1. No category

Glandula thyreoidea = skjoldbruskkjertelen
Hypotyreose
Utredning og behandling
Kristian J. Fougner
Avdeling for endokrinologi
St. Olavs Hospital
November 2015
1
2
Thyreoideahormoner regulerer
"stoffskiftet"
•
•
Hypothalamus og hypofysen
styrer (via TSH) produksjonen av
tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3)
T4 og T3 er viktige for vekst og
utvikling (spes. i CNS),
energiomsetning og
signaloverføring
3
Thyreoideahormoner produseres i ”thyreoideafollikler”
av follikkel-cellene
4
Dagsbehovet for jod: Liten fare for mangel i dag
Jod er essensielt for biosyntese av T3 og T4.
Dagsbehovet er ca. 150 g. Et måltid med saltvannsfisk pr. uke antas å
dekke jodbehovet. I mange land er det stor fare for jodmangel.
Follikkelceller
Jordsmonnet i Norge er fattig på jod og derfor var struma med mangel på
thyreoideahormoner for noen få tiår siden vanlig i innlandet.
Jodmangel er ikke lenger noe problem fordi jod er tilsatt melk og ost (via
kyrnes kraftfôr). Koksalt kan også være tilsatt jod.
Kolloid
Jodtabell 2012:
http://www.matportalen.no/kosthold_og_helse/tema/naringsstoffer/article26889.ece/BI
NARY/Jodtabellen+2012+%28pdf%29
Tyreoglobulin (TG) – et protein som er jodinert på tyrosiner.
Intermediat i biosyntesen av T4 og T3. Syntetiseres i follikkelcellene, lagres i kolloid.
Ved proteolyse av jodinert TG dannes T4 og T3 som utskilles til blod.
Kjekt å vite at dagsbehovet for jod kan dekkes av ca. 1,5 liter melk, ca. 1,1
liter yoghurt, 50 g geitost (100 g G35), ca 40 g rå torskelever, 125 g
villtorsk eller 15 kg paprika
Parafollikulære celler (C-celler) produserer kalsitonin som øker kalsiumdeponering
i beinvev
5
6
Image Challenge
Oppsummering thyreoideahormoner
What is the most likely
diagnosis in this patient with
hypothermia and bradycardia?
Q
:
1. Cushing syndrome
2. Generalized lipodystrophy
3. Hypothyroidism
4. Primary systemic
amyloidosis
5. Superior vena cava
syndrome
Kim J. N Engl J Med 2015;372:764-764.
7
8
Myxedema
56 år gammel kvinne som ikke hadde vært i
kontakt med helsevesenet på 30 år
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Innlagt i akuttavd. pga. økende tretthet og konfusjon
Ved undersøkelse: Desorientert, men mulig å konversere.
Temp. 34°C, puls 50 per minutt, respirasjon 12 per minutt
Ødem i ansiktet, tørr hud, tørt og tynt hår, skjøre negler, ødem
(nonpitting) i underekstremitetene.
Lab.prøver: TSH 258 mIE/L (0,4-4,2), fritt tyroksin 1 pmol/L (10-28), sNa 130 mmol/L.
Diagnose: primær hypotyreose med myksødemkoma
Man fant ikke årsaken til den nylige forverringen i tilstanden.
Innlagt i intensivenhet, ble gitt i.v. tyroksin, bedring i løpet av “several
days” med normal temp., BT, respirasjon og mental status
Utskrevet til opptreningssenter
Et år etter behandlingsstart: Full normalisering av hud, hår, negler etc.
Kim J. N Engl J Med 2015;372:764-764.
9
Symptomer (plager) ved hypotyreose
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Oftest ingen eller få symptomer i starten. “Ikke i form”
Tretthet/økt søvnbehov
Muskelsvakhet/muskelstivhet
Kuldeintoleranse, tendens til å fryse
Nedsatt matlyst, uendret eller litt økt vekt (væskeretensjon)
Depresjon, nedsatt hukommelse, ev. pseudodemens
Fortykket, tørr hud (uten svetting -), evt. med ”myksødem”
Svak, langsom hjerterytme
Struma
Carpal tunnel syndrome
10
Funn ved hypotyreose
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Langsomme bevegelser, langsom tale, treghet
Hes eller ru stemme
Langsom, svak puls
Struma
Deigaktig, kjølig, tørr hud
Hevelse av øyelokkene og på leggene (non-pitting ødemer)
Langsomme reflekser
Stirrende blikk, ev. endokrin oftalmopati
Ascites, pleura-/perikardeffusjon
Nevropsykiatrisk dysfunksjon
Samuels MH. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:377–383
• Redusert bevissthet (ev.  myksødemkoma)
• Lab.: hyponatremi, høyt kolesterol
11
12
Symptomer og funn ved hypotyreose
Diffust struma
13
14
Endokrin oftalmopati
Svært struma
15
Nokså typisk hypotyreot utseende
(ved langvarig og uttalt hypotyreose)
16
Sykdommer som kan feiltolkes som
hypotyreose
•
•
•
•
•
17
•
•
•
•
•
fedme/overvekt
depresjon
revmatiske sykdommer
anemi
nyresykdom med
proteinuri (evt. nefrotisk
syndrom)
18
overgangsalder
binyrebarksvikt
Parkinsons sykdom
ondartede sykdommer
mange andre tilstander
som gir slapphet og
generelt nedsatt
funksjonsevne
Årsaker til hypotyreose
Sykdom/skade/funksjonssvikt i selve
skjoldbruskkjertelen
• Primær hypotyreose ca. 98 %
• Sekundær (hypofysær) og tertiær (hypothalamisk)
hypotyreose 1-2 %
• Nedsatt følsomhet (”resistens”) for thyreoideahormon i
perifere vev: gir svært sjelden hypotyreose
• Medfødt: aplasi eller defekter i hormondannelsen
• Varig ødeleggelse av kjertelvevet
–
–
–
–
–
kronisk tyreoiditt (med/uten struma) – Hashimoto
idiopatisk (gjennomgått tyreoiditt som ikke ble fanget opp?)
etter behandling med radioaktivt jod for hypertyreose
etter operasjoner på kjertelen
annen sykdom i kjertelen
• Forbigående hypotyreose etter annen betennelse (silent eller
subakutt tyreoiditt)
• Forbigående hypotyreose etter fødsel
• Overdosering av tyreostatiske medikamenter
• Bruk av andre medikamenter: Litium, amiodaron, jodid,
rifampicin, thalidomid m.fl.
19
Overordnet svikt
20
Prevalence (%) of levothyroxine use in 2005 among the participants of HUNT 3, the total
population of Nord-Trøndelag, and the total population of Norway, by age group,
in women (A) and men (B).
• Sykdom i hypofysen med svikt i TSH-produksjonen
(sekundær hypotyreose)
• Sykdom i hypothalamus med manglende stimulering
av TSH-produksjonen i hypofysen (tertiær
hypotyreose)
• Pasientene kan ha lav p-FT4 og samtidig lav eller
normal p-TSH
Som oftest svikter andre hypofysehormoner før eller
samtidig med TSH!
• Ved substitusjonsbehandling: TSH kan ikke brukes
til å styre doseringen
Åsvold B O et al. Eur J Endocrinol 2013;169:613-620
21
22
Blodprøver ved (primær) hypotyreose
•
•
•
•
•
•
•
TSH: høy (> 5 - 6 mIE/L, lavere grense hos gravide)
Fritt tyroksin (FT4): lavt (eller normalt)
Antistoffer: ofte til stede (spesielt anti-TPO)
(Kolesterol: forhøyet)
(Hb: lav)
(Muskel- og leverenzymer: kan være forhøyet)
S-kortisol: normal eller lav (tas for å utelukke samtidig
binyrebarksvikt, som i så fall bør behandles først)
23
24
Algorithm for pragmatic management of primary hypothyroidism in non-pregnant adults
Selected populations requiring screening for
hypothyroidism
– Patients with Down’s syndrome and Turner’s syndrome
– Patients taking drugs such as amiodarone, lithium,
thalidomide, interferons, sunitinib, and rifampicin
– Patients who have received radioiodine treatment or
neck radiotherapy
– Patients who have had subtotal thyroidectomy
– Patients with type 1 diabetes and autoimmune
Addison’s disease
Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801
- Graviditet (nå eller nylig)
Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801
25
Referanseområder for TSH (gravide)
26
Når skal vi behandle med tyroksin?
St. Olavs Hospital, Avdeling for medisinsk biokjemi:
• 1. trimester: 0,33 - 4,59 mIE/L (FT4: 12,1 - 19,6 pmol/L)
• 2. trimester: 0,35 - 4,10 mIE/L (FT4: 9,6 - 17,0 pmol/L)
• 3. trimester: 0,21 - 3,15 mIE/L (FT4: 8,4 - 15,6 pmol/L)
•
Referansegrensene for gravide er 2,5- og 97,5-persentilene i
fordelingen av s-TSH hos 418, 369 og 170 friske gravide fra Tyskland
i henholdsvis 1., 2. og 3. trimester
•
Anbefalt behandlingsmål under graviditet: TSH ≤ 2,5 mIE/L
• Ved klare laboratorieprøver (TSH >10) og rimelig
sikre symptomer og funn, uten mistanke om at
svikten er forbigående
• Ved usikre laboratorieprøver (grenseverdier, TSH 510) mIE/l) og suspekt sykdomsbilde, særlig når
antistoffer (anti-TPO) er påvist
• Ved samtidig struma eller oftalmopati
• Obs. Vent med tyroksin inntil eventuell
binyrebarksvikt først er substituert
• Gravide med TSH > ca. 3?
27
28
Behandlingsprinsipper
Dosering av L-tyroksinnatrium tabl.
• Behandlingstradisjon fra 1891: tørket saue-thyreoidea
• Vanlig fra 1970-/80-årene: behandle med syntetisk tyroksin
alene, selv om også T3 mangler
• Hos yngre og ellers friske pas. med lett/moderat hypotyreose
eller kortvarig sykdom: Start med 50-100 μg daglig.
Blodprøvekontroll først etter 6-8 uker for justering av dose
• Hos gamle og personer med uttalt og langvarig hypotyreose
eller koronarsykdom: startdose 25-50 μg daglig, forsiktig
økning i små trinn hver 4.-6. uke inntil adekvat dose.
• Behandlingsmål: TSH 0,5 – 2 (3?) mIE/L
• De fleste plagene går over, men det kan ta lang tid (inntil 6
måneder, i blant lengre tid)
• En del pasienter blir ikke 100 % bra, bedømt ut fra tester for
nevrokognitive funksjoner og psykologisk velvære
• Tabletter 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 og 200 μg
• Vanlig dose mellom 100 og 150 (sjelden 200) μg/dag
ved full substitusjon uten egenproduksjon,
• Dette kan svare til ca 1,6 μg/kg kroppsvekt
• Kan tas én gang daglig (og minst 1-2 dager/uke)
• Variabel absorpsjon av tyroksin fra tarmen
• Behovet kan endre seg med årene (går ofte litt ned)
• Noen må ha større doser:
–
–
–
–
Pas. med nedsatt absorpsjon (sykdom/medikamenter)
Lav følsomhet for tyroksin (thyreoideahormonresistens)
Noen trives best med å være overdosert?
Etter operasjon for høyt diff. thyr.cancer: bør ha lav TSH
Wekking EM et al. Eur J Endocrinol 2005; 153: 747-753
29
30
Små doseendringer påvirker TSH
Drugs affecting dosage of levothyroxine
Carr D et al. Fine adjustment of thyroxine replacement dosage: comparison of the
thyrotrophin releasing hormone test using a sensitive thyrotrophin assay with
measurement of free thyroid hormones and clinical assessment. Clin Endocrinol
(Oxf). 1988;28:325-333.
10
TSH (mU/L)
8
• Drugs preventing absorption of levothyroxine
TSH over normalt
– Calcium salts
Normal TSH range
TSH under normalt
– Ferrous sulphate
– Aluminium hydroxide
– Cholestyramine
6
• Drugs increasing clearance of levothyroxine
4
– Phenytoin
– Carbamazepine
2
– Phenobarbitone
1
0.2
.
– Rifampicin
Optimum
- 50 -25
+25 +50 +75
T4 dose (g/dag)
31
32
Kombinasjonsbehandling T4 + T3?
•
•
5-10 % av pasientene føler seg ikke i toppform selv under langvarig
behandling med antatt adekvat tyroksindose
Tillegg av T3 og reduksjon av T4-dose ga lovende resultater i
tidlige studier
Bunevicius R et al. Effects of thyroxine as compared with thyroxine
plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism, N Engl J Med 340
(1999), pp. 424–429
•
Senere større, kontrollerte studier (RCT) og metaanalyser av disse
har ikke kunnet vise positiv effekt av kombinasjonsbehandling
Escobar-Morreale et al. Treatment of hypothyroidism with
combinations of levothyroxine plus liothyronine, J Clin Endocrinol
Metab 90 (2005), pp. 4946–4954.
•
•
•
33
Hva med tørkete thyreoideapreparater?
•
•
•
•
•
Armour Thyroid (US) eller Thyroid Erfa (Canada)
Tørket ekstrakt fra svinethyreoidea, med relativt mye T3
Gir svingende FT3-nivå og forholdsvis lavt fritt tyroksin
Ikke dokumentert bedre effekt enn av levotyroksin alene
UpToDate 2015
– For most patients with hypothyroidism, we do not suggest treatment with
T3 containing preparations.
– Patients treated with currently available T3-containing preparations have
wide fluctuations in serum T3 concentrations throughout the day due to its
rapid gastrointestinal absorption and its relatively short half-life in the
circulation (about one day).
– Often, patients who are doing well symptomatically on a combination
preparation (eg, Armour Thyroid) refuse to be switched to T4. As long as
their thyroid function tests are normal and are monitored periodically, it is
probably safe for them to continue to take the thyroid preparation they
prefer.
35
Vanskelig å finne pasienter som ev. profiterer på slik behandling,
uten at det dreier seg om placeboeffekt
Vanskelig å sikre fysiologisk forhold mellom T4 og T3 til enhver tid
 lett å overdosere med T3 (Liothyronin og biologiske preparater)
Enkelte entusiaster overdoserer nok mange av sine pasienter
34
What to tell patients with newly diagnosed
hypothyroidism
•
Levothyroxine has a half life of seven days in the bloodstream and it
will take a week or more to start to feel better. Conversely, if one tablet
is missed out, there will be no noticeable effect
•
If muscle weakness, stiffness, or cognitive defects are present these
may take up to six months to fully resolve
•
Levothyroxine should be taken on an empty stomach to maximise
absorption
•
Treatment is generally life long and only small changes in
levothyroxine dosage are likely over that time, as determined by yearly
measurements of thyroid stimulating hormone levels
Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801
36
Laboratorieprøver til oppfølging av
substituert primær hypotyreose
• TSH ( ca. 0,5-2 mIE/l)
– TSH for høy ved underdosering (for lav dose tyroksin)
– TSH for lav (ofte ikke målbar) ved overdosering
– Husk: TSH skal være lav etter behandling for ca. thyreoidea
• FT4 ( ca. 14-25 pmol/l)
– stiger ved overdosering
Uheldige sider ved tyroksinbehandling?
• Forverring av angina (evt. risiko for akutt hjerteinfarkt)
ved (brå) start av behandling
• Overdosering kan gi tap av beinmasse (turn-over)
• Overdosering kan gi myokardskade og leverskade??
• Allergiske reaksjoner: sjeldne
• Reaksjon på laktose i tablettene: svært sjelden
– men laktosefrie Levaxin tabl. kan skaffes
– synker ved underdosering
• men er et unøyaktig mål for om dosen er passe stor
• (FT3)
– endrer seg lite ved hypotyreose (synker sent)
– i praksis ikke en særlig nyttig prøve ved hypotyreose
37
Subklinisk hypotyreose
•
Definisjon:
– Forhøyet TSH-verdi (dvs. over øvre referansegrense)
– Stoffskiftehormoner (FT4) innenfor referanseområdet
– Ingen symptomer, eller lite typiske symptomer
•
•
•
•
•
En del pasienter har autoantistoffer (anti-TPO) = sannsynlig
uttrykk for pågående celleskade med økt risiko for videre
utvikling av hypotyreose
En del pasienter (men ikke alle) føler seg bedre under
behandling med tyroksin
Mange (men langt fra alle!) får senere “vanlig” hypotyreose
Vanskelig å vite om en mulig lett overhyppighet av
kardiovaskulær sykelighet og dødelighet blir redusert ved tidlig
substitusjonsbehandling
Risiko for at en del pasienter som substitueres blir overdosert
39
Summary points
•
•
•
•
38
Subklinisk hypotyreose
Holdepunkter for behandling med tyroksin:
• Skikkelig forhøyet TSH
• Positive antistoffer (anti-TPO)
• Hjertesvikt
• Høyt kolesterol
• Nedsatt funksjon i dagliglivet
• ”Depresjon”, kognitiv svikt
• Graviditet
Praktisk: Ikke for høy dose. Start gjerne med L-tyroksinNa 50 μg daglig. Behandlingsforsøk i 3-6 måneder
40
Unanswered questions
In adults with newly diagnosed hypothyroidism who are under 60 and
without ischaemic heart disease it is safe and efficient to start on a full
replacement dose of levothyroxine
Levothyroxine replacement dose is related to body mass; a daily dose
of about 1.6 µg levothyroxine/kg body mass is adequate replacement
for most adults (equivalent to 100 µg daily or 125 µg daily for an
average size woman or man, respectively)
Elderly people and those with ischaemic heart disease should start on
a small dose of levothyroxine, and the dose increment should be
gradual
Current evidence does not support a clinical benefit from the use of a
combination of levothyroxine and liothyronine (triiodothyronine) over
levothyroxine alone in the treatment of hypothyroidism
Vaidya B et al. Management of hypothyroidism
in adults. BMJ 2008;337:a801
41
• Why do some patients with hypothyroidism continue
to feel unwell despite taking adequate doses of
levothyroxine?
• Would a combination of levothyroxine with slow
release formulation of triidothyronine have
advantages over levothyroxine therapy alone?
• Is the vascular risk associated with subclinical
hypothyroidism ameliorated by early thyroid hormone
replacement?
• Are there differences in long term outcome from
treating adults with hypothyroidism to different target
ranges for serum thyroid stimulating hormone?
42
Tips for non-specialists
•
•
•
•
•
It may take several months before symptoms of hypothyroidism
are resolved after biochemical correction of hypothyroidism
If thyroid stimulating hormone level is persistently raised after an
adequate dose of levothyroxine, suspect poor compliance
(concordance), the presence of drug interference, or
malabsorption (for example, undiagnosed coeliac disease)
If a new drug is started, think whether the drug would interfere
with thyroxine absorption or thyroid hormone action; ferrous and
calcium salts are common culprits
Monitoring replacement with serum thyroid stimulating hormone
alone is adequate in most patients with hypothyroidism; the
important exception being those with pituitary or hypothalamic
disease
Consider referring to a specialist if symptoms do not improve or
worsen after treatment with levothyroxine, if serum thyroid
stimulating hormone level remains persistently raised while the
patient is receiving a full dose of thyroxine, if other morbidity or
complications exist (such as active and unstable ischaemic heart
disease), or in pregnancy
Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801
43