte glycinderivater (internasjonal
patentsøknadspublikasjon WO2007/103905, 13. september 2007), kinotinbaserte forbindelser
(internasjonal patentsøknadspublikasjon WO2007/070359, 21. juni 2007), visse pyrimidintrion-Nsubstituerte glycinderivater (internasjonal patentsøknadspublikasjon WO2007/150011, 27.
desember 2007) og substituerte aryl- eller heteroarylamidforbindelser (US-
30
patentsøknadspublikasjon: US 2007/0299086, 27. desember 2007).
[0024]
Visse benzoimidazolderivater er blitt beskrevet i literaturen. For eksempel LeCount
et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic og Bio-Organic Chemistry
(1972-1999) (1974), (2):297-301, Senga et al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1975),
12(5):899-901, Kandeel et al., Polish Journal of Chemistry (1983), 57(1-3), 327-31, Povstyanol et
35
al., Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (russisk utgave) (1990), 56(10):1089-92, Singh et al., Indian
Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, (1993)
32B(2):262-5, Lipunova et al., Mendeleev Communications (1996), (1):15-17, Lipunova et al.,
Russian Journal of Organic Chemistry (oversettelse av Zhurnal Organicheskoi, Khimii) (1997),
33(10):1476-86, benzoimidazolpyrazolr mellomprodukter for NHE-1-hememre (WO9943663), N-
40
heteroarylimidazoler som psykofarmasøytika (DE3824658). Videre er 1-(1H-benzoimidazol-2-yl)-5metyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre (CAS No. 1017666-26-0), 1-(1H-benzoimidazol-2-yl)-5hydroksy-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (CAS No. 1006582-96-2), 1-(1H-benzoimidazol-2yl)-5-pyrrol-1-yl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre (CAS No. 1017666-37-3) og 1-(1H-benzoimidazol-2yl)-5-(2,5-dimetylpyrrol-1-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre (CAS No. 1017666-50-0) tilgjengelige i
45
handelen.
[0025]
WO2007/039297 beskriver imidazopyridinderivater som antagonister av A28-
adenosinreceptor.
NO/EP2294066
8
[0026]
Imidlertid finnes det fortsatt et behov for potente prolylhydroksylasmodulatorer
med ønskelige farmasøytiske egenskaper. Til tross for ovennevnte, retter seg foreliggende
oppfinnelse mot nye benzoimidazolderivater som er nyttige for dette formål.
Sammenfatning av oppfinnelsen
[0027]
5
Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt forbindelser som er PDH-hemmere og
har formel (I),
Formel (I)
hvor
n er 2-4
10
R1 er uavhengig valgt fra H, halo, -C1-4-alkyl, -C3-8-cykloalkyl-C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-4alkoksy, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4-alkyl, -SC1-4-alkyl, -S(C1-4-alkyl)-Rc, -S(O)2(C1-4-alkyl)Rc, -S(O)-C1-4-alkyl, -SO2-C1-4-alkyl; -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rd, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -C(O)NH-Rc, -NRaRb, benzyloksy valgfritt substituert med Rd, fenyl eller monocyklisk heteroaryl
15
valgfritt substituert med ett eller flere Rd, -C3-8-cykloalkyl som valgfritt inneholder O, S eller N hvor
nevnte -C3-8-cykloalkyl valgfritt er substituert med Rd, og to hosliggende R1-grupper kan være slått
sammen for å danne en valgfritt substituert 3- til 8-leddet ring som valgfritt inneholder ett eller
flere O, S eller N;
Ra og Rb hver uavhengig er H, C1-4-alkyl, -C(O)C1-4-alkyl, -C(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4-alkyl-
20
e
R , -SO2-Rc, -SO2-C1-4-alkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd
eller monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Rd; eller Ra og Rb kan være tatt sammen
med nitrogenet som de er bundet til for å danne en valgfritt substituert monocyklisk
heterocykloalkylring som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N;
Rc er -C3-8-cykloalkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd,
25
eller en monocykliskheteroarylring valgfritt substituert med Rd;
Rd er uavhengig -H, halo, -OH, -C1-4-alkyl eller -C1-4-perhaloalkyl, trffluor-C1-4alkoksy, -OC1-4-alkyl, -O-fenyl, eller -O-benzyl;
Re er -C3-8-heterocykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N; R2 og R3 er
begge H, -CF3, eller -CH3: og
30
hver Z er C; eller hver Z er C eller N, forutsatt at nøyaktig to Z'er samtidig er N;
og enantiomerer, diastereomerer, racemater derav, eller farmasøytisk akseptable salter
derav.
[0028]
Isomere former av forbindelsene med formel (I), og av deres farmasøytisk
akseptable salter, er omfattet av foreliggende oppfinnelse, og henvisning heri til én slik isomer
35
form skal vise til minst én slik isomer form. En person med vanlige kunnskaper innen faget vil
erkjenne at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for eksempel kan foreligge i én enkelt
isomer form, mens andre kan foreligge i form av en regioisomer blanding.
[0029]
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk
akseptable prodroger og farmasøytisk aktive metabolitter av forbindelser med formel (I). I visse
NO/EP2294066
9
foretrukne utførelser er forbindelsen med formel (I) en forbindelse valgt fra dem som beskrives
eller eksemplifiseres i den detaljerte beskrivelse nedenfor.
[0030]
I et ytterligere generelt trekk vedrører oppfinnelsen farmasøytiske
sammensetninger som hver omfatter: (a) en virksom mengde av en forbindelse med formel (I),
5
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en farmasøytisk akseptabel prodroge eller en farmasøytisk
akseptabel metabolitt derav; og (b) en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
[0031]
I et annet generelt trekk vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel (I), eller
et farmasøytisk akseptabelt salt, en farmasøytisk akseptabel prodroge eller en farmasøytisk
akseptabel metabolitt derav, for anvendelse i i en fremgangsmåte for å behandle et individ som
10
lider av eller er diagnostisert med en sykdom, forstyrrelse eller medisinsk tilstand som medieres av
en prolylhydroksylaseenzymaktivitet.
[0032]
I visse foretrukne utførelser er en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk
akseptabelt salt, en farmasøytisk akseptabel prodroge eller en farmasøytisk akseptabel metabolitt
derav for anvendelse i en sykdom, forstyrrelse, eller medisinsk tilstand valgt fra: anemi, vaskulære
15
forstyrrelser, metabolske forstyrrelser og sårleging.
[0033]
Ytterligere utførelser, trekk og fordeler med oppfinnelsen vil fremgå fra den
følgende detaljerte beskrivelse og ved utøvelse av oppfinnelsen.
Detaljert beskrivelse
[0034]
20
Oppfinnelsen kan forstås bedre ved henvisning til den følgende beskrivelse,
medregnet den følgende ordliste og de avsluttende eksempler.
[0035]
Anvendt heri brukes begrepene "omfattende", "inneholdende" og "medregnet" i sin
åpne, ikke-begrensende betydning.
[0036]
Begrepet "alkyl" viser til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til
12 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl (Me, som også kan avbildes
25
strukturelt med symbolet "/"), etyl (Et), n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl
(tBu), pentyl, isopentyl, tert-pentyl, heksyl, isoheksyl og grupper som i lys av vanlige kunnskaper
innen faget og hva som frembringes heri ville anses å være likeverdig med hvilket som helst av
eksemplene ovenfor.
[0037]
30
Begrepet "perhaloalkyl" viser til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har
fra 1 til 12 karbonatomer i kjeden, hvor hydrogener valgfritt er erstattet med halogener. Eksempler
på perhaloalkylgrupper omfatter trifluormetyl (CF3), difluormetyl (CF2H), monofluormetyl (CH2F),
pentafluoretyl (CF2CF3), tetrafluoretyl (CHFCF3), trifluoretyl (CH2CF3) og grupper som i lys av
vanlige kunnskaper innen faget og hva som frembringes heri ville anses å være likeverdig med
hvilket som helst av eksemplene ovenfor.
35
[0038]
Begrepet "cykloalkyl" viser til en mettet eller delvis mettet, monocyklisk,
kondensert polycyklisk eller spiropolycyklisk karbocyklus som har fra 3 til 12 ringatomer per
karbocyklus. Illustrative eksempler på cykloalkylgrupper omfatter de følgende enheter, i form av
korrekt bundne enheter:
40
NO/EP2294066
10
[0039]
Et "heterocykloalkyl" viser til en monocyklisk ringstruktur som er mettet eller delvis
mettet og har fra 4 til 7 ringatomer per ringstruktur valgt fra karbonatomer og opptil to
heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Ringstrukturen kan valgfritt inneholde opptil to
5
oksogrupper på svovelringelementer. Illustrative enheter, i form av korrekt bundne enheter,
omfatter:
[0040]
10
Begrepet "heteroaryl" viser til en monocyklisk, kondensert bicyklisk eller
kondensert polycyklisk aromatisk heterocyklus (ringstruktur som har ringatomer valgt fra
karbonatomer og opptil fire heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel) som har fra 3 til
12 ringatomer per heterocyklus. Illustrative eksempler på heteroarylgrupper omfatter de følgende
enheter, i form av korrekt bundne enheter:
15
[0041]
Personer med kunnskaper innen faget vil erkjenne at listen over cykloalkyl-,
heterocykloalkyl- og heteroarylgrupper nevnt eller illustrert ovenfor ikke er uttømmende, og at
20
ytterligere arter innen rammen for disse definerte begreper også kan brukes.
[0042]
Begrepet "halogen" representerer klor, fluor, brom eller jod. Begrepet "halo"
representerer klor, fluor, brom eller jod.
[0043]
Begrepet "substituert" betyr at den nevnte gruppe eller enhet bærer én eller flere
substituenter. Begrepet "usubstituert" betyr at den angitte gruppe ikke bærer noen substituenter.
25
Begrepet "valgfritt substituert" betyr at den angitte gruppe er usubstituert eller substituert med én
eller flere substituenter. Når begrepet "substituert" brukes til å beskrive et strukturelt system, er
det ment at substitusjonen kan foreligge i hvilken som helst posisjon av systemet hvor valensen
tillater det. I tilfeller hvor en nevnt enhet eller gruppe ikke uttrykkelig angis å være valgfritt
substituert eller substituert med en bestemt substituent, er det underforstått at en slik enhet eller
30
gruppe er ment å være usubstituert.
NO/EP2294066
11
[0044]
Enhver formel som oppgis heri er ment å representere forbindelser som har
strukturer avbildet med den strukturelle formel, samt visse variasjoner eller former. Spesielt kan
forbindelser med en formel som oppgis heri, ha asymmetriske sentre og derfor eksistere i
forskjellige enantiomere former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene med den
5
generelle formel, og blandinger derav, anses å ligge innen rammen for formelen. Dermed er det
ment at enhver formel som oppgis heri, representerer et racemat, én eller flere enantiomere
former, én eller flere diastereomere former, én eller flere atropisomere former, og blandinger
derav. Videre kan visse strukturer eksistere som geometriske isomerer (dvs. cis- og transisomerer), som tautomerer eller som atropisomerer. I tillegg er det ment at enhver formel som
10
oppgis heri, skal omfatte solvater og polymorfer av slike forbindelser, og blandinger derav.
[0045]
I tillegg er det ment at enhver formel som oppgis heri, også skal omfatte hydrater,
solvater av polymorfer av slike forbindelser, og blandinger derav, selv om slike former ikke oppgis
uttrykkelig. Visse forbindelser med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelser
med formel (I) kan erholdes som solvater. Solvater omfatter slike som dannes ved vekselvirkning
15
eller kompleksdannelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen med ett eller flere løsemidler, enten i
oppløsning eller som en fast eller krystallinsk form. I visse utførelser er løsemidlet vann, og da er
solvatene hydrater. I tillegg kan visse krystallinske former for forbindelser med formel (I) eller
farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) erholdes som kokrystaller. I visse
utførelser av oppfinnelsen ble forbindelser med formel (I) erholdt i krystallinsk form. I andre
20
utførelser var krystallinske former av forbindelser med formel (I) kubiske av natur. I andre
utførelser ble farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) erholdt i krystallinsk
form. I enda andre utførelser ble forbindelser med formel (I) erholdt i én av flere polymorfe
former, som en blanding av krystallinske former, som en polymorf form eller som en amorf form. I
andre utførelser omvandles forbindelser med formel (I) i oppløsning mellom én eller flere
25
krystallinske former og/eller polymorfe former.
[0046]
For å gi en nøyaktig beskrivelse, er enkelte av de kvantitative uttrykkene som
oppgis heri, ikke forsynt med forbeholdet "ca.". Det er underforstått at være seg begrepet "ca."
brukes uttrykkelig eller ikke, skal hver mengde som oppgis heri, vise til den faktisk angitte verdi,
og det er også ment å vise til en omtrentlig slik verdi som man med rimelighet kunne trekke seg til
30
basert på vanlige kunnskaper innen faget, medregnet ekvivalenter og omtrentlige vurderinger
grunnet de eksperimentelle eller målingsmessige betingelser for en slik gitt verdi. Når et utbytte
oppgis som prosentdel, viser utbyttet til en masse av enheten hvor utbyttet oppgis med hensyn til
den maksimale mengde av enheten som kunne oppnås under de bestemte støkiometriske
betingelser. Konsentrasjoner angitt som prosentdeler viser til masseforhold, hvis intet annet er
35
oppgitt.
[0047]
Henvisning til en kjemisk enhet heri står for en henvisning til hvilken som helst av:
(a) den faktisk angitte form for en slik kjemisk enhet, og (b) hvilken som helst av formene for en
slik kjemisk enhet i mediet hvor forbindelsen betraktes når den navngis. For eksempel omfatter
henvisning heri til en forbidnelse så som R-COOH, henvisning til hvilket som helst av for eksempel
40
R-COOH(s), R-COOH(sol) og R-COO-(sol). I dette eksempel viser R-COOH(s) til den faste forbindelse
slik som den for eksempel ville foreligge i en tablett eller en annen fast farmasøytisk
sammensetning eller et preparat; R-COOH(sol) viser til den ikke-dissosierte form for forbindelsen i et
løsemiddel; og R-COO-(sol) viser til den dissosierte form for forbindelsen i et løsemiddel, så som den
dissosierte form av forbindelsen i et vandig miljø, være seg en slik dissosiert form er avledet fra R-
45
COOH, fra et salt derav eller fra en hvilken som helst annen enhet som gir R-COO- etter
dissosiasjon i det aktuelle medium. I et annet eksempel viser et uttrykk så som "behandle en enhet
med forbindelsen med formel R-COOH" til en behandling av en slik enhet med formen, eller
NO/EP2294066
12
formene, for R-COOH som eksisterer i mediet hvor en slik behandling finner sted. I enda et annet
eksempel viser et uttrykk så som å "omsette en enhet med en forbindelse med formel R-COOH" til
å omsette (a) en slik enhet i den eller de kjemisk relevante former av en slik enhet som eksisterer i
mediet hvor omsetningen finner sted, med (b) den eller de kjemisk relevante former for
5
forbindelsen R-COOH som eksisterer i mediet hvor en slik omsetning finner sted. I denne hensyn,
hvis enheten for eksempel foreligger i et vandig miljø, er det underforstått at forbindelsen R-COOH
foreligger i et likt slikt medium, og at enheten derfor eksponeres for arter så som R-COOH(aq)
og/eller R-COO-(aq), hvor teksten "(aq)" står for "vandig" i henhold til dens konvensjonelle
betydning innen kjemi og biokjemi. En karboksylsyre-funksjonell gruppe ble valgt i disse
10
navngivningseksempler; dette valget er imidlertid ikke ment som begrensning, men kun som
illustrasjon. Det er underforstått at analoge eksempler kan gis hva angår andre funksjonelle
grupper, medregnet, men ikke begrenset til, hydroksyl, basiske nitrogenelementer, så som dem
som forekommer i aminer, og en hvilken som helst annen gruppe som vekselvirker med eller
omvandles i henhold til kjent måte i mediet som inneholder forbindelsen. Slike vekselvirkninger og
15
omvandlinger omfatter, men er ikke begrenset til, dissosiasjon, assosiasjon, tautomerisme,
solvolyse, medregnet hydrolyse, solvasjon, medregnet hydrasjon, protonasjon og deprotonasjon.
[0048]
I et annet eksempel er en dobbeltionisk forbindelse omfattet heri ved henvisning til
en forbindelse som er kjent for å danne et dobbeltion, selv om den ikke nevnes uttrykkelig i sin
dobbeltioniske form. Begreper så som zwitterion, dobbeltion, dobbeltioner og deres synonymer
20
dobbeltionisk forbindelse eller dobbeltioniske forbindelser er standard IUPAC-givne navn som er
velkjent og utgjør en del av et standard sett av definerte vitenskapelige navn. I denne
sammenheng har dobbeltion eller zwitterion fått navnidentifikasjonen CHEBI:27369 av Chemical
Entities of Biological Interest (ChEBI)-ordboken over molekylære enheter. Slik som det er generelt
velkjent, er et dobbeltion eller en dobbeltionisk forbindelse en nøytral forbindelse som har formelle
25
enhetsendringer med motsatt fortegn. Iblant viser man til slike forbindelser med begrepet "indre
salter". Andre kilder nevner disse forbindelser "dipolare ioner", selv om dette siste begrepet anses
å være en feilbenevning av andre kilder. Som et spesifikt eksempel har aminoetansyre
(aminosyren glycin) formel H2NCH2COOH, og den forekommer i noen medier (i dette tilfellet i
nøytralt medium) i form av dobbeltionen +H3NCH2COO-. Dobbeltioner, dobbeltioniske forbindelser,
30
indre salter og dipolare ioner i den kjente og veletablerte betydning av disse begreper ligger innen
rammen for oppfinnelsen, slik en person med vanlige kunnskaper innen faget uansett ville forstå.
Ettersom det ikke finnes noe behov for å nevne hver enkelt utførelse som en person med vanlige
kunnskaper innen faget ville forstå, oppgis ingen strukturer av de dobbeltioniske forbindelser
forbundet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse uttrykkelig heri. De er imidlertid en del
35
av utførelsene av oppfinnelsen. Ingen ytterligere eksempler i denne sammenheng oppgis heri,
ettersom vekselvirkningene og transformasjonene i et gitt medium som fører til de forskjellige
former for en gitt forbindelse er kjent av enhver med vanlige kunnskaper innen faget.
[0049]
Enhver formel som angis heri, skal også representere umerkede former samt
isotopisk merkede former for forbindelsene. Isotopisk merkede forbindelser har strukturene som
40
vises i formlene angitt heri, unntatt at ett eller flere atomer er erstattet med et atom som har en
valgt atommasse eller et valgt massetall. Eksempler på isotoper som kan innlemmes i forbindelser
iføgle oppfinnelsen omfatter isotyper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor,
så som henholdsvis 2H, 3H,
11
C,
13
C,
14
C,
15
N,
18
O,
17
O,
31
P,
32
P,
35
S,
18
F,
merkede forbindelser er nyttige i metabolkse studier (fortrinnsvis med
45
2
36
14
Cl,
125
I. Slike isotpisk
C), studier av
3
omsetningskinetikken (med for eksempel H eller H), påvisnings- eller avbildningsteknikker [så
som positronsemisjonstomografi (PET) eller enkeltfotonemisjons-beregnet tomografi (SPECT)]
medregnet legemiddel- eller substrat-vevfordelingsassayer, eller ved radioaktiv behandling av
NO/EP2294066
13
pasienter. Spesielt kan en
18
F- eller
11
C-merket forbindelse være spesielt å foretrekke for PET- eller
SPECT-studier. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium (dvs. 2H)gi visse
terapeutiske fordelser som skyldes en høyere metabolsk stabilitet, for eksempel forlenget
halveringstid in vivo eller lavere doseringskrav. Isotopisk merkede forbindelser ifølge foreliggende
5
oppfinnelse og prodroger derav kan generelt fremstilles ved å utføre prosedyrene som vises i
skjemanene eller i eksemplene og fremstillingene som beskrives i det følgende, ved å bruke et lett
tilgjengelig, isotopisk merket reagensmiddel i stedet for et ikke-isotopisk merket reagensmiddel.
[0050]
Når det vises til en formel som angis heri, skal valget av en bestemt enhet fra en
liste over mulige betydninger for en bestemt variabel, ikke definere et likt valg av betydning for
10
variablen et annet sted. Med andre ord, når en variabel forekommer flere enn én gang, er valget av
betydning fra en angitt liste uavhengig av valget for samme variabel et annet sted i formelen, hvis
intet annet er nevnt.
[0051]
Som et første eksempel på substituentterminologi, hvis substient S1eksempel er én
av S1 og S2, og substituent S2eksempel er én av S3 og S4, da viser disse angivelser til utførelser av
15
oppfinnelsen angitt med valgene S1eksempel er S1 og S2eksempel er S3; S1eksempel er S1 og
S2eksempel er S4; S1eksempel er S2 og S2eksempel er S3; S1eksempel er S2 og S2eksempel er S4;
og ekvivalenter av hvert slike valg. Den kortere terminologi "S1eksempel er én av S1 og S2, og
S2eksempel er én av S3 og S4" brukes følgelig heri for korthetens skyld, men ikke som
begrensning. Eksemplet ovenfor på substituentterminologi, som angis i generiske begreper, skal
20
illustrere de forskjellige substituentvalgene som beskrives heri. Ovennevnte konvensjon som angis
heri for substituenter, strekker seg hvor passende til elementer så som R1, R2, R3, A, X4, X5, X6, X7,
Ra, Rb, Rc, Rd og Re, og ethvert annet generisk substituentsymbol som brukes heri.
[0052]
Videre, når det oppgis flere enn én betydning for et element eller en substituent,
omfatter utførelser av oppfinnelsen de forskjellige grupperinger som kan gjøres fra de oppgitte
25
betydningene, tatt hver for seg, og ekvivalenter derav. Som et andre eksempel på
substituentterminologi, hvis det heri oppgis at substituent Seksempel er én av S1, S2, og S3, viser
denne opplisting til utførelser av oppfinnelsen hvor Seksempel er S1; Seksempel er S2; Seksempel er S3;
Seksempel er én av S1 og S2; Seksempel er én av S1 og S3; Seksempel er én av S2 og S3; Seksempel er én av
S1, S2 og S3; og Seksempel er hvilken som helst ekvivalent av hvert av disse valg. Den kortere
30
terminologien "Seksempel er én av S1, S2, og S3" brukes følgelig heri for korthetens skyld, men ikke
som begrensning. Dette andre eksemplet på substituentterminiologi, som angis i generiske
begreper, skal illustrere de forskjellige substituentvalgene som beskrives heri. Ovennevnte
konvensjon som angis heri for substituenter, strekker seg hvor passende til elementer så som R1,
R2, R3, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd og Re, og ethvert annet generisk substituentsymbol som
35
brukes heri.
[0053]
Begrepet "Ci-j" hvor j>i skal når det brukes på en substituentklasse, vise til
utførelser av denne oppfinnelse hvor hvert enkelt antall karbonelementer, fra i til j medregnet i og
j, er realisert uavhengig. Som et eksempel viser begrepet C1-3 uavhengig til utførelser som har ett
karbonelement (C1), utførelser som har to karbonelementer (C2) og utførelser som har tre
40
karbonelementer (C3).
[0054]
Begrepet Cn-m-alkyl viser til en alifatisk kjede, være seg den er rett eller forgrenet,
med til sammen N karbonatomer i kjeden, som oppfyller n ≤ N ≤ m, hvor m > n.
[0055]
Enhver disubstituent som det vises til heri, skal omfatte de forskjellige mulige
muligheter når det er tillatt med flere enn én slik mulighet. For eksempel viser en henvisning til en
45
disubstituent -A-B-, hvor A ≠ B, heri til en slik disubstituent hvor A er bundet til et første
substituert element og B er bundet til et andre substituert element, og det viser også til en slik
NO/EP2294066
14
disubstituent hvor A er bundet til det andre substituerte element og B er bundet til det første
substituerte element.
[0056]
I henhold til ovenstående interpretative betraktninger hva angår betegnelser og
nomenklatur, er det underforstått at hvor dette er kjemisk meningsfullt og hvis intet annet er
5
nevnt, er en uttrykkelig henvisning heri til et sett er likbetydende med en uavhengig henvisning til
utførelser av et sett og en henvisning til hver enkelt av de mulige utførelser av delsett av settet
som nevnes uttrykkelig.
[0057]
Kjemiske avbildninger er ment å vise forbindelsespartier som inneholder
orienteringene som er skrevet.
10
[0058]
Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt forbindelser med formel (I),
Formel (I)
anvendelse av forbindelser med formel (I) og farmasøytiske sammensetninger som
inneholder slike forbindelser derav, for behandling av pasienter (mennesker eller andre pattedyr)
15
med forstyrrelser forbundet med modulasjonen av prolylhydroksylaseenzym. Foreliggende
oppfinnelse omfatter også fremgangsmåter for fremstilling av en slik forbindelse, farmasøytisk
sammensetning, et farmasøytisk akseptable salt, en farmasøytisk akseptabel prodroge eller
farmasøytisk akseptable metabolitter derav.
20
[0059]
I en foretrukket utførelse av formel (I) er hver av R2 og R3 H.
[0060]
I en annen utførelse av formel (I) er Z C.
[0061]
I beslektede utførelser av formel (I) er n 4, og hver R1 er uavhengig H, halo,
hydroksyl, alkyl, alkoksy, tioalkyl, alkylsulfoksid, alkylsulfon, valgfritt substituert 3- til 8-leddet
alifatisk eller aromatisk eller heterocyklisk ring, amino, alkylamino, alkylsulfonamid,
arylsulfonamid, nitro, cyano, substituert fenoksy, benzyloksy, substituert arylsulfon, substituert
25
arylsulfoksid, substituert arylsulfonyl, substituert benzylsulfon, substituert benzylsulfoksid,
substituert benzylsulfonyl eller substituert fenylsulfamoyl.
[0062]
R1 kan også uavhengig være H, halo, rettkjedet eller forgrenet C1-4-alkyl, rettkjedet
eller forgrenet C1-4trifluoralkoksy, rettkjedet eller forgrenet C1-4-perhaloalkyl eller monocyklisk C3-8karbocyklus mettet eller partially mettet.
30
[0063]
I en annen foretrukket utførelse kan to hosliggende R1-grupper være slått sammen
for å danne en valgfritt substituert 3- til 8-leddet mettet eller umettet karbocyklisk eller
heterocyklisk ring.
[0064]
I andre foretrukne utførelse av formel (I) er hver R1 uavhengig valgt fra gruppen
bestående av hydrogen, -Cl, -F, -Br, -I, -C1-4-alkyl, -CF3, -C3-8-cykloalkyl, -SC1-4-alkyl, -S(O)C1-435
alkyl, -S(O)2C1-4-alkyl, -OCF3, -OC1-4-alkyl, -CN,-NO2, -NH2, -NH-C1-4-alkyl, pyrrolidino, piperidino,
morfolino, -CO2H, -NHS(O)2C1-4-alkyl og -NH-C(O)C1-4-alkyl, fenyl, benzyl, fenoksy og benzyloksy.
[0065]
I foretrukne utførelser av formel (I) er R1 H, 5,6-diklor, 5-trifluormetyl, 5-klor-6-
fluor, 5,6-dimetyl, 5-brom, 5-metoksy, 4-klor-6-trifluormetyl, 5,6-dimetoksy, 4,5-dimetyl, 5trifluormetoksy, 5-brom, 5,6-diklor, 5-brom, 5,6-diklor, 5-klor, 5-brom-6,7-dimetyl, 4-klor, 5-klor40
7-trifluormetyl, 7-brom-5-trifluormetoksy, 6-klor-5-trifluormetyl, 4,5,6-trifluor, 4-brom-5,6-difluor,
6-klor-4-metyl, 4,6-diklor, 4-brom-6-trifluormetyl, 5,6-difluor, 4-brom-6-klor, 6-metansulfonyl, 5klor-6-cyano, 6-klor-5-nitro, 5-amino-6-klor, 5-fluor, 6-klor-5-pyrrolidin-1-yl, 6-klor-5-piperidin-1yl, 6-klor-5-morfolin-4-yl, 6-klor-5-metoksy, 4-karboksy, 5-brom-7-fluor, 5-brom-7-metyl, 6metylsulfanyl-5-trifluormetyl, 6-propylsulfanyl-5-trifluormetyl, 6-isopropylsulfanyl-5-trifluormetyl,
NO/EP2294066
15
5-fluor-6-metylsulfanyl, 5-klor-6-metylsulfanyl, 5-klor-6-etylsulfanyl, 5-klor-6-isopropylsulfanyl, 5klor-6-propylsulfanyl, 6-metylsulfanyl-5-trifluormetoksy, 6-isopropylsulfanyl-5-trifluormetoksy, 6propylsulfanyl-5-trifluormetoksy, 5-klor-6-etansulfinyl, 5-klor-6-etansulfonyl, 6-metansulfonyl-5trifluormetyl, 5-fluor-6-metansulfonyl, 5-klor-6-metansulfonyl, 6-metansulfonyl-5-trifluormetoksy,
5
5-klor-6-(propan-2-sulfonyl), 5-klor-6-(propan-1-sulfonyl), 6-(propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetyl,
6-(propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetyl, 6-[(1-metyletyl)sulfonyl]-5-(trifluormetoksy, 6-(propan-2sulfonyl)-5-trifluormetoksy, 6-(metylsulfinyl)-5-(trifluormetyl, 6-brom-5-fluor, 4-fluor, 4,5-difluor,
4,6-difluor, 6-klor-5-trifluormetoksy, 5-fluor-4-metyl, 5-piperidin-1-yl-6-(trifluormetoksy, 5-fluor6-piperidin-1-yl, 6-etoksy-5-fluor, 4-brom-6-fluor, 5,6-bis-trifluormetyl, 4,5,6-triklor, 4-brom-5,6-
10
diklor, 6-fluor-5-trifluormetyl, 6-klor-5-etylamino, 6-klor-5-propylamino, 6-klor-5cyklopropansulfonylamino, 6-klor-5-metansulfonylamino, 6-klor-5-etansulfonylamino, 5acetylamino-6-klor, 6-klor-5-propionylamino, 5-etylsulfanyl-6-trifluormetyl, 5-etylsulfanyl-6trifluormetoksy, 5-etylsulfanyl-6-fluor, 6-fluor-5-propylsulfanyl, 6-fluor-5-isopropylsuffanyl, 5etylsulfonyl-6-trifluormetyl, 5-etylsulfonyl-6-trifluormetoksy, 5-etylsulfonyl-6-fluor, 6-fluor-5-
15
propylsulfonyl eller 6-fluor-5-isopropylsulfonyl.
[0066]
I foretrukne utførelser av formel (I), hvor hver R1 uavhengig er valgt fra gruppen
bestående av H, 3-(3-klorbenzyloksy)fenyl, 3-(2-klorbenzyloksy)fenyl, 3-(4-klorbenzyloksy)fenyl,
3-benzyloksyfenyl, 4-benzyloksyfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 3,4-diklorfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3hydroksyfenyl, 3,4-diklorfenoksy)-6-trifluormetyl, 6-klor-5-(4-klorfenoksy), (4-klorfenoksy)-620
trifluormetoksy, 5-fenoksy-6-trifluormetoksy, 4-fluorfenoksy)-6-trifluormetyl, (4-klorfenoksy)-6trifluormetyl, 5-fenoksy-6-trifluormetyl, 6-klor-5-fenoksy, 5-benzyloksy-6-klor, 6-klor-5-mtolylsulfanyl, 6-klor-5-(4-klorfenylsulfanyl, 6-klor-5-fenylsulfanyl, 6-klor-5-(3,4-diklorfenylsulfanyl,
6-klor-5-(3-metoksyfenylsulfanyl, 6-klor-5-(4-metoksyfenylsulfanyl), 5-benzylsulfanyl-6-klor, 4tert-butylbenzylsulfanyl)-6-klor, 6-klor-5-(4-fluorbenzylsulfanyl, 6-klor-5-(2-klorbenzylsulfanyl, 6-
25
klor-5-fenetylsulfanyl, 6-klor-5-(toluen-3-sulfonyl, 5-benzensulfonyl-6-klor, 6-klor-5-(4metoksybenzensulfonyl, 6-klor-5-(4-klorbenzensulfonyl, 6-klor-5-(4-trifluormetoksybenzensulfonyl,
6-klor-5-(3,4-diklorbenzensulfonyl, 6-klor-5-(3-metoksybenzensulfonyl, 6-klor-5fenylmetansulfonyl, 6-klor-5-(2,4,6-trimetylfenylmetansulfonyl, 6-klor-5-(4metoksyfenylmetansulfonyl, klor-5-(4-fluorfenylmetansulfonyl, 6-klor-5-(2-klorfenylmetansulfonyl,
30
6-klor-5-(2-fenyletansulfonyl, 5-benzensulfinyl-6-klor, 5-fenylkarbamoyl, 5-benzylkarbamoyl, 5(morfolin-4-ylkarbamoyl), 5-benzyloksymetyl, 5-benzylamino, 6-klor-5-fenylamino, 6-klor-5-(2morfolin-4-yletylamino), 5-benzensulfonylamino-6-klor, 5-benzoylamino-6-klor, 6-klor-5-(2morfolin-4-ylacetylamino), 6-klor-5-(2-piperidin-1-ylacetylamino), 6-klor-5-[2-(4-metylpiperazin1-yl, 6-klor-5-(4-metoksyfenoksy), 6-klor-5-(4-klor-2-fluorfenoksy), 6-klor-5-(4-
35
trifluormetoksyfenoksy), 6-klor-5-(3-klor-4-fluorfenoksy), 5-fenylsulfanyl-6-trifluormetyl, 5-(4metoksyfenylsulfanyl)-6-trifluormetyl, 5-benzensulfonyl-6-trifluormetyl, 5-(4metoksybenzensulfonyl)-6-trifluormetyl, 6-klor-5-(4-klorbenzylsulfanyl, 6-klor-5-(3klorbenzylsulfanyl), 6-klor-5-cykloheksylmetylsulfanyl, 6-klor-5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl), -klor5-(3,4-diklorbenzylsulfanyl, 6-klor-5-(2,6-diklorbenzylsulfanyl), 6-klor-5-(4-metylbenzylsulfanyl),
40
6-klor-5-(4-trifluormetylbenzylsulfanyl), 5-(2,4-bis-trifluormetylbenzylsulfanyl)-6-klor, 6-klor-5-(2’cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl), 6-klor-5-(4-klorfenylmetansulfonyl), 6-klor-5-(3klorfenylmetansulfonyl), klor-5-cykloheksylmetansulfonyl, 6-klor-5-(3,4-diklorfenylmetansulfonyl),
6-klor-5-(2,6-diklorfenylmetansulfonyl), klor-5-p-tolylmetansulfonyl, 6-klor-5-(4trifluormetylfenylmetansulfonyl), 5-(2,4-bis-trifluormetylbenzylsulfanyl), klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-
45
ylmetansulfonyl og 6-klor-5-fenylsulfamoyl.
[0067]
tabell.
Eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er ført opp i den følgende
NO/EP2294066
16
Eks.
Kjemisk navn
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
1
1-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,1
7,1
2
1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,9
151,91
3
1-(5-Trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,6
109,74
6,7
132,79
6,1
2,1
karboksylsyre
4
1-(5-Klor-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
5
1-(5,6-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
6
1-(5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,4
9,91
7
1-(5-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,4
16,8
8
1-(4-Klor-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,8
20,97
6,4
4,26
5,1
10,7
6,5
123,68
7,5
8,76
7,6
18
7,4
20,15
7,3
10,77
6,7
6,97
7,1
5,8
7,1
15,3
<4
20,52
<4
18,81
4,2
7,24
<4
0,47
6,6
6,49
6,5
11,15
karboksylsyre
9
1-(5,6-Dimetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
10
1-(4,5-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
11
1-(5-Trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
12
1-{5-[3-(3-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
13
1-{5-[3-(2-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
14
1-{5-[3-(4-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
15
1-[5-(3-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre
16
1-[5-(4-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre
17
1-[5-(3-Trifluormetylfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre
18
1-[5-(3,4-Diklorfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre
19
1-(5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4karboksylsyre
20
1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol4-karboksylsyre
21
1-(5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4karboksylsyre
22
1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4karboksylsyre
23
1-[5-(4-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl-1H-pyrazol-4karboksylsyre
24
1-[5-(3-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre
NO/EP2294066
17
Eks.
Kjemisk navn
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
25
1-(5-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,3
71,87
26
1-(5-Brom-6,7-dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,4
11,9
karboksylsyre
27
1-(4-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,1
19,12
28
1-(5-Klor-7-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,4
16,6
6,8
57,55
7,14
128,94
7
18,2
6,7
33
6
13,4
karboksylsyre
29
1-(7-Brom-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre
30
1-(6-Klor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
31
1-(4,5,6-Trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
32
1-(4-Brom-5,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
33
1-(6-Klor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
34
1-(4,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,5
56,3
35
1-(4-Brom-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,8
29,7
6,6
79,4
6,6
34,03
7,1
40,93
7,4
29,93
7,5
93,44
6,4
30
karboksylsyre
36
1-(5,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
37
1-(4-Brom-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
38
1-(6-Metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
39
1-(6-Klor-5-cyano-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
40
1-(6-Klor-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
41
1-(5-Amino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
42
1-(5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,3
33,76
43
1-(6-Klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,7
177,5
6,7
138,8
6,6
30,85
6,5
76
karboksylsyre
44
1-(6-Klor-5-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
45
1-(6-Klor-5-morfolin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
46
1-(6-Klor-5-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
47
2-(4-Karboksypyrazol-1-yl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre
6,6
11
48
1-(5-Brom-7-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,3
44
karboksylsyre
NO/EP2294066
18
Eks.
49
Kjemisk navn
1-(5-Brom-7-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
6,1
24
7,4
17,98
7,4
150,4
7,4
21,55
7,2
137,71
7,3
75,52
7,5
44,23
7,2
142,55
6,9
55
7,2
50
6,4
55,9
6,9
42,30
7,07
101,2
6,75
45,84
6,18
26,54
6,9
38,26
6,6
56,3
6,7
41,64
7,2
11,72
6,8
58,37
6,8
85,3
6,7
74,24
karboksylsyre
50
1-[5-(3,4-Diklorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
51
1-[6-Klor-5-(4-klorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyre
52
1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
53
1-(5-Fenoksy-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
54
1-[5-(4-Fluorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
55
1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
56
1-(5-Fenoksy-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre
57
1-(6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
58
1-(5-Brom-7-metyl-1H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
59
1-(5-Benzyloksy-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
60
1-(6-Klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
61
1-[6-Klor-5-(4-klorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
62
1-(6-Klor-5-fenylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
63
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
64
1-[6-Klor-5-(3-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
65
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
66
1-(5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
67
1-[5-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
68
1-[6-Klor-5-(4-fluorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
69
1-[6-Ch)oro-5-(2-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
70
1-(6-Klor-5-fenetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
NO/EP2294066
19
Eks.
71
Kjemisk navn
1-(6-Metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
7,1
113,95
7,1
NT
7,2
NT
6,9
77,795
7
106,17
6,9
211,75
6,8
152,89
7
125,21
7,1
83,83
7
NT
7
NT
7,4
85,32
7,57
96,65
7,3
42,71
7,3
51,64
7,3
48,9
6,68
32,39
7,4
69,43
7,5
28,45
7,3
8,25
7,7
22,01
7,5
61,2
pyrazol-4-karboksylsyre
72
1-(6-Propylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
73
1-(6-isopropylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
74
1-(5-Fluor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
75
1-(5-Klor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
76
1-(5-Klor-6-etylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
77
1-(5-Klor-6-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre
78
1-(5-Klor-6-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
79
1-(6-Metylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
80
1-(6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)1H-pyrazol-4-karboksylsyre
81
1-(6-Propylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
82
1-[6-Klor-5-(toluen-3-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
83
1-(5-Benzensulfonyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
84
1-[6-Klor-5-(4-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
85
1-[6-Klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
86
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
87
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
88
1-[6-Klor-5-(3-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
89
1-(6-Klor-5-fenylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
90
1-[6-Klor-5-(2,4,6-trimetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
91
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
92
1-[6-Klor-5-(4-fluorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
NO/EP2294066
20
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
7,5
78,5
7,4
65,1
7,2
46,3
7,4
67
7,6
75,88
7,3
41,37
7,4
34,85
7,5
50,16
7,3
62,2
7,5
54,94
7,4
NT
7,5
NT
7,4
NT
7,5
123,7
7,2
47,57
7,3
20,41
6,7
99
110 1-(4-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,2
45,87
111 1-(4,5-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,6
32,58
6,8
31,96
6,98
109,33
114 1-(1H-Nafto[2,3-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,3
144,2
115 1-(3H-Nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
6,1
50
Eks.
93
Kjemisk navn
1-[6-Klor-5-(2-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
94
1-[6-Klor-5-(2-fenyletansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
95
1-(5-Klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
96
1-(5-Klor-6-etansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
97
1-(6-Metansulfonyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
98
1-(5-Fluor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre
99
1-(5-Klor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
100 1-(6-Metansulfonyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
101 1-[5-Klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
102 1-[5-Klor-6-(propan-1-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
103 1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
104 1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
105 1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
106 1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
107 1-(5-Benzensulfinyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
108 1-(6-Metansulfinyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
109 1-(6-Brom-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
karboksylsyre
112 1-(4,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
113 1-(6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre
NO/EP2294066
21
Eks.
Kjemisk navn
116 1-(5-Fluor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
5,8
18,3
6,5
80
6,8
152
6,5
69
6,9
21,15
7,1
18,5
6,6
5,4
6,3
61,15
6,3
2,4
6
46,75
7,4
82,65
6,9
70,6
7,1
24,1
7
70,8
6,2
48
6,5
89
6,2
52,6
6,9
77
6,3
56,5
6,8
17
6,8
9
6,6
11
karboksylsyre
117 1-(5-Piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
118 1-(5-Fluor-6-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
119 1-(6-Etoksy-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
120 1-(5-Fenylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
121 1-(5-Benzylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
122 1-[5-(Morfolin-4-ylkarbamoyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
123 1-(5-Benzyloksymetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
124 1-(4-Brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
125 1-(8H-Imidazo[4’,5’:3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
126 1-(5,6-Bis-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
127 1-(4,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
128 1-(4-Brom-5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
129 1-(6-Fluor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
130 1-(6-Klor-5-etylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
131 1-(6-Klor-5-propylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
132 1-(5-Benzylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
133 1-(6-Klor-5-fenylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
134 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
135 1-(6-Klor-5-cyklopropansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)1H-pyrazol-4-karboksylsyre
136 1-(6-Klor-5-metansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
137 1-(6-Klor-5-etansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
NO/EP2294066
22
Eks.
Kjemisk navn
138 1-(5-Benzensulfonylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
6,8
19
6,3
24
6,4
10
6,6
33
6,4
17
6,2
20
6,4
16
7,1
13,92
7,2
49,85
7,4
45,85
7,1
38,12
7,3
57,8
7,2
47,2
6,9
106,61
6,9
91,38
6,9
NT
7,6
53,82
7,6
47,21
7,4
51,9
7,4
NT
7,3
NT
7,4
11,01
pyrazol-4-karboksylsyre
139 1-(5-Acetylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
140 1-(6-Klor-5-propionylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre
141 1-(5-Benzoylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
142 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
143 1-[6-Klor-5-(2-piperidin-1-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
144 1-{6-Klor-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-acetylamino]-1Hbenzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
145 1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
146 1-[6-Klor-5-(4-klor-2-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
147 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
148 1-[6-Klor-5-(3-klor-4-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
149 1-(5-Etylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
150 1-(5-Etylsulfanyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
151 1-(5-Etylsulfanyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
152 1-(6-Fluor-5-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
153 1-(6-Fluor-5-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
154 1-(5-Etylsulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
155 1-(5-Etylsulfonyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
156 1-(5-Etylsulfonyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
157 1-(6-Fluor-5-propylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre
158 1-(6-Fluor-5-isopropylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
159 1-(5-Fenylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
NO/EP2294066
23
Eks.
Kjemisk navn
160 1-[5-(4-Metoksyfenylsulfanyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
7,5
36,1
7,6
98,15
7,6
45,8
6,5
36,98
6,6
27,4
6,9
27,3
7
15,1
6,4
25,8
7,3
50,14
6,7
NT
6,7
NT
6,7
NT
7,5
NT
7,8
60,41
7,6
40,9
7,7
48,7
7,6
44,23
7,5
66,6
7,7
NT
7,7
NT
7,6
NT
7,7
NT
2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
161 1-(5-Benzensulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
162 1-[5-(4-Metoksybenzensulfonyl)-6-trifluormetyl-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
163 1-[6-Klor-5-(4-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
164 1-[6-Klor-5-(3-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
165 1-(6-Klor-5-cykloheksylmetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
166 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
167 1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
168 1-[6-Klor-5-(2,6-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
169 1-[6-Klor-5-(4-metylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
170 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
171 1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylbenzylsulfanyl)-6-klor-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
172 1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl)-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
173 1-[6-Klor-5-(4-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
174 1-[6-Klor-5-(3-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]1H-pyrazol-4-karboksylsyre
175 1-(6-Klor-5-cykloheksylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)1H-pyrazol-4-karboksylsyre
176 1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
177 1-[6-Klor-5-(2,6-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
178 1-(6-Klor-5-p-tolylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrazol-4-karboksylsyre
179 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
180 1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-6-klor-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
181 1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl)-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
NO/EP2294066
24
Enzym-
Cellulær % EPO-
pIC50
stimulering
182 1-(1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
5,5
13,4
183 1-(6,7-Diklor-1H-imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-
6,4
3,3
184 1-(1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
5,9
8,3
185 1-(6-Klor-9H-purin-8-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre; og
5,3
11,7
186 1-(6-Klor-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
7,4
39,1
Eks.
Kjemisk navn
karboksylsyre
karboksylsyre.
[0068]
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med
formel (I), fortrinnsvis de som ble beskrevet ovenfor og av de bestemte forbindelser som
eksemplifiseres heri, og deres anvendelse i behandlingsmetoder.
5
[0069]
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" skal bety et salt av en fri syre eller base av en
forbindelse med formel (I) som er ikke-toksisk, biologisk tolererbar eller på annen måte biologisk
egnet for administrasjon til individet. Se generelt G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active
Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med.
Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19,
10
og Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl og Wermuth, utg.,
Wiley-VCH og VHCA, Zurich, 2002. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er slike som er
farmakologisk virksomme og egnet for kontakt med pasientenes vev uten overdreven toksisitet,
irritasjon eller allergisk respons. En forbindelse med formel (I) kan ha en tilstrekkelig sur gruppe,
en tilstrekkelig basisk gruppe eller begge typer funksjonelle grupper, og reagerer følgelig med et
15
antall uorganiske eller organiske baser og uorganiske og organiske syrer for å danne et
farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter sulfater,
pyrosulfater, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, fosfater, monohydrogenfosfater, dihydrogenfosfater,
metafosfater, pyrofosfater, klorider, bromider, jodider, acetater, propionater, dekanoater,
kaprylater, akrylater, formiater, isobutyrater, kaproater, heptanoater, propiolater, oksalater,
20
malonater, suksinater, suberater, sebacater, fumarater, maleater, butyn-1,4-dioater, heksyn-1,6dioater, benzoater, klorbenzoater, metylbenzoater, dinitrobenzoater, hydroksybenzoater,
metoksybenzoater, ftalater, sulfonater, ksylensulfonater, fenylacetater, fenylpropionater,
fenylbutyrater, citrater, laktater, -hydroksybutyrater, glykolater, tartrater, metansulfonater,
propansulfonater, naftalen-1-sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelater.
25
[0070]
Når forbindelsen med formel (I) inneholder et basisk nitrogen, kan det ønskede
farmasøytisk akseptable salt fremstilles ved enhver egnet metode som er tilgjengelig innen faget,
for eksempel behandling av den frie base med en uorganisk syre, så som saltsyre, hydrobromsyre,
svovelsyre, sulfamsyre, salpetersyre, borsyre, fosforsyre og lignende, eller med en organic syre så
som eddiksyre, fenyleddiksyre, propioninsyre, stearinsyre, melkesyre, askorbinsyre, maleinsyre,
30
hydroksymaleinsyre, isetioninsyre, ravsyre, valerinsyre, fumarsyre, malonsyre, pyruvinsyre,
oksalsyre, glykolsyre, salicysyre, oleinsyre, palmitinsyre, laurinsyre, en pyranosidylsyre så som
glukuronsyre eller galakturonsyre, en alfa-hydroksysyre, så som mandelsyre, sitronsyre eller
vinsyre, en aminosyre så som asparaginsyre, glutarinsyre eller glutamsyre, en aromatisk syre så
som benzosyre, 2-acetoksybenzosyre, naftosyre eller kanelsyre, en sulfonsyre så som
35
laurylsulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, enhver kompatibel blanding
av syrer så som dem som oppgis som eksempler heri, og hvilken som helst annen syre eller
blanding derav som anses å være ekvivalenter eller akseptable substitutter i lys av et vanlig
kunnskapsnivå innen faget.
NO/EP2294066
25
[0071]
Når forbindelsen med formel (I) er en syre, så som en karboksylsyre eller
sulfonsyre, kan det ønskede farmasøytisk akseptable salt fremstilles ved hvilken som helst egnet
metode, for eksempel behandling av den frie syre med en uorganisk eller organisk base, så som et
amin (primært, sekundært eller tertiært), et alkalimetallhydroksid, alkalijordmetallhydroksid,
5
enhver kompatibel blanding av baser så som dem som angis som eksempler heri, og enhver annen
base eller blanding derav som anses å være ekvivalenter eller akseptable substitutter i lys av
vanlig kunnskapsnivå innen faget. Illustrative eksempler på egnede salter omfatter organiske salter
avledet fra aminosyrer, så som N-metyl-D-glukamin, lysin, kolin, glycin og arginin, ammoniakk,
karbonater, bikarbonater, primære, sekundære og tertiære aminer, og cykliske aminer så som
10
trometamin, benzylaminer, pyrrolidiner, piperidin, morfolin og piperazin, og uorganiske salts
avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminum og litium.
[0072]
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytisk akseptable prodroger av forbindelsene
med formel (I), og deres anvendelse i behandlingsmetoder. Begrepet "prodroge" betyr en forløper
av en angitt forbindelse som, etter administrasjon til et individ, gir forbindelsen in vivo via en
15
kjemisk eller fysiologisk prosess så som solvolyse eller enzymatisk spaltning, eller under
fysiologiske betingelser (f.eks. når en prodroge bringes til fysiologisk pH, omvandles den til
forbindelsen med formel (I)). En "farmasøytisk akseptabel prodroge" er en prodroge som er ikketoksisk, biologisk tolererbar og på annen måte biologisk egnet for administrasjon til individet.
Illustrative prosedyrer for utvalg og fremstilling av egnede prodrogederivater beskrives for
20
eksempel i "Design of Prodrugs", utg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0073]
Eksempler på prodroger omfatter forbindelser som har et aminosyreresiduum, eller
en polypeptidkjede med to eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyreresiduer, kovalent bundet
via en amid- eller esterbinding til en fri amino-, hydroksy- eller karboksylsyregruppe av en
forbindelse med formel (I). Eksempler på aminosyreresiduer omfatter de tyve naturlig
25
forekommende aminosyrer, som vanligvis oppgis med tre-bokstavers symboler, samt 4hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, norvalin, beta-alanin,
gamma-aminosmørsyre, citrullinhomocystein, homoserin, ornitin og metioninsulfon.
[0074]
Andre typer prodroger kan fremstilles for eksempel ved å derivatisere frie
karboksylgrupper i strukturer med formel (I) som amider eller alkylestere. Eksempler på amider
30
omfatter slike som er avledet fra ammoniakk, primære C1-6-alkylaminer og sekundære di (C1-6alkyl)aminer. Sekundære aminer omfatter 5- eller 6-leddede heterocykloalkyl- eller
heteroarylringenheter. Eksempler på amider omfatter slike som er avledet fra ammoniakk, C 1-3alkyl-primære aminer og di(C1-2-alkyl)aminer. Eksempler på estere ifølge oppfinnelsen omfatter
C1-7-alkyl, C5-7-cykloalkyl, fenyl og fenyl(C1-6-alkyl)estere. Foretrukne estere omfatter metylestere.
35
Prodroger kan også fremstilles ved å derivatisere frie hydroksygrupper ved bruk av grupper så som
hemisuksinater, fosfatestere, dimetylaminoacetater og fosforyloksymetyloksykarbonyler, ved å
følge prosedyrer slik som dem som sammenfattes i Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996,
19, 115-130. Karbamatderivater av hydroksy- og aminogrupper kan også gi prodroger.
Karbonatderivater, sulfonatestere og sulfatestere av hydroksygrupper kan også gi prodroger.
40
Derivatisering av hydroksygrupper så som (acyloksy)metyl- og (acyloksy)etyletere, hvor
acylgruppen kan være en alkylester, valgfritt substituert med én eller flere eter-, amin- eller
karboksylsyrefunksjonaliteter, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester slik som beskrevet
ovenfor, er også nyttige for å gi prodroger. Prodroger av denne type kan fremstilles slik som det
beskrives i Greenwald, et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 10, 1938-40. Frie aminer kan også
45
derivatiseres som amider, sulfonamider eller fosfonamider. Alle disse prodrogeenheter kan
innlemme grupper så som eter-, amin- og karboksylsyrefunksjonaliteter.
NO/EP2294066
26
[0075]
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk aktive metabolitter av
forbindelser med formel (I), som også kan brukes i metodene som beskrives heri. En "farmasøytisk
aktiv metabolitt" betyr et farmakologisk aktivt produkt av metabolismen i kroppen, av en
forbindelse med formel (I) eller salt derav. Prodroger og aktive metabolitter av en forbindelse kan
5
fastslås ved bruk av rutinemessige teknikker som er kjent eller tilgjengelig innen faget. Se f.eks.
Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7),
765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press,1985); og Larsen, Design and Application of
Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., utg., Harwood Academic
10
Publishers, 1991).
[0076]
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter,
farmasøytisk akseptable prodroger og farmasøytisk aktive metabolitter ifølge foreliggende
oppfinnelse er nyttige som PHD-modulatorer i behandlingsmåtene som beskrives heri.
"Modulatorer" omfatter bade hemmere og aktivatorer, hvor "hemmere" viser til forbindelser som
15
reduserer, forebygger, inaktiverer, desensibiliserer eller nedregulerer PHD-ekspresjonen eller –
aktiviteten, og "aktivatorer" er forbindelser som øker, aktiverer, forenkler, sensibiliserer eller
oppregulerer PHD-ekspresjonen eller -aktiviteten.
[0077]
Begrepet "behandling" eller " behandle" skal slik det brukes heri vise til
administrasjon av et aktivt middel eller en sammensetning ifølge oppfinnelsen til et individ med
20
den hensikt å oppnå en terapeutisk eller profylaktisk fordel ved å modulere
prolylhydroksylaseaktiviteten. Behandling omfatter å reversere, svekke, lindre, hemme
progresjonen av, minske alvoret av eller forebygge en sykdom, forstyrrelse eller tilstand, eller ett
eller flere symptomer av en slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand, eller et teller flere symptomer
for en slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand som medieres via modulasjon av PHD-aktiviteten.
25
Begrepet "individ" viser til en pattedyrpasient som har behov for en slik behandling, så som et
menneske.
[0078]
Følgelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene som beskrives heri, til
å behandle individer som er blitt diagnostisert med eller lider av en sykdom, forstyrrelse, eller
tilstand mediert av prolylhydroksylase, så som: anemi, vaskulære forstyrrelser, metabolske
30
forstyrrelser og sårleging. Symptomer eller sykdomstilstander er ment å være innbefattet i
rammen for ""medisinske tilstander, forstyrrelser eller sykdommer."
[0079]
Anvendt heri viser begrepet "hypoksi" eller "hypoksisk forstyrrelse" til en tilstand
hvor det leveres et utilstrekkelig oksygennivå i blodet eller til vev og organer. Hypoksiske
forstyrrelser kan forekomme via diverse mekanismer, medregnet hvor blodet har en utilstrekkelig
35
evne til å bære oksygen (dvs. anemi), hvor det foreligger en utilstrekkelig strømning av blod til
vevet og/eller organet som forårsakes av enten hjertesvikt eller blokkering av blodkar og/eller
arterier (dvs. iskemi), hvor det foreligger et redusert barometertrykk (dvs. høydesyke i store
høyder), eller hvor dysfunksjonelle celler mangler evnen til å gjøre ordentlig nytte av oksygenet
(dvs. hystotoksiske tilstander). Følgelig vil en fagperson lett forstå at foreliggende oppfinnelse vil
40
være nyttig ved behandling av diverse hypoksiske tilstander medregnet anemi, hjertesvikt,
koronærarteriesykdom, tromboembolisme, slag, angina og lignende.
[0080]
I en foretrukket utførelse er molekyler ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige ved
behandling eller forebyggelse av anemi, omfattende behandling av anemiske tilstander forbundet
med kronisk nyresykdom, polycystisk nyresykdom, aplastisk anemi, autoimmun hemolytisk anemi,
45
benmargstransplantasjonsanemi, Churg-Strauss-syndrom, Diamond Blackfan-anemi, Fanconi’s
anemi, Felty-syndrom, graft-versus-host-sykdom, hematopoietisk stamcelletransplantasjon,
hemolytisk uremisk syndrom, myelodysplastisk syndrom, natt-paroksysmal hemoglobinuri,
NO/EP2294066
27
osteomyelofibrose, pancytopeni, ren rød-celle-aplasi, purpura Schoenlein-Henoch, refraktorisk
anemi med et overskudd av blaster, rheumatoid artritt, Shwachman-syndrom, sigdcelle sykdom,
thalassemia major, thalassemia minor, thrombocytopeni purpura, anemiske eller non-anemiske
pasienter som gjennomgår kirurgi, anemi assosiert med eller påfølgende etter trauma,
5
sideroblastisk anemi, anemi etter annen behandling omfattende: revers transkriptase-inhibitorer
for å behandle HIV, kortikosteroide hormoner, cykliske cisplatin-holdige eller ikke-cisplatin-holdige
kjemoterapeutika, vinca-alkaloider, mitotiske hemmere, topoisomerase II-hemmere, antracykliner,
alkylasjonsmidler, spesielt anemi etter betennelse, aldring og/eller kroniske sykdommer. PHDhemming kan også brukes til å behandle symptomer på anemi så som kronisk tretthet, blekhet og
10
svimmelhet.
[0081]
I en annen foretrukket utførelse er molekyler ifølge foreliggende oppfinnelse
nyttige for behandling eller forebyggelse av sykdommer med metabolske forstyrrelser, medregnet,
men ikke begrenset til, diabetes og fedme. I en annen foretrukket utførelse er molekyler ifølge
foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling eller forebyggelse av vaskulære forstyrrelser. Disse
15
omfatter, men er ikke begrenset til, hypoksiske eller sårlegingsrelaterte sykdommer som krever
pro-angiogeniske mediatorer for vaskulogenese, angiogenese og arteriogenesis.
[0082]
I behandlingsfremgangsmåter som beskrives heri, administreres en virksom
mengde av et aktivt middel ifølge oppfinnelsen til et individ som lider av eller er blitt diagnostisert
som å ha en slik sykdom, forstyrrelse eller tilstand. En "virksom mengde" betyr en mengde eller
20
dose som er tilstrekkelig til å generelt tilveiebringe den terapeutiske eller profylaktiske fordel i
pasienter som har behov for en slik behandling, for den aktuelle sykdom, forstyrrelse eller tilstand.
Virksomme mengder eller doser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes
ved bruk av rutinemessige metoder såsom modellering, doseeskalasjonsstudier eller kliniske tester,
og ved å ta hansyn til rutinemessige faktorer, f.eks. modus eller rute for administrasjonen eller
25
legemiddelleveringen, forbindelsens farmakokinetikk, alvoret og forløpet av sykdommen,
forstyrrelsen eller tilstanden, individets tidligere eller pågående terapi, individets helsestatus og
respons på legemidler, og den behandlende leges skjønn. Et eksempel på en dose er I området fra
ca. 0,001 til ca. 200 mg forbindelse per kg av individets kroppsvekt per dag, fortrinnsvis ca. 0,05
til 100 mg/kg/dag eller ca. 1 til 35 mg/kg/dag, i én enkelt eller oppdelte doseringsenheter (f.eks.
30
BID, TID, QID). For et menneske som veier 70 kg, er et illustrativt område for en egnet
doseringsmengde fra ca. 0,05 til ca. 7 g/dag eller ca. 0,2 til ca. 2,5 g/dag.
[0083]
Når det har funnet sted en forbedring av pasientens sykdom, forstyrrelse eller
tilstand, kan dosen justeres for en forebyggende eller vedlikeholdsbehandling. For eksempel kan
doseringen eller administrasjonshyppigheten, eller begge deler, reduseres som en funksjon av
35
symptomene, til et nivå hvor den ønskede terapeutiske eller profylaktiske virkning vedlikeholdes.
Hvis symptomene er blitt lindret til et egnet nivå, kan behandlingen såklart opphøre. Pasienter kan
imidlertid behøve periodisk behandling i et langvarig perspektiv etter en eventuell gjenopptreden
av symptomene.
[0084]
40
I tillegg kan de aktive midler ifølge oppfinnelsen brukes i kombinasjon med
ytterligere aktive ingredienser ved behandling av de ovennevnte tilstander. De ytterligere
forbindelser kan koadministreres atskilt med et aktivt middel med formel (I), eller kombineres med
et slikt middel som e ytterligere aktiv ingrediens i en farmasøytisk sammensetning ifølge
oppfinnelsen. I et eksempel på en utførelse, er ytterligere aktive ingredienser slike som er kjent for
å være, eller hvor det oppdages at de er, virksomme ved behandling av tilstander forstyrrelser eller
45
sykdommer mediert av PDH-enzym eller som er aktive mot andre mål forbundet med den
bestemte tilstand, forstyrrelse eller sykdom, såsom en annen PHD-modulator. Kombinasjonen kan
tjene til å heve effekten (f.eks. ved å innlemme i kombinasjonen en forbindelse som forsterker
NO/EP2294066
28
potensen eller effekten av en forbindelse ifølge oppfinnelsen), reduserer én eller flere bivirkninger
eller senker den nødvendige dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
[0085]
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes, alene eller i kombinasjon med én eller
flere ytterligere aktive ingredienser, til å formulere farmasøytiske sammensetninger ifølge
5
oppfinnelsen. En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen omfatter: (a) en virksom
mengde av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en farmasøytisk
akseptabel prodroge eller en farmasøytisk akseptabel metabolitt derav; og (b) en farmasøytisk
akseptabel eksipiens.
[0086]
10
En "farmasøytisk akseptabel eksipiens" viser til en substans som er ikke-toksisk,
biologisk tolererbar og på annen måte biologisk egnet for administrasjon til et individ, så som en
inert substans, tilsatt til en farmakologisk sammensetning eller på annen måte brukt som vehikkel,
bærer eller fortynningsmiddel for å forenkle administrasjon av et middel og som er kompatibelt
med dette. Eksempler på eksipienser omfatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkere
og typer stivelse, cellulosederivater, gelatin, vegetabilske oljer og polyetylenglykoler. Egnede
15
eksipienser kan også omfatte antioksidanter. Slike antioksidanter kan brukes i en farmasøytisk
sammensetning eller i et lagringsmedium for å forlenge holdbarheten av legemiddelproduktet.
[0087]
Leveringsformer for de farmasøytiske sammensetninger som inneholder én eller
flere doseringsenheter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved bruk av egnede
farmasøytiske eksipienser og formuleringsteknikker som er kjent eller som blir tilgjengelige for
20
fagpersonen. Sammensetningene for anvendelse I behandling kan administreres ved oral,
parenteral, rektal, topisk eller okulær rute, eller via inhalasjon.
[0088]
Preparatet kan foreligge i form av tabletter, kapsler, doseposer, dragéer, pulvere,
granuler, sugetabletter, pulvere for rekonstitusjon, flytende preparater eller suppositorier.
Fortrinnsvis formuleres sammensetningene for intravenøs infusjon, topisk administrasjon eller oral
25
administrasjon. En foretrukket anvendelsesmåte ifølge oppfinnelsen er local administrasjon av
PDH-hemmere, spesielt til steder hvor vet er blitt eller er blitt gjort iskemisk. Dette kan oppnå via
et spesialkateter, en angioplastiballong eller en stenterstatningsballong.
[0089]
For oral administrasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringes i form
av tabletter eller kapsler, eller som oppløsning, emulsjon eller suspensjon. For å fremstille de orale
30
sammensetningene, kan forbindelsene formuleres slik at de gir doseringer på f.eks. fra ca. 0,05 til
ca. 100 mg/kg daglig eller fra ca. 0,05 til ca. 35 mg/kg daglig eller fra ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg
daglig.
[0090]
Orale tabletter kan omfatte en forbindelse ifølge oppfinnelsen blandet med
kompatible farmasøytisk akseptable eksipienser så som inerte fortynningsmidler,
35
desintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler, søtstoffer, smakstoffer, fargestoffer og
konserveringsmidler. Egnede inerte fyllstoffer omfatter natrium- og kalsiumkarbonat, natrium- og
kalsiumfosfat, melkesukker, stivelse, sukker, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, mannitol,
sorbitol og lignende. Eksempler på flytende orale eksipienser omfatter etanol, glykerol, vann og
lignende. Stivelse, polyvinylpyrrolidon (PVP), natriumstivelsesglykolat, mikrocrystallinsk cellulose
40
og algininsyre er egnede desintegrasjonsmidler. Bindemidler kan omfatte stivelse og gelatin.
Smøremidlet, hvis det foreligger et slikt, kan være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Om
ønsket kan tablettene belegges med et materiale så som glycerylmonostearat eller
glyceryldistearat for å sinke absorpsjonen i mage/tarm-trakten, eller kan belegges med et enterisk
belegg.
45
[0091]
Kapsler for oral administrasjon omfatter hård- og bløtgelatinkapsler. For å
fremstille hårdgelatinkapsler, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen blandes med et fast, halvfast
eller flytende fortynningsmiddel. Bløtgelatinkapsler kan fremstilles ved å blande den aktive
NO/EP2294066
29
ingrediens med vann, en olje så som jordnøttoloje eller olivenolje, flytende paraffin, en blanding av
mono- og diglycerider av kortkjedede fettsyrer, polyetylenglykol 400 eller propylenglykol.
[0092]
Væsker for oral administrasjon may foreligge i form av suspensjoner, oppløsninger,
emulsjoner eller siruper, eller presenters som tørt produkt for rekonstituering med vann eller et
5
annet egnet vehikkel før bruk. Slike flytende sammensetninger kan valgfritt inneholde:
farmasøytisk akseptable eksipienser så som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitol,
metylcellulose, natriumalginat, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose,
aluminiumstearatgel og lignende); ikke vandige vehikler, f.eks. olje (for eksempel mandelolje eller
fraksjonert kokosolje), propylenglykol, etylalkohol eller vann; konserveringsmidler (for eksempel
10
metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre); fuktemidler så som lecitin; og om ønsket,
smak- eller fargestoffer.
[0093]
De aktive midler ifølge denne oppfinnelse kan også administreres via ikke-orale
ruter. For eksempel kan det formuleres sammensetninger for rektal administrasjon som
suppositorium. For parenteral bruk, medregnet intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal eller
15
subkutan rute, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilveiebringes i sterile vandige oppløsninger
eller suspensjoner, bufret til egnet pH og isotonisitet, eller i parenteralt akseptabel olje. Egnede
vandige vehikler omfatter Ringer’s oppløsning og isotonisk natriumklorid. Slike former kan
presenteres i enhetsdoseform så som ampuller eller énveis injeksjonsanordninger, i flerdoseformer
så som medisinglass som den egnede dose kan trekkes ut fra, eller i fast form eller prekonsentrat
20
som kan brukes til å fremstille en injiserbar formulering. Illustrative infusjonsdoser varierer fra ca.
1 til 1000 g/kg/minutt av forbindelse blandet med en farmasøytisk bærer, over et tidsrom som
kan variere fra noen minutter til flere dager.
[0094]
For topisk administrasjon kan forbindelsene blandes med en farmasøytisk bærer i
en konsentrasjon fra ca. 0,1% til ca. 10% legemiddel i forhold til vehiklet. En annen måte å
25
administrere forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benytte seg av en plasterformulering for å
bevirke transdermal levering.
[0095]
Forbindelser ifølge oppfinnelsen for anvendelse I behandlingsmetoder kan
alternativt administreres via inhalasjon, via nasal eller oral rute, f.eks. i en sprayformulering som
også inneholder en egnet bærer.
30
[0096]
Forkortelser og akronymer som brukes heri, omfatter de følgende:
Begrep
Akronym
Diisopropyletylamin
DIEA
Tetrahydrofuran
THF
Diklormetan
Dimetylsulfoksid
2-Metoksyetoksymetylklorid
DCM
DMSO
MEMCI eller MEMklorid
N,N-Dimetylformamid
DMF
Etanol
EtOH
Acetonitril
ACN
Etylacetat
EtOAc
N-(3-Dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid
EDCI
1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
DBU
Dikloretan
DCE
1,2,3,4,5-Pentafenyl-1’-(di-t-butylfosfino)ferrocen
Q-Phos®
N-Klorsuksinimid
NCS
N-Bromsuksinimid
NBS
NO/EP2294066
30
[0097]
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen som er nyttige i fremgangsmåter
som beskrives heri, skal nå beskrives under henvisning til illustrative synteseskjemaer for deres
fremstilling generelt, og de spesielle eksemplene som følger. Fagpersonen vil innse at for å erholde
5
de forskjellige forbindelsene heri, kan utgangsstoffene velges på egnet måte slik at substituentene
som ønskes i sluttforbindelsen, bæres gjennom reaksjonsskjemaet, med eller uten beskyttelse, alt
etter hva som er passende, for å gi det ønskede produkt. Alternativt kan det være nødvendig eller
ønskelig å i stedet for substituenten som ønskes i sluttforbindelsen, bruke en egnet gruppe som
kan bæres gjennom reaksjonsskjemaet og erstattes på passende måte med den ønskede
10
substituent. Hvis intet annet er nevnt, har variablene betydningene som ble angitt ovenfor under
henvisning til formel (I). Omsetningene kan utføres mellom smeltepunktet og
tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, og fortrinnsvis mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for
løsemidlet. Omsetningene kan også utføres i forseglede trykkbeholdere ved over den normale
tilbakeløpstemperatur for løsemidlet.
15
[0098]
På alle skjemaene som tilveiebringes heri, presenteres numre på hver formel kun
for bekvemelighetens skyld. Mens de generelt er spesifikke for det aktuelle skjema, bør disse
henvisninger imidlertid ikke betraktes som begrensende, og hvert skjema, med alle sine elementer,
er bredt anvendtbart på forskjellige utførelser av foreliggende oppfinnelse.
Skjema A
20
[0099]
Idet det vises til skjema A, oppnås beskyttelse av 2-klor-1H-benzoimidazoler (II)
ved bruk av et reagensmiddel med egnet beskyttende gruppe så som 2-metoksyetoksymetylklorid
(MEMCl) eller 2-(trimetysilyl)-etoksymetyl klorid (SEMCI) i nærvær av en base så som NaH eller
DIPEA i et løsemiddel så som THF for å tilveiebringe forbindelser med formel (III). Fortrengning av
25
2-klorsubstituenten med handelstilgjengelige pyrazol-4-karboksylater med formel (IV), hvor R2 og
R3 begge er H, CF3 eller CH3, oppnås i et polart aprotisk løsemiddel så som DMF, N,Ndimetylacetamid (DMA) eller THF, eller en blanding derav, i nærvær av en egnet base så som
Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaH eller en blanding derav, ved hevet temperatur generelt innen området
mellom 80°C og 120°C. Påfølgende avbeskyttelse av PG ved bruk av en syre så som HCl i et egnet
30
løsemiddel så som EtOH gir mlellomprodukter med formel (VIII). Forsåpning med en egnet base så
som aq. NaOH, aq. LiOH eller aq. KOH eller en blanding derav, i et løsemiddel så som THF gir
forbindelser med formel (I).
NO/EP2294066
31
Skjema B
[0100]
Aryleter og aryltioetermellomprodukter med formel (VIII) fremstilles i henhold til
skjema B, hvor hver R1 kan være H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, forutsatt at minst én R1 er -Cl
5
eller -F. Handelstilgjengelige substituerte halonitrofenylaminer (VII) omsettes med substituerte
fenoler, tiofenoler og substituerte fenylalkyltioler i nærvær av en base så som K 2CO3, i et
løsemiddel så som DMF og lignende, ved temperaturer mellom romtemperatur og
tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, for å gi nitro-mellomprodukter med formel (VIII), hvor Re
er et aryl, -C1-4-alkylaryl eller en heteroarylring. Alkyleter- og tioalkyleter-mellomprodukter med
10
formel (VIII), hvor Re er et C1-6-alkyl (forgrenet eller rettkjedet), fremstilles ved omsetning av
valgfritt substituerte halo-nitrofenylaminer med alkoholer og alkyltioler i nærvær av en base så
som natriummetoksid, natrium-tert-butoksid og lignende, i et løsemiddel så som MeOH, ved
temperaturer i området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet.
Omsetningene kan også utføres i et forsegles rør ved temperaturer over tilbakeløpstemperaturen
15
for løsemidlet. Tioalkyl-mellomprodukter med formel (VIII) syntetiseres også ved omsetning av
valgfritt substituerte halonitrofenylaminer med formel (VII) med natriumtiometoksid,
natriumtioetoksid, natriumtioisopropoksid og lignende, i et løsemiddel så som DMF, ved
temperaturer i området fra 80°C til 100°C.
[0101]
20
Aminomellomprodukter med formel (X) fremstilles i henhold til skjema B, hvor R 1
er H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3. Substituerte halonitrofenylaminer (IX) og cykloalkyl- og
heterocykloalkylaminer oppvarmes i et forseglet rør ved temperaturer i området fra 80°C til 100°C
for å gi nitro-mellomprodukter med formel (X).
Skjema C
25
[0102]
2-Nitrofenylaminer (XIV) fremstilles i henhold til skjema C. Aniliner med den
generelle formel (XI), hvor én eller flere R1 er H, -Cl -CN, -F eller -CF3, omsettes med
eddiksyreanhydrid i et løsemiddel så som toluen, i nærvær av en base så som DMAP, ved
temperaturer i området fra romtemperatur til kokepunktet for løsemidlet, for å gi acetylerte
NO/EP2294066
32
mellomprodukter med formel (XII). Påfølgende nitrering oppnås ved å omsette mellomprodukter
med formel (XII) med et nitreringsmiddel så som KNO3 og en syre så som svovelsyre, ved 0°C, for
å gi nitrerte mellomprodukter med formel (XIII). Påfølgende avbeskyttelse av acetylgruppen med
vandig syre så som saltsyre under oppvarming gir nitroaniliner med formel (XIV).
Skjema D
5
[0103]
I henhold til skjema D fremstilles 2-halonitroaniliner med formel (XVI) ved
omsetning av nitroaniliner med formel (XV) med et klorerings- eller bromeringsmiddel så som NCS
eller NBS, ved temperaturer i området fra 80°C til 120°C, i et løsemiddel så som DMF. I tillegg
10
omsettes halonitrobenzen-mellomprodukter med formel (XVII), hvor R1 er uavhengig -F eller -Br,
med 7M ammoniakk i MeOH og oppvarmes konvensjonelt eller i et forseglet rør ved temperaturer i
området fra 50°C til 70°C for å gi halonitroaniliner med formel (XVIII).
Skjema E
15
[0104]
2-Klor-1H-benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXV) fremstilles på tre
måter, slik som det vises på skjema E. Substituerte nitro-fenylaminer (enten handelstilgjengelige
nitrofenylaminer, kjente nitrofenylaminer eller nitrofenylaminer fremstilt ved bruk av skjemaene
heri) reduseres ved bruk av reduksjonsmetoder som er kjent for fagpersonen, så som sinkpulver i
nærvær av en mettet vandig oppløsning av NH4Cl i et løsemiddel så som aceton, og lignende, ved
20
temperaturer i området fra 0°C til romtemperatur, for å gi diamine mellomprodukter med formel
(XX). Omsetning av diaminmellomprodukter med formel (XX), enten handelstilgjengelige eller
syntetisk tilgjengelig diaminer, med karbonyldiimidazol, i et løsemiddel så som THF og lignende,
ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur, gir 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-onmellomprodukter med formel (XXI). Påfølgende klorering av (XXI) ved bruk av fremgangsmåter
NO/EP2294066
33
som er kjent for fagpersonen, for eksempel bruk av rent fosforoksyklorid (POCl3), med
oppvarming, gir 2-klor-1H-benzoimidazoler med formel (XXII). Påfølgende beskyttelse av 1Hbenzoimidazoler (XXII) oppnås ved bruk av et egnet reagensmiddel med beskyttende gruppe så
som dimetylsulfamoylklorid, 2-metoksyetoksymetylklorid (MEMCI) eller 2-(trimetysilyl)5
etoksymetylklorid (SEMCI), i nærvær av en egnet base i et løsemiddel så som THF eller DMF for å
gi forbindelser med formel (XXV).
[0105]
I tillegg fremstilles benzoimidazoler med formel (XXIII) i énkjeles syntese fra o-
nitroaniliner via en reduktiv cyklisering i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel så som SnCl2.H2O,
natriumditionat og lignende, i nærvær av et aldehyd eller en aldehydekvivalent så som
10
trimetylortoformiat og lignende, eller en syrekilde så som eddiksyre, maursyre og lignende, under
konvensjonell oppvarming, oppvarming i et forseglet rør eller mikrobølgeoppvarming ved
temperaturer i området fra 80°C til 130°C. I tillegg til énkjeles reduktiv sykliseringsreaksjonen som
ble beskrevet ovenfor, kan 1H-benzoimidazoler med formel (XXIII) også syntetiseres ved
omsetning av diaminer med formel (XX) i nærvær av et aldehyd eller en aldehydekvivalent så som
15
trimetylorthoformiat, og en syre så som HCl ved temperaturer i området fra 0°C til romtemperatur.
Påfølgende beskyttelse av 1H-benzoimidazoler (XXIII) oppnås ved bruk av et egnet reagensmiddel
med beskyttende gruppe så som 2-metoksyetoksymetylklorid (MEMCI) eller 2-(trimetysilyl)etoksymetylklorid (SEMCI) i nærvær av en base så som NaH eller DIPEA i et løsemiddel så som
THF for å gi forbindelser med formel (XXIV). Deprotonering av det beskyttede 1H-benzoimidazol-
20
mellomprodukt (XXIV) med en organolitiumbase så som butyllitium eller litiumdiisopropylamid, i et
løsemiddel så som THF, ved temperaturer i området fra -80°C til -40°C, fulgt av tilsetningen av Nklorsuksinimid eller lignende, gir 2-klor-1H-benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXV).
Skjema F
25
[0106]
Idet det vises til skjema F, forsåpes forbindelser med formel (III) hvor W
er -CO2C1-4-alkyl og R1 er H, -F, -Cl, -CF3 eller -OCF3, med en egnet base så som aq. NaOH, aq.
LiOH eller aq. KOH eller en blanding derav, ved temperaturer i området fra romtemperatur til
kokepunktet for løsemidlet, i et løsemiddel så som THF, hvilket gir forbindelser med formel (XXVI).
Påfølgende amidbindingsdannelse ved bruk av fremgnagsmåter som er kjent for fagpersonen, gir
30
benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXVII). Alternativt reduseres benzoimidazolmellomprodukter med formel (III), hvor W er -CO2Me, med et egnet reduksjonsmiddel så som
litiumaluminumhydrid, i et løsemiddel så som THF, ved 0°C, for å gi det tilsvarende
alkoholmellomprodukt med formel (XXVIII). Alkylering av mellomprodukt (XXVIII), ved bruk av en
base så som NaH, alkyleringsmidler så som alkylhaogenlider og arylhalogenider, i et løsemiddel så
35
som DMF, gir benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXIX).
NO/EP2294066
34
Skjema G
[0107]
Idet det vises til skjema G, omsettes benzoimidazol-mellomprodukter med formel
(XXX) under Suzuki-tilstander, hvor W er et egnet halogen eller triflat og hver R1 er uavhengig
5
H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, med arylborsyrer eller -estere, i nærvær av en organoovergangsmetallkatalysator så som PdCl2(dppf) og en egnet base så som CsF for å gi biarylmellomprodukter med formel (XXXI), hvor Y er egnet en substituert eller usubstituert aryl- eller
heteroarylring.
[0108]
10
Idet det vises til skjema G, oksideres benzoimidazolmellomprodukter med formel
(XXX), hvor W er -S-C1-4-alkyl eller -S-Ar (hvor Ar er en egnet substituert fenylgruppe) og hver R1
er uavhengig H, -F, -Cl, -CF3 eller -OCF3, ved bruk av fremgangsmåter som er kjent for
fagpersonen, for eksempel ved bruk av et oksideringsmiddel så som kaliumperoksomonosulfat, 3klorperoksybenzosyre eller lignende, for å gi de tilsvarende sulfon- og sulfoksid-mellomprodukter
med formel (XXXI) hvor Y er -S(O)-C1-4-alkyl, -S(O)2-C1-4-alkyl, -S(O)-aryl eller -S(O)2-aryl.
15
[0109]
Idet det vises til skjema G, omsettes benzoimidazol-mellomprodukter med formel
(XXX) hvor W er -NO2 og hver R1 er uavhengig H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, med et
reduksjonsmiddel, ved bruk av fremgangsmåter som er kjent for fagpersonen, for å gi
benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXXI) hvor Y er -NH2, og R1 er -Cl, -CF3 eller -OCF3.
[0110]
20
Idet det vises til skjema G, omsettes benzoimidazol-mellomprodukter med formel
(XXX) hvor W er -NH2, og hver R1 er uavhengig H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, under reduktive
amineringsbetingelser ved bruk av fremgangsmåter som er kjent for fagpersonen, med
alkylaldehyder og substituerte arylaldehyder, for å gi alkyl- og benzyl-substituerte aminomellomprodukter med formel (XXXI) hvor Y er -NH-C1-4-alkyl eller -NH-CH2-aryl.
[0111]
25
Idet det vises til skjema G, omsettes benzoimidazol-mellomprodukter med formel
(XXX), hvor W er -NH2 og hver R1 er uavhengig H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, med alkyl-, aryl- og
cykloalkylsulfonylklorider, acyl- og arylklorider, 2-bromacetylbromider og lignende, for å gi de
tilsvarende substituerte sulfonamid. og amid-mellomprodukter.
[0112]
Idet det vises til skjema G, omsettes benzoimidazol-mellomprodukter med formel
(XXX) hvor W er -NH2 og hver R1 er uavhengig H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, under
30
amineringsbetingelser med et arylbromid, en organoovergangsmetallkatalysator så som Pd(dba)2,
en ligand så som Q-Phos, en egnet base så som natrium-tert-butoksid, i et løsemiddel så som
toluen, ved temperaturer i området fra romtemperatur til kokepunktet for løsemidlet, for å gi
mellomprodukter med formel (XXXI) hvor Y er -NHAr.
[0113]
35
Idet det vises til skjema G, omsettes benzoimidazol-mellomprodukter med formel
(XXX) hvor W er -NC(O)CH2Br og hver R1 er uavhengig H, -Cl, -F, -CF3 eller -OCF3, med
heterocykloalkylaminer, så som morfolin, N-metylpiperazin, piperidin og lignende, i et løsemiddel
så som diklormetan, ved temperaturer i området fra 0°C til romtemperatur, for å gi substituerte
acetylaminobenzoimidazol-mellomprodukter.
[0114]
40
Idet det vises til skjema G, behandles benzoimidazol mellomprodukter med formel
(XXX) hvor W er -S-tBu og hver R1 er uavhengig H, -F, -Cl, -CF3 eller -OCF3, med 2nitrobenzensulfenylklorid i nærvær av en base så som K2CO3, for å gi disulfid-mellomproduktet.
NO/EP2294066
35
Påfølgende reduksjon av disulfidet med et reduksjonsmiddel så som NaBH4, i vandig EtOH, ved
0°C, gir tiol-mellomproduktet (under visse betingelser kan tiol-mellomproduktet dimeriseres på seg
selv for å gi et disulfid-biprodukt). Alkylering av tiolen med benzyl- og alkylbromider i nærvær av
base så som K2CO3 gir tioalkylerte benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXXI) hvor Y
5
er -S-C1-4-alkyl eller -S-C1-4-alkylaryl. I tillegg omsettes det ovenfor beskrevne disulfidmellomprodukt med NCS og vandig HCl, i et løsemiddel så som acetonitril, ved 0°C, for å gi
klorsulfonyl-mellomprodukter (A. Nishiguchi, K. Maeda, S. Miki. Synthesis, 2006, 24, 4131-4134),
som etter omsetning med et egnet anilin i et løsemiddel så som pyridin, gir arylsulfamoylmellomprodukter med formel (XXXI) hvor Y er -SO2-NH-aryl.
10
[0115]
Avbeskyttelse av mellomprodukter-PG (XXXI) ved bruk av en syre så som HCl i et
egnet løsemiddel så som EtOH, fulgt av forsåpning av karboksygruppen på pyrazolringen ved bruk
av en egnet base så som aq. NaOH, aq. LiOH eller aq. KOH eller en blanding derav, i et løsemiddel
så som THF, ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet,
gir forbindelser med formel (I).
15
[0116]
I tillegg oppnås omvandling av mellomprodukter med formel (XXXI) til forbindelser
med formel (I) i ett trinn med eddiksyre og vandig saltsyre ved temperaturer i området fra 80°C til
100°C.
Skjema H
20
[0117]
Benzoimidazoler med formel (VI) kan også fremstilles i henhold til skjema H.
Bromaniliner med den generelle formel (XXXII) behandles med benzoylisotiocyanat i et løsemiddel
så som toluen, i nærvær av en base så som DMAP, ved romtemperatur, for å gi det tilsvarende
tioureaderivat med formel (XXXIII). Benzoylgruppen fjernes ved bruk av en base så som
natriummetoksid, i et løsemiddel så som MeOH, ved 0°C, for å gi tioureaderivatet med formel
25
(XXXIV). Omsetning av tioureaer med formel (XXXIV) med bly(II)-acetattrihydrat i nærvær av en
base så som kaliumhydroksid, i et løsemiddel så som vann, ved temperaturer i området fra 80°C til
100°C, gir cyanamidmellomprodukter med formel (XXXV). Påfølgende omsetning av cyanamidmellomproduktet med 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester, i nærvær av en vannfri syre så som
HCl, i et løsemiddel så som dioksan, ved hevet temperatur så som 80°C til 100°C, provides
30
guanidin-mellomprodukter med formel (XXXVI). Videre behandling av guanidin-mellomproduktet
med et koblingsmiddel så som Cul, og en base så som Cs2CO3, i et løsemiddel så som DMF, ved
temperaturer fra 60°C til 100°C, gir benzoimidazolmellomprodukter med formel (VI).
NO/EP2294066
36
Skjema I
[0118]
Benzoimidazol-mellomprodukter med formel (XXXIX) syntetiseres i henhold til
skjema I. Handelstilgjengelig 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (IV) omsettes med cyanamid, i
5
et løsemiddel så som dioksan, i nærvær av en syre så som 4M HCl i dioksan, ved temperaturer i
området fra 80°C til 100°C, for å gi karbamimidoylpyrazol-4-karboksylsyreetylestere med formel
(XXXVII). Påfølgende omsetning av karbamimidoylpyrazol-4-karboksylsyreetylestere (XXXVII) med
handelstilgjengelig 2,3-dihaloaromatiske mellomprodukter med formel (XXXVIII) hvor Z er ett eller
to N (for eksempel 2,3-diklorkinoksalin), og en base så som Cs2CO3 (catalysatorer så som Cul og
10
lignende kan valgfritt brukes) i et løsemiddel så som DMF, DMA og lignende, ved temperaturer i
området fra romtemperatur til kokepunktet for løsemidlet, gir benzoimidazol-mellomprodukter med
formel (XXXIX).
[0119]
Forbindelser med formel (I) kan omvandles til sine tilsvarende salter ved bruk av
methods som er jent for personer med kunnskaper innen faget. For eksempel kan syrer med
15
formel (I) behandles med K2CO3 i vann, i et løsemiddel så som EtOH, ved temperaturer i området
fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet, for å gi de tilsvarende saltformer.
[0120]
Forbindelser fremstilt i henhold til skjemaene ovenfor kan erholdes som enkelte
enantiomerer, diastereomerer eller regioisomerer, ved enantio-, diastero- eller regiospesifikk
syntese eller ved atskillelse. Forbindelser fremstilt i henhold til skjemaene ovenfor kan alternativt
20
erholdes som racemiske (1:1) eller ikke-racemiske (ikke 1:1) blandinger eller som blandinger av
diastereomerer eller regioisomerer. Hvor racemiske og ikke-racemiske blandinger av enantiomerer
erholdes, kan enkelte enantiomerer isoleres ved bruk av konvensjonelle separasjonsmetoder som
er kjent for fagpersonen, så som kiral kromatografi, rekrystallisasjon, diastereomersaltdannelse,
derivatisering i diastereomere addukter, biotransformasjon eller enzymatisk transformasjon. Hvor
25
regioisomere eller diastereomere blandinger erholdes, kan enkelte isomerer separeres ved bruk av
konvensjonelle metoder så som kromatografi eller krystallisasjon.
[0121]
For utgangsstoffer som krever stereospesifikk aminosyrekjemi, ble disse materialer
ervervet som foretrukne stereospesifikke enantiomerer som beholdt sin spesifisitet under hele
syntesereaksjonene.
30
[0122]
De følgende eksempler tilveiebringes for å nærmere illustrere oppfinnelsen og
forskjellige foretrukne utførelser.
[0123]
Forbindelser fremstilt i henhold til skjemaene beskrevet ovenfor, kan erholdes som
enkelte enantiomerer, diastereomerer eller regioisomers, ved enantio-, diastero- eller
regiospesifikk syntese eller ved atskillelse. Forbindelser fremstilt i henhold til skjemaene ovenfor
35
kan alternativt erholdes som racemiske (1:1) eller ikke-racemiske (ikke 1:1) blandinger eller som
blandinger av diastereomerer eller regioisomerer. Hvor racemiske og ikke-racemiske blandinger av
enantiomerer erholdes, kan de enkelte enantiomerer isoleres ved bruk av konvensjonelle
separasjonsmetoder som er kjent for fagpersonen, så som kiral kromatografi, rekrystallisasjon,
diastereomersaltdannelse, derivatisering i diastereomere addukter, biotransformasjon eller
40
enzymatisk transformasjon. Hvor regioisomere eller diastereomere blandinger erholdes, kan
enkelte isomerer atskilles ved bruk av konvensjonelle metoder så som kromatografi eller
krystallisasjon.
NO/EP2294066
37
[0124]
For utgangsstoffer som krever stereospesifikk aminosyrekjemi, ble disse materialer
ervervet som foretrukne stereospesifikke enantiomerer som beholdt sin spesifisitet gjennom hele
syntesereaksjonene.
[0125]
5
De følgende eksempler bringes for å nærmere illustrere oppfinnelsen og forskjellige
foretrukne utførelser.
Eksempler
Kjemi:
[0126]
For å erholde forbindelsene som beskrives i eksemplene nedenfor og den
tilsvarende analytiske data, fulgte man de følgende eksperimentelle og analytiske protokoller hvis
10
intet annet er nevnt.
[0127]
Hvis intet annet er nevnt, ble reaksjonsblandingene omrørt magnetisk ved
romtemperatur (rt). Når oppløsninger ble "tørket", ble de generelt tørket over et tørkemiddel så
som Na2SO4 eller MgSO4. Når blandinger, oppløsninger og ekstrakter ble "inndampet", ble de typisk
inndampet på en rotasjonsfordamper under redusert trykk.
15
[0128]
Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført ved bruk av Merck silica gel 60 F254 2,5 cm
x 7,5 cm 250 m eller 5,0 cm x 10,0 cm 250 m forhåndsbestrøkne kiselgelplater. Preparativ
tynnsjiktskromatografi ble utført ved bruk av EM Science silica gel 60 F254 20 cm x 20 cm 0,5 mm
forhåndsbestrøkne plater med en 20 cm x 4 cm konsentrasjonssone. Normalfase-flashkolonnekromatografi (FCC) ble utført på kiselgel (SiO2) under eluering med 2 M NH3 i Me-OH/DCM,
20
hvis intet annet er nevnt. Reversfase-HPLC ble utført på et Hewlett Packard HPLC Series 1100, med
en Fenomenex Luna C18-kolonne (5 m, 4,6x150 mm). Påvisning ble utført ved λ = 230, 254 og
280 nm. Gradienten var fra 10 til 99% acetonitril/vann (0,05% trifluoreddiksyre) i løpet av 5,0
min med en strømningshastighet på 1 mL/min. Alternativt ble HPLC utført på et Dionex APS2000
LC/MS med en Fenomenex Gemini C18-kolonne (5 m, 30 x 100 mm), og en gradient fra 5 til
25
100% acetonitril/water (20 mM NH4OH) i løpet av 16,3 min og en strømningshastighet på 30
mL/min.
[0129]
Massespektra (MS) ble erholdt på et Agilent series 1100-MSD utstyrt med en
ESI/APCI-positiv- og negativ-multimoduskilde, hvis intet annet er nevnt.
[0130]
30
Kjernemagnetiske resonans (NMR)-spektra ble erholdt på Bruker model DRX-
spektrometere. Formatet av 1H NMR-dataen nedenfor er: kjemisk forskyvning i ppm nedfelts for
tetrametylsilanreferansen (tilsynelatende multiplisitet, koblingskonstant J i Hz, integrasjon).
Kjemiske navn ble generert ved bruk av ChemDraw versjon 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)
eller ACD/Name versjon 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada).
Eksempel 1: 1-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0131]
35
[0132]
Trinn A: Fremstilling av 2-klor-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-benzoimidazol.
I henhold til skjema A, ble en blanding av NaH (60% dispersjon i olje, 0,40 g, 9,8 mmol) og THF
(10 mL) avkjølt til 0°C, deretter tilsatte man fast 2-klorbenzoimidazol (1,0 g, 6,5 mmol)
porsjonsvis i løpet av 10 min. Den dannede blanding ble omrørt ved 0°C i 1 h, og deretter tilsatte
40
man 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (1,5 mL, 8,5 mmol). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp
til 23°C og ble omrørt i 16 h. Blandingen ble forsiktig helt over is (200 g) og ble deretter ekstrahert
NO/EP2294066
38
med Et2O (3 X 100 mL). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og inndampet.
Residuet ble renset (FCC) (1:99 til 15:85 EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen, som er blitt
beskrevet tidligere (WO 2005/012296, Janssen Pharmaceutica N.V., Eksempel 7).
[0133]
5
Trinn B: 1-[1-(2-Trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-
4-karboksylsyreetylester. En blanding av 2-klor-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-benzoimidazol
(0,34 g, 1,2 mmol), etylpyrazol-4-karboksylat (0,24 g, 1,7 mmol), cesiumkarbonat (0,78 g, 2,4
mmol) og vannfritt DMF (2,5 mL) ble omrørt ved 100°C i 5 h. Blandingen fikk avkjøles til 23°C og
ble fortynnet med EtOAc og deretter filtrert gjennom en kiselgelpute. Den dannede oppløsning ble
inndampet. Residuet ble renset (FCC) (5:95 til 40:60 EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen
10
(0,36 g, 77%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,607,50 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 1,37
(t, J = 7,1, Hz, 3H), 0,87-0,80 (m, 2H), -0,11 (s, 9H).
[0134]
Trinn C: 1-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester-
hydroklorid. En oppløsning av HCl og dioksan (4M, 2 mL, 8 mmol) ble tilsatt til en blanding av 115
[1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyreetylester (0,30
g, 0,78 mmol) og EtOH (4 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløpstemperaturen i
30 min og deretter avkjølt til 23°C. Et2O ble tilsatt (20 mL), og blandingen ble avkjølt til 0°C i 10
min. Den dannede felning ble samlet ved filtrering og vasket godt med Et 2O for å gi
tittelforbindelsen (0,18 g, 91%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H12N4O2, 256,3; m/z funnet,
20
257,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,96 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,28-7,21
(m, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0135]
Trinn D: 1-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. En oppløsning av
LiOH og H2O (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1-(1H-benzoimidazol-2-yl)-1Hpyrrol-3-karboksylsyreetylesterhydroklorid (0,040 g, 0,16 mmol) og THF (2,0 mL), og
25
reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 16 h. THF ble fjernet under vakuum, og deretter tilsatte
man vandig HCl (1,0 M, 2 mL, 2 mmol) ved 0°C. Den dannede felning ble samlet og vasket med
vann for å gi tittelforbindelsen (0,033 g, 90%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C11H8N4O2, 228,2;
m/z funnet, 229,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,32 (s, 1H), 13,00-12,86 (br s, 1H),
8,90 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,5 Hz,
30
1H), 7,28-7,20 (m, 2H).
Eksempel 2: 1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0136]
Metode A:
[0137]
35
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2,5,6-triklor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C11H6Cl2N4O2, 297,1; m/z funnet, 296,0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 14,1812,52 (br s, 2H), 8,89 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H).
Metode B:
[0138]
40
Trinn A: 5,6-Diklor-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on: Til oppløsningen av 4,5-
diklorbenzen-1,2-diamin (25 g, 0,14 mol) i tørt DMF (200 mL) tilsatte man CDI (23 g, 0,14 mol)
som fast stoff. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter tilsatte
man vann (500 mL). Det felte faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket
NO/EP2294066
39
grundig for å gi tittelforbindelsen (26,0 g, 90%). Det urensede produkt ble brukt i den følgende
omsetning uten ytterligere rensing.
[0139]
Trinn B: 2,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol: Grundig tørket 5,6-diklor-1,3-dihydro-
benzoimidazol-2-on (28,4 g, 0,14 mol) ble suspendert i POCl3 (75 mL). Reaksjonsoppløsningen ble
5
varmet opp til tilbakeløpstemperaturen i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. Oppløsningen ble
helt i krosset is/vann (1,5 L) langsomt med tilstrekkelig omrøring. Oppløsningen ble nøytralisert til
pH = 7,0 med NaOH. Det felte faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å
gi tittelforbindelsen (27,9 g, 90%). Det urensede produkt ble brukt i den følgende omsetning uten
ytterligere rensing.
10
[0140]
Trinn C: 1-(5,6-Diklor-1-dimetylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. 2,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol 2 (27,6 g, 0,125 mol) ble løst opp i tørt
DMF (200 mL), og deretter tilsatte man K2CO3 (20,7 g, 0,15 mol) og dimetylsulfamoylklorid (17,9
g, 0,125 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. HPLC-analyse viste
at dannelsen av 2,5,6-triklorbenzoimidazol-1-sulfonsyredimetylamid var fullstendig. Til samme
15
beholder, uten isolasjon av 2,5,6-triklorbenzoimidazol-1-sulfonsyredimetylamidet, tilsatte man 1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylester (17,5 g, 0,125 mol) og K2CO3 (20,7 g, 0,15 mol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 4 timer, og vann (500 mL) ble tilsatt mens
reaksjonsoppløsningen fortsatt var varm. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Det
felte faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det urensede produkt ble
20
brukt i den følgende omsetning uten ytterligere rensing.
[0141]
Trinn D: 1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Urenset 1-(5,6-Diklor-1-dimetylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester ble løst opp i THF (125 mL), og LiOH·H2O (21 g, 0,5 mol) i vann (250 mL) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer og avkjølt til romtemperatur.
25
Konsentrert HCl ble tilsatt for å justere pH til 2,0. Den faste felning ble samlet ved filtrering, vasket
med vann og tørket. Det faste stoff ble triturert i varmt EtOAc (1 L). Etter avkjøling til
romtemperatur og filtrering, ble den rene forbindelse erholdt som et beige fast stoff (18,5 g, 50%).
MS [M+H]+ funnet 297,0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,71 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H),
8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (s, 1H). Kaliumsaltet av 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-
30
pyrazol-4-karboksylsyre ble fremstilt ved å suspendere den frie syre (55 g, 1,7 mol) i EtOH (1,5 L)
ved tilbakeløpstemperaturen, og deretter tilsatte man K2CO3 (12,79 g, 0,85 mol) i 20 mL vann
dråpevis i løpet av 5 min. Sterk mekanisk omrøring var nødvendig for å sikre en ordentlig
omveltning. Suspensjonen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 8 timer og deretter avkjølt til
romtemperatur i løpet av 5 timer. Det felte faste stoff ble samlet ved filtrering og vasket raskt med
35
vann (100mL) og deretter med EtOH. Kaliumsaltet ble erholdt som et hvitt fast stoff (38 g, 65%).
Modervæsken ble inndampet, og prosessen ovenfor ble gjentatt én gang for å gi en andre
innhøsting av kaliumsaltet (13g, 22%). MS [M+H]+ = 297,0. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,65
(s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 2H).
Eksempel 3: 1-(5-Trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0142]
40
[0143]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2-klor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C12H7F3N4O2, 296,2; m/z funnet, 295,0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
NO/EP2294066
40
14,44-12,32 (br s, 2H), 8,94 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,96-7,83 (br. s, 1H),
7,75 (br d, 1H), 7,58 (dd, J = 8,49, 1,41 Hz, 1H).
Eksempel 4: 1-(5-Klor-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0144]
[0145]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2,5-diklor-6-fluor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H6ClFN4O2, 280,7; m/z funnet, 279,0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 14,2112,25 (br s, 2H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,81-7,67 (br s, 1H), 7,657,52 (br s, 1H).
Eksempel 5: 1-(5,6-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0146]
10
[0147]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2-klor-5,6-dimetyl-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C13H12N4O2, 256,3; m/z funnet, 257,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,1615
12,81 (m. 2H), 8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,43-7,21 (br s, 2H), 2,31 (s,
6H).
Eksempel 6: 1-(5-Brom-1H-benzoimidazo(-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0148]
[0149]
20
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
5-brom-2-klor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H7BrN4O2, 306,0; m/z funnet, 307,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,82
(d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =
8,5, 1,9 Hz, 1H).
Eksempel 7: 1-(5-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0150]
25
[0151]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2-klor-5-metoksy-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C12H10N4O3, 258,2; m/z funnet, 259,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, tautomer
NO/EP2294066
41
blanding): 13,16 (s, 1H), 12,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,83-7,54 (m, 3H), 3,80 (s,
3H).
Eksempel 8: 1-(4-Klor-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0152]
5
[0153]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2,4-diklor-6-trrfluormetyl-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C12H6ClF3N4O2, 330,7; m/z funnet, 329,0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
13,90-14,50 (br s, 1H), 12,75-13,45 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (s,
10
1H).
Eksempel 9: 1-(5,6-Dimetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0154]
[0155]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2-klor-5,6-dimetoksy-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI):
15
masse beregnet for C13H12N4O4, 288,3; m/z funnet, 289,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
8,81 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 3,80 (s, 6H).
Eksempel 10: 1-(4,5-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0156]
[0157]
20
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2-klor-4,5-dimetyl-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C13H12N4O2, 256,3; m/z funnet, 257,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, tautomer
blanding): 12,60-13,30 (br. m, 2H), 8,83-8,90 (m, 1H), 8,23-8,29 (m, 1H), 7,0-7,35 (m, 2H),
2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Eksempel 11: 1-(5-Trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
25
[0158]
NO/EP2294066
42
[0159]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2-klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI):
Masse beregnet for C12H7F3N4O3 312,0. m/z funnet: 313,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83-7,41 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 1H).
5
Eksempel 12: 1-{5-[3-(3-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0160]
[0161]
Trinn A: 1-{5-[3-(3-Klorbenzyloksy)fenyl]-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester og 1-{6-[3-(3-klorbenzyloksy)fenyl]-110
(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. I
henhold til skjema B ble [1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium (0,12 g, 0,16 mmol)
tilsatt til en blanding av cesiumfluorid (0,33 g 2,2 mmol), 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre (0,37
g, 1,3 mmol), 1-[5-brom-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester og 1-[6-brom-1-(2-trimetylsilanyletoksymetyt)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
15
pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 6). MS (ESI/CI): Masse beregnet
for C19H25BrN4O3Si, 464,1; m/z funnet, 465,1), (0,5 g, 1,1 mmol), og DME (5 ml) i et forseglbart
rør. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C. Etter 3 h ble blandingen avkjølt til rt og deretter
fortynnet med EtOAc (50 ml) og filtrert. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset (FCC) (15:85
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsenr som en regioisomer blanding (0,47 g, 72%). MS
20
(ESI/CI): masse beregnet for C32H35ClN4O4Si, fi02,2; m/z funnet, 603,2 [M+H]+.
[0162]
Trinn B: 1-{5-[3-(3-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som Eksempel 1, trinn C-D. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C24H17ClN4O3 444,1; m/z funnet, 445,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,6025
7,55 (m, 2H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
Eksempel 13: 1-{5-[3-(2-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0163]
[0164]
30
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
3-(2’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C24H17ClN4O3, 444,1; m/z funnet, 445,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,487,36 (m, 3H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H).
NO/EP2294066
43
Eksempel 14: 1-{5-[3-(4-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0165]
[0166]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
3-(4’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C24H17ClN4O3, 444,1; m/z funnet, 445,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6): 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98-7,50 (m, 5H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H),
7,35-7,22 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 5,22 (s, 2H).
Eksempel 15: 1-[5-(3-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
10
[0167]
[0168]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
3-(benzyloksy)fenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C24H18N4O3, 410,1; m/z funnet, 411,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
15
8,99 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02-7,28 (m, 11H), 7,09 (dd, J =8,1, 1,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
Eksempel 16: 1-[5-(4-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0169]
[0170]
20
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
4-(benzyloksy)fenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C24H18N4O3, 410,1; m/z funnet; 411,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
9,00 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81-7,39 (m, 10H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H).
Eksempel 17: 1-[5-(3-Trifluormetylfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0171]
25
NO/EP2294066
44
[0172]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
3-trifluormetylfenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C18H11F3N4O2. 372,1; m/z funnet, 373,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11-7,79 (m, 3H), 7,78-7,52 (m, 4H).
5
Eksempel 18: 1-[5-(3,4-Diklorfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0173]
[0174]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
3,4-diklorfenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS (ESI/Cl): Masse
10
beregnet for C17H10Cl2N4O2 372,0. m/z funnet: 373,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,01
(s, 1H), 8,41 (s, 1H); 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H).
Eksempel 19: 1-(5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0175]
15
[0176]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
5-brom-2-klor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A og 3-trifluormetyl-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylesteretylpyrazol-4-karboksylat i trinn B. MS (ESI/CI): masse beregnet
for C12H6BrF3N4O2, 374,0; m/z funnet, 375,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,69 (br s,
20
1H), 9,09 (s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H).
Eksempel 20: 1-(5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0177]
[0178]
25
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2,5,6-triklor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A og 3-trifluormetyl-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylesteretylpyrazol-4-karboksylat i trinn B. MS (ESI/CI): masse beregnet
for C12H5Cl2F3N4O2, 365,1; m/z funnet, 363,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,25-14,30
(br s, 2H), 9,10 (s, 1H), 7,87 (br s, 2H).
NO/EP2294066
45
Eksempel 21: 1-(5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0179]
[0180]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
5-brom-2-klor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A og 3,5-dimetyl-1H-4pyrazol-4-karboksylat i stedet for etylpyrazol-4-karboksylat i trinn B. MS (ESI/Cl): masse beregnet
for C13H11BrN4O2, 334,0; m/z funnet, 335,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,21 (br s,
1H), 12,77 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 2,98 (s,
3H), 2,46 (s, 3H).
10
Eksempel 22: 1-(5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0181]
[0182]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2,5,6-triklor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A og 3,5-dimetyl-1H-415
pyrazol-4-karboksylat i stedet for etylpyrazol-4-karboksylat i trinn B og renset ved preparativ
HPLC. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H11Cl2N4O2, 325,2; m/z funnet, 327,1 [M+H]+. 1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): 7,79 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Eksempel 23: 1-[5-(4-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0183]
20
[0184]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
4-hydroksyfenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C17H12N4O3, 320,3; m/z funnet, 321,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12,5213,80 (br s, 1H), 9,25-10,05 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,43-7,80 (m, 5H), 6,86 (d, J =
25
8,6, 2H).
NO/EP2294066
46
Eksempel 24: 1-[5-(3-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0185]
[0186]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 12, idet man brukte
3-hydroksyfenylborsyre i stedet for 3-(3’-klorbenzyloksy)fenylborsyre i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C17H12N4O3, 320,3; m/z funnet, 321,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12,5013,56 (br m, 2H), 9,54 (br s, 1H), 8,91 (s,1H), 8,30 (s, 1H), 7,45-7,88 (br m, 3H), 7,26 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H).
Eksempel 25: 1-(5-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0187]
10
[0188]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
2,5-diklor-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H7ClN4O2, 262,0; m/z funnet, 263,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, tautomer
utbredning): 8,89 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67-7,44 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,6,1,9 Hz, 1H).
15
Eksempel 26: 1-(5-Brom-6,7-dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0189]
[0190]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 1, idet man brukte
5-brom-2-klor-6,7-dimetyl-1H-benzoimidazol i stedet for 2-klorbenzoimidazol i trinn A. MS
20
(ESI/CI): masse beregnet for C11H7ClN4O2, 334,0; m/z funnet, 335,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,51-12,68 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80-7,40 (m,
1H); 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Eksempel 27: 1-(4-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0191]
25
[0192]
Trinn A: 3-Klorbenzen-1,2-diamin. Til en oppløsning av 3-klor-2-nitrofenylamin
(1,73 g, 10,0 mmol), NH4Cl (2,68 g, 50,0 mmol), aceton (40 mL) og vann (10 mL), tilsatte man
sinkpulver porsjonsvis (tre like porsjoner i løpet av 5 minutter) (3,26 g, 50,0 mmol) ved 0°C.
NO/EP2294066
47
Blandingen ble omrørt i 2 h og deretter varmet opp til 23°C. Blandingen ble filtrert gjennom
Celite®, og løsemidlene ble inndampet under redusert trykk. Blandingen ble gjenoppløst i
EtOAc/DCM og filtrert en andre gang gjennom Celite®, og løsemidlene ble inndampet. Den
urensede blanding ble fortynnet med EtOAc (100 mL), vasket med saltvann (40 mL), tørket, filtrert
5
og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-50% EtOAc/heksan) for å gi
tittelforbindelsen (1,00 g, 70%). MS (ESI/CI): masse beregnet for C6H7ClN2, 142,0; m/z funnet,
143,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 6,86-6,78 (m, 1H), 6,65-6,58 (m, 2H), 3,74 (br s, 2H),
3,46 (br s, 2H).
[0193]
10
Trinn B: 4-Klor-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on. Til en oppløsning av 3-klorbenzen-
1,2-diamin (0,820 g, 5,75 mmol) og THF (25 mL) tilsatte man karbonyldiimidazol (1,12 g, 6,90
mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 16 h og fikk varmes opp til 23°C. En oppløsning av 1 M
vandig HCl (25 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved 0°C, fulgt av vann (100 mL), og
blandingen ble omrørt i 1 h. Det felte faste stoff ble filtrert og tørket under høyvakuum i 18 h for å
gi tittelforbindelsen, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing (0,800 g, 83%). MS
15
(ESI/CI): masse beregnet for C7H5ClN2O, 168,0; m/z funnet, 169,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): 11,13 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 7,00-6,86 (m, 3H).
[0194]
Trinn C: 2,4-Diklor-1H-benzoimidazol. Fosforoksyklorid (10 mL) ble tilsatt til 4-
klor-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (0,750 g, 4,45 mmol), og blandingen ble varmet opp til 80°C i
48 h. Blandingen ble avkjølt til 23°C og POCl3 fjernet under redusert trykk. Residuet ble avkjølt til
20
0°C, og kald mettet vandig NaHCO3 (20 mL) ble forsiktig tilsatt. Etter omrøring ved 23°C i 15 min,
ble blandingen lydbehandlet, og det dannede residuum ble filtrert for å gi tittelforbindelsen (0,760
g, 92%), som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing. MS (ESI/CI): masse beregnet
for C7H5Cl2N2, 186,0; m/z funnet, 187,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,68 (s, 1H),
7,51-7,42 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
25
[0195]
Trinn D: 2,4-Diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol. Til en blanding
av 2,4-diklor-1H-benzoimidazol (0,550 g, 2,94 mmol) og THF (15 mL) tilsatte man DIPEA (1,54
mL, 8,82 mmol) fulgt av 1-klormetoksy-2-metoksyetan (0,550 g, 4,41 mmol) ved 23°C. Etter
omrøring i 18 h, tilsatte man EtOAc (100 mL). Det organiske sjikt ble vasket med mettet vandig
NaHCO3 (30 mL) og saltvann (30 mL). De organiske sjikt ble slått sammen, tørket, filtrert og
30
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-50% EtOAc/heksan) for å gi
tittelforbindelsen som en blanding av regioisomerer (0,660 g, 82%). MS (ESI/CI): masse beregnet
for C11H12Cl2N2O2, 274,0; m/z funnet, 275,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,61 (dd, J = 8,0,
1,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 3H),
5,98 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 4H), 3,37 (s, 3H),
35
3,36 (s, 3H).
[0196]
Trinn E: 1-[4-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-
4-karboksylsyreetylester. Til en blanding av 2,4-diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1Hbenzoimidazol (0,660 g, 2,40 mmol) og DMF (10 mL) tilsatte man Cs2CO3 (1,88 g, 5,76 mmol) og
1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,400 g, 2,88 mmol). Den dannede blanding ble deretter
40
varmet opp til 80°C i 2 h. Blandingen ble avkjølt til 23°C, helt i saltvann (40 mL) og ekstrahert
med EtOAc (3 x 40 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (40 mL), tørket,
filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-50% EtOAc/heksan) for å
gi tittelforbindelsen som en blanding av regioisomerer (0,880 g, 97%). MS (ESI/CI): masse
beregnet for C17H19ClN4O4, 378,1; m/z funnet, 379,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,97 (s,
45
1H), 8,80 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 4H), 6,38
(s, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,41-4,31 (m, 4H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,57-3,49 (m, 2H), 3,48-3,41 (m,
2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 1,38 (td, J = 7,1, 1,2 Hz, 6H).
NO/EP2294066
48
[0197]
Trinn F: 1-(4-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til
en blanding av 1-[4-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (0,370 g, 0,980 mmol) og EtOH (2,5 mL), tilsatte man 4M HCl i dioksan
(2,5 mL, 10 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Den dannede hvite felning ble filtrert
5
og vasket med EtOH for å gi tittelforbindelsen (0,260 g, 93%). MS (ESI/CI): masse beregnet for
C13H11ClN4O2, 290,1; m/z funnet, 291,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,83 (s, 1H), 8,98
(s, 1H), 8,45-8,29 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,16 (m, 2H), 4,59-4,01 (m, 2H), 1,60-1,01 (m,
3H).
[0198]
10
Trinn G: Fremstilling av 1-(4-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en blanding av 1-(4-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,180 g, 0,550 mmol), THF (3 mL) og vann (1 mL) tilsatte man LiOH·H2O (95,0 mg, 2,20
mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Løsemidlet ble inndampet, vann (3 mL) ble tilsatt,
og blandingen ble surgjort med aq. 1 M HCl. Den dannede hvite felning ble filtrert og tørket for å gi
tittelforbindelsen (0,130 g, 90 %). MS (ESI/CI): masse beregnet for C11H7ClN4O2, 262,0; m/z
15
funnet, 263,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,64 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,90 (s, 1H),
8,30 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H).
Eksempel 28: 1-(5-Klor-7-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0199]
20
[0200]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
4-klor-2-nitro-6-trifluormetylfenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C12H6ClF3N4O2, 330,0; m/z funnet, 331,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSOd6): 14,08 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H).
Eksempel 29: 1-(7-Brom-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-425
karboksylsyre. [0201]
[0202]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
2-brom-6-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C12H6BrF3N4O3, 390,0; m/z funnet, 391,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
30
DMSO-d6): 13,98 (s, 1H),12,94 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,32 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H),
7,48 (s, 1H).
Eksempel 30: 1-(6-Klor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0203]
NO/EP2294066
49
[0204]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
4-klor-2-nitro-5-trifluormetylfenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C12H6ClF3N4O2, 330,0; m/z funnet, 331,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
Eksempel 31: 1-(4,5,6-Trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0205]
5
[0206]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
2,3,4-trifluor-6-nitrofenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H5F3N4O2, 282,0; m/z funnet, 283,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,95
10
(s, 1H), 12,96 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Eksempel 32: 1-(4-Brom-5,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0207]
[0208]
15
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn B-G, idet
man brukte 3-brom-4,5-difluorbenzen-1,2-diamin i stedet for 3-klorbenzen-1,2-diamin i trinn B.
MS (ESI/CI): masse beregnet for C11H5BrF2N4O2, 342,0; m/z funnet, 343,0 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): 13,93 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Eksempel 33: 1-(6-Klor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0209]
20
[0210]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
4-klor-2-metyl-6-nitrofenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C12H9ClN4O2, 276,0; m/z funnet, 277,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,7713,17 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s; 1H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 2,53 (s,
25
3H).
Eksempel 34: 1-(4,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0211]
NO/EP2294066
50
[0212]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
2,4-diklor-6-nitrofenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H6Cl2N4O2, 296,0; m/z funnet, 297,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
13,76-13,08 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
5
Eksempel 35: 1-(4-Brom-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0213]
[0214]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
2-brom-6-nitro-4-trifluormetylfenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI):
10
masse beregnet for C12H6BrF3N4O2, 375,0; m/z funnet, 376,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 14,21 (s, 1H),13,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
Eksempel 36: 1-(5,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0215]
[0216]
15
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn D-G, idet
man brukte 2-klor-5,6-difluor-1H-benzoimidazol (J. Med. Chem. 1997, 40(5), 811-818) i stedet for
2,4-diklor-1H-benzoimidazol i trinn D. MS (CI): masse beregnet for C11H6F2N4O2, 264,1; m/z
funnet, 263,0 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12,50-14,10 (br m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s,
1H), 7,55-7,66 (br s, 2H).
Eksempel 37: 1-(4-Brom-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
20
[0217]
[0218]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
2-brom-4-klor-6-nitrofenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H6BrClN4O2, 339,9; m/z funnet, 340,9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,72
25
(s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Eksempel 38: 1-(6-Metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0219]
NO/EP2294066
51
[0220]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte
4-metansulfonyl-2-nitrofenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C12H10N4O4S, 306,0; m/z funnet, 307,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
tautomer utbredning): 13,94 (br s, 1H), 13,02 (br s, 1H), 8,96 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H),
5
8,29-7,60 (m, 3H), 3,24 (s, 3H).
Eksempel 39: 1-(6-Klor-5-cyano-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0221]
[0222]
10
Trinn A: N-(4-Klor-3-cyanofenyl)acetamid. Eddiksyreanhydrid (2,79 mL, 29,5
mmol), 5-amino-2-klorbenzonitril (3,00 g, 19,7 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (0,241 g, 1,97
mmol) og toluen (50 mL) ble slått sammen og varmet opp til tilbakeløpstemperaturen i 1,5 h.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og vann og EtOAc (150 mL) ble tilsatt. Det faste stoff som var
igjen i blandingen, ble samlet og satt til siden. Det vandige sjikt ble ekstrahert én gang til med
EtOAc, og de sammenslåtte sjikt ble vasket med saltvann. Felningen som var blitt satt til side, ble
15
deretter løst opp i EtOAc, som ble vasket med saltvann. Alle organiske sjikt ble slått sammen,
tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble triturert med DCM/heksan for å gi tittelforbindelsen
(3,52 g, 92% utbytte). Denne forbindelse ga ingen MS-data. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, J
= 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,1, 1,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H).
[0223]
20
Trinn B: N-(4-Klor-5-cyano-2-nitrofenyl)acetamid. N-(4-Klor-3-cyanofenyl)-
acetamid (3,00 g, 15,4 mmol) ble løst opp i kons. svovelsyre (15 mL) og avkjølt til 0°C. En
oppløsning av kaliumnitrat (3,12 g, 30,8 mmol) i kons. svovelsyre (15 mL) ble tilsatt dråpevis
under omrøring. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 3,5 h og deretter langsomt tilsatt til
omrørt is/vann. Den dannede felning ble samlet, løst opp i EtOAc, tørket, filtrert og inndampet.
Residuet ble renset (FCC) (10-80% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (1,06 g, 29% utbytte).
25
Denne forbindelse ga ingen MS-data. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10,60 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,58
(s, 1H), 2,36 (s, 3H).
[0224]
Trinn C: 4-amino-2-klor-5-nitrobenzonitril. N-(4-Klor-5-cyano-2-nitrofenyl)-
acetamid (1,06 g, 4,415 mmol) ble tilsatt til 2 M HCl (45 mL), varmet opp til
tilbakeløpstemperaturen i 2 h og deretter holdt ved 60°C i 16 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt
30
og brakt til pH 9 med mettet vandig natriumbikarbonat. Dette ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50
mL), vasket med saltvann (1 x 15 mL), tørket, filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen
(0,868 g, 99%). Denne forbindelse ga ingen MS-data. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,49 (s, 1H),
7,23 (br s, 2H), 7,02 (s, 1H), 2,40 (s, 3H).
[0225]
35
Trinn D: 1-(6-Klor-5-cyano-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, idet man brukte 4-amino-2-klor5-nitrobenzonitril i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse beregnet for
C12H6ClN5O2, 287,0; m/z funnet, 288,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,51 (br s, 1H),
8,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
NO/EP2294066
52
Eksempel 40: 1-(6-Klor-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0226]
[0227]
Trinn A: 5-Klor-6-nitro-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on. Til en oppløsning av 4-klor-
5-nitrobenzen-1,2-diamin (8,34 g, 44,4 mmol) og THF (625 mL) tilsatte man karbonyldiimidazol
5
(8,65 g, 53,3 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 23°C og ble omrørt i 20 h
ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et volum på 300 mL, og 500 mL
vandig 1 M HCl ble tilsatt, fulgt av vann (samlet volum 2 L). Den dannede suspensjon ble avkjølt
ved 0°C i 2 h, og felningen ble samlet og tørket på filteret. Den ble deretter triturert med kald
EtOAc (20 mL) og skylt EtOAc (2 x 5 mL) for å gi tittelforbindelsen (7,26 g, 76% utbytte). MS
10
(ESI/CI): masse beregnet for C7H4ClN3O3, 213,0; m/z funnet, 214,0 [M+H]+.
[0228]
Trinn B: 2,6-Diklor-5-nitro-1H-benzoimidazol. Til 5-klor-6-nitro-1,3-dihydro-
benzoimidazol-2-on (5,63 g, 26,35 mmol) tilsatte man fosforoksyklorid (35 mL), og
reaksjonsblandingen ble varmet opp til 85°C i 36 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og
residuet ble triturert med kald mettet vandig natriumbikarbonat (til pH 8, 0,8 L). Den dannede
15
felning ble samlet og tørket for å gi tittelforbindelsen (5,43 g, 89% utbytte). MS (ESI/CI): masse
beregnet for C7H3Cl2N3O2, 231,0; m/z funnet, 232,0 [M+H]+.
[0229]
Trinn C: 2,6-Diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-nitro-1H-benzoimidazol. Til en
omrørt oppløsning av 2,6-diklor-5-nitro-1H-benzoimidazol (5,43 g, 23,4 mmol),
diisopropyletylamin (12,2 mL, 70,2 mmol) og THF (120 mL) tilsatte man porsjonsvis 120
klormetoksy-2-metoksyetan (3,30 mL, 28,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 h og
inndampet. Vann (50 mL) ble tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 125
mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (100 mL), tørket, filtrert og
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (20-55% EtOAc/heksan) for å gi
tittelforbindelsen (6,23 g, 83% utbytte) som en 1:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/CI):
25
masse beregnet for C11H11Cl2N3O4, 319,0; m/z funnet, 320,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,72-3,64 (m,
4H), 3,57-3,50 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).
[0230]
Trinn D: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 2,6-diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-530
nitro-1H-benzoimidazol (6,15 g, 19,2 mmol), 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (2,96 g, 21,1
mmol) og DMF (40 mL) tilsatte man cesiumkarbonat (12,5 g, 38,4 mmol) i en forseglbar
trykkbeholder. Beholderen ble spylt med nitrogen, forseglet og varmet opp til 60°C i 2 h.
Reaksjonsblandingen ble helt i en 1:1-blanding av saltvann/vann (80 mL), og ble ekstrahert med
EtOAc (3 x 125 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (3 x 125 mL),
35
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-45%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (8,09 g, 98%) som en blanding av regioisomerer. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C17H18ClN5O6, 423,1; m/z funnet, 424,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 8,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,26 (s, 2H),
4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz,
40
3H).
[0231]
Trinn E: 1-(6-Klor-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H6ClN5O4, 307,0; m/z funnet, 308,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6,
tautomer utbredning): 14,14 (br s, 1H), 13,03 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57-7,52 (m, 3H).
NO/EP2294066
53
Eksempel 41: 1-(5-Amino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0232]
[0233]
5
Trinn A. 1-[5-Amino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5nitro-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt D fra eksempel
40) (7,88 g, 18,6 mmol), ammoniumklorid (14,9 g, 0,279 mol), aceton (75 mL) og vann (15 mL)
ved 0°C tilsatte man porsjonsvis sinkstøv (12,2 g, 0,186 mol). Reaksjonsblandingen ble fjernet fra
isbadet og etter 15 min, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite®/diatoméjord og skylt med
10
EtOAc. Filtratet ble inndampet, og det gjenværende materiale ble fordelt mellom EtOAc (300 mL)
og mettet vandig natriumbikarbonat (55 mL). Det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med
EtOAc (2 x 125 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (2 x 40 mL), tørket,
filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-65% EtOAc/heksan) for å
gi tittelforbindelsen (6,29 g, 86% utbytte) som en 1:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/CI):
15
masse beregnet for C17H20ClN5O4, 393,1; m/z funnet, 394,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
8,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H),
7,54 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,18
(s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,66-3,60 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,37 (t, J
= 7,1 Hz, 6H).
20
[0234]
Trinn B: 1-(5-Amino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H8ClN5O2, 277,0; m/z funnet, 278,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,90
(br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
Eksempel 42: 1-(5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0235]
25
[0236]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn B-G, idet
man brukte 4-fluorbenzen-1,2-diamin i stedet for 3-klorbenzen-1,2-diamin i trinn B. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C11H7FN4O2, 246,1; m/z funnet, 247,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
13,47 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,13-7,07
30
(m, 1H).
Eksempel 43: 1-(6-Klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0237]
NO/EP2294066
54
[0238]
Trinn A: 4-klor-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylfenylamin. Pyrrolidin (6 mL) ble tilsatt til
4,5-diklor-2-nitrofenylamin (2,58 g, 12,5 mmol) i et forseglet rør, og blandingen varmet opp til
100°C i 6 h. Blandingen ble avkjølt til 23°C, helt i vann (100 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x
100 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (50 mL), tørket, filtrert og
5
inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (3,00 g, 99%). MS (ESI/CI): masse
beregnet for C10H12ClN3O2, 241,1; m/z funnet, 242,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,08 (s,
1H), 6,06 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,58 (ddd, J = 6,6, 4,2, 2,7 Hz, 4H), 2,02-1,90 (m, 4H).
[0239]
Trinn B: 6-klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol. Maursyre (2,9 mL) ble tilsatt til
en blanding av 4-klor-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylfenylamin (0,240 g, 1,00 mmol) og SnCl2·H2O (0,680
10
g, 3,00 mmol), og blandingen ble varmet opp til 130°C i en mikrobølgereaktor i 5 min. Seks
omsetninger ble utført i samme skala. Den sammenslåtte urensede blanding ble filtrert og vasket
med EtOAc (100 mL). Det organiske sjikt ble behandlet med vann (25 mL) og nøytralisert med
vandig 6M NaOH. Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 mL). De sammenslåtte
organiske sjikt ble vasket med saltvann (50 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk.
15
Residuet ble triturert med EtOAc, og det faste stoff ble samlet for å gi tittelforbindelsen (1,08 g,
70%) som sitt formiatsalt. MS (ESI/CI): masse beregnet for C11H12ClN3, 221,1; m/z funnet, 222,1
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,84-12,16 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (s,
1H), 7,20 (s, 1H), 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,06-1,66 (m, 4H).
[0240]
20
Trinn C: 5-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol. Til
en blanding av 6-klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol (0,443 g, 2,00 mmol) og THF (5 mL)
tilsatte man NaH (96,0 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 2,40 mmol) ved 0°C. Etter omrøring av
reaksjonsblandingen i 30 min ved 0°C, tilsatte man 1-klormetoksy-2-metoksyetan (0,299 g, 2,40
mmol), og blandingen ble omrørt i 18 h. Reaksjonsblandingen ble inaktivert med vann, og det
vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket
25
med saltvann (2 x 20 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset
(FCC) (0-10% MeOH/DCM) for å gi tittelforbindelsen som en blanding av regioisomerer (0,240 g,
39%) i en renhet på 90%. MS (ESI/CI): masse beregnet for C15H20ClN3O2, 309,1; m/z funnet,
310,1 [M+H]+.
[0241]
30
Trinn D: 2,5-Diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol.
En oppløsning av 5-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol (0,221 g,
0,714 mmol) og THF (2,5 mL) ble avkjølt til -78°C i et aceton/tørris-bad. Litiumdiisopropylamid
(2,0M oppløsning i THF/heptan/etylbenzen, 0,90 mL, 1,8 mmol) ble tilsatt dråpevis, og
reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min. N-klorsuksinimid (267 mg, 2,00 mmol) ble
tilsatt ved -78°C, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23°C og omrørt i 2 h. Mettet vandig
35
NH4Cl (20 mL) ble tilsatt, og det urensede produkt ble ekstrahert inn i EtOAc (3 x 50 mL). De
sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (50 mL), tørket, filtrert og inndampet under
redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (0-100% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,240
g, 71%) som en blanding av regioisomerer med en renhet på 70%. MS (ESI/CI): masse beregnet
for C15H19Cl2N3O2, 343,1; m/z funnet, 344,1 [M+H]+.
40
[0242]
Trinn E: 1-(6-Klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn E-G. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C15H14ClN5O2, 331,1; m/z funnet, 332,1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6):
13,35 (s, 1H), 12,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 0,6H), 7,50 (s, 0,4H),
7,44 (s, 0,4H), 7,20 (s, 0,6H), 3,83-3,72 (m, 4H), 3,03-2,89 (m, 4H).
NO/EP2294066
55
Eksempel 44: 1-(6-Klor-5-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0243]
[0244]
5
Trinn A: 4-Klor-2-nitro-5-piperidin-1-ylfenylamin: Tittelforbindelsen ble fremstilt på
analog måte som Eksempel 43, idet man brukte piperidin i stedet for pyrrolidin i trinn A. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C11H14ClN3O2, 255,1; m/z funnet, 256,1 [M+H]+.
[0245]
Trinn B: 1-(6-Klor-5-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre: Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C16H16ClN5O2, 345,1; m/z funnet, 346,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):
10
8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 2,99 (s, 4H), 1,72 (s, 4H), 1,56 (s, 2H).
Eksempel 45: 1-(6-Klor-5-morfolin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0246]
[0247]
15
Trinn A: 4-Klor-5-morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin: Tittelforbindelsen ble fremstilt på
analog måte som Eksempel 43, idet man brukte morfolin i stedet for pyrrolidin i trinn A. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C10H12ClN3O3, 257,1; m/z funnet, 258,1 [M+H]+
[0248]
Trinn B: 1-(6-Klor-5-morfolin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C15H14ClN5O3, 347,1; m/z funnet, 348,1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 13,17 (s,
20
1H), 12,86 (s, 1H), 8,83 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62 (s, 0,7H), 7,43 (s, 0,3H), 7,31 (s,
0,3H), 7,08 (s, 0,7H), 3,23 (s, 5H), 1,90 (s, 4H).
Eksempel 46: 1-(6-Klor-5-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0249]
25
[0250]
Trinn A: 4-Klor-5-metoksy-2-nitrofenylamin. Til en blanding av 4,5-diklor-2-nitro-
fenylamin (1,29 g, 6,23 mmol) og tørt MeOH (2 mL) tilsatte man en 25 vekt% oppløsning av
natriummetoksid i MeOH (10 mL), og blandingen ble omrørt i 6 h ved 100°C i et forseglet rør.
Blandingen ble avkjølt til 23°C, helt i vann (50 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 mL). De
sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (25 mL), tørket, filtrert og inndampet under
30
redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,700 g, 56%). Det urensede materiale ble brukt uten
ytterligere rensing i den følgende omsetning.
[0251]
Trinn B: 5-Klor-6-metoksy-1H-benzoimidazol. Tittelforbindelsen ble fremstilt på
analog måte som Eksempel 45, trinn B, idet man brukte 4-klor-5-metoksy-2-nitrofenylamin i
NO/EP2294066
56
stedet for 4-klor-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylfenylamin. MS (ESI/CI): masse beregnet for C8H7ClN2O,
182,1 ; m/z funnet, 183,1 [M+H]+.
[0252]
Trinn C: 5-Klor-6-metoksy-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol. Til en
blanding av 5-klor-6-metoksy-1H-benzoimidazol (0,320 g, 1,75 mmol) og THF (10 mL), tilsatte
5
man DIPEA (0,850 mL, 4,9 mmol) fulgt av 1-klormetoksy-2-metoksyetan (0,310 g, 2,45 mmol)
ved 23°C. Etter omrøring i 18 h, tilsatte man EtOAc (50 mL). Det organiske sjikt ble vasket med
saltvann (20 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk for å gi (0,31 g) urenset
materiale, som ble brukt uten ytterligere rensing i den følgende omsetning.
[0253]
10
Trinn D: 1-(6-Klor-5-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som Eksempel 43, trinn D-E. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C12H9ClN4O3, 292,0; m/z funnet, 293,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,85
(d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). Merk at trinn
D-E viser til et annet eksempel.
Eksempel 47: 2-(4-Karboksypyrazol-1-yl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre. [0254]
15
[0255]
Trinn A: 2-(4-etoksykarbonylpyrazol-1-yl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som
EKSEMPEL 27, trinn B-E, idet man brukte 3,4-diaminobenzosyremetylester i stedet for 3klorbenzen-1,2-diamin i trinn B, for å gi en blanding av regioisomerer. MS (ESI/CI): masse
20
beregnet for C19H22N7O6, 402,2; m/z funnet, 403,2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s,
1H), 9,01 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,98
(dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,01 (s,
2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,55-3,52 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 4H),
3,11 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
25
[0256]
Trinn B: 2-(4-karboksypyrazol-1-yl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre. Til en
omrørt oppløsning av 2-(4-etoksykarbonylpyrazol-1-yl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1Hbenzoimidazol-5-karboksylsyremetylester (0,150 g, 0,373 mmol) og eddiksyre (4,5 mL) tilsatte
man vandig saltsyre (6M, 4,5 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 18 h og
deretter avkjølt til 23°C. Den dannede felning ble samlet for å gi tittelforbindelsen (0,30 mg, 30%
30
utbytte). MS (ESI/CI): masse beregnet for C12H8N4O4, 272,1; m/z funnet, 273,1 [M+H]+. 1H NMR
(600 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,63
(d, J = 8,4 Hz, 1H).
Eksempel 48: 1-(5-Brom-7-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0257]
35
[0258]
Trinn A: 5-Brom-3-fluorbenzen-1,2-diamin. Til en oppløsning av 5-brom-3-fluor-2-
nitrofenylamin (2 g, 8,5 mmol), NH4Cl (6,81 g, 127,6 mmol), aceton (100 mL) og vann (20 mL)
NO/EP2294066
57
tilsatte man sinkpulver porsjonsvis (tre like porsjoner i løpet av 5 minutter) (8,34 g, 127,6 mmol)
ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 2 h og deretter varmet opp til 23°C. Blandingen ble filtrert
gjennom Celite®, og løsemidlene ble inndampet under redusert trykk. Blandingen ble gjenoppløst i
EtOAc/DCM og filtrert en andre gang gjennom Celite®, og løsemidlene ble inndampet. Den
5
urensede blanding ble fortynnet med EtOAc (200 mL), vasket med saltvann (40 mL), tørket, filtrert
og inndampet under redusert trykk. Det dannede residuum ble brukt i den følgende omsetning
uten ytterligere rensing.
[0259]
Trinn B: 1-(5-Brom-7-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 47, idet man brukte 5-brom-310
fluorbenzen-1,2-diamin i stedet for 3-klorbenzen-1,2-diamin i trinn A. MS (ESI/CI): masse
beregnet for C11H6BrFN4O2, 324,0; m/z funnet, 325,0 [M+H]+ 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,88
(s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Eksempel 49: 1-(5-Brom-7-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0260]
15
[0261]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 47 idet man brukte
5-brom-3-metylbenzen-1,2-diamin i stedet for 3-klorbenzen-1,2-diamin i trinn A. MS (ESI/CI):
masse beregnet for C12H9BrN4O2, 320,0; m/z funnet, 321,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
20
Eksempel 50: 1-[5-(3,4-Diklorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0262]
[0263]
Trinn A: 5-(3,4-Diklorfenoksy)-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin. Til en blanding av
5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin (1,00 g, 4,16 mmol) og DMA (21 mL) tilsatte man K 2CO3
25
(1,15 g, 8,32 mmol) og 3,4-diklorfenol (1,36 g, 8,32 mmol). Blandingen ble varmet opp til 85°C i
18 h. Blandingen ble avkjølt til 23°C og helt i isvann. Felningen ble samlet, løst opp i EtOAc (150
mL) og vasket med saltvann (2 x 30 mL). De organiske sjikt ble slått sammen, tørket, filtrert og
inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (1,51 g, 99%). 1H NMR (500 MHz,
CDCl3): 8,52 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz,
30
1H), 6,37 (s, 2H), 6,06 (s, 1H).
[0264]
Trinn B: 1-[5-(3,4-Diklorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H9Cl2F3N4O3, 456,0; m/z funnet, 457,0 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): 13,29 (s, 2H), 8,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (d, J =
35
8,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H).
NO/EP2294066
58
Eksempel 51: 1-[6-Klor-5-(4-klorfenoksy)-1H-benzoimidazot-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0265]
[0266]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-klorfenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H10Cl2N4O3, 388,0; m/z funnet,
389,0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 13,25 (br s, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,50-7,22 (m, 3H), 7,04-6,80 (m, 2H).
Eksempel 52: 1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0267]
[0268]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-klorfenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 5klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H10ClF3N4O4,
15
438,0; m/z funnet, 439,0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),
7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Eksempel 53: 1-(5-Fenoksy-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0269]
20
[0270]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
fenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 5-klor-2-nitro-4-triuorometoksyfenylamin i stedet for 5-klor-2nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H11F3N4O4, 404,1; m/z
funnet, 405,1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 13,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (s, 1H),
7,48-7,34 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
NO/EP2294066
59
Eksempel 54: 1-[5-(4-Fluorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0271]
[0272]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-fluorfenol i stedet for 3,4-diklorfenol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H10F4N4O3,
406,1; m/z funnet, 407,1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 13,30 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),
7,93 (s, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 7,10 (ddd, J = 6,7, 5,4, 3,1 Hz, 3H).
Eksempel 55: 1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0273]
10
[0274]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-klorfenol i stedet for 3,4-diklorfenol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H10ClF3N4O3,
422,0; m/z funnet, 423,0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 8,81 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),
7,50-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,07-6,91 (m, 2H).
15
Eksempel 56: 1-(5-Fenoksy-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0275]
[0276]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
fenol i stedet for 3,4-diklorfenol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H11F3N4O3, 388,1;
20
m/z funnet, 389,1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): 13,32 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (s,
1H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 16,1, 8,7 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
NO/EP2294066
60
Eksempel 57: 1-(6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0277]
[0278]
5
Trinn A: 5-Klor-2-nitro-4-fenoksyfenylamin. Til en oppløsning av fenol (0,500 g,
5,31 mmol) i tørt DMF (20 mL) tilsatte man fast natrium-t-butoksid (0,510 g, 5,31 mmol).
Blandingen ble varmet opp til 100°C i 60 min, deretter tilsatte man 4,5-diklor-2-nitrofenylamin
(1,00 g, 4,83 mmol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 19 h. Reaksjonsblandingen
fikk avkjøles til omgivelsestemperaturen. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til vann og ekstrahert
med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med 1M Na2CO3, tørket, filtrert og
10
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (heksan:EtOAc, 5% til 30% i løpet av
20 minutter) for å gi tittelforbindelsen som et orange fast stoff (0,821 g, 64 %). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 8,27 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 2H),
6,02 (s, 3H).
[0279]
15
Trinn B: 6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol. Til en oppløsning av 5-klor-2-nitro-4-
fenoksyfenylamin (0,810 g, 3,06 mmol) i DMF (12 mL) tilsatte man trimetylortoformiat (12 mL)
fulgt av natriumditionitt (2,66 g, 15,3 mmol), og iseddik (1,5 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet
opp i et forseglet rør ved 100°C i 14 h. Ytterligere natriumditionitt (0,5 g) og eddiksyre (1 mL) ble
tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt ved 120°C i ytterligere 3 h. Reaksjonskolben ble avkjølt i is,
tilsatt forsiktig til en halvmettet natriumbikarbonatoppløsning (300 mL) og ekstrahert med EtOAc.
20
De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med 5% NaHCO3 og med saltvann, tørket, filtrert og
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (heksan:EtOAc, 0% til 5% i løpet av 20
minutter) for å gi tittelforbindelsen som et gult amorft fast stoff (0,57 g, 76%) som en blanding av
tautomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H9ClN2O, 244; m/z funnet, 245 [M+H]+. 1H NMR
(500 MHz, CDCl3): 9,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,0-7,2 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,09 (t, J
25
= 7,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
[0280]
Trinn C: 6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenoksy-1H-benzoimidazol. Til en
oppløsning av 6-klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol (0,565 g, 2,31 mmol) og diisopropyletylamin
(0,890 mL, 5,08 mmol) i tørt DMF (10 mL) tilsatte man MEM-klorid (0,29 mL, 2,54 mmol) ved 0°C.
Etter 3 d ved omgivelsestemperaturen, ble reaksjonsblandingen tilsatt til mettet NH4Cl (100 mL) og
30
ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med 0,5 M sitronsyre, 5%
NaHCO3 og med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset
(FCC) (DCM:MeOH, 0% til 5% i løpet av 10 min) for å gi tittelforbindelsen som en rød olje, som var
en 1:1-blanding av regioisomerer (0,563 g, 73%). Dette materiale ble brukt direkte i det følgende
trinn.
35
[0281]
Trinn D: 2,6-Diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenoksy-1H-benzoimidazol. Til en
oppløsning av diisopropylamin (260 L, 1,85 mmol) i tørt THF (2 mL) avkjølt i et -78°C bad, tilsatte
man n-butyllitium i heksan (1,16 mL av en 1,6 M oppløsning). Etter 45 min ble innholdet i kolben
tilsatt via en sprøyte til en -78°C oppløsning av 6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenoksy-1Hbenzoimidazol (0,560 g, 1,68 mmol) i tørt THF (2 mL). Etter 60 min tilsatte man N-klorsuksinimid
40
(0,247 g, 1,85 mmol) i THF (3 mL) via sprøyte til den mørke oppløsning, hvorved fargen endret
seg til lysebrun. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperaturen og ble deretter
tilsatt til mettet aq. NH4Cl og ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket
med 0,5 M sitronsyre, 5% aq. NaHCO3 og med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under
redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) for å gi tittelforbindelsen som en blanding av
NO/EP2294066
61
regioisomerer (0,251 g, 41%; orange olje). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H16Cl2N2O3, 366;
m/z funnet, 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,36-7,29 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,98-6,90 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 5,54 (s, 2H),
3,72-3,63 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,28
5
(s, 3H).
[0282]
Trinn E: 1-(6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre-
etylester. Til en omrørt oppløsning av 2,6-diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenoksy-1Hbenzoimidazol (0,251 g, 0,684 mmol) og etylpyrazol-4-karboksylat (0,115 g, 0,820 mmol) i tørt
DMF (4 mL) tilsatte man vannfritt cesiumkarbonat (0,535 g, 1,64 mmol). Den omrørte suspensjon
10
ble varmet opp i et 80°C bad i et forseglet rør i 2 h. Etter at den fikk anta omgivelsestemperatur,
ble reaksjonsblandingen tilsatt til isvann (100 mL), surgjort med 1 N HCl (3 mL) og ekstrahert med
diklormetan. De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann og med saltvann, tørket, filtrert
og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en urenset orange pasta (0,361
g). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C23H23ClN4O5, 470; m/z funnet, 471 [M+H]+.
15
[0283]
Trinn F: 1-(6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
1-(6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,361 g) ble løst
opp i iseddik (9 mL) og 6N HCl (9 mL) og varmet opp i et forseglet rør ved 100°C i 6h. Etter
avkjøing i is, tilsatte man vann (5 mL), og de faste stoffer ble samlet ved filtrering, vasket med
vann og tørket under vacuum (60°C, 10 mmHg). Det dannede beige pulver ble rekrystallisert fra
20
MeOH:vann (10 mL, 10:1), samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk for å gi
tittelforbindelsen som et beige fast stoff (115 mg, 90%). Smp = 134-138°C (spaltning). MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C17H11ClN4O3, 354; m/z funnet, 355 [M+H]+, 396 [MH+MeCN]+. 1H
NMR (blanding av tautomerer) (500 MHz, DMSO-d6): 13,60 (s, 0,5H), 13,50 (s, 0,5H), 12,93 (s,
1H), 8,89 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,42 (m, 2,5H), 7,15 (m, 1,5H),
25
7,02-6,75 (m, 2H).
Eksempel 58: 1-(5-Brom-7-metyl-1H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0284]
[0285]
30
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som Eksempel 57, trinn B-F, idet
man brukte 8-brom-2-metyl-6-nitro-kinolin-5-ylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-fenoksyfenylamin
i trinn B. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H10BrN5O2, 371,0; m/z funnet, 372,0 [M+H]+. 1H
NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H).
Eksempel 59: 1-(5-Benzyloksy-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
35
[0286]
NO/EP2294066
62
[0287]
Trinn A: Fremstilling av 5-benzyloksy-4-klor-2-nitrofenylamin. Benzylalkohol (12,5
mL, 0,121 mol), 4,5-diklor-2-nitrofenylamin (5,00 g, 24,2 mmol), cesiumkarbonat (15,7 g, 48,3
mmol) og DMA (110 mL) ble slått sammen i en forseglbar trykkbeholder. Beholderen ble spylt med
tørt nitrogen, forseglet og varmet opp til 80°C i 17 h. Reaksjonsblandingen ble helt i saltvann (400
5
mL) og avkjølt til 0°C. Den dannede felning ble samlet og løst opp i EtOAc (400 mL). Det organiske
sjikt ble vasket med vann (50 mL) og saltvann (50 mL). De organiske sjikt ble slått sammen,
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (1-50%
EtOAc/heksan, tørrbestrøket) for å gi tittelforbindelsen (2,47 g, 37% utbytte). MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C13H11ClN2O3, 278,1; m/z funnet, 279,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,20 (s,
10
1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 6,23 (s, 1H), 6,19 (br s, 2H), 5,16 (s, 2H).
[0288]
Trinn B: 1-(5-Benzyloksy-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27. MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C18H13ClN4O3, 368,1; m/z funnet, 369,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
tautomer utbredning): 13,45-13,28 (m, 1H), 12,93 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,8115
7,13 (m, 7H), 5,25 (s, 2H).
Eksempel 60: 1-(6-Klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0289]
[0290]
20
Trinn A: 4-Klor-2-nitro-5-m-tolylsulfanylfenylamin. En blanding av 3-
metylbenzentiol (2,30 mL, 19,3 mmol), 4,5-diklor-2-nitrofenylamin (2,00 g, 9,66 mmol), kaliumkarbonat (2,67 g, 19,3 mmol) og DMF (48 mL) ble varmet opp til 90°C i 16 h. Reaksjonsblandingen
ble avkjølt til 23°C. EtOAc ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med mettet vandig NaHCO 3
(2 x 80 mL) og saltvann (1 x 80 mL). De vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 80 mL). De
organiske sjikt ble slått sammen, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble
25
renset (FCC) (0-100% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (2,30 g, 81%). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 8,12 (s, 1H), 7,41-7,36. (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,88 (br s, 2H), 2,41
(s, 3H).
[0291]
Trinn B: Fremstilling av 4-klor-5-m-tolylsulfanylbenzen-1,2-diamin. Til en isbad-
avkjølt oppløsning (0°C) av 4-klor-2-nitro-5-m-tolylsulfanylfenylamin (2,30 g, 7,80 mmol),
30
ammoniumklorid (6,26 g, 117 mmol), aceton (32,5 mL) og vann (6,5 mL) tilsatte man porsjonsvis
sinkpulver (5,10 g, 78,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble fjernet fra isbadet og etter 30 min, ble
reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av Celite® og vasket med EtOAc. Filtratet ble plassert
i en sep-trakt, og det organiske sjikt ble samlet. De organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet
under redusert trykk. Det urensede materiale ble brukt uten ytterligere rensing i den følgende
35
omsetning.
[0292]
Trinn C: Fremstilling av 6-klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol. Til en avkjølt
(0°C) oppløsning av 4-klor-5-m-tolylsulfanylbenzen-1,2-diamin (2,07 g, 7,80 mmol) og trimetylortoformiat (5,81 mL, 53,0 mmol) tilsatte man konsentrert HCl (0,722 mL, 11,5 mmol).
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23°C i løpet av 16 h, og deretter inndampet under redusert
40
trykk. EtOAc (100 mL) ble tilsatt til det urensede produkt, og det organiske sjikt ble vasket med
NO/EP2294066
63
mettet vandig NaHCO3 (2 x 75 mL). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 mL). De
organiske sjikt ble slått sammen, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det urensede
materiale ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C14H11ClN2S, 274,0; m/z funnet, 275,1 [M+H]+.
5
[0293]
Trinn D: 6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol. Til
en avkjølt oppløsning (0°C) av 6-klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol (2,14 g, 7,78 mmol) og
THF (39 mL) tilsatte man DIPEA (2,71 mL, 15,6 mmol). 1-Klormetoksy-2-metoksyetan (0,977 mL,
8,56 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 23°C i løpet av 16 h.
Reaksjonsblandingen ble inndampet. Residuet ble renset (FCC) (0-100% EtOAc/heksan) for å gi
10
tittelforbindelsen (1,89 g, 67%) som en 1:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H19ClN2O2S, 362,1; m/z funnet, 363,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7,95 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,167,13 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,52-3,49 (m,
2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
15
[0294]
Trinn E: 2,6-Diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol.
En oppløsning av 6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol (1,89 g,
5,21 mmol) og THF (13 mL) ble avkjølt til -78°C i et aceton/tørrisbad. Butyllitium (2,2M oppløsning
i heksan, 2,60 mL, 5,73 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i
1 h. (Litiumdiisopropylamid som en 2,0M oppløsning i THF/heptan/etylbenzen kan også brukes som
20
base.) En oppløsning av N-klorsuksinimid (765 mg, 5,73 mmol) og THF (11,5 mL) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23°C og omrørt i 2 h. Mettet vandig NH4Cl (20 mL) ble
tilsatt, og det urensede produkt ble ekstrahert inn i CH2Cl2 (3 x 75 mL). De organiske sjikt ble
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (0-100%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (1,46 g, 71%) som en 1:1-blanding av regioisomerer. MS
25
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H18Cl2N2O2S, 396,0; m/z funnet, 397,0 [M+H]+. 1H NMR (500
MHz, CDCl3): 7,74 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,18-7,14
(m, 2H), 7,12-7,07 (m, 3H), 5,58 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 4H),
3,43-3,40 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
[0295]
30
Trinn F: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-
2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en blanding av 2,6-diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol (0,500 g, 1,26 mmol) og DMF (2,52 mL) tilsatte
man cesiumkarbonat (0,820 g, 2,52 mmol) og 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,194 g, 1,38
mmol). Blandingen ble varmet opp til 80°C i 2 h i et forseglet rør. Blandingen ble avkjølt til 23°C,
og helt i saltvann (40 mL) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 mL). De organiske sjikt ble vasket med
35
saltvann (40 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (050% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen som en 1:1-blanding av regioisomerer (0,387 g, 61
%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 4H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,36-4,27 (m, 4H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,55-3,50
40
(m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s,
3H), 1,38-1,30 (m, 6H).
[0296]
Trinn G: 1-(6-Klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,190 g, 0,379 mmol) og EtOH (1
45
mL) tilsatte man 4M HCl i dioksan (1 mL). Blandingen ble omrørt i 3 h ved 23°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet, og Et2O (10 mL) ble tilsatt. De faste stoffer ble filtrert og
vasket med Et2O for å gi tittelforbindelsen (0,143 g, 91%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
NO/EP2294066
64
C20H17ClN4O2S, 412,1; m/z funnet, 413,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H),
8,35 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,12-7,06
(m, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0297]
5
Trinn H: 1-(6-Klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en blanding av 1-(6-klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (0,100 g, 0,242 mmol), THF (1 mL) og vann (0,3 mL) tilsatte man LiOH·H2O
(40,7 mg, 0,969 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Løsemidlet ble inndampet, vann (3
mL) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med 1M HCl. Den dannede hvite felning ble filtrert og
tørket for å gi tittelforbindelsen (85,0 mg, 89%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C 18H13ClN4O2S,
10
384,0; m/z funnet, 385,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,82 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,73
(s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,27
(s, 3H).
Eksempel 61: 1-[6-Klor-5-(4-klorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0298]
15
[0299]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
4-klorbenzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol i trinn A, og idet man brukte litiumdiisopropylamid i
stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H10Cl2N4O2S, 404,0; m/z
funnet, 405,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,84 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57
20
(s, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H).
Eksempel 62: 1-(6-Klor-5-fenylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0300]
[0301]
25
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
benzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol i trinn A, og idet man brukte litiumdiisopropylamid i stedet
for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H11ClN4O2S, 370,0; m/z funnet, 371,0
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (br s, 1H),
7,49-7,37 (m, 3H), 7,37-7,27 (m, 3H).
NO/EP2294066
65
Eksempel 63: 1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0302]
[0303]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
3,4-diklorbenzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C17H9Cl3N4O2S, 437,9; m/z funnet, 438,9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,82 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06
(dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H).
Eksempel 64: 1-[6-Klor-5-(3-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0304]
[0305]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
3-metoksybenzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H13ClN4O3S, 400,0; m/z funnet, 401,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,87 (d, J = 0,5
15
Hz, 1H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,89 (ddd, J
= 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,82-6,79 (m, 2H), 3,72 (s, 3H).
Eksempel 65: 1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0306]
20
[0307]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
4-metoksybenzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol i trinn A, og idet man brukte litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H13ClN4O3S,
NO/EP2294066
66
400,0; m/z funnet, 401,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64
(s, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
Eksempel 66: 1-(5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0308]
5
Metode A:
[0309]
Trinn A: 5-Benzylsulfanyl-4-klor-2-nitrofenylamin. Til en blanding av 4,5-diklor-2-
nitrofenylamin (3,00 g, 14,5 mmol) og DMF (72 mL) tilsatte man K2CO3 (5,31 g, 29,0 mmol) og
fenylmetantiol (3,94 g, 31,7 mmol). Blandingen ble varmet opp til 70°C i 18 h og deretter avkjølt
10
til 23°C. Reaksjonsblandingen ble løst opp i EtOAc (200 mL), vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (100 mL) og vasket med saltvann (3 x 100 mL). De organiske sjikt ble slått
sammen, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-45%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (2,39 g, 56%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C13H11ClN2O2S, 294,0; m/z funnet, 295,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7,96 (s, 1H),
15
7,56 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (s,
1H), 4,27 (s, 2H).
[0310]
Trinn B: 1-[5-Benzylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-
2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som
EKSEMPEL 27, trinn A-E, idet man brukte 5-benzylsulfanyl-4-klor-2-nitrofenylamin i stedet for 320
klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C24H25ClN4O4S, 500,1; m/z funnet,
501,1 [M+H]+.
[0311]
Trinn C: 1-(5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[5-benzylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (96,0 mg, 0,192 mmol) og EtOH (5
25
mL) tilsatte man 4M HCl i dioksan (5 mL, 20 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og det dannede residuum ble triturert i
Et2O. Den dannede suspensjon ble filtrert og vasket med Et2O for å gi tittelforbindelsen (69,0 mg,
87%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C20H17ClN4O2S, 412,1; m/z funnet, 413,1 [M+H]+. 1H NMR
(600 MHz, DMSO-d6):13,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 0,5H), 7,65
30
(s, 0,5H), 7,55 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25
(s, 1H), 4,32-4,26 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0312]
Trinn D: 1-(5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en blanding av 1-(5-benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (57,0 mg, 0,127 mmol), THF (2 mL) og vann (0,67 mL) tilsatte man
35
LiOH·H2O (27,0 mg, 0,654 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble
inndampet under redusert trykk, vann (3 mL) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort til pH = 3 med
1 M HCl. Den dannede hvite felning ble filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (39,0 mg, 80%).
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H13ClN4O2S, 384,0; m/z funnet, 385,0 (M+H]+. 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6): 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H),
40
7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H).
Metode B:
NO/EP2294066
67
[0313]
Trinn A: 1-[5-tert-Butylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazo)-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog
måte som EKSEMPEL 66, Metode A, trinn A-B, idet man brukte 2-metylpropan-2-tiol i stedet for
fenylmetantiol i trinn A for å gi en 1:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
5
C21H27ClN4O4S, 466,1; m/z funnet, 467,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,89-8,88 (m, 2H),
8,19 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,13 (s, 2H),
4,39-4,33 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,50-3,42 (m, 4H), 3,31 (s, J = 5,1 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H),
1:43-1,29 (m, 24H).
[0314]
10
Trinn B: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(2-nitrofenyldisulfanyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en omrørt oppløsning av 1-[5-tertbutylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (3,00 g, 6,42 mmol) og DCM (32 mL) tilsatte man kaliumkarbonat (1,78 g,
12,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble behandlet med 2-nitrobenzensulfenylklorid (3,05 g, 16,1
mmol) og omrørt ved 23°C i 16 h. Det dannede residuum ble inndampet og renset ved FCC (5-
15
30% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (2,99 g, 82% urenset utbytte) i et 2:1-forhold
mellom regioisomerer. Denne forbindelse ble brukt uten ytterligere rensing i påfølgende
omsetninger. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C23H22ClN5O6S2, 563,1; m/z funnet, 564,1 [M+H]+.
1
H NMR (600 MHz, CDCl3): 8,85-8,82 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,75 (s, 0,66H), 7,72 (s, 1,34H), 7,68
(s, 1,34H), 7,64 (s, 0,66H), 7,45-7,42 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 4H), 6,09 (d, J = 2,1 Hz, 4H), 4,36
20
(q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,67-3,62 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 4H), 3,31 (d, J = 1,9, 6H), 1,38 (t, J = 7,1
Hz, 6H).
[0315]
Trinn C: 1-[6-Klor-5-merkapto-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-
1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en omrørt avkjølt (0°C) oppløsning av 1-[6-klor-1-(2metoksyetoksymetyl)-5-(2-nitrofenyldisulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-425
karboksylsyreetylester (2,99 g, 5,29 mmol) og EtOH (24 mL) tilsatte man dråpevis en oppløsning
av NaBH4 (0,729 g, 19,3 mmol), EtOH (24 mL) og vann (10 mL) i løpet av 10 minutter.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min, og ytterligere NaBH4 (0,486 g, 12,8 mmol) i EtOH (16
mL) og vann (6,7 mL) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 min og deretter
fordelt mellom DCM (200 mL) og vann (200 mL). Det vandige sjikt ble surgjort til pH 5 med 1 M
30
HCl, og produktet ble ekstrahert med DCM (3 x 300 mL). De organiske sjikt ble slått sammen,
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-80%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (1,27 g, 48%) som en 2:1-blanding av regioisomerer. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C17H19ClN4O4S, 410,1; m/z funnet, 411,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
CDCl3): 8,85-8,84 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,75 (s, 0,67H), 7,72 (s, 1,33 H), 7,68 (s, 1,33H), 7,64
35
(s, 0,67H), 6,10-6,09 (m, 4H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,02 (s, 0,67H), 3,93 (s, 1,33H), 3,663,62 (m, 4H), 3,47-3,44 (m, 4H), 3,31-3,30 (m,6H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H). Syntese av
tittelforbindelsen i stor skala gav også et dimer-biprodukt, hvor dimerbindingen er via
svovelbindingen som dannet et disulfid-mellomprodukt av 1-[6-klor-5-merkapto-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester, dette biprodukt ble
40
isolert, men ikke testet: MS (ESI/Cl): masse beregnet for C34H36Cl2N8O8S2, 818,1; m/z funnet,
819,1 [M+H]+.
[0316]
Trinn D: 1-[5-Benzylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-
2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[6-klor-5-merkapto-1-(2metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-y1]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,300 g,
45
0,730 mmol), benzylbromid (0,130 mL, 1,10 mmol) og DMF (20 mL) tilsatte man kaliumkarbonat
(0,151 g, 1,10 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min ved 23°C og helt i vann (40 mL).
Produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 mL). De organiske sjikt ble slått sammen, tørket,
NO/EP2294066
68
filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (2-50% EtOAc/heksan) for å
gi tittelforbindelsen (0,330 g, 90%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C24H25ClN4O4S, 500,1; m/z
funnet, 501,1 [M+H]+.
[0317]
5
Trinn E: 1-(5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[5-benzylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (160 mg, 0,319 mmol) og EtOH (3,2
mL) tilsatte man 4M HCl i dioksan (3,21 mL, 12,8 mmol). Blandingen omrørt i 18 h ved 23°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet, og det dannede residuum ble triturert i Et 2O. Suspensjonen
ble filtrert og vasket med Et2O for å gi tittelforbindelsen (0,125 g, 95%). MS (ESI/Cl): masse
10
beregnet for C20H17ClN4O2S, 412,1; m/z funnet, 413,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6);
13,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,55 (s,
0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,32-4,26
(m, 4H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0318]
15
Trinn F: 1-(5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en blanding av 1-(5-benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (0,115 g, 0,256 mmol), THF (4,8 mL) og vann (1,2 mL) tilsatte man
LiOH·H2O (0,107 g, 2,56 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Løsemidlet ble inndampet,
vann (3 mL) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort til pH 3 med 1M HCl. Den dannede hvite felning
ble filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (97,0 mg, 99 %). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
20
C18H13ClN4O2S, 384,0; m/z funnet, 385,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,86 (s, 1H),
8,29 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,25 (t,
J = 7,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H).
Eksempel 67: 1-[5-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0319]
25
[0320]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode A, idet
man brukte (4-tert-butylfenyl)metantiol i stedet for fenylmetantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C22H21ClN4O2S, 440,1; m/z funnet, 441,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,80
(s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
30
Eksempel 68: 1-[6-Klor-5-(4-fluorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0321]
[0322]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode A, idet
man brukte (4-fluorfenyl)metantiol i stedet for fenylmetantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
35
beregnet for C18H12ClFN4O2S, 402,0; m/z funnet, 403,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
NO/EP2294066
69
8,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,197,06 (m, 2H), 4,27 (s, 2H).
Eksempel 69: 1-[6-Klor-5-(2-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0323]
5
[0324]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode A, idet
man brukte (2-klorfenyl)metantiol i stedet for fenylmetantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H12Cl2N4O2S, 418,0; m/z funnet, 419,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =
10
7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H).
Eksempel 70: 1-(6-Klor-5-fenetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0325]
[0326]
15
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode A, idet
man brukte 2-fenyletantiol i stedet for fenylmetantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C19H15ClN4O2S, 398,1; m/z funnet, 399,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 13,26 (s, 1H),
8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 3,303,25 (m, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H).
Eksempel 71: 1-(6-Metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
20
karboksylsyre. [0327]
[0328]
Trinn A: 5-Metylsulfanyl-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin. Til en oppløsning av 5-
klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin (2,02 g, 8,40 mmol) og DMF (40 mL) tilsatte man natriumtiometoksid (0,618 g, 8,82 mmol). Blandingen ble varmet opp til 90°C i 50 min og deretter helt i
25
saltvann. Vann ble tilsatt for å bringe det samlede volum til 300 mL, og den orange felning ble
samlet for å gi tittelforbindelsen (2,02 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,42 (s, 1H), 6,51 (s,
1H), 6,39 (br s, 2H), 2,53 (s, 3H).
[0329]
Trinn B: 1-[1-(2-Metoksyetoksymetyl)-6-metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog
30
måte som EKSEMPEL 27, trinn A-E, idet man brukte 5-metylsulfanyl-2-nitro-4trifluormetylfenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. Det dannede produkt ble isolert
som en 1:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H21F3N4O4S, 458,1;
NO/EP2294066
70
m/z funnet, 459,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,91 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,21-8,19 (m,
2H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,22-6,19 (m, 4H), 4,37 (q, J= 7,1 Hz,
4H), 3,70-3,63 (m, 4H), 3,49-3,45 (m, 4H), 3,32-3,30 (m, 6H), 2,61-2,57 (m, 6H), 1,39 (t, J =
7,1 Hz, 6H).
5
[0330]
Trinn C: 1-(6-Metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en omrørt oppløsning av 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-metylsulfanyl-5trifluorrnetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,200 g, 0,436 mmol)
og eddiksyre (1,3 mL) tilsatte man 6M aq. saltsyre (1,3 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp
til 100°C i 18 h og deretter avkjølt til 23°C. Felningen ble samlet for å gi tittelforbindelsen som sitt
10
HCl-salt (0,118 g, 71% utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H9F3N4O2S, 342,0; m/z
funnet, 343,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 0,4 Hz,
1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,59 (s, 3H).
Eksempel 72: 1-(6-Propylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0331]
15
[0332]
Trinn A: 2-Nitro-5-propylsulfanyf-4-trifluormetylfenylamin. Til en blanding av 5-
klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin (1,50 g, 6,26 mmol), kaliumkarbonat (1,72 g, 12,5 mmol) og
DMF (31 mL) tilsatte man 1-propantiol (0,620 mL, 6,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet
opp til 90°C i 16 h, fikk deretter kjøles ned til 23°C og ble helt i is/saltvann (300 mL). Den dannede
20
gule felning ble samlet for å gi tittelforbindelsen (1,67 g, 95%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C10H11F3N2O2S, 280,1; m/z funnet, 281,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,41 (s, 1H), 6,58
(s, 1H), 6,36 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0333]
Trinn B: 1-(6-Propylsuffanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, trinn B-C.
25
Residuet ble renset ved refersfase-HPLC for å gi tittelforbindelsen. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C15H13F3N4O2S, 370,1; m/z funnet, 371,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer
utbredning): 13,77 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,177,54 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 73: 1-(6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
30
karboksylsyre. [0334]
[0335]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 72, idet man brukte
2-propantiol i stedet for 1-propantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O2S,
370,1; m/z funnet, 371,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, tautomer utbredning): 8,94 (s, 1H),
35
8,21 (s, 1H), 8,03-7,78 (m, 2H), 3,53-3,38 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
NO/EP2294066
71
Eksempel 74: 1-(5-Fluor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0336]
[0337]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, idet man brukte
4,5-difluor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C12H9FN4O2S, 292,0; m/z funnet, 293,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,48 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,52 (s,
3H).
Eksempel 75: 1-(5-Klor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
10
[0338]
[0339]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, idet man brukte
4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H9ClN4O2S, 308,0; m/z funnet, 309,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
15
DMSO-d6): 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,54 (s,
3H).
Eksempel 76: 1-(5-Klor-6-etylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0340]
20
[0341]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, idet man brukte
4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin og natriumtioetoksid
i stedet for natriumtiometoksid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H11ClN4O2S, 322,0;
m/z funnet, 323,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,85 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,53 (s, 1H), 2,99 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
25
Eksempel 77: 1-(5-Klor-6-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0342]
[0343]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, idet man brukte
4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin og natrium30
tioisopropoksid i stedet for natriumtiometoksid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
NO/EP2294066
72
C14H13ClN4O2S, 336,0; m/z funnet, 337,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H),
8,30 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 3,56-3,48 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Eksempel 78: 1-(5-Klor-6-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0344]
5
[0345]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 72, idet man brukte
4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A; og felte
sluttforbindelsen i trinn B uten rensing ved reversfase-HPLC. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C14H13ClN4O2S, 336,0; m/z funnet, 337,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H),
10
8,30 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,64 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,02 (t,
J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 79: 1-(6-Metylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0346]
15
[0347]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, idet man brukte
5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn
A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H9F3N4O3S, 358,0; m/z funnet, 359,0 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,00 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81-7,12 (m,
2H), 2,54 (s, 3H).
20
Eksempel 80: 1-(6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol4-karboksylsyre. [0348]
[0349]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 72, idet man brukte
5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin og 225
propantiol i stedet for 1-propantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O3S,
386,1; m/z funnet, 387,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,65 (s,
1H), 13,00 (s, 1H), 8,89 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,65 (br s, 2H), 3,57-3,44
(br m, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
NO/EP2294066
73
Eksempel 81: 1-(6-Propylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0350]
[0351]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 72, idet man brukte
5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn
A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O3S, 386,1; m/z funnet, 387,1 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,80-12,75 (m, 2H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,32
(d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
10
Eksempel 82: 1-[6-Klor-5-(toluen-3-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0352]
[0353]
Trinn A: 1-[6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(toluen-3-sulfonyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[6-klor-1-(215
metoksyetoksymetyl)-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 60, produkt fra trinn F) (0,160 g, 0,319 mmol) og MeOH (1,6
mL) tilsatte man en oppløsning av Oksone® (0,412 g, 0,671 mmol) og vann (1,7 mL) ved 23°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 16 h. Diklormetan (30 mL) ble tilsatt, fulgt av en
oppløsning av natriumtiosulfat (0,106 g, 0,670 mmol) i 80% mettet aq. NaHCO 3 (30 mL).
20
Blandingen ble omrørt kraftig inntil begge sjiktene var klare. Det organiske sjikt ble samlet, og
vannsjiktet ble ekstrahert med CH2Cl2 (2 x 50 mL). De organiske sjikt ble slått sammen, tørket,
filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (0-100% EtOAc/heksan) for å
gi tittelforbindelsen (0,105 mg, 62%) som en blanding av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C24H25ClN4O6S, 532,1; m/z funnet, 533,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,90 (d,
25
J = 0,6 Hz, 1,5H), 8,89 (d, J = 0,6 Hz, 0,5H), 8,73 (br s, 1,5H), 8,69 (br s, 0,5H), 8,19 (d, J = 0,6
Hz, 0,5H), 8,18 (d, J = 0,6, 1,5H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,71 (s, 0,5H), 7,67 (s,
1,5H), 7,39-7,36 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 6,14 (s, 3H), 4,40-4,32 (m, 4H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,663,61 (m, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 3H), 3,28 (s, 1,5H), 3,24 (s, 4,5H), 2,38 (br s,
6H), 1,38-1,33 (m, 6H).
30
[0354]
Trinn B: 1-[6-Klor-5-(toluen-3-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn G-H. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H13ClN4O4S, 416,0; m/z funnet, 417,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H),
7,53-7,48 (m, 2H), 2,37 (s, 3H).
NO/EP2294066
74
Eksempel 83: 1-(5-Benzensulfonyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0355]
[0356]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 82, fra 1-[6-klor-1-
(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 62). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H11ClN4O4S, 402,0;
m/z funnet, 403,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H),
7,95-7,89 (m, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H).
Eksempel 84: 1-[6-Klor-5-(4-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0357]
[0358]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 82 fra 1-[6-klor-1-
(2-metoksyetoksymetyl)-5-(4-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 65). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
15
C18H13ClN4O5S, 432,0; m/z funnet, 433,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 14,09 (br s, 1H),
13,04 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,75 (br s, 1H),
7,14-7,10 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Eksempel 85: 1-[6-Klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0359]
20
[0360]
Trinn A: 1-[6-Klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[6-klor-5-(4klorfenylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 61) (2,69 g, 5,16 mmol) og diklormetan (26 mL) tilsatte
25
man mCPBA (2,43 g, 10,8 mmol) ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 h ved 23°C.
NO/EP2294066
75
Diklormetan (30 mL) ble tilsatt, fulgt av en oppløsning av natriumtiosulfat (1,71 g, 10,8 mmol) i
80% mettet vandig NaHCO3 (30 mL). Blandingen ble omrørt kraftig inntil begge sjiktene var klare.
Det organiske sjikt ble samlet, og det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2Cl2 (2 x 80 mL). De
organiske sjikt ble slått sammen, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble
5
renset (FCC) (0-100% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (2,55 g, 89%) som en blanding av
regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C23H22Cl2N4O6S, 552,1; m/z funnet, 553,1 [M+H]+.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,91-8,89 (m, 2H), 8,73 (s, 1,4H), 8,68 (s, 0,6H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz,
0,6H), 8,18 (d, J = 0,6 Hz, 1,4H), 7,91-7,87 (m, 4H), 7,72 (s, 0,6H), 7,68 (s, 1,4H), 7,48-7,43
(m, 4H), 6,27 (s, 1,2H), 6,15 (s, 2,8H), 4,39-4,32 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 1,2H), 3,67-3,62 (m,
10
2,8H), 3,48-3,45 (m, 1,2H), 3,44-3,40 (m, 2,8H), 3,28 (s, 1,8H), 3,24 (s, 4,2H), 1,40-1,34 (m,
6H).
[0361]
Trinn B: 1-[6-Klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[6-klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (2,55 g, 4,61 mmol) og
15
EtOH (11,5 mL) tilsatte man 4M HCl i dioksan (11,5 mL). Blandingen ble omrørt i 3 h ved 23°C.
Reaksjonsblandingen ble inndampet, og Et2O ble tilsatt. De faste stoffer ble filtrert og vasket med
Et2O for å gi tittelforbindelsen (1,92 g, 89%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H14Cl2N4O4S,
464,0; m/z funnet, 465,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40
(s, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J
20
= 7,1 Hz, 3H).
[0362]
Trinn C: 1-[6-klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en blanding av 1-[6-klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylester (1,92 g, 4,13 mmol), THF (16 mL) og vann (5 mL) tilsatte man
LiOH·H2O (0,693 g, 16,5 mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Løsemidlet ble inndampet,
25
vann (10 mL) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med 1 M HCl. Den dannede felning ble filtrert
og tørket for å gi tittelforbindelsen (1,73 g, 94 %). MS (ESI/CI): masse beregnet for
C17H10Cl2N4O4S, 436,0; m/z funnet, 437,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H),
8,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 3H).
Eksempel 86: 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yi]-1H-
30
pyrazol-4-karboksylsyre. [0363]
[0364]
Trinn A: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(4-trifluormetoksyfenylsulfanyl)-
1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på
analog måte som Eksempel 60, trinn A-F, idet man brukte 4-trifluormetoksybenzentiol i stedet for
35
3-metylbenzentiol i trinn A.
[0365]
Trinn B: 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-
1H-pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som eksempel 85. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H10ClF3N4O5S, 486,0; m/z funnet, 487,0 [M+H]+. 1H NMR (600
NO/EP2294066
76
MHz, DMSO-d6): 8,77 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,45 (s, 1H).
Eksempel 87: 1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0366]
5
[0367]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(3,4-diklorfenylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 63). MS (Cl): masse beregnet for
C17H9Cl3N4O4S, 469,9; m/z funnet, 468,9 [M-H]-. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,48
10
(br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H).
Eksempel 88: 1-[6-Klor-5-(3-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0368]
[0369]
15
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-1-
(2-metoksyetoksymetyl)-5-(3-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 64). MS (ESI/CI): masse beregnet for
C18H13ClN4O5S, 432,0; m/z funnet, 433,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):14,15 (s, 1H),
13,04 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,53 (t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
20
Eksempel 89: 1-(6-Klor-5-fenylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0370]
[0371]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[5-
benzylsulfanyl-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-425
karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 66). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
NO/EP2294066
77
C18H13ClN4O4S, 416,0; m/z funnet, 417,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H),
8,33 (s, 1H), 7,98-7,82 (m, 2H), 7,33-7,15 (m, 5H), 4,86 (s, 2H).
Eksempel 90: 1-[6-Klor-5-(2,4,6-trimetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0372]
5
[0373]
Trinn A: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(2,4,6-trimetylbenzylsulfanyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog
måte som Eksempel 66, Metode A, trinn A-B, idet man brukte (2,4,6-trimetylfenyl)metantiol i
stedet for fenylmetantiol i trinn A. MS (ESI/CI): masse beregnet for C27H31ClN4O4S, 542,2; m/z
10
funnet, 543,2 [M+H]+.
[0374]
Trinn B: 1-[6-Klor-5-(2,4,6-trimetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-
1H-pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som eksempel 85. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C21H19C)N4O4S, 458,1; m/z funnet, 459,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,32
15
(s, 6H), 2,23 (s, 3H).
Eksempel 91: 1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0375]
[0376]
20
Trinn A: 1-[6-Klor-5-(4-metoksybenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog
måte som Eksempel 66, Metode A, trinn A-B, idet man brukte (4-metoksyfenyl)metantiol i stedet
for fenylmetantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C25H27ClN4O5S, 530,1; m/z funnet,
531,1 [M+H]+.
[0377]
25
Trinn B: 1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som eksempel 85. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C19H15CIN4O5S. 446,1; m/z funnet, 447,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 0,6H), 7,92 (s, 0,4H), 7,83 (s, 0,6H), 7,74 (s,
0,4H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
Eksempel 92: 1-[6-Klor-5-(4-fluorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
30
karboksylsyre. [0378]
NO/EP2294066
78
[0379]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(4-fluorbenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 68. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H12ClFN4O4S, 434,0; m/z funnet, 435,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,92 (s, 1H),
5
8,32 (s, 1H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,87 (s, 2H).
Eksempel 93: 1-[6-Klor-5-(2-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0380]
[0381]
10
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(2-klorbenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 69). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H12Cl2N4O4S, 450,0; m/z funnet, 451,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 14,05 (s, 1H),
13,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04-7,83 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H),
7,40 (dd, J = 7,7 Hz, 1,5, 1H), 7,34 (pd, J = 7,3 Hz, 1,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).
15
Eksempel 94: 1-[6-Klor-5-(2-fenyletansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0382]
[0383]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-1-
(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetyl20
ester (mellomprodukt fra eksempel 70). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H15ClN4O4S, 430,1;
m/z funnet, 431,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H),
7,84 (s, 1H), 7,22-7,16 (m, 4H), 7,15-7,11 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H).
Eksempel 95: 1-(5-Klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0384]
25
[0385]
Trinn A: 1-[1-(2-Metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog
måte som EKSEMPEL 71, trinn A-B, idet man brukte 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor2-nitro-4-trifluormetylfenylamin og natriumtioetoksid i stedet for natriumtiometoksid i trinn A. En
30
1:1-blanding av regioisomerer ble observert. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8,86 (d, J = 0,6 Hz, 1H),
NO/EP2294066
79
8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,14
(s, 2H), 6,10 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,68-3,63 (m, 4H), 3,48-3,44 (m, 4H), 3,31 (s,
3H), 3,31 (s, 3H), 3,02 (p, J = 7,3 Hz, 4H), 1,41-1,36 (m, 12H).
[0386]
5
Trinn B: 1-[1-(2-Metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfinyl-5-trifluormetyl-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,501 g, 1,14 mmol) og MeOH (5,7 mL) tilsatte man en oppløsning av Oksone ®/kaliumperoksymonosulfat (1,47 g, 2,40 mmol) i vann (5,7 mL). Blandingen ble omrørt i 44 h ved 23°C.
EtOAc (50 mL) og vann (30 mL) ble tilsatt, og den bifasiske blanding ble omrørt. Sjiktene ble
10
separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med EtOAc (50 mL). De sammenslåtte
organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk.
Residuet ble renset (FCC) (10-80% EtOAc/heks) for å gi tittelforbindelsen (0,232 g, 45% utbytte,
2:1-blanding av regioisomerer) og 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfonyl-5-trifluormetyl-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,260 g, 48% utbytte, 5:2-blanding av
15
regioisomerer). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H23ClN4O5S, 454,1; m/z funnet, 455,1 [M+H]+.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,90 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74
(s, 1H), 6,25-6,16 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,27
(s, 3H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0387]
20
Trinn C: 1-(5-Klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfinyl-5trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,191 g, 0,420 mmol) i
etanol (2 mL) tilsatte man 4M HCl i dioksan (2 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 2
h. Den dannede felning ble samlet og skylt med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (0,103 g, 67%
utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H15ClN4O3S, 366,1; m/z funnet, 367,0 [M+H]+. 1H
25
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80
(s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 2,84 (dq, J = 14,6, 7,4 Hz, 1H),
1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[0388]
Trinn D: 1-(5-Klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en oppløsning av 1-(5-klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-430
karboksylsyreetylester (100 mg, 0,273 mmol), THF (1,0 mL) og vann (0,33 mL) tilsatte man
litiumhydroksid (31,3 mg, 0,818 mmol). Blandingen ble kort lydbehandlet, og omrørt ved 23°C i 56
h. Løsemidlet ble inndampet, vann ble tilsatt, og den dannede oppløsning ble surgjort til pH 1 med
1 M aq. HCl. Felningen ble samlet for å gi tittelforbindelsen (79,1 mg, 85% utbytte). MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C13H11ClN4O3S, 338,0; m/z funnet, 339,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-
35
d6, tautomer utbredning): 13,88 (br s, 1H), 13,01 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03-7,55
(m, 2H), 3,23-3,11 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 96: 1-(5-Klor-6-etansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0389]
40
[0390]
Trinn A: 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfonyl-5-trifluormetyl-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre-
NO/EP2294066
80
etylester (EKSEMPEL 95, produkt fra trinn A) (0,501 g, 1,14 mmol) og metanol (5,7 mL) tilsatte
man en oppløsning av Oksone®/kaliumperoksymonosulfat (1,47 g, 2,40 mmol) i vann (5,7 mL).
Blandingen ble omrørt i 44 h ved 23°C. EtOAc (50 mL) og vann (30 mL) ble tilsatt, og den bifasiske
blanding ble omrørt. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med
5
EtOAc (50 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-80% EtOAc/heksan) for å gi
tittelforbindelsen (0,260 g, 48% utbytte, 5:2-blanding av regioisomerer) og 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfinyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,232 g, 45% utbytte, 2:1-blanding av regioisomerer). MS (ESI/CI): masse beregnet for
10
C13H23ClN4O6S, 470,1; m/z funnet, 471,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,72-3,67 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz,
3H).
[0391]
15
Trinn B: 1-(5-Klor-6-etansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 95, trinn C-D, fra 1[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-etylsulfonyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H11ClN4O4S, 354,0; m/z funnet, 355,0
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,02 (br s, 1H), 8,95 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 8,36 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 3,53 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,14 (t, J =
20
7,4 Hz, 3H).
Eksempel 97: 1-(6-Metansulfonyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0392]
[0393]
25
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 95, idet man brukte
5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS
(ESI/CI): masse beregnet for C13H9F3N4O4S, 374,0; m/z funnet, 375,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,41 (br s, 1H), 13,08 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,60-7,85 (m,
3H), 3,33 (s, 3H).
Eksempel 98: 1-(5-Fluor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
30
karboksylsyre. [0394]
[0395]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som Eksempel 95, idet man brukte
4,5-difluor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C12H9FN4O4S, 324,0; m/z funnet, 325,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
35
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,03 (br s, 1H), 13,04 (br s, 1H), 8,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,36
(s, 1H), 8,15-7,41 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
NO/EP2294066
81
Eksempel 99: 1-(5-Klor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0396]
[0397]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som Eksempel 95, idet man brukte
4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C12H9ClN4O4S, 340,0; m/z funnet, 341,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,10 (br s, 1H), 13,05 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,32-7,63 (m, 2H), 3,40 (s, 3H).
Eksempel 100: 1-(6-Metansulfonyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0398]
[0399]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som Eksempel 95, idet man brukte
5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn
A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H9F3N4O5S, 390,0; m/z funnet, 391,0 [M+H]+. 1H NMR (400
15
MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,19 (br s, 1H), 13,07 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,38 (s,
1H), 8,11 (br s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 3,33 (s, 3H).
Eksempel 101: 1-[5-Klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0400]
20
[0401]
Trinn A: 4-klor-5-isopropylsulfanyl-2-nitrofenylamin. Til en oppløsning av 4,5-
diklor-2-nitrofenylamin (3 g, 14,5 mmol) og DMF (73 mL) tilsatte man natriumtioisopropoksid
(4,95 g, 45,6 mmol). Oppløsningen ble varmet opp til 100°C i 4 dager, avkjølt og helt i saltvann
(300 mL). Det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 mL), og de sammenslåtte organiske
sjikt ble vasket med vann (3 x 200 mL) og saltvann (1 x 200 mL), tørket, filtrert og inndampet
25
under redusert trykk. Det urensede produkt ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C9H11ClN2O2S, 246,0; m/z funnet, 247,0 [M+H]+.
[0402]
Trinn B: 1-[5-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-(propan-2-sulfanyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog
måte som EKSEMPEL 27, trinn A-E, idet man brukte 4-klor-5-isopropylsulfanyl-2-nitrofenylamin 330
klor-2-nitrofenylamin i trinn A. En 1:1-blanding av regioisomerer ble dannet. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C20H25ClN4O4S, 452,1; m/z funnet, 453,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8,878,86 (m, 2H), 8,18 (d, J = 0,4 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,14
(s, 2H), 6,11 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,69-3,62 (m, 4H), 3,55-3,43 (m, 6H), 3,31 (s,
3H), 3,30 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,35 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 12H).
NO/EP2294066
82
[0403]
Trinn C: 1-[5-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-(propan-2-sutfonyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[5-klor-1-(2metoksyetoksymetyl)-6-(propan-2-sulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,249 g, 0,550 mmol) og diklormetan (2,8 mL) tilsatte man m-CPBA (0,259 g, 1,15
5
mmol, 77% vekt/vekt). Reaksjonsblandingen omrørt i 2,5 dager ved 23°C. Etylacetat (20 mL) og
en oppløsning av natriumtiosulfat (0,182 g, 1,15 mmol) i 80% mettet vandig natriumkarbonat (10
mL) ble tilsatt, og sjiktene ble omrørt kraftig i 10 minutter, inntil blandingen klarnet. Sjiktene ble
separert, og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 30 mL). De sammenslåtte organiske
sjikt ble vasket med saltvann (10 mL), tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble
10
renset (FCC) (10-60% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,254 g, 95% utbytte) som en
10:9-blanding av regioisomerer. MS (ESI/lI): masse beregnet for C2oH25ClN4O5S, 484,1; m/z
funnet, 485,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (d, J
= 0,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,72-3,68
(m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[0404]
15
Trinn D: 1-[5-Klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[5-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-(propan-2sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,243 g, 0,501 mmol) i
etanol (1,8 mL) tilsatte man 4M HCl i dioksan (1,8 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i
1,5 h. Dietyleter ble tilsatt, og felningen ble samlet for å gi tittelforbindelsen (0,183 g, 92%
20
utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C16H17ClN4O4S, 369,1; m/z funnet, 397,1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO): 9,03 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s,
1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89-3,76 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz,
6H).
[0405]
25
Trinn E: 1-[5-Klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Til en oppløsning av 1-[5-klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,179 mg, 0,451 mmol), THF (1,7 mL) og vann (0,55 mL)
tilsatte man LiOH·H2O (56,8 mg, 1,35 mmol). Blandingen ble kort lydbehandlet, og omrørt ved
23°C i 56 h. Løsemidlet ble inndampet, vann ble tilsatt, og den dannede oppløsning ble surgjort til
pH 1 med 1 M aq. HCl. Felningen ble samlet for å gi tittelforbindelsen (0,146 g, 86% utbytte). MS
30
(ESI/Cl): masse beregnet for C14H13ClN4O4S, 368,0; m/z funnet, 369,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,36 (s,
1H), 8,16 (s, 1H), 8,09-7,64 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,9 Hz, 6H).
Eksempel 102: 1-[5-Klor-6-(propan-1-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0406]
35
[0407]
Trinn A: 4-Klor-2-nitro-5-propylsulfanylfenylamin. Til en blanding av 4,5-diklor-2-
nitrofenylamin (3,50 g, 16,9 mmol), kaliumkarbonat (4,67 g, 33,8 mmol) og DMF (85 mL) tilsatte
man 1-propantiol (2,30 mL, 25,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90°C i 1,5 h og
fikk avkjøles til 23°C. Blandingen ble helt i is/saltvann (600 mL), og den dannede felning ble
40
samlet for å gi tittelforbindelsen (4,09 g, 98%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 6,46 (s,
1H), 6,10 (br s, 2H), 2,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
NO/EP2294066
83
[0408]
Trinn B: 1-[5-Klor-6-(propan-1-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 101, trinn B-E. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C14H13ClN4O4S, 368,0; m/z funnet, 369,0 [M+H]+. H NMR (600 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,05 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,305
8,08 (m, 1H), 8,07-7,64 (m, 1H), 3,57-3,44 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 103: 1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyre. [0409]
[0410]
10
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 102, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin og 2propantiol i stedet for 1-propantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O4S,
402,1; m/z funnet, 403,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,6812,50 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 1,22 (d, J
= 6,8 Hz, 6H).
15
Eksempel 104: 1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyre. [0411]
[0412]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 102, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS
20
(ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O4S, 402,1; m/z funnet, 403,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,37 (s, 1H), 13,08 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,51-7,88 (m, 3H),
3,40-3,32 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 105: 1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0413]
25
[0414]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 102, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin og 2propantiol i stedet for 1-propantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O5S,
418,1; m/z funnet, 419,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,17 (s,
30
1H), 13,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,40-8,35 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,59-3,45 (m,
1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
NO/EP2294066
84
Eksempel 106: 1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0415]
[0416]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 102, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i trinn A.
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H13F3N4O5S, 418,1; m/z funnet, 419,0 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,17 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,09 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 1,67-1,51 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 107: 1-(5-Benzensulfinyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0417]
[0418]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 82, fra 1-[6-klor-5-
(4-klorfenylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 61). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
15
C17H10Cl2N4O3S, 420,0; m/z funnet, 421,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 13,94 (br s, 1H),
13,05 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,65-7,58 (m, 2H). Enantiomerene ble separert på en Kromasil® DMB 250 x 21,2 mm (L x
I.D.) preparatorisk SFC-kolonne ved 40°C ved bruk av 8,5 mL/min MeOH som inneholdt 0,2%
diisopropylamin og 34 g/min CO2, med UV-påvisning ved 214 nm. De to enantiomerer ble isolert
20
som diisopropylaminsaltet. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H10Cl2N4O3S, 420,0; m/z funnet,
421,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,56 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70-7,66
(m, 2H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 1,11(d, J=6,4Hz, 12H).
Eksempel 108: 1-(6-Metansulfinyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0419]
25
[0420]
Trinn A: 1-[1-(2-Metoksyetoksymetyl)-6-metylsulfinyl-5-trifluormetyl-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-6-metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 71, produkt fra trinn B) (0,300 g, 0,654 mmol) og metanol
30
(3,3 mL) tilsatte man en oppløsning av OKSONE®/kaliumperoksymonosulfat (0,402 g, 0,654 mmol)
i vann (3,3 mL). Blandingen fikk stå under omrøring i 4 h ved 23°C. EtOAc (40 mL) og vann (20
mL) ble tilsatt, og den bifasiske blanding ble omrørt. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ble
ekstrahert ytterligere med EtOAc (30 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med
NO/EP2294066
85
saltvann (15 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC)
(20-100% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,249 g, 80% utbytte) som en 10:9-blanding
av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H21F3N4O5S, 474,1; m/z funnet, 475,1
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08 (s,
5
1H), 6,34-6,23 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,28 (s,
3H), 2,81 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0421]
Trinn B: 1-(6-Metansulfinyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H9F3N4O3S, 358,0; m/z funnet, 359,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
10
DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,25 (br s, 1H), 13,06 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,38 (d, J = 0,5
Hz, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 2,79 (s, 3H).
[0422]
De dannede enantiomerer ble isolert som sine isopropylaminsalter ved bruk av
preparativ kiral SFC. Separasjonen ble utført ved bruk av en Chiralpak® AD-H-kolonne ved 40°C,
med en strømningshastighet på 8,6 mL/min metanol med 0,2% isopropylamin og 33 mL/min CO 2,
15
og et kolonnetrykk på 37 bar. Den absolutte stereokjemi ble ikke bestemt for disse forbindelser.
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H9F3N4O3S, 358,0; m/z funnet, 359,0 [M+H]+. 1H NMR (600
MHz, DMSO-d6): 8,78 (s, 1H), 8,26-7,14 (br s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 3,29
(m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Eksempel 109: 1-(6-Brom-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
20
[0423]
[0424]
Trinn A: 5-Brom-4-fluor-2-nitrofenylamin. En blanding av 1-brom-2,5-difluor-4-
nitrobenzen (1,50 g, 6,30 mmol) og 7M ammoniakk i metanol (25 mL) ble varmet opp i et forseglet
rør ved 60°C i 15 h. Reaksjonsblandingen ble overført til en rundbunnet kolbe, idet man vasket det
25
forseglede rør med EtOAc. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og det urensede materiale ble
brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing.
[0425]
Trinn B: 1-(6-Brom-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn B-H, idet man brukte 5brom-4-fluor-2-nitrofenylamin i stedet for 4-klor-2-nitro-5-m-tolylsulfanylfenylamin i trinn B og
30
litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C11H6BrFN4O2, 324,0; m/z funnet, 325,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, 1H),
8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,57 (br s, 1H).
Eksempel 110: 1-(4-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0426]
35
[0427]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn B-H, idet
man brukte 2-fluor-6-nitrofenylamin i stedet for 4-klor-2-nitro-5-m-tolylsulfanylfenylamin i trinn B
og litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
NO/EP2294066
86
C11H7FN4O2, 246,1; m/z funnet, 247,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,91 (d, J = 0,5 Hz,
1H), 8,28 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J
= 11,0, 8,1 Hz, 1H).
Eksempel 111: 1-(4,5-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0428]
5
[0429]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn D-H, idet
man brukte 4,5-difluorbenzoimidazol i stedet for 6-klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol i trinn
B og litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C11H6F2N4O2, 264,1; m/z funnet, 265,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,76 (br s, 1H),
10
12,97 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,38-7,21 (m, 2H).
Eksempel 112: 1-(4,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0430]
[0431]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn C-H, idet
man brukte 3,5-difluorbenzen-1,2-diamin i stedet for 4-klor-5-m-tolylsulfanylbenzen-1,2-diamin i
15
trinn C og litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C11H6F2N4O2, 264,1; m/z funnet, 265,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,84 (br s, 1H),
12,95 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H).
Eksempel 113: 1-(6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0432]
20
Metode A:
[0433]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27 idet man brukte
5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 3-klor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C12H6ClF3N4O3, 346,0; m/z funnet, 347,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz,
25
DMSO-d6): 13,37 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).
Metode B:
[0434]
Trinn A: 6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol. En blanding av 5-klor-2-nitro-
4-trifluormetoksyfenylamin (2,00 g, 7,80 mmol), natriumditionitt (7,06 g, 40,5 mmol), trimetylortoformiat (23,1 mL, 210 mmol), DMF (23 mL) og eddiksyre (4,0 mL) ble varmet opp i et
30
forseglet rør i 15 h ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og fordelt mellom EtOAc
(100 mL) og mettet aq. NaHCO3 (100 mL). Det organiske sjikt ble samlet, og det vandige sjikt ble
ekstrahert med EtOAc (2 x 80 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket, filtrert og
NO/EP2294066
87
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (0-15% MeOH/DCM) for å gi
tittelforbindelsen (1,46 g, 78%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C8H4ClF3N2O, 236,0; m/z funnet,
237,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H).
[0435]
5
Trinn B: 1-(6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn D-H. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C12H6ClF3N4O2, 346,0; m/z funnet, 347,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H).
Metode C:
[0436]
10
Trinn A: 4-Klor-5-trrfluormetoksybenzen-1,2-diamin. 5-Klor-2-nitro-4-
trifluormetoksyfenylamin (180 g, 0,7 mol, 1,0 ekv.) ble løst opp i tørt DMF (1 L), og deretter
tilsatte man 5% Pt/C som inneholdt 50,2% vann (4,0 g). Reaksjonsoppløsningen ble hydrogenert
(50 psi) ved romtemperatur i 16 timer. HPLC-analyse antydet en fullstendig reaksjon. MS [M+H]+
funnet 225,2. Reaksjonsoppløsningen ble brukt i det neste trinn uten isolasjon.
[0437]
15
Trinn B: 5-Klor-6-trifluormetoksy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on. Pt/C fra Trinn A
ble avfiltrert og vasket med tørt DMF (250 mL). Filtratoppløsningen ble inndampet til 750 mL.
Aktiverte 3A molekylsiler (100 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3
timer. Molekylsilene ble avfiltrert og vasket med tørt DMF (250 mL). Til den tørkede DMFoppløsning tilsatte man fast CDI (125 g, 0,77 mol, 1,1 ekv.), (noe eksoterm), ved romtemperatur.
Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, tilsatte man vann (1,8 L). Den dannede
20
suspensjon ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det felte hvite faste stoff ble samlet ved
filtrering, vasket med vann og tørket grundig for å gi tittelforbindelsen (154,6 g, 87%). MS [M+H] +
funnet 253,1.
[0438]
Trinn C: 2,6-Diklor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol. Grundig tørket 5-klor-6-
trifluormetoksy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (154,6 g, 0,61 mol, 1,0 ekv.) ble suspendert i
25
POCl3 (450 mL, 8,0 ekv.). Reaksjonsoppløsningen ble varmet opp til tilbakeløpstemperaturen i 6
timer og avkjølt til romtemperatur. Oppløsningen ble helt i krosset is/vann (∼ 3 L), langsomt med
tilstrekkelig omrøring. Oppløsningen ble nøytralisert til pH = 6,0 med NaOH. Det felte faste stoff
ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi tittelforbindelsen (159,97 g, 96%). Det
urensede produkt ble brukt i den følgende omsetning uten ytterligere rensing.
30
[0439]
De følgende 3 trinn ble utført i én og samme beholder. Mellomproduktene ble ikke
isolert.
[0440]
Trinn D: 1-(6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. 2,6-Diklor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol (160 g, 0,59 mol, 1,0 ekv.) ble løst
opp i tørt DMF (1,5 L), og deretter tilsatte man sekvensielt K2CO3 (98 g, 0,71 mol, 1,2 ekv.) og
35
dimetylsulfamoylklorid (85 g, 0,59 mol, 1,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 16 timer for å gi 2,6-diklor-5-trifluormetoksybenzoimidazol-1-sulfonsyredimetylamid. Uten isolasjon av 2,6-diklor-5-trifluormetoksybenzoimidazol-1-sulfonsyredimetylamidet, tilsatte man 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (91 g, 0,65 mol, 1,1 ekv.) og
K2CO3 (98 g, 0,71 mol, 1,2 ekv.) til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
40
70°C i 10 timer og avkjølt til romtemperatur for å gi 1-(6-klor-1-dimetylsulfamoyl-5trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til den urensede
reaksjonsblanding tilsatte man LiOH H2O (124 g, 2,95 mol, 5,0 ekv.) i 2,5 L vann.
Reaksjonsoppløsningen ble varmet opp til 70°C i 6 timer og deretter avkjølt til romtemperatur.
Konsentrert HCl ble tilsatt for å justere til pH = 4,0. Det felte faste stoff ble samlet ved filtrering,
45
vasket med vann og tørket. Det faste stoff ble rekrystallisert fra varm EtOAc (∼3 L). Etter
avkjøling til romtemperatur og filtrering, ble den rene forbindelse erholdt som et hvitt fast stoff
(109 g, 0,31 mol, 54% over 3 trinn). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C12H6ClF3N4O2, 346,0; m/z
NO/EP2294066
88
funnet, 347,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,79 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H),
8,33 (s, 1H), 7,79 (br d, 2H).
Eksempel 114: 1-(1H-Nafto[2,3-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0441]
5
[0442]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60 trinn C-H, idet
man brukte 4-klor-5-m-tolylsulfanylbenzen-1,2-diamin i stedet for naftalen-2,3-diamin i trinn C.
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H10N4O2, 278,1; m/z funnet, 279,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 13,12-12,83 (m, 1H), 9,00 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 2H),
8,01 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 2H).
10
Eksempel 115: 1-(3H-Nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0443]
[0444]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60 trinn C-H, idet
man brukte 4-klor-5-m-tolylsulfanylbenzen-1,2-diamin i stedet for naftalen-1,2-diamin i trinn C.
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C15H10N4O2, 278,1; m/z funnet, 279,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
15
DMSO-d6): 12,92 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 0,5 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,2,
6,9, 1,2 Hz, 1H).
Eksempel 116: 1-(5-Fluor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0445]
20
[0446]
Trinn A: 1-[5-fluor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL
60, trinn B-F, idet man brukte 3-fluor-2-metyl-6-nitrofenylamin i stedet for 4-klor-2-nitro-5-mtolylsulfanylfenylamin i trinn B og litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS
25
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H21FN4O4, 376,2; m/z funnet, 377,1 [M+H]+.
[0447]
Trinn B: 1-(5-Fluor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
En blanding av 1-[5-fluor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyreetylester (0,131 g, 0,481 mmol), iseddik (4,8 mL), og 6M vandig HCl (4,8 mL) ble
varmet opp til 100°C i 4 h i et forseglet rør. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og deretter til
30
0°C. Den dannede felning ble filtrert og vasket med kaldt vann for å gi tittelforbindelsen (75,0 mg,
60%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C12H9FN4O2, 260,1; m/z funnet, 261,1 [M+H]4. 1H NMR
NO/EP2294066
89
(500 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J =
10,4, 8,8 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
Eksempel 117: 1-(5-Piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre.
5
[0448]
Trinn A: 2-nitro-5-piperidin-1-yl-4-trifluormetoksyfenylamin. Piperidin (1,2 mL) ble
tilsatt til 5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin (0,757 g, 2,94 mmol) i et forseglet rør, og
blandingen ble varmet opp til 100°C i 2 h. Blandingen ble avkjølt til 23°C, helt i vann (50 mL) og
ekstrahert med EtOAc (3 x 80 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (50
10
mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,900 g, 99,9%).
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C12H14F3N3O3, 305,1; m/z funnet, 306,1 [M+H]+.
[0449]
Trinn B: 5-piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol. En blanding av 2-
nitro-5-piperidin-1-yl-4-trifluormetoksyfenylamin (0,900 g, 2,94 mmol), natriumditionitt (2,67 g,
15,3 mmol), trimetylortoformiat (8,72 mL, 79,6 mmol), DMF (8,56 mL), og eddiksyre (1,45 mL)
15
ble varmet opp i et forseglet rør i 15 h ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og
fordelt mellom EtOAc (80 mL) og mettet vandig NaHCO3 (80 mL). Det organiske sjikt ble samlet,
og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 80 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (0-15% MeOH/DCM)
for å gi tittelforbindelsen (0,589 g, 71%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H14F3N3O, 285,1;
20
m/z funnet, 286,1 [M+H]+.
[0450]
Trinn C: 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt som en
1:1-blanding av regioisomerer på analog måte som EKSEMPEL 60, trinn D-F, idet man brukte
litiumdiisopropylamid i stedet for butyllitium i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
25
C23H28F3N5O5, 511,2; m/z funnet, 512,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,82 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 8,80 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,17-8,15 (m, 2H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,36 (s,
1H), 7,19 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 4,39-4,32 (m, 4H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,48-3,42 (m,
4H), 3,31 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 8H), 1,79-1,70 (m, 8H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,411,34 (m, 6H).
30
[0451]
Trinn D: 1-(5-Piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-
4-karboksylsyre. En blanding av 1-[1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,300 g, 0,586 mmol), iseddik (5,9
mL) og 6M vandig HCl (6,9 mL) ble varmet opp til 100°C i 4,5 h i et forseglet rør.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og deretter til 0°C. Den dannede felning ble filtrert og
35
vasket med kaldt vann for å gi tittelforbindelsen (60,0 mg, 26%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C17H16F3N5O3, 395,1; m/z funnet, 396,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,84 (d, J = 0,6
Hz, 1H), 8,27 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,21 (br s, 1H), 2,98-2,89 (m, 4H), 1,71-1,59
(m, 4H), 1,58-1,47 (m, 2H).
[0452]
40
karboksylsyre.
Eksempel 118: 1-(5-Fluor-6-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
NO/EP2294066
90
[0453]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 117, idet man
brukte 2-nitro-4,5-difluoranilin i stedet for 2-nitro-4-trifluormetoksy-5-kloranilin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C16H16FN5O2, 329,1; m/z funnet, 330,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
5
DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,39 (br s, 4H),
1,93 (br s, 4H), 1,64 (br m, 2H).
[0454]
Eksempel 119: 1-(6-Etoksy-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre.
10
[0455]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 117, idet man
brukte 2-nitro-4,5-difluoranilin i stedet for 2-nitro-4-trifluormetoksy-5-kloranilin og natriumetoksid
(21 vekt% oppløsning i etanol) i stedet for piperidin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C13H11FN4O3, 290,1; m/z funnet, 291,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,63-12,41 (m,
2H), 8,82 (s, 1H), 8,25 (s, J = 0,5 Hz, 1H), 7,61-6,97 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J
15
= 6,9 Hz, 3H).
[0456]
Eksempel 120: 1-(5-Fenylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre.
[0457]
20
Trinn A: 2-okso-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester. Til en
oppløsning av 3,4-diaminobenzosyremetylester (5,00 g, 30,1 mmol) og THF (40 mL) tilsatte man
karbonyldiimidazol (7,32 g, 45,1 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 16 h, og fikk varmes opp
til 23°C. En oppløsning av 1 M aq. HCl (50 mL) ble tilsatt ved 0°C, fulgt av vann (70 mL), og
blandingen ble omrørt i 1 h. Den dannede felning ble filtrert og tørket under redusert trykk i 18 h
for å gi tittelforbindelsen, som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensing (5,45 g, 94
25
%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C9H8N2O3, 192,1; m/z funnet, 193,1 [M+H]4+. 1H NMR (400
MHz, CDCl3): 11,01 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H).
[0458]
Trinn B: 2-klor-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester. 2-okso-2,3-dihydro-
1H-benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester (3,00 g, 15,6 mmol) og fosforoksyklorid (30 mL) ble
30
slått sammen og varmet opp til 100°C i 48 h. Blandingen ble avkjølt til 23°C og inndampet under
redusert trykk. Residuet ble avkjølt til 0°C, og kaldt, mettet vandig NaHCO3 (60 mL) ble forsiktig
tilsatt. Etter omrøring ved 23°C i 15 min, ble blandingen lydbehandlet, og det dannede residuum
ble filtrert for å gi tittelforbindelsen (3,13 g, 95%), som ble brukt i det følgende trinn uten
ytterligere rensing. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C9H7ClN2O2, 210,02; m/z funnet, 211,0
35
[M+H]+.
NO/EP2294066
91
[0459]
Trinn C: 2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre-
metylester. Til en blanding av 2-klor-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester (2,00 g, 9,50
mmol) og THF (17 mL) tilsatte man DIPEA (2,46 mL, 14,3 mmol) fulgt av 1-klormetoksy-2metoksyetan (1,30 mL, 11,4 mmol) ved 23°C. Etter omrøring i 18 h ble reaksjonsblandingen
5
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-50% EtOAc/heksan) for å gi
tittelforbindelsen som en blanding av regioisomerer (1,71 g, 60%). MS (ESI/Cl): masse beregnet
for C13H15ClN2O4, 298,1; m/z funnet, 299,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,34-8,31 (m,
1H), 8,21-8,20 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J
= 8,6, 0,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,89 (d, J = 6,3 Hz,
10
6H), 3,64-3,60 (m, 5H), 3,43-3,39 (m, 5H), 3,17 (d, J = 2,6 Hz, 6H).
[0460]
Trinn D: 2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre. Til
en blanding av 2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester
(0,600 g, 0,200 mmol), THF (10 mL) og vann (3,33 mL) tilsatte man LiOH·H2O (47,0 mg, 1,96
mmol). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Løsemidlet ble inndampet, vann (5 mL) ble tilsatt,
15
og blandingen ble surgjort til med 1 M HCl. Den dannede hvite felning ble filtrert og tørket for å gi
tittelforbindelsen (0,490 g, 86 %). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C12H13ClN2O4, 284,1; m/z
funnet, 285,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,4
Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,5 Hz, 4H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 4H), 3,18
20
(d, J = 0,6 Hz, 6H).
[0461]
Trinn E: 2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre-
fenylamin. Til en oppløsning av 2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5karboksylsyre (0,235 g, 0,825 mmol) og acetonitril (4 mL) tilsatte man HATU (0,408 g, 1,07
mmol). Den dannede suspensjon ble omrørt ved 23°C i 5 min, behandlet med DIPEA (0,428 mL,
25
2,48 mmol) og omrørt i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med
anilin (90,0 L, 0,990 mmol) og omrørt i 2 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 mL)
og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann,
tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-70%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,265 g, 89%) som en blanding av regioisomerer. MS
30
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H18ClN3O3, 359,1; m/z funnet, 360,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 10,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,32 (dd, J = 3,6, 1,5 Hz, 2H), 7,99 (dd, J = 8,6, 1,6
Hz,1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,87-7,73 (m, 6H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,16-7,02 (m, 2H),
5,75 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,43 (ddd, J = 6,3, 4,7, 3,1 Hz, 4H), 3,19 (d, J = 1,5
Hz, 6H).
35
[0462]
Trinn F: 1-(5-fenylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn E-G. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H13N5O3, 347,1; m/z funnet, 348,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,73
(s, 1H), 12,93 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 1H).
NO/EP2294066
92
Eksempel 121: 1-(5-Benzylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0463]
[0464]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 120, idet man
brukte benzylamin i stedet for anilin i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H15N5O3, 361,1;
m/z funnet, 362,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,63 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 9,08 (s,
1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 0,5H), 8,05 (s, 0,5H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (s, 0,5H), 7,55
(s, 0,5H), 7,44-7,27 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
Eksempel 122: 1-[5-(Morfolin-4-ylkarbamoyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0465]
[0466]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 120, idet man
brukte morfolin-4-ylamin i stedet for anilin i trinn E. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C16H16N6O4,
356,1; m/z funnet, 357,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12,95 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,92
15
(s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (s, 6H),
2,93 (s, 5H).
Eksempel 123: 1-(5-Benzyloksymetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0467]
20
[0468]
Trinn A: [2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-metanol. Til en
omrørt oppløsning av 2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyremetylester (mellomprodukt fra eksempel 120, produkt fra Trinn C) (0,500 g, 1,67 mmol) og THF (30
mL) tilsatte man litiumaluminiumhydrid (2M i THF, 0,836 mL) dråpevis i løpet av 10 min ved 0°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 h, mens den fikk varmes opp til 23°C. Reaksjonsblandingen
25
ble avkjølt til 0°C, vann (20 mL) ble tilsatt, og den dannede blanding ble surgjort med 1 M HCl.
Produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 40 mL), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket
med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-80%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,356 g, 78%) som en 1:1-blanding av regioisomerer.
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C12H15ClN2O3, 270,1; m/z funnet, 271,1 [M+H]+. 1H (600 MHz,
30
CDCl3): 7,65-7,61 (m, 2H), 7,52 (s, J = 0,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,3
Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,77
NO/EP2294066
93
(s, 2H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 5,4 Hz, 3,6 Hz, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,59 (s,
1H), 2,50 (s, 1H).
[0469]
Trinn B: 5-Benzyloksymetyl-2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol.
Til en oppløsning av [2-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-metanol (100 mg,
5
0,370 mmol) og DMF (3 mL) tilsatte man NaH (30,0 mg, 0,740 mmol, 60% suspensjon i
mineralolje) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 h ved 0°C og deretter behandlet med
benzylbromid (52,0 L, 0,440 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 h. Vann (5 mL) ble
tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble
vasket med saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC)
10
(5-50% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (100 mg, 75%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C19H21ClN2O3, 360,1; m/z funnet, 361,1 [M+H]+
[0470]
Trinn C: Fremstilling av 1-(5-benzyloksymetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-
4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27 trinn E-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C19H16N4O3, 348,1; m/z funnet, 349,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz,
15
DMSO-d6): 13,31 (s, 1H), 12,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,39-7,35 (m, 4H), 7,32-7,21 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H).
Eksempel 124: 1-(4-Brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0471]
20
[0472]
Trinn A: 1-Benzoyl-3-(2,6-dibrom-4-fluorfenyl)tiourea. En blanding av 2,6-dibrom-
4-fluorfenylamin (1,00 g, 3,72 mmol), benzoylisotiocyanat (0,600 ml, 4,46 mmol), dimetyl-pyridin4-ylamin (45,0 g, 0,370 mmol) og toluen (5 ml) ble omrørt ved 23°C i 16 timer. Den dannede
felning ble samlet ved filtrering og vasket med heksan for å gi tittelforbindelsen (1,37 g, 85%). MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C14H9Br2FN2OS, 429,9; m/z funnet, 430,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
25
CD3OD-d4): 8,05-7,98 (m, 2H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 4H).
[0473]
Trinn B: (2,6-Dibrom-4-fluorfenyl)tiourea. Til en oppløsning av 1-benzoyl-3-(2,6-
dibrom-4-fluorfenyl)tiourea (1,37 g, 3,17 mmol) i MeOH (12 mL) tilsatte man dråpevis en
natriummetoksidoppløsning (5,4M i MeOH, 1,29 mL, 6,96 mmol) ved 0°C. Blandingen ble varmet
opp til 23°C og omrørt i 16 timer. MeOH ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst opp
30
i vann, avkjølt til 0°C og surgjort til pH 4 med 1 M HCl. Den dannede felning ble samlet ved
filtrering og vasket med heksan for å gi tittelforbindelsen (1,04 g, 99%). MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C7H5Br2FN2S, 325,9; m/z funnet, 326,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): 8,058,01 (m, 2H).
[0474]
35
Trinn C: 2,6-Dibrom-4-fluorfenylcyanamid. En oppløsning av (2,6-dibrom-4-
fluorfenyl)tiourea (0,300 g, 0,920 mmol) og 1M aq. KOH (7,23 mL) ble varmet opp til 100°C.
Bly(II)acetattrihydrat (0,400 g, 1,05 mmol) i vann (2 mL) ble deretter tilsatt. Blandingen ble
varmet opp til 100°C i ytterligere 10 minutter mens man observerte en felning. Blandingen ble
avkjølt til 0°C og filtrert for å gi en klar, fargeløs oppløsning. Filtratet ble surgjort til pH 5 med
eddiksyre. Felningen ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (0,170 g, 63%). 1H NMR
40
(400 MHz, DMSO-d6): 7,80-7,78 (m, 2H).
[0475]
Trinn D: 1-[N-(2,6-Dibrom-4-fluorfenyl)karbamimidoyl]-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. En blanding av 2,6-dibrom-4-fluorfenylcyanamid (0,167 g, 0,570 mmol),
NO/EP2294066
94
etylpyrazol-4-karboksylat (80,0 mg, 0,570 mmol), 4M HCl i dioksan (0,156 mL, 0,630 mmol) og
1,4 dioksan (2 mL) ble varmet opp til tilbakeløpstemperaturen i 2 h, og i løpet av denne tiden
dannedes en felning. Blandingen fikk avkjøles til 23°C. Et2O (10 mL) ble tilsatt til blandingen. Den
dannede felning ble samlet ved filtrering, vasket med Et2O og tørket for å gi tittelforbindelsen
5
(0,134 g, 50%) som sitt HCl-salt. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H11Br2FN4O2, 431,9; m/z
funnet, 432,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,9
Hz, 2H), 3,56 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 0,57 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0476]
Trinn E: 1-(4-Brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre-
etylester. En blanding av 1-[N-(2,6-dibrom-4-fluorfenyl)karbamimidoyl]-1H-pyrazol-410
karboksylsyreetylester (0,134 g, 0,290 mmol), Cul (6,00 mg, 0,0290 mmol), Cs2CO3 (0,464 g,
1,43 mmol) og DMF (2 mL) ble varmet opp til 80°C i 1h. Blandingen ble avkjølt til 23°C, fortynnet
med EtOAc (3 mL), filtrert gjennom Celite® og skylt med EtOAc. Filtratet ble vasket med vandig 1M
HCl og vann, tørket (MgSO4), filtrert og inndampet under redusert trykk. Diklormetan ble tilsatt, og
den dannede felning ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (17,0 mg, 17%). MS
15
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H10BrFN4O2, 353,2; m/z funnet, 354,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 13,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H),
4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0477]
Trinn F: 1-(4-Brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. En
blanding av 1-(4-brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (16,0
20
mg, 45,0 mmol), LiOH (10,0 mg, 0,230 mmol), THF (0,5 mL) og H2O (0,17 mL) ble omrørt ved
23°C i 16 h. THF ble fjernet under redusert trykk, og deretter tilsatte man vandig HCl. Den
dannede felning ble samlet og vasket med vann for å gi tittelforbindelsen (10,0 mg, 67%). MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C11H6BrFN4O2, 325,1; m/z funnet, 326,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 13,82 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,30 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,6,
25
2,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H).
Eksempel 125: 1-(8H-imidazo[4’,5’:3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0478]
[0479]
30
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 124, trinn A-E, idet
man brukte 4-brombenzotiazol-5-ylamin i stedet for 2,6-dibrom-4-fluorfenylamin i trinn A. De
følgende modifikasjoner ble gjort i trinn E:
Trinn E: 1-(8H-Imidazo[4’,5’:3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Hydrokloridsaltet av 1-[N-(4-brom-benzotiazol-5-yl)karbamimidoyl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (0,128 g, 0,297 mmol), 1,10-fenantrolin (10,7 mg, 59,4 mol), cesium-
35
karbonat (0,290 g, 0,891 mmol) og DME (5,5 mL) ble slått sammen i et forseglbart mikrobølgerør.
Røret ble spylt med tørt nitrogen, og kobber(I)jodid (5,70 mg, 29,7 mol) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble spylt ytterligere, og røret ble forseglet og varmet opp til 80°C i 1,75 h.
Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 1 M aq. HCl (15 mL) og EtOAc (25 mL). Det vandige sjikt
ble ekstrahert ytterligere med EtOAc (2 x 20 mL), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket
40
med saltvann (10 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset
(FCC) (10-60% EtOAc/heksan, tørrpåstrøket), de rene fraksjoner ble inndampet, og residuet ble
triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen (19,5 mg, 21 % utbytte). MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C14H11N5O2S, 313,1; m/z funnet, 314,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,75
NO/EP2294066
95
(s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Trinn F: 1-(8H-imidazo[4’,5’:3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 124, trinn F. MS (ESI/Cl): masse
5
beregnet for C12H7N5O2S, 285,0; m/z funnet, 286,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,94
(brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,98 (d, J = 0,47 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J
= 8,5 Hz, 1H).
Eksempel 126: 1-(5,6-Bis-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0480]
10
[0481]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 124, idet man
brukte 2-brom-4,5-bis-trifluormetylfenylamin i stedet for 2,6-dibrom-4-fluorfenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H6F6N4O2, 364,0; m/z funnet, 365,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): 14,29 (s, 1H), 13,06 (s, 1H), 8,97 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 2H).
15
Eksempel 127: 1-(4,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0482]
[0483]
Trinn A: 2,3,4-Triklor-6-nitrofenylamin. En blanding av 4,5-diklor-2-nitrofenylamin
(0,500 g, 2,42 mmol), N-klorsuksinimid (0,403 g, 3,02 mmol) og DMF (5 mL) ble varmet opp til
100°C i 1 h. Etter avkjøling til 23°C, ble oppløsningen helt i isvann. Den gule felning ble samlet ved
20
filtrering og løst opp i diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSO4),
filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,468 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,28 (s,
1H), 6,70 (s, 2H). Forbindelsen ga ingen MS-data.
[0484]
Trinn B: 4,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol. En blanding av 2,3,4-triklor-6-nitro-
fenylamin (0,250 g, 1,04 mmol), natriumditionitt (0,907 g, 5,21 mmol), trimetylortoformiat (4 ml),
25
DMF (4 mL) og eddiksyre (0,5 mL) ble varmet opp i et forseglet rør i 15 h ved 100°C.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHCO3. Det
organiske sjikt ble samlet, og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte
organiske sjikt ble tørket (MgSO4), filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,098 g, 43%).
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C7H3Cl3N2, 219,9; m/z funnet, 221,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
30
DMSO-d6): 13,16 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
[0485]
Trinn C: 4,5,6-Triklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol. Til en blanding
av 4,5,6-triklor-1H-benzoimidazol (0,098 g, 0,446 mmol) og THF (2,5 mL) tilsatte man DIPEA
(0,155 mL, 0,892 mmol), fulgt av 1-klormetoksy-2-metoksyetan (0,057 ml, 0,49 mmol) ved 23°C.
Etter omrøring i 18 h, tilsatte man EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med mettet vandig
35
NaHCO3. Det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over
MgSO4, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) for å gi
tittelforbindelsen som en blanding av regioisomerer (0,084 g, 61%). MS (ESI/Cl): masse beregnet
for C11H11Cl3N2O2, 308,0; m/z funnet, 309,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (s, 1H),
NO/EP2294066
96
8,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,59-3,57 (m, 2H),
3,56-3,53 (m, 2H), 3,42-3,38 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,17 (s, 3H).
[0486]
Trinn D: 2,4,5,6-Tetraklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol. En
oppløsning av 4,5,6-triklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol (0,388 g, 1,26 mmol) og
5
THF (6 mL) ble avkjølt til -78°C i et aceton/tørrisbad. Litiumdiisopropylamid (1,0 M oppløsning i
THF, 2,52 mL, 2,52 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 h.
En oppløsning av N-klorsuksinimid (0,336 g, 2,52 mmol) og THF (2 mL) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 23°C og omrørt i 2 h. Mettet vandig NH4Cl ble tilsatt, og
det urensede produkt ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket, filtrert
10
og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) for å gi tittelforbindelsen som en
blanding av regioisomerer (0,267 g, 62%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C11H10Cl4N2O2, 342,0;
m/z funnet, 343,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 5,88 (d, J =
5,8 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 4H), 3,17 (t, J =
1,7 Hz, 6H).
15
[0487]
Trinn E: 1-[4,5,6-Triklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyreetylester. En blanding av 2,4,5,6-tetraklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1Hbenzoimidazol (0,275 g, 0,80 mmol), Cs2CO3 (0,524 g, 1,61 mmol), 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,124 g, 0,89 mmol) og DMF (4 mL) ble varmet opp til 80°C i 2 h. Blandingen ble avkjølt
til 23°C. EtOAc ble tilsatt, og blandingen ble vasket med saltvann. Det organiske sjikt ble tørket
20
(MgSO4), filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) for å gi
tittelforbindelsen som en blanding av regioisomerer (0,166 g, 46%). MS (ESI/Cl): masse beregnet
for C17H17Cl3N4O4, 446,0; m/z funnet, 447,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,01-8,97 (m,
2H), 8,40 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,01 (s, 2H),
4,30 (qd, J= 7,1 Hz, 2,9, 8H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,44 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,08 (s,
25
3H), 1,32 (tt, J = 7,1 Hz, 1,7 Hz, 6H).
[0488]
Trinn F: 1-(4,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. Til
en omrørt oppløsning av 1-[4,5,6-triklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,166 g, 0,372 mmol) og eddiksyre (6 mL) tilsatte man 6M aq.
saltsyre (6 mL). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 18 h og deretter avkjølt til 23°C.
30
Felningen ble samlet for å gi tittelforbindelsen som sitt HCl-salt (0,91 g, 74% utbytte). MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C11H5Cl3N4O2, 330,0; m/z funnet, 331,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8,92 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Eksempel 128: 1-(4-Brom-5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0489]
35
[0490]
Trinn A: 1-[4-Brom-5,6-diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-
1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som
EKSEMPEL 127, trinn A-E, idet man erstattet N-klorsuksinimid med N-bromsuksinimid i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C17H17BrCl2N4O4, 490,0; m/z funnet, 491,0 [M+H]+.
40
[0491]
Trinn B: 1-(4-Brom-5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Til en blanding av 1-[4-brom-5,6-diklor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1Hbenzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,132 g, 0,27 mmol) og EtOH (2 mL)
NO/EP2294066
97
tilsatte man 4M HCl i dioksan (2 mL). Blandingen ble omrørt i 18 h ved 23°C. Den dannede hvite
felning ble filtrert og vasket med EtOH for å gi tittelforbindelsen (0,088 g, 81%). MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C13H9BrCl2N4O4, 402,9; m/z funnet, 403,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSOd6): 14,22-13,94 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33
5
(t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0492]
Trinn C: 1-(4-Brom-5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
LiOH·H2O (0,046 g, 1,09 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1-(4-Brom-5,6-diklor-1Hbenzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,088 g, 0,22 mmol), THF (1 mL) og
vann (0,33 mL), og blandingen ble omrørt 18 h ved 23°C. Løsemidlet ble inndampet, vann (3 mL)
10
ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med 1M HCl. Den dannede hvite felning ble filtrert og tørket
for å gi tittelforbindelsen (0,068 g, 83%). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C11H5BrCl2N4O2, 374,9;
m/z funnet, 375,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Eksempel 129: 1-(6-Fluor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0493]
15
[0494]
Trinn A: N-(3-Fluor-4-trifluormetylfenyl)acetamid. Til en blanding av 3-fluor-4-
trifluormetylfenylamin (16,9 g, 92,6 mmol), N,N-dimetyl-4-aminopyridin (1,13 g, 9,26 mmol) og
toluen (230 mL) tilsatte man eddiksyreanhydrid (13,1 mL, 0,139 mol). Reaksjonsblandingen ble
varmet opp ved tilbakeløpstemperaturen i 3 h og omrørt ved 23°C i 16 h. Reaksjonsblandingen ble
20
inndampet, og det urensede produkt ble løst opp i EtOAc (100 mL). Det organiske sjikt ble vasket
med vann (40 mL) og saltvann (40 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Det
urensede faste stoff ble triturert fra DCM/heksan for å gi tittelforbindelsen (16,5 g, 81% utbytte).
MS (ESI/Cl): masse beregnet for C9H7F4NO, 221,1; m/z funnet, 222,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 7,68 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz,
25
1H), 2,22 (s, 3H).
[0495]
Trinn B: N-(5-Fluor-2-nitro-4-trifluormetylfenyl)acetamid. Til en kraftig omrørt
oppløsning av N-(3-fluor-4-trifluormetylfenyl)acetamid (0,663 g, 3,00 mmol) og svovelsyre (3 mL)
tilsatte man dråpevis en oppløsning av kaliumnitrat (0,607 g, 6,00 mmol) og kons. svovelsyre (3
mL) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 h ved 0°C og deretter langsomt pipettert inn i
30
is/vann med omrøring. Den dannede felning ble samlet og tørket under vakuum for å gi
tittelforbindelsen (0,648 g, 81% utbytte) som en enkelt regioisomer. Forbindelsen ga ingen MSdata. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): 10,67 (br s, 1H), 8,86 (d, J =12,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 2,35 (s, 3H).
[0496]
35
Trinn C: 5-Fluor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin. En suspensjon av N-(5-fluor-2-
nitro-4-trifluormetylfenyl)acetamid (17,8 g, 67,0 mmol) i vandig HCl (3M, 400 mL) ble varmet opp
ved tilbakeløpstemperaturen i 3 h. Den dannede suspensjon ble avkjølt til 0°C og brakt til pH 8
med NaHCO3. Det dannede faste stoff ble samlet for å gi tittelforbindelsen (13,7 g, 91% utbytte).
Forbindelsen ga ingen MS-data. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75-6,18 (m,
3H).
40
[0497]
Trinn D: 1-(6-Fluor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 71, trinn B-C. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C12H6F4N4O2, 314,0; m/z funnet, 315,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD, tautomer utbredning): 8,93 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H).
NO/EP2294066
98
Eksempel 130: 1-(6-Klor-5-etylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0498]
[0499]
5
Trinn A: 1-[6-Klor-5-etylamino-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-
1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppslemming av 4 A molekylsiler (1,2 g) og 1-[5amino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,300 g, 0,762 mmol) og etanol (3
mL) tilsatte man acetaldehyd (0,500 mL, 8,91 mmol) ved 0°C i et forseglbart mikrobølgerør. Røret
ble forseglet, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 23°C i løpet av 16 h.
10
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60°C i 1 h. Molekylsilene ble fjernet fra den dannede
oppløsning ved filtrering, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,242 g, 1,14 mmol), THF (3 mL) og iseddik (0,04 mL) ble tilsatt til residuet, og den
dannede suspensjon ble omrørt i 7,5 h ved 23°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet
ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og EtOAc (35 mL). Det vandige sjikt ble
15
ekstrahert ytterligere med EtOAc (2 x 35 mL), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med
saltvann (15 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC)
(10-45% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,169 g, 47% urenset utbytte). Denne
forbindelse ble brukt uten ytterligere rensing i påfølgende omsetninger. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C19H24ClN5O4, 421,2; m/z funnet, 422,1 [M+H]+.
20
[0500]
Trinn B: 1-(6-Klor-5-etylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H12ClN5O2, 305,1; m/z funnet, 306,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,03 (br s, 1H), 3,22 (q,
J = 6,9 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
25
Eksempel 131: 1-(6-Klor-5-propylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0501]
[0502]
Trinn A: 1-[6-Klor-5-etylamino-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-
1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av 1-[5-amino-6-klor-1-(2-metoksy30
etoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra
eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,300 g, 0,762 mmol) og propionaldehyd (61,0 L, 0,838 mmol)
i THF (3 mL) tilsatte man natriumtriacetoksyborhydrid (0,226 g, 1,07 mmol) fulgt av eddiksyre
(40,9 L, 0,762 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 22 h. Molekylsiler (4A, 1,2 g)
ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 40-50°C i 24 h. I løpet av de følgende 48 h,
35
tilsatte man to ytterligere porsjoner av både propionaldehyd og natriumtriacetoksyborhydrid.
Reaksjonsblandingen ble inaktivert med mettet vandig natriumbikarbonat (10 mL). Det vandige
sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 35 mL), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med
saltvann (25 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC)
NO/EP2294066
99
(10-45% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,178 g, 54% utbytte) som en 1:1-blanding av
regioisomerer. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,63 (s, 1H),
7,55 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,03 (s, 4H), 4,42 (br s, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 4H),
4,27 (br s, 1H), 3,65-3,59 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,23-3,12 (m,
5
4H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,11-1,01 (m, 6H).
[0503]
Trinn B: 1-(6-Klor-5-etylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C14H14ClN5O2, 319,1; m/z funnet, 320,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 12,91 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 6,71
10
(br s, 1H), 3,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 132: 1-(5-Benzylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0504]
[0505]
15
Trinn A: 1-[5-(Benzylidenamino)-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Benzaldehyd (93,0 mg, 0,876 mmol), 1[5-amino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,300 g, 0,762 mmol), THF (3 mL)
og 4 A molekylsiler (0,910 g) ble slått sammen og omrørt i 18 h ved 23°C. Natriumtriacetoksyborhydrid (0,242 g, 1,14 mmol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i 4 dager.
20
Reaksjonen ble inaktivert med mettet vandig natriumbikarbonat (15 mL) og omrørt med
diklormetan (25 mL). Denne blanding ble filtrert, og sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble
ekstrahert med diklormetan (2 x 25 mL), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med
saltvann (20 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC)
(10-45% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,288 g, 78% utbytte) som en 4:3-blanding av
25
regioisomerer. Tittelforbindelsen var ikke tilstrekkelig stabil til at man kunne innhente et
massespektrum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03-7,94 (m,
2H), 7,73 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,7-3,6
(m, 2H), 3,5-3,4 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0506]
30
Trinn B: 1-[5-Benzylamino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-
yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppslemming av 1-[5-(benzylidenamino)-6-klor-1(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,177 g,
0,366 mmol) i etanol (7 mL) tilsatte man natriumborhydrid (41,6 mg, 1,10 mmol) ved 0°C. Den
gule oppslemming ble varmet opp til 23°C i løpet av 24 h. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og
mettet vandig natriumbikarbonat (25 mL) ble tilsatt til residuet. Reaksjonsblandingen ble
35
ekstrahert med EtOAc (3 x 25 mL), og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann
(20 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-45%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen som en 6:5-blanding av regioisomerer (0,144 g, 81%
utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C24H26ClN5O4, 483,2; m/z funnet, 484,2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3): 8,79 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 5H), 6,92 (s, 1H),
40
6,03 (s, 2H), 4,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49-4,43 (m, 2H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65-3,61 (m,
2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
NO/EP2294066
100
[0507]
Trinn C: 1-(5-Benzylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C18H14ClN5O2, 367,1; m/z funnet, 368,0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 12,87 (br s, 1H), 8,76 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (br
5
s, 1H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,56 (br s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 4,44 (s, 2H).
Eksempel 133: 1-(6-Klor-5-fenylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0508]
[0509]
10
Trinn A: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenylamino-1H-benzoimidazol-2-
yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. En ovn-tørket kolbe ble fylt med 1-[5-amino-6-klor-1-(2metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt
fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,100 g, 0,254 mmol), brombenzen (43,8 mg, 0,279 mmol),
Pd(dba)2 (1,50 mg, 2,50 mol), Q-Phos (3,60 mg, 5,10 mol) og natrium-tert-butoksid (36,6 mg,
0,381 mmol). Kolben ble spylt med N2. Tørt toluen (0,5 mL) ble tilsatt, og oppslemmingen ble
15
lydbehandlet kort. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50°C i 18 h. Reaksjonsblandingen ble
deretter fortynnet med diklormetan og filtrert gjennom en pute av Celite ®. Filterkaken ble skylt
med EtOAc, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-45%
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (7,1 mg, 6% utbytte), som ble brukt i det følgende trinn
uten ytterligere rensing. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C23H24ClN5O4, 469,2; m/z funnet, 470,1
20
[M+H]+.
[0510]
Trinn B: 1-(6-Klor-5-fenylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C17H12ClN5O2, 353,1; m/z funnet, 354,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6, tautomer utbredning): 12,94 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H),
25
7,40 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
Eksempel 134: 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyre. [0511]
[0512]
30
Trinn A: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(2-morfolin-4-yletylamino)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppslemming av 4 A molekylsiler
(0,9 g), 1-[5-amino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,187 g, 0,475
mmol), natrium-1-hydroksy-2-morfolin-4-yletansulfonat (0,122 g, 0,523 mmol) og THF (2,5 mL)
tilsatte man trietylamin (0,300 mL, 2,15 mmol). Oppslemmingen ble omrørt ved 23°C i 24 h, og
35
natriumtriacetoksyborhydrid (0,282 g, 1,33 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i
ytterligere 24 h. Ytterligere natrium-1-hydroksy-2-morfolin-4-yletansulfonat (62,0 mg, 0,270
mmol) ble tilsatt, og reaksjonen fikk fremskride i ytterligere 24 h ved 23°C. Reaksjonsblandingen
NO/EP2294066
101
ble fortynnet med EtOAc, filtrert og vasket med mettet vandig NaHCO3. Det vandige sjikt ble
ekstrahert ytterligere med EtOAc (2 x 30 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med
saltvann, tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC)
(EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (30 mg, 12% urenset utbytte). Denne forbindelse ble
5
brukt uten ytterligere rensing i påfølgende omsetninger. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C23H31ClN6O5, 506,2; m/z funnet, 507,2 [M+H]+.
[0513]
Trinn B: 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn FG. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H19ClN6O3, 390,1; m/z funnet, 391,1 [M+H]+. 1H NMR (600
10
MHz, CD3OD-d4, tautomer utbredning): 8,77 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H),
3,79-3,74 (m, 4H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,89-2,82 (br m, 2H), 2,69 (br s, 4H).
Eksempel 135: 1-(6-Klor-5-cyklopropansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0514]
15
[0515]
Trinn A: 1-[6-Klor-5-cyklopropansulfonylamino-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en omrørt oppløsning av 1-[5-amino6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester
(mellomprodukt fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,100 g, 0,254 mmol) i pyridin (1,5 mL)
tilsatte man dråpevis cyklopropansulfonylklorid (71,0 mg, 0,510 mmol) ved 0°C.
20
Reaksjonsblandingen ble langsomt varmet opp til 23°C, og holdt ved denne temperatur i 42 h.
Reaksjonsblandingen ble inaktivert med mettet vandig natriumbikarbonat (10 mL) og ekstrahert
med EtOAc (3 x 15 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (10 mL), tørket,
filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (10-55% EtOAc/heksan) for å
gi tittelforbindelsen (96,0 mg, 76%), som ble isolert som en 5:4-blanding av regioisomerer. MS
25
(ESI/Cl): masse beregnet for C20H24ClN5O6S, 497,1; m/z funnet, 498,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,31-4,28
(m, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H), 1,43-1,35 (m,
3H), 1,21-1,11 (m, 2H), 1,00-0,92 (m, 2H).
[0516]
30
Trinn B: Fremstilling av 1-(6-Klor-5-cyklopropansulfonylamino-1H-benzoimidazol-
2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL
71, trinn C. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C14H12ClN5O4S, 381,0; m/z funnet, 382,1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,55 (br s, 1H), 12,97 (br s, 1H), 9,46 (br s,
1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,94-7,45 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 0,98-0,79 (m, 4H).
Eksempel 136: 1-(6-Klor-5-metansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
35
karboksylsyre. [0517]
NO/EP2294066
102
[0518]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 135, idet man
brukte metansulfonylklorid i stedet for cyklopropansulfonylklorid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C12H10ClN5O4, 355,0; m/z funnet, 356,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,48
(s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,01 (s, 3H).
5
Eksempel 137: 1-(6-Klor-5-etansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0519]
[0520]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 135, idet man
brukte etansulfonylklorid i stedet for cyklopropansulfonylklorid i trinn A. En 5:4-blanding av
10
tautomerer ble observert i 1H NMR-spektret. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H12ClN5O4S,
369,0; m/z funnet, 370,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,60-13,48 (m, 1H), 12,97 (br
s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,85-7,52 (m, 2H), 3,18-3,04 (m, 2H), 1,35-1,20
(m, 3H).
Eksempel 138: 1-(5-Benzensulfonylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
15
karboksylsyre. [0521]
[0522]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 135, idet man
brukte benzensulfonylklorid i stedet for cyklopropansulfonylklorid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C17H12ClN5O4S, 417,0; m/z funnet, 418,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
20
13,58-13,46 (m, 1H), 12,97 (br s, 1H), 10,02-9,90 (m, 1H), 8,93-8,81 (m, 1H), 8,29 (s, 1H),
7,70-7,42 (m, 6H), 7,34 (s, 1H).
Eksempel 139: 1-(5-Acetylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0523]
25
[0524]
Trinn A: 1-[5-Acetylamino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-
yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en omrørt suspensjon av 1-[5-amino-6-klor-1-(2metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt
fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,300 g, 0,762 mmol) og THF (4 mL) tilsatte man
diisopropyletylamin (0,330 mL, 1,90 mmol) ved 0°C. Acetylklorid (57,0 L, 0,800 mmol) ble
30
deretter tilsatt. Etter 3 h, ble reaksjonsblandingen inaktivert med vann (10 mL) og ekstrahert med
EtOAc (3 x 35 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (15 mL), tørket,
filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset (FCC) (5-65% EtOAc/heksan) for å
NO/EP2294066
103
gi tittelforbindelsen (0,270 g, 81%) som en 2:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C19H22ClN5O5, 435,1; m/z funnet, 436,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,83 (s,
1H), 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0525]
5
Trinn B: 1-(5-Acetylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn F-G. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H10ClN5O3, 319,1; m/z funnet, 320,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 9,54 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,11
(s, 3H).
Eksempel 140: 1-(6-Klor-5-propionylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0526]
[0527]
Tittelforbindelsen ble fremstilt) på analog måte som EKSEMPEL 139, idet man
brukte propionylklorid i stedet for acetylklorid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
15
C14H12ClN5O3, 333,1; m/z funnet, 334,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer
utbredning): 13,48 (br s, 1H), 12,96 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93-7,43
(m, 2H), 2,46-2,35 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Eksempel 141: 1-(5-Benzoylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0528]
20
[0529]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 139, idet man
brukte benzoylklorid i stedet for acetylklorid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H12ClN5O3, 381,1; m/z funnet, 382,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,96 (br s, 1H),
10,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,65-7,51 (m,
25
3H).
Eksempel 142: 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0530]
[0531]
30
Trinn A: 1-[5-(2-Brom-acetylamino)-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en oppløsning av diisopropyletylamin
(0,86 mL, 4,95 mmol), 1-[5-amino-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
NO/EP2294066
104
pyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 41, produkt fra trinn A) (0,650 g,
1,65 mmol) og THF (8 mL) ved 0°C tilsatte man bromacetylbromid (0,244 mL, 2,81 mmol).
Reaksjonsblandingen fikk langsomt varmes opp til 23°C. En andre alikvot bromacetylbromid (0,244
mL, 2,81 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 23°C i ytterligere 25 min. Vann
5
ble tilsatt (20 mL), og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 x 75 mL). De sammenslåtte
organiske sjikt ble vasket med saltvann (25 mL), tørket, filtrert og inndampet under redusert trykk.
Residuet ble renset (FCC) (10-45% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (0,361 g, 42%
utbytte) etter triturering med EtOAc. En 3:2-blanding av regioisomerer ble observert i 1H NMRspektret. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H21BrClN5O5, 513,0; m/z funnet, 514,0 [M+H]+. 1H
10
NMR (400 MHz, CDCl3): 8,89 (s, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,13
(s, 2H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,13 (s, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,31 (s,
3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0532]
Trinn B: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-(2-morfolin-4-ylacetylamino)-1H-
benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Til en suspensjon av 1-[5-(2-brom15
acetylamino)-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (0,100 g, 0,194 mmol) og diklormetan (1 mL) tilsatte man morfolin (51,0
L, 0,580 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°C i 50 min. Reaksjonsblandingen ble
fordelt mellom EtOAc (15 mL) og vann (10 mL), og det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med
EtOAc (2 x 15 mL). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltvann (15 mL), tørket,
20
filtrert og inndampet under redusert trykk, for å gi tittelforbindelsen (97 mg, 96% utbytte) som en
3:1-blanding av regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C23H29ClN6O6, 520,2; m/z funnet,
521,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,85(s, 1H), 8,18 (s, 1H),
7,68 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,483,42 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
25
[0533]
Trinn C: 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
pyrazol-4-karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27, trinn FG. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H17ClN6O4, 404,1; m/z funnet, 405,1 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,46 (br s, 1H), 12,95 (br s, 1H), 10,04-9,86 (m, 1H),
8,88 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96-7,43 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,6430
2,56 (m, 4H).
Eksempel 143: 1-[6-Klor-5-(2-piperidin-1-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0534]
[0535]
35
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 142, idet man
brukte piperidin i stedet for morfolin i trinn B, og ble isolert som sitt hydrokloridsalt. MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C18H19ClN6O3, 402,1; m/z funnet, 403,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
tautomer utbredning): 13,68 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 8,91 (s,
1H), 8,32 (s, 1H), 7,89-7,62 (m, 2H), 4,32-4,13 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 2H),
1,90-1,61 (m, 5H), 1,50-1,33 (m, 1H).
NO/EP2294066
105
Eksempel 144: 1-{6-Klor-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetylamino]-1H-benzoimidazol-2-yl}1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0536]
[0537]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 142, idet man
brukte N-metylpiperazin i stedet for morfolin i trinn B. Tittelforbindelsen ble isolert som sitt
hydrokloridsalt. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H20ClN7O3, 417,1; m/z funnet, 418,1 [M+H]+.
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,53 (br s, 1H), 12,98 (br s, 1H), 10,67 (br
s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33-8,23 (m, 2H), 7,77 (br s, 1H), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,183,03 (m, 4H), 2,85-2,70 (m, 5H).
10
Eksempel 145: 1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0538]
[0539]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-metoksyfenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-215
nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H13ClN4O4, 384,1; m/z
funnet, 385,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,23 (s, 2H), 8,86 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,28
(d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (s, 4H), 3,75 (s, 3H).
Eksempel 146: 1-[6-Klor-5-(4-klor-2-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0540]
20
[0541]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-klor-2-fluorfenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H9Cl2FN4O3, 406,0;
m/z funnet, 407,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,33 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s,
25
1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 10,9 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz,
1H), 6,91 (t, J = 8,9 Hz, 1H).
NO/EP2294066
106
Eksempel 147: 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyre. [0542]
[0543]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
4-trifluormetoksyfenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H10ClF3N4O4, 438,0;
m/z funnet, 439,0 [M+H]+. 1H NMR (blanding av tautomerer, 500 MHz, DMSO-d6): 13,64 (s, 0,5H),
13,58 (s, 0,5H), 12,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,59 (s,
0,5H), 7,37 (d, J = 7,6, 2H), 7,28 (s, 0,5H), 7,03 (s, 2H).
10
Eksempel 148: 1-[6-Klor-5-(3-klor-4-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0544]
[0545]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 50, idet man brukte
3-klor-4-fluorfenol i stedet for 3,4-diklorfenol og 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-215
nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H9Cl2FN4O3, 406,0;
m/z funnet, 407,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,88 (s, 1H), 8,31 (d, J = 0,4 Hz, 1H),
7,79 (s, 1H), 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Eksempel 149: 1-(5-Etylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0546]
20
[0547]
Trinn A: 4-klor-5-etylsulfanyl-2-nitrofenylamin. Til en oppløsning av 5-klor-2-nitro-
4-trifluormetylfenylamin (2,23 g, 9,25 mmol) og DMF (46 mL) tilsatte man natriumtioetoksid (2,16
g, 23,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 18 h, avkjølt og helt i is/saltvann
(350 mL). Den dannede felning ble samlet for å gi tittelforbindelsen (2,10 g, 85% utbytte). Denne
25
forbindelse ga ingen MS-data. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,41 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,38 (s, 3H),
3,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0548]
Trinn B: 1-(5-Etylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27. MS (ESI/Cl):
NO/EP2294066
107
masse beregnet for C14H11F3N4O2S, 356,1; m/z funnet, 357,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 13,02 (s, 1H), 8,92 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H),
3,06 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 150: 1-(5-Etylsulfanyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-45
karboksylsyre. [0549]
[0550]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 149, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin
i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C14H11F3N4O3S, 372,1; m/z funnet, 373,0 [M+H]+. 1H
10
NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,60 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 8,32 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,83-7,36 (m, 2H), 3,02 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz,
3H).
Eksempel 151: 1-(5-Etylsulfanyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0551]
15
[0552]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 149, idet man
brukte 4,5-difluor-2-nitrofenylamin i stedet for 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i trinn A. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C13H11FN4O2S, 306,1; m/z funnet, 307,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 13,46 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,58
20
(s, 1H), 7,44 (s, 1H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 152: 1-(6-Fluor-5-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0553]
[0554]
25
Trinn A: 4-Fluor-2-nitro-5-propylsulfanylfenylamin. Til en blanding av 4,5-difluor-2-
nitrofenylamin (1,51 g, 8,67 mmol), kaliumkarbonat (2,40 g, 17,3 mmol) og DMF (43 mL) tilsatte
man 1-propantiol (0,865 mL, 9,54 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90°C i 1,5 h, og
fikk avkjøles til 23°C. Blandingen ble helt i is/saltvann (400 mL), og den dannede felning ble
samlet for å gi tittelforbindelsen (1,97 g, 98% utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C9H11FN2O2S, 230,1; m/z funnet, 231,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,78 (d, J = 10,3 Hz,
30
1H), 6,52 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,09 (t, J
= 7,4 Hz, 3H).
[0555]
Trinn B: 1-(6-Fluor-5-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 27. MS (ESI/Cl):
NO/EP2294066
108
masse beregnet for C14H13F3N4O2S, 320,1; m/z funnet, 321,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6, tautomer utbredning): 13,99-12,55 (m, 2H), 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz, 1H),
7,87-7,18 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,66-1,48 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Eksempel 153: 1-(6-Fluor-5-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-45
karboksylsyre. [0556]
[0557]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 152, idet man
brukte 2-propantiol i stedet for 1-propantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C14H13FN4O2S, 320,1; m/z funnet, 321,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer
10
utbredning): 13,88-13,19 (m, 1H), 12,97 (s, 1H), 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 0,6 Hz,
1H), 7,87-7,22 (m, 2H), 3,46-3,33 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Eksempel 154: 1-(5-Etylsulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0558]
15
[0559]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 101, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin og natriumtioetoksid i stedet for natriumtioisopropoksid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C14H11F3N4O4S, 388,0; m/z funnet, 389,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer
utbredning): 14,38 (s, 1H), 13,08 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,39 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,38-7,94 (m,
20
2H), 3,39 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 155: 1-(5-Etylsulfonyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0560]
[0561]
25
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 101, idet man
brukte 5-klor-2-nitro-4-trifluormetoksyfenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin og
natriumtioetoksid i stedet for natriumtioisopropoksid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C14H11F3N4O5S, 404,0; m/z funnet, 405,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 14,19 (s, 1H),
13,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,13
(t, J = 7,4 Hz, 3H).
NO/EP2294066
109
Eksempel 156: 1-(5-Etylsulfonyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0562]
[0563]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 101, idet man
brukte 4,5-difluor-2-nitrofenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin og natriumtioetoksid i
stedet for natriumtioisopropoksid i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C13H11FN4O4S, 338,1;
m/z funnet, 339,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,04 (s, 1H),
13,04 (s, 1H), 8,95 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09-7,35 (m, 2H), 3,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H),
1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
10
Eksempel 157: 1-(6-Fluor-5-propylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0564]
[0565]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 102, idet man
brukte 4,5-difluor-2-nitrofenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl):
15
masse beregnet for C14H13FN4O4S, 352,1; m/z funnet, 353,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
tautomer utbredning): 14,04 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,097,46 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Eksempel 158: 1-(6-Fluor-5-isopropylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0566]
20
[0567]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 102, idet man
brukte 4,5-difluor-2-nitrofenylamin i stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin og 2-propantiol i stedet
for 1-propantiol i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C14H13FN4O4S, 352,1; m/z funnet, 353,1
[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 14,03 (s, 1H), 13,04 (s, 1H), 8,94 (d,
25
J = 0,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08-7,45 (m, 2H), 3,61-3,46 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
NO/EP2294066
110
Eksempel 159: 1-(5-Fenylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0568]
[0569]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
benzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol og 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i stedet for 4,5diklor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C18H11F3N4O2S, 404,1; m/z
funnet, 405,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO): 8,80 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (s,
1H), 7,63 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H).
Eksempel 160: 1-[5-(4-Metoksyfenylsulfanyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
10
pyrazol-4-karboksylsyre. [0570]
[0571]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 60, idet man brukte
4-metoksybenzentiol i stedet for 3-metylbenzentiol og 5-klor-2-nitro-4-trifluormetylfenylamin i
stedet for 4,5-diklor-2-nitrofenylamin i trinn A. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H13F3N4O3S,
15
434,1; m/z funnet, 435,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO): 8,79 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (s,
1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
Eksempel 161: 1-(5-Benzensulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0572]
20
[0573]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[1-(2-
metoksyetoksymetyl)-5-fenylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 159). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H11F3N4O4S, 436,0; m/z funnet, 437,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO): 14,40 (s, 1H), 13,03
(s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,70-7,66
25
(m, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H).
NO/EP2294066
111
Eksempel 162: 1-[5-(4-Metoksybenzensulfonyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0574]
[0575]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[1-(2-
metoksyetoksymetyl)-5-(4-metoksyfenylsulfanyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 160). MS (ESI/Cl): masse beregnet
for C19H13F3N4O5S, 466,1; m/z funnet, 467,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO): 14,35 (s, 1H),
13,05 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H),
7,16-7,07 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
10
Eksempel 163: 1-[6-Klor-5-(4-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0576]
[0577]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 1-brommetyl-4-klorbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
15
beregnet for C18H12Cl2N4O2S, 418,0; m/z funnet, 419,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
13,50 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,84-7,49 (m, 2H), 7,37 (q, J = 8,6 Hz,
4H), 4,29 (s, 2H).
Eksempel 164: 1-[6-Klor-5-(3-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0578]
20
[0579]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 1-brommetyl-3-klorbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H12Cl2N4O2S, 418,0; m/z funnet, 419,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
8,86 (d, J = 0,5, 1H), 8,28 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34-7,29
25
(m, 3H), 4,30 (s, 2H).
NO/EP2294066
112
Eksempel 165: 1-(6-Klor-5-cykloheksylmetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0580]
[0581]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte brommetylcykoheksan i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H19ClN4O2S, 390,1; m/z funnet, 391,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8,87
(d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,90 (d, J = 6,7 Hz, 2H),
1,88 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,69 (dd, J = 9,6 Hz, 3,1 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,57-1,47
(m, 1H), 1,25-1,10 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 2H).
Eksempel 166: 1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-
10
4-karboksylsyre. [0582]
[0583]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 4-(2-brometyl)morfolin i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
15
beregnet for C17H18ClN5O3S, 407,1; m/z funnet, 408,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
13,62 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,97 (s, 2H),
3,71 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,12 (s, 2H).
Eksempel 167: 1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0584]
20
[0585]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 4-brommetyl-1,2-diklorbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H11Cl3N4O2S, 452,0; m/z funnet, 452,9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
13,52 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,86-7,28 (m, 5H), 4,30 (s,
25
2H).
NO/EP2294066
113
Eksempel 168: 1-[6-Klor-5-(2,6-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0586]
[0587]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 2-brommetyl-1,3-diklorbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C18H11Cl3N4O2S, 452,0; m/z funnet, 452,9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):
8,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4
Hz, 7,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H).
Eksempel 169: 1-[6-Klor-5-(4-metylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-
10
karboksylsyre. [0588]
[0589]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 1-brommetyl-4-metylbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl): masse
beregnet for C19H15ClN4O2S, 398,1; m/z funnet, 399,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,86
15
(d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
Eksempel 170: 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0590]
[0591]
20
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 1-brommetyl-4-trifluormetylbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C19H12ClF3N4O2S; 452,0; m/z funnet, 453,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): 13,25 (s, 2H), 8,86 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,70-7,47 (m, 6H), 4,40 (s,
2H).
NO/EP2294066
114
Eksempel 171: 1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0592]
[0593]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 1-brommetyl-2,4-bis-trifluormetylbenzen i stedet for benzylbromid i trinn D. MS
(ESI/Cl): masse beregnet for C20H11ClF6N4O2S, 520,0; m/z funnet, 521,0 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): 13,56 (s, 2H), 12,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,907,33 (m, 5H), 4,45 (s, 2H).
Eksempel 172: 1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
10
pyrazol-4-karboksylsyre. [0594]
[0595]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 66, Metode B, idet
man brukte 4’-brommetylbifenyl-2-karbonitril i stedet for benzylbromid i trinn D. MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C25H16ClN5O2S, 485,1; m/z funnet, 486,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO15
d6): 13,50 (s, 1H), 12,98 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7 Hz, 1,0 Hz, 1H),
7,78 (td, J = 7,7 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,74-7,50 (m, 8H), 4,40 (s, 2H).
Eksempel 173: 1-[6-Klor-5-(4-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol4-karboksylsyre. [0596]
20
[0597]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(4-klorbenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 163). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H12Cl2N4O4S, 450,0; m/z funnet, 451,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 14,01 (s, 1H),
13,02 (s, 1H), 8,96-8,90 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25-7,20
25
(m, 2H), 4,90 (s, 2H).
NO/EP2294066
115
Eksempel 174:1-[6-Klor-5-(3-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0598]
[0599]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(3-klorbenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 164). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H12Cl2N4O4S, 450,0; m/z funnet, 451,0 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 14,03 (s, 1H),
13,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,37 (ddd, J = 8,0 Hz, 2,1 Hz, 0,9
Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H).
10
Eksempel 175: 1-(6-Klor-5-cykloheksylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0600]
[0601]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
cykloheksylmetylsulfanyl-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-415
karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 165). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H19ClN4O4S, 422,1; m/z funnet, 423,1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 14,06 (s, 1H),
13,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 3,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
1,89-1,81 (m, 1H), 1,75 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,60 (dd, J = 9,3 Hz, 3,4 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 11,9
Hz, 1H), 1,22-1,05 (m, 5H).
20
Eksempel 176: 1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0602]
[0603]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-425
karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 167). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H11Cl3N4O4S, 484,0; m/z funnet, 484,9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 14,05 (s, 1H),
13,02 (s, 1H), 8,94-8,93 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10-7,82 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H).
NO/EP2294066
116
Eksempel 177: 1-[6-Klor-5-(2,6-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0604]
[0605]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(2,6-diklorbenzylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 168). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C18H11ClN4O4S, 484,0; m/z funnet, 484,9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8,95 (d, J = 0,5
Hz, 1H), 8,35 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,03-7,85 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7
Hz, 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
10
Eksempel 178: 1-(6-Klor-5-p-tolylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0606]
[0607]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-1-
(2-metoksyetoksymetyl)-5-(4-metylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-415
karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 169). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C19H15ClN4O4S, 430,1; m/z funnet, 431,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,98 (s, 1H),
13,02 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,07 (s, 4H), 4,82 (s, 2H),
2,22 (s, 3H).
Eksempel 179: 1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-
20
pyrazol-4-karboksylsyre. [0608]
[0609]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-1-
(2-metoksyetoksymetyl)-5-(4-trifluormetylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 170). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
25
C19H12ClF3N4O4S, 484,0; m/z funnet, 485,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 14,05 (d, J=
57,4 Hz, 1H), 13,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10-7,74 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H).
NO/EP2294066
117
Eksempel 180: 1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0610]
[0611]
5
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[5-(2,4-
bis-trifluormetylbenzylsulfanyl)-6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 171). MS (ESI/Cl): masse beregnet
for C20H11ClF6N4O4S, 552,0; m/z funnet, 553,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 14,10 (s,
1H), 13,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,13-7,98 (m, 3H), 7,87
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
10
Eksempel 181: 1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyrazol-4-karboksylsyre. [0612]
[0613]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 85, fra 1-[6-klor-5-
(2’-cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl)-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol15
4-karboksylsyreetylester (mellomprodukt fra eksempel 172). MS (ESI/Cl): masse beregnet for
C25H16ClN5O4S, 517,1; m/z funnet, 518,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,97 (s, 1H),
13,03 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94-7,83 (m, 2H), 7,76 (td, J = 7,9 Hz,
1,3 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H).
Eksempel 182: 1-(1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0614]
20
[0615]
Trinn A: 1-Karbamimidoyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylesterhydroklorid. Til en
oppløsning av 1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (5,00 g, 35,7 mmol), cyanamid (1,50 g, 35,7
mmol) og dioksan (25 mL) tilsatte man en oppløsning av 4M HCl i dioksan (9,80 mL, 39,3 mmol).
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 3 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C, og
25
Et2O (20 mL) ble tilsatt. Den dannede hvite felning ble filtrert for å gi tittelforbindelsen (7,26 g,
93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,65 (br m, 4H), 9,29 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,31 (q, J= 7,1
Hz, 2H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0616]
Trinn B: 1-(1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetyl-
ester. En oppløsning av 1-karbamimidoyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylesterhydroklorid (0,220 g,
30
1,00 mmol), 2,3-diklorkinoksalin (200 mg, 1,00 mmol) og Cs2CO3 (1,63 g, 5,00 mmol) i DMF (2
mL) ble omrørt i 4 h. H2O (3 mL) ble tilsatt, og blandingen ble surgjort til pH 2 med vandig 1 M HCl
for å danne en hvit felning. Felningen ble filtrert, triturert med vannfritt EtOH (2 mL) og filtrert for
NO/EP2294066
118
å gi tittelforbindelsen (0,130 g, 43%). MS (Cl): masse beregnet for C15H12N6O2, 308,1; m/z funnet,
309,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,08 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
5
[0617]
Trinn C: 1-(1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. En
blanding av 1-(1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (0,110 g,
0,360 mmol), vandig KOH (1M, 3,0 mL) og THF (3,0 mL) ble omrørt i 4 h. Blandingen ble
inndampet, og det vandige residuum ble surgjort til pH 2 med 1 M vandig HCl. Den dannede felning
ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (89,0 mg, 89%). MS (ESI/Cl): masse beregnet
10
for C13H8N6O2, 280,2; m/z funnet, 281,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,32-12,37 (br
m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
Eksempel 183: 1-(6,7-Diklor-1H-imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre.
[0618]
15
[0619]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 182, idet man
brukte 2,3,6,7-tetraklorkinoksalin i stedet for 2,3-diklorkinoksalin i trinn B. MS (Cl): masse
beregnet for C13H6Cl2N6O2, 349,1; m/z funnet, 349,0 [M]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4): 9,23 (s,
1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
20
Eksempel 184: 1-(1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0620]
[0621]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 182, idet man
brukte 2,3-diklorpyrazin i stedet for 2,3-diklorkinoksalin i trinn B. MS (ESI): masse beregnet for
C9H6N6O2, 230,2; m/z funnet, 229,2 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 13,21-12,59 (br m,
25
1H), 8,93 (s,1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s,1H), 8,21 (s, 1H).
Eksempel 185: 1-(6-Klor-9H-purin-8-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre. [0622]
[0623]
Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte som EKSEMPEL 182, idet man
brukte 4,5,6-triklorpyrimidin i stedet for 2,3-diklorkinoksalin i trinn B. MS (ESI/Cl): masse beregnet
30
for C9H5ClN6O2, 264,6; m/z funnet, 265,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,76 (s, 1H),
8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
NO/EP2294066
119
Eksempel 186: 1-(6-Klor-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4karboksylsyre. [0624]
[0625]
5
Trinn A: 1-[6-Klor-5-klorsulfonyl-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-
yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. N-klorsuksinimid (97,7 mg, 0,732 mmol) ble tilsatt til en
suspensjon av disulfid (Eksempel 66, Metode B, trinn C, biprodukt fra syntese i stor skala) (0,100
g, 0,122 mmol) i vandig 2M HCl (0,15 mL, 0,305 mmol) og acetonitril (0,75 mL) ved 0°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 75 min. På dette tidspunkt ble den fortynnet med EtOAc (20 mL),
vasket med saltvann (10 mL), tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset via FCC (5-40%
10
EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (77,0 mg, 66% utbytte) som en 1:1-blanding av
regioisomerer. MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H18Cl2N4O6S, 476,0; m/z funnet, 477,0 [M+H]+.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): 8,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50
(s, 1H), 8,23 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,92 (s,1H), 7,90 (s, 1H), 6,29 (s, 2H),
6,25 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 4H), 3,75-3,67 (m, 4H), 3,51-3,43 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,29 (s,
15
3H), 1,43-1,37 (m, 6H).
[0626]
Trinn B: 1-[6-Klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-
2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester. Anilin (15,8 L, 0,173 mmol) ble tilsatt til en oppløsning
av 1-[6-klor-5-klorsulfonyl-1-(2-metoksyetoksymetyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyreetylester (75,0 mg, 0,157 mmol) i pyridin (0,79 mL), og reaksjonsblandingen fikk stå
20
under omrøring ved 23°C i 1,5 h. På dette tidspunkt ble den fordelt mellom EtOAc (20 mL) og vann
(20 mL). Det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med EtOAc (20 mL), og de sammenslåtte
organiske sjikt ble vasket med saltvann (10 mL), tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset
via FCC (5-80% EtOAc/heksan) for å gi tittelforbindelsen (36,0 mg, 43% utbytte). MS (ESI/Cl):
masse beregnet for C23H24ClN5O6S, 533,1; m/z funnet, 534,1 [M+H]+.
[0627]
25
Trinn C: 1-(6-Klor-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyreetylester. Saltsyre i dioksan (4M, 0,241 mL) ble tilsatt til 1-[6-klor-1-(2-metoksyetoksymetyl)-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (35,0
mg, 65,5 mol) i etanol (0,50 mL), og det hele fikk stå under omrøring ved 23°C i 2,5 h.
Løsemidlet ble inndampet, og residuet ble renset via FCC (5-100% EtOAc/heksan) for å gi
30
tittelforbindelsen (28,7 mg, 98% utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C19H16ClN5O4S, 445,1;
m/z funnet, 446,0 [M+H]+.
[0628]
Trinn D: 1-(6-Klor-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-
karboksylsyre. Litiumhydroksidmonohydrat (7,90 mg, 0,188 mmol), 1-(6-klor-5-fenylsulfamoyl1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyreetylester (28,0 mg, 62,8 mol), THF (0,24 mL)
35
og vann (79 L) ble slått sammen, lydbehandlet kort, og fikk stå under omrøring ved 23°C i 18 h.
Løsemiddel ble inndampet, og 2 mL vann ble tilsatt. Denne oppløsning ble brakt til pH 1 med
vandig 1M HCl, og den dannede felning ble samlet og tørket for å gi tittelforbindelsen (20,6 mg,
75% utbytte). MS (ESI/Cl): masse beregnet for C17H12ClN5O4S, 417,0; m/z funnet, 418,0 [M+H]+.
1
40
H NMR (400 MHz, DMSO-d6, tautomer utbredning): 13,96 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 10,55 (s, 1H),
8,91 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31-8,08 (m, 1H), 7,95-7,53 (m, 1H), 7,26-7,04 (m, 4H), 6,96 (t, J =
7,2 Hz, 1H).
NO/EP2294066
120
Biologiske protokoller:
[0629]
Den biologiske aktivitet av de eksemplifiserte forbindelser som angis heri (jfr
tabellen ovenfor) ble bestemt i henhold til de følgende protokoller.
Ekspresjon og rensing av PHD2181-417
[0630]
5
Humant PHD2-ekspresjonskonstrukt som inneholdt 181-417, fra GenBank-tilgangs-
ID NM_02251, ble klonet inn i en pBAD-vektor (Invitrogen), i det man innlemmet både en Nterminal histidinmerking og en Smt3-merking, som begge spaltes av UIp1. Proteinproduksjon ble
oppnådd ved ekspresjon i BL21-celler dyrket i Terrific Broth som inneholdt 100 g/ml ampicillin.
Cellekulturene ble podet ved 37°C og dyrket til OD600-verdien 0,8. Kulturer ble indusert med 0,1%
10
arabinose og dyrket over natten ved 20°C under kontinuerlig rysting ved 225 rpm. Celler ble
deretter samlet ved sentrifugering og lagret ved -80°C. Cellepelleter ble suspendert i Buffer A (50
mM Tris-HCl pH 7,2, 100 mM NaCl, 100 mM L-arginin, 1 mM TCEP, 0,05% (vekt/vol) NP-40, 50 mM
imidazol) fulgt av tilsetningen av lysozym og benzonase. Celler ble spaltet ved lydbehandling, og
lysatet ble klarnet ved sentrifugering (15.000 rpm, 90 min, 4°C). Proteinet ble renset ved
15
nikkelaffinitetskromatografi ved bruk av en HisTrap Crude FF-kolonne (GE Healthcare). Prøver ble
eluert i Buffer A med en 50-200 mM imidazolgradient. Spaltning av Smt-merkingen med Ulp1protease ble oppnådd ved inkubasjon over natten med dialysering mot Buffer A. PHD2181-417-prøven
ble deretter ført over en andre HisTrap Crude FF-kolonne (GE Healthcare) for å fjerne uspaltet
protein. Gjennomstrømningen ble deretter dialysert inn i 50 mM MES pH 6,0, 1 mM TCEP, 5 mM
20
NaCl for ionbyttekromatografi på en HiTrap SP Cation Exchange-kolonne (GE Healthcare).
PHD2181-417-proteinet ble eluert med en 0-0,2 M NaCl-gradient. Fraksjoner bloe samlet for
ytterligere rensing ved størrelseseksklusjonskromatografi over en Superdex 75 Size Exclusionkolonne (GE Healthcare). Det endelige protein ble konsentrert til 4 mg/ml og dialysert i 10 mM
PIPES pH 7,0, 100 mM NaCl, 0,5 mM TCEP. Det ble påvist at proteinet hadde en renhet på >95%,
25
ved gelelektroforese.
Enzymaktivitetsassay
[0631]
PHD2181-417-polypeptidet (3 g) ble forhåndsinkubert i 30 minutter med
testforbindelse før man vurderte den enzymatiske aktivitet av polypeptidet. PH D-enzymatisk assay
ble deretter utført ved å overføre den rensede PHD2181-417-polypeptid (3 g)-blanding med
30
forbindelse til 0,5 ml reaksjonsblanding som inneholdt det følgende: syntetisk HIF-1-peptid
omfattende residuene [KNPFSTGDTDLDLEMLAPYIPMDDDFQLRSFDQLS] (10 M, California Peptide
Research Inc., Napa, CA), og [5-14C]-2-oksoglutarinsyre (50 mCi/mmol, Moravek Chemicals, Brea,
CA) i reaksjonsbuffer (40 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,4 mg/ml katalase, 0,5 mM DTT, 1 mM askorbat) i
10 minutter i nærvær av forbindelse. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 50 l 70 mM H3PO4
35
og 50 l 500 mM NaH2PO4, pH 3,2. Påvisning av [14C]-ravsyre ble oppnådd ved å atskille fra [514
C]-2-oksoglutarinsyre ved å inkubere reaksjonsblandingen med 100 l 0,16 M DNP ropeparert i
30% perklorsyre. Dernest tilsatte man 50 l umerket 20 mM 2-oksoglutarinsyre/20 mM ravsyre,
som tjente som bærer for radioaktiviteten, til blandingen, og det hele fikk fremskride i 30 minutter
ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inkubert med 50 l 1M 2-oksoglutarinsyre i
40
30 ytterligere minutter ved romtemperatur for å felle overflødig DNP. Reaksjonsblandingen ble
deretter sentrifugert ved 2800 x g i 10 minutter ved romtemperatur for å atskille [14C]-ravsyre i
supernatanten fra felt [14C]-dinitrofenylhydrazon. Fraksjoner av supernatanten (400 l) ble telt ved
NO/EP2294066
121
bruk av en betateller (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Inhiberingen av PHD2181-417-aktiviteten ble
målt som en nedsatt produksjon av [14C]-ravsyre. IC50-verdiene ble estimert ved å tilpasse dataen
til en tre-parameters logistisk funksjon ved bruk av GraphPad Prism, versjon 4.02 (Graph Pad
Software, San Diego, CA). IC50-verdier inntil 10 M ble kvantifisert, og ble ellers notert som
5
>10M. Alle forbindelsene ble fortynnet til 10 mM i 100% DMSO (vekt/vol) og testet fra 10 M til 3
nM i halv-log serielle fortynninger, med den endelige konsentrasjon 2% DMSO (vekt/vol) i assayet.
Cellulært assay
[0632]
Hep-3B-celler (ATCC, Manassas, VA) ble strøket på 96-brønners plater med 20.000
celler per brønn i 100 l DMEM som inneholdt 10% føtalt bovint serum, 1% ikke-essensielle
10
aminosyrer, 50 IU/mL penicillin og 50 g/mL streptomycin (alle cellekulturreagensmidler fra
Invitrogen, Carlsbad, CA). 24 timer etter stryking på plater tilsatte man forbindelser, og inkuberte i
ytterligere 24 timer. Alle testforbindelser ble løst opp til 10 mM i 100% DMSO (vekt/vol) og ble
testet under mettende tilstander med en endelig forbindelseskonsentrasjon på 100 M i 1% DMSO
(vekt/vol). 50 l supernatant ble deretter overført til et humant Hypoksi-assaysett (Meso-Scale
15
Discovery, Gaithersburg, MD). Erytropoietin i supernatanten ble påvist i henhold til produsentens
anvisninger som følger. EPO-påvisningsplater ble blokkert med 3% BSA i PBS over natten, og 50 l
av supernatanten ble inkubert ved romtemperatur i en orbitalryster i 2 h. 25 l 0,5 g/ml anti-EPOpåvisningsantistoff ble tilsatt i 2 timer ved romtemperatur i en orbitalryster. Etter 3 vaskinger i
PBS, tilsatte man 150 l 1X lesebuffer, og platen ble deretter avlest på et MSD SECTOR-
20
instrument. Dataen ble deretter analysert ved å bestemme prosentdelen EPO-utsondring i nærvær
av 10 M eller 100 M forbindelse i forhold til en assaykontrollforbindelse, 7-[(4-Klorfenyl)-(5metylisoksazol-3-ylamino)metyl]kinolin-8-ol. Dataen rapporteres som prosentdel EPO-utsondring i
forhold til kontrollforbindelsen, og viser seg å være reproduserbar innen 10%.
[0633]
25
Mens oppfinnelsen er blitt illustrert under henvisning til eksempler og foretrukne
utførelser, vil det forstås at oppfinnelsen ikke er tenkt begrenset til den detaljerte beskrivelsen
ovenfor.
NO/EP2294066
122
Patentkrav
1.
Forbindelse som har PDH-hemmende aktivitet, med formel (I):
hvor:
5
n er 2-4
hver R1 er uavhengig valgt fra H, halo, -C1-4-alkyl, -C3-8-cykloalkyl, -C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-4alkoksy, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4-alkyl, -SC1-4-alkyl, -S(C1-4-alkyl)-Rc, -S(O)2(C1-4-alkyl)Rc, -S(O)-C1-4-alkyl, -SO2-C1-4-alkyl, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -C(O)NH-Rc,-NRaRb, benzyloksy valgfritt substituert med Rd, fenyl eller monocyklisk heteroaryl
10
valgfritt substituert med Rd, -C3-8-cykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N hvor
nevnte -C3-8-cydoalkyl valgfritt kan være substituert med Rd, benzyloksyfenyl valgfritt substituert
med opptil tre halo, cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl, cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl, -S-(CH2)2morfolin og -C(O)-NH-morfolin, og to hosliggende R1 grupper kan være slått sammen for å danne
en valgfritt substituert 3- til 8-leddet ring som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N;
15
Ra og Rb hver uavhengig er H, C1-4-alkyl, -C(O)C1-4-alkyl, -C(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4-alkylRe, -SO2-Rc, -SO2-C1-4-alkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd
eller monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Rd; eller Ra og Rb kan være tatt sammen
med nitrogenet som de er bundet til for å danne en valgfritt substituert monocyklisk
heterocykloalkylring som valgfritt inneholder ett eller flere heteroatomer;
20
Rc er -C3-8-cykloalkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd, eller en
monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Rd;
Rd er uavhengig -H, halo, -OH, -C1-4-alkyl eller -C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-4-alkoksy, -OC1-4alkyl, -O-fenyl eller -O-benzyl;
Re er -C3-8-heterocykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N; R2 og R3 er begge
25
H, -CF3, eller C1-3-alkyl;
hver Z er C; eller hver Z er C eller N, forutsatt at nøyaktig to Z'er samtidig er N;
og enantiomerer, diastereomerer, racemater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
30
2.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 og R3 hver er -H.
3.
Forbindelse ifølge krav 1 hvor hver R1 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H,
halo, -CF3, -OCF3, fenyl (valgfritt substituert eller usubstituert med opptil tre -CF3, halo, -OH, C1-4alkyl, C1-4-alkoksy, og -OCF3), fenoksy (valgfritt substituert eller usubstituert med opptil tre halo,
NO/EP2294066
123
C1-4-alkyl, C1-4-alkoksy og -OCF3), benzyloksyfenyl (valgfritt substituert eller usubstituert med
opptil tre halo), benzyloksy, benzyloksymetyl, fenylsulfanyl (valgfritt substituert eller usubstituert
med opptil tre -C1-4-alkyl, halo, -CF3, -OCF3, og -C1-4-alkoksy), benzylsulfanyl (valgfritt substituert
eller usubstituert med opptil tre halo, C1-4-alkyl, C3-8-cykloalkylmetyl, -CF3, og -OCF3),
5
fenetylsulfanyl, benzensulfonyl (valgfritt substituert eller usubstituert med opptil tre C1-4-alkyl, C1-4alkoksy, halo, -CF3 og -OCF3), fenylmetansulfonyl (valgfritt substituert eller usubstituert med opptil
tre C1-4-alkyl, C1-4-alkoksy, halo, C3-8-cykloalkylmetyl, -CF3 eller -OCF3), fenyletansulfonyl,
benzensulfinyl, cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl, cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl, fenylkarbamoyl,
benzylkarbamoyl, benzylamino, fenylsulfamoyl, fenylamino, benzoylamino og benzensulfonylamino.
10
4.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor to hosliggende R1-grupper er slått sammen for å danne en
valgfritt substituert 3- til 8-leddet ring som inneholder ett eller flere O, S eller N.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte valgfritt substituerte 3- til 8-leddede ring er aromatisk.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor hver R1 er uavhengig valgt fra H, halo, -C1-4-alkyl, -CF3, -C3-8-
cykloalkyl, -OCF3, -C1-4-alkylsulfonyl, -C1-4-alkylsulfinyl, -C1-4-alkylsulfanyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-415
alkyl, -NH-SO2-C3-8-cykloalkyl, -NH-SO2-C1-4-alkyl, -NH-C(O)-C1-4-alkyl, -CN, -CO2H, -OC1-4alkyl, -NH-(CH2)2-morfolin, -NH(CO)CH2-morfolin, -NHC(O)-CH2-piperidin, -NHC(O)-CH2-(Nmetylpiperazin), -NH-C1-4-alkylmorfolin, -S-(CH2)2-morfolin, -C(O)-NH-morfolin, pyrrolidin,
piperidin og morfolin.
7.
20
Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av:
1-((1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
25
1-((5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Klor-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Dimetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-((5-Trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{5-[3-(3-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{5-[3-(2-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{5-[3-(4-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-[5-(4-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3-Trifluormetylfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3,4-Diklorfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-((5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
124
1-[5-(3-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-6,7-dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((5-Klor-7-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((7-Brom-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5,6-Trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-5,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-((6-Klor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-((6-Metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-cyano-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Amino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((6-Klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-morfolin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
2-((4-Karboksypyrazol-1-yl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre;
25
1-((5-Brom-7-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-7-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-7-metyl-1H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3,4-Diklorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fenoksy-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Fluorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fenoksy-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-((6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzyloksy-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
45
1-[6-Klor-5-(4-fluorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
125
1-((6-Metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Propylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((5-Klor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-etylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-((6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Propylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(toluen-3-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzensulfonyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-[6-Klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((6-Klor-5-fenylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2,4,6-trimetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-fluorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
25
1-[6-Klor-5-(2-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-fenyletansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-etansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metansulfonyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-((5-Fluor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metansulfonyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-Klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-Klor-6-(propan-1-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzensulfinyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-((6-Metansulfinyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Brom-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
45
1-((6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((1H-Nafto[2,3-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((3H-Nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
126
1-((5-Fluor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-6-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Etoksy-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((5-Fenylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(Morfolin-4-ylkarbamoyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzyloksymetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-((8H-Imidazo[4’,5’:3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Bis-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-((6-Klor-5-etylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-propylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((6-Klor-5-cyklopropansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-metansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-etansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzensulfonylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Acetylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
25
1-((6-Klor-5-propionylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzoylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-piperidin-1-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{6-Klor-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-acetylamino]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-
30
karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klor-2-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-klor-4-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-((5-Etylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfanyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfanyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-((5-Etylsulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfonyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfonyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-propylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-isopropylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
45
1-((5-Fenylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Metoksyfenylsulfanyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzensulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
127
1-[5-(4-Metoksybenzensulfonyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((6-Klor-5-cykloheksylmetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2,6-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
15
1-[6-Klor-5-(4-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-cykloheksylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2,6-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((6-Klor-5-p-tolylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
25
1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-((1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-(6,7-Diklor-1H-imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-((6-Klor-9H-purin-8-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
og farmasøytisk akseptable salter derav.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel eksipiens og en virksom
mengde av en forbindelse som har PDH-hemmende aktivitet, med formel (I):
35
hvor:
n er 2-4
NO/EP2294066
128
hver R1 er uavhengig valgt fra H, halo, -C1-4-alkyl, -C3-8-cykloalkyl, -C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-4alkoksy, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4-alkyl, -SC1-4-alkyl, -S(C1-4-alkyl)-Rc, -S(O)2(C1-4-alkyl)Rc, -S(O)-C1-4-alkyl, -SO2-C1-4-alkyl, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -C(O)NH-Rc,-NRaRb, benzyloksy valgfritt substituert med Rd, fenyl eller monocyklisk heteroaryl
5
valgfritt substituert med Rd, -C3-8-cykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N hvor
nevnte -C3-8-cykloalkyl valgfritt kan være substituert med Rd, benzyloksyfenyl valgfritt substituert
med opptil tre halo, cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl, cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl, -S-(CH2)2morfolin og -C(O)-NH-morfolin, og to hosliggende R1 grupper may være slått sammen for å danne
en valgfritt substituert 3- til 8-leddet ring som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N;
10
Ra og Rb hver uavhengig er H, C1-4-alkyl, -C(O)C1-4-alkyl, -C(O)-Rc, -C(O)CH2-Re, C1-4-alkylRe, -SO2-Rc, -SO2-C1-4-alkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd
eller monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Rd; eller Ra og Rb kan være tatt sammen
med nitrogenet som de er bundet til for å danne en valgfritt substituert monocyklisk
heterocykloalkylring som valgfritt inneholder ett eller flere heteroatomer;
15
Rc er -C3-8-cykloalkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd, eller en
monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Ra;
Rd er uavhengig -H, halo, -OH, -C1-4-alkyl eller -C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-4-alkoksy, -OC1-4alkyl, -O-fenyl eller -O-benzyl;
Re er -C3-8-heterocykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N; R2 og R3 er begge
20
H, -CF3, eller C1-3-alkyl;
hver Z er C; eller hver Z er C eller N, forutsatt at nøyaktig to Z'er samtidig er N; og enantiomerer,
diastereomerer, racemater og farmasøytisk akseptable salter derav.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, omfattende én eller flere forbindelser valgt fra
gruppen omfattende:
25
1-((1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-((5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Klor-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Dimetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5-Dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-((5-Trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{5-[3-(3-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{5-[3-(2-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{5-[3-(4-Klorbenzyloksy)fenyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-[5-(4-Benzyloksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
129
1-[5-(3-Trifluormetylfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3,4-Diklorfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3-trifluormetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((5-Brom-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(3-Hydroksyfenyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-((5-Brom-6,7-dimetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-7-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((7-Brom-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-((4,5,6-Trifluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-5,6-difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,6-Diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((5,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-cyano-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
25
1-((5-Amino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-pyrrolidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-morfolin-4-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-((6-Klor-5-metoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
2-((4-Karboksypyrazol-1-yl)-1H-benzoimidazol-5-karboksylsyre;
1-((5-Brom-7-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-7-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Brom-7-metyl-1H-imidazo[4,5-f]kinolin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-[5-(3,4-Diklorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fenoksy-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Fluorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-[5-(4-Klorfenoksy)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fenoksy-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzyloksy-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-m-tolylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
45
1-[6-Klor-5-(4-klorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
130
1-[6-Klor-5-(3-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzylsulfanyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-tert-Butylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-[6-Klor-5-(4-fluorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Propylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-((6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-metylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-etylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-((5-Klor-6-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Isopropylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Propylsulfanyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(toluen-3-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((5-Benzensulfonyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
25
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-metoksybenzensulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2,4,6-trimetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
30
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-fluorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-fenyletansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-etansulfinyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-((5-Klor-6-etansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metansulfonyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Klor-6-metansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metansulfonyl-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-[5-Klor-6-(propan-2-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-Klor-6-(propan-1-sulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-(Propan-2-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
45
1-[6-(Propan-1-sulfonyl)-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzensulfinyl-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Metansulfinyl-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
131
1-((6-Brom-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((6-Klor-5-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((1H-Nafto[2,3-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((3H-Nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fluor-4-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Piperidin-1-yl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
10
1-((5-Fluor-6-piperidin-1-yl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Etoksy-5-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Fenylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzylkarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(Morfolin-4-ylkarbamoyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-((5-Benzyloksymetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4-Brom-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((8H-Imidazo[4’,5’:3,4]benzo[2,1-d]tiazol-7-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5,6-Bis-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((4,5,6-Triklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
20
1-((4-Brom-5,6-diklor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-etylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-propylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
25
1-((6-Klor-5-fenylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-cyklopropansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-metansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-etansulfonylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
30
1-((5-Benzensulfonylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Acetylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-propionylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzoylamino-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-[6-Klor-5-(2-piperidin-1-ylacetylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-{6-Klor-5-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-acetylamino]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klor-2-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
40
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetoksyfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-klor-4-fluorfenoksy)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfanyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfanyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
45
1-((6-Fluor-5-propylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-isopropylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
NO/EP2294066
132
1-((5-Etylsulfonyl-6-trifluormetoksy-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Etylsulfonyl-6-fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-propylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Fluor-5-isopropylsulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
5
1-((5-Fenylsulfanyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Metoksyfenylsulfanyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((5-Benzensulfonyl-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(4-Metoksybenzensulfonyl)-6-trifluormetyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
10
1-[6-Klor-5-(4-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-klorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-cykloheksylmetylsulfanyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2-morfolin-4-yletylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
15
1-[6-Klor-5-(2,6-diklorbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-metylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylbenzylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylbenzylsulfanyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
20
1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(3-klorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-cykloheksylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
25
1-[6-Klor-5-(3,4-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2,6-diklorfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-p-tolylmetansulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(4-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
30
1-[5-(2,4-Bis-trifluormetylfenylmetansulfonyl)-6-klor-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-[6-Klor-5-(2’-cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4karboksylsyre;
1-((1H-Imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
35
1-((6,7-Diklor-1H-imidazo[4,5-b]kinoksalin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-9H-purin-8-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre;
1-((6-Klor-5-fenylsulfamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-karboksylsyre
og farmasøytisk akseptable salter derav.
40
10.
Forbindelse som har PDH-hemmende aktivitet, med formel (I), for anvendelse i en
fremgangsmåte for behandling av anemi, hypoksi, iskemi, perifer vaskulær sykdom, myokardialt
infarkt, slag, diabetes, fedme, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohn’s sykdom, sår,
infeksjon, forbrenninger og benbrudd, hvilken fremgangsmåte omfatter trinnet å administrere til en
pasient som har behov for det, en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse som har PDH45
hemmende aktivitet, med formel (I):
NO/EP2294066
133
hvor:
n er 2-4
hver R1 er uavhengig valgt fra H, halo, -C1-4-alkyl, -C3-8-cykloalkyl, -C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-45
alkoksy, -OH, -NO2, -CN, CO2H, -OC1-4-alkyl, -S-C1-4-alkyl, -S(C1-4-alkyl)-Rc, -S(O)2(C1-4-alkyl)Rc, -S(O)-C1-4-alkyl, -SO2-C1-4-alkyl, -S-Rc, -S(O)-Rc, -SO2-Rc, -SO2-NH-Rc, -O-Rc, -CH2-O-Rc, -C(O)NH-Rc,-NRaRb, benzyloksy valgfritt substituert med Rd, fenyl eller monocyklisk heteroaryl
valgfritt substituert med Rd, -C3-8-cykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N hvor
nevnte -C3-8-cykloalkyl valgfritt kan være substituert med Rd, benzyloksyfenyl valgfritt substituert
10
med opptil tre halo, cyanobifenyl-4-ylmetylsulfanyl, cyanobifenyl-4-ylmetansulfonyl, -S-(CH2)2morfolin og -C(O)-NH-morfolin, og to hosliggende R1 grupper kan være slått sammen for å danne
en valgfritt substituert 3- til 8-leddet ring som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N;
Ra og Rb hver uavhengig er H, C1-4-alkyl, -C(O)C1-4-alkyl, -C(O)-Rc,-C(O)CH2-Re, C1-4-alkylRe, -SO2-Rc, -SO2-C1-4-alkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd
15
eller monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Rd; eller Ra og Rb kan være tatt sammen
med nitrogenet som de er bundet til for å danne en valgfritt substituert monocyklisk
heterocykloalkylring som valgfritt inneholder one eller more heteroatomer;
Rc er -C3-8-cykloalkyl, fenyl valgfritt substituert med Rd, benzyl valgfritt substituert med Rd, eller en
monocyklisk heteroarylring valgfritt substituert med Rd;
20
Rd er uavhengig -H, halo, -OH, -C1-4-alkyl eller -C1-4-perhaloalkyl, trifluor-C1-4-alkoksy, -OC1-4alkyl, -O-fenyl eller -O-benzyl;
Re er -C3-8-heterocykloalkyl som valgfritt inneholder ett eller flere O, S eller N;
R2 og R3 begge er H, -CF3 eller C1-3-alkyl;
hver Z er C; eller hver Z er C eller N, forutsatt at nøyaktig to Z'er samtidig er N;
25
og enantiomerer, diastereomerer, racemater, og farmasøytisk akseptable salter derav.
11.
Forbindelse som har PDH-hemmende aktivitet, med formel (I) ifølge krav 1, for anvendelse i
en fremgangsmåte for behandling av en hypoksisk forstyrrelse.