1. No category

(12) Oversettelse av
europeisk patentskrift
NORGE
(19)
(11) NO/EP 2403852 B1
NO
(51) Int Cl.
C07D 235/30
C07D 401/12
C07D 403/12
C07D 405/12
C07D 409/12
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
(2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.04.20
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.10.29
(86)
Europeisk søknadsnr
10706659.9
(86)
Europeisk innleveringsdag
2010.03.05
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2012.01.11
(30)
Prioritet
(84)
Utpekte stater
2009.03.05, EP, 09154414
2009.12.17, EP, 09179618
HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL
PT RO SE SI SK SM TR
Utpekte
samarbeidende stater
AL BA ME RS
(73)
Innehaver
Orexo AB, Box 303, 751 05 Uppsala, Sverige
(72)
Oppfinner
(74)
Fullmektig
PFAU, Roland, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim Am
Rhein, Tyskland
ARNDT, Kirsten, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim Am
Rhein, Tyskland
DOODS, Henri, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim Am
Rhein, Tyskland
KLINDER, Klaus, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim Am
Rhein, Tyskland
KUELZER, Raimund, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim
Am Rhein, Tyskland
LUBRIKS, Dimitrijs, Latvian Institute of Organic Synthesis21 Aizkraukles Str., 1006
Riga, Latvia
MACK, Juergen, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim Am
Rhein, Tyskland
PELCMAN, Benjamin, Orexo ABBox 303, 75105 Uppsala, Sverige
PRIEPKE, Henning, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim
Am Rhein, Tyskland
ROENN, Robert, Orexo ABBox 303, 75105 Uppsala, Sverige
STENKAMP, Dirk, Boehringer Ingelheim GmbHBinger Str. 173, 55216 Ingelheim
Am Rhein, Tyskland
SUNA, Edgars, Latvian Institute of Organic Synthesis21 Aizkraukles Str., 1006 Riga,
Latvia
Curo AS, Industriveien 53, 7080 HEIMDAL, Norge
(54)
(56)
Benevnelse
Anførte
publikasjoner
2-AMINOBENZIMIDAZOL-5-KARBOKSAMIDER SOM ANTI-INFLAMMATORISKE MIDLER
WO-A-00/49005 B8 WO-A-00/61580 B8 WO-A-00/68213 B8 WO-A-01/25238 B8
WO-A-03/053939 B8 WO-A-2005/070906 B8WO-A-2005/070920 B8 WO-A-2006/077366 B8
WO-A-2007/095124 B8 WO-A1-2008/071944 B8 WO-A1-2010/034796 B8 WO-A1-2010/034797 B8
WO-A1-2010/034798 B8 WO-A1-2010/034799 B8 WO-A2-2008/009924 B8 FR-A- 2 851 563 B8 FR-A2 852 957 B8 US-A1- 2006 287 344 B8 US-A1- 2007 060 598 B8 R. D. CARPENTER ET AL.:
"Carbodiimide-based benzimidazole library method" JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 8,
no. 6, 27 October 2006 (2006-10-27), pages 907-914, XP002557183
1
Beskrivelse
Oppfinnelsens område
5
[0001] Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til nye forbindelser, som er inhibitorer for det
mikrosomale prostaglandin E2 syntase-1 (mPGES-1), farmasøytiske blandinger som inneholder
dem, og deres bruk som medikamenter for behandling og/eller forebygging av inflammatoriske
sykdommer og tilhørende tilstander.
Oppfinnelsens bakgrunn
10
15
20
25
[0002] Det finnes mange akutte og kroniske sykdommer/lidelser som er inflammatoriske i deres
natur inkludert men ikke begrenset til reumatiske sykdommer, for eksempel reumatoid artritt,
osteoartritt, sykdommer i innvollssystemet, for eksempel inflammatorisk tarmsyndrom,
autoimmunsykdommer, for eksempel lupus erythematodes, lungesykdommer, slik som astma og
COPD. Dagens behandling med ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs) og
Syklooksygenase (COX)-2 -inhibitorer er effektive, men viser en tendens til gastrointestinale og
kardiovaskulære bivirkninger. Det foreligger et stort behov for nye behandlingsalternativer som
oppviser ekvivalent effekt med en forbedret bivirkningsprofil.
[0003] NSAIDs og COX-2 -inhibitorer reduserer inflammasjon og smerte gjennom inhibering av en
eller begge isoformer av COX-enzymer. Syklooksygenase (COX) -enzymet eksisterer i to former, en
som uttrykkes konstitutivt i mange celler og vev (COX-1), og en som i de fleste celler og vev
induseres av pro-inflammatorisk stimuli, slik som cytokiner, under en inflammatorisk respons
(COX-2). COXs metaboliserer arakidonsyre til det ustabile mellomproduktet prostaglandin
H2 (PGH2). PGH2 metaboliseres videre til andre prostaglandiner inkludert PGE2, PGFϮɲ, PGD2,
prostasyklin og thromboksan A2. Disse arakidonsyremetabolittene er kjent for å ha utstrakt
fysiologisk og patofysiologisk aktivitet inkludert pro-inflammatoriske effekter. PGE 2 er i
særdeleshet kjent for være en sterk pro-inflammatorisk mediator, og er også kjent for å indusere
feber, inflammasjon og smerte. Det ble følgelig utviklet en rekke medikamenter med henblikk på å
inhibere dannelsen av PGE2, inkludert "NSAIDs" (ikke-steroidale antiinflammatoriske
medikamenter) og "coxiber" (selektive COX-2 inhibitorer). Disse medikamentene virker
hovedsakelig ved inhibering av COX-1 og/eller COX-2, for derved å redusere dannelsen av PGE2.
30
[0004] Inhiberingen av COXs har imidlertid ulempen at det medfører reduksjon av dannelsen av
alle metabolitter nedstrøms for PGH2, hvorav en er kjent for å ha fordelaktige egenskaper. I lys av
dette er derfor medikamenter som virker ved inhibering av COXs kjent/mistenkt for å forårsake
negative biologiske effekter.
35
[0005] For eksempel, kan den ikke-selektive inhibering av COXs by NSAIDs medføre
gastrointestinale bieffekter og påvirke plate- og nyrefunksjon. Selv den selektive inhibering av
COX-2 av coxiber, under reduksjon av slike gastrointestinale sideeffekter, er antatt å være opphav
til kardiovaskulære problemer.
40
45
[0006] En alternativ behandling av inflammatoriske sykdommer som ikke gir opphav til
ovennevnte bivirkninger ville således være av reell fordel i klinikken. Særlig kan kan et
medikament som fortrinnsvis selektivt inhiberer transformasjonen av PGH2 til den proinflammatoriske mediator PGE2 forventes å redusere den inflammatoriske respons i fravær av en
tilsvarende reduksjon av dannelsen av andre, fordelaktige arakidonsyremetabolitter. Slik
inhibering vil følgelig forventes å lindre de uønskede sideeffekter nevnt foran.
2
[0007] PGH2 kan transformeres til PGE2 ved prostaglandin E -syntaser (PGES). To mikrosomale
prostaglandin E-syntaser (mPGES-1 og mPGES-2), og en cytosolisk prostaglandin E-syntase (cPGES)
har blitt beskrevet.
5
10
15
[0008] Eukotrienen (LTs) dannes fra arakidonsyre av et sett med enzymer forskjellig fra de i COX /
PGES -banen. Leukotrien B4 er kjent for være en sterk proinflammatorisk mediator, mens de
cysteinyl-holdige leukotriener C4, D4 og E4 (CysLTs) er hovedsakelig svært potente
bronkokonstriktorer og har følgelig blitt implisert i patobiologien ved astma. De biologiske
aktivitetene av CysLTs er mediert gjennom to reseptorer betegnet CysLT1 og CysLT2. Som et
alternativ til steroider, har det blitt utviklet leukotrien-reseptorantagonister (LTRas) i behandlingen
av astma. Disse medikamentene kan gis oralt, men regulerer ikke inflammasjon på en
tilfredsstillende måte. LTRas som I dag er I bruk, er svært selektive for CysL T1. Det kan framsettes
hypotese om at det kan oppnås bedre regulering av astma, og muligens også COPD, dersom
aktiviteten av begge CysLT-reseptorene kunne reduseres. Dette kan oppnås ved utvikling av
uselektive LTRas, men også ved inhibering av aktiviteten av proteiner, for eksempel enzymer,
involvert i syntesen av CysLTs. Bland disse proteinene kan en nevne 5-lipoksygenase, 5lipoksygenase-aktiverende protein (FLAP), og leukotrien C4 syntase. En FLAP-inhibitor ville også
redusere dannelsen av det proinflammatoriske LTB4.
20
25
[0009] mPGES-1, FLAP og leukotrien C4 -syntase tilhører membranassosierte proteiner i
eikosanoid- og glutathionmetabolisme (MAPEG) -familien. Andre medlemmer av denne familien
inkluderer de mikrosomale glutathion S-transferasene (MGST1, MGST2 og MGST3). For en oversikt
se P.J. Jacobsson et al i Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000). Det er velkjent at
forbindelser framstilt som antagonister for en av MAPEGs kan også oppvise inhiberende aktivitet
mot andre familiemedlemmer, se J. H Hutchinson et al i J. Med. Chem. 38, 4538 (1995) og D.
Claveau et al i J. Immunol. 170, 4738 (2003). Den sistnevnte publikasjonen beskriver også at slike
forbindelser også kan oppvise merkbar kryssreaktivitet med proteiner i arakidonsyrekaskaden og
ikke tilføre MAPEG-familien, for eksempel 5-lipoksygenase.
30
35
40
45
[0010] Midler som er i stand til å inhibere effekten av mPGES-1, og følgelig redusere dannelsen av
den spesifikke arakidonsyremetabolitt PGE2, har følgelig en tendens til å være en fordel
behandlingen av inflammasjon. Midler som er i stand til å inhibere effekten av proteinene
involvert i syntesen av eukotrien har følgelig også tendens til å være en fordel i behandlingen av
astma og COPD.
[0011] I tillegg til deres anti-inflammatoriske effekt, er mPGES-1-inhibitorer også kjent for være av
potensiell bruk i behandling eller forebygging av neoplasi, for eksempel som beskrevet i
internasjonal patentsøknad WO 2007/124589. Forklaringen bak dette kan stamme fra det faktum
at produksjonen av PGE2 er antatt å fremme dannelsen, veksten og/eller metastasen av neoplasi.
Som mPGES-1 er ofte uttrykt med COX-2 i godartet og cancerøs neoplasi, kan inhiberingen av
mPGES-1 (heller enn COX-2) forårsake reduksjonen av PGE2 og derfor kan mPGES-1-inhibitorer
være nyttige i behandlingen av godartet eller malignant neoplasi.
[0012] Opplistingen eller diskusjonen av et åpenbart tidligere publisert dokument i denne
beskrivelsen bør ikke nødvendigvis tas som en anerkjennelse av at dokumentene er del av
teknikkens stand eller er felles generell kunnskap.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
[0013] I en første utførelsesform, i den generelle formelen I,
3
representerer en av X og Y
-N(R6)-; og
5
den andre
representerer -N= ;
en av Z1, Z2 og Z3
uavhengig representerer -C(R7)= eller -N=; og de andre to av Z1, Z2 og Z3 representerer -C(R7)=;
10
Q2, Q3 og Q4
representerer henholdsvis -C(R2)=, -C(R3)= og -C(R4)=; eller enhver av eller to av Q2, Q3 eller Q4 kan
alternativt og uavhengig representere -N=;
15
20
25
R1
representerer halo, OH, -CN; C1-3 alkyl, C2-6 alkynyl, OC1-3 alkyl, der sistnevnte tre grupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
R2, R3 og R4
uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN; C1-3 alkyl, OC1-3alkyl, der sistnevnte to grupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
Ra , Rb
uavhengig representerer hydrogen, C1-3 alkyl, eller begge sammen med karbonatomet som de er
bundet til, danne en C3-7 sykloalkylenring, eller en 4-6-leddet heterosykloalkylenring;
Rc
representerer hydrogen eller C1-3 alkyl;
30
35
40
W
representerer -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, eller -C(O)NRd-, hvilke grupper er bundet til
nitrogenet i -NRc-halvdelen via karbon- eller svovelatom;
Rd
representerer hydrogen eller C1-3 alkyl;
M
representerer C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, som begge grupper er valgfritt substituert med en eller
flere grupper valgt fra: fluor, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3alkyl,
aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter
valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert
med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7sykloalkyl-C0-2 alkyl, 4-7 -leddet
4
5
10
heterosykloalkyl-C0-2 alkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -OH,
-OC1-3alkyl);
eller
N(C1-3 alkyl)2,
aryl, heteroaryl, 4-7 -leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra: halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3alkyl, SC1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, -OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er
valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7alkynyl, C3-7 sykloalkyl, 4-7 leddet heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl),
N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl)];
R5
representerer hydrogen; eller C1-3 alkyl;
15
R6
representerer hydrogen; C1-5 alkyl, C3-6 alkynyl, 4-7 -leddet heterosykloalkyl-C0-2 alkyl eller C37sykloalkyl-C0-2 alkyl (der sistnevnte fire grupper er valgfritt substituert med en eller flere
substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, C1-3 alkyl, -OH, -OC1-3 alkyl, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2);
20
25
hver R7
uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN, C1-7 alkyl, C2-7alkynyl, C3-7 sykloalkyl, C1-5 alkyl-O-, C37sykloalkyl-C0-2 alkyl-O-, 4-7 -leddet heterosykloalkyl-C0-2 alkyl-O-, (der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyleller heterosykloalkylfragmentene i de sistnevnte seks gruppene valgfritt er substituert med en
eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OC1-3 alkyl, -NH2, -NH-C1-3 alkyl, N(C13alkyl)2 eller med en eller flere C1-3 alkylgrupper, som valgfritt kan være substituert med ett eller
flere fluoratomer); eller aryl eller heteroaryl, der sistnevnte to grupper kan være substituert med
en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, alkyl, -OC1-3 alkyl (hvorved alkylfragmentene i
de sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer);
30
L
representerer -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, - N(R8)S(O)2-, - N(R8)C(O)N(R8)-, -OC(O)N(R8)eller -N(R8)C(O)O-;
35
40
A
representerer hydrogen, C1-8 alkyl, C3-8 alkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-C1-3alkyl-, C3-8sykloalkyl-C03alkyl-, 4-7 -leddet heterosykloalkyl-C0-3alkyl-, heteroaryl-C1-3alkyl-, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkylog heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra
R9a og aryl- og heteroarylfragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt
fra R9b;
eller
45
A-LSammen representerer en av de følgende gruppene
der
5
5
V
representerer en binding, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, hvor det i hver av de sistnevnte alkylengrupper
valgfritt en metylen [-(CH2)-] –enhet kan være erstattet med et oksygenatom, en -NH- eller-N(C13 alkyl)- gruppe og hver metylenenhet kan valgfritt og uavhengig være substituert med en eller to
av de følgende gruppene: fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl);
hver R8
uavhengig representerer hydrogen, eller C1-3 alkyl;
10
15
20
25
hver R9a
uavhengig representerer fluor, -OH, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-6alkyl, C16alkyl, (der alkylfragmentene i sistnevnte fire grupper valgfritt er substituert med en eller flere
substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl) eller aryl,
heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt
fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med
ett eller flere fluoratomer)];
hver R9b
representerer uavhengig halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl,
aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter
valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert
med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, 4-7-leddet heterosykloalkyl
(der sistnevnte alkyl-, alkynyl-, heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med
en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, OC13alkyl);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0014] I en andre utførelsesform, i den generelle formelen I,
30
der
en av X og Y
representerer -N(R6)-; og
35
den andre
representerer -N= ;
en av Z1, Z2 og Z3
uavhengig representerer -C(R7)= eller -N=; og de andre to av Z1, Z2 og Z3 representerer -C(R7)=;
40
Q2, Q3 og Q4
6
henholdsvis representerer -C(R2)=, -C(R3)= og -C(R4)=; eller enhver av eller to av Q2, Q3 eller Q4 kan
alternativt og uavhengig representere -N=;
5
10
R1
representerer halo, OH, -CN; C1-3 alkyl, C2-6 alkynyl, OC1-3 alkyl, der sistnevnte tre grupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
R2, R3 og R4
uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN; C1-3 alkyl, OC1-3alkyl, der sistnevnte to grupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
Ra , Rb
uavhengig representerer hydrogen, C1-3 alkyl, eller begge sammen med karbonatomet som de er
bundet til, danner en C3-7 sykloalkylenring, eller en 4-6-leddet heterosykloalkylenring;
15
Rc
uavhengig representerer hydrogen eller C1-3 alkyl;
20
25
30
35
40
W
representerer -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, eller -C(O)NRc, hvilke grupper er bundet til nitrogenet
i -NRc-halvdelen via karbon- eller svovelatom;
M
representerer C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, som begge grupper enten er usubstituert eller substituert
med ett eller flere fluoratomer; eller
C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl som begge grupper er substituert med en eller flere grupper valgt fra -OH,
-CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to
grupper kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl,
OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)],
C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl-, alkynyl-,
heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter
valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl); eller
aryl-, heteroaryl-, heterosykloalkyl-, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl,
aryl, heteroaryl (der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter
valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert
med
ett
eller
flere
fluoratomer)],
C1-7alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl
eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN,
=O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl);
R5
representerer hydrogen; eller C1-3 alkyl;
45
R6
representerer hydrogen; C1-3 alkyl, C3-6 alkynyl, heterosykloalkyl, eller sykloalkyl (der sistnevnte fire
grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, C 1-3 alkyl, OC1-3 alkyl);
50
hver R7
uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN, C1-7 alkyl, C2-7alkynyl, C3-7 sykloalkyl, -OC1-3 alkyl, OC3-7 sykloalkyl, -OC3-7heterosykloalkyl, der alkylfragmentene er valgfritt substituert med en eller
7
flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OC1-3 alkyl, -NH2, -NH-C1-3 alkyl, -N(C1-3 alkyl)2); eller
aryl eller heteroaryl, der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, -OC1-3 alkyl (der alkylfragmentene i de sistnevnte to
grupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer);
5
L
representerer -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, - N(R8)S(O)2-, -N(R8)C(O)N(R8)-, -OC(O)N(R8)eller -N(R8)C(O)O-;
10
15
A
representerer C1-8 alkyl, C3-8 alkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-C1-3alkylen, C3-8sykloalkyl-C0-3alkylen,
heterosykloalkyl-C0-3alkyl, heteroaryl-C1-3alkylen, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og
heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra
R9a og aryl- og heteroarylfragmentene er valgfritt substituert med R9b;
eller
A-Lsammen representerer en av de følgende gruppene
20
der
25
V
representerer en binding, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, der en metylen [-(CH2)-]-enhet i hver av de
sistnevnte alkylengruppene valgfritt kan være erstattet med et oksygenatom, en -NH- eller -NH(C13 alkyl) gruppe og hver metylenenhet kan valgfritt og uavhengig være substituert med en eller to
av de følgende gruppene: fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl);
30
hver R8
uavhengig representerer hydrogen, eller C1-3 alkyl;
35
hver R9a
uavhengig representerer fluor, -CN, =O, -NH2, -OH, C1-3alkyl, -OC1-3alkyl, -NH(C1-3 alkyl), -N(C13 alkyl)2 der alkylfragmentene i de sistnevnte tre gruppene valgfritt er substituert med en eller
flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl;
40
45
hver R9b
representerer uavhengig halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl,
aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter
valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert
med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, heterosykloalkyl (der
sistnevnte alkyl, alkynyl, heterosykloalkyl eller sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, OC1-3alkyl);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
8
[0015] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med
den generelle formelen I, nemlig forbindelser med formelen la
5
10
der A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R6, Ra, Rb, Rc, W, Z1, Z2, Z3 har den samme betydningen som definert i
hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0016] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med
formelen I, nemlig forbindelser med formelen Ib
15
der A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W har den samme betydningen som definert i hvilken
som helst av de forutgående utførelsesformene,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
20
[0017] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med
formelen I, nemlig forbindelser med formelen Ic
9
der A, L, M, R1, R2, R3, R4, R6, Ra, Rb, Rc, W, Z1, Z2, Z3 har den samme betydningen som definert i
hvilken som helst av de forutgående utførelsesformene,
5
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0018] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med
formelen I, nemlig forbindelser med formelen Id
10
der A, L, M, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W har den samme betydningen som definert i hvilken
som helst av de forutgående utførelsesformene,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
15
20
[0019] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av
de forutgående utførelsesformene og
W
representerer -C(O)-, -S(O)2-, hvilke grupper er bundet til nitrogenet i -NRc-halvdelen via karbonet
eller svovelatomet;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
25
[0020] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, Q2, Q3, Q4 , R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av
de forutgående utførelsesformene og
30
35
40
M
representerer C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, der begge gruppene er valgfritt substituert med en eller
flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl, aryl [der sistnevnte arylgruppe
kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl
(der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl,
C3-7 sykloalkyl-C0-2-alkyl (der sistnevnte alkyl- og sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC13alkyl);
eller
aryl, heteroaryl, 4-7-leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra halo, -CN,
-OC1-3 alkyl, C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, (der sistnevnte alkyl- og sykloalkylgrupper er valgfritt
substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, -OC1-3alkyl);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
10
[0021] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3,
R4, R5, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av
de forutgående utførelsesformene og
5
10
R6
representerer hydrogen, C1-5 alkyl, C3-5sykloalkyl-C0-1 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt
substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OCH3, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3alkyl)2;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0022] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R5, R6,
R7, R9a, R9b, Ra, Rb, Rc, W, X, Y1, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst
av de forutgående utførelsesformene og
15
20
R2, R3 og R4
uavhengig representerer hydrogen, fluor, klor- eller -CH3 valgfritt substituert med ett eller flere
fluoratomer;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0023] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst
av de forutgående utførelsesformene og
25
hver R9a
uavhengig representerer fluor, -CN, C1-6 alkyl, -OC1-6 alkyl er alkylfragmentene i de sistnevnte to
gruppene valgfritt er substituert med ett eller flere fluoratomer;
30
hver R9b
representerer uavhengig halo, -CN, -OC1-3 alkyl, C1-7 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt
substituert med ett eller flere fluoratomer;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
35
[0024] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken
som helst av de forutgående utførelsesformene og
40
45
50
hver R9a
representerer uavhengig fluor, -CN, C1-3alkyl, -OC1-3alkyl, der alkylfragmentene i de sistnevnte to
gruppene er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer;
hver R9b
representerer uavhengig halo, -CN, -OC1-3 alkyl, C1-7 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt
substituert med ett eller flere fluoratomer;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0025] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst
av de forutgående utførelsesformene og
11
L
representerer -C(O)N(R8)- eller -S(O)2N(R8)-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede
kondenserte heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet;
eller
5
A-Lrepresenterer sammen en av de følgende gruppene
10
der
V
representerer en binding, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, der sistnevnte alkylengrupper kan valgfritt
være substituert med en eller to av de følgende gruppene: fluor, -CN, -OC1-3alkyl);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
15
[0026] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som
helst av de forutgående utførelsesformene og
20
L
representerer -C(O)NH- eller -S(O)2NH-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte
heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
25
[0027] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har L, A, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3,
R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av
de forutgående utførelsesformene og
30
35
40
45
hver R7
representerer hydrogen, halo, C1-5 alkyl-O-, C3-5sykloalkyl-C0-2 alkyl-O-, 4-5-leddet heterosykloalkylC0-2 alkyl-O- (der alkyl-, sykloalkyl- eller heterosykloalkylfragmentene i de sistnevnte tre gruppene
er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OC1-3 alkyl eller med en eller
flere C1-3 alkylgrupper, som valgfritt kan være substituert med ett eller flere fluoratomer);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0028] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av
de forutgående utførelsesformene og
A
representerer hydrogen, C1-6 alkyl, C3-6 alkynyl, fenyl, 5-6-leddet heteroaryl,
C3-6sykloalkyl-C0-2alkyl-, 4-6-leddet heterosykloalkyl-C0-2alkyl, fenyl-C1-3alkyl-, 5-6-leddet heteroarylC1-3alkyl der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og heterosykloalkylfragmentene er valgfritt substituert med
en eller to substituenter valgt fra R9a og fenyl-, thienyl- og pyridylfragmentene er valgfritt
substituert med en eller to substituenter valgt fra R9b;
hver R9a
12
representerer uavhengig fluor, fenyl, C1-2 alkyl, -OC1-4 alkyl der sistnevnte to grupper er valgfritt
substituert med ett til tre fluoratomer;
5
10
15
20
25
30
hver R9b
representerer uavhengig fluor, klor, brom, C1-2 alkyl, -OC1-2 alkyl der sistnevnte to grupper er
valgfritt substituert med ett eller flere fluor;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0029] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av
de forutgående utførelsesformene og
M
representerer C1-6 alkyl, C3-6 sykloalkyl, 4-6-leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt
substituert med en eller flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH 2, fenyl, -CF3, C1-2 alkyl, C35 sykloalkyl-C0-1 alkyl;
eller fenyl, 5-6-leddet heteroaryl som begge er valgfritt substituert med en eller flere substituenter
uavhengig valgt fra fluor, klor, metyl, -CF3, metoksy;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0030] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i enhver av de
forutgående utførelsesformene og
R1
representerer fluor, klor, brom, C1-2 alkyl, C1-2 alkoksy, der de sistnevnte to gruppene er valgfritt
substituert med ett eller flere fluor;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
35
[0031] I en ytterligere utførelsesform, i den generelle formelen I, har A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z1, Z2, Z3 den samme betydningen som definert i hvilken som helst av de
forutgående utførelsesformene og
40
Ra, Rb og Rc
representerer hydrogen,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
[0032] En ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med
formelen I, nemlig forbindelser med formelen Ie
13
5
10
der
A
representerer hydrogen, C1-6 alkyl, fenylpropargyl, fenyl, C3-6sykloalkyl-C0-2alkyl-, tetrahydrofuranylC0-2alkyl, pyrrolidinyl-C0-2alkyl, piperidin-C0-2alkyl, pyridyl-C1-2alkyl-, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkylog heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra
R9a og fenyl- og pyridylfragmentene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt
fra R9b;
hver R9a
uavhengig representerer fluor, C1-2alkyl, -OC1-4alkyl der alkylfragmentene i de sistnevnte to
gruppene er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer;
hver R9b
representerer uavhengig fluor, klor, brom,
15
L
representerer -C(O)NH- eller -S(O)2NH-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte
heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet;
20
25
W
representerer -C(O)-, -S(O)2-;
M
representerer C1-4 alkyl, C3-6 sykloalkyl der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en
eller flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH2, fenyl, CF3, C1-2 alkyl, syklopropyl-metyl; eller
representerer oksetanyl eller tetrahydrofuranyl, der begge gruppene valgfritt er substituert med
en CH3-gruppe;
eller fenyl, thienyl som begge er valgfritt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt
fra fluor eller klor,
30
R1
representerer fluor, klor, brom, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3;
35
R4
representerer hydrogen eller fluor;
R6
representerer hydrogen; C1-3 alkyl, C3-5sykloalkyl-C0-1 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt
substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OCH3, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3alkyl)2;
40
R7-Z2
representerer hydrogen, halo, -OC1-5alkyl, der alkyl i sistnevnte gruppe valgfritt er substituert med
ett eller flere fluoratomer;
45
50
R7-Z1 og R7-Z3
uavhengig representerer hydrogen eller fluor;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
14
BETEGNELSER OG DEFINISJONER SOM ER BRUKT
5
10
15
20
[0033] Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" anvendes her til å vise til de forbindelser,
materialer, blandinger og/eller doseringsformer som, innenfor rammen av sunn medisinsk
vurdering, er egnet for bruk i kontakt med vevet fra mennesker og dyr uten overdreven giftighet,
irritasjon, allergisk respons, eller andre problemer eller komplikasjoner i samsvar med et rimelig
forhold mellom fordel/risiko.
[0034] Som brukt her, "farmasøytisk akseptable salter" viser til derivater av forbindelsene
beskrevet, der moderforbindelsen er modifisert ved å framstille syre- eller basesalter av samme.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, mineral- eller
organiske syresalter av basiske rester, slik som aminer; alkali- eller organiske salter av sure rester,
slik som karboksylsyrer; og liknende. De farmasøytisk akseptable saltene inkluderer de
konvensjonelle ikke-toksiske saltene eller de kvaternære ammoniumsaltene av
utgangsforbindelsen som er dannet, for eksempel, fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske
syrer.
[0035] De farmasøytisk akseptable saltene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan syntetiseres
fra utgangsforbindelsen som inneholder en basisk eller sur halvdel ved konvensjonelle kjemiske
metoder. Generelt kan slike salter framstilles ved å reagere de frie syre- eller baseformene av
disses forbindelser med en støkiometrisk mengde av den egnede base eller syre i vann eller i et
organisk løsningsmiddel, eller i en blanding av de to; generelt, ikke-vannbaserte media slik, som c,
etylacetat, etanol isopropanol, eller acetonitril er foretrukket. Lister med egnede salter finnes
i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utg., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, s.
1418, hvis beskrivelse er inntatt som referanse.
25
45
[0036] Eksempler på farmasøytisk aktive salter for hver av forbindelsene som er gjenstand for
denne beskrivelsen inkluderer, uten å være begrenset til dette, salter som er framstilt fra
farmasøytisk akseptable syrer eller baser, inkludert organiske og uorganiske syrer og baser.
Dersom den foretrukne forbindelsen er basisk, kan salter framstilles fra farmasøytisk akseptable
syrer. Ved valgt av det mest foretrukne saltet, eller å klarlegge hvorvidt et salt eller den nøytrale
forbindelsen benyttes, blir egenskaper slik som blant annet biotilgjengelighet, lettvint framstilling,
bearbeidbarhet og lagringstid tatt i betraktning. Egnede farmasøytisk akseptable syrer inkluderer
etansyre, benzensulfonsyre (besylat), benzosyre, p-bromfenylsulfonsyre, kamfersulfonsyre,
karbonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydrobromsyre,
saltsyre, hydriodsyre, isethionsyre, melkesyre, maleinsyre, malinsyre, mandelsyre,
metansulfonsyre (mesylat), mucinsyre, nitrersyre, oksalsyre, pamosyre, pantothensyre, fosforsyre,
ravsyre, svovelsyre, tartarsyre, p-toluensulfonsyre og liknende. Eksempler på farmasøytisk
akseptable salter inkluderer, uten å være begrenset til dette, acetat, benzoat, hydroksybutyrat,
bisulfat, bisulfitt, bromid, butyn-1,4-dioat, kaproat, klorid, klorbenzoat, sitrat, dihydrogenfosfat,
dinitrobenzoat, fumarat, glutaminat, glykollat, heptanoat, heksyn-1,6-dioat, hydroksybenzoat,
iodid, laktat, maleat, malonat, mandelat, metafosfat, metansulfonat, metoksybenzoat,
metylbenzoat, monohydrogen fosfat, naftalene-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, oksalat,
fenylbutyrat, fenylproprionat, fosfat, ftalat, fenylacetat, propansulfonat, propiolat, propionat,
pyroglutaminat, pyrofosfat, pyrosulfat, sebacat, suberat, suksinat, sulfat, sulfitt, sulfonat, tartrat,
trifluoracetat, xylensulfonat og liknende.
50
[0037] "Isomerer": Det vil verdsettes at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan
inneholde ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer og de kan derfor isoleres i
racemisk eller i optisk aktive former (det vil si i form av deres tilsvarende enantiomerer eller
diasteromerer).
30
35
40
15
5
10
[0038] I visse tilfeller, kan en enantiomer eller en diastereomer av en forbindelse med formelen I
oppvise overlegen aktivitet sammenliknet med den andre. Når påkrevet, kan diastereomerer
separeres fra diastereomere blandinger av forbindelsene ved bruk av konvensjonell, for eksempel
fraksjonell krystallisasjons- eller HPLC-teknikker. Den ønskede enantiomerer kan framskaffes med
metoder velkjent for den fagkyndige, det vil si ved reaksjon av de egnede optisk aktive
utgangsmaterialer under betingelser som ikke vil forårsake racemisering eller epimerisering (det vil
si en 'kiral pool'-metode), ved reaksjon av det egnede utgangsmateriale med en 'kiral hjelper’ som
deretter kan fjernes ved et egnet trinn, ved derivatisering (det vil si en oppløsning, inkludert en
dynamisk oppløsning), for eksempel med en homokiral syre etterfulgt av separasjon av de
diastereomere derivater ved konvensjonelle metoder slik som kromatografi (se for
eksempel Thomas J. Tucker, et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 2437-2444), eller ved reaksjon med et
egnet kiralt reagens eller kiral katalysator alle under betingelser kjent for fagpersonen (for
eksempel Mark A. Huffman, et al, J. org. Chem. 1995, 60 1590-1594).
15
20
25
30
35
40
45
50
[0039] Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde dobbeltbindinger og kan således eksistere
som E (entgegen) og Z (zusammen) geometriske isomerer omtrent hver individuell dobbeltbinding.
Alle slike isomerer og blandinger av samme er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også oppvise tautomerisme. Alle tautomere former og
blandinger av samme er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen. For eksempel kan en
forbindelse som inneholder halvdelen "1H-benzimidazol" kan anses å være identisk med en
tilsvarende forbindelse som inneholder en "3H-benzimidazol"-halvdel.
[0040] Alle kirale, enantiomere, diastereomere, racemiske former, tautomere og alle geometriske
isomere former av en struktur er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen, med mindre den
spesifikke stereokjemi eller isomer form er spesifikt indikert. Isomeren som er farmakologisk mest
effektiv og mest fri for bivirkninger er åpenbart foretrukket.
[0041] Gjenstanden ved den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også deuterere forbindelser
med den generelle formel I, det vil si at ett eller flere hydrogenatomer, for eksempel en, to, tre,
fire eller fem hydrogenatomer er erstattet med hydrogenisotopen deuterium.
[0042] Betegnelsen "C1-3-alkyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr alkylgrupper med
1 til 3 karbonatomer, betegnelsen "C1-4-alkyl" betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1
til 4 karbonatomer, betegnelsen "C1-6-alkyl" betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1
til 6 karbonatomer og betegnelsen "C1-8-alkyl" betyr forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med
1 til 8 karbonatomer. Eksempler inkluderer: metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl,secbutyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, n-heptyl og n-oktyl. Forkortelsene Me, Et, n-Pr, iPr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. kan valgfritt også anvendes for gruppene nevnt foran. Med mindre annet
er angitt, inkluderer definisjonene propyl og butyl alle mulige isomere former av de aktuelle
gruppene. For eksempel, propyl inkluderer n-propyl og iso-propyl, butyl inkluderer iso-butyl, secbutyl og tert-butyl. Betegnelsen "alkyl" inkluderer også alkylgrupper der 1-3 hydrogenatomer er
erstattet med fluoratomer.
[0043] Betegnelsen "C1-n-alkylen" der n er et heltall 1 til n, enten alene eller i kombinasjon med et
annet radikal, betegner et asyklisk, med rett eller forgrenet kjede divalent alkylradikal som
inneholder fra 1 til n karbonatomer. For eksempel inkluderer betegnelsen C1-4-alkylen: -(CH2)-, (CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, (CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, - (CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, (CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- og - C(CH3)(CH2CH3)-.
16
5
[0044] Betegnelsen "C3-8-sykloalkyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr sykliske
alkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer og betegnelsen "C3-6-sykloalkyl" betyr syklisk alkylgrupper
med 3 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer: syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl,
sykloheptyl eller syklooktyl og inkluderer også følgende strukturer
10
15
20
25
30
[0045] Med mindre annet er angitt, kan de sykliske alkylgruppene være substituert med en eller
flere grupper valgt fra metyl, etyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy, fluor, klor, brom og jod. Disse
sykloalkyler kan i tillegg være annelert (det vil si kondensert) til en benzenring, slik at det dannes
ni- til tolvleddede bisykliske heterosykler.
[0046] Betegnelsen "C2-6-alkenyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr forgrenede og
uforgrenede alkenylgrupper med 2 til 6 karbonatomer, forutsatt at de har minst en
dobbeltbinding. Alkenylgrupper med 2 til 4 karbonatomer er foretrukket. Eksempler inkluderer:
etenyl eller vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, eller heksenyl. Med mindre annet er angitt,
inkluderer definisjonene propenyl, butenyl, pentenyl og heksenyl alle de mulige isomere former av
de aktuelle gruppene. Følgelig, for eksempel, propenyl inkluderer 1-propenyl og 2-propenyl,
butenyl inkluderer 1-butenyl, 2-butenyl og 3-butenyl, 1-metyl-1-propenyl, 1-metyl-2-propenyl etc.
[0047] Betegnelsen "C2-7-alkynyl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr forgrenede og
uforgrenede alkynylgrupper med 2 til 7 karbonatomer, forutsatt at de har minst en trippelbinding.
Alkynylgrupper med 2 til 4 karbonatomer er foretrukket. Eksempler på disse inkluderer: etynyl,
propynyl, butynyl, pentynyl eller heksynyl. Med mindre annet er angitt, inkluderer definisjonene
propynyl, butynyl, pentynyl og heksynyl alle de mulige isomere former av de aktuelle gruppene.
Følgelig, for eksempel, propynyl inkluderer 1-propynyl og 2-propynyl, butynyl inkluderer 1-butynyl,
2-butynyl og 3-butynyl, 1-metyl-1-propynyl, 1-metyl-2-propynyl etc.
[0048] Betegnelsen "halo" eller "halogen", når brukt her, inkluderer fluor, klor, brom og iod. Med
mindre annet er angitt, er fluor, klor og brom ansett som foretrukkede halogener.
35
40
[0049] Betegnelsen "4-7-leddet heterosykloalkyl" betyr stabile 4-, 5-, 6- eller 7-leddede
monosykliske heterosykliske ringsystemer som kan være både mettet og umettet. En eller to av
ringkarbonatomene kan uavhengig være erstattet med heteroatomer som er valgt fra oksygen,
nitrogen og svovel, der de to sistnevnte heteroatomer valgfritt kan være oksidert (for slik å danne
N-oksid, sulfoksid eller sulfon). De forannevnte heterosykler kan være lenket til resten av
molekylet via et karbonatom eller et nitrogenatom. Eksempler på de 4-, 5-, 6- eller 7-leddede
heterosykliske ringsystemene inkluderer:
17
5
10
[0050] Disse heterosykloalkyler kan i tillegg være annelert (det vil si kondensert) til en benzenring,
slik at det dannes åtte- eller elleve-leddede bisykliske heterosykler.
15
20
25
30
35
[0051] Betegnelsen "aryl" (inkludert de som er del av andre grupper) betyr aromatiske
ringsystemer med 6 eller 14 karbonatomer (for eksempel C6-10 aryl). Slike grupper kan være
monosykliske, bisykliske eller trisykliske og ha mellom 6 og 14 ringkarbonatomer. Eksempler
inkluderer fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl. Den foretrukkede arylgruppen er fenyl. Med mindre annet
er nevnt, kan de aromatiske gruppene være substituert med en eller flere grupper valgt fra metyl,
etyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy, metoksy, trifluormetoksy, fluor, klor, brom og jod,
og gruppene kan være identiske eller forskjellige.
[0052] Betegnelsen "heteroaryl" betyr fem- eller seks-leddede heterosykliske aromatiske grupper
som kan inneholde ett, to, tre eller fire heteroatomer, valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, og
som i tillegg inneholder et tilstrekkelig antall konjugerte dobbeltbindinger for å danne et aromatisk
system. Disse heteroaryler kan i tillegg være annelert (det vil si kondensert) til en benzenring, slik
at det dannes ni- eller ti-leddede bisykliske heteroaryler. Eksempler på de fem- eller seks-leddede
heterosykliske aromatiske gruppene inkluderer:
18
[0053] Eksempler på de ni- eller ti-leddede heterosykliske aromatiske gruppene inkluderer:
5
10
15
20
25
30
[0054] Med mindre annet er angitt, kan heteroarylene nevnt foran være substituert med en eller
flere grupper valgt fra metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroksy, metoksy,
trifluormetoksy, fluor, klor, brom og jod, mens gruppene kan være identiske eller forskjellige. I
tillegg kan et nitrogenatom til stede i heteroarylgruppen være oksidert, for slik å danne et N-oksid.
[0055] For å unngå tvil i tilfeller der identiteten for to eller flere substituenter i en forbindelse med
formelen I kan være den samme, er de faktiske identiteter i de respektive substituenter ikke på
noen måte innbyrdes uavhengig. For eksempel i situasjonen der Z1 og Z2 begge representerer
=C(R7)-, kan de respektive aktuelle gruppene =C(R7)- være de samme eller forskjellige. Tilsvarende,
når grupper er substituert med mer enn en substituent som definert her, skal ikke identitetene for
de individuelle substituenter anses for å være innbyrdes uavhengige. For eksempel, når gruppen A
representerer C1-8 alkyl substituert med to R9a-grupper, der i begge tilfeller R9a representerer -N(C13 alkyl)2, skal identitetene for de to -N(C1-3 alkyl)2-gruppene ikke anses for å være innbyrdes
uavhengige, det vil si at de to -N(C1-3 alkyl)2 -halvdelene kan være de samme eller forskjellige.
Tilsvarende er også alkylgruppene C1-3 innenfor en særlig -N(C1-3 alkyl)2-gruppe er uavhengig med
hverandre, det vil si at de kan være de samme eller forskjellige fra hverandre.
[0056] For å unngå tvil, når foretrukkede trekk er nevnt her, kan dermed slike trekk være tatt
uavhengig av andre foretrukket trekk eller konjunktivisk med andre foretrukkede trekk.
[0057] Fagpersonen vil verdsette at forbindelser med formelen I som er gjenstand for den
foreliggende oppfinnelsen inkluderer de som er stabile. Det vil si at forbindelser ifølge
oppfinnelsen inkluderer de som er tilstrekkelig robuste til å overleve isolering fra for eksempel en
reaksjonsblanding til en til en nyttig renhetsgrad.
FRAMSTILLINGSMETODER
35
[0058] Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan framstilles i henhold til teknikker
som er velkjent for fagfolk, for eksempel som beskrevet heretter og i den eksperimentelle
seksjonen. I henhold til nok et aspekt ved oppfinnelsen er det framskaffet en prosess for
framstilling av en forbindelse med formelen I, hvilken prosess kan utføres for eksempel i henhold
til de følgende skjema A-E.
19
5
10
Den beskyttende gruppen PG som introduseres i trinn a) er en standard nitrogenbeskyttende
gruppe, velkjent for fagfolk, for eksempel en nitrogenbeskyttende gruppe som beskrevet
i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, WileyInterscience (1999), for eksempel en tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl-,
metoksykarbonyl-, allyloksykarbonyl- eller trifluormetylkarbonylgruppe.
[0059] Trinn a) kan utføres i henhold til litteraturprosedyrer som beskrevet i "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) for eksempel
med reagenser slik som 2-(tert-Butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (BOC-ON), Di-tertbutyl-dikarbonat (BOC2O), Di-metyl-dikarbonat, Di-etyl-dikarbonat, Etyl-klorformat, Metylklorformat, Allyl-klorformat, Benzyl-klorformat eller Trifluoretansyreklorid under betingelser som
er kjent fra litteraturen fortrinnsvis i nærvær av en base for eksempel natriumhydroksid,
trietylamin, diisopropyletylamin, 4-dimetylamino-pyridin. Egnet løsningsmiddel for dette trinnet er
20
for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF),
dimetylacetamid, N metylpyrrolidon eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
5
[0060] Trinn b) kan utføres med H2/Raney-Nickel, H2/Palladium på karbon, Fe-pulver/vannbasert
NH4Cl, Fe/HCl, Zn/HCl, Na2S2O4, SnCl2/HCl, Zn/HCl eller NaBH4/CuCl eller i henhold til prosedyrer
beskrevet i litteraturen for eksempel R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989). Egnet løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel
diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidon, etanol, metanol, isopropanol eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
10
[0061] Trinn c) kan utføres i henhold til standard litteraturprosedyrer for eksempel med reagenser
slik som 1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon eller 1,1'-thiokarbonyldiimidazol eller med thiofosgen i et
løsningsmiddel som for eksempel diklormetan eller dimetylformamid og valgfritt under tilsats av
en base slik som 4-dimetylamino-pyridin eller trietylamin.
15
20
25
30
[0062] Trinn d) kan utføres under standardbetingelser kjent for de med ferdigheter i faget i
nærvær av et egnet løsningsmiddel slik som dietyleter, dimetylformamid, diklormetan, acetonitril
og/eller tetrahydrofuran. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som
NaOH, KOH, NaHCO3, trietylamin, N-etyldiisopropylamin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre
egnede baser.
[0063] Trinn e) utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet «koplings»reagens. Som
«koplings»reagens kan det for eksempel brukes en karbodi-imidbasert forbindelse, slik som
disykloheksylkarbodi-imid (DCC), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodi-imid (eller salt, for
eksempel hydroklorid, av samme) eller N,N-diisopropylkarbodi-imid (DIC) kan brukes. Reaksjonen
kan forløpe ved enhver egnet temperatur (for eksempel en mellom omtrent 0 °C til omtrent 200
°C), og kan også utføres i nærvær av et additiv (slik som 2,2,2-trifluor-N,O-bis-(trimetylsilyl)acetamid). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran
(THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon eller blandinger av
de forannevnte løsningsmidlene.
[0064] Trinn d og e kan utføres i en trinnvis reaksjon under isolering av mellomproduktet XV eller
uten isolering av XV.
35
40
45
50
[0065] Trinn f) Beskyttende grupper kan fjernes i henhold til teknikker som er velkjent for fagfolk
og som beskrevet heretter. For eksempel kan beskyttede forbindelser/mellomprodukter beskrevet
her omdannes kjemisk til ubeskyttede forbindelser ved bruk av HCl eller H2SO4 -løsninger,
trifluoretansyre, KOH; Ba(OH)2, Pd på karbon, trimetylsilyliodid eller andre betingelser som
beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz,
Wiley-Interscience (1999). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan,
tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon
eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0066] Trinn g): Koplingen av aminet XVII med syra XXa kan utføres med et ekstra insitu aktiveringsmiddel slik som 1-propylfosfoniumsyre syklisk anhydrid, O-(benzotriazol-1-yl)N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat eller heksafluorfosfat, N,N'-disykloheksylkarbodiimid,
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, oksalylklorid eller andre
aktiveringsmidler fra teknikkens stand.
[0067] Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base slik som NaOH, KOH, NaHCO 3,
trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N,N,-dimetylaminopyridin eller andre egnede baser fra
teknikkens stand og for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.
21
5
10
E22a,
s
425ff.
Alternativt kan koplingen av aminet XVII utføres med et aktivert syrederivat XXb, der den
forlatende gruppen LG for eksempel kan være fluor, klor, brom, azid eller et isopropyloksy-C(O)-Oanion. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, NaHCO 3,
trietylamin, N-etyldiisopropylamin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre egnede baser under
betingelser som for eksempel er beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.
E22a,
s
425ff.
Dersom trinn g) utføres i nærvær av trimetylaluminium eller trietylaluminium, kan den forlatende
gruppen i XXb også være en metoksy- eller etoksygruppe.
De ovennevnte koplingsreaksjonene utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan,
tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon
eller i blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
22
5
10
[0068] Trinn h) Den reduserende aminering utføres i henhold til kjente prosedyrer for eksempel
med natrium triacetoksyborhydrid, natrium borhydrid eller natrium cyanoborhydrid i et egnet
løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diklormetan under tilsats av etansyre eller
trifluoretansyre dersom egnet, eller med Palladium på trekull under en hydrogenatmosfære i
tetrahydrofuran eller etanol eller metanol eller isopropanol eller dimetylformamid, fortrinnsvis i
nærvær av etansyre eller trifluoretansyre.
[0069] Trinn i) kan utføres i henhold til standard litteraturprosedyrer for eksempel med reagenser
slik som thiofosgen i et egnet løsningsmiddel som for eksempel diklormetan eller dimetylformamid
valgfritt under tilsats av en base, slik som 4-dimetylamino-pyridin eller trietylamin.
23
5
10
15
[0070] Trinn j) kan utføres under standardbetingelser kjent for de med ferdigheter i faget i nærvær
av et egnet løsningsmiddel slik som dietyleter, dimetylformamid, diklormetan, acetonitril og/eller
tetrahydrofuran). Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som NaOH,
KOH, NaHCO3, trietylamin, N-etyldiisopropyl-amin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre egnede
baser.
[0071] Trinn k) utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet koplingsreagens som for eksempel en
karbodiimidbasert forbindelse, slik som disykloheksylkarbodiimid (DCC), 1-etyl-3-(3dimetylaminopropyl) karbodiimid (eller salt, for eksempel hydroklorid, av samme) eller N,Ndiisopropylkarbodiimid (DIC). Reaksjonen kan forløpe ved enhver egnet temperatur (for eksempel
en mellom omtrent 0 °C til omtrent 200 °C), og kan også utføres i nærvær av et additiv (slik som
2,2,2-trifluor-N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamid). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for
eksempel diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, N
metylpyrrolidon eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0072] Trinn j og k kan utføres i en trinnvis reaksjon under isolering av mellomproduktet XXI eller
uten isolering av XXI.
20
25
30
35
40
45
[0073] Trinn I) Beskyttende grupper kan fjernes i henhold til teknikker som er velkjent for fagfolk
og som beskrevet heretter. For eksempel kan beskyttede forbindelser/mellomprodukter beskrevet
her omdannes kjemisk til ubeskyttede forbindelser ved bruk av HCl- eller H2SO4-løsninger,
trifluoretansyre, KOH; Ba(OH)2, Pd på karbon, trimetylsilyliodid eller andre betingelser som
beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz,
Wiley-Interscience (1999). T Et egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel
diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, N metylpyrrolidon,
metanol, etanol eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0074] Trinn m): Koplingen av aminet XXIII med syra XXa kan utføres med et ekstra insitu aktiveringsmiddel slik som 1-propylfosfoniumsyre syklisk anhydrid, O-(benzo-triazol-1-yl)N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat
eller
heksafluorfosfat,
N,N'disykloheksylkarbodiimid,
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid,
karbonyldi-imidazol,
oksalylklorid
eller
andre
aktiveringsmidler
fra
teknikkens
stand.
Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, NaHCO 3,
trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N,N,-dimetylaminopyridin eller andre egnede baser fra
teknikkens stand og for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.
E22a,
p
425ff.
Alternativt kan koplingen av aminet XXIII utføres med et aktivert syrederivat XXb, der den
forlatende gruppen LG for eksempel kan være fluor, klor, brom, azid eller et isopropyloksy-C(O)-Oanion. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, NaHCO 3,
trietylamin, N-etyldiisopropylamin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre egnede baser under
betingelser som for eksempel er beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.
E22a, s 425ff.
Dersom trinn g) utføres i nærvær av trimetylaluminium eller trietylaluminium, kan den forlatende
gruppen
i XXb også
være
en
metoksyeller
etoksygruppe.
De ovennevnte koplingsreaksjonene utføres i et egnet løsningsmiddel, for eksempel diklormetan,
tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon eller i
blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
24
5
10
15
20
25
[0075] Trinn n) kan utføres i henhold til standard litteraturprosedyrer for eksempel med reagenser
slik som 1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon eller 1,1'-thiokarbonyldiimidazol eller med thiofosgen i et
løsningsmiddel, som for eksempel diklormetan eller dimetylformamid og valgfritt under tilsats av
en base slik som 4-dimetylamino-pyridin eller trietylamin.
[0076] Trinn o) kan utføres under standardbetingelser kjent for de med ferdigheter i faget i
nærvær av et egnet løsningsmiddel, slik som dietyleter, dimetylformamid, diklormetan, acetonitril
og/eller tetrahydrofuran. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som
NaOH, KOH, NaHCO3, trietylamin, N-etyldiisopropyl-amin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre
egnede baser.
[0077] Trinn p) utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet «koplings»reagens. Som
«koplings»reagens kan det for eksempel brukes en karbodiimidbasert forbindelse, slik som
disykloheksylkarbodiimid (DCC), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid (eller salt, for
eksempel hydroklorid, av samme) eller så kan N,N-diisopropylkarbodiimid (DIC) brukes.
Reaksjonen kan forløpe ved enhver egnet temperatur (for eksempel en mellom omtrent 0 °C til
omtrent 200 °C), og kan også utføres i nærvær av et additiv (slik som 2,2,2-trifluor-N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan,
tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon
eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0078] Trinn o og p kan utføres i en trinnvis reaksjon under isolering av mellomproduktet XXV eller
uten isolering av XXV.
25
[0079] Byggeblokker XXIX-a eller XXIX-b kan også være brukt som forløpere i henhold til Skjema D.
(PG1 = beskyttende gruppe).
5
10
[0080] Den beskyttende gruppen PG1 er en standard nitrogenbeskyttende gruppe, velkjent for
fagfolk, for eksempel en nitrogenbeskyttende gruppe som beskrevet i "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999), for
26
eksempel en tert-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, metoksykarbonyl-,
allyloksykarbonyl- eller trifluormetylkarbonyl-gruppe.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[0081] Trinn q) kan utføres under standardbetingelser kjent for de med ferdigheter i faget i
nærvær av et egnet løsningsmiddel, slik som dietyleter, dimetylformamid, diklormetan, acetonitril
og/eller tetrahydrofuran. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som
NaOH, KOH, NaHCO3, trietylamin, N-etyldiisopropyl-amin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre
egnede baser.
[0082] Trinn r) utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet «koplings»reagens. Som
«koplings»reagens kan det for eksempel brukes en karbodiimidbasert forbindelse, slik som
disykloheksyl-karbodiimid (DCC), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid (eller salt, for
eksempel hydroklorid, av samme) eller så kan N,N-diisopropylkarbodiimid (DIC) brukes.
Reaksjonen kan forløpe ved enhver egnet temperatur (for eksempel en mellom omtrent 0 °C til
omtrent 200 °C), og kan også utføres i nærvær av et additiv (slik som 2,2,2-trifluor-N,O-bis(trimetylsilyl)-acetamid). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan,
tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon
eller blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0083] Trinn q og r kan utføres i en
mellomproduktet XXVII eller uten isolering av XXVII.
trinnvis
reaksjon
under
isolering
av
[0084] Trinn s): Den beskyttende gruppen PG1 kan fjernes i henhold til teknikker som er velkjent
for
fagfolk
og
som
beskrevet
heretter.
For
eksempel,
kan
beskyttede
forbindelser/mellomprodukter beskrevet her omdannes kjemisk til ubeskyttede forbindelser ved
bruk av HCl- eller H2SO4-løsninger, trifluoretansyre, KOH; Ba(OH)2, Pd på karbon, trimetylsilyliodid
eller andre betingelser som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T.W.
Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999). Egnet ko-løsningsmiddel for dette trinnet er for
eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF),
dimetylacetamid, N metylpyrrolidon, metanol, etanol eller blandinger av de forannevnte
løsningsmidlene.
[0085] Trinn t): Koplingen av aminet XXVIII med syra A-COOHkan utføres med et ekstra insitu aktiveringsmiddel, slik som 1-propylfosfoniumsyre syklisk anhydrid, O-(benzo-triazol-1-yl)N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat eller heksafluorfosfat, N,N'-disykloheksylkarbodiimid,
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, karbonyldi-imidazol, oksalylklorid eller andre
aktiveringsmidler
fra
teknikkens
stand.
Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, NaHCO 3,
trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N,N,-dimetylaminopyridin eller andre egnede baser fra
teknikkens stand og for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.
E22a,
s
425ff.
Alternativt kan koplingen av aminet XXVIII utføres med et aktivert syrederivat A-C(O)-LG, der den
forlatende gruppen LG for eksempel kan være fluor, klor, brom, azid eller et isopropyloksy-C(O)-Oanion eller med A-SO2-Cl. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som
NaOH, KOH, NaHCO3 trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N,N,-dimetylaminopyridin eller andre
egnede baser under betingelser som for eksempel er beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in
Organic
Synthesis",
Vol.
E22a,
s
425ff.
The ovennevnte koplingsreaksjoner utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan,
tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon
eller i blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0086] Byggeblokker XXX-a eller XXX-b kan også være brukt som forløpere i henhold til Skjema E.
27
5
10
[0087] Trinn u) kan utføres under standardbetingelser kjent for de med ferdigheter i faget i
nærvær av et egnet løsningsmiddel, slik som dietyleter, dimetylformamid, diklormetan, acetonitril
og/eller tetrahydrofuran. Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som
NaOH, KOH, NaHCO3, trietylamin, N-etyldiisopropyl-amin, 4-dimetylamino-pyridin eller andre
egnede baser.
Trinn v) utføres fortrinnsvis i nærvær av et egnet «koplings»reagens. Som «koplings»reagens kan
det for eksempel brukes en karbodiimidbasert forbindelse, slik som disykloheksylkarbodiimid
(DCC), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl) karbodiimid (eller salt, for eksempel hydroklorid, av
samme) eller så kan N,N-diisopropylkarbodiimid (DIC) brukes. Reaksjonen kan forløpe ved enhver
28
5
egnet temperatur (for eksempel en mellom omtrent 0 °C til omtrent 200 °C), og kan også utføres i
nærvær av et additiv (slik som 2,2,2-trifluor-N,O-bis-(trimetylsilyl)-acetamid). Egnet koløsningsmiddel for dette trinnet er for eksempel diklormetan, tetrahydrofuran (THF), acetonitril,
dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N, metylpyrrolidon eller blandinger av de forannevnte
løsningsmidlene.
[0088] Trinn u og v kan utføres i en
mellomproduktet XXXI eller uten isolering av XXXI.
10
15
20
25
30
trinnvis
reaksjon
under
isolering
av
[0089] Trinn w) kan utføres under kjente forsåpningsmetoder for eksempel med vannbasert NaOH
eller
KOH
i
etanol,
metanol
eller
dioksan.
Trinn x) Koplingen av aminet XXXIV med syra XXXIII kan utføres med et ekstra insitu aktiveringsmiddel, slik som 1-propylfosfoniumsyre syklisk anhydrid, O-(benzotriazol-1-yl)N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat eller heksafluorfosfat, N,N'-disykloheksylkarbodiimid,
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, oksalylklorid eller andre
aktiveringsmidler
fra
teknikkens
stand.
Koplingsreaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, slik som NaOH, KOH, NaHCO 3,
trietylamin, N-etyldiisopropylamin, N,N,-dimetylaminopyridin eller andre egnede baser fra
teknikkens stand og for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol.
E22a,
s
425ff.
Den ovennevnte koplingsreaksjon utføres i et egnet løsningsmiddel for eksempel diklormetan,
tetrahydrofuran (THF), acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, N metylpyrrolidon
eller i blandinger av de forannevnte løsningsmidlene.
[0090] Det vil verdsettes av de med ferdigheter i faget at, i prosessene beskrevet foran og i det
etterfølgende, de funksjonelle grupper i mellomforbindelser kan måtte beskyttes av beskyttende
grupper.
[0091] Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter en reaksjon i
de ovennevnte skjemaene.
[0092] Beskyttende grupper kan fjernes i henhold til teknikker som er velkjent for fagfolk og som
beskrevet heretter. For eksempel kan beskyttede forbindelser/mellomprodukter beskrevet her
omdannes kjemisk til ubeskyttede forbindelser ved bruk av standard avbeskyttelsesteknikker.
35
[0093] Typen kjemi involvert vil diktere behovet og typen beskyttende grupper samt sekvensene
for gjennomføring av syntesen.
40
[0094] Bruken av beskyttende grupper er beskrevet fullstendig i "Protective Groups in Organic
Chemistry", utgitt av J W F McOmie, Plenum Press (1973), og "Protective Groups in Organic
Synthesis", 3. utgave, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
45
[0095] Betingelsene for alle de individuelle trinnene i de ovennevnte skjema for eksempel
beskyttende/avbeskyttende trinn, reduserende amineringer, amiddannelser og andre, er velkjent
for eksperten og er beskrevet i standardlitteraturen, slik som Houben-Weyl: Methoden der
organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart og er eksemplifisert i nærmere detalj i den
eksperimentelle seksjonen.
50
[0096] Forbindelser med formelen I (inkludert I-1 til I-4) kan isoleres fra fra sine
reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
29
Biologisk Analyse
5
[0097] Basis for analysen som er brukt er å måle inhiberingen av mikrosomal prostaglandin
E2 syntase-1 (mPGES-1) -avhengig prostaglandin (PG) E2 -dannelse fra PGH2 med ulike forbindelser.
Dannelsen av PGE2 brukes følgelig som signal og en reduksjon av dette signal kan tolkes som
inhibering av mPGES-1. Liknende analyser for å måle inhibering av mPGES-1 har tidligere blitt
beskrevet i litteraturen [1, 2].
Liste med brukte reagenser:
[0098]
x
10
x
x
x
x
x
15
x
x
x
x
x
20
x
x
x
x
x
25
x
x
x
x
x
30
35
Glutathion (Sigma, G-4251)
Frysekultur i Rosetta E coli uttrykkende stamme.
LB vekstmedia med Ampillicillin (Amp) konsentrering til slutt i kultur 50μg/ml
Kloramfenikol-løsning 34mg/ml (klor) konsentrering til slutt i kultur 34μg/ml
Sterile vekstflasker i 500ml-1 liters kulturer
0,1 M KPi-buffer pH 7,4
9,25 % HCl
PGH2 (0,25 mM)
Fe (II) Cl2 tetrahydrat, 99 % (Sigma, 220229)
384-brønnet plate med forbindelser
96-brønnet plate, polypropylen (Thermo fast 96 skirted VWR)
384-brønnet plate polypropylen PCR-plate (Greiner 785201)
Greiner 384-brønnet plate pp (In vitro kat. nr. 781280)
Adhesive tettefilm i 96-brønnede plater (Sigma-Aldrich)
Aluminiumfolie (PCR foil, 310-0030-127-471 fra Labora)
PBS (GIBCO 14040)
Prostaglandin E2 Analyse (Cisbio, kat.nr. 62P2APEC)
Biomek FX-robot (Beckman Coulter)
Biomek NX-robot (Beckman Coulter)
Multidrop; mikro eller kombi (ThermoLabsystems)
Plateleser: Safire2 (Tecan)
[0099] Mikrosomer fra Rosetta E.coli -bakterier som uttrykker rekombinant humant mPGES-1 kan
være avledet som beskrevet nedenfor:
Inokuler 5ml LB med Amp og Klor med bakterier fra frysekultur. Inkubér over natta ved 37 °C med
200 opm. Inokuler deretter 500-800 ml LB inneholdende Amp og Klor med 5 ml på kultur og dyrk
til OD640 på 0,6-0,8. Avkjøl kulturen til +4 °C før induksjon. Induser kulturen med IPTG ved en
sluttkonsentrering på 400μM. Uttrykk proteinet ved romtemperatur 18-23 °C med 200 opm risting
over natta.
[0100] De følgende trinnene kan utføres på den påfølgende dag:
40
1.
2.
3.
4.
Spinn ned cellene i 250 ml sentrifugekolber i 15min ved 7000 opm
Oppløs pelletsene fra 250ml kultur i 12,5 ml homogeniseringsbuffer
Desintegrer cellene ved sonkering, 4X10 sekunder ved 35 % amplitude
Tilsett 2,5 ml MgCl2 (100 mM) og DNase 12,5 μl (0,8 mg/ml) og inkuber i 30 min
30
5
10
15
5. Spinn ned bakterierester og ta vare på supernatanten, 7000 opm i 15 min
6. Isoler de proteinholdige membranene i supernatanten ved ultrasentrifugering 45000 x g i
1 time.
7. Kast supernatanten og løs pelletsen i 20 mM KPi-buffer og alikvoter enzymet og lagre
alikvoter ved -80 °C.
[0101] Før hvert eksperiment utføres, blir en alikvot av enzymet tint opp og den kan deretter
oppløses i 0,1 M KPi pH 7,4 buffer inneholdende 2,5 mM GSH. 50 μl av denne enzymløsningen blir
deretter fordelt på en 384-brønnet plate ved romtemperatur. 0,5 μl av inhibitoren oppløst i DMSO
blir deretter tilsatt til hver brønn og inkubert i 25 minutter ved romtemperatur. Deretter blir 2 μl
av PGH2 oppløst i et egnet løsningsmiddel tilsatt til hver brønn og etter et minutt ved
romtemperatur, blir den surgjorte stoppløsningen inneholdende FeCl2 tilsatt. 4 μl av totalvolumet
overført til en separat plate og fortynnes 750 ganger i to separate trinn før kvantifisering av PGE2.
For å kvantifisere mengden PGE2 som har blitt dannet, kan det utføres en homogen tidsoppløst
fluorescent (HTRF) detektering av PGE2 ved bruk av et kommersielt tilgjengelig sett fra CisBio
hovedsakelig i henhold til produsentens protokoll. I korte trekk overføres 10 μl av den fortynnede
prøven til en hvit 384-brønnet plate og følgende trinn kan utføres på en sekvensiell måte ved
romtemperatur eller som indikert.
x
20
x
x
x
x
25
x
x
x
30
x
x
35
40
5 μL rekonstitueringsbuffer som levert av produsenten tilsettes til de negative kontroll(NC)-brønnene.
Plata dekkes med adhesiv tettefilm.
Plata kan nå be sentrifugeres ved 1200 opm i 1 minutt.
NC-prøvene dekkes med tettefilm.
250μl d2 merket PGE2 (d2-PGE2) kan fortynnes i 4750 μL rekonstitusjonsbuffer som levert
av produsenten
250μl Eu3+-kryptat kan be fortynnet i 4750μl rekonstitusjonsbuffer som levert av
produsenten
5 μl d2-PGE2 kan nå tilsettes til rad 1 til 24, ved bruk av en multidrop. Tettefilmen blir
deretter fjernet fra NC-brønnene.
5μl Eu3+-kryptat merket anti-PGE2 kan nå tilsettes til rad 1 til 24 ved bruk av en Multidrop.
Plata kan nå dekkes med tettefilm.
Plata kan nå sentrifugeres ved 1200 opm i 1 minutt og hensettes ved 4 °C over natta.
[0102] Etter inkubering over natta, måles fluorescens ved bruk av en egnet mikroplateleser.
Fluorescensen av Eu3+-kryptat og d2-PGE2 måles ved bruk av følgende eksitasjons- og
ĞŵŝƐũŽŶƐďƆůŐĞůĞŶŐĚĞ͕ ĞƵƌŽƉŝƵŵŬƌLJƉƚĂƚ͕ ŚĞŶŚŽůĚƐǀŝƐ͗ ʄmaxexс ϯϬϳ Ŷŵ͕ ʄ ŵĂdžem = 620 nm og d2:
ʄmaxexс ϲϮϬ Ŷŵ͕ ʄmaxem = 665 nm). Graden av den spesifikke HTRF måles som et forhold mellom
emisjonsintensitet ved 665 nm vs. den ved 620 nm. En standardkurve ved bruk av syntetisk
PGE2 brukes til å kvantifisere mengden av PGE2 i ukjente prøver. Graden av inhibering kan
beregnes som prosent inhibering ved å dele mengden av PGE2 dannet i ukjente prøver på
mengden av PGE2formed i kontrollprøver.
Literaturreferanser:
[0103]
31
1. Riendeau, D., R. Aspiotis, D. Ethier, Y. Gareau, E. Grimm, J. Guay, S. Guiral, H. Juteau, J.
Mancini, N. Methot, J. Rubin, og R. Friesen, Inhibitors of the inducible microsomal
prostaglandin E2 syntase (mPGES-1) derived fra MK-886. Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15(14):
s. 3352-3355.
5
2. Cote, B., L. Boulet, C. Brideau, D. Claveau, D. Ethier, R. Frenette, M. Gagnon, A. Giroux, J.
Guay, S. Guiral, J. Mancini, E. Martins, F. Masse, N. Methot, D. Riendeau, J. Rubin, D. Xu, H. Yu,
Y. Ducharme, og R. Friesen, Substituted phenanthrene imidazols as potent, selective, and
orally active mPGES-1 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 2007. 17(24): s. 6816-6820.
Testresultater:
10
[0104] Tabell 1 viser den mPGES-1-inhiberende effekt (i % inhibering) målt for valgte forbindelser
ved en konsentrering av 10 μM (med mindre annet re angitt) i HTRF-analysen som beskrevet
foran. Eksemplene viser at 10μM av forbindelsen inhiberer PGE2-produksjon i den indikerte grad.
Disse data reflekterer en vellykket mPGES-1-inhibering for de gitte forbindelseseksempler.
15
Tabell 1. mPGES-1 inhiberende effekt (i % inhibering) av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved en
konsentrering på 10 μM i HTRF-analysen
Eksempel #
% inhibering
1
100
3
100
4
83
5
100
6
100
7
98
8
98
9
98
10
100
11
100
12
100
13
100
14
100
15
99
16
80
17
95
18
98
19
98
20
100
21
100
32
Eksempel #
% inhibering
22
98
23
100
24
97
25
99
26
100
27
100
28
100
29
99
30
98
31
99
32
98
33
93
34
100
35
100
36
100
37
100
38
100
39
100
40
98
41
100
42
100
43
100
44
100
45
100
46
100
47
100
48
100
49
100
50
100
51
94
52
96
53
100
54
98
55
68
33
5
[0105] Tabell 2 viser den mPGES-1-inhiberende effekt (IC50) målt for valgte eksempler i HTRFanalysen som beskrevet foran. Disse data reflekterer en vellykket mPGES-1-inhibering for de gitte
forbindelseseksemplene
.
Tabell 2. mPGES-1-inhiberende effekt (IC50 verdier i nM) av forbindelser ifølge oppfinnelsen i
HTRF-analysen
Eksempel
IC50
[nM]
Eksempel
IC50
[nM]
Eksempel
IC50
[nM]
Eksempel
IC50
[nM]
59
2
69
1
79
4
87
2
60
1
70
3
80
9
88
2
61
1
71
2
81
2
89
2
62
1
72
3
82
3
90
1
63
2
73
3
83
3
91
4
64
2
74
4
84
4
92
7
65
300
75
3
85
2
93
2
66
3
76
3
86
1
94
3
67
2
77
4
57
1
95
1
68
3
78
3
58
3
96
1
97
5
98
6
99
>100
100
5
BEHANDLINGSMETODE
10
[0106] Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til forbindelser med formelen I som er nyttig i
forebygging og/eller behandling av en sykdom og/eller lidelse der inhiberingen av prostaglandin Esyntaser, særlig den for den mikrosomale prostaglandin E2 syntase-1 (mPGES-1) er av terapeutisk
fordel, inkludert men ikke begrenset til behandling og/eller forebygging av inflammatoriske
sykdommer og/eller tilhørende tilstander.
15
20
25
[0107] Betegnelsen "inflammasjon" vil forstås som å inkludere enhver inflammatorisk sykdom,
forstyrrelse eller lidelse per se, enhver lidelse som har en inflammatorisk komponent forbundet
med samme, og/eller enhver lidelse karakterisert ved inflammasjon som et symptom,
inkludert inter alia akutt, kronisk, ulcerativ, spesifikk, allergisk og nekrotisk inflammasjon, og andre
former for inflammasjon kjent for de med ferdigheter i faget. Betegnelsen inkluderer følgelig også,
for formålet med den foreliggende oppfinnelsen, inflammatorisk smerte, smerte generelt og/eller
feber.
Der en lidelse har en inflammatorisk komponent forbundet med samme, eller en lidelse
karakterisert ved inflammasjon som et symptom, vil fagpersonen verdsette at forbindelser ifølge
oppfinnelsen kan være nyttige i behandlingen av de inflammatoriske symptomene og/eller
inflammasjonen
forbundet
med
lidelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også ha effekter som ikke er lenket til inflammatoriske
mekanismer, slik som i reduksjonen av bentap i et subjekt. Slike tilstander inkluderer osteoporose,
osteoartritt, Pagets sykdom og/eller periodontale sykdommer.
30
[0108] Nok et aspekt med den foreliggende oppfinnelsen er relatert til en forbindelse med
34
5
10
15
20
formelen I som
et
medikament.
Et annet aspekt med den foreliggende oppfinnelsen er anvendelsen av forbindelser med
formelen I for behandling og/eller forebygging av en sykdom og/eller lidelse der inhiberingen av
mPGES-1
er
av
terapeutisk
fordel.
Nok et aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse med
formelen I for behandling og/eller forebygging av inflammatoriske sykdommer og/eller tilhørende
tilstander.
[0109] Den foreliggende oppfinnelsen også er relatert til bruken av forbindelser med
formelen I for behandling og/eller forebygging av følgende sykdommer og lidelser:
1. Reumatiske sykdommer eller autoimmunsykdommer eller muskel/skjelettsykdommer: alle
former for reumatiske sykdommer inkludert for eksempel mykvev-reumatisme, reumatoid
artritt, polymyalgi reumatisk, reaktiv artritt, tenosynovitt, gikt eller metabolsk artritt, bursitt,
tendonitt, artritt hos unge, spondyloartropati slik som for eksempel spondylitt, ankyloserende
spondylitt, psoriatisk arthropati; sarkoidose, fibromyalgi, myositt, polymyositt, osteoartritt,
traumatisk artritt, collagenoser av ethvert opphav for eksempel systemisk lupus erythematosus,
skleroderma, dermatomyositt, Still's Sykdom, Sjögrens syndrom, Feltys syndrom; reumatisk
feber og reumatisk hjertesykdom, sykdommer i blodkar slik som vaskulitt, polyartritt nodosa,
Behcet's syndrom, kjempecelleartritt, Wegener's granulomatose, Henoch-Schönlein purpura;
psoriatisk artritt, fungal artritt, særlig inkludert smerte assosiert med enhver av de forannevnte
lidelsene;
2. Hodepine slik som migrene med og uten aura, spennings-type hodepine, klyngehodepine og
hodepine med ulike opphav;
3. Sympatetisk opprettholdt smerte slik som kompleks regionalt smertesyndrom Type I og II;
25
30
35
40
4. Neuropatisk smerte slik som korsryggsmerte, hoftesmerte, leggsmerte, ikke-herpetisk
neuralgi, post-herpetisk neuralgi, diabetisk neuropati, nerveskade-indusert smerte, ERVERVET
immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert neuropatisk smerte, hodetrauma, toksin- og kjemoterapiforårsakede nerveskader, fantomsmerte, multippel sklerose, rotavulsjoner, smertefull
traumatisk mononeuropati, smertefull polyneuropati, thalamisk smertesyndrom, smerte etter
slag, sentralnervesystemskade, smerte etter kirurgi, håndleddtunnelsyndrom, trigeminal
neuralgi, post mastektomisk syndrom, post-torakotomisk syndrom, stump smerte, repeterende
bevegelsessmerte, neuropatisk smerte assosierte hyperalgesi og allodyni, alkoholisme og annen
medikamentindusert smerte;
5. Kreftsmerte indusert av eller forbundet med tumorer, slik som bentumorer, lymfatisk
leukemi; Hodgkins sykdom, malignant lymdoma; lymdogranulomatoser; lymfosarkoma; faste
ondartede tumorer; omfatte de metastaser
6. Innvollslidelser slik som kronisk pelvisk smerte, pankreatitt, peptisk ulcus, interstitial cystitt,
cystitt, renal kolikk, angina, dysmenorrhoea, menstruasjon, gynekologisk smerte, irritabelt
tarmsykdom (IBS), inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom og ulcerativ kolitt, nefritt,
prostatitt, vulvodyni, ikke-ulcerisk dyspepsi, ikke-kardial brystsmerte, myokardial iskemi;
7. Inflammasjonsassosierte sykdommer i øre, nese, munn og hals, slik som influensa og
virale/bakterielle infeksjoner, slik som vanlig forkjølelse, allergisk rhinitt (sesongbasert og årlig),
faryngitt, tonsillitt, gingivitt, laryngitt, sinusitt, og vasomotorrhinitt, feber, høyfeber, thyroiditt,
otitt, dentale lidelser, slik som tannpine, perioperative og postoperative lidelser, trigeminal
35
neuralgi, uveititt; iritt, allergisk keratitt, konjunktivitt, blepharitt, neuritis nervi optici, koroiditt,
glaucoma og sympatetisk optalmi, samt smerte av samme.
5
8. Neurologiske sykdommer, slik som cerebralt ødem og angiødem, cerebral dementi, slik som
for eksempel Parkinson's og Alzheimers sykdom, senil dementi; multippel sklerose, slag,
myastheni gravis, hjerneinfeksjoner og meningeale infeksjoner, slik som enkefalomyelitt,
meningitt, inkludert HIV samt schizophreni, delusionale lidelser, autisme, affektive lidelser og
tic-lidelser;
9. Yrkesrelaterte sykdommer, slik som pneumokoniose, inkludert aluminose, anthrakose,
asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose;
10
15
10. Lungesykdommer, slik som astma inkludert allergisk astma (atopisk eller ikke-atopisk) samt
treningsindusert bronkieforsnevring, yrkesrelatert astma, viral- eller bakteriell skjerping av
astma, andre ikke-allergiske astma og "gispende barn-syndrom", Kronisk obstruktiv
lungesykdom (COPD) inkludert emfysem, respiratorisk stressyndrom hos voksne, bronkitt,
lungebetennelse, voksen respiratorisk stressyndrom (ARDS), duerøkters sykdom, gårdbrukers
lunge;
11. Hudsykdommer, slik som psoriasis og eksem, dermatitt, solforbrenning, forbrenninger samt
aprain og forstrekninger og vevstrauma;
20
25
30
35
40
12. Vaskulære sykdommer og hjertesykdommer som er inflammasjons-relatert, slik som
arteriosklerose inkludert hjertetransplantat aterosklerose, panarterititt nodosa, periarteritis
nodosa, arteritis temporalis, Wegner granulomatose, kjempecelleartritt, reperfusjonsskade og
erytemi nodosum, trombose (for eksempel dypvenetrombose, renal, hepatisk, portal
venetrombose); koronar arteriesykdom, aneurysme, vaskulær avvisning, myokardialt infarkt,
embolisme, slag, trombose inkludert venøs trombose, angina inkludert ustabil angina, koronar
forkalkningsinflammasjon, bakteriell-indusert inflammasjon inkludert Chlamydia-indusert
inflammasjon, viral-indusert inflammasjon, og inflammasjon assosiert med kirurgiske
prosedyrer, slik som vaskulær transplantering inkludert koronar arterie bypass kirurgi,
revaskulariseringsprosedyrer inkludert angioplasti, endoproteseerstatning, endarterektomi,
eller andre invasive prosedyrer som involverer arterier, vener og kapillærer, arterierestenose;
13. Diabetes-assosierte symptomer, slik som diabetisk vaskulopati, diabetisk neuropati,
diabetisk retinopati, post kapillarisk motstand eller diabetiske symptomer assosierte med
insulititt (for eksempel hyperglykemi, diurese, proteinuri og økt urinar utskilling av nitritt og
kallikrein);
14. Godartede og ondartede tumorer og neoplasi inkludert kreft, slik som kolorektal kreft,
hjernekreft, benkreft, epitelial celle-avledet neoplasi (epitelial karsinom), slik som basal
cellekarsinom, adenokarsinom, gastrointestinal kreft, slik som leppekreft, munnkreft, esofageal
kreft, tynntarmskreft, magekreft, tykktarmskreft, leverkreft, blærekreft, pankreaskreft,
eggstokkreft, halskreft, lungekreft, brystkreft, hudkreft, slik som skjellet celle og
primærcellekreft, prostatakreft, renal cellekarsinom, og andre kjente kreftformer som påvirker
epitelceller i hele kroppen; neoplasi slik som gastrointestinal kreft, Barrett's spiserør, leverkreft,
blærekreft, pankreaskreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, halskreft, lungekreft, brystkreft og
hudkreft; adenomatøse polypper, inkludert familiær adenomatøs polyposis (FAP) samt
forebygging av polypper fra å oppstå i pasienter ved risiko for FAP.
36
5
10
15
20
15. Ulike andre sykdomstilstander og lidelser, slik som epilepsi, septisk sjokk for eksempel
antihypovolemisk og/eller antihypotensive midler, sepsis, osteoporose, godartet prostatisk
hyperplasi og hyperaktive blære, nefritt, pruritt, vitiligo, forstyrrelse i innvollsdeler ved
respiratoriske, genitourinare, gastrointestinala eller vaskulære regioner, sår, allergiske
hudreaksjoner, blandede vaskulære og ikke-vaskulære syndromer, septisk sjokk assosiert med
bakterieinfeksjoner eller med trauma, sentralnervesystemskade, vevsskade og postoperativ
feber, syndromer forbundet med samme kløe.
[0110] Foretrukket i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse
med formelen I for behandling og/eller forebygging av smerte; særlig smerte som er assosiert med
enhver
av
sykdommene
eller
lidelsene
listet
foran.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er en metode for behandling og/eller
forebygging av ovennevnte sykdommer og lidelser, hvilken metode omfatter administrering av en
effektiv mengde av en forbindelse med formelen I til et menneske.
[0111] Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også ha fordelen at de kan være mer effektiv enn,
være mindre giftig enn, virke lengre enn, være mer potent enn, produsere færre bivirkninger enn,
absorberes lettere enn, og/eller ha en bedre farmakokinetisk profil (for eksempel høyere oral
biotilgjengelighet og/eller lavere klarning) enn, og/eller ha andre nyttige farmakologiske,
fysikalske, eller kjemiske egenskaper over, forbindelser fra den kjente teknikk, enten for bruk i de
ovennevnte indikasjonene eller på annet vis.
DOSERING
25
30
35
40
[0112] Betegnelsen "effektiv mengde" viser til en mengde av en forbindelse, som gir en
terapeutisk effekt på den behandlede pasient. Effekten kan være objektiv (det vil si målbar med en
eller annen test eller markør) eller subjektiv (det vil si at subjektet gis en indikasjon på eller følger
en
effekt).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres ved varierende doser. Oral, pulmonal og lokale
doser kan variere fra mellom omtrent 0,01 mg/kg av kroppsvekt per dag (mg/kg/dag) til omtrent
100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,01 til omtrent 100 mg/kg/dag, og mer fortrinnsvis omtrent
0,1 til omtrent 25 mg/kg/dag. For eksempelvis oral administrering, inneholder blandingene typisk
mellom omtrent 0,01 mg til omtrent 5000 mg, og fortrinnsvis mellom omtrent 1 mg til omtrent
2000 mg, av den aktive bestanddel. Intravenøst, vil de mest foretrukne dosene variere fra omtrent
0,001 til omtrent 10 mg/kg/time under konstant infusjonsrate. Fordelaktig kan forbindelser
administreres i en enkelt daglig dose, eller så kan den totale daglige dose administreres i inndelte
doser på to, tre eller fire ganger daglig. Uansett vil legen eller fagpersonen vil være i stand til å
bestemme den faktiske dose som vil være mest egnet for en individuell pasient, som sannsynlig vil
variere administreringsruten, typen og alvorlighetsgraden av lidelsen som skal behandles, samt
rase, alder, vekt, kjønn, nyrefunksjon, hepatisk funksjon og respons hos den aktuelle pasient som
skal behandles. De ovennevnte dosene er eksempler på det gjennomsnittlige tilfelle; det kan
naturligvis være individuelle tilfeller der høyere eller lavere doseintervall er velfortjent, og slike
ligger innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen.
FARMASØYTISKE FORMULERINGER
45
[0113] Egnede preparater for administrering av forbindelsene med formelen vil åpenbart for de
med ordinære ferdigheter i faget og inkluderer for eksempel tabletter, piller, kapsler, stikkpiller,
dragerte tabletter, sugetabletter, løsninger, sirup, eliksirer, lukteposer, injiserbare, inhalerende
preparater og pulvere etc. Slike formuleringer kan være framstilt i henhold til standard og/eller
akseptert
farmasøytisk
praksis.
37
5
10
Avhengig av for eksempel potens og fysikalske karakteristikker av forbindelsen ifølge oppfinnelsen
(det vil si ved aktiv bestanddel), bør innholdet av den/de farmasøytisk aktive forbindelsen(e) være
i området fra 1 til 99 vektprosent, fortrinnsvis 10 til 90 vektprosent, mer foretrukket 20 til 70
vektprosent, av blandingen som helhet.
Egnede tabletter kan oppnås ved for eksempel å blande en eller flere forbindelser i henhold til
formel I med kjente hjelpestoffer, for eksempel inerte fortynningsmidler, bærere,
desintegrasjonsmidler, adjuvans, tensider, bindemidler og/eller smøremidler. Tablettene kan også
bestå av flere sjikt.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen er en farmasøytisk formulering inkludert en forbindelse med
formelen I i blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
KOMBINASJONSTERAPI
[0114] Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan kombineres ned andre
behandlingsvalg kjent for å være brukt i faget i forbindelse med en behandling av enhver av
indikasjonene som behandles som er i fokus for den foreliggende oppfinnelsen.
15
[0115] Blant slike behandlingsvalg som anses egnet for kombinasjon med behandling i henhold til
den foreliggende oppfinnelsens er:
x
x
20
x
x
x
x
x
25
x
x
x
x
x
30
x
x
x
x
x
35
x
x
x
x
ikke-steroidale antiinfiammatoriske medikamenter (NSAIDs) inkludert COX-2 inhibitorer;
opiate reseptoragonister;
Cannabionoidagonister;
Natriumkanalblokkere;
N-type kalsiumkanalblokkere;. serotonergiske og noradrenergiske modulatorer;
kortikostereoider;
histamin H1 reseptorantagonister;
histamin H2 reseptorantagonister;
protonpumpeinhibitorer;
leukotrienantagonister og 5-lipoksygenaseinhibitorer;
lokal anestetika;
VR1-agonister og antagonister;
Nikotin-acetylcholin-reseptoragonister;
P2X3 reseptorantagonister;
NGF-agonister og -antagonister;
NK1- og NK2-antagonister;
NMDA-antagonist;
kaliumkanalmodulatorer;
GABA-modulatorer;
serotonergiske og noradrenergiske modulatorer
anti-migrenemedikamenter.
[0116] Denne lista er ikke ansett for å ha en begrensende karakter.
40
[0117] I følgende representative eksempler skal slike behandingsvalg bli gitt.
x
Ikke-steroidale antiinfiammatoriske medikamenter (NSAIDs) inkludert COX-2 inhibitorer
:propionsyrederivater (alminoprofen, benoxaprofen, bucloxsyre, carprofen, fenhufen,
38
5
10
x
x
15
x
x
x
20
x
25
x
x
30
x
x
x
35
x
x
40
x
x
x
x
fenoprofen, flubiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen,
oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensyre, og tioxaprofen),
etansyrederivater (indomethacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac,
fenclofenac, fenclozsyre, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac,
tiopinac, tolmetin, zidometacin, og zomepirac), fenamsyrederivater (meclofenamsyre,
mefenamsyre, og tolfenamsyre), bifenyl-karboksylsyrederivater, oxicamer (isoxicam,
meloxicam, piroxicam, sudoxicam og tenoxican), salicylater (acetyl salicylsyre, sulfasalazin)
og pyrazolonen (apazon, bezpiperylon, feprazon, mofebutazon, oksyphenbutazon,
fenylbutazon), og coxiben (celecoxib, valecoxib, rofecoxib og etoricoxib) og liknende;
Antivirale medikamenter, slik som asyklovir, tenovir, pleconaril, peramivir, pocosanol og
liknende.
Antibiotiske medikamenter slik som gentamicin, streptomycin, geldanamycin, doripenem,
cephalexin, cefaclor, ceftazichin, cefepim, erythromycin, vancomycin, aztreonam,
amoxicillin, bacitracin, enoxacin, mafenid, doksycyclin, kloramfenikol og liknende;
Opiate reseptoragonister: morfin, propoksyfen (Darvon), tramadol , buprenorfin og
liknende.
Glukokortikostereoider, slik som bethametason, budesonid, dexamethason,
hydrokortison, metylprednisolon, prednisolon, prednison, triamkinolon og deflazacort;
immunosuppressive, immunomodulatoriske, eller cytsostatiske medikamenter inkludert
men ikke begrenset til hydroksyklorquin, D-penicillamin, sulfasalizin, auranofin, gold
mercaptopurin, tacrolimus, sirolimus, mycophenolat mofetil, syklosporin, leflunomid,
methotrexat, azathioprin, syklophosphamid og glatirameracetat og novantron, fingolimod
(FTY720), minocyclin og thalidomid og liknende;
anti-TNF antistoffer eller TNF-reseptorantagonister slik som, men ikke begrenset til,
Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP 571, og Ro 45-2081 (Lenercept), eller
biologiske midler rettet mot mål, slik som, men ikke begrenset til, CD-4, CTLA-4, LFA-1, IL6, ICAM-1, C5 og Natalizumab og liknende;
IL-1 reseptorantagonister slik som, men ikke begrenset til, Kineret;
Natriumkanalblokkere: carbamazepin, mexiletin, lamotrigin, tectin, lacosamid og liknende.
N-type kalsiumkanalblokkere: Ziconotid og liknende.
Serotonergiske og noradrenergiske modulatorer: paroxetin, duloxetin, clonidin,
amitriptylin, citalopram;
Histamin H1 reseptorantagonister: bromphtniramint, klorpheniramin, dexklorpheniramin,
triprolidin, clemastin, diphenhydramin, difenylpyralin, tripelennamin, hydroksyzin,
methdiJazin, promethazin, trimeprazin, azatadin, cyproheptadin, antazolin, pheniramin
pyrilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, deslo-ratadin, fexofenadin og
levocetirizin og liknende;
Histamin H2 reseptorantagonister: cimetidin, famotidin og ranitidin og liknende;
Protonpumpeinhibitorer: omeprazol, pantoprazol og esomeprazol og liknende;
Leukotrienantagonister og 5-lipoksygenase-inhibitorer: zafirlukast, mon- telukast,
pranlukast og zileuton og liknende;
Lokal anestetika slik som ambroxol, lidocain og liknende;
Kaliumkanalmodulatorer: slik som retigabin;
GABA-modulatorer: lacosamid, pregabalin, gabapentin og liknende;
39
x
x
5
10
15
Anti-migrenemedikamenter: sumatriptan,
telcegepant og liknende;
NGF antistoffer slik som RI-724 og liknende.
zolmitriptan,
naratriptan,
eletriptan,
[0118] Kombinasjonsterapi er også mulig med nye prinsipper for behandlingen av smerte for
eksempel P2X3-antagonister, VR1-antagonister, NK1- og NK2-antagonister, NMDA-antagonister,
mGluR-antagonister og liknende.
[0119] Kombinasjonen av forbindelser er fortrinnsvis en synergistisk kombinasjon. Synergi, som
beskrevet av for eksempel Chou og Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), opptrer når
effekten av forbindelsene når administrert i kombinasjon er større enn den additive effekt av
forbindelsene når administrert alene som ett enkelt middel. Generelt vises en synergistisk effekt er
klarest ved suboptimale konsentrasjoner av forbindelsene. Synergi kan være i lys av lavere
cytotoksisitet, økt farmakologisk effekt, eller en eller annen annen fordelaktig effekt av
kombinasjonen sammenliknet med de individuelle bestanddelene.
EKSPERIMENTELL SEKSJON
Framstilling av eksempler for forbindelser med den generelle formel I
[0120] Med mindre annet er angitt, kan en eller flere tautomere former av forbindelser i
eksemplene beskrevet heretter være framstilt in situ og/eller isolert. Alle tautomere former av
forbindelser ifølge eksemplene beskrevet heretter bør anses for å være beskrevet.
20
[0121] Oppfinnelsen er illustrert ved hjelp av følgende eksempler, der følgende forkortelser kan
være brukt:
Forkortelser:
25
30
35
40
45
[0122]
AcOH
Aq
BSTFA
Boc
Conc
DCM
DIC
DIPEA
DMAP
DMSO
DMF
Dppf
EDC
EtOAc
Et2O
EtOH
HATU
HBTU
HPLC
i-PrOH
KotBu
etansyre
vannbasert
(N,O-bis (trimetylsilyl) trifluoracetamid
tert.-butoksykarbonyl
konsentrert
diklormetan
diisopropylkarbodiimid
N-etyldiisopropylamin
N,N-dimetylaminopyridin
dimetylsulfoksid
N,N-dimetylformamid
(1,1'-Bis(difenylfosfino)ferrocen
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid
etylacetat
dietyleter
etanol
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat
O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat
høyytelseses væskekromatografi
isopropanol
kalium tert.-butylat
40
5
10
15
MeCN
MeOH
MS
MTBE
NMR
PE
PPA
RP
rt
Rf
RT
Sat
TBTU
TCDI
TEA
THF
TFA
TLC
acetonitril
metanol
massespektrometri
metyl-tert-butyleter
kjernemagnetisk resonans
petroleter
1-propylfosfosyre syklisk anhydrid
reversert fase
romtemperatur
retensjonsfaktor
oppholdstid
mettet
O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat
thiokarbonyl-diimidazol
trietylamin
tetrahydrofuran
trifluoretansyre
tynnsjiktskromatografi
Analysemetoder
20
25
[0123] TLC-data ble oppnådd ved bruk av følgende tic-plater
1. a) Silikagel plater 60 F254 Merck No 1,05714,0001 forkortet i den eksperimentelle del som
"silikagel"
2. b) Reversert fase plater: RP-8 F 254s Merck No: 1,15684,0001 forkortet i den
eksperimentelle del som "RP-8".
3. c) Aluminiumoksidplater 60 F254 Merck 1,05713,0001 forkortet i den eksperimentelle del
som "Alox"
[0124] Rf-verdiene som er gitt ble bestemt uten kammermetning.
30
35
[0125] HPLC/MS-data, der spesifisert, ble oppnådd under følgende betingelser:
Agilent 1100 med kvaternær pumpe, Gilson G215 Autosampler, HP diodearraydetektor.
Diodearraydetektering fant sted I et bølgelengdeområde fra 210-550 nm
Intervall for massespektrometrisk detektering: m/z 120 til m/z 1000
[0126] Følgende metoder ble brukt:
Metode A:
Mobil fase:
E1: vann med 0,15 % metansyre
E2: acetonitril
Eluentgradient C (upolar):
40
tid i min
%E1
%E2
strømningsrate i ml/min
0,0
95
5
1,6
2,00
10
90
1,6
5,00
10
90
1,6
41
5
tid i min
%E1
%E2
strømningsrate i ml/min
5,50
90
10
1,6
Følgende kolonne ble brukt som den stasjonære fase: (kolonnetemperatur: konstant ved 25 °C):
Zorbax Stabile Bond C18, 1,8μm, 3,0x30mm
Metode B:
Mobil fase:
E1: vann med 0,15 % metansyre
E2: acetonitril
Eluentgradient C (upolar):
tid i min
%E1
%E2
strømningsrate i ml/min
0,0
95
5
1,6
2,00
10
90
1,6
5,00
10
90
1,6
5,50
90
10
1,6
10
[0127] Følgende kolonne ble brukt som den stasjonære fase: (kolonnetemperatur: konstant ved 25
°C): Zorbax StableBond C18, 3,5μm, 4,6x75mm
15
20
[0128] Følgende forbindelser er ledsaget av strukturelle figurer. Fagpersonen vil verdsette at
valensreglene må følges og det må derved være et visst antall bindinger festet til hvert atom, som
ikke trenger å være skissert i figurene. For eksempel, I tilfellet der et nitrogen-heteroatom er
skissert med bare en eller to bindinger festet til samme, vil fagpersonen innse at det bør være
festet til ytterligere en eller to bindinger (totalt tre), der slike bindinger normalt er festet til ett
eller to hydrogenatomer (for slik å danne en -NH2 eller -N(H)-halvdel).
Eksempel 1
2-[5-(1-Acetamidoetyl)-2-klorfenylamino]-N-(4-bromfenyl)-1-metylbenz-imidazol-5-karboksamid
[0129]
42
;ĂͿϰͲ<ůŽƌͲɲͲŵĞƚLJůͲϯͲŶŝƚƌŽďĞŶnjLJůĂŵŝŶ
5
[0130] Ammoniumacetat (3,86 g, 50 mmol), NaBH3CN (0,22 g, 3,5 mmol), og 3A molekylsiler (25 g)
ble tilsatt til en blanding av 4-klor-3-nitroacetofenon (1,00 g, 5 mmol) i MeOH (15 ml) ved
romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og NaHCO 3 (aq, sat) og
EtOAc ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og vannsjiktet vasket med EtOAc. De kombinerte organiske
fasene ble tørket over Na2SO4 og konsentrert til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 0,27 g (27
%).
(b) N-[1-(4-Klor-3-nitrofenyl)etyl]acetamid
10
[0131]d;Ϭ͕Ϯϴŵů͕Ϯ͕ϬŵŵŽůͿĞƚƚĞƌĨƵůŐƚĂǀĂĐĞƚLJůŬůŽƌŝĚ;ϵϲђ>͕ϭ͕ϯŵŵŽůͿďůĞƚŝůƐĂƚƚƚŝůϰͲŬůŽƌͲɲͲ
metyl-3-nitrobenzylamin (0,27 g, 1,3 mmol) i THF (5 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer og ytterligere acetylklorid (20 μL, 0,27 mmol) ble tilsatt.
Etter 1 time ved romtemperatur ble NaHCO3 (aq, 5 %) tilsatt og blandingen ekstrahert med EtOAc.
15
[0132] De kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2SO4 og konsentrert til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 0,30 g (92 %).
(c) N-[1-(3-Amino-4-klorfenyl)etyl]acetamid
20
25
[0133] En løsning av natriumdithionitt (1,08 g, 6,1 mmol) i H2O (4 ml) ble tilsatt til en voldsomt
omrørt blanding av N-[1-(4-klor-3-nitrofenyl)etyl]acetamid (0,30 g, 1,2 mmol) i EtOH (20 ml) ved 55
°C. Etter 4 timer ved 55 °C ble ytterligere natriumdithionitt (0,20 g, 1,1 mmol) tilsatt og omrøring
ble fortsatt ved 55 °C i 1,5 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøles og NaHCO3 (aq, sat) ble tilsatt.
Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de kombinerte ekstraktene ble tørket over Na2SO4 og
konsentrert
til
å
gi
undertittelforbindelsen.
Utbytte: 90 mg (34 %).
(d) N-[1-(4-Klor-3-isothiocyanatphenvl)etyl]acetamid
43
[0134] N-[1-(3-Amino-4-klorfenyl)etyl]acetamid (90 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt til en blanding av
1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon (69 mg, 0,2 mmol), DMAP (7 mg, 0,05 mmol) og DCM (2 ml) ved
romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
(e) 3-Nitro-N-(4-bromfenyl)-4-metylaminobenzamid
5
10
[0135] En blanding av 3-Nitro-4-metylaminobenzosyre (196 mg, 1,00 mmol), 20 ml DCM, 0,15 ml
pyridin og 160 mg 1-Klor-N,N,2-trimetylprop-1-enylamin ble omrørt inntil en klar løsning ble
oppnådd. 4-Bromanilin (172 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 timer.
Blandingen ble filtrert gjennom en pute med ALOX B og konsentrert. 5 ml DMF og 20 ml H 2O ble
tilsatt og bunnfallet ble samlet og tørket. Utbytte: 240 mg (68 %).
(f) 3-Amino-N-(4-bromfenyl)-4-metylaminobenzamid
[0136] En blanding av 3-Nitro-N-(4-bromfenyl)-4-metylaminobenzamid (120 mg, 0,34 mmol), 10
ml THF, 10 ml MeOH og 30 mg 5 %-Pt-on-karbon ble omrørt i 4 timer under en
hydrogenatmosfære (3,5 bar). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og blandingen ble
konsentrert og brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
15
(g) 3-{3-[5-(1-Acetamidoetyl)-2-klorfenyl]thioureido}-N-(4-bromfenyl)-4-(metylamino)benzamid
[0137] N-[1-(4-Klor-3-isothiocyanatfenyl)etyl]acetamid i DMF (2 ml) ble tilsatt til en blanding av 3amino-N-(4-bromfenyl)-4-metylaminobenzamid (87 mg, 0,2 mmol, råmateriale fra trinnet foran) i
DMF (2 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natta og
konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 130 mg.
20
25
(h) 2-[5-(1-Acetamidoetyl)-2-klorfenylaminol-N-(4-bromfenyl)-1-metylbenzimidazol-5karboksamid
[0138] N,N-Diisopropylkarbodiimid (46 μL, 0,2 mmol) ble tilsatt til 3-{3-[5-(1-acetamidoetyl)-2klorfenyl]thioureido}-N-(4-bromfenyl)-4-(metylamino)benzamid (130 mg, 0,2 mmol) i DMF (2 ml)
ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer, avkjølt og konsentrert. Residuet
ble renset ved kromatografi til å gi tittelforbindelsen. Utbytte: 30 mg (24 %). MS m/z: 540 [M+H]+.
HPLC-metode A: Romtemperatur = 1,60 min
Eksempel 2
2-[5-(tert.Butylkarbonylaminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klor-N-(2,2,2-trifluoretyl)benzimidazol-5-karboksamid
30
[0139]
44
(a) tert-Butyl4-klor-3-nitrobenzylkarbamat
5
[0140] Di-tert-butyl dikarbonat (21,05g, 96,5 mmol) i DCM (30 ml) ble tilsatt til en iskjølt blanding
av 4-klor-3-nitrobenzylamin (15 g, 80,4 mmol), DMAP (0,49 g, 4 mmol) og DCM (100mL).
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt over i ammoniakk og ekstrahert med
DCM. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og konsentrert.
[0141] Residuet ble vasket med Et2O til å gi undertittelforbindelsen som ble brukt direkte i det
neste trinnet uten noen ytterligere rensing.
10
15
(b) tert-Butyl 3-amino-4-klorbenzylkarbamat
[0142] En blanding av tert-butyl 4-klor-3-nitrobenzylkarbamat (råmateriale fra trinn (b)), Fe pulver
(17,65 g, 316 mmol), NH4Cl (aq, sat, 100 ml) og EtOH (100 ml) ble varmet ved 90 °C i 4 timer og
tillatt å avkjøles. pH ble justert til -10 og blandingen ble filtrert gjennom Kelitt. Faststoffet ble
vasket med EtOAc og EtOH og de kombinerte filtratene konsentrert for å fjerne de organiske
løsningsmidlene. Residuet ble tilsatt til ammoniakk og blandingen ble ekstrahert med DCM. De
kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert.
Krystallisering fra EtOAc/petroleumseter ga undertittelforbindelsen. Utbytte: 15,5 g (75 % fra 4klor-3-nitrobenzylamin).
(c) tert-Butyl4-klor-3-isothiocyanatbenzylkarbamat
45
[0143] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra tert-butyl 3-amino-4-klorbenzylkarbamat, i
henhold til Eksempel 1, trinn (d).
(d) Etyl-2-[5-(tert.butoksykarbonylaminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klor-benzimidazol-5karboksylat
5
[0144]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
i
to
trinn
fra tert-Butyl-4-klor-3isothiocyanatbenzylkarbamat og Etyl-2-klor-4,5-diamino-benzosyre i henhold til Eksempel 1, trinn
(g) med ytterligere TEA og Eksempel 1, trinn (h).
(e) Etyl-2-[5-(aminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klor-benzimidazol-5-karboksylat
10
[0145] En blanding av 1,15 g (2,4 mmol) Etyl-2-[5-(tert.butylkarbonylaminometyl)-2klorfenylamino]-benzimidazol-5-karboksylat og 10 ml 4M HCl i Dioksan ble omrørt over natta.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte:
1,0 g (100 %).
(f) Etyl-2-[5-(tert.butylkarbonylaminomethy)-2-klorfenylamino]-6-klor-benzimidazol-5karboksylat
15
[0146] En blanding av Etyl-2-[5-(aminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klor-benzimidazol-5-karboksylat
(1,00 g, 2,4 mmol), pivaloylklorid (0,296 ml, 2,4 mmol), 1,5 ml TEA og 50 ml THF ble omrørt i 18
timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc, vasket 2x med H2O,
tørket over Na2SO4 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte 0,92 g (83 %).
20
(g) 2-[5-(tert.butylkarbonylaminometyl)-2-klorfenylamino]-1-6-klor-benzimidazol-5karboksylsyre
25
[0147] En blanding av Etyl-2-[5-(tert.butylkarbonylaminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klorbenzimidazol-5-karboksylat (0,91 g, 1,9 mmol) i 20 ml EtOH ble behandlet med 1 N NaOH (3,9 ml +
0,98 ml + 0,98 ml) i 4 timer ved romtemperatur, i 5 timer ved 50 °C og i 3 d ved romtemperatur.
Blandingen ble konsentrert, fortynnet med H20, surgjort med 1 N HCl og avkjølt i et isbad.
Bunnfallet ble filtrert, vasket med isvann og tørket til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte 0,81 g
(95 %).
(h) 2-[5-(tert.Butylkarbonylaminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klor-N-(2,2,2-trifluoretyl)benzimidazol-5-karboksamid
30
35
[0148] En blanding av 2-[5-(tert.butylkarbonylaminometyl)-2-klorfenylamino]-6-klor-benzimidazol5-karboksylsyre (0,15 g, 0,345 mmol), 2,2,2-Trifluoretylamin (2x 0,027 ml, 0,345 mmol), 1propylfosfonic-acid syklisk anhydrid (PPA, 0,244 ml, 50 % i EtOAc), 0,12 ml TEA og 10 ml MeCN ble
omrørt i 48 timer ved 60 °C og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi til å gi
tittelforbindelsen. Utbytte 17 mg (10 %) m/z: 516 [M+H]+.
HPLC-metode B: Romtemperatur = 2,35 min.
Eksempel 3
6-Klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopentyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
46
[0149]
(a) 2-Klor-N-syklopentyl-4-fluor-5-nitrobenzamid og
2-Klor-N-syklopentyl-4-syklopentylamino-5-nitrobenzamid
5
10
[0150] 2-Klor-4-fluor-5-nitrobenzoylklorid (1,5 g, 6,30 mmol) ble tilsatt til en blanding av
syklopentylamin (430 μL, 12,6 mmol), TEA (1,76 ml, 12,6 mmol) og DCM (30 ml) ved -20 °C. Etter
12 timer ved romtemperatur, ble blandingen fortynnet med DCM og vasket med NH4OH (aq sat).
Det organiske sjiktet ble vasket med H2O og saltoppløsning, tørket over Na2SO4, konsentrert og
renset ved HPLC til å gi 510 mg (28 %) av 2-klor-N-syklopentyl-4-fluor-5-nitrobenzamid og 300 mg
(14 %) av 2-klor-N-syklopentyl-4-syklopentylamino-5-nitrobenzamid.
(b) 2-Klor-N-syklopentyl-4-metylamino-5-nitrobenzamid
15
[0151] N-Metylamin i MeOH (2 M, 2,0 ml, 4,0 mmol) ble tilsatt til 2-klor-N-syklopentyl-4-fluor-5nitrobenzamid (230 mg, 0,79 mmol) i EtOH. Blandingen ble varmet ved 50 °C i 12 timer i en
forseglet beholder, avkjølt og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 150 mg (64 %).
(c) 5-Amino-2-klor-N-syklopentyl-4-metylaminobenzamid
[0152] Undertittelforbindelsen ble framstilt
nitrobenzamid i henhold til Eksempel 2, trinn (b).
fra
2-klor-N-syklopentyl-4-metylamino-5-
(d) 3-Amino-4-klor-benzylamin
20
[0153] En blanding av 3-Amino-4-klor-benzonitril (1,32 g, 8,33 mmol), Ra-Nikkel (0,25 g) og 80 ml
NH3 i MeOH ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur under H2-atmosfære (3 bar). Blandingen ble
filtrert og konsentrert og undertittelforbindelsen ble brukt uten ytterligere rensing.
(e) N-(4-Klor-3-aminobenzyl)-1-metylsykloheksylamid
47
5
[0154] En blanding av 3-Amino-4-klor-benzylamin (0,69 g, 4,17 mmol), 1-Metyl-sykloheksan-1karboksylsyre (0,59 g, 4,17 mmol), 1,47 g TBTU, 1,45 ml TEA og 30 ml THF ble omrørt i 6 timer ved
romtemperatur. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc, vasket 2 x med 2M NaOH og 1
x med saltoppløsning, tørket med Na2SO4 filtrert og konsentrert til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 1,17 g (100 %).
(f) N-(4-Klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-metylsykloheksylamid
[0155] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra N-(4-Klor-3-aminobenzyl)-1-metylsykloheksylamid
analogt med Eksempel 1, trinn (d) men med 1,1'-thiokarbonyl-diimidazol i stedet for 1,1'thiokarbonyldi-2-pyridon.
10
15
(g) 6-Klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopentyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
[0156] Tittelforbindelsen ble framstilt fra N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-metylsykloheksylamid
og 5-amino-2-klor-N-syklopentyl-4-metylaminobenzamid analogt med Eksempel 1, trinn (g og h),
men uten isolering av thioureidoderivatet og med EDC som koplingsreagens i stedet for N,Ndiisopropylkarbodiimid. 200 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϰϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϮϬ;ϭ,͕Ě͕J = 7,4 Hz)
8,10 (1 H, t, J = 5,6 Hz) 7,84-7,78 (1 H, m) 7,52-7,48 (1 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,26-7,22 (1 H,
m) 7,00-6,91 (1 H, m) 4,31-4,08 (3H, m) 3,69 (3H, s) 1,98-1,76 (4H, m) 1,68-1,16 (14H, m) 1,06 (3H,
s). MS m/z: 556 [M+H]+.
Eksempel 4
20
N-{4-Klor-3-[5-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-2-benzimidazolylamino]benzyl}-1-metylsykloheksylamid
[0157]
(a) 2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}benzimidazol-5-karboksylsyre
25
30
[0158]
En
blanding
av
metyl
2-{2-klor-5-[(1metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}benzimidazol-5-karboksylat (910 mg, 2,0 mmol), NaOH
(aq, 2 M, 3,0 ml, 6,0 mmol) og dioksan (15 ml) ble varmet ved 90 °C i 12 timer og konsentrert.
Residuet ble partisjonert mellom NaOH (aq, 2 M) og MTBE. Vannfasen ble surgjort til pH ~4-5 med
HCl (aq, 4 M). Bunnfallet ble samlet, vasket med H2O og tørket til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 873 mg (99 %).
(b) N-{4-Klor-3-[5-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-2-benzimidazolylamino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
48
5
10
[0159] TEA (130 μL; 0,91 mmol) etterfulgt av HBTU (171 mg, 0,45 mmol) ble tilsatt til 2-{2-klor-5[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}benzimidazol-5-karboksylsyre (200 mg, 0,45 mmol) i
DMF (3 ml). Etter 10 min ved romtemperatur, ble pyrrolidin (37 μL, 0,45 mmol) i DMF (1 ml) tilsatt.
Etter 12 timer ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert og residuet partisjonert mellom
vann og DCM. Vannsjiktet ble ekstrahert med DCM og de kombinerte ekstraktene ble vasket med
saltoppløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi til å gi
tittelforbindelsen. Utbytte 127 mg (57 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϭ͕ϮϮͲϭϭ͕Ϭϴ;ϭ,͕
m) 8,83-8,69 (1 H, m) 8,55 (1H, s) 8,12 (1 H, t, J = 5,8 Hz) 7,58-7,44 (1 H, m) 7,41-7,28 (2H, m) 7,267,18 (1 H, m) 6,89-6,82 (1 H, m) 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,50-3,41 (4H, m) 2,01-1,91 (2H, m) 1,891,75 (4H, m) 1,47-1,16 (8H, m) 1,12 (3H, s). MS m/z: 494 [M+H]+.
Eksempel 5
tert-Butyl-5-klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-6benzimidazolylkarbamat
15
[0160]
(a) Di-tert-butyl-2,5-diklor-4-nitrofenylimidodikarbonat
20
[0161] Di-tert-butyldikarbonat (4,58 g, 21,0 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en blanding av 2,5diklor-4-nitroanilin (2,07 g, 10,0 mmol), DMAP (61,1 mg, 0,5 mmol) og THF (15 ml). Etter 12 timer
ved romtemperatur ble blandingen konsentrert og residuet partisjonert mellom EtOAc og
sitronsyre (aq, 1 M). Det organiske sjiktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na 2SO4 og
konsentrert. Residuet ble vasket med petroleumseter til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte 3,67
g (91 %).
(b) tert-Butyl 2-klor-5-(metylamino)-4-nitrofenylkarbamat
25
[0162]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
fenylimidodikarbonat i henhold til Eksempel 3, trinn (b).
fra
di-tert-butyl-2,5-diklor-4-nitro-
(c) tert-Butyl 4-amino-2-klor-5-(metylamino)fenylkarbamat)
[0163] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra
nitrofenylkarbamat i henhold til Eksempel 2, trinn (b).
tert-butyl
2-klor-5-(metylamino)-4-
49
(d) tert-Butyl-5-klor-2-{2-klor-5-[(1-methy)sykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-6benzimidazolylkarbamat
5
10
[0164] Tittelforbindelsen ble framstilt fra N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-metylsykloheksylamid
og tert-butyl 4-amino2-klor-5-(metylamino)fenylkarbamat) i henhold til prosedyrene beskrevet
foran.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϱϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϬ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϮ;ϭ,͕ƚ͕J = 5,2) 7,80-7,74 (1 H, m)
7,48-7,29 (3H, m) 7,01-6,89 (1 H, m) 4,26 (2H,d, J = 6,0) 3,66 (3H,s) 2,00-1,85 (2H,m) 1,46 (9H, s)
1,42-1,10 (8H, m) 1,06 (3H, s).
MS m/z: 560 [M+H]+.
Eksempel 6
N-{4-klor-3-[5-klor-6-(syklopentylamido)-1-metyl-2-benzimidazolylamino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
[0165]
15
(a) N-[4-Klor-3-(6-amino-5-klor-1-metyl-2-benzimidazolylamino)benzyl]-1-metylsykloheksylamid
20
[0166] En blanding av tert-butyl 5-klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]-fenylamino}1-metyl-6-benzimidazolylkarbamat (400 mg, 0,71 mmol), TFA (0,5 ml; 6,7 mmol) og DCM (10 ml)
ble varmet ved 80 °C i 3 timer i et forseglet rør. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med DCM og
vasket med NaHCO3 (aq, sat; Forsiktig: gassutvikling!) og tørket over Na2SO4. Konsentrering ga
undertittelforbindelsen. Utbytte: 320 mg (98 %).
(b) N-{4-klor-3-[5-klor-6-(syklopentylamido)-1-metyl-2-benzimidazolyl-amino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
25
30
[0167]
Tittelforbindelsen
ble
framstilt
fra
N-[4-klor-3-(6-amino-5-klor-1-metyl-2benzimidazolylamino)benzyl]-1-metylsykloheksylamid og syklopentylkarboksylsyre og HBTU i
henhold til Eksempel 4, trinn (b).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϵ͕ϯϳ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϮ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϮ;ϭ,͕ƚ͕J = 5,8 Hz) 7,84-7,72 (1
H, m) 7,51 (1 H, s) 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,36 (1 H, s) 6,96 (1 H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz) 4,27 (2H, d, J =
5,8 Hz) 3,67 (3H, s) 2,98-2,79 (1 H, m) 2,04-1,0 (21 H, m). MS m/z: 556 [M+H]+.
Eksempel 7
N-{4-Klor-3-[5-(N-syklopentylsulfamoyl)-1-metyl-2-benzimidazolylamino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
[0168]
50
(a) 4-Klor-N-syklopentyl-3-nitrobenzensulfonamid
5
[0169] Syklopentylamin (1,5 ml, 15,6 mmol) i MeCN (10 ml) ble tilsatt i løpet av 10 min til en iskjølt
løsning av 4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (2,0 g, 7,8 mmol) i MeCN (20 ml). Etter 1 time ved
romtemperatur ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte
ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte 2,2 g (92 %).
(b) N-Syklopentyl-4-metylamino-3-nitrobenzensulfonamid
10
[0170] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 4-klor-N-syklopentyl-3-nitro-benzensulfonamid og
metylamin i henhold til Eksempel 3, trinn (b).
(c) 3-Amino-N-syklopentyl-4-metylaminobenzensulfonamid
[0171]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
nitrobenzensulfonamid i henhold til Eksempel 2, trinn (b).
fra
N-syklopentyl-4-metylamino-3-
15
(d) N-{4-Klor-3-[5-(N-syklopentylsulfamoyl)-1-metyl-2-benzimidazolyl-amino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
20
[0172] Tittelforbindelsen ble framstilt fra N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-metylsykloheksylamid
og 3-amino-N-syklopentyl-4-metylaminobenzen-sulfonamid) i henhold til Eksempel 3, trinn (g).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϱϭ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϯ;ϭ,͕ƚ͕J = 6,0) 7,87-7,81 (1 H, m) 7,58-7,39
(4H, m) 7,04-6,94 (1 H, m) 4,28 (2H, d, J = 6,0) 3,47 (3H, s) 3,38-3,28 (1 H, m, overlappet med H2O)
2,01-1,86 (2H, m) 1,60-1,11 (16H, m) 1,06 (3H, s). MS m/z: 558 [M+H]+.
Eksempel 8
2-{2-Klor-5-[(1-metylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
[0173]
25
(a) 2-(5-Aminometyl-2-klorfenylamino)-N-sykloheksylmetyl-1-metyl-benzimidazol-5karboksamid
30
[0174] En blanding av 2-(2-klor-5-cyanofenylamino)-N-sykloheksylmetyl-1-metylbenzimidazol-5karboksamid (500 mg, 1,19 mmol, framstilt analogt med de eksperimentelle prosedyrene
beskrevet foran) og EtOH (20 ml) ble mettet med ammoniakk. Fersk framstilt Raney-Nickel (7 mg,
51
0,12 mmol) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert (romtemperatur, 70 atm) i 48 timer.
Blandingen ble filtrert gjennom Kelitt og filterkaken vasket med EtOAc. De kombinerte filtratene
ble konsentrert og residuet behandlet med en blanding av petroleumseter og dietyleter til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 500 mg (98 %).
5
10
(h) 2-{2-Klor-5-[(1-metylsyklopropylamido)metyl]fenyl]amino}-N-sykloheksylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
[0175] Tittelforbindelsen ble framstilt fra 2-(5-aminometyl-2-klorfenylamino)-N-sykloheksylmetyl1-metylbenzimidazol-5-karboksamid og 1-metylsyklo-propylkarboksylsyre og HBTU i henhold til
Eksempel 4, trinn (b). 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϯϴ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϯϯͲϴ͕ϮϮ;ϭ,͕ŵͿϴ͕ϭϵͲ
8,08 (1 H, m) 7,91-7,80 (2H, m) 7,66-7,57 (1 H, m) 7,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1 H, d, J = 8,2 Hz)
7,00-6,89 (1 H, m) 4,24 (2H, d, J = 5,6 Hz) 3,71 (3H, s) 3,15-2,99 (2H, m) 1,79-1,45 (7H, m) 1,27 (3H,
s) 1,21-1,06 (3H, m) 1,00-0,80 (5H, m). MSm/z: 508 [M+H]+.
Eksempel 9
15
2-{2-Klor-5-[(2-thienylsulfonamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
[0176]
20
25
[0177] Thiofen-2-sulfonylklorid (64 mg, 0,35 mmol) i MeCN (1 ml) ble tilsatt til en blanding av 2-(5aminometyl-2-klorfenylamino)-N-sykloheksylmetyl-1-metylbenzimidazol-5-karboksamid (150 mg,
0,35 mmol), TEA (150 μL, 1,1 mmol) og MeCN (2 ml). Etter 12 timer ved romtemperatur ble
blandingen fortynnet med DCM og vasket med NH3 (aq, sat) og saltoppløsning, tørket over
Na2SO4 og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi til å gi tittelforbindelsen. Utbytte: 36
mg (18 %). 200 MHz1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϱϬͲϴ͕ϯϲ;Ϯ,͕ŵͿϴ͕ϯϱͲϴ͕ϮϮ;ϭ,͕ŵͿϳ͕ϵϰͲϳ͕ϴϮ;ϯ,͕
m) 7,69-7,57 (2H, m) 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,18-7,11 (1 H, m) 7,04-6,95
(1H, m) 4,09-3,96 (2H, m) 3,71 (3H, s) 3,14-3,00 (2H, m) 1,77-1,47 (7H, m) 1,29-1,07 (4H, m).
MS m/z: 572 [M+H]+.
Eksempel 10
30
4-Brom-N-(2-{2-klor-5-[(1-metylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-5benzimidazolyl)benzamid
[0178]
(a) 2-[5-(Aminometyl)-2-klorfenylamino1-N-(4-bromfenyl)-1-metyl-benzimidazol-5-karboksamid
52
5
[0179] TFA (1,5 ml) ble tilsatt til tert-butyl 3-[5-(4-bromfenylkarbamoyl)-1-metyl-2benzimidazolylamino]-4-klorbenzylkarbamat (960 mg 1,7 mmol framstilt analogt med de
eksperimentelle prosedyrene beskrevet foran) i DCM (20 ml) ved romtemperatur. Etter 16 timer
ved romtemperatur, ble TFA (2 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer,
fortynnet med DCM og vasket med NaHCO3 (aq, sat) og saltoppløsning, tørket og konsentrert til å
gi undertittelforbindelsen som ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing. Utbytte: 706
mg (90 %)
(b) 4-Brom-N-(2-{2-klor-5-[(1-metylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-5benzimidazolyl)benzamid
10
15
[0180] Tittelforbindelsen ble syntetisert fra 2-[5-(aminometyl)-2-klorfenylamino]-N-(4-bromfenyl)1-metylbenzimidazol-5-karboksamid og 1-metylsyklopropyl karboksylsyre og HBTU i henhold til
Eksempel 4, trinn (b).
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϰ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϯͲϴ͕ϰϳ;ϭ,͕ŵͿϴ͕ϭϳ;ϭ,͕ƚ͕J = 6,0 Hz) 8,03 (1
H, d, J = 1,2 Hz) 7,89-7,71 (4H, m) 7,60-7,40 (4H, m) 7,00 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,27 (2H, d, J = 6,0
Hz) 3,76 (3H, s) 1,29 (3H, s) 1,00-0,93 (2H, m) 0,55-0,48 (2H, m). MS m/z: 566 [M+H]+.
Eksempel 11
2-{2-klor-5-[(1-trifiuorometylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-N-syklo-propylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
[0181]
20
(a) 4-Metylamino-3-nitrobenzosyre
25
[0182] TEA (13 ml) og metylamin (2 M i MeOH, 35 ml, 70 mmol) ble tilsatt til 3,4-dinitrobenzosyre
(10 g, 47,2 mmol) i EtOH (50 ml) ved romtemperatur. Etter 24 timer ved romtemperatur, ble
blandingen konsentrert og H2O ble tilsatt til residuet. Blandingen ble filtrert og surgjort med AcOH.
Faststoffet ble samlet og tørket til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 7,5 g (81 %).
(b) Metyl 4-metylamino-3-nitrobenzoat
30
[0183] HCl ble boblet gjennom en blanding av 4-metylamino-3-nitrobenzosyre (7,41 g, 37,8 mmol),
DMF (60 ml) og MeOH (250 ml) ved refluks i 10 timer. Blandingen ble tillatt å avkjøles, filtrert og
konsentrert. NaHCO3 (aq, sat) ble tilsatt til residuet som ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte
ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 2,5 g (32 %).
(c) Metyl 3-amino-4-metylaminobenzoat
35
[0184] Fe-pulver (3,4 g, 60 mmol) ble tilsatt til en blanding av metyl 4-metylamino-3-nitrobenzoat
(2,5 g, 12,0 mmol), AcOH (10 ml) og MeOH (100 ml) ved refluks. Blandingen ble varmet ved refluks
i 30 min og tillatt å avkjøles til romtemperatur. pH ble justert til ~8 ved tilsats av NaHCO3 (aq, sat)
og blandingen ble filtrert gjennom Kelitt. Filterkaken ble vasket med EtOH og de kombinerte
53
filtratene ble konsentrert og residuet ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket
med saltoppløsning, tørket og konsentrert til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 1,91 g (88 %)
(d) Metyl1-2-{5-[(tert-Butoksykarbonylamino)metyl]-2-klorfenylamino}-1-metylbenzimidazol-5karboksylat
5
[0185] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra tert-butyl 4-klor-3-isothiocyanat-benzylkarbamat
(se Eksempel 2d) og metyl 3-amino-4-metylaminobenzoat i henhold til Eksempel 3, trinn (g).
(e) Metyl 2-[5-(aminometyl)-2-klorfenylamino]-1-metylbenzo[d]imidazol-5-karboksylat
10
[0186] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra metyl 2-{5-[(tert-butoksykarbonylamino)metyl]-2klorfenylamino}-1-metylbenzimidazol-5-karboksylat i henhold til prosedyren i eksempel 10, trinn
(a).
(f) Metyl-2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksylat
15
[0187] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra metyl 2-[5-(aminometyl)-2-klor-fenylamino]-1metylbenzo[d]imidazol-5-karboksylat, og 1-trifluormetylsyklopropylkarboksylsyre og TBTU i
henhold til prosedyren i eksempel 3, trinn (e).
(g) 2-{2-Klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1-metylbenzimidazol-5karboksylsyre
20
[0188] En blanding av metyl 2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]-fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksylat (1,36 g, 2,8 mmol), NaOH (aq, 2 M, 15 ml) og dioksan (15 ml) ble
varmet ved refluks i 45 min. Blandingen ble tillatt å avkjøles og konsentrert, og HCl (aq, 1 M) ble
tilsatt. Faststoffet ble samlet, vasket med H2O, og tørket til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte:
1,01 g (77 %).
(h) 2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopropylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
25
30
[0189]
Tittelforbindelsen
ble
framstilt
fra
2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1-metylbenzimidazol-5-karboksylsyre og syklopropylmetylamin og
TBTU i henhold til prosedyren i eksempel 3, trinn (e).
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷ;ƐŝŐŶĂůĞƌƉĊŵŝŶĚƌĞƚĂƵƚŽŵĞƌĞƌŝŬŬĞƚŝůŽƌĚŶĞƚͿϴ͕ϱϬͲϴ͕ϯϰ;ϯ,͕
m) 7,95-7,89 (1 H, m) 7,88-7,82 (1 H, m) 7,70-7,63 (1 H, m) 7,45 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 7,40 (1H, d, J =
8,4 Hz) 6,99-6,92 (1H, m) 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3H, s) 3,18-3,11 (2H, m) 1,40-0,98 (5H, m)
0,45-0,38 (2H, m) 0,26-0,20 (2H, m). MS m/z: 520 [M+H]+.
[0190] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
Eks. Navn
1
H-NMR
MS m/z [M+H]+
54
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
508
12
N-{4-Klor-3-[1-metyl-5-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-2-benzimidazolylamino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ ϴ͕ϰϯ-8,27 (1H, br s) 8,12-8,03 (1H, m) 7,82-7,68 (1H, br s)
7,46-7,21 (4H, m) 6,97-6,88 (1H, m) 4,25 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,76-3,59 (3H, br s) 3,49-3,39 (4H, m)
1,94-1,75 (6H, m) 1,40-1,14 (8H, m) 1,04 (3H, s)
508
13
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopentylbenzimidazol-5karboksamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϭ͕ϮϮ-11,11 (1H, m) 8,83-8,72 (1H, m) 8,58 (1H, s) 8,14-8,05
(2H, m) 7,94-7,83 (1H, m) 7,61-7,54 (1H, m) 7,42-7,27 (2H, m) 6,89-6,83 (1H, m) 4,31-4,17 (3H, m)
1,99-1,82 (4H, m) 1,73-1,65 (2H, m) 1,57-1,19 (12H, m) 1,11 (3H, s)
522
14
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopentyl-1-metylbenzimidazol-5karboksamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷϴ͕ϯϭ;ϭ,͕ ƐͿϴ͕ϭϮ-8,04 (2H, m) 7,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz) 7,83
(1H, d, J = 1,8 Hz) 7,63 (1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz) 7,41 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz) 6,93
(1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,25 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,70 (3H, s) 1,93-1,83 (4H, m) 1,71-1,66 (2H, m)
1,56-1,49 (4H, m) 1,41-1,16 (8H, m) 1,04 (3H, s)
554
15
N-(2-tert-Butoksyetyl)-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]-fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz1 H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϴ͕ϯϴ-8,25 (2H, m) 8,09 (1H, t, J = 6,0 Hz) 7,87-7,82 (1H, m)
7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz) 7,67-7,58 (1H, m) 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz) 6,94 (1H,
dd, J = 8,2, 1,6 Hz) 4,25 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,69 (3H, s) 3,46-3,33 (4H, m, overlappet med H2O) 1,981,82 (2H, m) 1,40-1,09 (19H, m) 1,03 (3H, s)
16
550
55
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϴ͕ϯϳ-8,22 (2H, m) 8,08 (1H, t, J = 5,8 Hz) 7,89-7,79 (2H, m)
7,66-7,58 (1H, m) 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz) 6,93 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz) 4,25
(2H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3H, s) 3,08 (2H, t,J = 6,0 Hz) 1,98-1,83 (2H, m) 1,80-0,77 (24H, m)
565
17
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-N-[2-(1piperidinyl)etyl]benzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ ϴ͕ϯϱ ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕Ϯϲ-8,17 (1H, m) 8,14-8,04 (1H, m) 7,87-7,76
(2H, m) 7,65-7,56 (1H, m) 7,45-7,33 (2H, m) 6,98-6,89 (1H, m) 4,25 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3H, s)
3,41-3,24 (2H, m, overlappet med vann) 2,44-2,30 (6H, m) 1,96-1,83 (2H, m) 1,53-1,15 (14H, m)
1,04 (3H, s)
538
18
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-N-[(2tetrahydrofuryl)metyl]benzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϰϭ-8,29 (2H, m) 8,15-8,03 (1H, m) 7,90-7,74 (2H, m) 7,697,58 (1H, m) 7,45-7,31 (2H, m) 6,99-6,85 (1H, m) 4,25 (2H, d, J= 5,8 Hz) 4,06-3,88 (1H, m) 3,83-3,53
(5H, m) 1,99-1,72 (6H, m) 1,68-1,50 (1H, m) 1,45-1,10 (9H, m) 1,04 (3H, s)
565
19
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-N-[(1-metyl-2piperidinyl)metyl]benzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷϴ͕ϰϭ-8,34 (1H, m) 8,31-8,20 (1H, m) 8,15-8,03 (1H, m) 7,907,77 (2H, m) 7,67-7,57 (1H, m) 7,46-7,33 (2H, m) 6,99-6,88 (1H, m) 4,25 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,70 (3H,
s) 3,64-3,46 (2H, m) 3,38-3,22 (2H, overlappet med H2O) 3,03-2,89 (1H, m) 2,50 (3H, s, overlappet
med DMSO) 1,98-1,83 (2H, m) 1,78-1,18 (14H, m) 1,04 (3H, s)
56
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
545
20
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-N-(2pyridinylmetyl)benzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϵϲ;ϭ,͕ƚ͕ J = 5,8 Hz) 8,53-8,46 (1H, m) 8,42-8,32 (1H, m)
8,15-8,02 (1H, m) 7,99-7,88 (1H, m) 7,85-7,64 (3H, m) 7,47-7,19 (4H, m) 6,99-6,86 (1H, m) 4,56
(2H, d, J = 5,4 Hz) 4,25 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,71 (3H, s) 1,98-1,83 (2H, m) 1,43-1,12 (8H, m) 1,04 (3H,
s)
608
21
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϬ;ϭ,͕ƚ͕ J = 6,0 Hz) 8,04-7,98 (1H,
m) 7,86-7,70 (4H, m) 7,56-7,39 (4H, m) 6,96 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,26 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,73
(3H, s) 1,98-1,85 (2H, m) 1,43-1,13 (8H, m) 1,04 (3H, s)
536
22
2-{2-Klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopentyl-N,1-dimetylbenzimidazol5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϯϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϬ;ϭ,͕ƚ͕ J = 5,8 Hz) 7,78-7,72 (1H, m) 7,46-7,32
(2H, m) 7,28-7,22 (1H, m) 7,11-7,02 (1H, m) 6,98-6,89 (1H, m) 4,42-4,16 (3H, m) 3,69 (3H, s) 2,81
(3H, s) 1,97-1,84 (2H, m) 1,74-1,55 (7H, m) 1,46-1,12 (11H, m) 1,03 (3H, s)
610
23
6-Klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N,1-disyklopentylbenzimidazol-5karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ ϴ͕ϰϳ ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕Ϯϰ-8,03 (2H, m) 7,56-7,20 (4H, m) 7,02-6,89
57
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
(1H, m) 5,05-4,82 (1H, m) 4,32-4,05 (3H, m) 2,09-1,20 (26H, m) 1,03 (3H, s)
542
24
6-Klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-N-syklopentylbenzimidazol-5karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϭ͕ϭϲ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϵϴ-8,84 (1H, m) 8,59-8,51 (1H, m) 8,27-8,06
(2H, m) 7,50-7,23 (3H, m) 6,91-6,82 (1H, m) 4,36-4,07 (3H, m) 2,02-1,76 (4H, m) 1,71-1,19 (14H, m)
1,12 (3H, s)
642
25
4-Brom-N-(5-klor-2-{2-klor-5-[(1-metylsykloheksylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-6benzimidazolyl)benzamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϭϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϴ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϰ;ϭ,͕ƚ͕ J = 5,8 Hz) 8,03-7,91 (2H,
m) 7,85-7,72 (3H, m) 7,55 (1H, s) 7,49-7,40 (2H, m) 6,98 (1 H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,28 (2H, d, J = 5,8
Hz) 3,70 (3H, s) 2,02-1,84 (2H, m) 1,52-1,10 (8H, m) 1,08 (3H, s)
572
26
N-{4-Klor-3-[5-(N-syklopentyl-N-metylsulfamoyl)-1-metyl-2-benzimidazolylamino]benzyl}-1metylsykloheksylamid
200 MHz1 H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϱϰ;ϭ,͕ƐͿ8,14 (1H, t, J = 5,2) 7,91-7,85 (1H, m) 7,66-7,61
(1H, m) 7,55-7,40 (3H, m) 7,05-6,95 (1H, m) 4,34-4,12 (3H, m) 3,75 (3H, s) 2,61 (3H, s) 2,02-1,87
(2H, m) 1,54-1,11 (16H, m) 1,08 (3H, s)
582
27
2-{2-Klor-5-[(2-klor-6-fluorbenzamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϵ͕Ϯϳ ;ϭ,͕ ƚ͕ J = 5,6 Hz) 8,37-8,24 (1H, m) 7,94-7,59 (3H, m)
7,55-7,20 (6H, m) 7,18-7,05 (1H, m) 4,46 (2H, d, J = 5,6 Hz) 3,69 (3H, s) 3,08 (2H, t, J = 6,0 Hz) 1,79-
58
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
1,42 (7H, m) 1,33-1,04 (4H, m)
524
28
2-{2-Klor-5-[(2-tetrahydrofurylamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϰϮ-8,26 (3H, m) 7,93-7,80 (2H, m) 7,65-7,61 (1H, m) 7,447,35 (2H, m) 6,97-6,93 (1H, m) 4,35-4,13 (3H, m) 3,92-3,68 (2H, m, overlappet med H2O) 3,32 (3H,
s) 3,12-3,05 (2H, m) 2,17-1,97 (1H, m) 1,89-1,50 (8H, m) 1,27-1,07 (4H, m) 0,98-0,82 (2H, m)
530
29
N-(2-{2-Klor-5-[(syklopropylsulfonamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-5benzimidazolyl)sykloheksylacetamid
200 MHz1 H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϴ͕ϯϵ ;ϭ,͕ s) 8,31-8,23 (1H, m) 7,90-7,85 (1H, m) 7,83-7,76
(1H, m) 7,66-7,57 (1H, m) 7,47-7,31 (3H, m) 6,99-6,90 (1H, m) 4,10 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3H, s)
3,13-3,02 (2H, m) 1,76-1,54 (6H, m) 1,28-1,13 (4H, m) 0,99-0,86 (6H, m)
30
562
2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϰϳ-8,34 (2H, m) 8,33-8,24 (1H, m) 7,91-7,82 (2H, m) 7,677,58 (1H, m) 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz) 6,98-6,87 (1H, m) 4,26 (2H, d, J = 6,0 Hz)
3,71 (3H, s) 3,14-3,02 (2H, m) 1,77-1,53 (6H, m) 1,38-1,10 (7H, m) 1,00-0,82 (2H, m)
536
31
2-{2-Klor-5-[(1-metylsyklopentylamido)metyl]fenylamino}-N-sykloheksylmetyl-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϯϳ-8,22 (2H, m) 8,16-8,04 (1H, m) 7,90-7,78 (2H, m) 7,677,56 (1H, m) 7,45-7,31 (2H, m) 6,97-6,84 (1H, m) 4,24 (2H, d, J= 5,8 Hz) 3,70 (3H, s) 3,13-3,02 (2H,
m) 2,04-1,89 (2H, m) 1,72-1,47 (10H, m) 1,42-1,29 (2H, m) 1,22-1,08 (6H, m) 1,00-0,81 (2H, m)
59
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
468
32
2-[5-(Acetamidometyl)-2-klorfenylamino]-N-sykloheksylmetyl-1-metylbenzimidazol-5karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϰϲ-8,36 (2H, m) 8,34-8,22 (1H, m) 7,91-7,80 (2H, m) 7,677,57 (1H, m) 7,47-7,30 (2H, m) 7,03-6,92 (1H, m) 4,22 (2H, d, J= 5,2 Hz) 3,71 (3H, s) 3,14-3,00 (2H,
m) 1,86 (3H, s) 1,77-1,51 (6H, m) 1,25-1,07 (3H, m) 1,00-0,80 (2H, m)
526
33
tert-Butyl-4-klor-3-[5-(sykloheksylmetylkarbamoyl)-1-metyl-2benzimidazolylamino]benzylkarbamat
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϴ͕ϯϵ ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕ϯϭ-8,23 (1H, m) 7,90-7,85 (1H, m) 7,83-7,76
(1H, m) 7,66-7,57 (1H, m) 7,47-7,31 (3H, m) 6,99-6,90 (1H, m) 4,10 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,70 (3H, s)
3,13-3,02 (2H, m) 1,76-1,54 (6H, m) 1,35 (9H, s) 1,24-1,08 (3H, m) 1,02-0,79 (2H, m)
584
34
tert-Butyl 3-[5-(4-bromfenylkarbamoyl)-1-metyl-2-benzimidazolylamino]-4-klorbenzylkarbamat
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯ2 (1H, s) 8,48 (1H, s) 8,08-8,00 (1H, m) 7,86-7,70 (4H, m)
7,54-7,39 (5H, m) 7,03-6,93 (1H, m) 4,11 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,74 (3H, s) 1,36 (9H, s).
630
35
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(4,4-difluorsykloheksylamido)-metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϲ-8,40 (2H, m) 8,02 (1H, d, J = 1,0 Hz) 7,907,70 (4H, m) 7,59-7,42 (4H, m) 6,97 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,27 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,76 (3H, s)
2,69-1,50 (9H, m, overlappet med DMSO)
36
640
60
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(2-klor-6-fluorbenzamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol-5karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϱ;ϭ,͕ƐͿϵ͕ϯϬ;ϭ,͕ƚ͕ J = 5,8 Hz) 8,55 (1H, s) 8,08-8,02 (1H,
m) 7,96-7,90 (1H, m) 7,85-7,72 (3H, m) 7,56-7,22 (7H, m) 7,18-7,10 (1H, m) 4,48 (2H, d, J = 5,8 Hz)
3,77 (3H, s)
620
37
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)-metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϬ-8,36 (2H, m) 8,01 (1H, s) 7,86-7,68 (4H, m)
7,54-7,38 (4H, m) 6,99-6,90 (1H, m) 4,26 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3H, s) 1,39-1,16 (4H, m)
577
38
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-cyanosyklopropylamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϯ;ϭ,, s) 8,23 (1H, t, J = 5,6 Hz) 8,50 (1H, s) 8,05-7,98 (1H,
m) 7,85-7,69 (4H, m) 7,54-7,40 (4H, m) 7,00 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,28 (2H, d, J = 5,6 Hz) 3,74
(3H, s) 1,60-1,46 (4H, m)
628
39
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(trans-2-fenylsyklopropylamido)-metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷϭϬ͕ϮϮ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϳϯ-8,63 (1H, m) 8,50 (1H, s) 8,05-8,00 (1H, m)
7,87-7,68 (4H, m) 7,53-7,41 (4H, m) 7,23-7,00 (6H, m) 4,34-4,22 (2H, m) 3,73 (3H, s) 2,32-2,18 (1H,
m) 1,96-1,83 (1H, m) 1,42-1,29 (1H, m) 1,26-1,14 (1H, m)
40
582
61
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(3-metyl-3-oksetanylamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϰ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϴ-8,44 (2H, m) 8,03-7,98 (1H, m) 7,91-7,86
(1H, m) 7,84-7,70 (3H, m) 7,54-7,40 (4H, m) 7,03-6,93 (1H, m) 4,76 (2H, d, J = 6,0 Hz) 4,32-4,19
(4H, m) 3,74 (3H, s) 1,51 (3H, s)
594
41
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-metylsyklopentylamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol5-karboksamid 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϬ͕Ϯϯ ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕ϰϮ ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕ϭϳͲ8,07 (1H, m)
8,02-7,98 (1H, m) 7,86-7,69 (4H, m) 7,54-7,39 (4H, m) 6,98-6,89 (1H, m) 4,24 (2H, d, J = 6,0 Hz)
3,73 (3H, s) 2,06-1,87 (2H, m) 1,6-1,27 (6H, m) 1,15 (3H, s)
605
42
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-cyanosyklopentylamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϵϯ;ϭ,͕ƚ͕ J = 6,0 Hz) 8,45 (1H, s) 8,03-7,97 (1H,
m) 7,88-7,70 (4H, m) 7,55-7,40 (4H, m) 7,01-6,93 (1H, m) 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,74 (3H, s) 2,202,10 (4H, m) 1,74-1,63 (4H, m)
526
43
2-[5-(Acetamidometyl)-2-klorfenylamino]-N-(4-bromfenyl)-1-metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϮϮ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϬ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϭ;ϭ,͕ƚ͕ J = 6,0 Hz) 8,04-7,99 (1H,
m) 7,85-7,69 (4H, m) 7,53-7,40 (4H, m) 7,03-6,95 (1H, m) 4,23 (2H, d, J = 6,0 Hz) 3,74 (3H, s) 1,85
(3H, s)
44
630
62
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(2-thienylsulfonamido)metyl]fenyl-amino}-1-metylbenzimidazol-5karboksamid 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϰ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϱ;ϭ,͕ƚ͕J = 6,4 Hz)
8,08-8,03 (1H, m) 7,96-7,70 (5H, m) 7,63 (1H, dd, J = 3,7, 1,1 Hz) 7,59-7,41 (4H, m) 7,17 (1H, dd, J =
5,1, 3,7 Hz) 7,04 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz) 4,06 (2H, d, J = 6,4 Hz) 3,76 (3H, s)
588
45
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(syklopropylsulfonamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol-5karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷϭϬ͕Ϯϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϱϱ;ϭ,͕ƐͿϴ͕Ϭϱ-7,98 (1H, m) 7,97-7,93 (1H, m)
7,85-7,71 (4H, m) 7,57-7,45 (4H, m) 7,20-7,08 (1H, m) 4,20 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,77 (3H, s) 0,94-0,86
(4H, m)
608
46
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-etylsyklopentylamido)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol-5karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϳ-8,07 (1H, m) 8,04-7,98 (1H, m)
7,86-7,70 (4H, m) 7,55-7,38 (4H, m) 7,00-6,91 (1H, m) 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz) 3,73 (3H, s) 2,08-1,92
(2H, m) 1,61-1,30 (8H, m) 0,74-0,60 (3H, m)
626
47
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-metylthiosyklopentylamido)-metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϬ͕ϮϮ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕ϰϴͲ8,32
(2H, m) 8,04-7,97 (1H, m) 7,86-7,70 (4H, m) 7,54-7,38 (4H, m) 7,04-6,94 (1H, m) 4,27 (2H, d, J = 5,6
Hz) 3,73 (3H, s) 2,17-2,05 (2H, m) 1,88 (3H, s) 1,77-1,54 (6H, m)
48
634
63
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(1-syklopropylmetylsyklopentyl-amido)metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϮϮ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϯ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϱ-8,05 (1H, m) 8,03-7,97 (1H, m)
7,87-7,70 (4H, m) 7,54-7,39 (4H, m) 7,02-6,92 (1H, m) 4,25 (2H, d, J = 5,6 Hz) 3,73 (3H, s) 2,09-1,94
(2H, m) 1,55-1,38 (8H, m) 0,58-0,39 (1H, m) 0,30-0,18 (2H, m) -0,04-[-0,16] (2H, m)
596
49
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(2-metyl-2-tetrahydrofurylamido)-metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϭϴ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϯϴ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϯϳ-8,33 (1H, m) 7,98-7,95 (1H, m)
7,78-7,68 (4H, m) 7,48-7,44 (2H, m) 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz) 6,91 (1H, dd, J =
8,2 Hz, 1,8 Hz) 4,26-4,14 (2H, m) 3,81-3,75 (2H, m) 3,69 (3H, s) 2,13-2,04(1H, m) 1,78-1,59 (3H, m)
1,25 (3H, s)
50
2-(5-{[1-(Aminometyl)syklopropylamido]metyl}-2-klorfenylamino)-N-(4bromfenyl)-1-metylbenzimidazol-5-karboksamid
581
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϭϵ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϬ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϵ-8,13 (1H, m)
7,99-7,95 (1H, m) 7,86-7,82 (1H, m) 7,78-7,69 (3H, m) 7,49-7,36 (5H, m) 6,96-6,90
(1H, m) 4,22 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,71 (3H, s) 2,89 (2H, s) 1,25-1,17 (2H, m) 0,94-0,88
(2H, m)
644
51
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(4,4-difluor-1-metylsykloheksyl-amido)metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
52
566
64
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
N-(2-tert-Butoksyetyl)-2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropyl-amido)metyl]fenylamino}-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ;ƐŝŐŶĂůer fra mindre tautomerer er ikke tilordnet) 8,48-8,26
(3H, m) 7,92-7,85 (1H, m) 7,85-7,78 (1H, m) 7,68-7,61 (1H, m) 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz) 7,40 (1H,
d, J = 8,4 Hz) 7,00-6,91 (1H, m) 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,72 (3H, s) 3,46-3,39 (2H, m) 3,37-3,30 (2H,
m, overlappet med vann) 1,40-1,20 (4H, m) 1,13 (9H, s)
53
2-{2-Klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-N(4,4,4-trifluorbutyl)benzimidazol-5-karboksamid
578
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ;signaler fra mindre tautomerer er ikke
tilordnet) 8,46-8,36 (3H, m) 7,90 (1H, d, J = 1,7 Hz) 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz) 7,65
(1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz) 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz) 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz) 6,95 (1H,
dd, J = 8,3, 2,1 Hz) 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) 3,73 (3H, s) 3,38-3,29 (2H, m,
overlappet med vann) 2,40-2,24 (2H, m) 1,81-1,70 (2H, m) 1,40-1,13 (4H, m)
586
54
2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-N-(4,4-difluorsykloheksyl)-1metylbenzimidazol-5-karboksamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ;signaler fra mindre tautomerer er ikke tilordnet) 8,42 (1H,
t, J = 5,9 Hz) 8,38 (1H, s) 8,16 (1H, d, J = 7,8 Hz) 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz) 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz) 7,66
(1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz) 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,40 (1H, d, J = 8,3 Hz) 6,95 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz)
4,28 (2H, d, J = 5,9 Hz) 4,05-3,91 (1H, m) 3,73 (3H, s) 2,15-1,80 (6H, m) 1,73-1,59 (2H, m) 1,39-1,12
(4H, m)
579
55
2-{2-klor-5-[(1-trifluormetylsyklopropylamido)metyl]fenylamino}-1-metyl-N-[2-(1-metyl-2pyrrolidinyl)etyl]benzimidazol-5-karboksamid
65
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ ;signaler fra mindre tautomerer er ikke
tilordnet) 8,46-8,30 (3H, m) 7,90-7,85 (1H, m) 7,85-7,80 (1H, m) 7,66-7,58 (1H, m)
7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz) 7,41 (1H, d, J = 8,2 Hz) 6,99-6,91 (1H, m) 4,28 (2H, d, J = 5,8
Hz) 3,73 (3H, s) 2,98-2,87 (1H, m) 2,55-2,35 (2H, m, overlappet med DMSO) 2,21
(3H, s) 2,10-1,81 (4H, m) 1,68-1,55 (2H, m) 1,50-1,11 (6H, m)
524
56
N-{4-Klor-3-[6-klor-5-(3,3-difluor-pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-2-benzimidazolylamino]benzyl}pivaloylamid
HPLC-metode B: Romtemperatur = 2,56 min
568
57
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[(tert.butylkarbonylamino)metyl]-fenylamino}-1-metylbenzimidazol5-karboksamid
606
58
N-(4-Bromfenyl)-2-{2-klor-5-[((1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino)-metyl]fenylamino}benzimidazol-5-karboksamid
Eksempel 59
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-methy)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
[0191]
66
(aa) (4-Klor-3-nitrofenyl)metylamin hydroklorid
5
10
15
[0192] BH3/THF (279 ml; 279 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-klor-3-nitrobenzonitril (30 g; 164
mmol) i THF (100 ml) i løpet av 30 min ved 0 °C og den resulterende blandingen ble omrørt over
natta og tillatt å nå romtemperatur. MeOH (150 ml) og konsentrert HCl (60 ml) ble tilsatt og den
resulterende blandingen ble reflukset i 4 timer og deretter konsentrert. Residuet ble behandlet
med vann (500 ml) og det resulterende bunnfallet ble filtrert av. Filtratet ble behandlet med NaCl
(120 g) og varmet og det resulterende bunnfallet ble filtrert av til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 24,059 g (65 %).
(a) N-(4-Klor-3-nitrobenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropankarboksamid
[0193] TEA (21,7 ml; 156 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1-(trifluormetyl)syklopropankarboksylsyre (8,00 g; 51,9 mmol) og TBTU (16,7 g; 52 mmol) i DMF (40 ml). Etter 1
time ved romtemperatur, ble en løsning av (4-klor-3-nitrofenyl)metylamin hydroklorid (11,6 g; 52
mmol) i DMF (70 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. Etter 17 timer ved romtemperatur, ble
blandingen konsentrert og residuet partisjonert mellom vann og MTBE. Det organiske sjiktet ble
vasket med vann, tørket over Na2SO4 og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi
til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 13,191 g (78 %).
67
(b) N-(3-Amino-4-klorbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropankarboksamid
[0194]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
fra
N-(4-klor-3-nitrobenzyl)-1(trifluormetyl)syklopropankarboksamid i henhold til Eksempel 2, trinn (b). Utbytte: 11,586 g (98
%).
5
(c) N-(4-Klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid
[0195] En løsning av N-(3-amino-4-klorbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid (5,21 g;
17,79 mmol) i DCM (40 ml) ble tilsatt til en løsning av TCDI (3,80 g; 21,34 mmol) i DCM (30 ml) ved
0 °C. Etter 12 timer ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert og residuet ble renset ved
kolonnekromatografi til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 5,00 g (84 %).
10
(d) Etyl 2,4-difluor-5-nitrobenzoat
[0196] Konsentrert HNO3 (8 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av etyl 2,4-difluorbenzoat (10,0
g; 53,7 mmol) i konsentrert H2SO4 (8 ml) ved 0 °C. Etter 2 timer ved 0 °C, ble blandingen helt over
på is og ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstraktene ble vasket med mettet NaHCO 3-løsning
(aq) og konsentrert til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 11,8 g (95 %).
15
20
(e) Etyl 2-fluor-4-(metylamino)-5-nitrobenzoat
[0197] En løsning av MeNH2 i THF (21,6 ml; 2 M; 43,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av
etyl 2,4-difluor-5-nitrobenzoat (5,0 g; 21,6 mmol) i THF (70 ml) ved -5 °C. Blandingen ble hensatt
over natta ved romtemperatur hvoretter 3n ytterligere porsjon med MeNH2 i THF (10,0 ml; 2 M;
21,6 mmol) ble tilsatt ved 0 °C. Etter 3 timer ved romtemperatur, ble vann tilsatt og blandingen ble
konsentrert. Det resulterende bunnfallet ble filtrert av og tørket til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 5,0 g (96 %).
(f) Etyl 2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzoat
25
[0198] En løsning av 2,2-difluoretanol (1,7 g; 20,6 mmol) i THF (50 ml) ble tilsatt til en løsning av
etyl 2-fluor-4-(metylamino)-5-nitrobenzoat (5,0 g; 20,6 mmol) i DMF (100 ml). Natriumhydrid
(0,824 g; 60 %; 20,6 mmol) ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble omrørt over natta ved
romtemperatur. En løsning av TFA (30 ml; 0,45 M aq) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Det
resulterende bunnfallet ble filtrert av, vasket med vann, tørket og rekrystallisert fra EtOH/vann til
å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 4,8 g (76 %).
(g) Etyl 5-amino-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)benzoat
30
[0199] En blanding av etyl 2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzoat (2,0 g; 6,57 mmol),
Ra-Ni (1,0 g) og THF (100 ml) ble omrørt under H2-atmosfære (8 atm) over natta ved
romtemperatur. Na2SO4 ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min under H2atmosfære. Blandingen ble filtrert gjennom kelitt og undertittelforbindelsen ble brukt i det neste
trinnet uten ytterligere rensing.
35
(h) Etyl2-(2-klor-5-{[1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylat
[0200] En blanding av etyl 5-amino-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)benzoat (0,737 g; 2,68
mmol; råmateriale fra trinn (g)) og N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan
68
5
karboksamid (0,900 g; 2,68 mmol) i THF (100 ml) ble omrørt over natta ved romtemperatur. DIC
(0,338 g; 2,68 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. En annen
porsjon med DIC (0,169 g; 1,34 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 6 timer ved
romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 0,790 g (51 %).
(i) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
10
15
[0201] Me3Al i toluen (0,870 ml; 2 M; 1,74 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-bromanilin (0,180 g;
1,05 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) og blandingen ble omrørt i 20 min ved romtemperatur. Blandingen
ble deretter tilsatt via kanyle til en varm (60 °C) løsning av etyl 2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetylsyklopropankarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol5-karboksylat-(0,200 g; 0,35 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt
ved 100 °C over natta, avkjølt til romtemperatur og deretter helt over i saltoppløsning (20 ml) og
ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over
Na2SO4 og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi til å gi tittelforbindelsen.
Utbytte: 0,134 g (55 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϮ͕ϯͲϭϭ͕ϭ;ϭ,͕ďƌƐͿϭϬ͕ϭϲ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϱ
(1H, t, J=5,9 Hz) 7,69-7,57 (5H, m) 7,53-7,47 (2H, m) 7,45 (1 H, d,J=2,0 Hz) 7,34 (1 H, dd, J=8,2, 2,0
Hz) 6,48 (1 H, tt, J=54,4, 3,3 Hz) 4,53 (2H, td, J=14,5, 3,3 Hz) 4,30 (2H, d, J=5,6 Hz) 3,81 (3H, s) 1,331,26 (2H, m) 1,25-1,19 (2H, m). MS m/z: 700, 702, 704 [M+H]+.
20
[0202] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
600,602
60
N-(Syklopropylmetyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϭ͕ϳ-11,2 (1H, br s) 8,42 (1H, t, J=5,9 Hz)
8,10 (1H, t, J=5,3 Hz) 7,68-7,64 (2H, m) 7,57-7,55 (1H, m) 7,44 (1H, d, J=2,0 Hz)
7,34 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz) 6,51 (1H, tt, J=54,4, 3,2 Hz) 4,52 (2H, td, J=14,5, 3,5
Hz) 4,30 (2H, d,J=5,9 Hz) 3,80 (3H, s) 3,13 (2H, t, J=6,2 Hz) 1,34-1,26 (2H, m)
1,25-1,18 (2H, m) 1,01-0,92 (1 H, m) 0,45-0,38 (2H, m) 0,22-0,16 (2H, m)
61
656,658
69
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
N-(4,4,4-Trifluorbutyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϭ͕Ϯ-10,9 (1H, br s) 8,51 (1H, t, J=5,8 Hz)
8,22 (1H, t, J=5,8 Hz) 7,74 (1H, d, J=8,2 Hz) 7,67-7,63 (2H, m) 7,52 (1H, d, J=1,8
Hz) 7,43 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz) 6,55 (1H, tt, J=54,7, 3,4 Hz) 4,58 (2H, td, J=14,6,
3,1 Hz) 4,39 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,89 (3H, s) 3,45-3,37 (2H, m) 2,40-2,27 (2H, m)
1,84-1,75 (2H, m) 1,42-1,36 (2H, m) 1,32-1,26 (2H, m)
664,666
62
N-(4,4-Difluorsykloheksyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϵ͕ϯϰ-8,29 (2H, m) 7,99-7,95 (1H, m) 7,677,62 (3H, m) 7,45-7,42 (1H, m) 7,34 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz) 6,62-6,30 (1H, m)
4,54-4,43 (2H, m) 4,30 (2H, d, J=5,9 Hz) 4,04-3,90 (1H, m) 3,79 (3H, s) 2,06-1,68
(5H, m) 1,60-1,46 (1H, m) 1,34-1,15 (6H, m)
Eksempel 63
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-metoksy-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
[0203]
(aa) Metyl 2-metoksy-4-(N-metylacetamido)-5-nitrobenzoat
70
5
[0204] En blanding av metyl-4-acetamido-2-metoksy-5-nitrobenzoat (2,0 g; 7,5 mmol), metyl
metansulfonat (0,85 g; 7,7 mmol) og K2CO3(2,0 g; 14,5 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt i 36 timer
ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i saltoppløsning og ekstrahert med EtOAc.
De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og
konsentrert til å gi den råe undertittelforbindelsen.
(ab) 2-Metoksy-4-(metylamino)-5-nitrobenzosyre
10
[0205] En blanding av metyl-2-metoksy-4-(N-metylacetamido)-5-nitrobenzoat (2,1 g; 0,74 mmol),
vannbasert NaOH (29 ml; 1 M; 29 mmol) og EtOH (30 ml) ble reflukset i 2 timer. Blandingen ble
deretter konsentrert og den resterende vannbaserte fasen ble surgjort til sterkt sur pH med
etansyre, sonikert og filtrert til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 1,28 g (76 %).
(ac) 5-Amino-2-metoksy-4-(metylamino)benzosyre
15
[0206] En blanding av 2-metoksy-4-(metylamino)-5-nitrobenzosyre (7,0 g; 31 mmol), Pd/C (1,0 g),
MeOH (25 ml) og THF ( 75 ml) ble omrørt under H2 atmosfære (8 atm) i 24 timer ved 50 °C. En
andre porsjon med Pd/C (1,0 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert i ytterligere 24 timer. En
tredjeporsjon med Pd/C (0,5 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert over natta. Suspensjonen ble
konsentrert og residuet lagret under argon og ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
(a) 2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-metoksy-1metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyre
20
25
[0207] En blanding av N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid
(1,71 g; 5,10 mmol) og 5-amino-2-metoksy-4-(metylamino)benzosyre (1,00 g; 1,00 mmol) i DMF
(20 ml) ble omrørt over natta ved romtemperatur. Blandingen ble deretter varmet til 60 °C og
BSTFA (1,44 g; 5,61 mmol) ble tilsatt og omrørt i 1 time før tilsats av DIC (0,772 g; 6,12 mmol). Den
resulterende blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Etansyre (2 ml) ble tilsatt og blandingen
ble konsentrert og residuet helt over i i vannbasert NaOH (2 M) og pH justert til ‫׽‬3-4. Blandingen
ble ekstrahert med EtOAc og de organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over
Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble rekrystallisert fra EtOAc/petroleumseter til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 0,570 g (22 %).
(b) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-metoksy-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
30
35
[0208] Tittelforbindelsen ble framstilt fra 2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-metoksy-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyre (92 mg; 0,19
mmol) og 4-bromanilin (33 mg; 0,19 mmol) i henhold til Eksempel 59, trinn (a). Utbytte: 73 mg (59
%). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϭϲ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϬ;ϭ,͕ƚ͕J=6,0 Hz) 8,25 (1 H, s) 7,85-7,81
(1 H, m) 7,76-7,68 (3H, m) 7,51-7,46 (2H, m) 7,40 (1 H, d, J=8,2 Hz) 7,22-7,17 (1H, m) 6,92-6,86 (1
H, m) 4,25 (2H, d, J=6,0 Hz) 3,97 (3H, s) 3,71 (3H, s) 1,37-1,32 (2H, m) 1,23-1,18 (2H, m). MS m/z:
650, 652, 654 [M+H]+.
[0209] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
Eks. Navn
1
H-NMR
MS m/z [M+H]+
71
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
550,552
64
N-(Syklopropylmetyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-metoksy-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϴ͕ϰϭ ;ϭ,͕ ƚ͕ J=5,8 Hz) 8,25-8,17 (2H, m)
7,89-7,82 (2H, m) 7,40 (1H, d, J=8,2 Hz) 7,17-7,14 (1H, m) 6,92-6,86 (1H, m) 4,26
(2H, d, J=5,8 Hz) 3,95 (3H, s) 3,70 (3H, s) 3,21-3,14 (2H, m) 1,39-1,33 (2H, m)
1,24-1,18 (2H, m) 1,06-0,99 (1H, m) 0,46-0,38 (2H, m) 0,26-0,19 (2H, m)
496,498
65
2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)6-metoksy-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϴ͕ϯϵ ;ϭ,͕ ƚ͕ J=5,8 Hz) 8:28-8,18 (1H, m)
7,88 (1H, s) 7,82-7,77 (1H, m) 7,66-7,56 (1H, m) 7,39 (1H, d, J=8,2 Hz) 7,35-7,29
(1H, m) 7,13 (1H, s) 6,88 (1H, dd, J=8,2, 1,8 Hz) 4,24 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,93 (3H, s)
3,68 (3H, s) 1,37-1,31 (2H, m) 1,22-1,18 (2H, m)
Eksempel 66
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-fluor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
[0210]
72
(a) (4-Fluor-3-nitrofenyl)metylamin hydroklorid
5
BH3/THF (120 ml; 120 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-fluor-3-nitrobenzonitril (10 g; 60 mmol) i
THF (50 ml) i løpet av 30 min ved 0 °C og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time
og ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble surgjort til pH ‫׽‬1, omrørt i 1 time ved
romtemperatur, gjort basisk til pH ‫׽‬7-8 og ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstraktene ble
tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i Et2O og behandlet med en
løsning av HCl i 1,4-dioksan til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 8,7 g (70 %).
(b) N-(4-Fluor-3-nitro-benzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropankarboksamid
10
[0212] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (c) ved
bruk av (4-fluor-3-nitrofenyl)metylamin hydroklorid (3,0 g; 14,5 mmol), 1-(trifluormetyl)syklopropankarboksylsyre (2,5 g; 16,0 mmol), HBTU (6,07 g; 16,0 mmol), TEA (5,88 g; 58,1 mmol)
og DMF (50 ml). Utbytte: 3,8 g (85 %).
(c) N-(3-Amino-4-fluorbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropankarboksamid
15
[0213] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 2, trinn (b) ved
bruk av N-(4-fluor-3-nitrobenzyl)-1-(trifluormetyl)-syklopropankarboksamid (3,77 g; 12,3 mmol),
Fe (3,45 g; 61,6 mmol), NH4Cl (aq, sat, 30 ml) og EtOH (30 ml). Utbytte: 3,2 g (76 %).
(d) N-(4-Fluor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid
20
[0214] En blanding av N-(3-amino-4-fluorbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropankarboksamid (3,17 g;
11,5 mmol) og TCDI (3,07 g; 17,2 mmol) i DCM (50 ml) ble varmet over natta ved 50 °C. Blandingen
ble konsentrert og residuet renset ved kolonnekromatografi til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 3 g (82 %).
73
(e) 2-(2,2-Difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzosyre
[0215] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 72, trinn (b) ved bruk av etyl 2(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzoat ((950 mg; 3,12 mmol), se Eksempel 59, trinn
(f)), NaOH (3,1 ml; 2 M aq; 6,2 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml). Utbytte: 800 mg (93 %).
5
(f) N-(4-Bromfenyl)-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzamid
[0216] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 72, trinn (c) ved bruk av 2-(2,2difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzosyre (800 mg; 2,90 mmol), 4-bromanilin (499 mg; 2,90
mmol), HBTU (1,10 g; 2,90 mmol), TEA (587 mg; 5,80 mmol) og DMF (15 ml). Utbytte: 1,01 g (81
%).
10
(g) 5-Amino-N-(4-bromfenyl)-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)benzamid
[0217] Undertittelforbindelsen ble framstilt ved hydrogenering i henhold til prosedyre 3d ved bruk
av N-(4-bromfenyl)-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-5-nitrobenzamid (1,01 g; 2,34 mmol), RaNi (14 mg), H2 (8 atm) og THF (50 ml). Utbytte: 905 mg (97 %).
15
20
(h) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-fluor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0218] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (a) ved bruk av
N-(4-fluor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid (160 mg; 0,50 mmol),
5-amino-N-(4-bromfenyl)-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)benzamid (200 mg; 0,50 mmol), DIC
(63 mg; 0,50 mmol) og DMF (4 ml). Utbytte: 25 mg (7 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ
10,06 (1H, s) 8,61 (1H, s) 8,39 (1H, t, J=5,8 Hz) 7,87-7,81 (1H, m) 7,73-7,65 (3H, m) 7,52-7,48 (2H,
m) 7,29-7,26 (1H, m) 7,21-7,14 (1 H, m) 6,91-6,86 (1 H, m) 6,65-6,36 (1 H, m) 4,55-4,46 (2H, m)
4,24 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,71 (3H, s) 1,39-1,32 (2H, m) 1,23-1,20 (2H, m). MS m/z: 684, 686 [M+H]+.
Eksempel 67
25
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0219]
74
(a) Etyl 4-amino-2-fluor-5-nitrobenzoat
5
[0220] En blanding av etyl-2,4-difluor-5-nitrobenzoat (5,00 g; 21,6 mmol) (se Eksempel 59 (d)) i
THF (100 ml) ble behandlet med NH3 i THF (2,7 ml; 8 M; 21,6 mmol) ved 0 °C og blandingen ble
omrørt over natta. En annen porsjon med NH3 i THF (1,0 ml; 8M; 8 mmol) ble tilsatt og blandingen
omrørt over natta. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Bunnfallet ble filtrert av
og tørket til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 4,80 g (98 %).
(b) Etyl 4-amino-2-(2,2-difluoretoksy)-5-nitrobenzoat
10
[0221] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 59 (f) ved bruk av etyl-4-amino2-fluor-5-nitrobenzoat (4,80 g; 21,0 mmol), 2,2-difluoretanol (1,73 g; 21,0 mmol), natriumhydrid
(0,841 g; 60 %; 21,0 mmol), THF (100 ml) og DMF (50 ml). Utbytte: 2,40 g (39 %).
(c) Etyl 4,5-diamino-2-(2,2-difluoretoksy)benzoat
15
[0222] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 59 (g) ved bruk av etyl-4-amino2-(2,2-difluoretoksy)-5-nitrobenzoat (1,00 g; 3,44 mmol), Ra-Ni (1,0 g) og THF (50 ml).
Undertittelforbindelsen ble brukt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
(d) Etyl-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1H-benzimidazol-5-karboksylat
20
[0223] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 59 (h) ved bruk av etyl-4,5diamino-2-(2,2-difluoretoksy)benzoat (0,466 g; 1,79 mmol; råmateriale fra trinn (c)), N-(4-klor-3isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid (0,600 g; 1,79 mmol), DIC (0,226 g;
1,79 mmol) og THF (40 ml). Utbytte: 0,620 g (62 %).
(e) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
75
5
10
[0224] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 59 (i) ved bruk av etyl 2-(2-klor-5-{[(1trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1Hbenzimidazol-5-karboksylat (0,200 g; 0,36 mmol), 4-bromanilin (0,184 g; 1,07 mmol), Me 3Al i
toluen (0,900 ml; 2 M; 1,80 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml). Utbytte: 0,115 g (47 %). 400 MHz 1 HNMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϭ͕ϯͲϭϭ͕ϭ;ϭ,͕ďƌƐͿϭϬ͕ϭϳ;ϭ,͕ƐͿϵ͕ϭͲϴ͕ϴ;ϭ,͕ďƌƐͿϴ͕ϲϱͲϴ͕ϱϳ;ϭ,͕ŵͿϴ͕ϱϯ
(1H, t,J=5,8 Hz) 7,95-7,90 (1H, m) 7,80-7,73 (2H, m) 7,63-7,57 (2H, m) 7,49 (1 H, d, J=8,4 Hz) 7,317,26 (1 H, m) 6,94 (1 H, dd, J=8,2, 1,6 Hz) 6,59 (1H, tt, J=54,3, 3,1 Hz) 4,57 (2H, td, J=14,9, 3,0 Hz)
4,38 (2H, d, J=5,8 Hz) 1,54-1,47 (2H, m) 1,38-1,31 (2H, m). MS m/z: 686, 688, 690 [M+H]+.
[0225] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
586,588
68
N-(Syklopropylmetyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϭ͕Ϭ-10,7 (1H, br s) 8,8-8,5 (1H, br s) 8,368,29 (1H, m) 8,25 (1H, t, J=5,8 Hz) 7,89 (1H, t,J=5,2 Hz) 7,72-7,68 (1H, m) 7,20
(1H, d, J=8,1 Hz) 6,97-6,90 (1H,m)6,64(1H,dd, J=8,1, 1,8 Hz) 6,30 (1H, tt, J=54,3,
3,1 Hz) 4,25 (2H, td, J=14,8, 3,2 Hz) 4,09 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,00-2,94 (2H, m) 1,271,18 (2H, m) 1,09-1,02 (2H, m) 0,85-0,74 (1H, m) 0,28-0,20 (2H, m) 0,05-0,02
(2H, m)
Eksempel 69
15
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-metoksy-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0226]
76
(a) 4-Amino-2-metoksy-5-nitrobenzosyre
5
[0227] En blanding av etyl-4-acetamido-2-metoksy-5-nitrobenzoat (4,0 g; 14,9 mmol) og NaOH (40
ml, 1 M aq; 40 mmol) i EtOH (80 ml) ble reflukset i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til
romtemperatur og vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med HCl (6 M aq) og
undertittelforbindelsen ble filtrert av. Utbytte: 3,0 g (95 %).
(b) 4-Amino-N-(4-bromfenyl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid
[0228] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 59, trinn (a) ved
bruk av 4-amino-2-metoksy-5-nitrobenzosyre (2,0 g; 9,43 mmol), TBTU (3,33 g; 10,4 mmol), TEA
(2,9 ml; 20,8 mmol), 4-bromanilin (1,62 g; 9,43 mmol) og DMF (70 ml). Utbytte: 3,41 g (99 %).
10
(c) 4,5-Diamino-N-(4-bromfenyl)-2-metoksybenzamid
15
[0229] En blanding av 4-amino-N-(4-bromfenyl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid (1,30 g; 3,55 mmol),
THF (80 ml) og EtOH (50 ml) ble behandlet med AcOH (3 ml) og omrørt i 15 min ved 100 °C. Til den
varme blandingen, Fe (1,30 g; 23,3 mmol) ble forsiktig tilsatt i porsjoner og den resulterende
blandingen ble varmet i 2 timer ved 100 °C. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom kelitt og
konsentrert til å gi den råe undertittelforbindelsen.
(d) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-metoksy-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
20
25
[0230] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (a) ved bruk av
N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid ((200 mg; 0,60 mmol),
se Eksempel 59, trinn (c)), 4,5-diamino-N-(4-bromfenyl)-2-metoksybenzamid (202 mg; 0,60 mmol),
DIC (76 mg; 0,60 mmol) og DMF (4 ml). Utbytte: 63 mg (16 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm)
ɷ ϭϭ͕ϭϮ ;Ϭ͕ϯϲ,͕ Ɛ͕ ŵŝŶĚƌĞ ƚĂƵƚŽŵĞƌͿ ϭϭ͕ϬϬ ;Ϭ͕ϱϳ,͕ Ɛ͕ ŚŽǀĞĚƚĂƵƚŽŵĞƌͿ ϭϬ͕ϮϮͲϭϬ͕ϭϰ ;ϭ,͕ ŵͿ ϴ͕ϵϰ
(0,57H, s, hovedtautomer) 8,76 (0,36H, s, mindre tautomer) 8,61-8,52 (1 H, m) 8,48-8,41 (1 H, m)
7,86-7,69 (3H, m) 7,53-7,45 (2H, m) 7,42-7,35 (1 H, m) 7,21 (0,38H, s, mindre tautomer) 7,10
(0,59H, s, hovedtautomer) 6,87-6,79 (1 H, m) 4,29 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,93 (3H, s) 1,49-1,39 (2H, m)
1,28-1,23 (2H, m). MSm/z: 636, 638, 640 [M+H]+.
Eksempel 70
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropananekarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-1-(2-dimetylamino)etyl)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
30
[0231]
77
(a) N-(4-Bromfenyl)-4-fluor-3-nitrobenzamid
5
[0232] En blanding av 4-fluor-3-nitrobenzosyre (10,0 g; 54,0 mmol), SOCl2 (20,0 ml; 270 mmol) og
DMF (2-3 dråper) ble reflukset i 4 timer, konsentrert og residuet ble oppløst i DCM (25 ml) og
langsomt tilsatt til en blanding av 4-bromanilin (9,3 g; 54,1 mmol) og TEA (11,4 ml; 81,0 mmol) i
DCM (50 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, konsentrert, EtOAc ble
tilsatt og den organiske fase ble vasket med vannbasert NaHCO3, vannbasert HCl (1 M), tørket over
Na2SO4, filtrert og konsentrert til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 18,0 g (98 %).
(b) N-(4-Bromfenyl)-4-(2-(dimetylamino)etylamino)-3-nitrobenzamid
10
[0233] En blanding av N-(4-bromfenyl)-4-fluor-3-nitrobenzamid (400 mg; 1,18 mmol) og 2dimetylamino-etylamin (208 mg; 2,36 mmol) i EtOH (5 ml) ble omrørt over natta ved 50 °C.
Blandingen ble deretter helt over i vannbasert NaHCO3 og ekstrahert med EtOAc. De organiske
sjiktene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Rekrystallisering fra EtOAc/petroleumseter
ga den råe undertittelforbindelsen (560 mg).
(c) 3-Amino-N-(4-bromfenyl)-4-(2-(dimetylamino)etylamino)benzamid
15
[0234] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 2, trinn (b) ved
bruk av N-(4-bromfenyl)-4-(2-(dimetylamino)etylamino)-3-nitrobenzamid (560 mg; 1,38 mmol), Fe
(384 mg; 6,88 mmol), NH4Cl (aq, sat, 10 ml) og EtOH (10 ml). Utbytte: 475 mg (91 %).
(d) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)
fenylamino)-1-(2-(dimetylamino)etyl)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
20
25
30
amino]-metyl}-
[0235] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (a) ved bruk av
N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid ((222 mg; 0,66 mmol),
se Eksempel 59, trinn (c)), 3-amino-N-(4-bromfenyl)-4-(2-(dimetylamino)etylamino)benzamid (250
mg; 0,66 mmol), DIC (83 mg; 0,66 mmol) og DMF (4 ml). Utbytte: 151 mg (34 %). 400 MHz 1H-NMR
(DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϯϳ;ϭ,͕ƐͿϭϬ͕ϮϮ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϯϵ;ϭ,͕ƚ͕J=5,8 Hz) 8,10 (1H, d, J=1,8 Hz) 8,06 (1H,
d, J=1,6 Hz) 7,82-7,71 (3H, m) 7,53-7,46 (3H, m) 7,40 (1 H, d, J=8,2 Hz) 6,86 (1 H, dd, J=8,2, 1,8 Hz)
4,32-4,21 (4H, m) 2,74-2,68 (2H, m) 2,29 (6H, s) 1,37-1,32 (2H, m) 1,23-1,19 (2H, m). MS m/z: 677,
679, 681 [M+H]+.
[0236] Følgende-forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
664,666,668
71
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]metyl}-fenylamino)-1-(2-metoksyetyl)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
400 MHz 1H-N MR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϯϰ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϲϰ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϰϮ;ϭ,͕ƚ͕ J=6,0
78
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
Hz) 8,21 (1H, d, J=2,0 Hz) 8,08 (1H, d, J=1,6 Hz) 7,81-7,74 (3H, m) 7,54 (1H,
d, J=8,4 Hz) 7,52-7,47 (2H, m) 7,43 (1H, d, J=8,2 Hz) 6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz)
4,45-4,38 (2H, m) 4,27 (2H, d, J=6,0 Hz) 3,77-3,71 (2H, m) 3,34 (3H, s) 1,39-1,34
(2H, m) 1,25-1,19 (2H, m)
Eksempel 72
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1,1-difluor-etylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
[0237]
(a) Etyl-2-(2-klor-5-{[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylat
10
15
20
[0238] En blanding av tert-butyl-4-klor-3-isothiocyanatbenzylkarbamat ((se Eksempel 2, trinn (c))
974 mg; 3,26 mmol) og etyl-5-amino-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)benzoat ((se Eksempel
59, trinn (g)) 894 mg; 3,26 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt over natta ved romtemperatur. DIC
(411 mg; 3,26 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved 90 °C i 1,5 timer. Blandingen ble
konsentrert og residuet ble rekrystallisert fra EtOAc/petroleumseter og vasket med Et2O til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 1,75 g (99 %).
(b) 2-(2-Klor-5-{[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyre
[0239] En blanding av etyl-2-(2-klor-5-{[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylat (1,35 g; 2,50 mmol), NaOH (4 ml; 2 M aq; 8
mmol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble reflukset i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble
blandingen surgjort til pH ‫׽‬5-6 og ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstraktene ble tørket over
Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble vasket med Et2O til å gi undertittelforbindelsen.
Utbytte: 1,12 g (88 %).
79
(c) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
10
15
[0240] En blanding av 2-(2-klor-5-{[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyre (1,12 g; 2,19 mmol), HBTU (831 mg; 2,19
mmol) og TEA (433 mg; 4,38 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt i 30 min ved romtemperatur og
deretter tilsatt til en løsning av 4-bromanilin (377 mg; 2,19 mmol) i DMF (10 ml). Den resulterende
blandingen ble omrørt over natta ved romtemperatur, helt over i saltoppløsning og ekstrahert
med EtOAc. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble
renset ved kolonnekromatografi til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 1,35 g (93 %).
(d) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[amino1-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1Hbenzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0241] En blanding av N-(4-brom-fenyl-)-2-(2-klor-5-{[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid (1,35 g; 2,03
mmol) og TFA (3,47 g; 30,5 mmol) i DCM (75 ml) ble omrørt over natta ved romtemperatur.
Blandingen ble avkjølt til 0 °C og gjort basisk til pH ‫׽‬10 og ekstrahert med DCM. De organiske
ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble vasket med en blanding av
Et2O og petroleumseter til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 1,15g (100 %).
(e) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1,1-difluor-etylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
20
25
30
[0242] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 72, trinn (c) ved bruk av N-(4-bromfenyl)-2-(2-klor-5-{[amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid (170 mg; 0,30 mmol), 2,2-difluorpropansyre (33 mg; 0,30 mmol), HBTU (114
mg; 0,30 mmol), TEA (61 mg; 0,60 mmol) og DMF (3 ml). Utbytte: 63 mg (32 %). 400 MHz 1H-NMR
(DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϭϳ;ϭ,͕ƐͿϵ͕ϯϬ;ϭ,͕ƚ͕J=5,8 Hz) 8,35 (1 H, s) 7,87-7,82 (1 H, m) 7,73-7,60
(3H, m) 7,53-7,39 (3H, m) 7,33-7,27 (1 H, m) 6,99-6,90 (1 H, m) 6,66-6,34 (1 H, m) 4,59-4,44 (2H,
m) 4,30 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,71 (2,38H, s, hovedtautomer) 3,43 (0,41 H, s, mindre tautomer) 1,74
(3H, t, J=19,6 Hz). MS m/z: 656, 658, 660 [M+H]+.
[0243] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
688,690,692
73
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-trifluormetyl-etyl-karbonyl)-amino]-metyl)fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϭϲ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϴϲ-8,76 (1H, m) 8,34 (1H, s)
80
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
7,87-7,81 (1H, m) 7,76-7,59 (3H, m) 7,53-7,38 (3H, m) 7,34-7,27 (1H, m) 6,996,88 (1H, m) 6,67-6,33 (1H, m) 4,59-4,43 (2H, m) 4,35-4,21 (2H, m) 3,71 (2,61H,
s, hovedtautomer) 3,42 (0,46H, s, mindre tautomer) 3,37-3,30 (1H, m) 1,25 (3H,
d,J=7,0 Hz)
720, 722, 724
74
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(2-klor-6-fluorfenylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷϭϬ͕ϭϭ-9,95 (1H, m) 9,29-9,12 (1H, m) 8,39
(1H, s) 7,94-7,81 (1H, m) 7,76-7,58 (3H, m) 7,54-7,38 (4H, m) 7,36-7,20 (3H, m)
7,12-7,02 (1H, m) 6,68-6,34 (1H, m) 4,57-4,39 (4H, m) 3,71 (2,48H, s,
hovedtautomer) 3,43 (0,46H, s, mindre tautomer)
703, 705, 707
75
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-([(1-amino-1-trifluormetyl-etyl-karbonyl)-amino]metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϬ͕Ϭϵ-9,96 (1H, m) 8,68 (1H, t, J=6,2 Hz)
8,32 (1H, s) 7,85-7,77 (1H, m) 7,73-7,58 (3H, m) 7,53-7,45 (2H, m) 7,42 (1H,
d, J=8,2 Hz) 7,33-7,27 (1H, m) 6,98-6,91 (1H, m) 6,66-6,34 (1H, m) 4,57-4,44 (2H,
m) 4,34-4,20 (2H, m) 3,70 (2,38H, s, hovedtautomer) 3,42 (0,43H, s, mindre
tautomer) 2,55 (2H, s) 1,37 (3H, s)
648,650,652
76
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-hydroksysyklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϬ͕ϭϭ-9,95 (1H, m) 8,47 (1H, t, J=6,2 Hz)
81
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
8,41-8,33 (1H, m) 7,79-7,59 (4H, m) 7,53-7,47 (2H, m) 7,41 (1H, d, J=8,2 Hz)
7,32-7,27 (1H, m) 7,03-6,96 (1H, m) 6,66-6,35 (1H, m) 6,22 (1H, s) 4,56-4,44 (2H,
m) 4,27 (2H, d, J=6,2 Hz) 3,70 (2,64H, s, hovedtautomer) 3,43 (0,37H, s, mindre
tautomer) 1,03-0,95 (2H, m) 0,84-0,77 (2H, m)
702,704,706
77
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(1-metyl-1-trifluormetyl-etylkarbonyl)-amino]metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ ϭϬ͕Ϭϲ ;ϭ,͕ ƐͿ ϴ͕ϲϮ-8,50 (1H, m) 8,35-8,23
(1H, m) 7,91-7,82 (1H, m) 7,74-7,63 (3H, m) 7,53-7,47 (2H, m) 7,43-7,38 (1H, m)
7,34-7,28 (1H, m) 6,95-6,85 (1H, m) 6,65-6,37 (1H, m) 4,56-4,47 (2H, m) 4,27
(2H, d, J=5,6 Hz) 3,71 (3H, s) 1,36 (6H, s)
Eksempel 78
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
10
15
[0244]
[0245] En løsning av pivaloylklorid (34 mg; 0,28 mmol) i DCM (1 ml) ble tilsatt dråpevis til en
blanding av N-(4-brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid ((se Eksempel 72, trinn (d)) 150 mg; 0,27 mmol), TEA
(41 mg; 0,41 mmol) og DCM (2 ml) ved 0 °C. Den resulterende blandingen ble omrørt over natta
ved romtemperatur, helt over i vann og ekstrahert med DCM. De organiske ekstraktene ble vasket
med saltoppløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble rekrystallisert fra
EtOAc/petroleumseter til å gi tittelforbindelsen. Utbytte: 119 mg (68 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSOd6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϬϵͲϵ͕ϵϲ;ϭ,͕ŵͿϴ͕Ϯϳ;ϭ,͕ƐͿϴ͕ϭϬ;ϭ,͕ƚ͕J=5,8 Hz) 7,89-7,84 (1H, m) 7,75-7,61 (3H,
m) 7,54-7,46 (2H, m) 7,39 (1 H, d, J=8,2 Hz) 7,33-7,27 (1 H, m) 6,95-6,87 (1 H, m) 6,67-6,35 (1 H, m)
4,58-4,44 (2H, m) 4,22 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,70 (2,63H, s, hovedtautomer) 3,42 (0,33H, s, mindre
tautomer) 1,10 (9H, s). MS m/z: 648, 650, 652 [M+H]+.
82
[0246] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
Eks.
MS m/z [M+H]+
Navn
1
H-NMR
606,608,610
79
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(metylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷ ϭϬ͕Ϭϵ-9,96 (1H, m) 8,45-8,24 (2H, m)
7,82-7,75 (1H, m) 7,74-7,59 (3H, m) 7,53-7,38 (3H, m) 7,33-7,26 (1H, m) 7,006,91 (1H, m) 6,68-6,31 (1H, m) 4,57-4,43 (2H, m) 4,21 (2H, d, J=6,0 Hz) 3,70
(2,58H, s, hovedtautomer) 3,42 (0,38H, s, mindre tautomer) 1,84 (3H, s)
80
632,634,636
Navn
1
HNMR
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(syklopropylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϭϵ-9,96 (1H, m) 8,62-8,56 (1H, m) 8,37
(1H, s) 7,80-7,76 (1H, m) 7,73-7,62 (3H, m) 7,53-7,47 (2H, m) 7,41 (1H, d, J=8,2
Hz) 7,33-7,27 (1H, m) 6,98-6,92 (1H, m) 6,65-6,35 (1H, m) 4,55-4,45 (2H, m)
4,24 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,70 (2,36H, s, hovedtautomer) 3,42 (0,47H, s, mindre
tautomer) 1,61-1,53 (1H, m) 0,69-0,59 (4H, m)
668, 670, 672
81
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylsulfinyl)-amino]-metyl}-fenylamino)6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
83
Kjemisk struktur
Eks.
MS m/z [M+H]+
Navn
1
H-NMR
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) ɷϭϬ͕ϭϬ- 9,95 (1H, m) 8,32 (1H, s) 8,01 (1H,
s) 7,75-7,58 (3H, m) 7,56-7,36 (3H, m) 7,35-7,26 (1H, m) 7,14-6,98 (1H, m)
6,68-6,33 (1H, m) 5,84-5,73 (1H, m) 4,59-4,42 (2H, m) 4,24-4,03 (2H, m) 3,71
(2,53H, s, hovedtautomer) 3,43 (0,46H, s, mindre tautomer) 1,12 (9H, s)
Eksempel 82
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylsulfonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
10
15
[0247]
[0248] En blanding av N-(4-brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylsulfinyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid (100 mg; 0,15
mmol), m-klorperoksybenzosyre (28 mg; 0,16 mmol) og DCM (20 ml) ble omrørt over natta ved
romtemperatur. Blandingen ble gjort basisk til pH ‫׽‬8-9 og ekstrahert med EtOAc. De organiske
ekstraktene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved
kolonnekromatografi til å gi tittelforbindelsen. Utbytte: 24 mg (23 %). 200 MHz1H-NMR (DMSO-d6,
ƉƉŵͿɷϭϬ͕ϬϲͲϭϬ͕ϬϮ;ϭ,͕ŵͿϳ͕ϳϱͲϳ͕ϲϮ;ϰ,͕ŵͿϳ͕ϱϰͲϳ͕ϰϰ;ϰ,͕ŵͿϳ͕ϮϳͲϳ͕ϭϳ;Ϯ,͕ŵͿϲ͕ϵϱͲϲ͕ϴϰ;ϭ,͕
m) 6,57-6,49 (1 H, m) 4,58-4,42 (2H, m) 4,16-4,09 (2H, m) 3,57-3,51 (3H, m) 1,29 (9H, s). MSm/z:
684, 686, 690 [M+H]+.
Eksempel 83
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-trifluormetyl-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
20
[0249]
84
(a) 3-Amino-4-(trifluormetyl)benzonitril
5
[0250] Et lukket trykkrør ladet med 3-fluor-4-(trifluormetyl)benzonitril (10,0 g; 52,9 mmol) og
flytende NH3 (60 ml) ble varmet i 6 dager ved 90 °C. Røret ble avkjølt til -60 °C og åpnet.
Blandingen ble tillatt å omrøres i 1 time ved romtemperatur. Residuet ble behandlet med
saltoppløsning og ekstrahert med EtOAc til å gi den råe undertittelforbindelsen (10,2 g).
(b) tert-Butyl N-[5-cyano-2-(trifluormetyl)fenyl]-karbamat
10
[0251] En blanding av 3-amino-4-(trifluormetyl)benzonitril (10,0 g; 53,7 mmol), DCM (100 ml) og
TEA (8,2 ml; 59 mmol) ble behandlet dråpevis med en løsning av Boc2O (12,9 g; 59,1 mmol) i DCM
(50 ml) ved 0 °C og deretter omrørt over natta. En annen porsjon med Boc2O i DCM og DMAP (656
mg; 5,37 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer ved romtemperatur,
vasket med vann og saltoppløsning, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset
ved kolonnekromatografi til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 8,50 g (55 %).
(c) tert-Butyl N-[5-(aminometyl)-2-(trifluormetyl)fenyl]-karbamat
15
[0252] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 59, trinn (g) ved
bruk av tert-butyl-N-[5-cyano-2-(trifluormetyl)fenyl]-karbamat (8,5 g; 29,7 mmol), Ra-Ni (174 mg;
2,97 mmol), H2 (5 atm) og THF (60 ml). Utbytte: 8 g (93 %).
(d) N-(3-Amino-4-(trifluormetyl)-benzyl)-1-(trifluormetyl)-syklopropankarboksamid
20
[0253] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyrene i eksempel 72, trinn (c) og
Eksempel 72, trinn (d) ved bruk av tert-butyl N-[5-(aminometyl)-2-(trifluormetyl)fenyl]-karbamat
(2,09 g; 7,20 mmol), 1-(trifluormetyl)-syklopropankarboksylsyre (1,11 g; 7,20 mmol), HBTU (2,73 g;
7,20 mmol), TEA (2,19 g; 21,6 mmol), DMF (25 ml), TFA (10 ml) og DCM (50 ml). Utbytte: 1,8 g (77
%).
(e) N-(4-Trifluormetyl-3-isothiocyanat-benzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid
25
[0254]
En
blanding
av
N-(3-amino-4-(trifluormetyl)-benzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropankarboksamid (1,60 g; 4,90 mmol), di-(2-pyridyl)thionokarbonat (1,71 g; 7,36 mmol) og
THF (40 ml) ble omrørt i et trykkrør i 2 dager ved 60 °C. Blandingen ble konsentrert og residuet
renset ved kolonnekromatografi til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 1,29 g (72 %).
85
(f) N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-trifluormetyl-5-{[(1-trifluormetyl-syklopropankarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
10
[0255] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (a) ved bruk av
N-(4-trifluormetyl-3-isothiocyanat-benzyl)-1-(trifluormetyl)syklopropan karboksamid (184 mg; 0,50
mmol), 5-amino-N-(4-bromfenyl)-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)benzamid (200 mg; 0,50
mmol), DIC (63 mg; 0,50 mmol) og DMF (4 ml). Utbytte: 59 mg (16 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSOd6͕ ƉƉŵͿ ɷ ϭϬ͕ϲϮ ;Ϭ͕ϱϳ,͕ Ɛ͕ ŚŽǀĞĚƚĂƵƚŽŵĞƌͿ ϭϬ͕ϬϵͲϵ͕ϵϲ ;ϭ ,͕ ŵͿ ϴ͕ϰϳͲϴ͕ϰϭ ;Ϭ͕ϯϴ,͕ ŵ͕ ŵŝŶĚƌĞ
tautomer) 8,36-8,28 (1 H, m) 7,72-7,61 (3H, m) 7,58-7,47 (3H, m) 7,36-7,28 (1H, m) 7,12-6,84 (2H,
m) 6,67-6,35 (1H, m) 4,58-4,45 (2H, m) 4,34-4,25 (2H, m) 3,64 (0,96H, s, mindre tautomer) 3,41
(1,93H, s, hovedtautomer) 1,31-1,17 (4H, m). MS m/z: 734, 736 [M+H]+.
Eksempel 84
2-(2-Klor-4-fluor-5-{[(1-(trifluormetyl)syklopropankarbonyl)amino]metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluoretoksy)-1-metyl-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl-1H-benzo[d]imidazol-5karboksamid
15
[0256]
(a) 4-Klor-2-fluor-5-nitrobenzonitril
20
[0257] En blanding av 4-klor-2-fluorbenzonitril (4,62 g; 29,7 mmol) i konsentrert H2SO4 (42 ml) ble
behandlet dråpevis med konsentrert HNO3 (3,9 ml) ved 1-2 °C. Etter omrøring ved 1-2 °C i 2 timer
ble blandingen helt over is og filtrert til å gi undertittelforbindelsen. Utbytte: 5,18 g (87 %).
(b) 4-Klor-2-fluor-5-isothiocyanatbenzonitril
25
[0258] H2 ble ført gjennom en blanding av 4-klor-2-fluor-5-nitrobenzonitril (1,0 g; 5,0 mmol) og RaNi (29 mg, 0,50 mmol) i THF (50 ml) i 6 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kelitt. CSCl 2 (2,29 g;
19,9 mmol), K2CO3 (3,45 g; 25,0 mmol) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt over
natta ved romtemperatur og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi til å gi
undertittelforbindelsen. Utbytte: 840 mg (79 %).
(c) 2-[(2-Klor-5-cyano-4-fluorfenyl)-amino]-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-N-(trans-4trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
86
5
[0259] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (a) ved
bruk av 4-klor-2-fluor-5-isothiocyanatbenzonitril (270 mg; 1,27 mmol), 5-amino-2-(2,2difluoretoksy)-4-(metylamino)-N-((trans)-4-(trifluormetyl)sykloheksyl)benzamid [502 mg; 1,27
mmol, framstilt fra 4-trans-trifluormetyl-sykloheksylamin og 2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)5-nitrobenzosyre analogt med Eksempel 66, trinn (f + g)], DIC (160 mg; 1,27 mmol) og DMF (10
ml). Utbytte: 210 mg (29 %).
(d) 2-[5-(Aminometyl)-2-klor-4-fluor-fenyl]amino-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-N-(trans-4trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
10
15
20
25
[0260] Undertittelforbindelsen ble framstilt i henhold til Eksempel 3d, ved bruk av 2-[(2-klor-5cyano-4-fluor-fenyl)-amino]-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid (210 mg; 0,37 mmol), Ra-Ni (3 mg), H2(5 atm) og THF (10 ml).
Utbytte: 150 mg (70 %).
(e) 2-(2-Klor-4-fluor-5-{[(1-(trifluormetyl)syklopropankarbonyl)amino]metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluoretoksy)-1-metyl-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl-1H-benzo[d]imidazol-5karboksamid
[0261] Tittelforbindelsen ble framstilt i henhold til prosedyren i eksempel 72, trinn (c) ved bruk av
2-[5-(aminometyl)-2-klor-4-fluor-fenyl]amino-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-N-(trans-4trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1 H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid (150 mg; 0,26 mmol), 1(trifluormetyl)-syklopropankarboksylsyre (40 mg; 0,26 mmol), HBTU (99 mg; 0,26 mmol), TEA (53
mg; 0,52 mmol) og DMF (4 ml). Utbytte: 39 mg (21 %). 400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϴ͕ϰϬ;ϭ
H, t, J=5,8 Hz) 8,32 (1 H, s) 7,90-7,82 (2H, m) 7,78-7,74 (1 H, m) 7,44 (1 H, d, J=9,6 Hz) 7,23-7,19 (1
H, m) 6,63-6,34 (1 H, m) 4,51-4,40 (2H, m) 4,29 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,78-3,65 (4H, m) 2,28-2,17 (1 H,
m) 2,03-1,97 (2H, m) 1,91-1,85 (2H, m) 1,39-1,19 (8H, m). MS m/z: 714, 716 [M+H]+.
[0262] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
718, 720, 722
85
N-(4-Bromfenyl)-2-(2-klor-4-fluor-5-{[(1-trifluormetylsyklopropankarbonyl)amino]metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6͕ƉƉŵͿɷϭϬ͕Ϭϵ-9,94 (1H, m) 8,46-8,22 (2H, m) 7,84
(1H, d, J=7,6 Hz) 7,73-7,61 (3H, m) 7,53-7,42 (3H, m) 7,31-7,27 (1H, m) 6,66-6,36
(1H, m) 4,55-4,46 (2H, m) 4,29 (2H, d, J=5,8 Hz) 3,70 (3H, s) 1,39-1,19 (4H, m)
87
Eksempel 86
N-(3-Klor-4-fluor-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0263]
5
(a) Etyl-2-fluor-4-metylamino-5-nitro-benzoat
10
[0264] En 2N løsning av metylamin i THF (11,5 ml, 23,0 mmol) ble tilsatt ved -5 °C til etyl-2,4difluor-5-nitro-benzoat (2,50 g, 10,8 mmol) i 20 ml THF og kjølebadet ble fjernet. Etter 15 min ved
romtemperatur, ble blandingen konsentrert under vakuum, 50 ml DCM ble tilsatt, den organiske
fasen ble vasket med vann og tørket med MgSO4. Etter konsentrering under vakuum, ble
råproduktet finfordelt med etanol til å gi det krystallinske produktet.
Utbytte: 1,72 g (66 %); MS m/z: 243 [M+H]+.
(b) Etyl2-(2,2-difluoretoksy)-4-metylamino-5-nitro-benzoat
15
[0265] KOtBu (0,26 g, 95 %, 2,39 mmol) ble tilsatt til en blanding av 2,2-difluoretanol (0,16 ml, 2,48
mmol) og 10 ml THF. Det ble omrørt i 15 min, etyl 2-fluor-4-metylamino-5-nitro-benzoat (0,40 g,
1,65 mmol) ble tilsatt og den ble omrørt i 3 d. Blandingen ble fortynnet med vann, konsentrert
under vakuum og råproduktet ble samlet ved filtrering. Utbytte: 0,47 g (94 %); TLC: silikagel,
PE/EtOAc 60:40, Rf = 0,35.
(c) Etyl 2-(2,2-difluoretoksy)-4-metylamino-5-amino-benzoat
20
[0266] Etyl 2-(2,2-difluoretoksy)-4-metylamino-5-nitro-benzoat (0,47 g, 1,54 mmol) ble
hydrogenert med 10 % Pd/C (50 mg) i 15 ml MeOH i 18 timer (50 psi H2), filtrert og konsentrert.
Utbytte: 0,35 g (83 %); TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,4.
(d) Etyl2-(2-klor-5-{[(tert.butylkarbonyl)amino]metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl1H-benzo[d]imidazol-5-karboksylat
88
[0267] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra etyl 2-(2,2-difluoretoksy)-4-metylamino-5-aminobenzoat og N-(4-klor-3-isothiocyanatbenzyl)-2,2-dimetylpropionamid med DIC i DMF ved
romtemperatur analogt med eksempel 72a. Råmaterialet ble brukt direkte i det neste trinnet.
5
(e) 2-(2-Klor-5-{[(tert.butylkarbonyl)amino]metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-1Hbenzo[d]imidazol-5-karboksylsyre
[0268]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
fra
rå
etyl-2-(2-klor-5{[(tert.butylkarbonyl)amino]metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-1H-benzo[d]imidazol5-karboksylat_med NaOH analogt med eksempel 2g.
Utbytte: (85 % for to trinn); TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,2. MSm/z: 495/497 [M+H]+.
10
15
20
(f) N-(3-Klor-4-fluor-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0269] Tittelforbindelsen ble framstilt fra 2-(2-klor-5-{[(tert.butylkarbonyl)amino]metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-metyl-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksylsyre og 3-klor-4-fluoranilin med HATU og TEA i THF analogt med eksempel 3e og renset via flashkromatografi.
Utbytte: (57 %);
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,2. HPLC Romtemperatur = 1,40 min (metode A)
MS m/z: 622/624 [M+H]+.
[0270] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
548
87
N-(Syklopropylmetyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,25.
HPLC Romtemperatur = 1,23 min (metode A)
576
88
N-(2,2-Dimetylsyklopropyl-metyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
89
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,32.
562
89
N-(Syklobutylmetyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH 9:1, Rf = 0,62.
608
90
N-(3-Fenylpropargyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1-metyl-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,3.
HPLC Romtemperatur = 1,34 min (metode A)
Eksempel 91
2-({5-[(tert.Butoksykarbonyl)amino]metyl}2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksy-N-(trans-4trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
5
[0271]
90
(a) 3-Nitro-4-trifluormetyl-benzosyreamid
5
[0272] 3-Nitro-4-trifluormetyl-benzoylklorid (5,32 g, 21 mmol) i 30 ml THF ble tilsatt dråpevis til 30
ml konsentrert ammoniakk. Blandingen ble omrørt over natta, filtrert og bunnfallet ble vasket med
vann.
Utbytte: 3,05 g (62 %); MS m/z: 233 [M+H]-. TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,3.
(b) 3-Nitro-4-trifluormetyl-benzylamin
10
[0273] En 1 M løsning av Boran i THF (51 ml, 51 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til 3-nitro-4trifluormetyl-benzosyreamid (3,00 g, 12,8 mmol) i 50 ml THF og den ble omrørt i 3 dager. Metanol
ble forsiktig tilsatt den it ble omrørt i 30 min ved romtemperatur og 2 timer ved refluks. Den ble
deretter konsentrert under vakuum; NaOH ble tilsatt (pH 8) og blandingen ble ekstrahert med
EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket med Na2SO4, filtrert og konsentrert for å gi den råe
undertittelforbindelsen.
(c) tert.-Butyl-N-(3-nitro-4-trifluormetylbenzyl)karbamat
15
[0274] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra rå 3-nitro-4-trifluormetyl-benzylamin med ditertbutyl-dikarbonat analogt med eksempel 2a.
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,73. MS m/z: 321 [M+H]+.
(d) tert.-Butyl-N-(3-amino-4-trifluormetyl-benzyl)karbamat
20
[0275]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
fra
tert.-butyl-N-(3-nitro-4trifluormetylbenzyl)karbamat med pulverformig jern analogt med eksempel 2b.
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,51. MS m/z: 291 [M+H]+.
(e) tert.-Butyl-N-(3-isothiocyanat-4-trifluormetyl-benzyl)karbamat
91
[0276]
Undertittelforbindelsen
ble
framstilt
fra
tert.-butyl-N-(3-amino-4trifluormetylbenzyl)karbamat med 1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon analogt med eksempel 1d_
Utbytte: 86 %; TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,8.
(f) N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-metoksy-4-amino-5-nitro benzosyreamid
5
[0277] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 2-metoksy-4-amino-5-nitro-benzosyre og trans-4trifluormetyl-sykloheksylamin med TBTU og TEA i DMF analogt med eksempel 3e. Utbytte:
kvantitativt; TLC: silikagel, DCM/EtOH 9:1, Rf = 0,68.
(g) N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-metoksy-4,5-diamino benzosyreamid
10
[0278] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-metoksy4-amino-5-nitro-benzosyreamid med Ra-Ni analogt med eksempel 59g. Utbytte: 99 %; TLC:
silikagel, DCM/EtOH 9:1, Rf = 0,40.
(h) 2-({5-[(tert.Butoksykarbonyl)amino]metyl}-2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksy-N-(trans4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
15
[0279] Tittelforbindelsen ble framstilt fra N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-metoksy-4,5diamino benzosyreamid og tert.-Butyl-N-(3-isothiocyanat-4-trifluormetyl-benzyl)karbamat med
DIC analogt med eksempel 72a.
Utbytte: 77 %; TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,3. MS m/z: 630 [M+H]+.
Eksempel 92
20
2-({5-[(2-Amino-3,3,3-trifluor-propionyl)amino]metyl}-2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksy-N(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
[0280]
(a) 2-(5-Aminometyl-2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksy-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
25
30
[0281] Tittelforbindelsen ble framstilt fra 2-({5-[(tert.butoksykarbonyl)amino]metyl}-2trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksy-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1Hbenzo[d]imidazol-5-karboksamid og 6M HCl i THF analogt med eksempel 2e.
Utbytte: 76 %; TLC: silikagel, DCM/EtOH/NH3aq 90:10:1, Rf = 0,2. MS m/z:530 [M+H]+.
(b) 2-(5-{[(2-tert.Butoksykarbonylamino-3,3,3-trifluor-propionyl)amino]metyl}-2-trifluormetylfenylamino)-6-metoksy-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5karboksamid
92
5
[0282] Tittelforbindelsen ble framstilt fra 2-(5-aminometyl-2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksyN-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1
H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
og
2tert.butoksykarbonylamino-3,3,3-trifluor-propionsyre med TBTU, og TEA i THF analogt med
eksempel 3e.
Utbytte: 70 %; HPLC Romtemperatur = 1,38 min (metode A). TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5:1, Rf =
0,3.
MS m/z: 755 [M+H]+.
(c) 2-({5-[(2-Amino-3,3,3-trifluorpropionyl)amino]metyl}-2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksyN-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid
10
[0283] Tittelforbindelsen ble framstilt fra 2-(5-{[(2-tert.Butoksykarbonylamino-3,3,3-trifluorpropionyl)amino]metyl}-2-trifluormetyl-fenylamino)-6-metoksy-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid og 6M HCl i THF analogt med eksempel 2e.
Utbytte: 99 %; HPLC Romtemperatur = 1,23 min (metode A). TLC: silikagel, DCM/EtOH/aq.
NH3 95:5:1, Rf = 0,55. MS m/z: 655 [M+H]+.
15
[0284] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
666
93
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-(2-trifluormetyl-5-{[(1trifluormetylsyklopropankarbonyl)amino]-metyl}fenylamino)-6-metoksy-1Hbenzimidazol-5-karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH/aq.NH3 90:10:1, Rf = 0,65.
HPLC Romtemperatur = 1,32 min (metode A)
614
94
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-(2-trifluormetyl-5-{[(1-hydroksysyklopropankarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-metoksy-1H-benzimidazol-5karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH/aq. NH3 90:10:1, Rf = 0,55.
HPLC Romtemperatur = 1,22 min (metode A)
93
Eksempel 95
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-5-{[(tert-butylkarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
[0285]
(a) 3-Amino-4-trifluormetyl-benzylamin
10
[0286] Tittelforbindelsen ble framstilt fra tert.-butyl-N-(3-amino-4-trifluormetyl-benzyl)karbamat
og 6M HCl i THF analogt med eksempel 2e.
Utbytte: 99 %; HPLC Romtemperatur = 0,68 min (metode A). MS m/z: 191 [M+H]+.
(b) N-(3-Amino-4-trifluormetyl-benzyl)-pivaloylamid
[0287] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 3-amino-4-trifluormetyl-benzylamin
pivaloylklorid med TEA analogt med eksempel 1 b.
Utbytte: 96 %; HPLC Romtemperatur = 1,31 min (metode A). MS m/z: 275 [M+H]+.
15
og
(c) N-(3-Isothiocyanat-4-trifluormetyl-benzyl)-pivaloylamid
[0288] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra N-(3-amino-4-trifluormetyl-benzyl)-pivaloylamid
med 1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon analogt med eksempel 1d.
Utbytte: 72 %; TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,75.
(d) 5-Nitro-2-fluor-4-(metylamino)-N-(trans-4-trifluormetyl.sykloheks-1-yl)-benzamid
20
[0289] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 4-trans-trifluormetyl-sykloheksylamin og 2-fluor-4(metylamino)-5-nitrobenzosyre med DIPEA og TBTU analogt med eksempel 3e.
Utbytte: 70 %; HPLC Romtemperatur = 1,44 min (metode A). MS m/z: 364 [M+H]+.
94
(e)
5-Nitro-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)benzamid
5
[0290] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 5-nitro-2-fluor-4-(metylamino)-N-(trans-4trifluormetyl.sykloheks-1-yl)-benzamid og 2,2-difluoretanol med KOtBu analogt med eksempel
86b.
Utbytte: 89 %; HPLC Romtemperatur = 1,47 min (metode A). MS m/z: 426 [M+H]+.
(f) 5-Amino-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)benzamid
10
[0291] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 5-nitro-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)-N(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid, hydrogen og Pd /C analogt med eksempel 86c.
Utbytte: 98 %; HPLC Romtemperatur = 1,24 min (metode A). MS m/z: 396 [M+H]+.
(g) N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1-metyl-2-(2-trifluormetyl-5-{[(tert-butylkarbonyl)amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
15
20
[0292] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 5-amino-2-(2,2-difluoretoksy)-4-(metylamino)- N(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid og N-(3-isothiocyanat-4-trifluormetyl-benzyl)pivaloylamid analogt med eksempel 72a.
Utbytte: 51 %; HPLC Romtemperatur = 1,38 min (metode A). MS m/z: 678 [M+H]+. TLC: silikagel,
DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,3.
[0293] Følgende forbindelser ble syntetisert analogt med fremstillingsmetodene beskrevet foran i
detalj.
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
664
96
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-(2-trifluormetyl-5-{[(tertbutylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluor-etoksy)-1Hbenzimidazol-5-karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,25.
HPLC Romtemperatur = 1,35 min (metode A)
626
97
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1-metyl-2-(2-klor-5-{[(tertbutylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2-fluor-etoksy)-1H-benzimidazol-
95
Kjemisk struktur
MS m/z [M+H]+
Eks. Navn
1
H-NMR
5-karboksylsyreamid
HPLC Romtemperatur = 1,32 min (metode A)
98
662
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-1-metyl-2-(2-klor-5-{[(tertbutylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2,2-trifluor-etoksy)-1Hbenzimidazol-5-karboksylsyreamid
TLC: silikagel, DCM/EtOH 95:5, Rf = 0,43.
HPLC Romtemperatur = 1,37 min (metode A)
Eksempel 99
N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-(2-metoksy-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-klor-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
5
[0294]
(a) N-(3-Amino-4-metoksy-benzyl)-pivaloylamid
96
[0295] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 3-amino-4-metoksy-benzylamin og pivaloylklorid
med TEA analogt med eksempel 1b. Utbytte: 30 %; MS m/z: 237 [M+H]+.
(b) N-(3-Isothiocyanat-4-metoksy-benzyl)-pivaloylamid
5
[0296] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra N-(3-amino-4-metoksy-benzyl)-pivaloylamid med
1,1'-thiokarbonyldi-2-pyridon analogt med eksempel 1d.
Utbytte: 99 %; MS m/z: 279 [M+H]+.
(c) 5-Nitro-2-klor-4-fluor-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid
10
[0297] Undertittelforbindelsen ble framstilt fra 2-klor-4-fluor-5-nitrobenzosyre - som ble
omdannet til det tilsvarende syreklorid med thionylklorid - og 4-trans-trifluormetylsykloheksylamin i henhold til eksempel 70a.
Utbytte: 100 %; MS m/z: 369 [M+H]+.
(d) 5-Nitro-2-klor-4-amino-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid
15
[0298] Konsentrert ammoniakk (0,8 ml) ble tilsatt porsjonsvis ved -10 °C til en blanding av 5-nitro2-klor-4-fluor-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid (0,20 g, 0,54 mmol) og 10 ml THF
og den ble omrørt over natta ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble konsentrert
under vakuum. Residuet ble finfordelt med vann og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og
tørket for å oppnå rå undertittelforbindelse (MS m/z: 366 [M+H]+).
(e) 4,5-Diamino-2-klor-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid
20
[0299] 5-Nitro-2-klor-4-amino-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-benzamid ble hydrogenert
med Ra-Ni analogt med eksempel 66g. Råmaterialet ble brukt direkte uten ytterligere rensing.
(f) N-(trans-4-Trifluormetyl-sykloheks-1-yl)-2-(2-metoksy-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}fenylamino)-6-klor-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
25
[0300] Forbindelsen ble framstilt fra 4,5-diamino-2-klor-N-(trans-4-trifluormetyl-sykloheks-1-yl)benzamid og N-(3-isothiocyanat-4-metoksy-benzyl)-pivaloylamid analogt med eksempel 72a.
Utbytte: 32 %; MS m/z: 580 [M+H]+.
Eksempel 100
N-(4-Brom-fenyl)-2-(2-klor-5-{[(tert-butylkarbonyl)-amino]-metyl}-fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-(2,2-difluoretyl)-1H-benzimidazol-5-karboksylsyreamid
[0301]
30
[0302] Etyl-2-(2-klor-5-{[(tert.butylkarbonyl)amino]metyl}fenylamino)-6-(2,2-difluoretoksy)-1-(2,2-
97
difluoretyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksylat (framstilt analogt med eksempel 86 a-d) og 4bromanilin der koplet ved bruk av trimetylaluminium analogt med eksempel 59i.
Utbytte: (57 %). TLC: silikagel, DCM/EtOH 9:1, Rf = 0,6. MS m/z: 698 [M+H]+.
5
98
Patentkrav
1. Forbindelse ifølge den generelle formel I
5
en av X og Y representerer -N(R6)-; og
den andre representerer -N=;
en av Z1, Z2 og Z3 representerer uavhengig -C(R7)= eller -N=; og de andre to av Z1, Z2 og
Z3 representerer -C(R7)=;
10
Q2, Q3 og Q4 representerer henholdsvis -C(R2)=, -C(R3)= og -C(R4)=; eller vilkårlig en eller to av Q2,
Q3 eller Q4 kan alternativt og uavhengig representere -N=;
R1 representerer halo, OH, -CN; C1-3 alkyl, C2-6 alkynyl, OC1-3 alkyl, der sistnevnte tre grupper er
15
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH3, -OCF3;
R2, R3 og R4 uavhengig representerer hydrogen, halo, -CN; C1-3alkyl, OC1-3 alkyl, der sistnevnte to
grupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OCH3,
-OCF3;
20
Ra, Rb representerer uavhengig hydrogen, C1-3 alkyl, eller begge sammen med karbonatomet som
de er bundet til, danner en C3-7 sykloalkylenring, eller en 4-6 -leddet heterosykloalkylenring;
Rc representerer hydrogen eller C1-3 alkyl;
25
W representerer -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, eller -C(O)NRd-, hvilke grupper er bundet til
nitrogenet i -NRc-halvdelen via karbon eller svovelatom;
99
Rd representerer hydrogen eller C1-3 alkyl;
M representerer C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, hvilke begge grupper er valgfritt substituert med en eller
flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl,
5
aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere substituenter
valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert
med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7, alkynyl, C3-7 sykloalkyl-C0-2 alkyl, 4-7-leddet
heterosykloalkyl-C0-2 alkyl (der sistnevnte alkyl-, alkynyl-, heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper
er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl),
10
-N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3 alkyl); eller
aryl, heteroaryl, 4-7-leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, SC1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, -OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er
15
valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, 4-7leddet heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl-, alkynyl-, heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper er
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl),
N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl)];
20
R5 representerer hydrogen; eller C1-3 alkyl;
R6 representerer hydrogen; C1-5 alkyl, C3-6 alkynyl, 4-7-leddet heterosykloalkyl-C0-2 alkyl eller C37sykloalkyl-C0-2
alkyl (der sistnevnte fire grupper er valgfritt substituert med en eller flere
substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, C1-3 alkyl, -OH, -OC1-3 alkyl, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2);
25
hver R7 representerer uavhengig hydrogen, halo, -CN, C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, C15
alkyl-O-, C3-7sykloalkyl-C0-2alkyl-O-, 4-7-leddet heterosykloalkyl-C0-2 alkyl-O-, (der alkyl-, alkynyl-,
sykloalkyl- eller heterosykloalkylfragmentene i de sistnevnte seks grupper er valgfritt substituert
med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, OH, -OC1-3 alkyl, -NH2, -NH-C1-3alkyl, N(C130
3
alkyl)2 eller med en eller flere C1-3 alkylgrupper, som valgfritt kan være substituert med ett eller
flere fluoratomer); eller
aryl eller heteroaryl, der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, -OC1-3 alkyl (der alkylfragmentene i de sistnevnte to
gruppene er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer);
100
L representerer -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2N(R8)-, - N(R8)S(O)2-, - N(R8)C(O)N(R8)-, -OC(O)N(R8)eller -N(R8)C(O)O-;
A representerer hydrogen, C1-8 alkyl, C3-8 alkynyl, aryl, heteroaryl, aryl-C1-3alkyl-, C3-8sykloalkyl-C05
3alkyl-,
4-7 -leddet heterosykloalkyl-C0-3alkyl-, heteroaryl-C1-3alkyl-, der alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl-
og heterosykloalkyl-fragmentene i gruppene er valgfritt substituert med en eller flere
substituenter valgt fra R9a og aryl- og heteroaryl-fragmentene er valgfritt substituert med en eller
flere substituenter valgt fra R9b; eller
10
A-L- sammen representerer en av de følgende gruppene
der
V representerer en binding, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, hvor en metylen [-(CH2)-]-enhet i hver av de
sistnevnte alkylengruppene kan være valgfritt erstattet med et oksygenatom, en -NH- eller-N(C115
3
alkyl)- gruppe og hver metylenenhet kan valgfritt og uavhengig være substituert med en eller to
av de følgende gruppene: fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3alkyl);
hver R8 representerer uavhengig hydrogen, eller C1-3 alkyl;
20
hver R9a representerer uavhengig fluor, -OH, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC16alkyl,
C1-6alkyl, (der alkylfragmentene i de sistnevnte fire gruppene er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3 alkyl)2, -OH, -OC1-3 alkyl)
eller aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er
25
valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)];
hver R9b representerer uavhengig halo, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OC1-3 alkyl, SC1-3 alkyl, aryl, heteroaryl [der sistnevnte to grupper kan være substituert med en eller flere
substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C1-3 alkyl, OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er
30
valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)], C1-7 alkyl, C2-7 alkynyl, C3-7 sykloalkyl, 4-7leddet heterosykloalkyl (der sistnevnte alkyl, alkynyl-, heterosykloalkyl- eller sykloalkylgrupper er
101
valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl),
N(C1-3 alkyl)2, -OH, OC1-3alkyl);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
5
uorganiske syrer eller baser.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, nemlig forbindelser med formelen la
der A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R6, Ra, Rb, Rc, W, Z1, Z2, Z3 har den samme betydningen som definert i
10
krav 1,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, nemlig forbindelser med formelen Ib
15
der A, L, M, Q2, Q3, Q4, R1, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W har den samme betydningen som definert i krav 1,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
20
4. Forbindelse i henhold til krav 1, nemlig forbindelser med formelen Ic
102
der A, L, M, R1, R2, R3, R4, R6, Ra, Rb, Rc, W, Z1, Z2, Z3 har den samme betydningen som definert i
krav 1,
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
5
uorganiske syrer eller baser.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, nemlig forbindelser med formelen Id
der A, L, M, R1, R2, R3, R4, R6, R7, Ra, Rb, Rc, W har den samme betydningen som definert i krav 1,
10
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
6. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
W representerer -C(O)-, -S(O)2-, hvilke grupper er bundet til nitrogenet i -NRc- halvdelen via karbon
15
eller svovelatom;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
7. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
20
M representerer C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, hvilke begge grupper er valgfritt substituert med en eller
flere grupper valgt fra: fluor, -OH, -CN, -NH2, -OC1-3 alkyl, -SC1-3 alkyl, aryl [der sistnevnte
arylgruppe kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halo, OH, -CN, C 1-3 alkyl,
OC1-3 alkyl (der sistnevnte to alkylgrupper er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer)],
C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl-C0-2-alkyl (der sistnevnte alkyl og sykloalkylgrupper er valgfritt substituert
103
med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -CN, =O, -NH2, -NH(C1-3 alkyl), -N(C1-3 alkyl)2, -OH, OC1-3 alkyl); eller
aryl, heteroaryl, 4-7 -leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er valgfritt substituert med en
5
eller flere substituenter valgt fra halo, -CN, -OC1-3 alkyl, C1-7 alkyl, C3-7 sykloalkyl, (der sistnevnte
alkyl- og sykloalkylgrupper er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, CN, -OC1-3alkyl);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
10
uorganiske syrer eller baser.
8. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
R6 representerer hydrogen; C1-5 alkyl, C3-5sykloalkyl-C0-1 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt
substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OCH3, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3alkyl)2;
15
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
9. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
R2, R3 og R4 uavhengig representerer hydrogen, fluor, klor- eller -CH3 valgfritt substituert med ett
20
eller flere fluoratomer;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
25
10. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
L representerer -C(O)NH- eller -S(O)2NH-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte
heteroaromatiske skjelett via henholdsvis karbonet eller svovelatomet;
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
30
11. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
hver R7 representerer
hydrogen,
halo,
C1-5 alkyl-O-,
C3-5sykloalkyl-C0-2 alkyl-O-,
4-5-leddet
heterosykloalkyl-C0-2 alkyl-O- (der alkyl-, sykloalkyl- eller heterosykloalkyl-fragmentene i de
sistnevnte tre gruppene valgfritt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -
104
OC1-3 alkyl eller med en eller flere C1-3 alkylgrupper, som valgfritt kan være substituert med ett eller
flere fluoratomer);
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
5
uorganiske syrer eller baser.
12. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
A representerer
hydrogen,
C1-6 alkyl,
C3-6 alkynyl,
fenyl,
5-6-leddet
heteroaryl,
C3-6sykloalkyl-C0-2alkyl-, 4-6-leddet heterosykloalkyl-C0-2alkyl, fenyl-C1-3alkyl-, 5-6-leddet heteroaryl10
C1-3alkyl, i hvilke grupper alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt
substituert med en eller to substituenter valgt fra R9a og fenyl-, thienyl- og pyridylfragmentene er
valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra R9b;
hver R9a representerer uavhengig fluor, fenyl, C1-2alkyl, -OC1-4alkyl der sistnevnte to grupper er
15
valgfritt substituert med ett til tre fluoratomer;
hver R9b representerer uavhengig fluor, klor, brom, C1-2alkyl, -OC1-2 alkyl, der sistnevnte to grupper
er valgfritt substituert med en eller flere fluor;
20
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
13. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, der
M representerer C1-6 alkyl, C3-6 sykloalkyl, 4-6-leddet heterosykloalkyl, hvilke grupper alle er
25
valgfritt substituert med en eller flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH2, fenyl, -CF3, C1-2 alkyl,
C3-5 sykloalkyl-C0-1 alkyl;
eller fenyl, 5-6-leddet heteroaryl som begge er valgfritt substituert med en eller flere substituenter
uavhengig valgt fra fluor, klor, metyl, -CF3, -OCH3;
30
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
14. Forbindelse i henhold til et av kravene foran, nemlig forbindelser med formelen Ie
105
der
A representerer
hydrogen,
C1-6 alkyl,
fenylpropargyl,
fenyl,
C3-6sykloalkyl-C0-2alkyl-,
tetrahydrofuranyl-C0-2alkyl, pyrrolidinyl-C0-2alkyl, piperidin-C0-2alkyl, pyridyl-C1-2alkyl-, i hvilke
5
grupper alkyl-, alkynyl-, sykloalkyl- og heterosykloalkyl-fragmentene er valgfritt substituert med en
eller flere substituenter valgt fra R9a og fenyl- og pyridyl-fragmentene er valgfritt substituert med
en eller flere substituenter valgt fra R9b;
hver R9a representerer uavhengig fluor, C1-2alkyl, -OC1-4alkyl i der i sistnevnte to grupper
10
alkylfragmentene er valgfritt substituert med ett eller flere fluoratomer;
hver R9b representerer uavhengig fluor, klor, brom,
L representerer -C(O)NH- eller -S(O)2NH-, hvilke grupper er bundet til det 9-leddede kondenserte
heteroaromatiske skjelettet via henholdsvis karbonet eller svovelatomet;
15
W representerer -C(O)-, -S(O)2-;
M representerer Alkyl, C3-6 sykloalkyl der sistnevnte to grupper er valgfritt substituert med en eller
flere grupper valgt fra fluor, -OH, -CN, -NH2, fenyl, CF3, C1-2 alkyl, syklopropyl-metyl; eller
20
representerer oksetanyl eller tetrahydrofuranyl, hvilke begge grupper er valgfritt substituert med
en CH3-gruppe;
eller fenyl, thienyl som begge er valgfritt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt
fra fluor eller klor;
25
R1 representerer fluor, klor, brom, CH3, CH2F, CHF2, CF3, -OCH3;
R4 representerer hydrogen eller fluor;
R6 representerer hydrogen, C1-3 alkyl, C3-5sykloalkyl-C0-1 alkyl, der sistnevnte to grupper er valgfritt
30
substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, -OCH3, -NH(C1-3 alkyl), N(C1-3alkyl)2;
106
R7-22 representerer hydrogen, halo, -OC1-5alkyl, der alkyl i sistnevnte gruppe er valgfritt substituert
med ett eller flere fluoratomer;
R7-Z1 og R7-Z3 representerer uavhengig hydrogen eller fluor;
5
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
15. Forbindelser i henhold til et av kravene foran, nemlig
Eksempel
1
2
3
4
5
Struktur
107
Eksempel
6
7
8
9
10
11
12
13
Struktur
108
Eksempel
14
15
16
17
18
19
20
Struktur
109
Eksempel
21
22
23
24
25
26
27
Struktur
110
Eksempel
28
29
30
31
32
33
34
Struktur
111
Eksempel
35
36
37
38
39
40
41
Struktur
112
Eksempel
42
43
44
45
46
47
48
Struktur
113
Eksempel
49
50
51
52
53
54
55
Struktur
114
Eksempel
56
57
58
59
60
61
Struktur
115
Eksempel
62
63
64
65
66
67
Struktur
116
Eksempel
68
69
70
71
72
73
Struktur
117
Eksempel
74
75
76
77
78
79
Struktur
118
Eksempel
80
81
82
83
84
Struktur
119
Eksempel
85
85
86
87
88
89
90
Struktur
120
Eksempel
91
92
93
94
95
96
Struktur
121
Eksempel
Struktur
97
98
99
100
saltene av samme, særlig de fysiologisk akseptable saltene av samme med organiske eller
uorganiske syrer eller baser.
16. Forbindelse i henhold til et av kravene foran for bruk som farmasøytika.
5
17. Farmasøytisk blanding omfattende minste en forbindelse i henhold til et av kravene 1 til 15 i
blanding med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
18. Forbindelse i henhold til et av kravene 1 til 15 for bruk i forebygging og/eller behandling av
10
inflammatoriske sykdommer og tilhørende lidelser.
19. Anvendelse i henhold til krav 18, hvorved lidelsen som skal behandles og/eller forebygges er
smerte.