1.
LEGEMIDLETS NAVN
Oktreotid SUN 50 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning
Oktreotid SUN 100 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning
Oktreotid SUN 200 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning (flerdose hetteglass)
Oktreotid SUN 500 mikrogram/ml injeksjonsvæske, oppløsning
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Én ampulle med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder oktreotidacetat tilsvarende 50
mikrogram oktreotid.
Én ampulle med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder oktreotidacetat tilsvarende 100
mikrogram oktreotid.
Én ampulle med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder oktreotidacetat tilsvarende 500
mikrogram oktreotid.
Ett flerdose hetteglass med 5 ml injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder oktreotidacetat tilsvarende 1
mg oktreotid, 1 ml med oppløsning inneholder 200 mikrogram oktreotid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Injeksjonsvæske, oppløsning.
En klar, fargeløs oppløsning.
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Symptomatisk kontroll og reduksjon av veksthormon (GH) og IGF-1 plasmanivåer hos pasienter med
akromegali som ikke er tilstrekkelig kontrollert ved kirurgi eller strålebehandling. Oktreotid er også
indisert for akromegaliske pasienter som ikke egner seg for eller ikke vil gjennomgå en operasjon,
eller i den midlertidige perioden til strålingen blir fullstendig effektiv.
Lindring av symptomer forbundet med funksjonelle gastro-entero-pankreatiske (GEP) endokrine
tumorer, f.eks. karsinoide tumorer med innslag av karsinoid syndrom (se pkt. 5.1).
Oktreotid er ikke en antitumorbehandling, og virker derfor ikke kurativt hos disse pasientene.
Forebygging av komplikasjoner etter pankreaskirurgi.
Krisekontroll for å stoppe bløding og for å beskytte fra etterblødning fra sprukne gastro-øsofageale
knuter h pasienter som lider av cirrhose. Oktreotid skal brukes i forbindelse med spesifikk behandling
slik som endoskopisk skleroterapi.
Behandling av TSH (tyroideastimulerende hormon)-utskillende hypofyse-adenomer:
når utskilling er normalisert etter operasjon og/eller stråling
hos pasienter som ikke egner seg for operasjon
hos bestrålte pasienter, til stråling er effektiv.
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
1
Dosering
Akromegali
Initieres med 50 – 100 mikrogram subkutant hver 8. eller 12. time. Dosejustering skal baseres på
månedlig vurdering av GH- og IGF-1-nivåer (mål: GH <2,5ng/ml, IGF-1 innenfor normalområde) og
kliniske symptomer, og på tolerabilitet. For de fleste pasienter er en optimal, daglig dose vanligvis 300
mikrogram. En maksimal dose på 1500 mikrogram per dag skal ikke overskrides. For pasienter som
får stabile doser oktreotid, skal vurdering av GH foretas hver 6. måned.
Hvis det ikke er oppnådd relevant reduksjon i GH-nivåene og dersom ingen forbedring av kliniske
symptomer oppnås innen tre måneder etter behandlingsoppstart, skal behandlingen avsluttes.
GEP-endokrine tumorer
Initieres med 50 mikrogram én eller to ganger daglig ved subkutan injeksjon. Avhengig av klinisk
respons, effekten på nivåene med tumor-produserte hormoner (i tilfeller av karsinoide tumorer, på
urinutskillelse av 5-hydroksyindol eddiksyre), og på tolerabilitet, kan dosene gradvis økes til 100 til
200 mikrogram 3 ganger daglig. I unntakstilfeller kan det være nødvendig med høyere doser.
Vedlikeholdsdoser må justeres individuelt.
I karsinoidsvulster må behandlingen avsluttes hvis det ikke er noen bedring etter 1 uke med
behandling ved maksimalt tolerert dose.
Komplikasjoner etter pankreaskirurgi
25 mikrogram/time i 5 dager ved kontinuerlig intravenøs (i.v.) infusjon. Oktreotid kan brukes i
fortynning med fysiologisk saltløsning.
I cirrhose-pasienter med blødende gastro-øsofageale knuter har Oktreotid blitt godt tolerert ved
kontinuerlige i.v. doser på opp til 50 mikrogram/time i 5 dager.
Behandling av TSH-utskillende hypofyse-adenomer
Dosen som er mest effektiv er 100 mikrogram tre ganger daglig ved subkutan (s.c.) injeksjon. Dosen
kan justeres i henhold til responsen på TSH og skjoldbruskkjertelhormoner. Minst 5 dager med
behandling vil være nødvendig for å fastslå effektiviteten.
Bruk hos eldre
Det er ikke vist redusert tolerabilitet eller endrede dosekrav hos eldre pasienter behandlet med
oktreotid.
Pediatrisk populasjon
Erfaring fra bruk av oktreotid hos barn er svært begrenset.
Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med levercirrhose kan halveringstiden til oktreotid være forlenget, hvilket krever
justering av vedlikeholdsdosen.
Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Nedsatt nyrefunksjon påvirket ikke samlet eksponering (AUC: arealet under kurven) overfor oktreotid
ved subkutan administrasjon, og derfor er ikke dosejustering av oktreotid nødvendig.
Administrasjonsmåte
2
Subkutan eller intravenøs bruk.
Ampuller: se pkt. 6.6 angående intravenøs administrasjon.
Flerdose hetteglass: Dette produktet skal ikke brukes til intravenøs administrasjon.
4.3
Kontraindikasjoner
Kjent overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Generelt
Ettersom veksthormonutskillende hypofysetumorer noen ganger kan ekspandere og forårsake alvorlige
komplikasjoner (for eksempel synsfeltdefekter), er det viktig at alle pasienter monitoreres nøye. Hvis
det oppstår tegn på at tumoren vokser, kan alternative prosedyrer være tilrådelige.
De behandlingsmessige fordelene ved reduksjon i veksthormonnivåene (GH) og normalisering av
konsentrasjonen av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) hos kvinnelige pasienter med akromegali
kan potensielt gjenopprette fertilitet. Kvinnelige pasienter med graviditetspotensiale bør rådes til å
benytte adekvat prevensjonsmiddel hvis nødvendig under behandling med oktreotid (se pkt. 4.6).
Tyreoideafunksjonen bør monitoreres hos pasienter som får langvarig oktreotidbehandling.
Leverfunksjonen bør monitoreres hos pasienter som får oktreotidbehandling.
Kardiovaskulært relaterte hendelser
Vanlige tilfeller av bradykardi har blitt rapportert. Dosejusteringer av legemidler som betablokkere,
kalsiumkanalblokkere eller midler for kontroll av væske- og elektrolyttbalanse, kan være nødvendig
(se pkt. 4.5).
Galleblære og relaterte lidelser
Oktreotid hemmer utskillelse av kolecystokinin, som resulterer i redusert kontraktilitet av galleblæren
og en økt risiko for opphopning og dannelse av gallesteiner. Forekomsten av gallesteindannelse i
forbindelse med oktreotidbehandling er estimert til å ligge på mellom 15–30 %. Forekomsten i den
generelle befolkningen er 5 til 20 %. Ultralydundersøkelse av galleblæren før behandling med
oktreotid og deretter med intervaller på 6 til 12 måneder under behandling, anbefales derfor. Hvis
gallesteiner oppstår, er de vanligvis asymptomatiske. Symptomatiske steiner bør enten behandles med
oppløsende terapi med gallesyre eller ved operasjon.
GEP-endokrine tumorer
I sjeldne tilfeller kan oktreotids symptomatiske kontroll av gastroenteropankreatiske endokrine
tumorer svikte brått, og gi rask tilbakevending av alvorlige symptomer Hvis behandlingen er stoppet
kan symptomene bli verre eller vende tilbake.
Glukosemetabolisme
Oktreotid kan øke dybden og forlenge varigheten av hypoglykemi hos pasienter med insulinomer.
Dette skyldes at oktreotid er en relativt mer potent hemmer av veksthormon og glukagonutskillelse,
enn hemmer av insulin, og fordi insulinhemmingen varer kortere. Hvis oktreotid gis til en pasient med
insulinomer, er det nødvendig med tett monitorering ved behandlingsstart og ved hver endring av
3
dosen. Markerte fluktuasjoner i blodglukose kan reduseres ved å administrere hyppigere doser av
oktreotid.
Oktreotid kan redusere behovet for insulin eller orale hypoglykemiske legemidler hos pasienter med
type I diabetes mellitus. Hos ikke-diabetikere og type II diabetikere med delvis intakte insulinreserver
kan administrasjon av oktreotid resultere i post-prandiale glykemiske økninger. Det anbefales derfor å
monitorere glukosetoleranse og antidiabetisk behandling.
Fordi det, etterfulgt blødningsepisoder fra øsofageale knuter, er en økt risiko for utvikling av insulinavhengig diabetes eller for endringer i insulin-krav hos pasienter med pre-eksisterende diabetes, er en
passende overvåking av blodglukosenivåer krevd.
Lokale reaksjoner
I en 52 uker lang toksisitetsstudie på rotter, hovedsakelig hanner, ble det påvist sarkomer på det
subkutane injeksjonsstedet kun med høyeste dose (ca. 8 ganger maksimal dose for mennesker basert
på kroppsoverflaten). Ingen hyperplastiske eller neoplastiske lesjoner oppstod på det subkutane
injeksjonsstedet i en 52 uker lang toksisitetsstudie på hunder. Det har ikke vært påvist tumordannelse
på injeksjonsstedet hos pasienter som har blitt behandlet med oktreotid i opptil 15 år. All nåværende,
tilgjengelig informasjon indikerer at funnene hos rotter er artsspesifikke og ikke har betydning for
bruk av legemidlet hos mennesker (se pkt. 5.3).
Ernæring
Oktreotid kan endre absorpsjon av kostfett hos enkelte pasienter.
Reduserte nivåer av vitamin B12 og unormale Schilling-tester har vært observert hos enkelte pasienter
som mottar oktreotidbehandling. Det anbefales å monitorere nivåene av vitamin B12 under behandling
med oktreotid hos pasienter med tidligere deprivasjon av vitamin B12.
Oktreotid injeksjonsvæske, oppløsning inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ml
oppløsning, dvs. så godt som ”natriumfritt”.
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Dosejusteringer av legemidler som betablokkere, kalsiumkanalblokkere eller midler for kontroll av
væske- og elektrolyttbalanse, kan være nødvendig når oktreotid er administrert samtidig (se pkt. 4.4).
Dosejusteringer av insulin og antidiabetiske medisiner kan være nødvendig når oktreotid er
administrert samtidig (se pkt. 4.4).
Det er rapportert at oktreotid reduserer den intestinale absorpsjonen av ciklosporin og forsinker
absorpsjonen av cimetidin.
Samtidig behandling med oktreotid og bromokriptin øker tilgjengeligheten av bromokriptin.
Begrensede publiserte data indikerer at somatostatin-analoger kan redusere metabolsk clearance av
forbindelser kjent for å bli metabolisert av cytokrom P450-enzymer, noe som kan skyldes
undertrykking av veksthormon. Siden det ikke kan utelukkes at oktreotid kan ha denne effekten, bør
andre legemidler som i hovedsak metaboliseres av CYP3A4 og som har lav terapeutisk indeks (f.eks.
kinin terfenadin), brukes med forsiktighet.
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
4
Graviditet
Det finnes en begrenset mengde med data (mindre enn 300 graviditeter) fra bruken av oktreotid hos
gravide kvinner, og i omtrent en tredjedel av tilfellene er graviditetsresultatet ukjent. Flertallet av
rapportene ble mottatt etter markededsføringsbruk av oktreotid og mer enn 50 % av eksponerte
graviditeter ble rapportert hos pasienter med akromegali. De fleste kvinner var utsatt for oktreotid i
løpet av det første trimester i graviditeten ved doser som strekker seg fra 100-1200 mikrogram/dag
med oktreotid subkutant eller 10-40 mg/måned med oktreotid LAR. Kongenitale avvik ble rapportert i
omtrent 4 % av graviditetene for hvilket resultatet er ukjent. Ingen årsaksforhold til oktreotid er
mistenkt for disse tilfellene.
Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til
forplantningstoksisitet (se pkt. 5.3).
Som en sikkerhetsforanstaltning er det foretrukket å unngå bruk av oktreotid under graviditet (se pkt.
4.4).
Amming
Det er ukjent om oktreotid utskilles i brystmelk. Dyrestudier har vist utskillelse av oktreotid i
brystmelk. Pasienter bør ikke amme under behandling med oktreotid.
Fruktbarhet
Det er ikke kjent om oktreotid har en effekt på fruktbarhet. Sen etablering av testikler var funnet hos
mannlige avkom av mor behandlet under graviditet og amming. Oktreotid svekker imidlertid ikke
fruktbarhet i hann og hunnrotter ved doser på opp til 1000 mikrogram/kg kroppsvekt per dag (se pkt.
5.3).
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner
Oktreotid har ingen eller ubetydelige påvirkninger på evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner.
Pasienter bør rådføres til å være forsiktig ved kjøring eller bruk av maskiner om de opplever
svimmelhet, asteni/tretthet, eller hodepine under behandling med oktreotid.
4.8
Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofil
De hyppigst forekommende bivirkningene som er rapportert under behandling med oktreotid
inkluderer gastrointestinale sykdommer, nevrologiske sykdommer, sykdommer i lever og galleveier og
stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer.
De vanligste rapporterte bivirkninger i kliniske forsøk med administrasjon av oktreotid var diaré,
abdominalsmerter, kvalme, flatulens, hodepine, kolelitiasis, hyperglykemi og forstoppelse. Andre
vanlig rapporterte bivirkninger var svimmelhet, lokalisert smerte, uklar galle, tyreoideadysfunksjon
(f.eks. nedsatt tyreoideastimulerende hormon [TSH], nedsatt total T4 og nedsatt fritt T4), løs avføring,
svekket glukosetoleranse, oppkast, asteni og hypoglykemi.
Tabulert liste med bivirkninger
Bivirkninger ved legemidlet (tabell 1) er rangert etter frekvens med den hyppigst forekommende først,
etter følgende konvensjon: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanlige (≥
1/1000, < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000, < 1/1000) svært sjeldne (< 1/10 000), inklusive enkelttilfeller.
Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene rangert etter nedadgående alvorlighetsgrad.
5
Tabell 1
Bivirkninger av legemidlet som rapportert i kliniske studier
Endokrine lidelser
Vanlige:
Hypotyreoidisme, tyreoideadysfunksjon (f.eks. nedsatt TSH,
nedsatt total T4 og nedsatt fritt T4)
Stoffskifte- og
ernæringsbetingende sykdommer
Svært vanlige:
Vanlige:
Mindre vanlige:
Nevrologiske sykdommer
Svært vanlige:
Vanlige:
Hyperglykemi
Hypoglykemi, svekket glukosetoleranse, anoreksi
Dehydrering
Hodepine
Svimmelhet
Hjertesykdommer
Vanlige:
Mindre vanlige:
Sykdommer i respirasjonsorganer,
thorax og mediastinum
Vanlige:
Bradykardi
Takykardi
Dyspné
Gastrointestinale sykdommer
Svært vanlige:
Vanlige:
Diaré, smerter i abdomen, kvalme, konstipasjon, flatulens
Dyspepsi, oppkast, oppblåsthet, steatoré, løs avføring, misfarget
avføring
Sykdommer i lever og galleveier
Svært vanlige:
Vanlige:
Kolelitiasis
Kolecystitt, uklar galle, hyperbilirubinemi
Hud- og underhudssykdommer
Vanlige:
Generelle lidelser og reaksjoner på
administrasjonsstedet
Svært vanlige:
Vanlige:
Pruritus, utslett, alopesi
Lokal smerte på injiseringsstedet
Asteni
Undersøkelser
Vanlige:
Forhøyede transaminasenivåer
Etter markedsføring
Spontant rapporterte bivirkninger som presenteres i tabell 2 er frivillig rapportert og ikke alltid på en
pålitelig måte mulig å etablere hyppighet, eller en kausal sammenheng med eksponering for
legemidlet.
Tabell 2
Bivirkninger derivert fra spontane rapporter
Forstyrrelser i
immunsystemet
Hjertesykdommer
Sykdommer i lever og
galleveier
Anafylaksi, allergiske/overfølsomhetsreaksjoner
Arytmi
Akutt pankreatitt, akutt hepatitt uten kolestase, kolestatisk hepatitt,
kolestase, gulsott, kolestatisk gulsott
6
Hud- og
underhudssykdommer
Undersøkelser
Urtikaria
Økte nivåer av alkalisk fosfatase, økte nivåer av
gammaglutamyltransferase
Beskrivelse av valgte bivirkninger
Gastrointestinale sykdommer
I sjeldne tilfeller kan gastrointestinale bivirkninger likne akutt intestinal obstruksjon med progressiv
abdominal distensjon, alvorlige epigastriske smerter, abdominal ømhet og muskelspenning.
Hyppigheten av gastrointestinale bivirkninger er kjent for å reduseres over tid med kontinuerlig
behandling.
Forekomsten av gastrointestinale bivirkninger kan reduseres dersom pasienten unngår måltider
omkring tidspunktet for administrasjon av oktreotid, det vil si ved injeksjon utenom måltider eller før
pasienten går til sengs.
Reaksjoner på administrasjonsstedet
Smerte eller en sviende, prikkende eller brennende følelse på stedet for den subkutane injeksjonen
med rødhet og hevelse som sjelden varer i mer enn 15 minutter. Lokalt ubehag kan reduseres ved at
oppløsningen oppnår romtemperatur før den administreres, eller ved å injisere et mindre volum ved
bruk av en mer konsentrert løsning.
Stoffskifte- og ernæringsbetingende sykdommer
Selv om målt fettutskillelse i avføringen kan øke, er det ingen evidens for at langvarig behandling med
oktreotid har ført til ernæringssvikt som følge av malabsorpsjon.
Pankreatiske enzymer
I svært sjeldne tilfeller har akutt pankreatitt blitt rapportert. Denne virkningen er generelt sett i løpet av
de første timene eller dagene under subkutan oktreotidbehandling, men tilstanden er reversibel når
behandlingen seponeres. I tillegg er det rapportert om tilfeller av kolelitiasis-indusert pankreatitt hos
pasienter som gjennomgår langvarig subkutan behandling med oktreotid.
Hjertesykdommer
Både hos pasienter med akromegali og med karsinoidsyndrom har endringer i EKG blitt observert,
blant annet QT-forlengelse, akseforskyvning, tidlig repolarisering, lav spenning, R/S-transisjon, tidlig
R-bølgeprogresjon og ikke-spesifikke ST-T-bølgeendringer. Sammenhengen mellom disse hendelsene
og oktreotidacetat er ikke etablert da mange av disse pasientene har underliggende hjertesykdommer
(se pkt. 4.4).
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens
legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9
Overdosering
Et begrenset antall utilsiktede overdoser av oktreotid hos voksne og barn har blitt rapportert. Hos
voksne rangerte dosene fra 2400 til 6000 mikrogram per dag, administrert ved kontinuerlig infusjon
(100-250 mikrogram per time) eller subkutant (1500 mikrogram tre ganger per dag). Bivirkningene
som ble rapportert var arytmi, hypotensjon, hjertestans, hjernehypoksi, pankreatitt, steatohepatitt,
diaré, svekkelse, letargi, vekttap, hepatomegali og laktacidose.
7
Hos barn rangerte dosene fra 50-3000 mikrogram per dag, administrert ved kontinuerlig infusjon (2,1500 mikrogram per time) eller subkutant (50-100 mikrogram). Den eneste rapporterte bivirkningen var
mild hyperglykemi.
Ingen uventede bivirkninger har blitt rapportert hos kreftpasienter som har blitt behandlet med
oktreotid med doser på 3000 - 30 000 mikrogram per dag i delte doser subkutant.
Behandling av overdosering er symptomatisk.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Somatostatin og analoger, ATC kode H01CB02
Oktreotid er et syntetisk oktapeptidderivat av naturlig forekommende somatostatin med lignende
farmakologiske effekter, men lengre virkningstid. Det hemmer patologisk økt utskillelse av
veksthormon (GH) og av peptider og serotonin som produseres i det gastroenteropankreatiske (GEP)
endokrine system.
Hos dyr er oktreotid en mer potent hemmer av GH, glukagon og insulinfrigjøring enn somatostatin
med høyere selektivitet for undertrykking av GH og glukagon.
Hos normalt friske personer har oktreotid vist seg å hemme:
utskillelse av GH stimulert av arginin, mosjon og insulinindusert hypoglykemi
postprandial utskillelse av insulin, glukagon, gastrin og andre peptider i det GEP-systemet,
arginin-stimulert utskillelse av insulin og glukagon
tyreotropinfrigjørende hormon (TRH) – stimulert frigjøring av tyreoideastimulerende hormon
(TSH).
Til forskjell fra somatostatin, hemmer oktreotid GH mer enn det hemmer insulin, og administrasjonen
følges ikke av rebound-effekt med hypersekresjon av hormoner (det vil si GH hos pasienter med
akromegali).
Hos pasienter med funksjonelle tumorer i GEP endrokrinsystemet modifiseres oktreotid, på grunn av
dets mangfoldige endokrine effekter, et antall kliniske egenskaper. Klinisk forbedring og
symptomatisk fordel oppstår hos pasienter som fremdeles har symptomer relatert til deres tumorer til
tross for tidligere terapier, som kan inkludere operasjon, hepatisk arteri-embolisering, og forskjellige
kjemoterapier, f.eks., streptozocin og 5-fluorouracil.
Oktreotids effekter i de forskjellige tumortypene er som følger
Karsinoide tumorer
Administrasjon av oktreotid kan gi bedring av symptomer, spesielt rødme og diaré. I mange tilfeller
følges dette av et fall i plasmaserotonin og redusert utskillelse av 5-hydroksyindoledikksyre i urinen.
VIPomer
8
Den biokjemiske karakteristikken av disse tumorene er overproduksjon av vasoaktivt intestinalt peptid
(VIP). I de fleste tilfeller letter oktreotid den alvorlige sekretoriske diaré som er typisk for tilstanden,
med økt livskvalitet som konsekvens. Dette følges av en forbedring av assosierte
elektrolyttunormaliteter, for eksempel hypokalemi, og dermed kan behandling med enteral og
parenteral væske- og elektrolyttilførsel seponeres. Hos noen pasienter foreslår computertomografi en
avtagelse eller stopp av utviklingen av tumoren, eller til og med krymping av tumoren, spesielt i
hepatisk metastase. Klinisk bedring følges vanligvis av en reduksjon i plasmanivåene av VIP, som kan
komme ned i normalt referanseområde.
Glukagonomer
Administrasjon av oktreotid vil i de fleste tilfeller føre til en betydelig forbedring av nekrolytisk
migrerende utslett som er karakteristisk for tilstanden. Effekten av oktreotid på tilstanden av mild
diabetes mellitus som ofte oppstår, er ikke påtakelig og vil generelt ikke føre til et redusert behov for
insulin eller perorale hypoglykemiske midler. Oktreotid har positiv innvirkning på diaré, og dermed
vektøkning hos berørte pasienter. Selv om administrasjon av oktreotid ofte fører til en umiddelbar
reduksjon i glukagonverdiene i plasma, vil denne reduksjonen generelt sett ikke vedvare over en
lengre administrasjonsperiode til tross for kontinuerlig symptomatisk forbedring.
Gastrinomer/Zollinger-Ellison syndrom
Terapi med proton-pumpe hemmere eller H2 reseptorblokkeringsstoffer kontrollerer generelt
hypersekresjon av magesyre. Imidlertid kan diaré, som også er et dominerende symptom, ikke være
tilstrekkelig lindret med proton-pumpe hemmere eller H2 reseptorblokkeringsstoffer. Oktreotid kan
videre hjelpe til med å redusere hypersekresjon av magesyre og forbedre symptomer, inkludert diaré,
da det undertrykker eleverte gastrinnivåer, hos noen pasienter.
Insulinomer
Administrasjon av oktreotid produserer et fall i sirkulerende immunoreaktiv insulin, som imidlertid
kan være av kort varlighet (omtrent 2 timer). Hos pasienter med opererbare tumorer kan oktreotid
hjelpe til med å gjenopprette og opprettholde normoglysemi pre-operativt. Hos pasienter med
godartede eller vondartede tumorer som ikke kan opereres, kan glykemisk kontroll være forbedret uten
medvirkende langvarig reduksjon i sirkulerende insulinnivåer.
Komplikasjoner etter pankreaskirurgi
For pasienter som gjennomgår pankreaskirurgi, reduserer peri- og postoperativ administrasjon av
oktreotid forekomsten av typiske postoperative komplikasjoner (for eksempel pankreasfistler,
abscesser og påfølgende sepsis, postoperativ akutt pankreatitt).
Blødning av gastro-øsofageale knuter
Hos pasienter med blødende gastro-øsofageale knuter på grunn av underliggende cirrhose, er
oktreotidadministrasjon i kombinasjon med spesifikk behandling (f.eks., skleroterapi) forbundet med
bedre kontroll av blødning og tidlig ny blødning, reduserte transfusjonskrav og forbedret 5-dagers
overlevelse. Mens nøyaktig handlingsmodus av oktreotid ikke er fullstendig forklart er det påstått at
oktreotid reduserer splanknikus blodstrømning gjennom hemning av vaso-aktive hormoner (f.eks.,
VIP, glukagon).
Behandling av TSH-utskillende hypofyse-adenomer
Behandlingseffektene av oktreotid ble observert hos 21 pasienter og gruppert med serier på 37
publiserte tilfeller. Blant 42 pasienter med evaluerbar kjemisk data, hadde 81 % av pasientene (n=34)
tilfredsstillende resultater (ved minst 50 % reduksjon av TSH og betydelig reduksjon av
skjoldbruskkjertelhormoner), hvorimot 67 % (n=28) hadde normaliseringer av TSH og
9
skjoldbruskkjertelhormoner. I disse pasientene var responsen opprettholdt gjennom varigheten av
behandlingen (opptil 61 måneder, gjennomsnittlig, 15,7 måneder).
Når det gjelder de kliniske symptomer var en tydelig forbedring rapportert hos 19 av de 32 pasientene
med klinisk hypertyroidisme. Reduksjon i tumorvolum større enn 20 % ble observert i 11 tilfeller
(41 %) med en reduksjon på mer enn 50 % i 4 tilfeller (15 %). Den tidligste reduksjonen var rapportert
etter 14 dager med behandling.
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Etter subkutan injeksjon absorberes oktreotid raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon nås
etter 30 minutter.
Distribusjon
Distribusjonsvolumet er omtrent 0,27 l/kg og total clearance er 160 ml/min. Plasmaproteinbinding er
65 %. Mengden av oktreotid bundet til blodceller er ubetydelig.
Eliminasjon
Eliminasjonshalveringstiden etter subkutan administrasjon er 100 minutter. Etter intravenøs
administrasjon er eliminasjonen bifasisk med halveringstider på henholdsvis 10 og 90 minutter.
Mesteparten av peptiden elimineres via avføring, mens omtrent 32 % utskilles uendret i urinen.
Spesiell pasientpopulasjon
Nedsatt nyrefunksjon påvirket ikke samlet eksponering (AUC) overfor oktreotid ved subkutan
administrasjon.
Elimineringskapasiteten kan bli redusert hos pasienter med levercirrhose, men ikke hos pasienter med
fettleversykdom.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Akutt og gjentatt dose toksikologi, genotoksisitet, karsinogenisitet og forplantningstoksikologiske
studier hos dyr viste ingen spesifikke sikkerhetsproblemer for mennesker.
Forplantningsstudier hos dyr viste ingen bevis på fosterskader, embryo/foster eller andre
forplantningseffekter på grunn av oktreotid ved parentale doser på opptil 1 mg/kg/dag. Noe forsinkelse
av fysiologisk vekst var bemerket i avkom av rotter som var forbigående og som kan tilskrives GHhemmelse forårsaket av overdreven farmakodynamisk aktivitet (se pkt. 4.6).
Ingen spesifikke studier var utført hos unge rotter. I pre og post-natale utviklingsstudier, var redusert
vekst og modning observert i F1 avkom av dyr gitt oktreotid under hele graviditeten og
ammeperioden. Forsinket utvikling av testikler var observert hos hanner F1 avkom, men fruktbarheten
for de berørte F1 hannvalpene forble normale. Således var de ovenstående observasjonene forbigående
og ansett for å være en konsekvens av GH-hemmelse.
Karsinogenisitet/kronisk toksisitet
Hos rotter som mottok oktreotidacetat ved daglige doser på opptil 1,25 mg/kg kroppsvekt var
fibrosarkomer observert, fortrinnsvis hos et antall hanndyr, ved subkutant injeksjonssted etter 52, 104
og 113/116 uker. Lokale tumorer oppstod også i kontrollrotter, imidlertid var utviklingen av disse
tumorene tillagt fibroplasia produsert ved vedvarende irriterende effekter ved injeksjonssteder,
forsterket av syreholdig melkesyre/mannitol. Denne uspesifikke vevsreaksjonen viste seg å være
10
spesiell for rotter. Neoplastiske lesjoner var ikke observert i mus som mottok daglige subkutane
injeksjoner med oktreotid ved doser på opp til 2 mg/kg i 98 uker, eller i hunder behandlet med daglige
subkutane doser med legemidlet i 52 uker.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Natriumacetattrihydrat
Eddiksyre, konsentrert
Natriumklorid
Vann til injeksjonsvæsker
Fenol (kun flerdose hetteglass)
6.2
Uforlikeligheter
Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.
6.3
Holdbarhet
Ampuller: Holdbarhetstid når pakket for salg: 2 år
Uåpnede ampuller kan oppbevares ved 25 °C i opptil to uker.
Flerdose hetteglass: Holdbarhetstid når pakket for salg: 2 år
Uåpnede hetteglass kan oppbevares ved 25 °C i opptil to uker.
Holdbarhetstid etter første åpning: Åpnede hetteglass må brukes innen 2 uker ved oppbevaring i
kjøleskap (2 - 8 °C). For å unngå kontaminasjon, anbefales det ikke å punktere hetten på hetteglasset
mer enn 10 ganger.
Den kjemiske og fysiske bruksstabiliteten av den fortynnede oppløsningen har vist seg å kunne
bevares i 8 timer ved 25 °C. Fra et mikrobiologisk synspunkt må produktet brukes umiddelbart etter
fortynning. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og -betingelser før bruk brukerens
eget ansvar.
6.4
Oppbevaringsbetingelser
Ampuller:
Oppbevares i kjøleskap (2 - 8 °C). Skal ikke fryses. Oppbevar ampullene i ytteremballasjen for å
beskytte mot lys.
Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.
Flerdose hetteglass:
Oppbevares i kjøleskap (2 - 8 °C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å
beskytte mot lys.
Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3.
6.5
Emballasje (type og innhold)
11
Ampuller: 1 ml oppløsning i en ampulle av fargeløst glass.
Esker med 5, 10 eller 30 ampuller.
Flerdose hetteglass: 5 ml oppløsning i et hetteglass av fargeløst glass.
Esker med 1, 10 eller 30 hetteglass.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Ampuller:
Ampullene skal åpnes umiddelbart før bruk, og all oppløsning som ikke brukes, skal destrueres.
La oppløsningen nå romtemperatur før injeksjon for å redusere det lokale ubehaget. Unngå flere
injeksjoner med kort tids mellomrom på samme sted.
Subkutan administrasjon:
Oktreotid SUN skal ikke fortynnes ved subkutan administrasjon .
Intravenøs administrasjon:
Ved intravenøs bruk skal oktreotid fortynnes med vanlig saltløsning i et forhold som ikke er under 1:1
og ikke over 1: 9. Fortynning av oktreotid med glukoseoppløsning anbefales ikke.
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
Flerdose hetteglass:
Oktreotid SUN 200 mikrogram/ml skal kun administreres subkutant.
For å unngå kontaminasjon, anbefales det å punktere hetten på hetteglasset ikke mer enn 10 ganger.
La oppløsningen nå romtemperatur før injeksjon for å redusere det lokale ubehaget. Unngå flere
injeksjoner med kort tids mellomrom på samme sted.
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Nederland
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
50 mikrogram/ml: 10-8068
100 mikrogram/ml: 10-8069
200 mikrogram/ml: 10-8071
500 mikrogram/ml: 10-8070
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
12
Dato for første markedsføringstillatelse: 2011-10-05
10.
OPPDATERINGSDATO
05.03.2015
13