1. No category

NO/EP2155677
(12) Oversettelse av
(11) NO/EP 2155677 B1
europeisk patentskrift
(19)
NORGE
NO
(51) Int Cl.
C07D 211/26 (2006.01)
A61K 31/506 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
C07D 401/14 (2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.02.09
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.10.01
(86)
Europeisk søknadsnr
08750252.2
(86)
Europeisk innleveringsdag
2008.05.13
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2010.02.24
(30)
Prioritet
(84)
Utpekte stater
2007.05.14, EP, 07108176
2007.05.14, US, 917821 P
AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR
HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT
RO SE SI SK TR
Utpekte samarbeidende
stater
AL BA MK RS
(73)
Innehaver
Janssen Pharmaceutica, N.V., Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BE-Belgia
(72)
Oppfinner
DICKENS, Julius W.J., Janssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30, B-2340
Beerse, BE-Belgia
HOUPIS, Ioannes Nicolaos, Janssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30, B-2340
Beerse, BE-Belgia
LANG, Yolande Lydia, Janssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30, B-2340
Beerse, BE-Belgia
LEYS, Carina, Janssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, BEBelgia
STOKBROEKX, Sigrid Carl Maria, Janssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30,
B-2340 Beerse, BE-Belgia
WEERTS, Johan Erwin Edmond, Janssen Pharmaceutica NVTurnhoutseweg 30, B2340 Beerse, BE-Belgia
(74)
Fullmektig
Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 1570 Vika, 0118 OSLO, Norge
(54)
Benevnelse
MONO-SALTSYRESALTER AV EN HEMMER AV HISTONDEACETYLASE
(56)
Anførte
publikasjoner
WO-A-2006/010750
NO/EP2155677
1
Beskrivelse
5
10
15
20
25
30
35
Oppfinnelsens område
[0001] Denne oppfinnelsen vedrører mellomproduktforbindelsen av formel (XI), en
prosess for dens fremstilling, en prosess for fremstilling av en annen mellomproduktforbindelse av formel (XVIII), som kan omdannes til forbindelsen kjent som JNJ26481585 og anvendelsen av forbindelsen av formel (XI) i prosessen for fremstilling
av mellomproduktforbindelsen av formel (XVIII).
Dagens teknikk
[0002] Mange farmasøytiske faststoffer kan foreligge i forskjellige fysikalske former,
for eksempel i en amorf form, i én eller flere krystallform(er) (f.eks. vannfrie eller
solvatiserte former), i form av blanding av forskjellige krystallformer, eller som en
blanding av en amorf form og krystallform(er).
[0003] En amorf form er en form der en tredimensjonal langtrekkende orden ikke
eksisterer. I den amorfe formen er posisjonen av molekylene i forhold til hverandre i
det vesentlige tilfeldig, dvs. uten regelmessig arrangement av molekylene i en
gitterstruktur. Amorfe og uordnede materialer har ofte forbedrede egenskaper, men å
generere og stabilisere denne tilstanden kan være en stor utfordring.
[0004] En krystallform eller krystallinsk form er formen som posisjonen til
molekylene er organisert på i forhold til hverandre i henhold til en tredimensjonal
gitterstruktur. Krystallinske former inkluderer vanligvis polymorfer og pseudopolymorfer. Polymorfer er forskjellige krystallinske former av samme forbindelse som
følge av et annet arrangement av molekylene i fast tilstand. Forskjellige polymorfer har
forskjellige krystallstrukturer som følge av en annen pakking av molekylene i gitteret.
Dette gir en annen krystallsymmetri og/eller enhetscelleparametere. Polymorfer skiller
seg fra hverandre i sine fysisk-kjemiske parametere, men ikke i sin kjemiske sammensetning. Polymorfisme er vanligvis vanskelig å kontrollere og gir farmasøytene
utfordringer. Pseudopolymorfer, også referert til som solvater, er et spesielt tilfelle av
krystallinske former i fast tilstand, der enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske
mengder av løsningsmiddelmolekyler er til stede eller føres inn i gitterstrukturen til
forbindelsen. Et vannsolvat refereres også ofte til som et hydrat.
[0005] Kjemi i fast tilstand er av interesse for den farmasøytiske industrien, og særlig
for de som er involvert i utviklingen av egnede doseringsformer. F.eks. kan transformasjoner i fast tilstand påvirke stabiliteten til farmasøytiske legemidler (holdbarheten) i
alvorlig grad. En metastabil farmasøytisk fast form kan endres til en krystallinsk
struktur (f.eks. fra amorf til krystallinsk) eller solvat/desolvat som respons på endringer
i miljøforhold, behandling eller over tid.
[0006] Forskjellige krystallformer eller den amorfe formen til det samme legemidlet
NO/EP2155677
2
5
10
15
20
25
30
35
kan ha vesentlige forskjeller i slike farmasøytisk viktige egenskaper som løsningshastigheter, termodynamisk løselighet og biotilgjengelighet. Hastigheten for løsningen
av en aktiv bestanddel i en pasients magevæske kan ha terapeutiske konsekvenser
ettersom den medfører en øvre grense på hastigheten en oralt administrert aktiv
bestanddel kan nå pasientens blodstrøm i. Løsningshastigheten er dermed en
betraktning ved formulering av faste doseringsformer og flytende medikamenter, som
f.eks. siruper og eliksirer.
[0007] Likeledes kan forskjellige krystaller eller amorf form ha forskjellige
behandlingsegenskaper, som f.eks. hygroskopisitet, risleevne, kompaktering, og
lignende, som kunne påvirke deres egnethet som aktive legemidler for kommersiell
produksjon.
[0008] Hvis den polymorfe formen ikke holdes konstant under den kliniske
utviklingen av farmasøytiske legemidler, kan det hende at den eksakte doseformen som
anvendes eller studeres ikke er sammenliknbar fra parti til parti. Det er også ønskelig å
ha prosesser for fremstilling av en forbindelse med den valgte polymorfe formen i høy
renhet når forbindelsen anvendes i kliniske studier eller kommersielle produkter
ettersom tilstedeværende urenheter kan gi uønskede toksikologiske effekter. Visse
polymorfe former kan oppvise forbedret termodynamisk stabilitet eller kan fremstilles
lettere i høy renhet i store mengder og er dermed mer egnet for inkludering i
farmasøytiske formuleringer.
[0009] JNJ-26481585 har den følgende strukturen:
[0010] Forbindelsen er en hemmer av histondeacetylase (HDAC).
[0011] WO 2006/010750 publisert 2. februar 2006 offentliggjør en amorf form av
JNJ-26481585.C2HF3O2-saltet og et di-HCl-salt og prosesser for å oppnå dem.
[0012] Syntesen av JNJ-26481585.C2HF3O2-saltet som opprinnelig beskrevet i
WO 97/21701, er presentert i skjema 1.
[0013] Deri, i trinn 1 ble mellomproduktene av formel (III) fremstilt ved å omsette et
mellomprodukt av formel (I) med karboksaldehydet av formel (II), i nærvær av
natriumtetrahydroborat, i metanol.
[0014] I trinn 2 ble mellomproduktene av formel (IV) fremstilt ved å omsette et
mellomprodukt av formel (III) med natriumhydroksid i etanol.
[0015] I trinn 3 ble mellomproduktene av formel (V) fremstilt ved å omsette et
mellomprodukt av formel (IV) med O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroksylamin, i
NO/EP2155677
3
5
nærvær av egnede reagenser som f.eks. N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl-1,3propandiamin, monohydroklorid (EDC) og 1-hydroksy-1H-benzotriazol (HOBT).
Reaksjonen ble utført i en blanding av diklormetan og tetrahydrofuran.
[0016] I trinn 4 ble hydroksaminsyre-C2HF3O2-saltet av formel (VI) fremstilt ved å
omsette mellomproduktet av formel (V), med trifluoreddiksyre. Reaksjonen ble utført i
metanol.
Skjema I
10
15
[0017] Alternativt ble JNJ-26481585- 2HCl-saltet som opprinnelig ble beskrevet i
WO 97/21701 fremstilt ved å omsette mellomproduktet av formel (III), med
hydroksylamin, i nærvær av natriumhydroksid. Reaksjon blir utført i metanol,
ytterligere omdannelse til di-HCl-saltet ble fremstilt i etanol.
[0018] Prosessen offentliggjort i WO 2006/010750 er uegnet for produksjon i stor
skala som følge av lave utbytter og høy mengde av urenheter i de forskjellige
prosesstrinnene, noe som følgelig krever flere kromatografiske trinn. Rensingen av
forbindelsene ved anvendelse av kromatografi er dyr og miljøfiendtlig som følge av
løsningsmiddelforbruk og spesialisert utstyr som kreves til å utføre kromatografi i stor
skala.
NO/EP2155677
4
5
10
15
20
25
30
35
[0019] Problemet løst av den foreliggende oppfinnelsen er tilveiebringelsen av nye
krystallinske former av mono-HCl-salter, og et mono-HCl-salt hydrat av
JNJ-26481585. Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er en prosess der den
nye krystallinske HCl-salt- og HCl-salthydratformen oppnås i høyt utbytte og høy
renhet. De fordelaktige egenskapene av de foreliggende HCl-formene er overlegne
fysiko-kjemiske egenskaper, inkludert dets ikke-hygroskopiske natur og kjemiske
stabilitet som gjør det mulig å lage et legemiddel av denne forbindelsen.
Beskrivelse av figurene
[0020]
Figur 1 er en infrarød (IR) spektrumrepresentasjon av form I
Figur 2 er en røntgenpulverdiffraksjonsmønsterrepresentasjon av form I
Figur 3 er en differensialskanningskalorimetrisk kurve (DSC-kurve) av form I
Figur 4 er vektendringen av form I som en funksjon av relativ fuktighet
Figur 5 er en adsorpsjons-desorpsjonskurverepresentasjon (ADS/DESkurverepresentasjon) av form I
Figur 6 er en IR-spektrumrepresentasjon av form II
Figur 7 er en XPRD-mønsterrepresentasjon av form II
Figur 8 er en DSC-kurve av form II
Figur 9 er vektendringen av form II som en funksjon av relativ fuktighet
Figur 10 er en ADS/DES-kurverepresentasjon av form II
Figur 11 er en IR-spektrumrepresentasjon av hydratformen
Figur 12 er en XPRD-mønsterrepresentasjon av hydratformen
Figur 13 er studier av omdanningen mellom de to formene i oppslemming med
overlegg av røntgenpulverdiffraksjonsmønstre av form I og form II i etanol ved
forskjellige temperaturer
Figur 14 er studier av omdanningen mellom de to formene i oppslemming med
overlegg av røntgenpulverdiffraksjonsmønstre av form I og form II i etanol/vann
(90/10, volum-%) ved forskjellige temperaturer
Figur 15 er studier av omdanningen mellom de to formene i oppslemming med
overlegg av røntgenpulverdiffraksjonsmønstre av form I og form II i vann ved
forskjellige temperaturer
Figur 16 er studier av omdanningen mellom de to formene i oppslemming med
overlegg av røntgenpulverdiffraksjonsmønstre av hydratet i etanol ved forskjellige
temperaturer
NO/EP2155677
5
Beskrivelse av oppfinnelsen
Fremstilling av mellomproduktene
A. Fremstilling av mellomproduktet av formel (I)
[0021]
5
10
15
a) Mellomproduktet av formel (XI) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt av
formel (IX) med et mellomprodukt av formel (X) i nærvær av et egnet løsningsmiddel
som f.eks. et polart eller apolart aprotisk hydrokarbonløsningsmiddel, f.eks. toluen,
metylenklorid, isopropylacetat, etylacetat, tetrahydrofuran og lignende. Andre
aromatiske eller alifatiske aldehyder kan anvendes i prosessen. Denne reaksjonen kan
også utføres i protiske løsningsmidler, f.eks. metanol, etanol, isopropanol og lignende.
Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 25 og 60 °C, fortrinnsvis ved en
temperatur på 45 °C. Høyere temperaturer er ikke anbefalt på grunn av potensiell
ustabilitet av mellomproduktet av formel (X).
20
25
30
b) Mellomproduktet av formel (VIII) kan fremstilles ved å omdanne mellomproduktet
av formel (VII) i nærvær av et egnet oksideringsmiddel som f.eks. meta-klorperoksybenzosyre (MCPBA), i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. et polart eller apolart
aprotisk hydrokarbonløsningsmiddel, f.eks. toluen, metylenklorid, isopropylacetat,
etylacetat, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur
mellom -20 og 40 °C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 5 °C, mer foretrukket ved 0 °C. Ved høyere temperaturer er meta-klorperoksybenzosyren ustabil og
mellomproduktene av formel (VIII) kan brytes ned. Fullstendig omdannelse av
mellomprodukt (VII) til mellomprodukt (VIII) kan oppnås ved tilsetning av den egnede
mengden av MCPBA. Dermed er mengden MCPBA fortrinnsvis > 1 ekvivalent.
NO/EP2155677
6
5
c) Mellomproduktet av formel (I) kan fremstilles ved å omsette mellomproduktet av
formel (VIII) med mellomproduktet av formel (XI) i nærvær av et egnet løsningsmiddel, som f.eks. et polart eller apolart aprotisk hydrokarbonløsningsmiddel eller
blanding av dette, f.eks. toluen, metylenklorid, isopropylacetat, tetrahydrofuran, en
blanding av diisopropyletylamin eller andre tertiære aminbaser og etylacetat og
lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom -20 og 40 °C, fortrinnsvis
ved en temperatur mellom 0 og 5 °C, mer foretrukket ved 0 °C med oppvarming til
25 °C.
10
15
20
[0022] Denne syntesen med midlertidig beskyttelse av aminopiperidinet av formel
(IX) med p-nitrobenzaldehydet av formel (X) med dannelse av mellomproduktet av
formel (XI), muliggjør den preferensielle reaksjonen av det mer substituerte ringnitrogenet. Hvis denne beskyttelsen ikke utføres dannes store mengder av dimer (A) og
isomer (B) ettersom begge nitrogenene av mellomproduktet av formel (IX) vil reagere
med mellomproduktet av formel (VIII). Oppvarming av reaksjonsblandingen over
natten sikrer fullstendig omsetning av mellomproduktet av formel (XI) til mellomproduktet av formel (I), og fullstendig omdanning av eventuelt gjenværende mellomprodukt av formel (IX) til dimeren (A), som sammen med gjenværende MCPBA enkelt
kan fjernes i den påfølgende sure opparbeidingen.
25
[0023] En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter mellomproduktet
av formel (XI).
30
B. Fremstilling av mellomproduktet av formel (XIII)
[0024]
NO/EP2155677
7
5
a) Mellomproduktet av formel (XII) kan fremstilles ved å omsette mellomproduktet av
formel (I) med mellomproduktet av formel (II), i et egnet løsningsmiddel. Reaksjonen
kan utføres ved en temperatur mellom 50 og 150 °C, fortrinnsvis ved en temperatur på
110 °C (reflukstemperatur av toluen). Azeotrop fjerning av vann er nødvendig for at
denne reaksjonen kan fortsette. Som løsningsmiddel kan det anvendes et polart eller
apolart ikke-protisk hydrokarbonløsningsmiddel, som f.eks. toluen, isopropylacetat og
lignende. Disse løsningsmidlene er effektive til azeotrop avdestillering av vann.
10
15
b) Mellomproduktet av formel (XII) behandles med natriumtetrahydroborat i et egnet
løsningsmiddel, som f.eks. polare eller apolare ikke-protiske og protiske hydrokarbonløsningsmidler og blandinger av disse, f.eks. toluen, isopropylacetat, etanol, metanol,
isopropanol og lignende. Reduksjonen med natriumtetrahydroborat kan forekomme
mellom 0 og 50 °C, fortrinnsvis ved 10 °C. Lav temperatur under reduksjonen er
foretrukket for å unngå dannelse av overreduserte urenheter.
c) Deretter utføres saltdannelsen med fumarsyre i en blanding av aceton/etanol med
5 volum-% vann, med dannelse av mellomproduktet av formel (XIII).
20
[0025] En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter fumaratsaltet av
formel (XIII).
NO/EP2155677
8
5
10
C. Fremstilling av mellomproduktet av formel (XVIII)
[0026] I et første forsøk på å finne en bedre syntesemetode for fremstilling av JNJ26481585, ble mellomproduktet av formel (III) omsatt med O-(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-hydroksylamin, i nærvær av en base og et løsningsmiddel, men uten koblingsreagens. Dette forsøket var ikke vellykket.
[0027] I et annet forsøk ble det forsøkt å beskytte amino- og hydroksaminsyrerestene
med syrelabile beskyttende grupper for å bevirke samtidig avbeskyttelse-saltdannelse.
Derfor ble mellomproduktet av formel (XIII) omdannet til den frie basen, noe som gir
mellomproduktet av formel (III), og ytterligere omdannet til mellomproduktet av
formel (XIV), der R er tertiært butyl, benzyl eller fulveneyl etterfulgt av hydrolyse med
NaOH i etanol og isolering av mellomproduktet av formel (XV) ved surgjøring og
krystallisering direkte fra reaksjonsblandingen.
15
20
25
30
35
Kobling av mellomproduktet av formel (XV) med O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroksylamin under standard aminosyrekoblingsforhold (EDC, HOBT, trietylamin,
tetrahydrofuran) ga mellomproduktet av formel (XVI) i utmerket utbytte. Koblingsreaksjonen for mellomprodukter av formel (XV) der R er fulvenyl forårsaket en
spaltning av fulvenylgruppen på grunn av trietylaminet som trengs for optimal kopling.
[0028] Forsøk på å avbeskytte mellomproduktet av formel (XVI), der R er tertiær
butyl ble deretter foretatt under en rekke forskjellige forhold (løsningsmidler: etanol,
etylacetat, toluen, aceton, metylisobutylketon, dimetylformamid; syrer: etansulfonsyre,
metansulfonsyre, saltsyre, trifluoreddiksyre). Ved enten omgivelsestemperatur
(2-3 timer) eller ved 50 °C (10 min) var uheldigvis de eneste produktene som ble
observert produkter fra spaltning av indolresten.
[0029] Hydrogenolysen av mellomproduktene av formel (XVI), der R er benzyl, ble
forsøkt under hydrogenatmosfære og i nærvær av en passende katalysator, som f.eks.
palladium-på-trekull og ble bedømt mislykket som følge av konkurrerende spalting
(opptil 20 %) av N-O-bindingen på hydroksaminsyreproduktet. På den annen side var
spalting av fulvenylgruppen av mellomproduktet av formel (XVI), der R er fulvenyl, i
dette dokumentet referert til som mellomproduktet av formel (XVI-a) under milde
forhold og det lot seg gjøre å fange opp biproduktet fulven ved anvendelse av
NO/EP2155677
9
tiolsilikagel. Det korresponderende frie aminet av formel (V) kan gi forbindelsen av
formel (XIX) under tilsvarende forhold (1,05 ekvivalenter av saltsyre, etanol, 70 °C)
som beskrevet ovenfor.
5
10
15
20
25
30
a) Til slutt kan den frie basen av mellomprodukt (XIII) oppnås ved en vandig
natriumhydroksidnøytralisering og ekstraksjon i metyltetrahydrofuran. Det organiske
laget som inneholder den frie basen utsettes deretter for en basisk hydrolyse med
3 molekvivalenter natriumhydroksider i vann ved tilbakeløpskjøling. Natriumsaltet i
vannlaget separeres deretter fra metyltetrahydofuranlaget og surgjøres med 5 mol
ekvivalenter i HCl ved 10 °C. Mellomproduktet av formel (XVII) kan ha et variabelt
vanninnhold. Rett etter tørking er vanninnholdet 0,7 %. Når prøven ble etterlatt 24
timer ved atmosfæren, økes vanninnholdet og stabiliseres ved 8 % vann som
representerer 2 mol vann.
b) Virkningen av vann i mellomprodukt (XVII) er avgjørende, da koblingsreaksjonen
nedenfor krever en bestemt mengde vann for å bli vellykket. Mengden vann i mellomprodukt (XVII) er fortrinnsvis mellom 15 og 25 volum-%, mest foretrukket ca. 16
volum-%. Mellomproduktet av formel (XVIII) kan fremstilles ved å omsette mellomproduktet av formel (XVII) med O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroksylamin, i
nærvær av egnede reagenser, som f.eks. N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl-1,3propandiamin, monohydroklorid (EDC) som koblingsreagens. Reaksjonen kan utføres i
polare eller apolare ikke-protiske og protiske hydrokarbonløsningsmidler og blandinger
av disse, f.eks. metyltetrahydrofuran, dimetylformamid (DMF), diklormetan (DCM),
toluen, isopropanol, etanol, acetonitril, etylacetat, isopropanolacetat, blanding av disse,
og blanding av ett eller flere av de forskjellige løsningsmidlene med vann, fortrinnsvis
en blanding av etylacetat og etanol, mer foretrukket en blanding av etylacetat, etanol og
NO/EP2155677
10
vann. Temperaturen under reaksjonen kan være mellom 10 - 40 °C, fortrinnsvis ved
romtemperatur.
5
20
Reaksjonen er hurtig og fullstendig når nok vann er til stede. Reaksjonen er tregere
under tørre forhold, flere urenheter er til stede og reaksjonshastigheten mot produktet
faller.
c) Mellomproduktet av formel (XVIII) kan løses opp i et løsningsmiddel, som f.eks.
dimetylformamid eller dimetylacetamid, fortrinnsvis dimetylacetamid. Tilsetning av et
ko-løsningsmiddel gjør det mulig å krystallisere ut produktet. Det kan anvendes koløsningsmidler, som f.eks. aceton, metylisobutylketon eller metyletylketon, fortrinnsvis
metylisobutylketon. Rensing kan utføres ved en temperatur mellom 25-90 °C,
fortrinnsvis mellom 50 og 70 °C. Krystalliseringstiden bør ikke være mer enn 5 timer.
Ved høyere temperaturer eller lengre krystalliseringsperioder går utbyttet av sluttproduktet ned. Rekrystallisering kan utføres i et løsningsmiddel som f.eks. etanol i
nærvær av et ko-løsningsmiddel, som f.eks. metyletylketon ved en temperatur på
mellom 50 og 70 °C, fortrinnsvis ved 70 °C.
[0030] En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter saltsyresaltene av
formel (XVII) og (XVIII).
25
Fremstilling av de krystallinske formene
[0031] Mellomproduktet av formel (XVIII) kan omdannes til HCl-saltet av formel
(XIX) ved tilsetning av saltsyre i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. etanol eller
metanol mens reaksjonsblandingen er ved den ønskede temperaturen.
10
15
30
[0032] I dette dokumentet er det offentliggjort en prosess for fremstilling av den
krystallinske mono-HCl-saltformen I omfattende:
a) å løse opp forbindelsen av formel (XVIII) i et alkoholisk løsningsmiddel inneholdende mindre enn 0,1 vekt-% vann, under oppvarming til mellom 50 og 70 °C,
fortrinnsvis 50 og 60 °C av løsningsmidlet;
b) tilsette saltsyre til reaksjonsblandingen; og
NO/EP2155677
11
c) røre om reaksjonstemperaturen mens man opprettholder temperaturen ved mellom
50 og 70 °C, fortrinnsvis mellom 50 og 60 °C, mer foretrukket ved 55 °C.
5
10
15
20
25
30
35
[0033] I en utførelsesform omfatter prosessen som er nevnt i avsnittet ovenfor for
fremstilling av form I tilsetning av etanol eller metanol i en konsentrasjon på mellom
10,3 og 20,6 l/mol, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 10,3 l/mol.
[0034] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
form I i trinn a) løsning av forbindelsen i en tidsluke på 30 min til 3 timer, fortrinnsvis i
en tidsluke på 30 til 45 min.
[0035] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
form I i trinn b) tilsetning av saltsyre ved en konsentrasjon på 0,05 til 0,4 ekvivalenter
av konsentrert HCl fortrinnsvis ved en konsentrasjon på mellom 0,05 til 1,1 ekvivalenter, fortrinnsvis ved en konsentrasjon på mellom 0,05 til 0,4 ekvivalenter.
[0036] I en annen utførelsesform omfatter prosessen nevnt i avsnitt 1 til 3 ovenfor for
fremstilling av form I i trinn b) tilsetning av saltsyre ved en konsentrasjon på 0,03 til
0,07 ekvivalenter av HCl (1 molar) fortrinnsvis ved en konsentrasjon på mellom 0,03
til 0,05 ekvivalenter.
[0037] I en annen utførelsesform omfatter prosessen nevnt i avsnitt 1 til 3 ovenfor for
fremstilling av form I i trinn b) tilsetning av saltsyre ved en konsentrasjon på 0,03 til
0,05 ekvivalenter av HCl i isopropanol.
[0038] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
form I i trinn c) løsning av forbindelsen i en tidsluke på 30 min til 3 timer, fortrinnsvis i
en tidsluke på 30 til 45 min.
[0039] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
form I i trinn c) omrøring av forbindelsen i mellom 30 min og 16 t, fortrinnsvis i 16 t.
[0040] Det er også offentliggjort en prosess for fremstilling av hydratformen
omfattende:
a) å løse opp forbindelsen av formel (XVIII) i en etanol/vann- eller metanol/vannblanding omfattende mer enn 5 % vann, under oppvarming til mellom 50 og 70 °C,
fortrinnsvis 50 og 60 °C av løsningsmidlet;
b) å tilsette saltsyre til reaksjonsblandingen; og
c) å røre om reaksjonstemperaturen mens man opprettholder temperaturen ved mellom
50 og 70 °C, fortrinnsvis mellom 50 og 60 °C, mer foretrukket ved 55 °C.
[0041] I en utførelsesform omfatter prosessen som er nevnt i avsnittet ovenfor for
fremstilling av hydratformen tilsetning av etanol eller metanol i en konsentrasjon på
mellom 10,3 og 20,6 l/mol, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 10,3 l/mol.
[0042] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
hydratformen i trinn a) løsning av forbindelsen i en tidsluke på 30 min til 3 timer,
NO/EP2155677
12
5
10
15
20
fortrinnsvis i en tidsluke på 30 til 45 min.
[0043] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
hydratformen i trinn b) tilsetning av saltsyre ved en konsentrasjon på 0,05 til 0,4
ekvivalenter av konsentrert HCl fortrinnsvis ved en konsentrasjon på mellom 0,05 til
1,1 ekvivalenter, fortrinnsvis ved en konsentrasjon på mellom 0,05 til 0,4 ekvivalenter.
[0044] I en annen utførelsesform omfatter prosessen nevnt i avsnitt 1 til 3 ovenfor for
fremstilling av hydratformen i trinn b) tilsetning av saltsyre ved en konsentrasjon på
0,03 til 0,07 ekvivalenter av HCl (1 molar) fortrinnsvis ved en konsentrasjon på
mellom 0,03 til 0,05 ekvivalenter.
[0045] I en annen utførelsesform omfatter prosessen nevnt i avsnitt 1 til 3 ovenfor for
fremstilling av hydratformen i trinn b) tilsetning av saltsyre ved en konsentrasjon på
0,03 til 0,05 ekvivalenter av HCl i isopropanol.
[0046] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
hydratformen i trinn c) løsning av forbindelsen i en tidsluke på 30 min til 3 timer,
fortrinnsvis i en tidsluke på 30 til 45 min.
[0047] I en annen utførelsesform omfatter prosessene nevnt ovenfor for fremstilling av
hydratformen i trinn c) omrøring av forbindelsen i mellom 30 min og 16 t, fortrinnsvis i
16 t.
[0048] Det er også offentliggjort oppslemmingsprosesser for fremstilling av form I
omfattende:
-
25
30
oppslemming av form II i et løsningsmiddel valgt fra etanol eller metanol ved en
temperatur på minst 50 °C, fortrinnsvis ved 70 °C eller høyere; eller
oppslemming av en blanding av form I og form II i et løsningsmiddel valgt fra
etanol eller metanol ved en temperatur på minst 50 °C, fortrinnsvis ved 70 °C
eller høyere.
[0049] I en annen utførelsesform kan oppslemmingsprosessene nevnt ovenfor for
fremstilling av form I omfatte 10 % vann, fortrinnsvis <2 % vann og mest foretrukket
<0,07 % vann.
[0050] I en annen utførelsesform omfatter oppslemmingsprosessene for fremstilling av
form I ytterligere omrøring over minst 4 til 7 dager.
[0051] Det er også offentliggjort oppslemmingsprosesser for fremstilling av
hydratformen omfattende:
35
-
oppslemming av form II i en etanol/vann- eller metanol/vann--blanding
omfattende minst 10 % vann;
oppslemming av en blanding av form I og form II i en etanol/vann- eller
metanol/vann-blanding omfattende minst 10 % vann;
NO/EP2155677
13
-
5
10
15
20
25
30
35
oppslemming av en blanding av form I og form II i et vandig medium
omfattende minst 90 % vann.
[0052] I en annen utførelsesform omfatter oppslemmingsprosessene for fremstilling av
hydratformen I ytterligere omrøring over minst 4 til 7 dager.
[0053] I en annen utførelsesform omfatter prosessene for fremstilling av form I videre
filtrering av bunnfallene oppnådd etter oppslemming av form II i et alkoholisk
løsningsmiddel, eller etter oppslemming av en blanding av form I og form II i et
løsningsmiddel som angitt ovenfor.
[0054] I en annen utførelsesform omfatter oppslemmingsprosessene for fremstilling av
form I videre, etter filtreringstrinnet i avsnittet ovenfor, vasking av de filtrerte
bunnfallene oppnådd etter oppslemming av form II i et alkoholisk løsningsmiddel, eller
etter oppslemming av en blanding av form I og form II i et løsningsmiddel som angitt
ovenfor, der vasketrinnet utføres med det samme løsningsmidlet som benyttes under
oppslemmingstrinnet.
[0055] For fremstillingen av hvilken som helst av formene ifølge den foreliggende
oppfinnelsen, som går ut fra en løsning av forbindelsen av formel (XVIII), bør det
gjenkjennes av fagfolk på området at den faste formen av utgangsmaterialet ikke har
noen innflytelse på den faste formen av sluttproduktet og kontroll av den resulterende
faste formen utføres via kontroll av prosessparameterne.
[0056] Det er også offentliggjort de ovennevnte prosessene for fremstilling av form I
omfattende mellom trinn a) og b) å så blandingen med form I.
[0057] Det er også offentliggjort de ovennevnte prosessene for fremstilling av
hydratform I omfattende mellom trinn a) og b) å så blandingen med form I.
[0058] Det er også offentliggjort en prosess der den oppnådde krystallinske formen
isoleres ved filtrering eller sentrifugering, eventuelt kombinert med vasking og tørking.
[0059] Utgangsmaterialet som anvendes for prosessene beskrevet i dette dokumentet
kan være hvilken som helst krystallinsk form av forbindelsen av formel (VIII).
[0060] Med begrepet "forbindelser av den foreliggende oppfinnelsen" menes en
forbindelse av formel (XI), (XIII), (XVII), (XVIII) eller (XIX).
[0061] I en utførelsesform er løsningsmidlene som benyttes i fremstillingen av de
krystallinske formene farmasøytisk akseptable løsningsmidler. I en annen utførelsesform er løsningsmidlene som benyttes i fremstillingen av de krystallinske formene av
den foreliggende oppfinnelsen farmasøytisk ikke-akseptable løsningsmidler ettersom
de også kan finne anvendelse i fremstillingen av farmasøytisk akseptable polymorfer.
[0062] Prosessene for fremstilling av krystallformene inkluderer vanligvis å oppnå et
krystallinsk fast materiale fra en løsning eller dispersjon av forbindelsen av formel
(XIX) i et løsningsmiddelmedium, eller fra å oppslemme forbindelsen av formel (XIX).
[0063] En fagmann på området vil forstå at forholdene som angår krystallisering kan
NO/EP2155677
14
5
10
15
20
25
30
35
modifiseres for å forbedre krystalliseringsprosessen, eller for å indusere utfelling, og
uten å påvirke formen av den oppnådde polymorfen. Disse forholdene kan inkludere å
bringe løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen av forbindelsen av formel (XVIII)
eller (XIX) og løsningsmidlet/løsningsmidlene til en ønsket konsentrasjon, bringe
løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen til en ønsket temperatur, tilsette den
ønskede konsentrasjonen av saltsyre, tilsette krystallfrø, bevirke hvilket som helst egnet
trykk, fjerne og/eller separere ethvert uønsket materiale eller urenheter, tørke de
dannede krystallene for å oppnå polymorfene i en fast tilstand, dersom en slik tilstand
er ønsket.
[0064] En foretrukket måte å indusere utfelling på er å redusere løseligheten av
forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Løseligheten av forbindelsen kan reduseres, f.eks.
ved å tilsette et løsningsmiddel.
[0065] Å bringe løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen av forbindelsen av
formel (I) og løsningsmidlene til en ønsket konsentrasjon innebærer ikke nødvendigvis
en økning i konsentrasjonen av forbindelsene av oppfinnelsen. I visse tilfeller kan en
reduksjon eller ingen endring i konsentrasjonen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen
være å foretrekke. Metodene som anvendes for å oppnå en ønsket konsentrasjon er de
som er vanlige innen teknikken, for eksempel fordamping ved atmosfærisk destillasjon,
vakuumdestillasjon, fraksjonert destillasjon, azeotrop destillasjon, filmfordamping,
oppvarming, avkjøling, andre metoder godt kjent innen teknikken, og kombinasjoner
av disse. En valgfri prosess for å oppnå en ønsket konsentrasjon kunne også involvere
metningen av løsningen av forbindelsene av oppfinnelsen og løsningsmidler, for
eksempel, ved tilsetning av et tilstrekkelig volum av et ikke-løsningsmiddel til
løsningen for å nå metningspunktet. Andre egnede metoder for å mette løsningen
inkluderer, i form av eksempel, innføring av ytterligere forbindelse av oppfinnelsen til
løsningen og/eller fordampning av en del av løsningsmidlet fra løsningen. Som referert
til i dette dokumentet omfatter en mettet løsning løsninger ved deres metningspunkter
eller overskridelse av deres metningspunkter, dvs. overmettet. En nesten mettet løsning
refererer til løsninger som er nær metning, men som ikke har nådd deres metningspunkter.
[0066] En måte å forbedre krystallisasjonsprosessen, spesielt for å akselerere
krystallisering, er ved såing med et krystall av produktet eller skrape den innvendige
overflaten av krystalliseringsbeholderen med en glasstav. Andre ganger kan krystallisering oppstå spontant uten indusering. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter begge
utførelsesformene der krystallisasjon av en spesiell form av forbindelsen av formel
(XIX) oppstår spontant eller induseres eller akselereres, med mindre en slik indusering
eller akselerasjon er kritisk for å oppnå en bestemt form.
[0067] Begrepet "såing" refererer til tilsetningen av et krystallinsk materiale for å lette
krystallisering. Begrepet "krystallfrø" betyr pulver av en tidligere oppnådd krystallinsk
NO/EP2155677
15
form av forbindelsen av formel (XIX). Spesielle krystallfrø eller såingsmaterialet ifølge
den foreliggende oppfinnelsen, som kan være nyttig for fremstilling av form I, er som
følger:
5
-
10
15
20
25
30
35
krystallfrø av en blanding av form I av forbindelse (XIX) og forbindelsen av
formel (XVIII);
krystallfrø av form I; eller
krystallfrø av form II.
[0068] Ved å bringe løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen til en ønsket
temperatur, vil man forstå virkningene av oppvarming, avkjøling eller etterlatelse ved
omgivelsestemperatur. Oppvarming av løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen
kan være nødvendig for å løse opp forbindelsene av oppfinnelsen fullstendig.
[0069] Fjerning og/eller separering av ethvert uønsket materiale eller urenheter kan
utføres ved rense-, filtrerings-, vaske-, utfellings- eller tilsvarende metoder.
Separeringen kan f.eks. utføres ved kjente separasjonsmetoder for faststoff og væske.
Filtreringsprosedyrer kjent for fagfolk på området kan også anvendes i den
foreliggende prosessen. Filtreringene kan utføres, blant andre fremgangsmåter, ved å
føre løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen gjennom papir, sintret glassfilter
eller annet membranmateriale, ved sentrifugering, eller ved anvendelse av Buchnerstilfilter, Rosenmund-filter eller plater, eller i rammepresse (eng.: frame press). Det
foretrekkes å flette inn hovedstrømfiltrering eller sikkerhetsfiltrering i prosessene som
er offentliggjort ovenfor for å øke renheten av den resulterende polymorfe formen. I
tillegg kan filtreringsmidler, som f.eks. silikagel, Celite®, Arbocel®, Dicalite-diatomitt
eller lignende også benyttes til å separere urenheter fra krystallene av interesse.
[0070] Oppnådde krystaller kan også tørkes, og en slik tørkeprosess kan eventuelt
anvendes i de forskjellige krystalliseringspassasjene, hvis det anvendes mer enn én
krystalliseringspassasje. Tørkeprosedyrer inkluderer alle metoder kjent for fagfolk
innen teknikken, som f.eks. oppvarming, anvendelse av vakuum, sirkulerende luft eller
gass, tilsetning av et tørkemiddel, frysetørking, spraytørking, fordamping eller
lignende, eller enhver kombinasjon av disse.
[0071] Prosesser for krystallisering av polymorfer av forbindelsen av formel (XIX)
kan omfatte flere kombinasjoner av metoder og variasjoner av disse. Som sådan, og i
form av eksempel, kan krystallisasjon av polymorfer av forbindelsen med formel (XIX)
utføres ved å løse, dispergere eller oppslemme forbindelsen av formel (XIX) ved en
egnet temperatur i løsningsmidlet, hvorved deler av løsningsmidlet fordamper økning
av konsentrasjonen av forbindelsen av formel (XIX) i løsningen, dispersjonen eller
oppslemmingen, avkjøling av blandingen, og eventuelt vasking og/eller filtrering og
tørking av de resulterende krystallene av forbindelsen av formel (XIX). Eventuelt kan
NO/EP2155677
16
5
10
15
20
25
30
35
polymorfer av forbindelsen av formel (XIX) fremstilles ved å løse, dispergere eller
oppslemme forbindelsen av formel (XIX) i et løsningsmiddelmedium, avkjøle
løsningen, dispersjonen eller oppslemmingen og deretter filtrere og tørke den oppnådde
polymorfen. Et annet eksempel på fremstilling av krystallformer av forbindelse av
formel (XIX) kunne være ved metning av forbindelsen av formel (XIX) i løsningsmiddelmediet og eventuelt filtrering, vasking og tørking av de oppnådde krystallene.
[0072] Krystalldannelse kan også involvere mer enn én krystalliseringsprosess. I visse
tilfeller kan en, to eller flere ekstra krystalliseringstrinn utføres med fordel av
forskjellige grunner, som f.eks. for å øke kvaliteten på den resulterende krystallformen.
[0073] Ved å løse opp, dispergere eller slemme opp forbindelsen ifølge oppfinnelsen i
løsningsmidlet kan man oppnå forskjellige grader av dispersjon, som f.eks. suspensjoner, oppslemminger eller blandinger; eller fortrinnsvis oppnå homogene én-faseløsninger. Begrepet "suspensjon" refererer til et to-fasesystem som består av et findelt
faststoff, i amorf, krystallinsk form, eller blandinger av disse, dispergert (suspendert) i
et flytende eller dispergerende medium, vanligvis løsningsmidlet. Begrepet
"oppslemming" refererer til en suspensjon dannet når en mengde av pulver blandes inn
i en væske der faststoffet bare er litt løselig (eller ikke løselig). "Oppslemming"
refererer til fremstilling av en oppslemning.
[0074] Eventuelt kan løsningsmiddelmediet inneholde additiver, f.eks. dispergeringsmidler, surfaktanter eller andre additiver eller blandinger av disse, av den typen som
vanligvis anvendes ved fremstilling av krystallinske suspensjoner og som er godt
dokumentert i litteraturen. Additivene kan fordelaktig anvendes til å modifisere formen
av krystallet ved å redusere spesifisiteten og redusere overflatearealet.
[0075] Løsningsmiddelmediet inneholdende faststoffet kan eventuelt omrøres i en viss
tidsperiode, eller omrøres kraftig ved anvendelse av f.eks. en høyskjærkraftblander
eller homogenisator eller en kombinasjon av disse, for å generere den ønskede
partikkelstørrelsen for den organiske forbindelsen.
[0076] Kontroll av utfellingstemperatur og såing kan i tillegg anvendes til å forbedre
reproduserbarheten i krystalliseringsprosessen, partikkelstørrelsesfordelingen og
formen på produktet. Som sådan kan krystalliseringen utføres uten såing med krystaller
av forbindelsen av formel (XIX), eller fortrinnsvis i nærvær av krystaller av
forbindelsen av formel (XIX), som innføres i løsningen ved såing. Såing kan også
utføres flere ganger ved forskjellige temperaturer. Mengden av frømaterialet avhenger
av omfanget av forsøket, og kan lett bestemmes av en fagperson på området. Vanligvis
er mengden av såingsmaterialet omtrent 0,1 til 1 vekt-% av mengden av krystallinsk
materiale som forventes fra reaksjonen.
[0077] Tiden for krystallisering i hvert krystalliseringstrinn vil avhenge av de
anvendte forholdene, metodene som benyttes og/eller løsningsmidlene som anvendes.
[0078] Å bryte opp de større partiklene eller aggregatene av partikler etter krystall-
NO/EP2155677
17
5
10
15
20
25
30
35
omdanning kan i tillegg utføres for å oppnå en ønsket og homogen partikkelstørrelse.
Følgelig kan krystallene, pulveraggregatene og grovt pulver av de polymorfe formene
av forbindelsen av formel (XIX) eventuelt males opp og sorteres etter størrelse etter å
ha gjennomgått omdanning. Oppmaling eller sliping refererer til å bryte opp de store
partiklene eller aggregatene av partikler fysisk ved anvendelse av fremgangsmåter og
apparater som er godt kjent i teknikken for partikkelstørrelsesreduksjon av pulvere.
Resulterende partikkelstørrelser kan variere fra millimeter til nanometer, hvilket ga
f.eks. nanokrystaller, mikrokrystaller.
[0079] Et foretrukket apparat for oppmaling eller sliping er en strålemølle (eng.: fluid
energy mill), eller mikronisør, på grunn av dens evne til å produsere partikler av liten
størrelse i en smal størrelsesfordeling. Kolloidmøller (eng.: micronizers) anvender den
kinetiske energien for kollisjon mellom partiklene suspendert i en hurtig bevegende
fluidstrøm til å spalte partiklene. En luftstråle er et foretrukket strålemølle. De
suspenderte partiklene injiseres under trykk inn i en resirkulerende partikkelstrøm.
Mindre partikler føres i luften inne i møllen, og sopes inn i en ventil som er koblet til
en klassifikator av bestemt størrelse, som f.eks. en syklon. En fagmann på området vil
forstå at noen krystallinske former kan gjennomgå en overgang til en annen form under
partikkelstørrelsesreduksjonen.
Karakterisering av de krystallinske formene
[0080] Det er offentliggjort mono-HCl-saltene av formel (XIX) i fast tilstand, videre
karakterisert ved at det er i krystallinsk form. I én utførelsesform tilveiebringer
oppfinnelsen de krystallinske formene av forbindelsen av formel (XIX) valgt fra form
I, form II og den hydratiserte formen. Disse formene er i det vesentlige frie for
urenheter. Hensiktsmessig inneholder disse formene ikke mer enn 10 % urenheter, mer
hensiktsmessig ikke mer enn 5 % urenheter, eller enda mer hensiktsmessig ikke mer
enn 1 % urenheter. Polymorf renhet kan testes ved XPRD, med arealet under toppene
som anvendes til å beregne den polymorfe renheten. Disse formene er i det vesentlige
rene. Med begrepet "i det vesentlige rent" menes mer enn 90 % rent, hensiktsmessig
mer enn 95 % rent, mer hensiktsmessig mer enn 97 % rent, og mest hensiktsmessig
mer enn 99 % rent.
[0081] Det er også offentliggjort en blanding av to eller flere krystallinske former av
forbindelsen av formel (XIX), der de krystallinske formene er valgt fra form I, form II
og den hydratiserte formen.
[0082] I en annen utførelsesform er det tilveiebrakt en blanding omfattende form I og
form II av forbindelsen av formel (XIX).
[0083] I en annen utførelsesform er det tilveiebrakt en blanding omfattende form I og
den hydratiserte formen av forbindelsen av formel (XIX).
[0084] I en annen utførelsesform er det tilveiebrakt en blanding omfattende den
NO/EP2155677
18
5
10
15
20
25
30
35
hydratiserte formen og form II av forbindelsen av formel (XIX).
[0085] I en annen utførelsesform er det tilveiebrakt en blanding omfattende form I,
den hydratiserte formen og form II av forbindelsen av formel (XIX).
[0086] Det er også offentliggjort en blanding av én eller flere krystallinske former av
forbindelsen av formel (XIX) og en amorf form av et ikke-HCl-salt av forbindelsen av
formel (XIX), der de krystallinske formene er valgt fra form I, form II og den
hydratiserte formen.
[0087] De karakteriserende XPRD-intensitetstopposisjonene av form I, form II og
hydratformen er gitt i grader 2 theta.
[0088] Form I av forbindelse (XIX) karakteriseres ved typiske diffraksjonstopper ved
to theta-posisjonene 15,1°± 0,2°, 17,2°± 0,2°, 23,4°± 0,2°, 24,4°± 0,2° og 27,7°± 0,2°.
Form I karakteriseres ytterligere ved røntgenpulverdiffraksjonstopper ved to thetaposisjonene 7,6°± 0,2°, 12,0°± 0,2° og 12,5°± 0,2°.
[0089] Form II av forbindelse (XIX) karakteriseres ved typiske diffraksjonstopper ved
to theta-posisjonene 10,8°± 0,2°, 13,7°± 0,2°, 17,8°± 0,2° og 26,7°± 0,2. Form II
karakteriseres ytterligere ved røntgenpulverdiffraksjonstopper ved to theta-posisjonene
7,4°± 0,2° og 22,9°± 0,2°.
[0090] Hydratformen av forbindelse (XIX) karakteriseres ved typiske diffraksjonstopper ved to theta-posisjonene 10,0°± 0,2°, 13,4°± 0,2° og 26,5°± 0,2°. Hydratet
karakteriseres ytterligere ved røntgenpulverdiffraksjonstopper ved to theta-posisjonene
21,6°± 0,2° og 24,9°± 0,2°.
[0091] Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret (XRPD) av form I er som i det vesentlige
avbildet i figur 2. Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av form II er som i det
vesentlige avbildet i figur 7. Røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av den hydratiserte
formen er som i det vesentlige avbildet i figur 12.
[0092] XPRD-dataene og mønsterrepresentasjoner av alle formene ble oppnådd ved
anvendelse av et Philips X'PertPRO MPD-diffraktometer PW3050/60 med en generator
PW3040. Instrumentet ble utstyrt med et Cu LFF-røntgenrør PW3373/00. Forbindelsen
som skal analyseres ble spredt på en nullbakgrunnsprøveholder. Instrumentparameterne
var som følger:
-
generatorspenning:
generatorstrømstyrke:
geometri:
trinn:
45 kV
40 mA
Bragg-Brentano
spinnerstadium.
[0093] Skanningsparametrene for formene I, II og den hydratiserte formen var som
følger: området var 3° til 50° 2-theta med en kontinuerlig skanning med en rate på
0,01675°/trinn, ved 29,845 sek./trinn. Spinneromdreiningstiden var 1 sek, strålings-
NO/EP2155677
19
5
10
15
typen CuKα, og strålingsbølgelengden var 1,54056 Å.
[0094] Skanningsparametrene for formene I, II var som følger: området var 3° til 50°
2-theta med en kontinuerlig skanning med en rate på 0,01675°/trinn, ved
29,845 sek./trinn. Spinneromdreiningstiden var 1 sek, strålingstypen CuKα, og
strålingsbølgelengden var 1,54056 Å. Skanningsparametrene for den hydratiserte
formen var som følger: området var 3° til 50° 2-theta med en kontinuerlig skanning
med en rate på 0,01675°/trinn, ved 59,690 sek./trinn. Spinneromdreiningstiden var 1
sek., strålingstypen CuKα og strålingsbølgelengden var 1,54056 Å.
[0095] Baneparameterne til den innfallende strålen for formene I, II og den
hydratiserte formen var som følger:
-
program, divergensspalte:
Sollerspalte:
strålemaske:
anti-spredningsspalte:
strålekniv:
15 mm
0,04 rad
15 mm
1°
+
[0096] De diffrakterte strålebaneparameterne for formene I, II og den hydratiserte
formen var som følger:
20
-
langt anti-spredningsskjold:
Sollerspalte:
Ni-filter:
detektor:
+
0,04 rad
+
X'Celerator
25
30
35
[0097] Nøyaktigheten av XPRD-topposisjonene gitt for formene I, II og den
hydratiserte formen er definert som 0,2° på grunn av eksperimentelle forskjeller, som
f.eks. instrumenteringer, prøvepreparater og lignende.
[0098] De karakteriserende IR-absorbanstopposisjonene av formene I, form II og den
hydratiserte formen er gitt i bølgetall cm-1.
[0099] Form I av forbindelse (XIX) er karakterisert av et infrarødt spektroskopi (IR)
mikrosvekket reflektansspektrum med vanlige absorpsjonsbånd ved 3119 ±2 cm-1,
2756 ±2 cm-1, 1634 ±2 cm-1, 1475 ±2 cm-1, 1371 ±2 cm-1, 1333 ±2 cm-1, 1275 ±2 cm-1,
1226 ±2cm-1, 1128 ±2 cm-1 og 1066 cm-1 ±2 cm-1.
[0100] Form II av forbindelse (XIX) er karakterisert av et infrarødt spektroskopimikrosvekket reflektansspektrum med vanlige absorpsjonsbånd ved omtrent 3553 ±2
cm-1, 3203 ±2 cm-1, 3014 ±2 cm-1 og 1541 cm-1 ±2 cm-1.
[0101] Hydratformen av forbindelsen (XIX), etter 42 dagers lagring ved 40 °C/75 %
relativ fuktighet er karakterisert av et infrarødt spektrometrimikrosvekket reflektans-
NO/EP2155677
20
5
10
15
20
25
30
35
spektrum med typiske absorpsjonsbånd ved omtrent 3558 ±2 cm-1, 3238 ±2 cm-1,
1607 ±2 cm-1 og 997 cm-1 ±2 cm-1.
[0102] IR-mønsteret av form I er som i det vesentlige avbildet i figur 1. IR-mønsteret
av form II er som i det vesentlige avbildet i figur 6. IR-mønsteret av den hydratiserte
formen er som i det vesentlige avbildet i figur 11.
[0103] IR-data og mønsterrepresentasjonene ble oppnådd ved anvendelse av infrarød
spektrometrimikrodempet total refleksjon (mikroATR) med et Nexus FTIR-spektrofotometer. Mikro-ATR-tilbehøret var en Harrick Split Pea med Si-krystall. Den
anvendte detektoren var en DTGS med KBr-vinduer. Skanneparameterne for formene
I, II og den hydratiserte formen var som følger:
-
antall skanninger:
løsning:
bølgelengdeområde:
grunnlinjekorrigering:
stråledeler:
32
2 cm-1
4000 til 400 cm-1
ja
Ge på KBr.
[0104] Nøyaktigheten til IR-absorbanstoppene gitt for formene I, II og den hydratisere
formen er definert som 2 cm-1 som følge av eksperimentelle forskjeller, som f.eks.
instrumenteringer, prøvepreparater og lignende.
[0105] De karakteriserende differensielle skanningskalorimetriendoterme toppposisjonene (DSC-endoterme topposisjonene) eller områdene av formene I og II er gitt
i °C. Form I av forbindelse (XIX) smelter med dekomponering. Et eksotermt signal
observeres ved omtrent 216,8 °C.
[0106] Form II av forbindelse (XIX) smelter med dekomponering ved omtrent
197,3 °C. Et eksotermt signal observeres ved omtrent 203,6 °C. Et ekstra endotermt
signal i DSC-kurven observeres ved omtrent 71,5 °C på grunn av fordamping av
løsningsmidlet.
[0107] DSC-kurven av form I er som i det vesentlige avbildet i figur 3. DSC-kurven
av form II er som i det vesentlige avbildet i figur 8. DSC-dataene og kurverepresentasjonene ble oppnådd ved anvendelse av en TA-Instruments Q1000 MTDSC utstyrt med
en RCS-kjøleenhet. Vekten av prøvene var omtrent 3 mg, som ble overført til en
standard aluminium-TA-instrumentprøvepanne. Prøvene ble skannet ved en hastighet
på 10 °C/min fra 25 °C til en endelig temperatur på 300 °C. Ovnen ble kontinuerlig
spylt med nitrogengass ved en strømningshastighet på 50 ml/min.
[0108] Toleransen til DSC-kurvene gitt for formene I og II er definert som 3 °C som
følge av eksperimentelle forskjeller, som f.eks. instrumenteringer, prøvepreparater og
lignende.
[0109] Adsorpsjons-desorpsjonsegenskapene av form I og form II er gitt som %
NO/EP2155677
21
5
10
15
20
25
30
35
endring i masse.
[0110] Form I av forbindelse (XIX) adsorberer opptil 0,6 % vann ved høy relativ
fuktighet, den viser ingen hygroskopisk oppførsel og forblir krystallinsk i løpet av
testen.
[0111] Form II av forbindelse (XIX) er et hygroskopisk produkt. Det adsorberer opptil
9,6 % vann ved høy relativ fuktighet. Produktet tørker helt under desorpsjonssyklusen
og forblir krystallinsk under testen.
[0112] ADS/DES-kurven av form I er som i det vesentlige avbildet i figur 5.
ADS/DES-kurven av form II er som i det vesentlige avbildet i figur 10.
[0113] ADS/DES-dataene ble oppnådd ved anvendelse av en SMS dynamisk
dampsorpsjonsmodell DVS-1 og vektendringen ble registrert med hensyn til
atmosfærisk fuktighet ved 25 °C. Vekten av prøvene var omtrent 17 mg av form I og
24 mg av form II. Prøvene ble tørket i 60 minutter under tørr nitrogen. Likevekten var
lavere eller lik 0,01 %/min for minimalt 15 min og maksimalt 60 min. Dataintervallet
var 0,05 % eller 2,0 min. Relativ fuktighet (%) målingspunkter var:
første sett: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5
andre sett: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0.
Farmasøytisk anvendelse av de krystallinske formene
[0114] I dette dokumentet er det offentliggjort form I, form II eller hydratformen av
forbindelsen av formel (XIX), en blanding av to eller flere krystallinske former av
forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av minst form I eller hydratformen av
forbindelsen av formel (XIX) og den amorfe formen av et ikke-HCl-salt av
forbindelsen av formel (XIX), for anvendelse som et medikament. I én utførelsesform
velges den krystallinske formen, alene eller i enhver av de ovennevnte blandingene, for
anvendelse som et medikament, fra form I, form II eller den hydratiserte formen.
[0115] I dette dokumentet er det også offentliggjort anvendelsen av minst form I, form
II eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX), en blanding av to eller flere
krystallinske former av forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av minst form I
eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX) og den amorfe formen av et ikkeHCl-salt av forbindelsen av formel (XIX), i fremstilling av et medikament for
behandling av HDACS-relaterte forhold. I én utførelsesform velges den krystallinske
formen, alene eller i én av de ovennevnte blandingene, i fremstillingen av et
medikament fra form I, form II og hydratformen.
[0116] Det er også offentliggjort en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr som
lider av HDAC-relaterte forhold omfattende administrering av minst form I, form II,
eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX), en blanding av to eller flere
krystallinske former av forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av minst form I
eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX) og den amorfe formen av et ikke-
NO/EP2155677
22
5
10
15
20
HCl-salt av forbindelsen av formel (XIX), til pattedyret med behov for dette. I en
utførelsesform omfatter fremgangsmåten for behandling administrering av en
krystallinsk form, alene eller i hvilken som helst av de ovennevnte blandingene, valgt
fra form I, form II og hydratformen.
[0117] Som anvendt i dette dokumentet er begrepene "histondeacetylase" og "HDAC"
ment å referere til hvilken som helst av en familie av enzymer som fjerner acetylgrupper fra ε-aminogruppene av lysinrester i N-enden av et histon. Med mindre annet
er indikert ved sammenheng er begrepet "histon" ment å referere til hvilket som helst
histonprotein, inkludert H1, H2A, H2B, H3, H4 og H5 fra enhver art. Humane HDACproteiner eller genprodukter inkluderer, men er ikke begrenset til, HDAC-1, HDAC-2,
HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 og
HDAC-11. Histondeacetylasen kan også avledes fra en protozoal kilde eller soppkilde.
[0118] Begrepet "behandling" refererer til enhver behandling av en patologisk tilstand
i et pattedyr, spesielt et menneske, og inkluderer én eller flere av de følgende
handlingene:
(i) å hindre den patologiske tilstanden fra å oppstå i et individ som kan være
predisponert for tilstanden, men ennå ikke har blitt diagnostisert med
tilstanden og følgelig utgjør behandlingen profylaktisk behandling for
sykdomstilstanden;
(ii) å hemme den patologiske tilstanden, dvs. å stoppe utviklingen av den;
(iii) å lindre den patologiske tilstanden, dvs. å forårsake regresjon av den
patologiske tilstanden; eller
(iv) å lindre symptomene mediert av den patologiske tilstanden.
25
30
35
[0119] Med begrepet "polymorf(er) ifølge foreliggende oppfinnelse" menes minst
form I, form II eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX), en blanding av to
eller flere krystallinske former av forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av
minst form I eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX) og den amorfe
formen av et ikke-HCl-salt av forbindelsen av formel (XIX).
[0120] Det er også offentliggjort en fremgangsmåte for hemming av den unormale
veksten av celler, inkludert transformerte celler, ved å administrere en effektiv mengde
av en polymorf av den foreliggende oppfinnelsen. Unormal cellevekst refererer til
cellevekst uavhengig av normale reguleringsmekanismer (f.eks. tap av kontakthemming). Dette inkluderer hemming av tumorvekst både direkte ved å forårsake
vekstarrest, terminal differensiering og/eller apoptose av kreftceller, og indirekte ved å
hemme neovaskularisering av tumorer.
[0121] Det er også offentliggjort en fremgangsmåte for hemming av tumorvekst ved å
administrere en effektiv mengde av en polymorf ifølge oppfinnelsen, til et individ,
NO/EP2155677
23
5
10
15
20
25
30
35
f.eks. et pattedyr (og mer spesielt et menneske) med behov for slik behandling. Denne
oppfinnelsen tilveiebringer nærmere bestemt en fremgangsmåte for hemming av
veksten av tumorer ved administrering av en effektiv mengde av en polymorf av den
foreliggende oppfinnelsen. Eksempler på tumorer som kan være hemmet er ikke
begrenset til lungekreft (f.eks. adenokarsinom og inkludert ikke-småcellet lungekreft),
pankreatiske kreftformer (f.eks. pankreatisk karsinom, som for eksempel eksokrint
pankreatisk karsinom), tykktarmkreftformer (f.eks. kolorektale karsinomer, som f.eks.
kolonadenokarsinom og tykktarmsadenom), prostatakreft, inkludert fremskreden
sykdom, hematopoetiske tumorer av lymfoid herkomst (f.eks. akutt lymfatisk leukemi,
B-cellelymfom, Burkitts lymfom), Hodgkins sykdom og ikke-Hodgkins sykdom,
myeloide leukemier (for eksempel akutt myelogen leukemi (AML)), follikulær kreft i
skjoldbruskkjertelen, myelodysplastisk syndrom (MDS), tumorer av mesenkymal
opprinnelse (f.eks. fibrosarkomer og rhabdomyosarkomer), melanomer, teratokarsinomer, nevroblastomer, hjernesvulst, godartet svulst i huden (f.eks. keratoakantomer), brystkreft (f.eks. fremskreden brystkreft), nyrekreft, eggstokk-karsinom,
blærekarsinom og epidermalt karsinom.
[0122] Det er også offentliggjort en farmasøytisk sammensetning omfattende minst
form I, form II, eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX), en blanding av to
eller flere krystallinske former av forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av
minst form I, eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX) og den amorfe
formen av et ikke-HCl-salt av forbindelsen av formel (XIX), og en farmasøytisk
akseptabel eksipiens. I en utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen
en krystallinsk form, alene eller i hvilken som helst av de ovennevnte blandingene,
valgt fra form I, form II og hydratformen.
[0123] De farmasøytiske sammensetningene kan fremstilles som medikamenter som
skal administreres oralt, parenteralt (inkludert subkutant, intramuskulært og
intravenøst), rektalt, transdermalt, bukkalt eller nasalt. Egnede former for oral
administrering inkluderer pulvere, granulater, aggregater, tabletter, komprimerte eller
belagte piller, dragéer, porsjonsposer, harde kapsler eller gelatinkapsler, siruper og
suspensjoner. Egnede former for parenteral administrering inkluderer en vandig eller
ikke-vandig løsning eller emulsjon, mens for rektal administrering inkluderer egnede
former for administrering stikkpiller med hydrofil eller hydrofob vehikkel. For topisk
administrering tilveiebringer oppfinnelsen egnede transdermale leveringssystemer kjent
i teknikken, og for nasal levering er det tilveiebrakt egnede aerosolleveringssystemer
kjent i teknikken. Selv om den mest egnede administreringen i ethvert gitt tilfelle vil
avhenge av naturen og alvorlighetsgraden til tilstanden som behandles, er den mest
foretrukne veien for den foreliggende oppfinnelsen oralt.
[0124] Doseringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og
fremstilles av hvilke som helst av fremgangsmåtene som er godt kjent i den
NO/EP2155677
24
5
10
15
20
25
30
35
farmasøytiske teknikken. Alternativt kan doseringsformene presenteres som en, to, tre
eller fire eller flere underdoser administrert ved egnede intervaller i løpet av dagen.
Enhetsdoseringen som anvendes er fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 1000 mg av
forbindelsen av formel (XIX) baseekvivalent, mer foretrukket fra omtrent 5 til omtrent
400 mg.
[0125] De farmasøytiske sammensetningene offentliggjort i dette dokumentet omfatter
form I, form II eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX). Den farmasøytiske
sammensetningen kan omfatte bare en enkelt form av form I, form II eller hydratformen av forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av forskjellige former av
forbindelsen av formel (XIX), med eller uten amorfe former av et ikke-HCI-salt av
forbindelsen av formel (XIX). I tillegg til de(n) aktive bestanddelen(e), omfatter den
farmasøytiske sammensetningen én eller flere eksipienser eller adjuvanser. Valg av
eksipienser og mengdene til anvendelse kan lett bestemmes av farmasøyten basert på
erfaring og vurdering av standard prosedyrer og oppslagsverk på området.
[0126] Eksempler på egnede eksipienter er gummi arabikum, magnesium,
magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse.
Egnede oljeeksipienser eller løsningsmidler er vegetabilske eller animalske oljer, som
f.eks. solsikkeolje eller torskelevertran. Egnede løsningsmidler for vandige eller
alkoholholdige løsninger er vann, etanol, sukkerløsninger eller blandinger av disse.
Polyetylenglykoler og polypropylenglykoler er også nyttige som ytterligere
hjelpestoffer for andre administreringsformer.
[0127] For subkutan eller intravenøs administrering bringes polymorfene fra den
foreliggende oppfinnelsen, om ønsket med stoffene som er vanlige for dette, som f.eks.
løsningsmidler, emulgeringsmidler eller ytterligere hjelpestoffer, i løsning, suspensjon
eller emulsjon. Polymorfene av den foreliggende oppfinnelsen kan også frysetørkes og
de oppnådde lyofilisatene anvendes f.eks. for fremstilling av injeksjons- eller infusjonspreparater. Egnede løsningsmidler er for eksempel vann, fysiologisk saltvannsløsning
eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserol, i tillegg også sukkerløsninger, som
f.eks. glukose- eller mannitolløsninger, eller alternativt blandinger av de forskjellige
nevnte løsningsmidlene.
[0128] Egnede farmasøytiske sammensetninger for administrering i form av aerosoler
eller sprayer er f.eks. løsninger, suspensjoner eller emulsjoner av polymorfene ifølge
oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, som f.eks. etanol eller vann,
eller en blanding av slike løsningsmidler. Om nødvendig kan formuleringen også i
tillegg inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som f.eks. surfaktanter, emulgatorer
og stabilisatorer samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive
forbindelsen i en konsentrasjon fra omtrent 0,1 til 50 vekt-%, spesielt fra omtrent 0,3 til
3 vekt-%.
[0129] Det skal forstås at i tillegg til ingrediensene spesielt nevnt ovenfor, kan de
NO/EP2155677
25
5
10
farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse inkludere andre
midler som er konvensjonelle i teknikken med hensyn på type formulering det gjelder,
for eksempel kan de som er egnet for oral administrering inkludere smaksmidler eller
smaksmaskerende midler.
[0130] Det er også offentliggjort en kombinasjon av form I, form II eller hydratformen
av forbindelsen av formel (XIX), en blanding av to eller flere krystallinske former av
forbindelsen av formel (XIX), eller en blanding av minst form I eller hydratformen av
forbindelsen av formel (XIX) og den amorfe formen av et ikke-HCl-salt av forbindelsen av formel (XIX), med et annet antikreftmiddel, særlig for anvendelse som en
medisin, nærmere bestemt i behandling av kreft eller relaterte sykdommer.
[0131] For behandling av de ovennevnte tilstandene kan en polymorf som offentliggjort fordelaktig benyttes i kombinasjon med ett eller flere andre medisinske midler,
nærmere bestemt, med andre anti-kreftmidler. Eksempel på anti-kreftmidler inkluderer,
men er ikke begrenset til:
15
20
-
25
-
30
-
35
-
platinakoordinasjonsforbindelser, f.eks. cisplatin, karboplatin eller oksalyplatin;
taksanforbindelser, f.eks. paklitaksel eller docetaksel;
topoisomerase-I-hemmere, som f.eks. kamptotecinforbindelser, f.eks. irinotekan
eller topotekan;
topoisomerase II-hemmere, som f.eks. anti-tumorepipodofyllotoksiner eller
podofyllotoksinderivater, f.eks. etoposid eller teniposid;
anti-tumorvinkaalkaloider, f.eks. vinblastin, vinkristin eller vinorelbin;
anti-tumornukleosidderivater, for eksempel 5-fluoruracil, leukovorin,
gemcitabin eller kapecitabin;
alkyleringsmidler, som f.eks. nitrogensennep eller nitrosourea, f.eks.
syklofosfamid, klorambucil, karmusin, tiotepa, mefalan eller lomustin;
anti-tumorantrasyklinderivater, for eksempel daunorubicin, doksorubicin,
doksil, idarubicin eller mitoksantron;
molekyler som retter seg mot IGF-1-reseptoren, f.eks. pikropodofilin;
tetrakarsinderivater, for eksempel tetrokarsin A;
glukokortikoider, f.eks. prednison;
antistoffer, for eksempel trastuzumab (HER2-antistoff), rituksimab (CD20antistoff), gemtuzamab, cetuksimab, pertuzumab eller bevacizumab;
østrogenreseptorantagonister eller selektive østrogenreseptormodulatorer, for
eksempel tamoksifen, fulvestrant, toremifen, droloksifen, faslodeks eller
raloksifen;
aromatasehemmere, som f.eks. eksemestan, anastrozol, letrazol og vorozol;
differensierende midler som f.eks. retinoider, vitamin D eller retinsyre og
retinsyremetabolismeblokkerende midler (RAMBA), for eksempel Roaccutane;
NO/EP2155677
26
5
-
10
-
15
-
20
25
30
35
-
DNA-metyltransferasehemmere, for eksempel azacytidin eller decitabin;
antifolater, som for eksempel premetreksed dinatrium;
antibiotika, som for eksempel antinomycin D, bleomycin, mitomycin C,
daktinomycin, karminomycin eller daunomycin;
antimetabolitter, som for eksempel klofarabin, aminopterin, cytosinarabinosid
eller metotreksat;
apoptoseinduserende midler og antiangiogene midler som f.eks. BCL-2hemmere, for eksempel YC 137, BH 312, ABT 737, gossypol, HA 14-1, TW 37
eller dekansyre;
tubulinbindemidler, for eksempel kombrestatin, kolkisiner eller nokodazol;
kinasehemmere, for eksempel flavoperidol, imatinibmesylat, erlotinib eller
gefitinib;
farnesyltransferasehemmere, for eksempel tipifarnib;
histondeacetylase-hemmere (HDAC-hemmere), for eksempel natriumbutyrat,
suberoylanilidhydroksamidsyre (SAHA), depsipeptid (FR 901228),
NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585 eller trikostatin A;
hemmere av ubikitinproteasomreaksjonsveien, for eksempel PS-341, MLN 0,41
eller bortezomib;
Yondelis;
telomerasehemmere, for eksempel telomestatin;
matriksmetalloproteinasehemmere, for eksempel batimastat, marimastat,
prinostat eller metastat.
[0132] I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan komponentene i
kombinasjonene offentliggjort i dette dokumentet dvs. det andre medisinske midlet og
polymorfene ifølge oppfinnelsen, formuleres til forskjellige farmasøytiske former for
administreringsformål. Komponentene kan formuleres separat i individuelle
farmasøytiske sammensetninger eller i en enhetlig farmasøytisk sammensetning
inneholdende begge komponentene.
[0133] Det er også offentliggjort en farmasøytisk sammensetning omfattende det
andre medisinske midlet og polymorfene av den foreliggende oppfinnelsen sammen
med én eller flere farmasøytiske bærere.
[0134] Det er også offentliggjort anvendelsen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen i
fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for hemming av veksten av tumorceller.
[0135] Det er også offentliggjort et produkt inneholdende som første aktive bestanddel
en polymorf i henhold til oppfinnelsen, og som andre aktive bestanddel et antikreftmiddel, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i
behandlingen av pasienter som lider av kreft.
NO/EP2155677
27
5
10
15
20
25
30
35
[0136] Det andre medisinske midlet og polymorfen kan administreres samtidig (f.eks.
i separate eller enhetlige sammensetninger) eller sekvensielt i enhver rekkefølge. I det
sistnevnte tilfellet vil de to forbindelsene administreres i løpet av en periode og i en
mengde og på en måte som er tilstrekkelig til å sikre at det oppnås en fordelaktig eller
synergistisk effekt. Det vil forstås at den foretrukne fremgangsmåten og rekkefølgen av
administrering og de respektive doseringsmengdene og regimene for hver komponent
av kombinasjonen vil avhenge av det spesielle andre medisinske midlet og polymorfen
som administreres, deres administreringsvei, den bestemte tumoren som behandles og
den spesielle verten som behandles. Den optimale fremgangsmåten og rekkefølgen for
administrering og doseringsmengdene og regimet kan lett bestemmes av fagfolk i
teknikken ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, og i lys av den
informasjonen som er angitt i dette dokumentet.
[0137] Platinakoordinasjonsforbindelsen administreres fordelaktig i en dose på 1 til
500 mg per kvadratmeter (mg/m2) av kroppsoverflatearealet, for eksempel 50 til
400 mg/m2, spesielt for cisplatin i en dose på omtrent 75 mg/m2 og for karboplatin i
omtrent 300 mg/m2 per behandlingsløp.
[0138] Taksanforbindelsen administreres fordelaktig i en dose på 50 til 400 mg per
kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, for eksempel 75 til 250 mg/m2, spesielt for
paklitaksel i en dose på omtrent 175 til 250 mg/m2 og for docetaksel i omtrent 75 til
150 mg/m2 per behandlingsløp.
[0139] Kamptotecinforbindelsen administreres fordelaktig i en dose på 0,1 til 400 mg
per kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, for eksempel 1 til 300 mg/m2, spesielt
for irinotekan i en dose på omtrent 100 til 350 mg/m2 og for topotekan i omtrent 1 til
2 mg/m2 per behandlingsløp.
[0140] Anti-tumorpodofyllotoksinderivatet administreres fordelaktig i en dose på
30 til 300 mg per kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, for eksempel 50 til
250 mg/m2, spesielt for etoposid i en dose på omtrent 35 til 100 mg/m2 og for teniposid
i omtrent 50 til 250 mg/m2 per behandlingsløp.
[0141] Anti-tumorvinkaalkaloidet administreres fordelaktig i en dose på 2 til 30 mg
per kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, spesielt for vinblastin i en dose på
omtrent 3 til 12 mg/m2, f.eks. i en dose på omtrent 1 til 2 mg/m2 og for vinorelbin i en
dose på omtrent 10 til 30 mg/m2 per behandlingsløp.
[0142] Anti-tumornukleosidderivatet administreres fordelaktig i en dose på 200 til
2500 mg per kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, for eksempel 700 til
1500 mg/m2, spesielt for 5-FU i en dose på 200 til 500 mg/m2, for gemcitabin i en dose
på omtrent 800 til 1200 mg/m2 og for kapecitabin på omtrent 1000 til 2500 mg/m2 per
behandlingsforløp.
[0143] Alkyleringsmidlene som f.eks. nitrogensennep eller nitrosourea med
administreres fortrinnsvis i en dose på 100 til 500 mg per kvadratmeter (mg/m2)
NO/EP2155677
28
5
10
15
20
25
30
35
kroppsoverflateareal, for eksempel 120 til 200 mg/m2, spesielt for syklofosfamid i en
dose på omtrent 100 til 500 mg/m2, for klorambucil i en dose på omtrent 0,1 til
0,2 mg/kg, for karmustin i en dose på omtrent 150 til 200 mg/m2, og for lomustin i en
dose på omtrent 100 til 150 mg/m2 per behandlingsløp.
[0144] Anti-tumorantrasyklinderivatet administreres fordelaktig i en dose på 10 til
75 mg per kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, f.eks. 15 til 60 mg/m2, spesielt
for doksorubicin i en dose på omtrent 40 til 75 mg/m2 og for daunorubicin i en dose på
omtrent 25 til 45 mg/m2 og for idarubicin i en dose på omtrent 10 til 15 mg/m2 per
behandlingsløp.
[0145] Antiøstrogenmidlet administreres fordelaktig i en dose på omtrent 1 til 100 mg
daglig, avhengig av det bestemte midlet, og tilstanden som skal behandles. Tamoksifen
administreres fortrinnsvis oralt i en dose på 5 til 50 mg, fortrinnsvis 10 til 20 mg to
ganger om dagen, og fortsetter behandlingen i tilstrekkelig tid for å oppnå og opprettholde en terapeutisk effekt. Toremifen administreres fortrinnsvis oralt i en dose på
omtrent 60 mg én gang daglig, og fortsetter behandlingen i tilstrekkelig tid for å oppnå
og opprettholde en terapeutisk effekt. Anastrozol administreres fortrinnsvis oralt i en
dose på omtrent 1 mg én gang daglig. Droloksifen administreres fortrinnsvis oralt i en
dose på omtrent 20-100 mg én gang daglig. Raloksifen administreres fortrinnsvis oralt i
en dose på omtrent 60 mg én gang daglig. Eksemestan administreres fortrinnsvis oralt i
en dosering på omtrent 25 mg én gang daglig.
[0146] Antistoffene administreres fordelaktig i en dose på omtrent 1 til 5 mg per
kvadratmeter (mg/m2) kroppsoverflateareal, eller som kjent i teknikken, hvis det er
ulikt. Trastuzumab administreres fordelaktig i en dose på 1 til 5 mg per kvadratmeter
(mg/m2) kroppsoverflateareal, spesielt 2 til 4 mg/m2 per behandlingsløp.
[0147] Disse dosene kan administreres for eksempel én gang, to ganger eller mer per
behandlingsløp, noe som kan gjentas for eksempel hver 7., 14., 21. eller 28. dag.
[0148] Det kan være praktisk å lagre polymorfene i emballasjematerialer som
beskytter mot mekaniske, miljømessige, biologiske eller kjemiske farer, eller nedbrytning. Kondisjonerende legemiddelstoffer kan oppnås ved å benytte emballasjematerialer som er ugjennomtrengelige for fuktighet, som for eksempel forseglede
damplåseposer. Kondisjonerende legemiddelprodukter, som f.eks. tabletter, kapsler,
kan oppnås ved å benytte for eksempel aluminiumblisterpakninger.
Forsøksdel
[0149] De følgende eksemplene er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelsen og
ikke å begrense den til dette.
Eksempel 1: Fremstilling av mellomprodukt (I)
[0150]
NO/EP2155677
29
5
10
15
20
25
a) 4-piperidinmetanamin (2,6 mol) og etylacetat (5,2 l) ble brakt i en inert reaktor (20 l)
og varmet opp til 45 °C. 4-nitrobenzaldehyd (2,7 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 45 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og
deretter ble diisopropyletylamin (6,6 mol) tilsatt, noe som ga løsning 1.
b) 2-(metyltio)-5-pyrimidinkarboksylsyreetylester (2,7 mol) og etylacetat (2,6 l) ble
brakt i en inert reaktor og avkjølt til 0 °C. En løsning av meta-klorperoksybenzosyre
(1,2 mol) i etylacetat (2,6 l) ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 1 time ved en temperatur
mellom 0 og 5 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C som ga
løsning 2.
c) løsning 2 ble satt til løsning 1 over en tidsperiode på 1 t ved en temperatur mellom
0 og 5 °C. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur.
Blandingen ble surgjort til en pH på 2, med en løsning av 640 ml konsentrert saltsyre i
10 l vann. Det vandige sjiktet ble samlet og vasket med 1 l etylacetat. Det vandige
sjiktet ble samlet og 1 l diklormetan ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk til pH 10
med 50 % 450 ml natriumhydroksid. Blandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Det organiske sjiktet ble samlet som ga fraksjon 1. Det vandige sjiktet ble
ytterligere ekstrahert med 2 l diklormetan og det organiske sjiktet ble samlet som ga
fraksjon 2. Fraksjon 1 og 2 ble kombinert og diklormetan ble fordampet, noe som ga
511,25 g (1,93 mol) av mellomprodukt (I) (utbytte 74 %).
Eksempel 2: Fremstilling av mellomprodukt (XIII)
[0151]
a) Mellomprodukt (I) (0,97 mol) og toluen (4,5 l) ble tilsatt i en inert reaktor (20 l).
1-metyl-1H-indol-3-karboksaldehyd (0,97 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved
NO/EP2155677
30
5
10
15
20
25
romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet til reflukstemperatur, refluksert over
natten og avkjølt til romtemperatur. Etanol (1,5 l) degenerert med metanol ble tilsatt,
som ga løsning 3.
b) Natriumtetrahydroborat (55,2 g) og toluen (1,5 l) ble tilsatt i en inert reaktor (20 l).
Blandingen ble brakt til 10 °C under kontinuerlig omrøring. Løsning 3 ble tilsatt til
blandingen i løpet av en tidsperiode på 1 t ved en temperatur #10 °C. Blandingen ble
omrørt i 1 t ved en temperatur # 10 °C. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur. Aceton (8,79 mol) ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 30 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Vann (5,1 mol) ble dryppet til reaksjonsblandingen i
løpet av et tidsrom på 15 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det vandige laget ble oversett, og det organiske laget ble vasket to ganger
med en løsning av 300 g natriumbikarbonat i 4,1 l vann. Det organiske sjiktet ble
filtrert over magnesiumsulfat og fordampet som ga fraksjon 3 (397 g rest etter
fordamping).
c) Etanol (5 liter) degenerert med 2 % metyletylketon tilsettes til fraksjon 3 ved
romtemperatur. Konsentrert aceton (5 l) og 0,5 l vann ble tilsatt ved romtemperatur og
blandingen ble deretter varmet til 50 °C. En blanding av fumarsyre (0,97 mol), etanol
(1,4 L) degenerert med 2 % metyletylketon, aceton (1,4 l) og 140 ml vann ble fremstilt
som ga løsning 4. Løsning 4 ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av et tidsrom på
2 timer ved en temperatur på 50 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved
50 °C, avkjølt i 4 timer til romtemperatur og omrørt over natten ved romtemperatur.
Sedimentet ble oppsamlet og ble deretter vasket med 1,4 liter etanol degenerert med
2 % metyletylketon, 1,4 l konsentrert aceton og 140 ml vann. Sedimentet ble tørket
over natten ved 50 °C, noe som ga 371 g (0,7 mol) av mellomprodukt (XIII) (utbytte
73 %).
Eksempel 3: Fremstilling av mellomprodukt (XVII)
[0152]
30
35
[0153] En firehalset kolbe (2 l) ble fylt med mellomprodukt (XIII) (100 g;
191,0 mmol). Vann (3 l/mol ren begrensende reagens; 573,0 ml) og 2-metyltetrahydrofuran (2,2 l/mol ren begrensende reagens; 420,2 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ble 50 %
natriumhydroksid (2,5 mol/mol ren begrensende reagens;
477,5 mmol; 25,13 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere i 40-60 min
ved romtemperatur, hvoretter reaksjonen ble hensatt for henstand. Det øvre organiske
NO/EP2155677
31
5
10
laget ble samlet og vasket med vann (2 l/ mol ren begrensende reagens; 382,0 ml).
Vann (1,5 l/mol ren begrensende reagens; 286,5 ml) og natriumhydroksid (3 mol /mol
ren begrensende reagens; 573,0 mmol; 45,84 g) ble tilsatt til det organiske laget.
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C og omrørt i rundt 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det nedre vannlaget ble samlet. Isopropylalkohol (90 ml; 1,77 mol) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 10 °C i et isbad.
Reaksjonsblandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre (5 mol/mol ren begrensende
reagens; 954,9 mmol; 100,9 g) til pH 1 (pH 13,8: mørkegrønn løsning, pH 7,5
gammelrosa løsning; pH 4,7: rosa løsning, hvitt bunnfall). Reaksjonsblandingen ble
omrørt i 4 timer ved 10 °C. Det hvite bunnfallet ble filtrert, vasket 4 ganger med vann
og tørket under vakuum ved 40 °C som ga 84 g mellomprodukt (XVII) (utbytte: 97 %).
Eksempel 4: Fremstilling av mellomprodukt (XVIII)
[0154]
15
20
25
30
35
a) En firehalset kolbe (1 l) ble fylt med 0,093 mol mellomprodukt (XVII) og 220 ml
etylacetat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt og 5 ml vann ble tilsatt som ga
løsning 5. En 250 ml kolbe ble fylt med 0,122 mol N-(etylkarbonimidoyl)-N,Ndimetyl-1,3-propandiamin, monohydroklorid (EDC) i 130 ml etanol og reaksjonsblandingen ble omrørt som ga løsning 6. O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroksylamin
(0,123 mol) ble tilsatt til løsning 5, og tilsetningstrakten ble vasket med 26 ml
etylacetat. Umiddelbart etterpå ble 200 ml av løsning 6 tilsatt til reaksjonsblandingen,
omfattende løsning 5 i løpet av et tidsrom på 1 time og 30 minutter (reaksjonsblandingen ble homogen når 90 % av løsning 6 ble tilsatt, og deretter krystalliserte det
ønskede produktet ut). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 t.
Bunnfallet ble filtrert og vasket med 55 ml etylacetat og tørket under vakuum ved 50
°C i løpet av 16 timer, noe som ga 35,7 g (0,07 mol) av mellomprodukt (XVIII)
(utbytte: 71 %).
b) En firehalset kolbe (1 l) ble fylt med 0,073 mol mellomprodukt (XVII) under
nitrogenatmosfære. N,N-dimetylacetamid (377 ml) og 377 ml metylisobutylketon ble
tilsatt, og blandingen ble varmet opp til 70 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i
5 timer ved 70 °C, deretter avkjølt i løpet av et tidsrom på 1 time til 25 °C og deretter
omrørt i en time til ved 25 °C. Bunnfallet ble filtrert og deretter vasket med 94 ml av en
blanding av N, N-dimetylacetamid og metylisobutylketon, deretter 150 ml metylisobutylketon i en oppslemmingsvask og deretter 150 ml metylisobutylketon i en
NO/EP2155677
32
fortrengningsvask. Bunnfallet ble tørket under vakuum ved 50 °C i løpet av 2 dager,
noe som ga 33,4 g renset mellomprodukt (XVIII) (utbytte: 89 %).
5
10
15
20
25
30
Eksempel 5: Fremstilling av JNJ-26481585 HCl-salt krystallform I
[0155]
a) En inert firehalset kolbe (0,5 l) ble fylt med 0,03 mol renset mellomprodukt (XVIII).
Etanol (300 ml) ble tilsatt (typisk vanninnhold er 0,07 vekt-%. Reaksjonsblandingen
ble omrørt og varmet opp til 57-60 °C. 30 mg mellomprodukt (XVIII) JNJ26481585.HCl (30 mg) form I ble sådd. Konsentrert saltsyre (0,05 mol-%) ble tilsatt til
reaksjonsblandingen ved 57 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 t. Bunnfallet
ble filtrert ved 50 °C og vasket 3 ganger med 20 ml etanol som ga 10 g JNJ-26481585
HCl-saltkrystallform I.
b) En inert firehalset kolbe (50 ml) ble fylt med 2,6 g JNJ-26481585 HCl-saltkrystallform I oppnådd i trinn a). Etanol (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt
under nitrogen og i mørket og varmet opp til 50 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i
12 timer ved 50 °C, avkjølt til 40 °C i løpet av 1 time og filtrert. Bunnfallet ble vasket
én gang med 20 ml etanol og to ganger med 20 ml aceton. Deretter ble produktet tørket
ved 50 °C under vakuum i 16 timer hvilket ga 2 g (80 %) renset JNJ-26481585 HClsaltkrystallform I.
Eksempel 6: Transformasjon av en blanding av polymorf I og II ved anvendelse
av en oppslemmingsprosedyre
a) Fremstilling av oppslemmingene
[0156] Omtrent 25 mg av form I og omtrent 25 mg av form II ble veid i en vial.
Omtrent 0,2 ml etanol ble tilsatt, og vialen ble lukket. Tre vialer ble fremstilt, og hver
vial ble lagret i 4 dager ved en annen temperatur, ved 4 °C (kjøleskap), 40 °C og 70 °C.
Dette ble gjentatt for oppslemmingene i etanol/vann (90:10 volum-%) og i vann.
Oppslemmingene ble lagret i 4 og 7 dager ved de forskjellige temperaturene. Etter
lagring ble vialen åpnet og prøven ble tørket ved å spre noen få mg av oppslemmingen
på et papirfilter.
b) Analytiske metoder (pulver-XRD)
NO/EP2155677
33
5
[0157] De oppnådde fraksjonene ble analysert ved anvendelse av pulver-XRD.
[0158] Røntgenpulverdiffraksjonsanalyser (XRPD-analyser) ble utført på et Philips
X'PertPRO MPD diffraktometer PW3050/60 med generator PW3040. Instrumentet ble
utstyrt med et Cu LFF-røntgenrør PW3373/00. Forbindelsen ble spredt på en
nullbakgrunnsprøveholder.
INSTRUMENTPARAMETRE
[0159]
generatorspenning:
45 kV
generatorstrømstyrke:
40 mA
geometri:
Bragg-Brentano
stadium:
spinnerstadium
10
MÅLINGSFORHOLD
[0160]
skanningsmodus:
kontinuerlig
skanningsområde:
3 til 50° 2θ
trinnstørrelse:
0,01675°/trinn
telletid
29,85 sek./trinn
spinnerrevolusjonstid
1 sek.
strålingstype:
CuKα
strålingsbølgelengde:
1,54056 Å
Innfallende strålebane
program,
divergensspalte:
Diffraktert strålebane
15 mm
langt antispredningsskjold:
+
Sollerspalte:
0,04
rad
Sollerspalte:
0,04 rad
strålemaske:
15 mm
Ni-filter:
+
anti-spredningsspalte:
1°
detektor:
X'Celerator
strålekniv:
+
NO/EP2155677
34
c) Resultater
[0161] Resultatene som ble oppnådd i oppslemmingskonverteringsstudiene etter 4 og
7 dagers lagring i etanol ble samlet i den følgende tabellen A.
Oppslemmingstid og
temperatur
etter 4 dager etanol
etter 7 dager etanol
4 °C kjøleskap
Blanding av solvat + form I +
form II
Blanding av solvat +
form I
40 °C
Blanding av form I + form II
(*)
Blanding av solvat +
form I
70 °C
Form I
Form II
5
[0162] XRD-mønsteret av den solvatiserte formen er sammenlignbar med XRDmønsteret av hydratet.
[0163] Resultatene som ble oppnådd i oppslemmingskonverteringsstudiene etter 4 og
7 dagers lagring i etanol/vann (90:10 volum-%) ble samlet i den følgende tabellen B.
10
Oppslemmingstid og
temperatur
4 °C kjøleskap
etter 4 dager etanol/vann
etter 7 dager etanol/vann
(90:10 volum-%)
(90/10 volum-%)
Blanding av hydrat + form Blanding av hydrat + form
I
I
40 °C
Blanding av form I + form Blanding av hydrat + form
II (*)
I
70 °C
Blanding av hydrat + form
Form I + spor av hydrat
I
(*) Løsningsmidlet til stede i oppslemmingen ble fullstendig fordampet. Etter fire
dagers lagring ble igjen 0,2 ml løsningsmiddel tilsatt til blandingen.
15
[0164] Resultatene som ble oppnådd i oppslemmingskonverteringsstudiene etter 4
dagers lagring i vann ble samlet i den følgende tabellen C.
Oppslemmingstid og temperatur
4 °C kjøleskap
40 °C
70 °C
etter 4 dager vann
Hydrat
Hydrat
Hydrat
NO/EP2155677
35
5
[0165] Disse hydratiserte prøvene (f.eks. oppslemminger i vann) ble lagret i 3 dager
med 0,1 ml etanol ved forskjellige temperaturer, 40 °C, 50 °C og 70 °C.
[0166] De hydratiserte prøvene lagret i 3 dager ved 40 og 50 °C forble hydratiserte.
[0167] Den hydratiserte prøven lagret i 3 dager ved 70 °C ble fullstendig flytende
(olje).
Eksempel 7: Stabilitet av form I
a) Forbindelsesinformasjon
[0168] Grafisk formel:
10
Hydroklorid (1:1)
15
Kjemisk navn: N-hydroksy-2-[4-[[[(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]amino]metyl]-1piperidinyl]-5-pyrimidinkarboksamid hydroklorid
[0169] Molekylformel: C21H26N6O2.HCl
[0170] Molekylvekt: 430,94
20
b) Adsorpsjons/-desorpsjonsstudie
[0171] Adsorpsjonen og desorpsjonen av vann ved 25 °C ved forskjellige forhold av
relativ fuktighet ble undersøkt på 17 mg form I.
[0172] Vektendringen som en funksjon av relativ fuktighet ble registrert. Resultatet
ble vist i figur 4.
[0173] Fraksjonen av form I adsorberer opptil 0,6 % vann ved høy relativ fuktighet,
den viste ingen hygroskopisk oppførsel og forble krystallinsk under testen.
25
30
35
c) Løselighet
[0174] Vandige løseligheter av form I ble målt i løsningsmidlet med forskjellig pH. Et
overskudd av det løste stoffet ble ekvilibrert med løsningsmidlet ved 20 °C i 24 timer.
Etter fjerning av uløst forbindelse ble konsentrasjonen i løsning bestemt ved å anvende
UV-spektrometri.
[0175] Løselighetene ble oppført i følgende tabell D:
NO/EP2155677
36
Løsningsmiddel
Løselighet (mg/ml løsning)
Form I
5
vann
1,4
(pH 4,5)
0,01N HCl
1,4
(pH 2,0)
0,001N HCl
1,5
(pH 2,9)
Buffer pH2 (sitronsyre/NaOH/HCl)
0,95
(pH 2,0)
Buffer pH 4 (sitronsyre/HCl/NaOH)
1,2
(pH 3,9)
Buffer pH 6 (sitronsyre/NaOH)
1,5
(pH 6,0)
Buffer pH8 (borsyre/HCl/NaOH)
1,3
(pH 7,8)
Buffer pH 10 (borsyre/KCl/NaOH)
1,3
(pH 9,8)
d) Krystallografisk stabilitet
[0176] Stabiliteten av krystallstrukturen til form I ble studert etter lagring av
forbindelsen i åpne forhold i en periode på seks uker ved romtemperatur (RT) under
<5 %, 56 % og 75 % relativ fuktighet (RH), 50 og 40 °C/75 % RH.
Prøvene analyseres med termogravimetri (TGA), differensiell skanningskalorimetri
(DSC), røntgenstrålepulverdiffraksjon (XRPD) og infrarød spektroskopi (IR).
[0177] Resultatene av testene er rapportert i følgende tabell E.
produkt
Form I
forhold
.HCl
0 dager
TGA
<100 °C <200 °C
XRD
IR
Kryst.
ref.
~Ref.
~Ref.
~Ref.
~Ref.
~Ref.
0,4
0,9
RT/<5 % RF
0,8
(relativ
fuktighet)
RT/56 % RF
0,5
RT/75 % RF
0,9
50 °C
0,5
40 °C/75 % RH
1,0
~Ref.: identisk med referanse
Kryst.: krystallinsk
0,5
Kryst.
ref.
~Ref.
0,4
0,4
0,3
0,3
~Ref.
~Ref.
~Ref.
~Ref.
DSC
Maks
eksoterm
(°C)
216,8
Farge
beige-grå
216,7
beige-grå
216,9
217,0
216,9
216,9
beige-grå
beige-grå
beige-grå
beige-grå
NO/EP2155677
37
5
10
[0178] Form I smeltet med nedbrytning, derfor ble ingen varme av fusjonen
rapportert.
[0179] Form I er krystallografisk stabil.
[0180] Ingen endringer ble observert etter lagring under forskjellige forhold. IRspektrene, XRD-mønstrene og DSC-kurvene forblir de samme før og etter lagring.
e) Kjemisk stabilitet
[0181] Form I ble lagret i forskjellige åpne forhold i perioder på 1, 4 og 8 uker. Disse
forholdene er 40 °C/75 % RF, 50 °C, RT/<5 % RF, RT/56 % RF, RT/75 % F og 0,3da
ICH-lys. Forbindelsene ble analysert etter lagring med HPLC og ved visuell
inspeksjon.
[0182] Resultatene av testene ble rapportert i følgende tabell E.
produkt
forhold
HPLC Sum av urenheter
Utseende
1 uke
4 uker
8 uker
1 uke
4 uker
8 uker
Form I
Referanse
3,14
-
-
beige-grå
-
-
HClsalt
0,3da
ICH-lys
4,58
-
-
beige-grå
-
-
40 °C/75 % RF
3,31
3,13
3,59
beige-grå beige-grå
beige-grå
50 °C
3,19
3,20
3,16
beige-grå beige-grå
beige-grå
RT/<5 % RF
-
3,42
3,16
-
beige-grå
beige-grå
RT/56 % RF
-
3,27
3,15
-
beige-grå
beige-grå
RT/75 % RF
-
3,43
3,39
-
beige-grå
beige-grå
15
[0183] Form I viste en følsomhet mot lys, ettersom summen av urenheter økte etter
lagring i 0,3da ICH-lysforhold.
20
Eksempel 8: Stabilitet av form II
a) Forbindelsesinformasjon
[0184] Grafisk formel:
25
Hydroklorid (1:1)
NO/EP2155677
38
Kjemisk navn: N-hydroksy-2-[4-[[[(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]amino]metyl]-1piperidinyl]-5-pyrimidinkarboksamid hydroklorid
[0185] Molekylformel: C21H26N6O2.HCl
[0186] Molekylvekt: 430,94
5
10
b) Adsorpsjons/-desorpsjonsstudie
[0187] Adsorpsjonen og desorpsjonen av vann ved 25 °C ved forskjellige forhold av
relativ fuktighet ble undersøkt ved omtrent 24 mg form II.
[0188] Vektendringen som en funksjon av relativ fuktighet ble registrert. Resultatet
ble vist i figur 9.
[0189] Under det første tørketrinnet ble det registrert et vekttap på 1,67 % av form II.
Det oppnådde tørkede produkt var hygroskopisk. Det adsorberer opptil 9,6 % vann ved
høy relativ fuktighet. Produktet tørket helt under desorpsjonssyklusen og forble
krystallinsk under testen.
15
20
C) Krystallografisk stabilitet
[0190] Stabiliteten av krystallstrukturen til form II ble studert etter lagring av
forbindelsen i åpne forhold i en periode på seks uker ved romtemperatur (RT) under
<5 %, 56 % og 75 % relativ fuktighet (RF), 50 °C og 40 °C/75 % RF.
Prøvene ble analysert med termogravimetri (TGA), differensiell skanningskalorimetri
(DSC), røntgenstrålepulverdiffraksjon (XRPD) og infrarød spektroskopi (IR).
[0191] Resultatene av testene ble rapportert i følgende tabell G.
produkt
forhold
TGA
XRD
IR
<100 °C <170 °C
.HClsalt
DSC
Farge
Ekstra (°C) Maks
(°C)
0 dager
3,3
0,4
Kryst.
ref.
Kryst.
ref.
71,5
(78J/g)
±198
hvitt
RT/<5 % RF
1,9
0,4
~Ref.
~Ref.
75,1
±198
hvitt
(relativ fuktighet)
(68 J/g)
RT/56 % RF
5,2
0,3
≠Ref.
≠Ref.
87,1
(144 J/g)
±198
svak
rosa
RT/75 % RF
4,9
0,3
≠Ref.
≠Ref.
85,2
(153 J/g)
±198
svak
rosa
50 °C
2,1
0,2
~Ref.
~Ref.
74,6
(66 J/g)
±198
hvitt
NO/EP2155677
39
produkt
forhold
TGA
XRD
IR
<100 °C <170 °C
40 °C/75 % RF
6,0
DSC
Farge
Ekstra (°C) Maks
(°C)
≠Ref.
0,2
≠Ref.
83,9
(151 J/g)
±198
rosa
~Ref.: identisk med referanse
Kryst.: krystallinsk
5
10
15
[0192] Form II smeltet med nedbrytning, derfor ble ingen varme av fusjonen
rapportert. Det ekstra endoterme signalet i DSC-kurven var på grunn av fordamping av
løsningsmidlet.
[0193] Form II er krystallografisk ikke-stabil. Endringene ble observert etter lagring
under forskjellige fuktighetsforhold. IR-spektrene og XRD-mønstrene er forskjellige
fra utgangsmaterialet etter lagring under RT/56 % RF-, RT/75 % RF- og 40 °C/75 %
RF-tilstanden.
[0194] Endringene etter lagring under RT/56 % RF-, RT/75 % RF- og 40 °C/75 %
RF-tilstanden kom som følge av vannopptaket.
d) Kjemisk stabilitet
[0195] Form I ble lagret i forskjellige åpne forhold i perioder på 1, 4 og 8 uker. Disse
forholdene var 40 °C/75 % RF, 50 °C, RT/<5 % RF, RT/56 % RF, RT/75 % RF og
0,3da ICH-lys. Forbindelsene ble analysert etter lagring med HPLC og ved visuell
inspeksjon.
[0196] Resultatene av testene er rapportert i følgende tabell H.
produkt forhold
HPLC Sum av urenheter Utseende
1 uke
4 uker
8 uker
1 uke
4 uker
8 uker
5,04
-
-
hvitt
-
-
HCl-salt 0,3 da ICH-lys 7,42
-
-
oransje-brun -
-
40 °C/75 % RF 4,96
4,99
4,90
svak rosa
rosa
rosa
50 °C
4,96
5,00
4,90
hvitt
hvitt
svak rosa
RT/<5 % RF
-
5,10
4,98
-
hvitt
hvitt
RT/56 % RF
-
5,05
4,94
-
svak rosa svak rosa
RT/75 % RF
-
5,03
4,97
-
svak rosa svak rosa
Form II Referanse
NO/EP2155677
40
5
[0197] Den kjemiske stabilitetsstudien av R425754 resulterte i de følgende
observasjonene: R425754 viste en følsomhet mot lys, ettersom summen av urenheter
økte etter lagring i 0,3da ICH-lysforhold.
[0198] Også en misfarging fra hvitt til eller oransje-brunt er observert etter lagring i
0,3da ICH-lys og fra hvitt til rosa etter lagring i fuktige forhold RT/56 % RF, RT/75 %
RF og 40 °C/75 % RF og forhøyet temperatur 50 °C.
NO/EP2155677
41
P a t e n t k r a v
1.
Forbindelse av formel (XI):
5
et N-oksid, addisjonssalt eller stereokjemisk isomer form av denne.
10
15
2.
Prosess for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1 omfattende omsetning av
et mellomprodukt av formel (IX) med et mellomprodukt av formel (X) i nærvær av et
egnet løsningsmiddel.
3.
Prosess for fremstilling av en forbindelse av formel (XVIII), prosessen er
omfattende
a) omsetning av et mellomprodukt av formel (VIII) med et mellomprodukt av formel
(XI) i nærvær av et egnet løsningsmiddel,
20
b) omsetning av mellomproduktet av formel (I) med mellomproduktet av formel (II) i
et egnet løsningsmiddel etterfulgt av reduksjon og saltdannelse som gir
mellomproduktet av formel (XIII),
25
c) omdannelse av mellomproduktet av formel (XIII) ved basenøytralisering, basisk
hydrolyse og surgjøring med saltsyre til mellomproduktet av formel (XVII), og
NO/EP2155677
42
5
10
d) omsetning av mellomproduktet av formel (XVII) med O-(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-hydroksylamin, i nærvær av passende koblingsreagenser.
4.
Prosessen som i krav 3, der mengden av vann i mellomprodukt (XVII) er
mellom 15 og 25 volum-%.
5.
Anvendelse av forbindelsen med formel (XI) i krav 1 i prosessen ifølge krav 3
eller 4.
NO/EP2155677
43
NO/EP2155677
44
NO/EP2155677
45
NO/EP2155677
46
NO/EP2155677
47
NO/EP2155677
48
NO/EP2155677
49
NO/EP2155677
50
NO/EP2155677
51
NO/EP2155677
52
NO/EP2155677
53
NO/EP2155677
54
NO/EP2155677
55
NO/EP2155677
56
NO/EP2155677
57
NO/EP2155677
58