Hypotyreose
Glandula thyreoidea = skjoldbruskkjertelen Hypotyreose Utredning og behandling Kristian J. Fougner Avdeling for endokrinologi St. Olavs Hospital November 2015 1 2 Thyreoideahormoner regulerer "stoffskiftet" • • Hypothalamus og hypofysen styrer (via TSH) produksjonen av tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3) T4 og T3 er viktige for vekst og utvikling (spes. i CNS), energiomsetning og signaloverføring 3 Thyreoideahormoner produseres i ”thyreoideafollikler” av follikkel-cellene 4 Dagsbehovet for jod: Liten fare for mangel i dag Jod er essensielt for biosyntese av T3 og T4. Dagsbehovet er ca. 150 g. Et måltid med saltvannsfisk pr. uke antas å dekke jodbehovet. I mange land er det stor fare for jodmangel. Follikkelceller Jordsmonnet i Norge er fattig på jod og derfor var struma med mangel på thyreoideahormoner for noen få tiår siden vanlig i innlandet. Jodmangel er ikke lenger noe problem fordi jod er tilsatt melk og ost (via kyrnes kraftfôr). Koksalt kan også være tilsatt jod. Kolloid Jodtabell 2012: http://www.matportalen.no/kosthold_og_helse/tema/naringsstoffer/article26889.ece/BI NARY/Jodtabellen+2012+%28pdf%29 Tyreoglobulin (TG) – et protein som er jodinert på tyrosiner. Intermediat i biosyntesen av T4 og T3. Syntetiseres i follikkelcellene, lagres i kolloid. Ved proteolyse av jodinert TG dannes T4 og T3 som utskilles til blod. Kjekt å vite at dagsbehovet for jod kan dekkes av ca. 1,5 liter melk, ca. 1,1 liter yoghurt, 50 g geitost (100 g G35), ca 40 g rå torskelever, 125 g villtorsk eller 15 kg paprika Parafollikulære celler (C-celler) produserer kalsitonin som øker kalsiumdeponering i beinvev 5 6 Image Challenge Oppsummering thyreoideahormoner What is the most likely diagnosis in this patient with hypothermia and bradycardia? Q : 1. Cushing syndrome 2. Generalized lipodystrophy 3. Hypothyroidism 4. Primary systemic amyloidosis 5. Superior vena cava syndrome Kim J. N Engl J Med 2015;372:764-764. 7 8 Myxedema 56 år gammel kvinne som ikke hadde vært i kontakt med helsevesenet på 30 år • • • • • • • • • • Innlagt i akuttavd. pga. økende tretthet og konfusjon Ved undersøkelse: Desorientert, men mulig å konversere. Temp. 34°C, puls 50 per minutt, respirasjon 12 per minutt Ødem i ansiktet, tørr hud, tørt og tynt hår, skjøre negler, ødem (nonpitting) i underekstremitetene. Lab.prøver: TSH 258 mIE/L (0,4-4,2), fritt tyroksin 1 pmol/L (10-28), sNa 130 mmol/L. Diagnose: primær hypotyreose med myksødemkoma Man fant ikke årsaken til den nylige forverringen i tilstanden. Innlagt i intensivenhet, ble gitt i.v. tyroksin, bedring i løpet av “several days” med normal temp., BT, respirasjon og mental status Utskrevet til opptreningssenter Et år etter behandlingsstart: Full normalisering av hud, hår, negler etc. Kim J. N Engl J Med 2015;372:764-764. 9 Symptomer (plager) ved hypotyreose • • • • • • • • • • Oftest ingen eller få symptomer i starten. “Ikke i form” Tretthet/økt søvnbehov Muskelsvakhet/muskelstivhet Kuldeintoleranse, tendens til å fryse Nedsatt matlyst, uendret eller litt økt vekt (væskeretensjon) Depresjon, nedsatt hukommelse, ev. pseudodemens Fortykket, tørr hud (uten svetting -), evt. med ”myksødem” Svak, langsom hjerterytme Struma Carpal tunnel syndrome 10 Funn ved hypotyreose • • • • • • • • • • Langsomme bevegelser, langsom tale, treghet Hes eller ru stemme Langsom, svak puls Struma Deigaktig, kjølig, tørr hud Hevelse av øyelokkene og på leggene (non-pitting ødemer) Langsomme reflekser Stirrende blikk, ev. endokrin oftalmopati Ascites, pleura-/perikardeffusjon Nevropsykiatrisk dysfunksjon Samuels MH. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014, 21:377–383 • Redusert bevissthet (ev. myksødemkoma) • Lab.: hyponatremi, høyt kolesterol 11 12 Symptomer og funn ved hypotyreose Diffust struma 13 14 Endokrin oftalmopati Svært struma 15 Nokså typisk hypotyreot utseende (ved langvarig og uttalt hypotyreose) 16 Sykdommer som kan feiltolkes som hypotyreose • • • • • 17 • • • • • fedme/overvekt depresjon revmatiske sykdommer anemi nyresykdom med proteinuri (evt. nefrotisk syndrom) 18 overgangsalder binyrebarksvikt Parkinsons sykdom ondartede sykdommer mange andre tilstander som gir slapphet og generelt nedsatt funksjonsevne Årsaker til hypotyreose Sykdom/skade/funksjonssvikt i selve skjoldbruskkjertelen • Primær hypotyreose ca. 98 % • Sekundær (hypofysær) og tertiær (hypothalamisk) hypotyreose 1-2 % • Nedsatt følsomhet (”resistens”) for thyreoideahormon i perifere vev: gir svært sjelden hypotyreose • Medfødt: aplasi eller defekter i hormondannelsen • Varig ødeleggelse av kjertelvevet – – – – – kronisk tyreoiditt (med/uten struma) – Hashimoto idiopatisk (gjennomgått tyreoiditt som ikke ble fanget opp?) etter behandling med radioaktivt jod for hypertyreose etter operasjoner på kjertelen annen sykdom i kjertelen • Forbigående hypotyreose etter annen betennelse (silent eller subakutt tyreoiditt) • Forbigående hypotyreose etter fødsel • Overdosering av tyreostatiske medikamenter • Bruk av andre medikamenter: Litium, amiodaron, jodid, rifampicin, thalidomid m.fl. 19 Overordnet svikt 20 Prevalence (%) of levothyroxine use in 2005 among the participants of HUNT 3, the total population of Nord-Trøndelag, and the total population of Norway, by age group, in women (A) and men (B). • Sykdom i hypofysen med svikt i TSH-produksjonen (sekundær hypotyreose) • Sykdom i hypothalamus med manglende stimulering av TSH-produksjonen i hypofysen (tertiær hypotyreose) • Pasientene kan ha lav p-FT4 og samtidig lav eller normal p-TSH Som oftest svikter andre hypofysehormoner før eller samtidig med TSH! • Ved substitusjonsbehandling: TSH kan ikke brukes til å styre doseringen Åsvold B O et al. Eur J Endocrinol 2013;169:613-620 21 22 Blodprøver ved (primær) hypotyreose • • • • • • • TSH: høy (> 5 - 6 mIE/L, lavere grense hos gravide) Fritt tyroksin (FT4): lavt (eller normalt) Antistoffer: ofte til stede (spesielt anti-TPO) (Kolesterol: forhøyet) (Hb: lav) (Muskel- og leverenzymer: kan være forhøyet) S-kortisol: normal eller lav (tas for å utelukke samtidig binyrebarksvikt, som i så fall bør behandles først) 23 24 Algorithm for pragmatic management of primary hypothyroidism in non-pregnant adults Selected populations requiring screening for hypothyroidism – Patients with Down’s syndrome and Turner’s syndrome – Patients taking drugs such as amiodarone, lithium, thalidomide, interferons, sunitinib, and rifampicin – Patients who have received radioiodine treatment or neck radiotherapy – Patients who have had subtotal thyroidectomy – Patients with type 1 diabetes and autoimmune Addison’s disease Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801 - Graviditet (nå eller nylig) Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801 25 Referanseområder for TSH (gravide) 26 Når skal vi behandle med tyroksin? St. Olavs Hospital, Avdeling for medisinsk biokjemi: • 1. trimester: 0,33 - 4,59 mIE/L (FT4: 12,1 - 19,6 pmol/L) • 2. trimester: 0,35 - 4,10 mIE/L (FT4: 9,6 - 17,0 pmol/L) • 3. trimester: 0,21 - 3,15 mIE/L (FT4: 8,4 - 15,6 pmol/L) • Referansegrensene for gravide er 2,5- og 97,5-persentilene i fordelingen av s-TSH hos 418, 369 og 170 friske gravide fra Tyskland i henholdsvis 1., 2. og 3. trimester • Anbefalt behandlingsmål under graviditet: TSH ≤ 2,5 mIE/L • Ved klare laboratorieprøver (TSH >10) og rimelig sikre symptomer og funn, uten mistanke om at svikten er forbigående • Ved usikre laboratorieprøver (grenseverdier, TSH 510) mIE/l) og suspekt sykdomsbilde, særlig når antistoffer (anti-TPO) er påvist • Ved samtidig struma eller oftalmopati • Obs. Vent med tyroksin inntil eventuell binyrebarksvikt først er substituert • Gravide med TSH > ca. 3? 27 28 Behandlingsprinsipper Dosering av L-tyroksinnatrium tabl. • Behandlingstradisjon fra 1891: tørket saue-thyreoidea • Vanlig fra 1970-/80-årene: behandle med syntetisk tyroksin alene, selv om også T3 mangler • Hos yngre og ellers friske pas. med lett/moderat hypotyreose eller kortvarig sykdom: Start med 50-100 μg daglig. Blodprøvekontroll først etter 6-8 uker for justering av dose • Hos gamle og personer med uttalt og langvarig hypotyreose eller koronarsykdom: startdose 25-50 μg daglig, forsiktig økning i små trinn hver 4.-6. uke inntil adekvat dose. • Behandlingsmål: TSH 0,5 – 2 (3?) mIE/L • De fleste plagene går over, men det kan ta lang tid (inntil 6 måneder, i blant lengre tid) • En del pasienter blir ikke 100 % bra, bedømt ut fra tester for nevrokognitive funksjoner og psykologisk velvære • Tabletter 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 og 200 μg • Vanlig dose mellom 100 og 150 (sjelden 200) μg/dag ved full substitusjon uten egenproduksjon, • Dette kan svare til ca 1,6 μg/kg kroppsvekt • Kan tas én gang daglig (og minst 1-2 dager/uke) • Variabel absorpsjon av tyroksin fra tarmen • Behovet kan endre seg med årene (går ofte litt ned) • Noen må ha større doser: – – – – Pas. med nedsatt absorpsjon (sykdom/medikamenter) Lav følsomhet for tyroksin (thyreoideahormonresistens) Noen trives best med å være overdosert? Etter operasjon for høyt diff. thyr.cancer: bør ha lav TSH Wekking EM et al. Eur J Endocrinol 2005; 153: 747-753 29 30 Små doseendringer påvirker TSH Drugs affecting dosage of levothyroxine Carr D et al. Fine adjustment of thyroxine replacement dosage: comparison of the thyrotrophin releasing hormone test using a sensitive thyrotrophin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical assessment. Clin Endocrinol (Oxf). 1988;28:325-333. 10 TSH (mU/L) 8 • Drugs preventing absorption of levothyroxine TSH over normalt – Calcium salts Normal TSH range TSH under normalt – Ferrous sulphate – Aluminium hydroxide – Cholestyramine 6 • Drugs increasing clearance of levothyroxine 4 – Phenytoin – Carbamazepine 2 – Phenobarbitone 1 0.2 . – Rifampicin Optimum - 50 -25 +25 +50 +75 T4 dose (g/dag) 31 32 Kombinasjonsbehandling T4 + T3? • • 5-10 % av pasientene føler seg ikke i toppform selv under langvarig behandling med antatt adekvat tyroksindose Tillegg av T3 og reduksjon av T4-dose ga lovende resultater i tidlige studier Bunevicius R et al. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism, N Engl J Med 340 (1999), pp. 424–429 • Senere større, kontrollerte studier (RCT) og metaanalyser av disse har ikke kunnet vise positiv effekt av kombinasjonsbehandling Escobar-Morreale et al. Treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine, J Clin Endocrinol Metab 90 (2005), pp. 4946–4954. • • • 33 Hva med tørkete thyreoideapreparater? • • • • • Armour Thyroid (US) eller Thyroid Erfa (Canada) Tørket ekstrakt fra svinethyreoidea, med relativt mye T3 Gir svingende FT3-nivå og forholdsvis lavt fritt tyroksin Ikke dokumentert bedre effekt enn av levotyroksin alene UpToDate 2015 – For most patients with hypothyroidism, we do not suggest treatment with T3 containing preparations. – Patients treated with currently available T3-containing preparations have wide fluctuations in serum T3 concentrations throughout the day due to its rapid gastrointestinal absorption and its relatively short half-life in the circulation (about one day). – Often, patients who are doing well symptomatically on a combination preparation (eg, Armour Thyroid) refuse to be switched to T4. As long as their thyroid function tests are normal and are monitored periodically, it is probably safe for them to continue to take the thyroid preparation they prefer. 35 Vanskelig å finne pasienter som ev. profiterer på slik behandling, uten at det dreier seg om placeboeffekt Vanskelig å sikre fysiologisk forhold mellom T4 og T3 til enhver tid lett å overdosere med T3 (Liothyronin og biologiske preparater) Enkelte entusiaster overdoserer nok mange av sine pasienter 34 What to tell patients with newly diagnosed hypothyroidism • Levothyroxine has a half life of seven days in the bloodstream and it will take a week or more to start to feel better. Conversely, if one tablet is missed out, there will be no noticeable effect • If muscle weakness, stiffness, or cognitive defects are present these may take up to six months to fully resolve • Levothyroxine should be taken on an empty stomach to maximise absorption • Treatment is generally life long and only small changes in levothyroxine dosage are likely over that time, as determined by yearly measurements of thyroid stimulating hormone levels Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801 36 Laboratorieprøver til oppfølging av substituert primær hypotyreose • TSH ( ca. 0,5-2 mIE/l) – TSH for høy ved underdosering (for lav dose tyroksin) – TSH for lav (ofte ikke målbar) ved overdosering – Husk: TSH skal være lav etter behandling for ca. thyreoidea • FT4 ( ca. 14-25 pmol/l) – stiger ved overdosering Uheldige sider ved tyroksinbehandling? • Forverring av angina (evt. risiko for akutt hjerteinfarkt) ved (brå) start av behandling • Overdosering kan gi tap av beinmasse (turn-over) • Overdosering kan gi myokardskade og leverskade?? • Allergiske reaksjoner: sjeldne • Reaksjon på laktose i tablettene: svært sjelden – men laktosefrie Levaxin tabl. kan skaffes – synker ved underdosering • men er et unøyaktig mål for om dosen er passe stor • (FT3) – endrer seg lite ved hypotyreose (synker sent) – i praksis ikke en særlig nyttig prøve ved hypotyreose 37 Subklinisk hypotyreose • Definisjon: – Forhøyet TSH-verdi (dvs. over øvre referansegrense) – Stoffskiftehormoner (FT4) innenfor referanseområdet – Ingen symptomer, eller lite typiske symptomer • • • • • En del pasienter har autoantistoffer (anti-TPO) = sannsynlig uttrykk for pågående celleskade med økt risiko for videre utvikling av hypotyreose En del pasienter (men ikke alle) føler seg bedre under behandling med tyroksin Mange (men langt fra alle!) får senere “vanlig” hypotyreose Vanskelig å vite om en mulig lett overhyppighet av kardiovaskulær sykelighet og dødelighet blir redusert ved tidlig substitusjonsbehandling Risiko for at en del pasienter som substitueres blir overdosert 39 Summary points • • • • 38 Subklinisk hypotyreose Holdepunkter for behandling med tyroksin: • Skikkelig forhøyet TSH • Positive antistoffer (anti-TPO) • Hjertesvikt • Høyt kolesterol • Nedsatt funksjon i dagliglivet • ”Depresjon”, kognitiv svikt • Graviditet Praktisk: Ikke for høy dose. Start gjerne med L-tyroksinNa 50 μg daglig. Behandlingsforsøk i 3-6 måneder 40 Unanswered questions In adults with newly diagnosed hypothyroidism who are under 60 and without ischaemic heart disease it is safe and efficient to start on a full replacement dose of levothyroxine Levothyroxine replacement dose is related to body mass; a daily dose of about 1.6 µg levothyroxine/kg body mass is adequate replacement for most adults (equivalent to 100 µg daily or 125 µg daily for an average size woman or man, respectively) Elderly people and those with ischaemic heart disease should start on a small dose of levothyroxine, and the dose increment should be gradual Current evidence does not support a clinical benefit from the use of a combination of levothyroxine and liothyronine (triiodothyronine) over levothyroxine alone in the treatment of hypothyroidism Vaidya B et al. Management of hypothyroidism in adults. BMJ 2008;337:a801 41 • Why do some patients with hypothyroidism continue to feel unwell despite taking adequate doses of levothyroxine? • Would a combination of levothyroxine with slow release formulation of triidothyronine have advantages over levothyroxine therapy alone? • Is the vascular risk associated with subclinical hypothyroidism ameliorated by early thyroid hormone replacement? • Are there differences in long term outcome from treating adults with hypothyroidism to different target ranges for serum thyroid stimulating hormone? 42 Tips for non-specialists • • • • • It may take several months before symptoms of hypothyroidism are resolved after biochemical correction of hypothyroidism If thyroid stimulating hormone level is persistently raised after an adequate dose of levothyroxine, suspect poor compliance (concordance), the presence of drug interference, or malabsorption (for example, undiagnosed coeliac disease) If a new drug is started, think whether the drug would interfere with thyroxine absorption or thyroid hormone action; ferrous and calcium salts are common culprits Monitoring replacement with serum thyroid stimulating hormone alone is adequate in most patients with hypothyroidism; the important exception being those with pituitary or hypothalamic disease Consider referring to a specialist if symptoms do not improve or worsen after treatment with levothyroxine, if serum thyroid stimulating hormone level remains persistently raised while the patient is receiving a full dose of thyroxine, if other morbidity or complications exist (such as active and unstable ischaemic heart disease), or in pregnancy Vaidya, B. et al. BMJ 2008;337:a801 43
© Copyright 2024