1. No category

(12) Oversettelse av
europeisk patentskrift
NORGE
(19)
(11) NO/EP 2203192 B1
NO
(51) Int Cl.
A61L 26/00 (2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.04.07
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.10.29
(86)
Europeisk søknadsnr
08806644.4
(86)
Europeisk innleveringsdag
2008.09.16
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2010.07.07
(30)
Prioritet
2007.09.21, GB, 0718435
(84)
Utpekte stater
AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR
HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT
RO SE SI SK TR
(73)
Innehaver
Innovation Ulster Limited, University House,
Coleraine Londonderry BT52 1SA, Storbritannia
(72)
Oppfinner
MCCARRON, Paul Anthony, 27 Mayfield Drive,
Newtownabbey Antrim BT36 7WN, Storbritannia
JENKINS, Mark Godfrey, 2 Cairnburn Road, Belfast Antrim BT4 2HR, Storbritannia
LOUGHLIN, Ryan Gerald, 2 Edenderry Park,
Banbridge Down BT32 3AX, Storbritannia
(74)
Fullmektig
Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge
(54)
Benevnelse
Formulering for sårpleie
(56)
Anførte
publikasjoner
EP-A- 1 452 168
WO-A-99/53968
US-A1- 2002 122 771
1
Foreliggende oppfinnelse vedrører en gel for anvendelse i topisk behandling av sårs og
kroppsoverflater. Mer spesifikt tilveiebringer oppfinnelsen en gelformulering som fyller
hulrom, og som har lav bioadhesiv styrke og kohesiv integritet, som inneholder minst
en farmasøytisk eller kosmetisk aktiv ingrediens.
5
Oppfinnelsen vedrører primært områder av PVA-geler vedrørende reversibel eller
delvis reversibel kryssbinding, for anvendelse i behandling av sår for å levere
substanser topisk. Substansene kan være antibiotika eller andre medikamenter eller
bedøvelsesmidler, eller antiseptiske midler.
10
Store mengder patentlitteratur eksisterer i dette generelle feltet vedrørende geler for
anvendelse i medisinske situasjoner. Andre forsøk på å danne et liknende produkt har
ikke vært vellykket. For eksempel vedrører CN1093897 en overflateanestesifilm
dannet ved anvendelse av PVA og lidokain i en destillert vann- og etanolblanding.
15
PVA - boratgelkomplekser er velkjent, og deres formulering er blitt omfattende studert
i tidligere kjent teknikk. Foreliggende oppfinnelse er basert på dannelse av en gel med
spesiell reologi og flytegenskaper for anvendelse i sår.
20
Det er spesielt et behov for et gelleveringssystem som er halvfast, er formbart når
håndtert, men virker som en viskøs væske når plassert i et område hvor det har plass
til å flyte. Gelen beveger seg meget sakte for å fylle et område som det er i. Videre
bør gelen være relativt ikke-adhesiv, og kan bli fjernet intakt uten å etterlate seg
rester, og uten å forårsake vevstraume.
25
Fordelene ved et slikt leveringssystem for topisk applikasjon av forbindelser i en
medisinsk situasjon er klare, og det er antatt at hvis en slik gel eksisterer, så er den
velkjent innenfor fagområdet. Det eksisterer ingen slike gelbaserte leveringssystemer,
med kremer, salver, pulvere og viskøse geler som for tiden blir anvendt, og kan ikke
30
fylle laserasjoner fullstendig uten å tilføre trykk og skade såret, og/eller kreve
irrigasjon og form for vaskeprotokoll i løpet av fjerningen.
Det meste av tidligere kjent teknikk innenfor området polyolmodulering av PVAboratgeler ser ut til å være i området oftalmologi, og ikke behandling av sår.
35
Anvendelse av borat/polyolkomplekser for å formulere oftalmiske sammensetninger
inneholdende PVA er beskrevet i US patent nr. 5 505 953 (Chowhan). Dette patentet
2
beskriver en metode for å løse inkompatibiliteten til PVA med borat ved tilsetning av
monomere polyoler så som mannitol eller sorbitol. Dette patentet vedrører kun
oftalmiske sammensetninger, og beskriver anvendelse av PVA som en
viskositetsfremmer. Polyoltilsetningen stopper borat, og PVA som kommer ut av
5
løsningen, og komplekset har antimikrobielle effekter. Kombinasjon av ingrediensene
beskrevet vil ikke ha de reologiske og flytegenskapene til en gel som krevd i
foreliggende søknad.
US patentsøknad nr. 20070059274 vedrører også oftalmiske produkter, og beskriver
10
hvordan borat- eller PVA-konsentrasjonen kan bli manipulert for å oppnå den
hensiktsmessige viskositeten av sammensetningen ved gelaktivering (dvs. etter
administrering til øyet). Dersom det er ønskelig med en sterk geldannende
sammensetning, så kan borat- eller polymerkonsentrasjonen bli øket. Dersom en
svakere geldannende sammensetning er ønsket, så som en delvis geldannende
15
sammensetning, da kan borat- eller polymerkonsentrasjonen bli redusert. Det
beskrives at andre faktorer kan innvirke på de geldannende trekkene til
sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, så som naturen og
konsentrasjonen av ytterligere ingredienser i sammensetningene, f.eks. salter,
konserveringsmidler, geldannende midler, og så videre.
20
US patent nr. 6 444 199 med tittel “faste borat-diolinteraksjonsprodukter for
anvendelse i sår” ser ut til å være nærmeste tidligere kjente teknikk innen området for
oppfinnelsen, og vedrører problemet som foreliggende oppfinnere møter, som
vedrører hvordan man fyller et sårhulrom effektivt med en forbindelse som kan levere
25
en aktiv ingrediens.
Dette patentet beskriver hvordan, avhengig av konsentrasjonen av polymeren eller
polymerene, boratet, og andre additiver, om noen, konsistensen av en gel kan variere
fra noe viskøse fluider, til skarpe amorfe faste stoffer. Ved valgte konsentrasjoner av
30
komponentene oppfører reaksjonsproduktene seg som selvgjenopprettende eller
legbare faste stoffer, som vil strømme ved kroppstemperaturer. Denne egenskapen gir
dem en mulig verdi som fyllstoffer for sårhulrom eller sårsparkler. Andre oppløselige
eller uoppløselige komponenter kan bli tilsatt for å tilveiebringe de ønskede
egenskapene, så som forøket kroppsfluidabsorpsjon eller fluiddonasjon.
35
Til tross for at den hovedsakelige anvendelsen som kommer i betraktning i produktet i
US 6 444 199 er fyllstoffer for sårhulrom, så er et antall andre medisinske og ikke-
3
medisinske områder nevnt, og disse inkluderer medikamentlevering, protetikk og
puter (fyllstoffer eller in situ-dannede belegg), og leketøy og muligens omfattende
stressleveringsområder.
5
For anvendelse som en sårhulromsfyller, forklarer US 6 444 199 at produktet må være
fast nok for å håndtere, men strømme ved kroppstemperatur for å oppfylle sårformen
i løpet av omtrent 10 til 30 sekunder. Produktet må være lett å håndtere, og enten
absorbere eller avgi fuktighet, eller begge. Materialene anvendt må være
biokompatible, ikke-toksiske, og ikke-cytotoksiske. I dette henseendet utviser prøver
10
av PVA (5 % og 20 %) med tilsatt borat ingen cytotoksisitet når testet på L929
musefibroblaster. Det er viktig at dette patentet ikke vedrører modulering av
gelsystemet for å muliggjøre innlemmelse av oppløselige aktive ingredienser.
Det er klart at det er mye tidligere kjent innenfor det generelle området, og at
15
problemet som foreliggende oppfinnere møter er et kjent problem. Derimot er en
formulering som har egenskapene av en gel som beskrevet heri for anvendelse innen
området av behandling av sår, inkludert en aktiv substans i et topisk leveringsprodukt,
ikke for tiden blitt beskrevet eller foreslått før.
20
Infeksjon av sår kan bli definert som inngang, vekst, metabolsk aktivitet og
resulterende patofysiologiske effekter av en mikroorganisme på pasientvev. Infeksjon
er blitt vist å forringe leging av sår for både akutte og kroniske sår. Staphylococcus
aureus og koagulasenegative Staphylococci er bakteriene som oftest blir isolert fra de
dype vev til kroniske sår med S. aureus rapportert å være tilstede i opptil 43 % av
25
infiserte bensår, og i opptil 88 % av ikke-infiserte bensår.
Bakterielle sårinfeksjoner blir for tiden behandlet ved anvendelse av topiske
antibiotika, så som mupirosin, fusidinsyre og neomysin eller systemisk antibiotika, så
som β-laktamer, makrolider og metronidazol, eller en kombinasjon av begge. Derimot
30
har bakteriell motstand overfor alle disse midlene blitt omfattende rapportert, og en
mengde antibiotikaresistente bakterier eksisterer nå, inkludert metisilinresistent S.
aureus (MRSA) som er det primære patogenet isolert fra antibiotikaresistente,
nosokomiale sårinfeksjoner. Den forøkte motstanden til sårinfeksjoner overfor både
systemiske og topiske antibiotika har gjort effektiv behandling mer vanskelig, og
35
følgelig har det vært av interesse for utvikling av nye behandlingsregimer.
4
Fotodynamisk antimikrobiell kjemoterapi (PACT) er definert som en medisinsk
behandling, hvorved en kombinasjon av et sensibiliserende medikament og synlig lys
forårsaker selektiv destruksjon av mikrobielle celler gjennom dannelsen av
singlettoksygen.
5
Det er et mål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et PVA-boratgelsystem, som
inkorporerer et aktivt ingrediens så som et lokalt anestesimiddel, så som
lidokainhydroklorid eller antibiotika, eller fotosensibiliserende forbindelser som utgjør
del av PACT, og har evne til å fotosensibilisere bakterielle celler eller andre patogener,
10
og gjøre dem endringsbare overfor den fotodynamiske effekt.
Inkorporeringen av aktive ingredienser forandrer egnetheten og de reologiske
egenskapene til gelen for anvendelse i et sårhulrom, og det er derfor et ytterligere mål
for oppfinnelsen å danne en gel som nødvendig, og som har flytegenskapene egnet for
15
fylling av et sårhulrom.
Det er et spesielt mål å inkorporere et aktivt ingrediens eller ingredienser så som
lidokainhydroklorid eller medikamenter anvendt i PACT inn i PVA-borathydrogeler, og
å modulere de reologiske egenskapene som muliggjør strømning inn i et sårområde,
20
og påfølgende fjerning uten irritasjon eller vasking.
Det er et ytterligere mål ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe PVAborathydrogelformuleringer for anvendelse for behandling av sår, inkludert akutte
laserasjoner, kroniske sår og store akutte sår, så som brannsår, sår som oppstår ved
25
vaskulære feil og unormal funksjon, sår som oppstår fra infeksjon med virale, sopp,
og bakteriologiske organismer, sår hvor legingen er redusert av virale, sopp og
bakteriologiske organismer, sår på epiteliserte og ikke-epiteliserte vev, sår på
slimmembraner, og topiske hudforstyrrelser.
30
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en gelformulering, som definert i
krav 1, egnet for topisk anvendelse, og for fylling i et sårhulrom (skadehulrom) og
levering av et aktivt ingrediens deri, idet gelen har et pH-område på 4,5 til 8,5, men
som fortrinnsvis har et pH-område på 6,5 til 7,5, med lav bioadhesiv styrke og
kohesiv integritet, og som blir dannet fra en polymer som har omfattende
35
hydroksylfunksjonaliteter så som PVA, en krysslinker som har evne til å danne
assosiative interaksjoner mellom og innenfor nevnte polymer, fortrinnsvis, men ikke
begrenset til en saltform av bor som produserer borationer i vandig løsning, så som
5
boraks, minst én forbindelse som har en fordelaktig effekt som et aktivt ingrediens i
såret/skaden, og minst én modulator, idet modulatoren er en art med lav molekylvekt,
som har evne til å binde borat eller PVA i den vandige løsningen gjennom en monodiol
eller di-dioldannelse, og som kan redusere pH til PVA-borathydrogelene.
5
Det er foretrukket at modulatoren er en forbindelse med lav molekylvekt, som innehar
en mengde funksjonelle grupper som har evne til å bli bundet til borat, idet de
funksjonelle gruppene er fortrinnsvis hydroksylgrupper, og forbindelsen er fortrinnsvis
en sukkeralkohol, og mest foretrukket er modulatoren D-mannitol.
10
D-mannitol hører til en gruppe kjemikalier som er bestemt som sukkeralkoholer.
Andre sukkeralkoholer, som ikke behøver å være så effektive som D-mannitol, kan
også bli anvendt for å produsere den samme effekten som D-mannitol. I tillegg kan
andre molekyler med lav molekylvekt inneholdende to hydroksylgrupper på ved siden
15
av liggende karbonatomer, i cis-posisjonen, også bli anvendt for å binde borat, og
redusere pH til PVA-borathydrogeler.
Andre sukkeralkoholer og forbindelser som innehar karaktertrekkene og de
strukturelle trekkene til de to hydroksylgruppene, i cis-posisjonen, og koblet til ved
20
siden av liggende eller nabokarbonatomer for å muliggjøre presentasjon av to eller
flere hydroksylfunksjonaliteter i en konformasjon som er gjenkjennbar som en ciskonformasjon, som kan bli anvendt i gelformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse,
inkludert, men ikke nødvendigvis begrenset til maltitol, dulcitol, D-sorbitol, xylitol og
meso-erytritol.
25
PVA kan bli oppnådd i forskjellige grader av hydrolyse, og i forskjellige molekylvekter.
Derimot er reaksjonen med borat ikke forskjellig for PVA-variantene, den eneste
tingen som vil forandre seg er kvantiteten nødvendig for å produsere en ekvivalent
gel. Idet PVA er den beste kandidatpolymeren, kan andre polymerer med omfattende
30
hydroksylfunksjonaliteter også bli anvendt.
PVA kan ha en molekylvekt på fra 1000 til 100000. Typisk vil molekylvekten anvendt
ved praktisering av oppfinnelsen være fra 15000 til 50000, mer foretrukket 20000 til
40000.
35
Typisk har gelen en hydrolysegrad på mellom 55 til 100 %. Mer typisk er dette fra 65
til 100 %, og mer foretrukket fra 75 til 99 %.
6
Mengden av borat anvendt for fremstilling av gelen avhenger av PVA-type som blir
anvendt. Typisk skal 0,5 til 5 % borat bli anvendt. Mer typisk 1,5 til 4 %, og mest
foretrukket fra 2 til 3 %.
5
Mengden av modulator som blir tilsatt for fremstilling av gelen avhenger av PVA og
borat, og valg av modulator. Typisk skal fra 0,1 til 5 % bli anvendt. Mer foretrukket
fra 0,5 til 2 %. For eksempel er mannitol en bedre modulator enn glyserol, og derfor
er mindre mannitol nødvendig enn glyserol.
10
Modulatoren er vesentlig for oppfinnelsen, siden den muliggjør at gelen opprettholder
stabilitet når det aktive ingredienset blir tilsatt. Uten modulatoren kollapser
viskositeten til gelen, eller gelen detter sammen for dannelse av harde klumper eller
gjennomgår ødeleggende koaservasjon, eller utviser en separasjon av de polymere og
15
løsningsfasene inn i et to-fasesystem ved en prosess kjent som deblanding.
Modulatoren virker slik at det reetablerer egenskapene som muliggjør at
gelformuleringen blir anvendt i hulrom for å administrere aktive ingredienser.
Følgelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en modulator i en PVA-boratgel, som
20
inkorporerer et aktivt ingrediens for å opprettholde pH og gelstruktur.
Gelen ifølge oppf9innelsen kan bli plassert på, eller inkorporere en bærer, så som en
mesh eller gause. Dette kan være fordelaktig for å dekke et stort overflateareal.
25
I en foretrukket utførelsesform er det aktive ingredienset en saltform av lidokain, mest
foretrukket lidokainhydrokloridmonohydrat. Alternativt kan det aktive ingredienset
være et annet amidlokalt bedøvelsesmiddel, så som prilokain, bupivakin, osv., eller et
hvilket som helst aktivt ingrediens som produserer en konjugatsyre, og som er stabil i
nærvær av borationer.
30
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av polyfunksjonaliserte
sukkeralkoholer for å modulere dannelsen av et PVA-boratgelsystem som inkorporerer
et aktivt ingrediens, hvor gelsystemet har flytegenskaper som gjør det egnet for å
fylle et sårhulrom (skadehulrom).
35
7
Foreliggende oppfinnelse anerkjenner de kombinerte effektene av polyolsukre og
lidokainhydroklorid på de fysiske egenskapene til PVA-borathydrogeler, og produserer
en optimalisert formulering som vil være egnet for topisk levering.
5
Oppfinnelsen er illustrert med referanse til følgende eksempler og figurer og tabeller
hvor
Figur 1 viser effekten av øking av PVA-konsentrasjonen på pH til PVA-borathydrogeler.
10
Figur 2 viser apparaturen anvendt for å vurdere medikamentfrigjøringen.
Figurene 3(a), 3(b) og 3(c) viser effekten av D-mannitol på den fysiske fremkomsten
av lidokainhydrokloridbelastede PVA-borathydrogeler.
15
Figur 4 viser effekten som hydroksylgruppeantall pr. polyolmolekyl har på hardheten
til hydrogelen, og affiniteten for borationene. Affiniteten er oppnådd fra målinger av
pH-reduksjonen produsert av definerte mengder av polyoltilsetninger.
Affinitetsreduksjonene er et estimat av effektiviteten til bindingsprosessen mellom
polyol og borat. Desto høyere denne målingen er, desto sterkere er assosiasjonen
20
mellom de to, og denne informasjonen leder evnen til å redusere pH og viskositeten til
PVA-borathydrogeler. Nevnte pH-reduksjoner muliggjør solubilisering av mente
“payloads”, dersom slike “payloads” er konjugatsyretypeforbindelser, så som lidokain
HCl monohydrat.
25
Figur 5(a) viser effekten av D-mannitol og lidokain HCl monohydrat på pH til en
hydrogel bestående av 10 % vekt/vekt PVA, og 2,5 % vekt/vekt borat. Figur 5(b)
viser effekten av D-mannitolkonsentrasjonen på pH til den vandige løsningen
inneholdende 5 % vekt/volum borat).
30
Figurene 6(a), 6(b) og 6(c) viser effektene av D-mannitol og lidokain HCl
monohydratkonsentrasjonen på viskositet, hardhet og kompressibilitet (henholdsvis)
av en hydrogel inneholdende 10 % vekt/vekt PVA og 2,5 % vekt/vekt borat.
Figur 7 viser den typiske frigjøringsprofilen til lidokain HCl monohydrat fra PVA35
borathydrogeler ved forskjellige temperaturer, som er et resultat av evaluering av
formulering seks. Derimot produserer andre formuleringer ekvivalente profiler, og
derfor kan denne grafen utgjøre en representasjon av alle formuleringene. Kumulativ
8
frigjøring av lidokain HCl fra PVA-borathydrogeler gjennom 8,0 μm
porecelleinnføringer kjøres ved tre temperaturer, hvor romtemperaturen var 26oC.
Resultater blir plottet som gjennomsnittlig + standardavvik (n=3; positive og negative
feilkolonner blir plottet når hensiktsmessig for å øke klarhet), og aksebrudd løper fra
5
600 til 1400 minutter.
Følgende beskrivelse beskriver egenskapene, interaksjoner og begrensningene til PVAborathydrogeler. Den gir også innsikt i egenskapene til polyoler (f.eks. D-mannitol) og
deres interaksjon med boraks og PVA-borathydrogeler.
10
Derivasjon av seks kandidatformuleringer og deres produksjon blir forklart nedenfor.
Derivasjon av kandidatformuleringer
15
Likning (1)
Tabell (1)
20
Lidokain HCl
pHp (vandig oppl.)
pHp (gel)
1
> 7,79
> 8,15
2
> 7,34
> 7,75
3
> 7,12
> 7,45
4
> 6,98
> 7,26
(% vekt/volum)
Likning (1) er en derivasjon av Henderson-Hasselbalch-likningen. Den blir anvendt for
å bestemme pH (pHp) hvor den frie basen (lidokain) av et konjugatsyre
(lidokainhydroklorid) begynner å presipitere fra løsningen. pHp er avhengig av
25
oppløseligheten til den frie basen (So = 0,015 Mol L-1 = lidokain), mengden av
konjugatsyre tilsatt til løsningen (S = lidokainhydroklorid) og pKa av konjugatsyren
(pKa = 7,9).
9
Tabell (1) ovenfor viser eksempler på pHp til lidokainhydroklorid i vandig løsning, og
innenfor miljøet til PVA-borathydrogeler. Bestemmelse av pHp i det vandige miljøet
blir bestemt ved anvendelse av likning (1), mens bestemmelse av pHp innenfor
gelmiljøet blir oppnådd eksperimentelt. Siden det er forskjeller mellom pHp bestemt i
5
vandige og gelmiljøer (grunnet elektrostatiske interaksjoner innenfor gelen), er det
klart at lidokainhydroklorid har høyere oppløselighet ved lavere pH-verdier, f.eks. 4 %
lidokainhydrokloridmonohydrat er uoppløselig med pH-verdier > 7,26 innenfor PVAborathydrogeler. Derfor vil, siden PVA-borathydrogeler generelt har pH-verdier
innenfor basiske det basiske området (> 7,5), manipulering av hydrogeler være
10
nødvendig for å oppløse 4 % vekt/vekt lidokainhydroklorid, og oppnå en formulering
egnet til formålet.
Figur 1 viser effekten av øking av PVA-konsentrasjonen på pH til PVA-borathydrogeler.
Det er klart fra figur 1 at desto høyere prosent vekt/vekt PVA som blir anvendt, desto
15
lavere pH til hydrogelen. Det er derimot også klart at pH produsert ved hvilke som
helst av kombinasjonene av boraks eller PVA ikke er under pH 7,26. Ved anvendelse
av helningene i overnevnte plotter, kan en bestemmelse av konsentrasjon av PVA
nødvendig for å produsere en hydrogel med en pH < 7,26 bli utført. For 0,5 % og 1,0
% vekt/vekt boraks, produserte den nødvendige mengden av PVA (+ 4% lidokain HCl)
20
en gel med uønskede flytegenskaper (hårgelkonsistens). For 1,5 %, 2,0 % og 2,5 %
vekt/vekt boraks, 19 %, 17 % og 13,5 % vekt/vekt PVA henholdsvis, var nødvendig
for teoretisk å oppløse 4 % vekt/vekt lidokain HCl. Idet en gel ble produsert med
formuleringer inneholdende 1,5 %, 2,0 % og 2,5 % vekt/vekt boraks, inneholdt de
lidokainpresipitat og de var ekstremt viskøse. Som et resultat av dette ble D-mannitol
25
tilsatt til formuleringene for å redusere viskositeten og pH (ytterligere pH-reduksjoner
var nødvendige for å fullstendig oppløse 4 % vekt/vekt lidokainhydroklorid).
Formulering (1)
Formulering (2)
19 % vekt/vekt PVA
19 % vekt/vekt PVA
2,5 % boraks
2,5 % boraks
4 % vekt/vekt lidokain HCl
4 % vekt/vekt lidokain HCl
0,5 % vekt/vekt D-mannitol
1,0 % vekt/vekt D-mannitol
Opp til 100 g med deionisert vann
Opp til 100 g med deionisert vann
Formulering (3)
Formulering (4)
17 % vekt/vekt PVA
17 % vekt/vekt PVA
2,0 % vekt/vekt boraks
2,0 % vekt/vekt boraks
10
4 % vekt/vekt lidokain HCl
4 % vekt/vekt lidokain HCl
0,5 % vekt/vekt D-mannitol
1,0 % vekt/vekt D-mannitol
Opp til 100 g med deionisert vann
Opp til 100 g med deionisert vann
Formulering (5)
Formulering (6)
13,5 % vekt/vekt PVA
10 % vekt/vekt PVA
1,5 % vekt/vekt boraks
2,5 % vekt/vekt boraks
4 % vekt/vekt lidokain HCl
4 % vekt/vekt lidokain HCl
0,5 % vekt/vekt D-mannitol
2,0 % vekt/vekt D-mannitol
Opp til 100 g med deionisert vann
Opp til 100 g med deionisert vann
Formulering (6) ble produsert ved å holde PVA og boraks konstant, og øke Dmannitolkonsentrasjonen helt til pH var tilstrekkelig lav for å solubilisere 4 %
vekt/vekt lidokain HCl monohydrat.
5
Overnevnte formuleringer har varierende fysiske og doseringsegenskaper, som vist i
tabellen nedenfor (tabell (2)). Idet hver konstituent av gelen påvirker egenskapene
derav, har D-mannitol høyest innvirkning. Derfor, kan i tillegg til de seks angitte
formuleringene også andre formuleringer bli produsert ved variering av
10
konsentrasjonen av D-mannitol for å skreddersy egenskapene. For eksempel kan
formulering 2 bli produsert med høyere mengder av D-mannitol, som vil danne en
formulering med relativt høyere adhesive egenskaper og
medikamentfrigjøringskinetikk, mens den har redusert hardhet (mindre viskøs) og pH.
15
Tabell (2)
Formulering
pH (gjennom-
Hardhet (N)
Adhesivitet
Medikament-
snitt + S.D.)
(gjennom-
(N cm-2)
frigjøring (%)
snitt + S.D.)
(gjennomsnitt
(gjennomsnitt
+ S.D.)
+ S.D.)
1
7,18 + 0,01
26,26 + 1,91
0,43 + 0,14
19,52 + 0,24
2
7,08 + 0,02
21,06 + 1,48
0,71 + 0,24
29,08 + 3,51
3
7,08 + 0,02
15,96 + 0,91
0,79 + 0,16
27,24 + 1,36
4
7,02 + 0,02
10,84 + 1,19
1,51 + 0,21
28,79 + 2,01
11
5
7,03+ 0,01
6,35 + 0,01
1,75 + 0,15
38,74 + 7,37
6
7,13 + 0,02
1,52 + 0,26
2,21 + 0,18
62,39 + 0,77
Medikamentfrigjøringen beskriver % lidokain HCl frigjort etter seks timer, ved 37oC,
fra formuleringen inn i tilstrekkelig mengde av mottaksfasen for å oppnå
sinkbetingelsene. Analysemetodene er forklart nøyere nedenfor.
5
Poly (vinylalkohol) (PVA) er en vannoppløselig polymer som danner ionekomplekser
med en rekke ioner og ladede sekundære diazofargestoffer, så som borat1, vanadat2,
Kongorød3 og kobberioner4. Av disse ionekompleksene er PVAboratpolymerionekomplekset foretrukket, spesielt med hensyn på biomedisinsk
kompatibilitet, til andre kryssbundne nettverk, så som de som er basert på vanadat,
10
f.eks., som utviser gunstig toksisitet til levende vev. Mekanismen til PVAboratkompleksdannelse er tidligere blitt bestemt gjennom
magnetisk resonans
13
C og
11
B nukleær
5,6
, idet til grunn liggende midler for nettverksdannelse antatt å
være en di-diolkompleksdannelse dannet mellom to ved siden av liggende diolgrupper
fra PVA på den ene siden, og boration på den andre. Kryssbindingsreaksjonen er en
15
to-trinns prosedyre, hvorved en opprinnelig monodiolkompleksdannelse produserer en
poly(elektrolytt), som som et resultat av elektrostatisk repulsjon, forårsaker
ekspansjonen av individuelle polymerkjeder, og produserer et sterisk gunstig miljø for
at den begynnende di-diolkompleksdannelsesreaksjonen oppstår8.
20
Både inter- og intramolekulære kryssbindinger oppstår som et resultat av didiolkompleksdannelsesreaksjonen. Når tilstrekkelige intermolekulære kryssbindinger
eksisterer, inntar nettverket formen av et gelsystem. Denne geldannelsen er avhengig
av et antall induserte temporære kryssbindinger som er blitt dannet, som er avhengig
av konsentrasjonen av borationer og, i mindre grad, konsentrasjonen av PVA9-11.
25
Borationer, som danner kryssbindingene med PVA, og induserer anionisk
elektrostatisk repulsjon på kjedene, blir produsert gjennom den vandige
dissosiasjonen av natriumtetraboratdekahydrat (boraks) for å gi ekvimolare deler av
borsyre, tetraborationer og natriumioner11. Natriumkationer attenuerer den totale
negative ladningen på poly(elektrolytten), og dermed muliggjør at borat-PVA
30
kryssbindes for å ligge nærmere hverandre. Dette øker effektivt
kryssbindingstettheten21. Hele situasjonen, som beskrevet av Lin et al. (2005), er at
konformasjonen av polymerkjedene er et resultat av en balanse mellom deres
ekskluderte volum, elektrostate repulsjon mellom ladede komplekser bundet til de
12
polymere kjedene, og beskyttelseseffekten av frie natriumioner assosiert med de
ladede kompleksene12.
PVA-borathydrogeler er av spesiell interesse for topisk medikamentlevering, gitt deres
5
unike og karakteristiske flytegenskaper som er blitt omfattende studert gjennom
dynamiske viskoelastiske målinger12-16. Disse egenskapene skyldes den endelige
livslengden (tlife) til de termoreversible, boratmedierte, kryssbindingene. Derfor kan
viskoelastiske egenskaper bli forklart med hensyn på kompleksmodulus (G): dersom
lengden av en observasjon er lang (lav frekvens), har kryssbindingene tilstrekkelig tid
10
til å dissosiere (t>tlife); systemet oppfører seg som et viskøst likvid (G’’>G’). I kontrast
til dette, dersom lengden av en observasjon er kort (høy frekvens) har
kryssbindingene utilstrekkelig tid til å dissosiere (t<tlife), og systemet oppfører seg
som et elastisk faststoff (G’>G’’)12,17,18. De begynner å likne kryssbindinger som finnes
i elastiske, kovalent bundne hydrogeler, så som glutaraldehyd-PVA-hydrogeler, som
15
ikke utviser gunstig flyt grunnet gunstig strukturell integritet opprettholdt av
kryssbindinger med en uendelig livstid12.
En potensiell anvendelse for PVA-borathydrogeler er indusering av lokalisert anestesi
ved eksponerte topiske overflater, så som de som oppdages i løpet av
20
hudlaserasjoner. For tiden blir kun uegnede formuleringer så som EMLA® krem
(prilokain 2,5 %: lidokain 2,5 % vekt/volum), i-sykehusdannet lidokain-epinefrintetrakaingel (LET) eller som i-sykehusdannet løsning av tetrakan (0,5 %)-adrenalin
(1:20000)-kokain (11,8 %) anvendt for å tilveiebringe lokal anestesi for lasererte sårr
{{93 Anderson, A. B. 1990; 92 Hegenbarth, M. A. 1990; 91 Singer, A. J. 2001; }}. Til
25
forskjell fra PVA-borathydrogeler, gir disse formuleringene en dårlig motstand i et sår,
og må bli fjernet med saltvannsvask. Derimot, fordi overnevnte formuleringer er blitt
vist å tilveiebringe tilstrekkelig anestesi {{91 Singer, A. J. 2001; 93 Anderson, A. B.
1990; 92 Hegenbarth, M. A. 1990; }}, tilveiebringer inkorporering av et lokalt
anestesimiddel inn i PVA-borathydrogeler en formulering som er fysisk egnet for
30
behandling av lasererte sår (nye flytegenskaper), mens de fortsatt har potensiale for å
tilveiebringe effektiv lokal anestesi.
Hydrokloridsaltet av lidokain er et godt valg for administrering, fordi det har en hurtig
begynnende virkning, og en lang virkningsvarighet. Men, direkte inkorporering i PVA35
borathydrogeler må ta dets potensielle effekter på nettverksstabiliteten. Tilsetning av
lidokain HCl til PVA-borathydrogeler vil effektivt øke den totale frie ionekonsentrasjon
innenfor gelen, og ved å gjøre dette, vil potensielt ha en betydelig effekt på den indre
13
strukturen av slike hydrogeler21,22. Denne opprinnelige poly(elektrolytt) dannet mellom
borat og PVA svekker kompleksdannelseskonstanten mellom ytterligere PVA og
boratinteraksjoner ved elektrostatisk repulsjon. Derimot kan denne effekten bli
attenuert ved den beskyttende effekten til frie ioner, så som de som oppstår fra
5
inklusjon av saltformen til en medikamentsubstans9. Følgelig reverserer frie ioner
eventuelle reduksjoner i kompleksdannelseskonstanten, og dersom den ytterligere
ionestyrken er tilstrekkelig, kryssbinder systemet omfattende, og demikses til et tofasesystem som ikke er av noen praktisk anvendelse for topisk levering.
10
Kompleksdannelse av borat av polyoler er blitt omfattende studert3. Penn et al. (1997)
viste at D-sorbitol og D-mannitol (ligander) danner monoestere (én ligand) og diestere
(to ligander) med borationer, idet diesterkomplekset er mer energetisk gunstig. I
tillegg er det ikke blitt sett noen ligand som inneholder mer enn ett boration, som er
en konsekvens av elektrostatiske krefter som unngår mer enn ett boration koblet til
15
hvert D-mannitol-D-sorbitolmolekyl. Videre viste Penn et al. (1997) at diolkarbonene
involvert i monoester/diesteren påvirker stabiliteten til det resulterende komplekset.
Til tross for modellstudier, ble det vist at 3,4-diolkarbonene gir opphav til det mest
gunstige komplekset, fordi ved dannelse, fremkommer de frie hydroksylgruppene
orientert mot midten, og dermed stabiliserer komplekset29. D-mannitol har f.eks. en
20
sterkere affinitet for borationer, og hvis tilsatt til PVA-borathydrogeler er blitt vist å
forårsake at systemet fluidiserer19. Dette skjer som et resultat av D-mannitol binder
opp de frie borationene, og fjerner borationene fra PVA-molekylene. Den sistnevnte
prosessen forårsaker at nettverket fluidiserer med et overskudd av borationer som blir
bundet av D-mannitol, og borationer bundet til PVA-diolfunksjonaliteter blir
25
sekvestrert av D-mannitol. Derfor vil D-mannitol potensielt forøke oppløseligheten til
lidokainhydroklorid (gjennom en reduksjon i pH ved binding av de frie borationene –
Lewis-base) og forhindre demiksing oppnådd av lidokainanionene (gjennom reduksjon
i tilgjengelige borationer).
30
Et aspekt av denne oppfinnelsen er at D-mannitol virker som en modulator for
viskositet, en modulator av pH, og som et middel til å forebygge demiksing, eller også
gjenkjennbar som en prosess for synerese, av gel og kontinuerlige faser.
Materialer og metoder
35
Materialer
Poly(vinylalkohol) (PVA) (98-99 % hydrolysert, MW = 31000-50000),
natriumtetraboratdekahydrat (boraks), lidokainhydroklorid, xylitol, meso-erytritol,
14
maltitol, D-mannitol, D-sorbitol, dulcitol, 1,2-propandiol, glyserol, propan-2-ol og Dmannitol ble oppnådd fra Sigma-Aldrich Company Ltd. (Gillingham, Dorset, UK). Alle
reagenser og løsningsmidler hadde hensiktsmessig laboratoriestandard, og anvendt
uten ytterligere rensing.
5
Preparering og pH-målinger av PVA-borathydrogeler
PVA-borathydrogeler (10 % vekt/vekt PVA og 2,5 % vekt/vekt boraks) ble dannet ved
kombinering av like volumer av separate stamløsninger (20 % vekt/vekt PVA og 5 %
vekt/vekt boraks) dannet i deionisert vann. En homogen gel ble dannet ved
10
oppvarming av blandingen til 80oC i omtrent 2 timer, med periodevis omrøring. Gelene
ble lagret i 48 timer ved romtemperatur for å muliggjøre fullstendig geldannelse før
vurdering. Eksipienter, så som lidokain HCl og D-mannitol, ble tilsatt til
natriumtetraboratløsningen før tilsetning til PVA-løsningen.
15
pH til gelformuleringene ble registrert ved anvendelse av en Sensorex® spear-tip
elektrode (S175CD, Sensys Ltd., Stevenage), som er konstruert for å penetrere og
måle pH til de halvfaste systemene. Målinger av pH i boraksløsningene (5 %
vekt/volum), etter suksessive tilsetninger av D-mannitol (5,0 x 10-3 mol), ble
registrert ved anvendelse av det samme elektrodeapparaturet.
20
Teksturanalyse
Vurdering av de mekaniske egenskapene til PVA-borathydrogeler ble utført ved
anvendelse av en TA-XT2 Texture Analyzer (Stable Micro Systems, Haslmere, UK), i
teksturprofilanalyse (TPA) modus. Formuleringene ble plassert i
25
poly(propylenbeholdere (44 mm diameter X 55 mm dybde) (Sarstedt©, Wexford,
Irland) idet eventuelle luftbobler i gelene ble fjernet ved henstand ved
omgivelsestemperatur (>6,0 t) før undersøkelse. Tubularproben (10,0 mm i diameter
og 150,0 mm i lengde) ble komprimert to ganger inn i hver prøve til en dybde på 15,0
mm i en rate på 10,0 mm s-1, med en 15,0 s forsinkelse mellom kompresjonene. Fire
30
gjentagende målinger ble utført i hvert tilfelle ved omgivelsestemperatur.
Hardhet og komprimerbarhet, som tidligere er blitt anvendt for å definere de
mekaniske egenskapene til hydrogelene ble oppnådd fra “force-time” plott produsert
ved TPA-analyse30. Fagfolk innenfor området TPA vil være kjent med produksjonen av
35
nevnte “force-time” plott, og avledning av hardhet og kompressbarhetsdata fra
overnevnte data. Hardhet, kraften (“force”) nødvendig for å oppnå en gitt
deformasjon, ble bestemt av kraftmaksimumet til den første positive kurven av “force-
15
time”-plottet30. Kompressbarhet, arbeidet nødvendig for å deformere produktet i løpet
av den første kompresjonen av proben ble bestemt av området under den første
positive kurven til “force-time”-plottet30.
5
Viskositetsanalyse
Viskositeten til PVA-borathydrogeler ble bestemt ved en konstant skjærkraft ved
anvendelse av den fallende sfæreteknikken, og anvendelse av Stokes-likningen, som
vist i likning 2;
η=
10
∆ (2)
hvor η er viskositeten ved konstant skjærkraft, ΔP er forskjellen i tetthet mellom sfære
og gel, g er akselerasjonen grunnet gravitasjon (9,807 m s-1), a er radiusen til sfæren
og v er eksperimentelt avledet hastighet av sfæren gjennom testgelen. Konstant
15
hastighet ble bestemt fra tiden som var nødvendig for den metalliske sfæren å bevege
seg en definert avstand inn i gelen. For å forsikre at målingene ble tatt ved oppnåelse
av terminal hastighet, ble de definerte avstandene målt fra et punkt hvor sfæren har
blitt nedsenket 2,0 cm inn i gelen, og ble stoppet 5,0 cm før sfæren hadde nådd
bunnen av beholderen. Viskositeten ble bestemt for hver hydrogel, og deretter
20
gjentatt for replikate prøver (n = 4).
Sammenlikning av polyolaffinitet for borationer
De følgende polyolene ble anvendt i denne undersøkelsen; maltitol, dulcitol, Dmannitol, D-sorbitol, xylitol, meso-erythritol, 1,2-propandiol, glyserol. I tillegg ble
25
effekten av propan-2-ol også undersøkt. Affiniteten til hver polyol for borat ble vurdert
ved anvendelse av direkte titrimetri og ved analyse av gelkaraktertrekk. I tidligere
metode ble trinnvise tilsetninger (1,0 ml) av en 0,5 M løsning av polyol tilsatt til 100,0
ml 5 % vekt/volum boraksløsning, og pH registrert. Reduksjonen i fri borat og
påfølgende prosentandel reduksjon pr. 5,0 x 10-3 mol polyol ble beregnet ved
30
anvendelse av likning 3;
10(pH –pKa) [H3BO3]0 = [B(OH)4-]f
(3)
hvor [H3BO3]0 er konsentrasjonen av borsyre [B(OH)4-]f er konsentrasjonen av frie
35
borationer, og pKa er pKa til borsyre (avledet fra opprinnelig pH til 5 % vekt/volum
boraksløsning). Likningen antar at borsyrekonsentrasjonen ikke forandrer seg med
tilsetning av polyol, og at kun monoborationer oppstår ved konsentrasjon av boraks
16
anvendt i analysen (dvs. ingen borataggregater eksisterer). Disse antakelsene er i
samsvar med arbeidet til andre forskere27,28.
I tillegg ble effekten av polyoler på konsentrasjonen av frie borationer innenfor
5
hydrogelen vurdert ved anvendelse av forandringene i pH til gelen etter tilsetning av
en definert polyol. Standard hydrogeler på 10 % vekt/vekt PVA og 2,5 % boraks ble
produsert inneholdende hver polyol i en konsentrasjon på 0,1 molar. pH til hver gel
ble målt ved ekvilibrering, idet hver måling ble utført for fire prøver (n=4). I tillegg ble
forandringer i gelhardhet som oppstår fra variasjoner i fri borat indusert ved
10
polyoltilsetning bestemt ved anvendelse av teksturprofilanalyse, som beskrevet
ovenfor. Som før ble fire replikate målinger dannet i hvert tilfelle ved
omgivelsestemperatur (n=4).
In vitro frigjøringsstudier
15
En dimensjonal medikamentfrigjøring ble vurdert ved anvendelse av
cellekulturinnskudd (Nunc®, nr. 137508, Rochester, USA) konstruert med en integrert
poly(karbonat)membran med 8 μm porestørrelse, som vist i figur 2. Innskuddene ble
anvendt som gelbelastede donorfase suspendert i en vandig mottakerfase.
Celleinnskuddene ble modifisert til å bli frittstående ved å øke standardfasen med 1,0
20
cm i høyde, som forsikret effektiv omrøring under mottakersiden av den permeable
membranen. Hydrogelen (4,00 g) ble tilsatt til innskuddene, og høyde og vekt
innenfor innskuddet ble registrert før, og etter, in vitro frigjøringsundersøkelsene.
Frigjøringseksperimentene begynte når gelbelastede innskudd ble plassert i 100 ml av
25
mottakerfasen, som ble omrørt ved 250 rpm. En fosfatbuffer (BP 1999, pH = 6,8) ble
anvendt som mottakerfase for å etterlikne det noe sure miljøet til et infisert/betent
sår31. Senkebetingelsene ble opprettholdt i løpet av frigjøringseksperimentet ved å
forsikre at det totale medikamentet mulig i mottakerfasen aldri overskred 10 % av
dets oppløselighet i dette rommet. Ved definerte tidsintervaller ble 5,0 ml av
30
mottakerfasen fjernet, erstattet med frisk buffer, og lidokainkonsentrasjon bestemt
spektrofotometrisk ved 265 nm (Carey® 50 scan UV-synlig spektofotometer). In vitro
frigjøringsstudier ble utført ved omgivelsestemperatur, 37oC og 50oC. Når fullført, ble
gelhøyden og vekten målt på ny. Hvert frigjøringseksperiment ble utført tre ganger
(n=3).
35
Databehandling og statistisk analyse
17
For å bestemme medikamentfrigjøringsmekanismen som en funksjon av
temperaturen, ble medikamentfrigjøringsdata tilpasset til den eksponensielle likningen
beskrevet av Peppas og vist i likning 425;
5
= ktn
(4)
hvor Mt er mengden av frigjort medikament ved tid t, M∞ er total mengde medikament
i systemet, Mt/M∞ er fraksjonen av medikament frigjort ved tid t, k er kinetisk
konstant som inkorporerer egenskapene til det polymere systemet og medikamentet,
10
og n er diffusjonseksponenten av medikamentfrigjøringen, anvendt for å karakterisere
medikamenttransportmekanismene. Derfor muliggjør beregning av
frigjøringskomponenten n bestemmelse av diffusjonsmekanismen i de polymere
systemene. Bare regionen av første 60 % av medikamentfrigjøring med en stabil
frigjøringsprofil ble anvendt for å bestemme n dvs. opprinnelig region med høy fluks
15
ble ekskludert fra bestemmelse av n.
Effekter av D-mannitol og lidokainhydroklorid på hardhet, komprimerbarhet og
viskositet til PVA-borathydrogelene ble vurdert ved anvendelse av en to-vei analyse av
varians (ANOVA) med et 5 X 7 faktoriell design. Post-hoc analyse, dvs. Tukeys test,
20
ble anvendt for sammenlikning av gjennomsnittene til de individuelle gruppene. I
tillegg ble effekten av hver polyol på hardheten til standard hydrogeler evaluert ved
anvendelse av ANOVA med et 1x7 faktorielt design. Idet Tukeys test igjen ble anvendt
for post-hoc analyse. P<0,05 viste signifikans for alle statistiske sammenlikninger.
25
Resultater
Effekten av D-mannitol på fysisk fremkomst av lidokainhydrokloridbelastet PVAborathydrogeler er vist i figur 3(a), 3(b) og 3(c). En formulering inneholdende 10 %
vekt/vekt PVA og 2,5 % vekt/vekt natriumtetraborat ble valgt for denne
undersøkelsen. Denne formuleringen ble valgt fordi den har høy grad av hardhet,
30
komprimerbarhet og viskositet, og kan følgelig tilpasse eventuelle reduksjoner i de
fysiske egenskapene frembrakt av D-mannitol eller lidokainhydroklorid. Fra
undersøkelse av resultatene er det klart at D-mannitol øker oppløseligheten av
lidokainhydroklorid, som vist av den klare gelregionen som ses i øverste høyre hjørne
av fasediagrammet (figur 3(a)). I tillegg forhindrer D-mannitol demiksingseffekten
35
som ses i PVA-borathydrogeler tilveiebrakt av lidokainhydrokloridkonsentrasjoner som
overskrider 3,0 % vekt/volum. Videre er det et viktig funn at når temperaturen øker
fra omgivelsestemperatur gjennom 37oC til 50oC, blir oppløseligheten av
18
lidokainhydroklorid progressivt redusert. Dette er klart i den progressive bevegelsen
av opak-klar interfaseregionen som til slutt omfatter alle lidokain HClkonsentrasjonene (figur 3(c)).
5
Tabell 3 viser effekten av hver polyol på den frie boratkonsentrasjonen, pH og
hardheten til testhydrogelen (10 % vekt/vekt PVA og 2,5 % vekt/vekt boraks).
Tabell 3
Polyol
% reduksjon i fri
pH av hydrogel
Hardhet (N)
borat/0,0005 mol
med 0,1 M polyol
Maltitol, C12H24O11
7,25 + 1,59
7,63 + 0,019
2,79 + 0,14
Dulitol, C6H14O6
7,46 + 1,41
7.67 + 0,015
3,87 + 0,38
D-mannitol, C6H14O6
7,47 + 1,10
7,74 + 0,023
4,07 + 0,25
D-sorbitol, C6H14O6
6,87 + 1,25
7,79 + 0,02
4,37 + 0,31
Xylitol, C5H12O5
4,97 + 1,21
7,95 + 0,0038
5,18 + 0,31
Meso-erytritol C4H10O4
4,97 + 1,17
8,10 + 0,01
9,01 + 0,45
1,2-propandiol C3H8O3
2,08 + 0,78
8,39 + 0,02
14,10 + 0,5
Propan-2-ol C3H8O1
0,51 + 1,09
8,393 +/- 0,012
14,30 +/- 0,65
Glyserol, C3H8O3
3,36 + 1,34
8,17 +/- 0,022
11,06 +/- 0,62
19
Ingen polyol
-----------------------
8,41 +/- 0,51
14,58 +/- 0,89
Den overveldende trenden er at affinitet for borat blir øket når antallet
hydroksylgrupper pr. molekyl blir forøket. Det er en klar økning i reduksjonen av fri
5
borat (som ses ved reduksjon i pH) og har hardhet idet dette strukturelle trekket er
forøket. Hver sekvensiell reduksjon i hydroksylgruppeantall pr. molekyl, dvs. hvis man
går fra 6 til 5 til 4 og så videre, resulterte til og med i betydelige forøkninger i
hardheten til hydrogelen, som vist i figur 4. For eksempel ble hydrogelen inneholdende
0,1 molar erytritol (fire hydroksylgrupper pr. molekyl) vist å ha betydelig høyere
10
hardhet (p<0,001) og kompressibilitet (p<0,001) enn hydrogelen belastet med 0,1
molar xylitol (fem hydroksylgrupper pr. molekyl). Dersom antallet hydroksylgrupper
pr. molekyl ble holdt konstant, som i dulcitol, D-mannitol eller D-sorbitol, ble ingen
signifikant forskjell i hardhet observert. Videre ble effekten av hydroksylgrupper pr.
molekyl på hardhet vist å bli inverst relatert til affiniteten av polyol for borationer.
15
Dette er illustrert ved den reduserende trenden i borataffinitet når antallet
hydroksylgrupper pr. molekyl blir redusert.
I tillegg ble hydroksylgeler belastet med 0,1 molar propan-2-ol, med én og to
hydroksylgrupper pr. molekyl, vist å ha ingen effekt på hardheten til hydrogelen når
20
sammenliknet med hydrogelen som ikke inneholder polyol.
Effekten av D-mannitol og lidokain HCl-inkorporering på pH til PVA-borathydrogeler er
vist i figur 5(a). Det er klart at både D-mannitol og, i mindre grad, lidokainhydroklorid
reduserer pH til den testede hydrogelen (10 % vekt/vekt PVA og 2,5 % vekt/vekt
25
boraks). Det er viktig at økning av D-mannitol forårsaker en lineær reduksjon i pH.
Dette kan sammenliknes med effekten av D-mannitol på pH til en 5 % vekt/volum
boraksløsning, som vist i figur 5(b), som igjen utviser invers proporsjonalitet mellom
pH og D-mannitolkonsentrasjonen.
30
Effekten av D-mannitol og lidokain HCl-inkorporering på hardhet, kompressibilitet og
viskositet, er vist i henholdsvis figurene 6(a), 6(b) og 6(c). Igjen ble konsentrasjonen
av PVA og boraks holdt konstant (10 % vekt/vekt PVA og 2,5 % vekt/vekt boraks). I
fravær av lidokain HCl forårsaket økning av D-mannitol med 0,5 % vekt/volum
mengder en betydelig reduksjon mellom trinnene i hardhet og kompressibilitet til PVA-
35
tetraborathydrogeler opp til en total konsentrasjon på 2,5 % vekt/volum D-mannitol.
20
For eksempel ble hydrogelen inneholdende 0,0 % vekt/vekt lidokainhydroklorid og 1,5
% vekt/vekt D-mannitol vist å inneha betydelig høyere hardhet (p < 0,001) og
kompressibilitet (p < 0,001) enn hydrogelen inneholdende 0,0 % vekt/vekt
lidokainhydroklorid og 2,0 % vekt/vekt D-mannitol. Derimot, økning av D-mannitol
5
med 0,5 % vekt/vekt mellom 2,5 % vekt/volum og 3,0 % vekt/volum produserte ikke
en signifikant effekt på hardhet og kompressibilitet. Trenden som blir sett i hardhet og
kompressibilitet er også klar for viskositet; med unntakelse av at når D-mannitol
overskrider 2 % vekt/volum ses ingen ytterligere signifikant reduksjon. Videre, ut fra
de statistiske analysene var det klart at det eksisterte en interaksjon mellom lidokain
10
og D-mannitol, idet effekten av tilsetning av begge i den samme gelen ikke kun er en
additiv reduksjon i de fysiske egenskapene, dvs. et metningspunkt var synlig, hvor,
ved visse konsentrasjoner av D-mannitol, hadde tilsetning av lidokainhydroklorid
ingen effekt på de fysiske egenskapene til hydrogelen (to-veis analyse av varians kan
identifisere dersom en variabel har en signifikant effekt, og dersom to variabler
15
interagerer med hverandre, når en interaksjon blir funnet må du behandle hver
gruppe separat for å bestemme naturen til interaksjonen, meget langvarig for et
faktorielt design på 5 X 7 = 35 individuelle grupper). Med hensyn til hardhet og
kompressibilitet, forårsaker økning av lidokainhydroklorid med 2 % vekt/vekt (opp til
4 %) en betydelig reduksjon i hardhet og kompressibilitet til hydrogeler når
20
k9onsentrasjonen av D-mannitol er < 1,5 % vekt/volum. For eksempel ble det vist at
hydrogelen inneholdende 1,0 % vekt/vekt lidokainhydroklorid og 1,0 % vekt/vekt Dmannitol innehar betydelig høyere hardhet (p < 0,001) og kompressibilitet (p <
0,001) enn hydrogelen inneholdende 3,0 % vekt/vekt lidokainhydroklorid og 1.0 %
vekt/vekt D-mannitol. Derimot, når konsentrasjonen av D-mannitol er høyere enn 1,5
25
% vekt/vekt (metningspunkt) har variering av lidokainhydrokloridkonsentrasjonen fra
0-4 % vekt/vekt ikke en signifikant effekt på hardheten og kompressibiliteten til
hydrogelen. Denne trenden er også innlysende med hensyn til viskositet med
unntagelse av at den tydelige metningskonsentrasjonen til D-mannitol for
lidokainhydroklorid er 0,5 % vekt/vekt.
30
In vitro frigjøringsprofilene er vist i figur 7. I denne delen av studien ble belastninger
av lidokain HCl (4,0 % vekt/vekt), D-mannitol (2,0 % vekt/volum), natriumtetraborat
(2,5 % vekt/volum) og PVA (10,0 % vekt/volum) holdt konstant, idet temperaturen er
den eneste forandrende variabelen. Det er klart at økning av temperaturen ikke bare
35
forårsaker en økning i frigjøringsraten av lidokainhydroklorid, men endrer også
mekanismen hvorved medikamentet forlater systemet. Som det fremgår av tabell 4,
gjennomsnittlig tid det tar for at 60 % av medikamentet blir frigjort (t60 %) reduseres
21
til 210 minutter for frigjøring ved 50oC. Det er interessant at frigjøringseksponenten,
som beregnet ved anvendelse av naturlige log plotter av
medikamentfrigjøringsstudier, og ved anvendelse av likning 4, ble også forøket når
temperaturen øker.
5
Tabell 4
Tid for oppnåelse av 60 % frigjøring (t60 %) og korresponderende
frigjøringskomponent som beregnet ved anvendelse av likning 4
Temperatur/oC
T60%/minutter
Frigjøringseksponent
Omgivelse
390,48 + 14,79
0,668 + 0,095
37
336,59 + 4,30
0,711 + 0,025
50
238,42 + 2,06
0,825 + 0,012
10
Disse resultatene indikerer en forandring i medikamentfrigjøringsmekanismen, hvor
diffusjon er den dominerende mekanismen når temperaturen er lav, som forandres
jevnt til man når nulteordens kinetikk, når temperaturen øker. Profilen ved 50oC viser
15
bevis på at lidokainfrigjøringen nærmer seg linearitet for de første 60 % av
medikamentets frigjøring Vs tid.
Diskusjon
PVA-borat polymere matriser er av ny interesse på grunn av at de tilbyr et unikt sett
20
av karakteristiske flytegenskape som gjør dem til en effektiv leveringsbeholder av
lokal anestesi inn i kavernøse sår. Deres lave bioadhesive styrke og kohesiv integritet
forsikrer at systemet kan bli fjernet som et intakt stykke, og uten å tilveiebringe
ytterligere traume. Formuleringen og medikamentfrigjøringen av lidokain HCl fra
polymermatriser er blitt omfattende studert20,24. Det er blitt vist av dette arbeidet at
25
uten inkorporering av D-mannitol inn i analysert PVA-borat polymer hydrogel vil
lidokainhydrokloridkompatibiliteten være dårlig, dvs. enten dannes et presipitat, eller
hydrogelen demikses. Et viktig funn i dette arbeidet har vært å vise at D-mannitol har
evne til å modifisere kryssbindingsdynamikken til disse hydrogelene, og derfor
forhindre ioneindusert nettverkkollaps eller unngå presipitatdannelse indusert av
30
lidokain HCl. Det er blitt vist at en inkorporering av opp til og over 4,0 % vekt/volum
lidokain HCl i en homogen gel var mulig. Det er å bemerke at lidokain HCl oppløses i
vann for å danne en sur løsning, som vist nedenfor.
22
Konjugatsyre LIDH+ vil dissosiere noe for å danne den relativt uoppløselige
lidokainbasen LID (oppløselighet = 0,015 mol L-1). Dannelsen av lidokainbasen og
5
eventuelt påfølgende presipitasjon kan være relatert til innledende lidokain HClkonsentrasjon og pKa i likning 120;
10
Hvor pHp er pH over hvor medikamentet begynner å presipitere fra løsningen som fri
base, pKa er pKa til lidokainhydroklorid (= 7,9), S0 er oppløseligheten til lidokainbasen
(0,015 mol L-1) og S er konsentrasjonen av lidokainhydroklorid oppløst i løsning. Ifølge
likning (1), er homogene løsninger foretrukket ved lav pH, og oppløst medikament
finnes kun som fri base over pH 7,9. Derfor, gitt den iboende alkaliniteten til PVA-
15
borathydrogeler (5 % vekt/volum boraksløsning er en buffer ved pH 9,3 ved 20oC),
som produserer en løsning av lidokain HCl ved terapeutiske konsentrasjoner i slike
geler er potensielt uoppnåelige.
Den forøkede solubiliteten til lidokainhydroklorid i PVA-borathydrogeler, tilveiebrakt av
20
D-mannitol, som vist i figur 3, som et resultat av D-mannitol som binder opp frie
borationer i det vandige miljøet til gelen19. Ved å binde opp borationer, reduserer Dmannitol pH til hydrogelen og deretter forøker solubiliteten til lidokain HC. Det kan ses
fra tabell 1 at den bestemmende faktoren til borataffiniteten blant polyoler, er antallet
hydroksylgrupper pr. molekyl. Desto flere tilgjengelige hydroksylgrupper, desto høyere
25
mulig assosiasjon og dannelse av en monoester, og desto mer sannsynlig vil
dannelsen av energetisk gunstig kompleks være, som sett med borat og
diolkarbonene 3 og 4 i D-mannitol. I tillegg har isomerer så som dulcitol, D-sorbitol og
D-mannitol liknende affiniteter for borat på grunn av at de har en ekvivalent tetthet av
hydroksylgrupper på en åpen kjedestruktur. Dette er bekreftet ved effekten av 0,1
30
molar dulcitol, D-mannitol eller D-sorbitol på hardheten til hydrogelene, hvor ingen
signifikant forskjell ble vist (figur 3). Maltitol med den største hydroksyltettheten pr.
molekyl, er blitt vist å ha den høyeste affiniteten for borationer. Det er derimot å
bemerke at maltitol er et disakkarid, og det er mulig at to borationer kan bli bundet til
23
hver ligand. Til tross for at maltitol har en høyere affinitet for borationer totalt, er det
ingen fordel å anvende det som en større molekylmasse, nødvendiggjør at den høyere
masse blir inkludert i formuleringen for å oppnå den samme bindingen som en
ekvivalent mengde av D-mannitol. Ved å følge videre fra dette, ble D-mannitol valgt
5
som den utvalgte polyol, på grunn av dets affinitet, lett tilgjengelig, og regulert
farmasøytisk status (mannitol BP).
Ved å binde opp frie borationer driver D-mannitol effektivt pH til det vandige miljøet
ned, som bekreftet i figur 5, som resulterer i den økte oppløseligheten av lidokain HCl.
10
Videre, demiksing, som tilveiebrakt av høye lidokain HCl-konsentrasjoner (> 3,0 %
vekt/vekt) blir aktivt hemmet av D-mannitol, en effekt som kan bli forklart med
hensyn på kompleksdannelseskonstanten mellom PVA og borationene. Det er å
bemerke at demiksing blir tilveiebrakt med en økning i kompleksdannelseskonstanten
med PVA, grunnet en økning i ionestyrke. Økningen i ionestyrke, som et resultat av
15
tilsatt lidokain HCl, reduserer den repulsive effekten av poly(elektrolytt)nettverket,
som igjen forårsaker en økning i kompleksdannelseskonstanten, og en resulterende
økning i borat PVA-kryssbindingen. Denne forøkningen i kryssbindingstettheten
resulterer i faseseparasjon og demiksing9,19. Det følger derfor at dersom D-mannitol
kan fange opp fritt borat, var sistnevnte ikke tilgjengelig for binding, og hindring av
20
nettverk blir unngått. Det er viktig å bemerke at, i fravær av D-mannitol, forårsaker
kun lidokain HCl-konsentrasjoner > 3,0 % vekt/vekt demiksing, på grunn av at lavere
konsentrasjoner ikke produserer lidokain H+ kationer (konjugatsyre) på grunn av at
omgivende pH til hydrogelene er høyere enn 7,9.
25
Denne studien har vist at oppløseligheten av lidokain HCl i PVA-boratsystemer
reduseres når temperaturen ble forøket, som vist i figur 3. Dette er et viktig funn, og
kan skyldes nedbrytningen av den indre strukturen av PVA-borathydrogelene ved
oppvarming, idet tettheten av di-diolkryssbindingene reduseres, og tilgjengelige frie
borationer forøkes. Denne økningen i frie borationer forhøyer pH, forårsaker en
30
reduksjon i oppløseligheten av lidokain HCl. Sluttresultatet er at et presipitat blir
dannet når metningssolubiliteten til lidokainbasen blir forøket (0,015 mol L-1).
Det er godt dokumentert i litteraturen at D-mannitol har en høyere affinitet for
borationer i forhold til PVA, som betyr at D-mannitol vil progressivt konkurrere og
35
fjerne borationer fra PVA/borathydrogeler som forårsaker at systemet fluidiserer19.
Den progressive reduksjonen i kryssbindingstettheten til PVA-borathydrogeler ved
økning av D-mannitolkonsentrasjonen er klart fra tekstur og viskositetsanalyser. De
24
fysiske karaktertrekkene viste at forøkning av D-mannitol i 0,5 % trinn opp til en
sluttkonsentrasjon på 2,5 % vekt/vekt for teksturanalyse, og opp til 2 % vekt/vekt for
viskositetsbestemmelse produserte betydelige reduksjoner i begge (figur 6). Denne
reduksjonen i fysiske egenskaper til hydrogelen kan skyldes den suksessive
5
sekvestreringen av både fritt borat og borat bundet til PVA-molekyler av D-mannitol.
Denne binding av borationer til D-mannitol ser ut til å nå et metningspunkt ved høye
konsentrasjoner av D-mannitol; f.eks. er det ingen signifikant reduksjon i viskositet
gjennom forøkning av D-mannitol fra 2-3 % vekt/vekt. Denne metningseffekten blir
forklart med hensyn på den logaritmiske reduksjonen i borationer når D-mannitol blir
10
forøket. Ved høye konsentrasjoner av D-mannitol (> 2 % vekt/vekt), forårsaker
ytterligere økninger en liten forandring i prosentandel av bundne borationer. Dmannitol forårsaker en lineær reduksjon i pH, som, ifølge Henderson-Hasselbalch
likningen, forårsaker en loggreduksjon i frie borationer. Derfor er det ved høy Dmannitolkonsentrasjon (> 2 % vekt/vekt) kun en liten mengde frie borationer, og
15
tilsetning av ytterligere D-mannitol vil ha en minimal effekt på integriteten til gelen.
Derimot, til tross for at det er klart ut fra fysiske analyser at økende D-mannitol
reduserer progressivt borationer bundet til PVA, er det ikke klart hvilken prosentandel
av borationer som er bundet til PVA eller D-mannitol. For å bestemme de relative
bindingsproporsjonene vil mer sofistikerte analyser, så som
20
11
B NMR være nødvendig.
Videre, ved lave nivåer av D-mannitol, vil økning av lidokainhydroklorid med 2 %
vekt/vekt deler signifikant redusere de fysiske egenskapene til PVA-borathydrogeler.
Dette kan skyldes produksjonen av H30+-ionene til konjugert syre lid-H+. H30+-ionene
reagerer med borationene (Lewis-base) for å produsere borsyre som resulterer i en
netto reduksjon i frie borationer. Reduksjonen av frie borationer produserer en
25
reduksjon i bundne borationer som igjen forårsaker en reduksjon i de fysiske
egenskapene til systemet. Denne effekten er begrenset av høye nivåer av D-mannitol,
fordi ved slike betingelser er frie borationer i meget lav konsentrasjon.
Undersøkelse av medikamentfrigjøring ble utført på en formulering vurdert å inneha
30
gunstige flytkaraktertrekk for topisk medikamentlevering. For de tre testede
temperaturene ble liknende mønstre observert, dvs. en innledende region med høy
fluks etterfulgt av en stabil frigjøringsfase. Den opprinnelige høye fluks kan skyldes en
innledende utbruddseffekt, kjent for å oppstå over en kort tidsperiode, som er
uforutsigbar, og som ofte oppstår i hydrogeler som et resultat av den høyere
35
overflatekonsentrasjonen dannet ved migrering av medikamentet til overflaten26.
Pågående fluks tok over 60 minutter for å nå en mer stabil profil. Det var interessant å
bemerke at varigheten av innledende, løs fluks var avhengig av temperatur, idet
25
høyere temperaturer produserer en mer stabil profil over en kortere varighet, som
indikerer at denne innledende fasen ikke enkelt kan bli forklart med hensyn på en
utbruddseffekt. Effekter som oppstår fra systemsvelling og dannelse av en likevekt
med det omgivende miljøet, kan bli attributiv. Den store frigjøringen av lidokain med
5
begynnelse av frigjøringsprofilen kan bli konstruert som fordelaktig, fordi de
innledende høye nivåene vil tilveiebringe en hurtig og effektiv lokal anestesieffekt til et
målsårsete.
Regionen av stabil fluks (opp til et maksimum på 60 % av medikament frigjort) ble
10
anvendt for å bestemme diffusjonsmekanismen ved beregning av den frigjorte
eksponenten, som ble sett å nærme seg 1,0 når omgivelsestemperaturen ble øket.
Denne temperaturinduserte endringen i frigjøringsmekanismen kan bli forklart på
grunnlag av konsentrasjonen av frie borationer, som øker når temperaturen blir
forøket. Den følgende forhøyningen i pH tvinger lidokainbasen til å danne et presipitat
15
når metning blir oppnådd. Dette begynnende presipitatet virker som et
medikamentreservoar som konstant erstatter oppløselig lidokain som diffunderer ut av
systemet. Hydrogelen kan bli observert å bli opaliserende i utseende når oppvarmet.
Som et resultat av reservoareffekten kan en konstant diffusjonsgradient bli effektivt
opprettholdt mens presipitatet er tilstede. Denne effekten var klarest for frigjøring ved
20
50oC (n=0,83), hvor presipitatet fortsatt ble observert i hydrogelen, selv etter at 60 %
av medikamentet var blitt frigjort. I kontrast til dette resulterte kaldere temperaturer i
både reduksjon av presipitat og frigjøringseksponent, helt til, ved
omgivelsestemperatur (n=0,66), intet presipitat var synlig. Som en konsekvens av
dette, inneholder hydrogelen ved omgivelsestemperatur medikament fullstendig
25
oppløst i en hydrofil matriks. Det er derfor ikke overraskende at diffusjon gjennom
dette systemet nærmer seg en kvadratrot av tidsforskjell (n=0,5), siden dette
forholdet ofte ses i polymermatriser hvor medikamentet er fullstendig oppløst i
systemet.
30
Som konklusjon, D-mannitol ble vist å være en effektiv og god eksipient for
formulering av lidokain HCl i PVA-borathydrogeler. D-mannitol ble vist å omgå
nettverkshindringer indusert av de ioniske effektene ved tilsetning av et
hydrokloridsalt av en medikamentsubstans. Formulering 6 (4 % lidokain, 2 % Dmannitol, 10 % PVA og 2,5 % boraks) ble vist å tilveiebringe et effektivt
35
leveringssystem, som ble karakterisert ved en innledende utbruddsfrigjøring, og en
medikamentfrigjøringsmekanisme avhengig av temperaturen, som endres fra et
diffusjonskontrollert system, til ett med egenskapene til et reservoarsystem. De nye
26
flytegenskapene og uskadelig adhesjon PVA-borathydrogeler betyr at de er egnet for
medikamentleveringen til eksponerte epiteloverflater, så som opprevne sår.
Eksempel 2
5
Gelformuleringen inkludert medikamenter for fotodynamisk antimikrobiell kjemoterapi
(PACT) som er definert som en medisinsk behandling, hvorved en kombinasjon av et
sensibiliserende medikament og synlig lys forårsaker selektiv destruksjon av
mikrobielle celler gjennom dannelsen av enkeltoksygen. En slik gel kan bli tilsatt til sår
for å forebygge og behandle infeksjon, og plager så som de forårsaket av MRSA.
10
En typisk formulering kan bli dannet som for lidokain, og inkludere medikamenter så
som hematoporfyrinderivat, kloriner og bakteriokloriner, ftalocyaniner og derivater
derav, benzoporfyrinderivater, derivater av 5-aminolevulinsyre (ALA), purpuriner,
porfycener, feoforbider og verdiner, psoralener og derivater derav,
15
antrasyklinforbindelser og derivater derav, fenotiasiniumforbindelser så som metylen
blå og toluidin blå, cyaniner så som merocyanin 540, akridinfargestoffer, derivater av
Nile blå, og rodaminer så som rodamin 123.
Eksempler på formuleringer inneholdende en fotosensibiliserende forbindelse som en
20
aktiv forbindelse, PVA, krysslinker og modulator er vist nedenfor.
Formulering (1)
Formulering (2)
20 % vekt/vekt PVA
22 % vekt/vekt PVA
2,5 % vekt/vekt boraks
2,3 % vekt/vekt boraks
0,5 % vekt/vekt metylen blå
0,2 % vekt/vekt meso-tetra (N-metyl-4pyridyl) porfintetratosylat
0,5 % vekt/vekt D-mannitol
1,5 % vekt/vekt D-mannitol
Opp til 100 g med deionisert vann
Opp til 100 g med deionisert vann
Gelen kan bli anvendt for topisk applikasjon av medikamentsubstanser til følgende
kroppsområder for det formålet av å oppnå en hvilken som helst eller total
25
medikantabsorpsjon til systemisk sirkulasjon, lokalisert medikamentabsorpsjon inn i
underliggende vevsstrukturer, så som epitellag, dermis og epidermis, eller lokalisert
medikamentabsorpsjon inn i et hulrom eller rom assosiert med de anatomiske
strukturene nevnt nedenfor.
27
1. områder av intakt hud, så som huden på hender og føtter, tær, hud på armer
og ben, hud på torso, hud på ansikt, lepper, ører og hals
2. områder av intakt hud og hårbærende hud på genitalområder, armhuler,
skallen og analregioner
5
3. akutte laserasjoner og områder med traume på hud, så som hud på hender og
føtter, hud på armer og ben, hud på torso, hud i ansikt, lepper, ører, ørekanal
og nakke
4. akutte laserasjoner og områder med traumeområder på hud og hårbærende
hud på genitalområder, armhuler, skallen og analregioner
10
5. til slimhinnemembraner, både normale og de som lider av en viss form for
kronisk eller akutt traume, i nese, nasalhulrom, munn, bukale membraner,
tunge, orofarynks, bløt palat og rektum
6. til slimhinnemembraner, både normale og de som lider av en viss form for
kronisk eller akutt traume, i lavere og øvre kvinnelige formeringskanaler, som
15
inkluderer vulva, vaginalvegger og cervix
7. til slimhinnemembraner, både normale og de som lider av en viss form for
kronisk eller akutt traume, i formeringskanalen hos hannkjønn, som inkluderer
alle deler av penis
8. til slimhinnemembraner, både normale og de som lider av en viss form for
20
kronisk eller akutt traume, funnet i øyet, øyets bindehinne og øyelokk
9. keratiniserte strukturer, så som fingernegler, tånegler, neglebånd og
omgivende hud.
28
29
30
31
32
PATENTKRAV
1.
5
En gelformulering egnet for anvendelse for fylling av et sårhulrom, og levering
av et aktivt ingrediens deri, som har et pH-område på 6,5 til 7,5, lavere bioadhesiv
styrke og kohesiv integritet, og blir dannet fra poly(vinyl)alkohol (PVA)-polymer, en
krysslinker som er en saltform av bor som produserer borationer i vandig løsning,
minst én forbindelse som har en gunstig effekt som et aktivt ingrediens i såret, og i
det minste én modulator, idet modulatoren er en art med lav molekylvekt, som har
10
evne til å binde borat eller PVA i vandig løsning gjennom en monodiol eller didioldannelse, og reduserer pH til PVA-borathydrogeler;
hvori modulatoren inkluderer minst én forbindelse valgt fra gruppen mannitol,
maltitol, dulcitol, D-sorbitol, xylitol og meso-erytritol; og
hvor det aktive ingredienset produserer en konjugatsyre ved oppløsning i
15
vandig løsning, og som er stabil i nærvær av borationer, eller produserer en
konjugatbase, og er stabil i nærvær av borationer.
2.
En gelformulering ifølge krav 1, hvor poly(vinyl)alkoholen har en molekylvekt
fra 15000 til 50000.
20
3.
En gelformulering ifølge krav 2, hvor poly(vinyl)alkoholen har en molekylvekt
fra 20000 til 40000.
4.
25
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene som har
en hydrolysegrad på fra 75 til 99 %.
5.
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor
mengden av borat anvendt er fra 1,5 til 4 vekt%.
30
6.
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor
mengden av modulator tilsatt i preparering av gelen er fra 0,1 til 5 vekt%.
7.
En gelformulering ifølge krav 6, hvor mengden av modulator tilsatt i
preparering av gelen er fra 0,5 til 2 vekt%.
35
8.
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor
det aktive ingredienset er lokalt anestesimiddel.
33
9.
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor
det aktive ingredienset er en saltform av lidokain.
10.
5
En gelformulering ifølge krav 8, hvor saltformen av lidokain er
lidokainhydrokloridmonohydrat.
11.
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvor det aktive
ingredienset er valgt fra prilokain, bupivakain eller et annet aktivt ingrediens som
produserer en konjugatsyre ved oppløsning i vandig løsning, og er stabil i nærvær av
10
borationer.
12.
En gelformulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvor det aktive
ingredienset er valgt fra mupirocin eller et annet aktivt ingrediens som produserer en
konjugatbase, og som er stabil i nærvær av borationer.
15
13.
Anvendelse av en modulator for å opprettholde pH og gelstrukturen i en
poly(vinyl)alkohol-boratgel som inkorporerer et aktivt ingrediens, hvor modulatoren
inkluderer minst én forbindelse valgt fra gruppen mannitol, maltitol, dulcitol, Dsorbitol, xylitol og meso-erytritol; og hvor det aktive ingredienset produserer en
20
konjugatsyre ved oppløsning i vandig løsning, og som er stabil i nærvær av
borationer, og som produserer en konjugatbase, og er stabil i nærvær av borationer.
34
% v/v PVA
Figur 1
35
Innføring
Lidokainbelastet gel
Gel høyde
Mottakerfase
Støtter
Rører
Figur 2
Gel høyde permeabel membran
36
Graf som viser effekten av d-mannitol på oppløseligheten og fremkomst av 10%PVA83)/2,5% Borax hydrogeler
inneholdende lidokain HCl ved romtemperatur
DEBLANDET
OPAK
KLAR
DEBLANDET = Hydrogel er blitt separert i to faser
OPAK = Hydrogelen inneholder overskudd lidokainbase (over metning)
KLAR = hydrogel produsert er klar og homogen
Figur 3 (a) Difase diagram = romtemperatur
37
Figur 3 (b) – Difase diagram = 37˚C
Graf som viser effekten av d-mannitol på oppløseligheten og fremkomst av 10%PVA83)/2,5% Borax
hydrogeler inneholdende lidokain HCl ved romtemperatur
DEBLANDET
OPAK
KLAR
DEBLANDET = Hydrogel er blitt separert i to faser
OPAK = Hydrogelen inneholder overskudd lidokainbase (over metning)
KLAR = hydrogel produsert er klar og homogen
38
Figur 3 (c) – Difase diagram = 50˚C
Graf som viser effekten av d-mannitol på oppløseligheten og fremkomst av 10%PVA83)/2,5%
Borax hydrogeler inneholdende lidokain HCl ved romtemperatur
DEBLANDET
OPAK
KLAR
DEBLANDET = Hydrogel er blitt separert i to faser
OPAK = Hydrogelen inneholder overskudd lidokainbase (over metning)
KLAR = hydrogel produsert er klar og homogen
39
Hardhet
hardhet
affinitet
Gjennomsnittlig
affinitet
Polyolantall
Figur 4 Forhold mellom polyolantall (antall hydroxylgrupper på modulator) og hardhet av resulterende gel
og affinitet. Affinitet er definert som %[borationer]f 0.0005 mol-1 og er % reduksjon av frie borationer for
hvert 0.0005 mol polyol, som forklart ligning (3).
40
Effekt av lidokain HCl og D-mannitol på pH til 10%PVA/2,5%Borax
hydrogeler ved romtemperatur
▪ 0% v/v lid HCl
▫ 1% v/v lid HCl
2% v/v lid HCl
× 3% v/v lid HCl
Ж 4% v/v lid HCl
% v/v D-mannitol
Figur 5(a)
Mol D-mannitol
Figur 5 (b)
41
Viskositet kg m-1 s-1
% v/v D-mannitol
0% v/v lid HCl
3% v/v lid HCl
Figur 6 (a)
1% v/v lid HCl
4% v/v lid HCl
2% v/v lid HCl
42
Hardhet (N)
% v/v D-mannitol
0% v/v lid HCl
1% v/v lid HCl
3% v/v lid HCl
4% v/v lid HCl
2% v/v lid HCl
Figur 6 (b)
Kompressibilitet Ns
% v/v D-mannitol
Figur 6 (c)
0% v/v lid HCl
1% v/v lid HCl
3% v/v lid HCl
4% v/v lid HCl
2% v/v lid HCl
43
% Kumulativ
frigjøring
Romtemperatur
Tid / minutter
Figur 7
Kumulativ frigjøring av lidokain HCl fra PVA-borat hydrogeler
gjennom 8.0 μm pore celle innskudd kjørt ved tre temperaturer, hvor
romtemperatur var 26˚ C. resultatene er innført som gjennomsnittlig ±
standardavvik (n=3; positive og negative feilkolonner er innført når
hensiktsmessig for å forøke klarheten) og aksebruddkjøringer fra 600 til 1400
minutter.