1.
LEGEMIDLETS NAVN
Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml, konsentrat til infusjonsvæske
Pamidronatdinatrium Hospira 6 mg/ml, konsentrat til infusjonsvæske
Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml, konsentrat til infusjonsvæske
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Pamidronatdinatrium Hospira konsentrat til infusjonsvæske 3 mg/ml 5 ml og 10 ml inneholder hhv. 15
mg og 30 mg pamidronatdinatrium.
Pamidronatdinatrium Hospira konsentrat til infusjonsvæske 6 mg/ml 10 ml inneholder 60 mg
pamidronatdinatrium.
Pamidronatdinatrium Hospira konsentrat til infusjonsvæske 9 mg/ml 10 ml inneholder 90 mg
pamidronatdinatrium.
Hjelpestoff med kjent effekt: natriumhydroksid
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske (sterilt konsentrat)
Klar oppløsning, uten synlige partikler.
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Behandling av tumorindusert hyperkalsemi.
Forebygging av skjelettrelaterte komplikasjoner (patologiske frakturer, ryggradskompresjon, stråling
eller kirurgi av beinvev, hyperkalsemi) hos pasienter med brystcancer med beinmetastaser eller
multippelt myelom med beinlesjoner, i tillegg til spesifikk behandling av tumoren.
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Kun til intravenøs infusjon.
Administrasjonsmåte
Pamidronatdinatrium må aldri gis som en bolusinjeksjon (se pkt. 4.4). Oppløsningen må fortynnes før
bruk (se nedenfor) og den må infunderes langsomt.
For informasjon om kompatibilitet med infusjonsoppløsninger, se pkt. 6.4.
Infusjonshastigheten må aldri overskride 60 mg/time (1 mg/minutt) og konsentrasjonen av
pamidronatdinatrium i infusjonsoppløsningen må ikke overskride 90 mg/250 ml. Hos pasienter med
fastslått eller mistenkt nedsatt nyrefunksjon (f.eks. pasienter med tumorindusert hyperkalsemi eller
multiple myelomer) anbefales det at infusjonshastigheten ikke overskrider 22 mg/time (se også
1
“Nedsatt nyrefunksjon”). For å minimalisere lokale reaksjoner ved infusjonsstedet, bør kanylen settes
forsiktig i en relativt stor vene. En enkeltdose på 90 mg skal normalt administreres som en 2 timers
infusjon i 250 ml infusjonsvæske. Hos pasienter med multiple myelomer og hos pasienter med
hyperkalsemi pga. maligne tumorer anbefales det at ikke mer enn 90 mg i 500 ml infusjonsvæske
administreres i løpet av en 4 timers periode.
Pediatrisk populasjon
Det er ingen klinisk erfaring i behandling av barn og ungdom (<18 år).
Tumorindusert hyperkalsemi:
Det anbefales at pasienter rehydreres med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml før og under
behandlingen.
Den totale dosen pamidronatdinatrium som skal brukes i en behandlingsperiode avhenger av
pasientens initiale kalsiumnivå i serum. Følgende retningslinjer er utledet fra kliniske data om
ukorrigerte kalsiumverdier. De angitte doseområdene gjelder imidlertid også for kalsiumverdier som
er korrigert for serum eller albumin hos rehydrerte pasienter.
Initialt serumkalsium
Anbefalt
totaldose
(mmol/liter)
(mg %)
(mg)
opp til 3,0
opp til 12,0
15-30
3,0-3,5
12,0-14,0
30-60
3,5-4,0
14,0-16,0
60-90
>4,0
>16,0
90
Totaldosen av pamidronatdinatrium kan administreres enten ved én enkelt infusjon eller ved flere
infusjoner i løpet av 2-4 påfølgende dager. Den maksimale dosen per behandlingsperiode er 90 mg for
både initiale og gjentatte kurer.
En signifikant reduksjon i serumkalsium sees vanligvis 24-48 timer etter administrering av
pamidronatdinatrium og normalisering oppnås vanligvis innen 3-7 dager. Dersom normokalsemi ikke
er oppnådd innen denne tid, kan ytterligere en dose gis. Varigheten på responsen kan variere fra
pasient til pasient og behandling kan gjentas ved residiverende hyperkalsemi. Klinisk erfaring frem til
nå antyder at pamidronatdinatrium kan bli mindre effektivt etter hvert som antall behandlinger øker.
Multipelt myelom stadium III:
Den anbefalte dosen er 90 mg hver 4. uke.
Osteolytiske lesjoner med beinmetastaser assosiert med brystkreft:
Den anbefalte dosen er 90 mg hver 4. uke. Denne dosen kan også administreres med 3 ukers
intervaller samtidig med kjemoterapi hvis ønskelig.
Nedsatt nyrefunksjon:
Farmakokinetiske studier indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering hos pasienter med mild
(kreatininclearance 61-90 ml/minutt) til moderat nedsatt nyrefunksjon
(kreatininclearance 30-60 ml/minutt) (se pkt. 5.2). Hos slike pasienter bør infusjonshastigheten ikke
overstige 90 mg/4 timer (ca. 22 mg/time).
Pamidronatdinatrium skal ikke gis til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
< 30 ml/minutt), hvis ikke det er tilfeller med livstruende tumorindusert hyperkalsemi hvor den
potensielle fordelen med behandling oppveier mulig risiko (se pkt. 4.4).
2
Som for andre intravenøse bisfosfonater anbefales overvåkning av nyrefunksjonen, f.eks. måling av
serumkreatinin før hver dose pamidronatdinatrium. Hos pasienter som får pamidronatdinatrium ved
beinmetastaser eller multippelt myelom og som viser tegn til nedsatt nyrefunksjon, bør behandling
med pamidronatdinatrium avbrytes inntil nyrefunksjonen er innenfor 10 % av verdien ved baseline.
Denne anbefalingen er basert på en klinisk studie hvor nedsatt nyrefunksjon var definert på følgende
måte:
 Hos pasienter med normal kreatinin ved baseline, økning på 0,5 mg/dl
 Hos pasienter med unormal kreatinin ved baseline, økning på 1,0 mg /dl
Nedsatt leverfunksjon:
En farmakokinetisk studie indikerer at dosejustering ikke er nødvendig hos pasienter med mild til
moderat nedsatt leverfunksjon. Pamidronatdinatrium er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig
nedsatt leverfunksjon, og spesifikke anbefalinger kan derfor ikke gis for denne pasientgruppen (se pkt.
4.4).
4.3
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor pamidronat, overfor andre bisfosfonater eller overfor noen av hjelpestoffene
listet opp i pkt. 6.1.
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Generelt
Pamidronat skal gis under overvåking av lege med mulighet for overvåking av de kliniske og
biokjemiske effektene.
Dette legemidlet inneholder <1 mmol natrium (23 mg) per maksimale dose (90 mg), dvs. det er
praktisk talt ”natriumfritt”.
Pamidronat kan forårsake øyeirritasjon.
Pamidronat må aldri gis som en bolusinjeksjon da det kan føre til at alvorlige lokale reaksjoner og
tromboflebitt kan inntreffe. Det må alltid fortynnes og deretter gis som en langsom intravenøs infusjon
(se pkt. 4.2).
Ved innledende behandling av tumorindusert hyperkalsemi er det vesentlig at det inføres intravenøs
rehydrering for å opprettholde urinproduksjonen. Pasienter bør være tilstrekkelig hydrert under hele
behandlingen, men overhydrering må unngås spesielt hos pasienter som får behandling med diuretika.
Hos pasienter med hjertesykdom, spesielt hos eldre, kan ytterligere overbelastning med saltvann utløse
hjertesvikt (venstre ventrikkelsvikt eller kongestiv hjertesvikt). Feber (influensalignende symptomer)
kan også bidra til denne forverringen.
Etter behandlingsstart med pamidronatnatrium bør standard hyperkalsemirelaterte metabolske
parametre, inkludert serumkalsium og serumfosfat overvåkes.
Pasienter som har gjennomgått thyroideakirurgi kan være spesielt følsomme for å utvikle hypokalsemi
på grunn av relativ hypoparathyroidisme.
Hos pasienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni bør hematologiundersøkelser gjennomføres
regelmessig.
Nedsatt nyrefunksjon
Pamidronat skal ikke gis sammen med andre bisfosfonater. Dersom andre kalsiumsenkende midler
brukes samtidig med pamidronat, kan det føre til signifikant hypokalsemi.
3
Bisfosfonater, inkludert pamidronatdinatrium er forbundet med nyretoksisitet manifestert ved
forverring av nyrefunksjon og potensiell nyresvikt. Forverring av nyrefunksjon som utvikles til
nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter initialdose eller enkeltdose med
pamidronatdinatrium. Dersom nyrefunksjonen forverres under pamidronatbehandlingen, må
infusjonen stanses. Det er rapportert om forverret nyrefunksjon (inkludert nyresvikt) etter
langtidsbehandling med pamidronat hos pasienter med multiple myelomer. Underliggende
sykdomsutvikling og/eller samtidige komplikasjoner var imidlertid også til stede, og
årsakssammenheng med pamidronat er derfor ikke påvist. På grunn av risiko for klinisk signifikant
forverring av nyrefunksjon som kan utvikles til nyresvikt, bør enkeltdoser med pamidronatdinatrium
ikke overstige 90 mg, og anbefalt infusjonstid bør observeres (se pkt. 4.2).
Pamidronatdinatrium utskilles uforandret hovedsakelig via nyrene (se pkt. 5.2) og derfor vil risiko for
bivirkninger som påvirker nyrene være større hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Pamidronatdinatrium skal ikke gis til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
<30 ml/minutt), hvis ikke det er tilfeller med livstruende tumorindusert hyperkalsemi hvor den
potensielle fordelen med behandling oppveier mulig risiko. Dersom klinisk vurdering tilsier at de
mulige fordelene oppveier risikoen i slike tilfeller, kan pamidronat brukes med forsiktighet og
nyrefunksjonen overvåkes nøye.
Pasienter må få evaluert standard laboratorieparametre (serumkreatinin og blod-urea-nitrogen; BUN)
og kliniske nyrefunksjonsparametre før hver dose pamidronatdinatrium, særlig de som får hyppig
pamidronat-infusjoner over lengre tid, og pasienter med fastslått nyresykdom eller med en
predisposisjon for nedsatt nyrefunksjon (f.eks. pasienter med multiple myelomer og/eller
tumorindusert hyperkalsemi). Væskebalansen (urinproduksjon, daglig vekt) må også følges opp nøye.
Nedsatt leverfunksjon
Pamidronatdinatrium er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, og ingen
spesifikke anbefalinger kan derfor gis for denne pasientgruppen (se pkt. 4.2).
Kalsium og vitamin D tilskudd
I fravær av hyperkalsemi, bør pasienter med hovedsakelig lytiske beinmetastaser eller multippelt
myelom, som har risiko for kalsium- eller vitamin D-mangel, få oralt kalsium- og vitamin D-tilskudd
for å redusere risikoen for hypokalsemi.
Osteonekrose i kjeven
Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert hovedsakelig hos kreftpasienter i behandlingsregimer
som inkluderer bisfosfonater. Mange av disse pasientene ble samtidig behandlet med kjemoterapi og
kortikosteroider. De fleste tilfellene er rapportert i forbindelse med tannbehandling som f.eks.
tanntrekking. Mange av pasientene viste tegn til lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt.
Erfaring etter markedsføring og funn i litteraturen indikerer større hyppighet av rapporterte tilfeller av
osteonekrose i kjeven basert på type tumor (avansert brystkreft, multippelt myelom) og tannstatus
(tanntrekking, periodontal sykdom, lokalt traume, inkludert dårlig tilpasset tannprotese).
Kreftpasienter bør opprettholde god munnhygiene og bør få en tannundersøkelse og forebyggende
tannbehandling utført før behandling med bisfosfonater.
Invasiv tannbehandling bør om mulig unngås hos slike pasienter under behandling. Tannkirugi kan
forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med
bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig foreligger det ingen data som antyder at
seponering av bisfosfonater reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Hver pasient bør håndteres ut
fra en individuell nytte/risiko-evaluering på grunnlag av den kliniske vurderingen til behandlende lege.
4
Smerter i muskler og skjelett
Etter markedsføring er det rapportert om alvorlige og av og til invalidiserende bein-, ledd- og/eller
muskelsmerter hos pasienter som bruker bisfosfonater. Slike rapporter er imidlertid sjeldne. Denne
legemiddelgruppen omfatter pamidronatdinatrium til infusjon. Tiden til symptomene oppstår varierer
fra én dag til flere måneder etter igangsetting av behandlingen. De fleste pasientene opplevde lindring
av symptomene etter seponering av behandlingen. En liten gruppe opplevde tilbakefall av symptomer
ved restart med det samme legemidlet eller et annet bisfosfonat.
Atypiske femurfrakturer
Atypiske subtrokantære frakturer og atypiske diafysefrakturer av femur er rapportert ved
bisfosfonatbehandling, hovedsakelig hos pasienter som får langtidsbehandling mot osteoporose. Disse
tverrgående eller korte skrå frakturene kan oppstå langs hele lårbeinet, fra like under den lille
lårbeinsknuten til like over den suprakondylære buen. Disse frakturene oppstår etter minimale eller
ingen forutgående traumer. Noen pasienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med tilhørende bildemessig
karakteristika av stressfraktur, i uker eller måneder før de diagnostiseres med fullstendig femurfraktur.
Frakturene er ofte bilaterale. Kontralateral femur bør derfor undersøkes hos bisfosfonatbehandlede
pasienter som har hatt fraktur i lårbeinsskaftet. Dårlig heling av disse frakturene er også rapportert.
Seponering av bisfosfonat bør vurderes ved mistanke om atypisk femurfraktur, inntil det foreligger en
evaluering av pasienten basert på individuell vurdering av nytte/risiko. Pasienten skal informeres om å
rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under bisfosfonatbehandling, og alle pasienter som har
slike symptomer bør evalueres med hensyn på ufullstendig femurfraktur.
Pamidronat anbefales ikke under graviditet.
Det er ingen klinisk erfaring med pamidronat i behandling av barn og ungdom (<18 år).
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Samtidig bruk av andre bisfosfonater, andre kalsiumreduserende midler og calcitonin kan føre til
hypokalsemi med tilhørende kliniske symptomer (parestesi, tetani, hypotensjon).
Hos pasienter med alvorlig hyperkalsemi har pamidronat vært kombinert med hell både med kalsitonin
og mitramycin for å øke og forsterke den kalsiumsenkende effekten.
Siden pamidronat bindes til bein, kan det teoretisk forstyrre beinscintigrafiundersøkelser.
Pamidronatdinatrium er blitt administrert samtidig med vanlig brukte antitumorlegemidler uten noen
signifikante interaksjoner.
Forsiktighet er påkrevet ved samtidig bruk av pamidronatdinatrium og potensielt nefrotoksiske
legemidler.
Hos pasienter med multippelt myelom kan det være økt risiko for nedsatt nyrefunksjon når
pamidronatdinatrium brukes i kombinasjon med thalidomid.
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet
Det finnes ingen tilgjengelig kliniske data for bruk av pamidronat hos gravide kvinner.
Dyrestudier har ikke vist en teratogen effekt. Pamidronat kan utgjøre en risiko for fosteret/nyfødte
barnet gjennom dets farmakologiske virkemåte på kalsiumhomeostasen. Pamidronat kan føre til
mineraliseringsdefekter, spesielt i de lange knoklene, og føre til angulær distorsjon når det blir
administrert til dyr under hele drektighetsperioden. Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.
Pamidronat skal derfor ikke administreres til gravide kvinner unntatt ved livstruende hyperkalsemi.
5
Amming
Svært begrenset erfaring indikerer pamidonatnivåer under deteksjonsgrensen i melk hos moren. Oral
biotilgjengelighet er dessuten lav, slik at totalabsorpsjon av pamidronat hos et diende spedbarn ikke er
sannsynlig. På grunn av svært begrenset erfaring og pamidronats potensiale til å påvirke
beinmineraliseringen, er amming ikke anbefalt under behandlingen.
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner
Pasienter må advares mot at somnolens og/eller svimmelhet kan forekomme etter infusjon av
pamidronatdinatrium. I så fall må de ikke kjøre bil, bruke potensielt farlige maskiner eller utføre andre
aktiviteter som kan være farlige på grunn av nedsatt oppmerksomhet.
4.8
Bivirkninger
Bivirkninger av Pamidronatdinatrium Hospira er vanligvis milde og forbigående. De vanligste
bivirkningene er asymptomatisk hypokalsemi med influensaliknende symptomer og feber (økt
kroppstemperatur med 1-2 °C som kan vare i opptil 48 timer). Feberen avtar vanligvis spontant og
krever ingen behandling. Akutte influensaliknende reaksjoner oppstår vanligvis bare ved første
infusjon av pamidronat. Symptomatisk hypokalsemi er vanlig. Lokale inflammasjoner i bløtdelsvevet
ved infusjonsstedet forekommer også, særlig ved den høyeste dosen. Osteonekrose, hovedsakelig i
kjeven, er rapportert som mindre vanlig (se pkt. 4.4).
Estimert frekvens: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100, <1/10), mindre vanlige (≥1/1000, <1/100),
sjeldne (≥1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut i fra
tilgjengelige data).
Følgende bivirkninger er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring av pamidronat.
Infeksiøse og parasitære sykdommer:
Svært sjeldne: Reaktivering av Herpes simplex og Herpes zoster
Sykdommer i blod og lymfatiske organer:
Vanlige: Anemi, trombocytopeni, lymfocytopeni
Svært sjeldne: Leukopeni
Forstyrrelser i immunsystemet:
Mindre vanlige: Allergiske reaksjoner, anafylaktiske reaksjoner, bronkospasmer (dyspné), Quinckes
(angionevrotisk) ødem
Svært sjeldne: Anafylaktisk sjokk
Stoffskifte -og ernæringsbetingede sykdommer:
Svært vanlige: Hypokalsemi, hypofosfatemi
Vanlige: Hypokalemi, hypomagnesemi
Svært sjeldne: Hyperkalemi, hypernatremi
Nevrologiske sykdommer:
Vanlige: Symptomatisk hypokalsemi (parestesier, tetani), hodepine, insomni, somnolens
Mindre vanlige: Krampeanfall, agitasjon, svimmelhet, letargi
Svært sjeldne: Forvirring, synshallusinasjoner
Ikke kjent: Pseudotumor cerebri
Øyesykdommer:
Vanlige: Konjunktivitt
Mindre vanlige: Uveitt (iritt, iridosyklitt)
Svært sjeldne: Skleritt, episkleritt, xantopsi
Ikke kjent: Orbital betennelse
6
Hjertesykdommer:
Svært sjeldne: Venstre ventrikkelsvikt (dyspné, lungeødem), kongestiv hjertesvikt (ødem) på grunn av
væskeoverbelastning
Ikke kjent: Atrieflimmer
Karsykdommer:
Vanlige: Hypertensjon
Mindre vanlige: Hypotensjon
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:
Svært sjeldne: Respiratorisk distress-syndrom hos voksne, interstitiell lungesykdom
Gastrointestinale sykdommer:
Vanlige: Kvalme, oppkast, anoreksi, abdominalsmerte, diaré, forstoppelse, gastritt
Mindre vanlige: Dyspepsi
Hud -og underhudssykdommer:
Vanlige: Utslett
Mindre vanlige: Pruritus
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:
Vanlige: Forbigående beinsmerter, artralgi, myalgi, generalisert smerte
Mindre vanlige: Muskelkramper, osteonekrose
Sykdommer i nyre og urinveier:
Mindre vanlige: Akutt nyresvikt
Sjeldne: Fokal segmental glomerulosklerose inkludert kollapsvariant, nefrotisk syndrom.
Svært sjeldne: Hematuri, forverring av preeksisterende nyresykdom, forstyrrelser i nyretubuli, tubulær
interstitiell nefritt, glomerulonefritt
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:
Svært vanlige: Feber og influensaliknende symptomer av og til ledsaget av malaise, rigor, fatigue og
rødme
Vanlige: Reaksjoner på infusjonsstedet (smerte, rødhet, hevelse, indurasjon, flebitt, tromboflebitt)
Undersøkelser:
Vanlige: Økt serumkreatinin
Mindre vanlige: Unormale leverfunksjonstester, økt nivå av serumurea
Mange av disse bivirkningene kan ha sammenheng med den underliggende sykdommen.
Når man sammenliknet effektene av zoledronsyre (4 mg) og pamidronat (90 mg) i en klinisk studie
var antallet bivirkninger med atrieflimmer høyere i pamidronatgruppen (12/556, 2,2 %) enn i
zoledronsyregruppen (3/563, 0,5 %). Det har tidligere blitt observert i en klinisk studie der de
undersøkte postmenopasusal osteoporose, at pasienter som ble behandlet med zoledronsyre (5 mg)
hadde en høyere grad av atrieflimmer som alvorlig bivirkning sammenliknet med placebo (1,3 %
sammenliknet med 0,6 %). Mekanismen bak den økte forekomsten atrieflimmer i sammenheng med
behandling med zoledronsyre og pamidronat er ukjent.
Etter markedsføring er følgende reaksjoner rapportert som mindre vanlige: Tilfeller av osteonekrose
(fortrinnsvis i kjeven), hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med bisfosfonater. Mange av disse
pasientene viste tegn til lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt, og de fleste tilfellene er rapportert hos
kreftpasienter etter tanntrekking eller annen tannkirurgi. Kreftdiagnose, annen behandling (f.eks.
kjemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider), andre alvorlige sykdomstilstander (f.eks. anemi,
koagulopati, infeksjon, underliggende dental sykdom) er veldokumenterte risikofaktorer for utvikling
av osteonekrose i kjeven. Selv om noen årsakssammenheng ikke er fastslått, bør tannkirurgiske
7
inngrep unngås da tilhelningen etter inngrepet kan forlenges (se pkt. 4.4). Data indikerer større
hyppighet av osteonekrose i kjeven basert på type tumor (avansert brystkreft, multippelt myelom).
Etter markedsføring er følgende bivirkninger sjeldent rapportert: Atypiske subtrokantære frakturer og
atypiske diafysefrakturer av femur (klassebivirkning av bifosfonat).
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens
legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9
Overdosering
Det finnes ingen tilgjengelig informasjon når det gjelder overdosering av pamidronat.
Pasienter som har fått høyere doser enn de anbefalte, må overvåkes nøye. Ved klinisk signifikant
hypokalsemi med parestesier, tetani og hypotensjon, kan reversering oppnås med en infusjon av
kalsiumglukonat. Akutt hypokalsemi forventes ikke å forekomme med pamidronat siden
plasmakalsiumnivåene faller gradvis i flere dager etter behandling.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med effekt på mineraliseringen-bisfosfonater.
ATC-kode: M05B A03
Pamidronatdinatrium Hospira er en potent hemmer av osteoklastisk beinresorpsjon. Det bindes sterkt
til hydroksyapatittkrystaller og hemmer dannelsen og oppløsningen av disse krystallene in vitro.
Hemming av osteoklastisk beinresorpsjon in vivo kan delvis skyldes legemidlets binding til
beinmineralet.
Pamidronat hemmer osteoklastprekursorers tilgang på beinet. Den lokale og direkte antiresorptive
effekten av beinbundet bisfosfonat synes imidlertid å være den dominerende virkningsmekanismen in
vitro og in vivo.
Eksperimentelle studier har vist at pamidronat hemmer tumorindusert osteolyse når det gis før eller
ved tidspunktet for inokulasjon eller transplantasjon med tumorceller. Biokjemiske endringer som
reflekterer den hemmende effekten til pamidronatdinatrium på tumorindusert hyperkalsemi
kjennetegnes ved en reduksjon i serumkalsium og -fosfat og sekundært ved reduksjoner i
urinutskillelse av kalsium, fosfat og hydroksyprolin.
Hyperkalsemi kan føre til en reduksjon av ekstracellulært væskevolum og reduksjon i
glomerulusfiltrasjonshastigheten (GFR). Ved å kontrollere hyperkalsemi forbedrer
pamidronatdinatrium GFR og senker forhøyede serumkreatininnivåer hos de fleste pasienter.
Kliniske forsøk hos pasienter med brystkreft behandlet med kjemoterapi og hovedsakelig lytiske
beinmetastaser eller med multiple myelomer stadium III med assosierte osteolytiske lesjoner viste at
Pamidronatdinatrium Hospira hindret eller forsinket skjelettrelaterte symptomer (hyperkalsemi, brudd,
strålebehandling, beinkirurgi, ryggmargskompresjon) og reduserte beinsmerter.
8
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon:
Pamidronatdinatrium Hospira gis ved intravenøs infusjon. Per definisjon er absorpsjonen fullstendig
når infusjonen er ferdig.
Distribusjon:
Plasmakonsentrasjoner av pamidronat stiger raskt etter starten av en infusjon og faller raskt når
infusjonen stanses. Den tilsynelatende halveringstiden i plasma er ca. 0,8 timer. Tilsynelatende steadystate-konsentrasjoner nås derfor med infusjoner på mer enn ca. 2-3 timers varighet. Peak
plasmapamidronatkonsentrasjoner på ca. 10 nmol/ml oppnås etter en intravenøs infusjon på 60 mg gitt
i løpet av 1 time, og den tilsynelatende plasmaclearance er ca. 180 ml/minutt.
Hos dyr og mennesker holdes en liknende prosentdel av dosen tilbake i kroppen etter hver dose
pamidronatdinatrium. Derfor er akkumuleringen av pamidronat i bein ikke kapasitetsbegrenset og
avhenger utelukkende av den totale kumulative dosen som er administrert. Prosentdelen av
sirkulerende pamidronat bundet til plasmaproteiner er relativt lav (ca. 54 %) og øker når
kalsiumkonsentrasjoner er patologisk forhøyet.
Eliminasjon:
Pamidronat synes ikke å bli eliminert ved biotransformasjon. Etter en intravenøs infusjon gjenfinnes
ca. 20-55 % av dosen i urinen som uendret pamidronat innen 72 timer. Innenfor tidsrammen for de
eksperimentelle studiene ble den gjenværende fraksjonen av dosen holdt tilbake i kroppen.
Prosentdelen av dosen som holdes tilbake i kroppen er uavhengig av både dosen (15-180 mg) og
infusjonshastigheten (1,25-60 mg/time). Renal eliminasjon er bieksponensiell med tilsynelatende
halveringstider på ca. 1,6 og 27 timer. Den tilsynelatende nyreclearance er ca. 54 ml/minutt og det er
en tendens til at nyreclearance samsvarer med kreatininclearance.
Pasientegenskaper:
Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (inkludert alvorlige tilfeller) er det ikke rapportert om
akkumulering av pamidronat i plasma, som kan føre til kliniske bivirkninger. Derfor anses det ikke
nødvendig med dosereduksjon til pasienter med nedsatt nyrefunksjon uansett grad (erfaring med
pasienter som har alvorlig nedsatt nyrefunksjon er dog begrenset (se pkt. 4.2 og 4.4)).
En farmakokinetisk studie utført hos kreftpasienter viste ingen forskjell i plasma AUC av pamidronat
hos pasienter med normal nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med mild til moderat nedsatt
nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) var
AUC av pamidronat omtrent tre ganger høyere enn hos pasienter med normal nyrefunksjon
(kreatininclearance >90 ml/minutt).
Farmakokinetiske studier indikerer at dosejustering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon uansett grad
ikke er nødvendig. I påvente av ytterligere erfaring, anbefales imidlertid en maksimal
infusjonshastighet på 22 mg/time til pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Hepatisk og metabolsk clearance av pamidronat er ubetydelig. Svekkelse av leverfunksjonen er derfor
ikke forventet å påvirke farmakokinetikken for pamidronatdinatrium. Pamidronatdinatrium Hospira
viser på den måten lite potensiale for legemiddelinteraksjoner både på metabolsk nivå og på
proteinbindingsnivå (se ovenfor).
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Hos drektige rotter er det vist at pamidronat krysser placenta og akkumuleres i føtale bein på samme
måte som er observert hos voksne dyr. Pamidronatdinatrium har vist forlenget fosterutvikling og
fødsel hos rotte, noe som medfører til økt dødelighet hos avkommet. Store intravenøse doser hos
drektige rotter kan være forbundet med maternal toksisitet og misdannelser under føtal utvikling
(føtalt ødem og forkortede knokler) og nedsatt ossifikasjon. Disse effektene er trolig forårsaket av et
redusert nivå av kalsium i maternalt serum. Hos drektige kaniner er det observert økt absorpsjonsrate
9
og redusert ossifikasjon, men ingen teratogenitet er observert ved intravenøse doser som forårsaker
maternal toksisitet.
I dyrestudier med intravenøs administrering, var lesjoner i nyretubuli fremtredende og samsvarte med
uheldige effekter av behandlingen.
Pamidronat viste ingen karsinogene effekter i langtidsstudier hos rotte og mus.
Pamidronat viste ingen genotoksisk aktivitet i mutagene studier.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Mannitol
Fosforsyre
Natriumhydroksidoppløsning
Vann til injeksjonsvæsker
6.2
Uforlikeligheter
Pamidronat danner komplekser med toverdige kationer og bør ikke tilsettes intravenøse oppløsninger
som inneholder kalsium.
6.3
Holdbarhet
3 år.
6.4
Ved bruk:
Fortynninger med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml og glukoseoppløsninger 50 mg/ml har en kjemisk
og fysisk stabilitet på 24 timer ved oppbevaring ved 2-8 °C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes
umiddelbart, er oppbevaringsforholdene før bruk brukerens ansvar, og vil normalt ikke overskride 24
timer ved 2 -8 °C.
6.5
Oppbevaringsbetingelser
Oppbevares ved høyst 25 °C.
Etter fortynning – Se pkt. 6.3.
6.6
Emballasje (type og innhold)
Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml:
5 ml klare hetteglass i pakninger med 5 hetteglass
5 ml klare hetteglass i pakninger med 4 x (5 x 5 ml) hetteglass
10 ml klare hetteglass i pakninger med 1 hetteglass
10 ml klare hetteglass i pakninger med 4 x (1 x 10 ml) hetteglass
Pamidronatdinatrium Hospira 6 mg/ml og 9 mg/ml:
10 ml klare hetteglass i pakninger med 1 hetteglass
10 ml klare hetteglass i pakninger med 4 x (1 x 10 ml) hetteglass.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
10
6.7
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Må fortynnes før administrering. For informasjon om kompatibilitet med infusjonsoppløsninger, se
pkt. 6.4.
Konsentrasjonen av Pamidronatdinatrium Hospira i infusjonsoppløsningen må ikke overskride
90 mg/250 ml.
Kun klare oppløsninger praktisk talt uten partikler skal brukes.
Kun til engangsbruk. Ubrukt oppløsning skal kasseres.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire
CV31 3RW
Storbritannia
Norsk representant:
Hospira Nordic AB
PO Box 34116
100 26 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml: 01-11119
Pamidronatdinatrium Hospira 6 mg/ml: 01-11120
Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml: 01-11121
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
25.04.2002/14.06.2006
10.
OPPDATERINGSDATO
29.09.2015
11