1. No category

1.
LEGEMIDLETS NAVN
Atorvastatin Mylan 10 mg filmdrasjerte tabletter
Atorvastatin Mylan 20 mg filmdrasjerte tabletter
Atorvastatin Mylan 40 mg filmdrasjerte tabletter
Atorvastatin Mylan 80 mg filmdrasjerte tabletter
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver Atorvastatin Mylan 10 mg filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg atorvastatin som
atorvastatinkalsiumtrihydrat.
Hver Atorvastatin Mylan 20 mg filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg atorvastatin som
atorvastatinkalsiumtrihydrat.
Hver Atorvastatin Mylan 40 mg filmdrasjerte tablett inneholder 40 mg atorvastatin som
atorvastatinkalsiumtrihydrat.
Hver Atorvastatin Mylan 80 mg filmdrasjerte tablett inneholder 80 mg atorvastatin som
atorvastatinkalsiumtrihydrat.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Atorvastatin Mylan 10 mg: Hver tablett inneholder 42,5 mg laktose (vannfri).
Atorvastatin Mylan 20 mg: Hver tablett inneholder 85 mg laktose (vannfri).
Atorvastatin Mylan 40 mg: Hver tablett inneholder 170 mg laktose (vannfri).
Atorvastatin Mylan 80 mg: Hver tablett inneholder 340 mg laktose (vannfri).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Tablett, filmdrasjert
Atorvastatin Mylan 10 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett, ca. 9,2 mm × 4,7 mm, glatt på
den ene siden og preget med ”10” på den andre.
Atorvastatin Mylan 20 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett, ca. 11,2 mm × 6,2 mm, med
delestrek på den ene siden og preget med ”20” på den andre.
Atorvastatin Mylan 40 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett, ca. 14,2 mm × 7,2 mm, med
delestrek på den ene siden og preget med ”40” på den andre.
Atorvastatin Mylan 80 mg: Hvit, oval, bikonveks, filmdrasjert tablett, ca. 18,2 mm × 8,7 mm, med
delestrek på den ene siden og preget med ”80” på den andre.
Delestreken er kun for å lette deling slik at det blir enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i
like doser.
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Hyperkolesterolemi
Atorvastatin Mylan er indisert som tillegg til diett for reduksjon av forhøyet totalkolesterol, LDLkolesterol, apolipoprotein B og triglyserider hos voksne, ungdom og barn ≥10 år med primær
hyperkolesterolemi, inkludert familiær hyperkolesterolemi (heterozygot variant) eller kombinert
1
(blandet) hyperlipidemi (tilsvarende type IIa og IIb i Fredricksons klassifisering), når respons på diett
og andre ikke-farmakologiske tiltak ikke er tilstrekkelig.
Atorvastatin Mylan er også indisert for reduksjon av total-kolesterol og LDL-kolesterol hos voksne
med homozygot familiær hyperkolesterolemi som tillegg til annen lipidsenkende behandling (f.eks.
LDL-aferese), eller hvis slik behandling ikke er tilgjengelig.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Forebygging av kardiovaskulære hendelser hos voksne pasienter med antatt høy risiko for en første
kardiovaskulær komplikasjon (se pkt. 5.1), som et tillegg til korrigering av andre risikofaktorer.
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Pasienten skal settes på standard kolesterolsenkende diett før Atorvastatin Mylan gis, og dietten bør
fortsettes under behandling med Atorvastatin Mylan.
Dosen bør individualiseres basert på LDL-kolesterolnivå ved behandlingsstart, behandlingsmål og
pasients respons.
Vanlig startdose er 10 mg én gang daglig. Dosejustering bør foretas med minst 4 ukers mellomrom.
Maksimaldosen er 80 mg én gang daglig.
Primær hyperkolesterolemi og kombinert (blandet) hyperlipidemi
Flesteparten av pasientene kan oppnå kontroll med Atorvastatin Mylan 10 mg én gang daglig.
Terapeutisk respons ses innen 2 uker, og maksimal terapeutisk respons oppnås vanligvis innen 4 uker.
Responsen opprettholdes ved vedvarende behandling.
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi
Pasientene bør starte med Atorvastatin Mylan 10 mg daglig. Doseringen bør individualiseres og
justeres hver 4. uke til 40 mg daglig. Deretter kan dosen økes til maksimalt 80 mg daglig eller en
gallesyrebinder (resin) kan kombineres med Atorvastatin Mylan 40 mg én gang daglig.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
Kun begrensede data er tilgjengelig (se pkt. 5.1). Dosering av atorvastatin hos pasienter med
homozygot familiær hyperkolesterolemi er 10-80 mg daglig (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal brukes som
tillegg til annen lipidsenkende behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse pasientene, eller hvis slik
behandling ikke er tilgjengelig.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
I primærprofylaksestudier var dosen 10 mg daglig. Høyere dosering kan være nødvendig for å oppnå
(LDL-) kolesterolnivåer i henhold til gjeldende retningslinjer.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Atorvastatin Mylan bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4
og 5.2). Atorvastatin Mylan er kontraindisert hos pasienter med aktiv leversykdom (se pkt. 4.3).
Eldre
Effekt og sikkerhet hos pasienter >70 år ved bruk av anbefalte doser er tilsvarende som hos
befolkningen generelt.
Pediatrisk populasjon
2
Hyperkolesterolemi
Behandling av pediatriske pasienter bør kun utføres av leger med erfaring innen behandling av
hyperlipidemi hos pediatriske pasienter, og pasientene bør kontrolleres regelmessig for å vurdere
utviklingen.
Anbefalt startdose med Atorvastatin Mylan hos pasienter ≥10 år er 10 mg daglig med titrering opp til
20 mg daglig. Hos pediatriske pasienter bør titrering baseres på individuell respons og toleranse.
Sikkerhetsinformasjon er begrenset for pediatriske pasienter behandlet med doser >20 mg, tilsvarende
ca. 0,5 mg/kg,
Det er begrenset erfaring hos barn i alderen 6-10 år (se pkt. 5.1). Atorvastatin Mylan er ikke indisert
for behandling av pasienter <10 år.
Andre legemiddelformer/styrker kan være mer hensiktsmessig hos denne populasjonen.
Administrasjonsmåte
Atorvastatin Mylan er til peroral administrering. Den daglige dosen Atorvastatin Mylan tas som én
enkelt dose og kan tas når som helst på dagen, med eller uten mat.
4.3
Kontraindikasjoner
-
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
Hos pasienter med aktiv leversykdom eller uforklarlig vedvarende forhøyede
serumtransaminaser som overskrider 3 ganger øvre normalverdi.
Under graviditet, under amming og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker sikker prevensjon
(se pkt. 4.6).
-
4.4
Advarsler og forsiktighetsregler
Levereffekter
Leverfunksjonsprøver bør tas før behandlingsstart og deretter regelmessig.
Leverfunksjonsprøver skal tas hos pasienter som utvikler tegn eller symptomer på leverskade.
Pasienter som utvikler forhøyede transaminasenivåer bør overvåkes til tilstanden er normalisert. Ved
vedvarende transaminaseøkning til >3 ganger øvre normalverdi, anbefales dosereduksjon eller
seponering av Atorvastatin Mylan (se pkt. 4.8).
Atorvastatin Mylan bør brukes med forsiktighet hos pasienter med høyt alkoholforbruk og/eller med
leversykdom i anamnesen.
Forebygging av slag ved aggressiv reduksjon av kolesterolnivå (SPARCL-studien)
I en post-hoc-analyse av slagtyper hos pasienter uten koronarsykdom som nylig hadde hatt slag eller
transitorisk iskemisk anfall (TIA), var det høyere forekomst av blødningsslag hos pasienter som hadde
startet med atorvastatin 80 mg sammenlignet med placebo. Den økte risikoen ble spesielt sett hos
pasienter som tidligere hadde hatt blødningsslag eller lakunærinfarkt. Hos pasienter med
blødningsslag eller lakunærinfarkt, er balansen mellom risiko og nytte av atorvastatin 80 mg usikker
og mulig risiko for blødningsslag bør vurderes nøye før oppstart av behandling (se pkt. 5.1).
Effekter på skjelettmuskulatur
Som for andre HMG-CoA-reduktase hemmere, kan atorvastatin i sjeldne tilfeller påvirke
skjelettmuskulaturen og gi myalgi, myositt, og myopati som kan utvikle seg til rabdomyolyse, en
3
potensielt livstruende tilstand, som kjennetegnes ved markante forhøyede nivåer av kreatinkinase
(CK) (>10 ganger øvre normalverdi), myoglobinemi og myoglobinuri som kan føre til nyresvikt.
Før behandling
Atorvastatin bør foreskrives med forsiktighet hos pasienter med faktorer som disponerer for
rabdomyolyse. CK-nivået bør måles før oppstart av statinbehandling i følgende situasjoner:
 nedsatt nyrefunksjon
 hypotyreose
 personlig eller familiebakgrunn med arvelig muskelsykdom
 tidligere muskelpåvirkning med statin eller fibrat
 tidligere leversykdom og/eller høyt alkoholforbruk
 hos eldre (>70 år) bør behovet for slike målinger vurderes i forhold til andre faktorer som
disponerer for rabdomyolyse
 situasjoner der en økning i plasmanivåer kan oppstå, slik som ved interaksjoner (se pkt. 4.5)
og hos spesielle populasjoner, inludert genetiske subpopulasjoner (se pkt. 5.2).
I slike situasjoner bør risikoen ved behandling vurderes i forhold til mulige fordeler, og klinisk
overvåking anbefales. Hvis kreatinfosfokinasenivået er signifikant forhøyet ved baseline (>5 ganger
øvre normalverdi), bør behandling ikke startes.
Måling av kreatinkinase (CK)
Kreatinkinase (CK) bør ikke måles etter fysiske anstrengelser eller når det foreligger andre mulige
årsaker til CK-økning, da dette gjør tolkningen av resultatene vanskelig. Hvis CK-nivåene er
signifikant forhøyet ved baseline (>5 ganger øvre normalverdi), bør målingene gjentas innen 5-7 dager
for å bekrefte resultatet.
Under behandling
 Pasienter skal oppfordres til umiddelbart å rapportere muskelsmerter, -kramper og -svakhet
umiddelbart, spesielt samtidig med sykdomsfølelse eller feber.
 Hvis slike symptomer oppstår hos pasienter som behandles med atorvastatin, bør CK-nivåene
måles. Hvis disse nivåene er signifikant forhøyet (>5 ganger øvre normalverdi), bør
behandlingen seponeres.
 Ved kraftige muskulære symptomer som gir daglig ubehag, bør seponering av behandlingen
vurderes selv om CK-nivåene er <5 ganger øvre normalverdi.
 Hvis symptomene forsvinner og CK-nivåene normaliseres, kan det vurderes å gjenoppta
behandlingen med atorvastatin eller å starte med et annet statin, med laveste dose og under nøye
oppfølging.
 Atorvastatin må seponeres dersom det oppstår klinisk signifikante økninger i CK-nivåene
(>10 ganger øvre normalverdi) eller ved diagnostisert eller mistenkt rabdomyolyse.
Samtidig behandling med andre legemidler
Rabdomyolyserisikoen øker når atorvastatin gis samtidig med visse legemidler som kan gi økt
plasmakonsentrasjon av atorvastatin, slik som potente hemmere av CYP3A4 eller transportproteiner
(f.eks. ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delaviridin, stiripentol, vorikonazol, itrakonazol,
ketokonazol, posakonazol og HIV-proteasehemmere inkludert ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir osv). Risikoen for myopati kan også øke ved samtidig bruk av gemfibrozil og
andre fibrater, boceprevir, erytromycin, niacin, ezetimib, telaprevir eller kombinasjonen
tipranavir/ritonavir. Hvis mulig, bør andre (ikke-interagerende) behandlinger vurderes i stedet for
disse legemidlene.
I tilfeller der samtidig administrering av disse legemidlene og atorvastatin er nødvendig, bør nytte og
risiko ved samtidig behandling vurderes nøye. En lavere maksimaldose av atorvastatin anbefales hos
som pasienter får legemidler som øker plasmakonsentrasjonen av atorvastatin. Ved bruk av potente
hemmere av CYP3A4 bør i tillegg en lavere startdose av atorvastatin vurderes, og hensiktsmessig
klinisk overvåking anbefales hos disse pasientene (se pkt. 4.5).
4
Samtidig bruk av atorvastatin og fusidinsyre er ikke anbefalt, og midlertidig seponering av atorvastatin
kan derfor vurderes under behandling med fusidinsyre (se pkt. 4.5).
Interstitiell lungesykdom
Svært sjeldne tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert for enkelte statiner, spesielt i
forbindelse med langtidsbehandling (se pkt 4.8). Sykdommen kjennetegnes av dyspné, ikke-produktiv
hoste og nedsatt allmenntilstand (trøtthet, vekttap og feber). Dersom det mistenkes at en pasient har
utviklet interstitiell lungesykdom, bør statinbehandlingen seponeres.
Diabetes mellitus
Det er enkelte holdepunkter for at statiner som klasse øker glukosenivået i blodet og kan hos noen
pasienter, med høy risiko for fremtidig diabetes, gi en grad av hyperglykemi der standard
diabetesbehandling er nødvendig. Risikoen oppveies imidlertid av statinenes reduksjon av vaskulær
risiko og bør derfor ikke være en grunn for å avslutte behandlingen med statiner. Risikopasienter
(fastende glukose 5,6-6,9 mmol/liter, BMI >30 kg/m2, forhøyede triglyseridverdier, hypertensjon) bør
følges opp både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet med hensyn til utvikling hos den pediatriske populasjonen er ikke klarlagt (se pkt. 4.8).
Hjelpestoffer
Atorvastatin Mylan inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med
galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.
4.5
Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Effekter av samtidig administrerte legemidler på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for transportproteiner,
f.eks. opptakstransporter OATP1B1 i leveren. Samtidig administrering av legemidler som hemmer
CYP3A4 eller transportproteiner kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og økt risiko
for myopati. Risikoen kan også øke ved samtidig administrering av atorvastatin med andre legemidler
som har et potensiale for å indusere myopati, slik som fibrater og ezetimib (se pkt. 4.4).
CYP3A4-hemmere
Det er vist at potente CYP3A4-hemmere fører til markant økning i konsentrasjonene av atorvastatin
(se tabell 1 og informasjon nedenfor). Samtidig administrering av potente CYP3A4-hemmere (f.eks.
ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol og HIV-proteasehemmere inkludert ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir
osv.) bør om mulig unngås. I tilfeller der samtidig administrering av disse legemidlene og atorvastatin
ikke kan unngås, bør en lavere startdose og maksimaldose av atorvastatin vurderes, og hensiktsmessig
klinisk overvåking av disse pasientene anbefales (se tabell 1).
Moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. erytromycin, diltiazem, verapamil og flukonazol) kan øke
plasmakonsentrasjonene av atorvastatin (se tabell 1). En økt risiko for myopati er sett ved bruk av
erytromycin i kombinasjon med statiner. Det er ikke utført interaksjonsstudier for å evaluere effekten
av amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Både amiodaron og verapamil er kjent for å hemme
CYP3A4-aktivitet og samtidig administrering med atorvastatin kan føre til økt eksponering for
atorvastatin. En lavere maksimaldose av atorvastatin bør derfor vurderes, og hensiktsmessig klinisk
overvåking av pasienten anbefales ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere. Hensiktsmessig
klinisk overvåking anbefales etter oppstart eller etter dosejustering av hemmeren.
CYP4A3-indusere
5
Samtidig administrering av atorvastatin og indusere av cytokrom P450 3A (f.eks. efavirenz, rifampin,
prikkperikum/Johannesurt) kan føre til variable reduksjoner i plasmakonsentrasjonene av atorvastatin.
På grunn av rifampicins todelte interaksjonsmekanisme (induksjon av cytokrom P450 3A og hemming
av opptaktransporter OATP1B1 i leveren), anbefales det at atorvastatin og rifampicin tas ved samme
tidspunkt når de brukes sammen, da en forsinket administrering av atorvastatin etter administrering av
rifampicin har blitt forbundet med en signifikant reduksjon av plasmakonsentrasjonene av atorvastatin.
Effekten av rifampin på atorvastatinkonsentrasjoner i hepatocytter er imidlertid ikke kjent. Hvis
samtidig administrering ikke kan unngås bør pasientene derfor følges nøye opp med tanke på effekt.
Transportproteinhemmere
Hemmere av transportproteiner (f.eks. ciklosporin) kan øke den systemiske eksponeringen av
atorvastatin (se tabell 1). Effekten av hemming av opptakstransportere i lever på
atorvastatinkonsentrasjoner i hepatocytter er ikke kjent. Hvis samtidig administrering ikke kan unngås,
anbefales en dosereduksjon og klinisk overvåking med hensyn til effekt (se tabell 1).
Gemfibrozil/fibrater
Bruk av fibrater alene har i enkelte tilfeller blitt forbundet med muskelrelaterte hendelser, inkludert
rabdomyolyse. Risikoen for disse hendelsene kan øke ved samtidig bruk av fibrater og atorvastatin.
Hvis samtidig administrering ikke kan unngås, bør lavest mulig dose atorvastatin som gir ønsket
terapeutisk effekt brukes, og pasienten bør overvåkes på en hensiktsmessig måte (se pkt. 4.4).
Ezetimib
Bruk av ezetimib alene er forbundet med muskelrelaterte hendelser, inkludert rabdomyolyse..
Risikoen for disse hendelsene kan derfor øke ved samtidig bruk av ezetimib og atorvastatin.
Hensiktsmessig klinisk overvåking av disse pasientene er anbefalt.
Kolestipol
Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (ca. 25 %) ved samtidig
administrering av kolestipol og atorvastatin. Lipideffektene var imidlertid større ved samtidig
administrering av atorvastatin og kolestipol enn når det enkelte legemidlet ble gitt alene.
Fusidinsyre
Det er ikke utført interaksjonsstudier med atorvastatin og fusidinsyre. Som for andre statiner er det
etter markedsføring rapportert muskelrelaterte hendelser, inkludert rabdomyolyse, ved samtidig
administrering av atorvastatin og fusidinsyre. Mekanismen for denne interaksjonen er ikke kjent.
Pasienter bør overvåkes nøye, og midlertidig seponering av atorvastatin kan være hensiktsmessig.
Kolkisin
Selv om det ikke er utført interaksjonsstudier med atorvastatin og kolkisin, er det rapportert tilfeller av
myopati ved samtidig administrering av atorvastatin og kolkisin. Det bør utvises forsiktighet ved
forskrivning av atorvastatin sammen med kolkisin.
Effekter av atorvastatin på andre legemidler som administreres samtidig
Digoksin
Når gjentatte doser digoksin og 10 mg atorvastatin ble gitt samtidig, økte digoksinkonsentrasjonene
ved steady state noe. Pasienter som tar digoksin bør overvåkes på en hensiktsmessig måte.
Perorale prevensjonsmidler
Samtidig administrering av atorvastatin og perorale prevensjonsmidler ga økte plasmakonsentrasjoner
av noretisteron og etinyløstradiol.
Warfarin
I en klinisk studie hos pasienter som fikk kronisk warfarinbehandling, førte samtidig administrering av
atorvastatin 80 mg daglig og wafarin til en liten reduksjon på ca. 1,7 sekunder i protrombintid de
første 4 dagene med dosering, som ble normalisert innen 15 dager med atorvastatinbehandling. Selv
om klinisk signifikante interaksjoner med antikoagulantia kun er rapportert i svært sjeldne tilfeller, bør
6
protrombintid bestemmes før oppstart med atorvastatin hos pasienter som bruker
kumarinantikoagulantia og ofte nok i begynnelsen av behandlingen for å sikre at det ikke oppstår
signifikante endringer i protrombintid. Når en stabil protrombintid er påvist, kan protrombintiden
kontrolleres med de vanlige anbefalte intervallene hos pasienter på kumarinantikoagulantia. Hvis
atorvastatindosen endres eller behandlingen seponeres, bør samme prosedyre gjentas.
Atorvastatinbehandling har ikke blitt forbundet med blødninger eller med endringer i protrombintid
hos pasienter som ikke bruker antikoagulantia.
Pediatrisk populasjon
Legemiddelinteraksjonsstudier er kun utført hos voksne. Grad av interaksjoner hos den pediatriske
populasjonen er ikke kjent. Interaksjonene beskrevet ovenfor for voksne, samt advarslene i pkt. 4.4,
bør tas med i vurderingen hos den pediatriske populasjonen.
Tabell 1: Effekter av samtidig administrerte legemidler på atorvastatins farmakokinetikk
Samtidig administrert
legemiddel og
doseringsregime
Atorvastatin
Dose (mg)
Endring i
AUC&
↑ 9,4
ganger
Tipranavir 500 mg 2 ganger
daglig/
Ritonavir 200 mg 2 ganger
daglig,
8 dager (dag 14 til 21)
Telaprevir 750 mg hver
8. time, 10 dager
40 mg på dag 1,
10 mg på dag 20
20 mg enkeltdose
↑ 7,9
ganger
Ciklosporin 5,2 mg/kg/dag,
stabil dose
Lopinavir 400 mg 2 ganger
daglig/
Ritonavir 100 mg 2 ganger
daglig, 14 dager
Klaritromycin 500 mg
2 ganger daglig, 9 dager
10 mg 1 gang
daglig i 28 dager
20 mg 1 gang
daglig i 4 dager
↑ 8,7
ganger
↑ 5,9
ganger
80 mg 1 gang
daglig i 8 dager
↑ 4,4
ganger
Sakinavir 400 mg 2 ganger
daglig/
Ritonavir (300 mg 2 ganger
daglig fra dag 5-7, økes til
400 mg 2 ganger daglig på
dag 8), dag 4-18, 30 minutter
etter dosering med
atorvastatin
Darunavir 300 mg 2 ganger
daglig/
Ritonavir 100 mg 2 ganger
daglig, 9 dager
Itraconazole 200 mg 1 gang
daglig i 4 dager
Fosamprenavir 700 mg
2 ganger daglig/
Ritonavir 100 mg 2 ganger
daglig, 14 dager
40 mg 1 gang
daglig i 4 dager
↑ 3,9
ganger
10 mg 1 gang
daglig i 4 dager
↑ 3,3
ganger
40 mg,
enkeltdose
10 mg 1 gang
daglig i 4 dager
↑ 3,3
ganger
↑ 2,5
ganger
7
Klinisk anbefaling#
I tilfeller der samtidig
administrering med atorvastatin
er nødvendig, skal en daglig
dose atorvastatin på
10 mg ikke overskrides.
Klinisk overvåking av disse
pasientene anbefales.
I tilfeller der samtidig
administrering med atorvastatin
er nødvendig, anbefales lavere
vedlikeholdsdoser av
atorvastatin. Ved
atorvastatindoser >20 mg
anbefales klinisk overvåking av
disse pasientene.
I tilfeller der samtidig
administrering med atorvastatin
er nødvendig, anbefales lavere
vedlikeholdsdoser av
atorvastatin. Ved
atorvastatindoser >40 mg
anbefales klinisk overvåking av
disse pasientene.
Fosamprenavir 1400 mg
2 ganger daglig, 14 dager
Nelfinavir 1250 mg 2 ganger
daglig, 14 dager
Grapefruktjuice, 240 ml
1 gang daglig *
10 mg 1 gang
daglig i 4 dager
10 mg 1 gang
daglig i 28 dager
40 mg,
enkeltdose
↑ 2,3
ganger
↑ 1,7
ganger^
↑ 37 %
Diltiazem 240 mg 1 gang
daglig, 28 dager
40 mg,
enkeltdose
↑ 51 %
Erytromycin 500 mg
4 ganger daglig, 7 dager
10 mg,
enkeltdose
↑ 33 %^
Amlodipine 10 mg,
enkeltdose
Cimetidine 300 mg 4 ganger
daglig, 2 uker
Antacidsuspensjon med
magnesium- og
aluminiumhydroksider, 30 ml
4 ganger daglig, 2 uker
Efavirenz 600 mg 1 gang
daglig, 14 dager
Rifampin 600 mg 1 gang
daglig, 7 dager
(administrert ved samme
tidspunkt)
Rifampin 600 mg 1 gang
daglig, 5 dager (separat
dosering)
Gemfibrozil 600 mg 2 ganger
daglig, 7 dager
80 mg,
enkeltdose
10 mg 1 gang
daglig i 2 uker
10 mg 1 gang
daglig i 4 uker
↑ 18 %
↓ mindre
enn 1 %^
↓ 35 %^
Ingen spesielle anbefalinger
10 mg i 3 dager
↓ 41 %
Ingen spesielle anbefalinger
40 mg,
enkeltdose
↑ 30 %
40 mg,
enkeltdose
↓ 80 %
Hvis samtidig administrering
ikke kan unngås, anbefales det
at atorvastatin og rifampicin tas
ved samme tidspunkt, med
klinisk overvåking.
40 mg,
enkeltdose
↑ 35 %
Ingen spesielle anbefalinger
Samtidig inntak av store
mengder grapefruktjuice og
atorvastatin anbefales ikke.
Etter oppstart eller
dosejustering av diltiazem,
anbefales hensiktsmessig,
klinisk overvåking av disse
pasientene.
Lavere maksimaldose og
klinisk overvåking av disse
pasientene anbefales.
Ingen spesielle anbefalinger
Ingen spesielle anbefalinger
Lavere startdose og klinisk
overvåking av disse pasientene
anbefales.
Fenofibrate 160 mg 1 gang
40 mg,
↑3%
Lavere startdose og klinisk
daglig, 7 dager
enkeltdose
overvåking av disse pasientene
anbefales.
Boceprevir 800 mg 3 ganger 40 mg,
↑ 2,3
Lavere startdose og klinisk
daglig, 7 dager
enkeltdose
ganger
overvåking av disse pasientene
anbefales. Atorvastatindosen
skal ikke overstige en daglig
dose på 20 mg ved samtidig
administrering av boceprevir.
&
Data gitt som x ganger endring angir forholdet mellom samtidig administrering og atorvastatin alene
(dvs. 1 gang = ingen endring). Data gitt som % endring angir % forskjell i forhold til atorvastatin
alene (dvs. 0 % = ingen endring).
# Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.
* Inneholder én eller flere komponenter som hemmer CYP3A4 og kan øke plasmakonsentrasjoner
av legemidler som metaboliseres via CYP3A4. Inntak av ett glass (240 ml) grapefruktjuice førte
også til en reduksjon i AUC på 20,4 % for den aktive ortohydroksymetabolitten. Store mengder
grapefruktjuice (>1,2 liter daglig i 5 dager) økte AUC for atorvastatin 2,5 ganger og AUC for aktiv
fraksjon (atorvastatin og metabolitter).
^ Total atorvastatin (eller tilsvarende)-aktivitet
Økning er markert som “↑”, reduksjon som “↓”
8
Tabell 2: Effekter av atorvastatin på farmakokinetikken til andre legemidler som administreres
samtidig
Atorvastatin og
doseringsregime
Samtidig administrert legemiddel
Legemiddel/dose (mg)
80 mg 1 gang daglig i
10 dager
Digoksin 0,25 mg
1 gang daglig, 20 dager
40 mg 1 gang daglig i
22 dager
Perorale
prevensjonsmidler 1
gang daglig, 2 måneder
- noretisteron 1 mg
- etinyløstradiol
35 mikrogram
* Fenazon 600 mg
enkeltdose
Tipranavir 500 mg
2 ganger daglig /
ritonavir 200 mg
2 ganger daglig,
7 dager
Fosamprenavir
1400 mg 2 ganger
daglig, 14 dager
Fosamprenavir 700 mg
2 ganger daglig /
ritonavir 100 mg
2 ganger daglig,
14 dager
80 mg 1 gang daglig i
15 dager
10 mg, enkeltdose
10 mg 1 gang daglig i
4 dager
10 mg 1 gang daglig i
4 dager
Endring i
AUC&
↑ 15 %
Klinisk anbefaling
Pasienter som bruker
digoksin bør overvåkes på en
hensiktsmessig måte.
Ingen spesielle anbefalinger.
↑ 28 %
↑ 19 %
↑3%
Ingen spesielle anbefalinger.
Ingen
endring
Ingen spesielle anbefalinger.
↓ 27 %
Ingen spesielle anbefalinger.
Ingen
endring
Ingen spesielle anbefalinger.
&
Data gitt som % endring angir % forskjell i forhold til atorvastatin alene (dvs. 0 % = ingen endring)
* Samtidig administrering av flere doser atorvastatin og fenazon viste liten eller ikke detekterbar
effekt med hensyn til clearance av fenazon.
Økning er markert som “↑”, reduksjon som “↓”
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Atorvastatin Mylan er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerhet hos gravide kvinner er
ikke fastslått. Det er ikke utført kontrollerte kliniske studier hos gravide kvinner. I sjeldne tilfeller er
medfødte misdannelser rapportert etter intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehemmere.
Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
Behandling av moren med atorvastatin kan redusere fosternivåene av mevalonat, som er en forløper til
biosyntesen av kolesterol. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanligvis bør et avbrudd i
behandlingen med lipidsenkende legemidler under graviditeten ha liten effekt på langtidsrisikoen
forbundet med primær hyperkolesterolemi.
På grunn av dette skal Atorvastatin Mylan ikke brukes hos kvinner som er gravide, forsøker å bli
gravide eller mistenker at de er gravide. Behandling med Atorvastatin Mylan bør opphøre under
graviditeten eller inntil det er avklart at kvinnen ikke er gravid (se pkt. 4.3).
Amming
Det er ikke kjent hvorvidt atorvastatin eller dets metabolitter utskilles i human brystmelk. Hos rotte
var plasmakonsentrasjonene av atorvastatin og dets aktive metabolitter tilsvarende som i melk (se
pkt. 5.3). På grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger, skal kvinner som bruker Atorvastatin
9
Mylan ikke amme spedbarna sine (se pkt. 4.3). Atorvastatin Mylan er kontraindisert ved amming (se
pkt. 4.3).
Fertilitet
Atorvastatin viste ingen effekt på fertilitet hos hanner eller hunner i dyrestudier (se pkt. 5.3).
Kvinner i fertil alder
Kvinner i fertil alder skal bruke sikker prevensjon under behandlingen (se pkt. 4.3).
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Atorvastatin Mylan har ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
4.8
Bivirkninger
I databasen for placebokontrollerte kliniske studier med atorvastatin med 16 066 pasienter
(8755 atorvastatin versus 7311 placebo) med gjennomsnittlig behandlingstid på 53 uker, avbrøt 5,2 %
av pasientene på atorvastatin behandlingen pga. bivirkninger sammenlignet med 4,0 % av pasientene
på placebo.
Tabellen under viser bivirkningsprofilen for Atorvastatin Mylan basert på data fra kliniske studier og
omfattende erfaring etter markedsføring.
Estimert bivirkningsfrekvens er angitt som følger: vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000
til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (≤1/10 000).
Infeksiøse og parasittære sykdommer
Vanlige: nasofaryngitt.
Sykdommer i blod og lymfatiske organer
Sjeldne: trombocytopeni.
Forstyrrelser i immunsystemet
Vanlige: allergiske reaksjoner.
Svært sjeldne: anafylaksi.
Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer
Vanlige: hyperglykemi.
Mindre vanlige: hypoglykemi, vektøkning, anoreksi.
Psykiatriske lidelser
Mindre vanlige: mareritt, søvnløshet.
Nevrologiske sykdommer
Vanlige: hodepine.
Mindre vanlige: svimmelhet, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, amnesi.
Sjeldne: perifer nevropati.
Øyesykdommer
Mindre vanlige: uklart syn.
Sjeldne: synsforstyrrelser.
Sykdommer i øre og labyrint
Mindre vanlige: tinnitus.
Svært sjeldne: hørselstap.
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum
10
Vanlige: faryngolaryngal smerte, epistakse.
Gastrointestinale sykdommer
Vanlige: konstipasjon, flatulens, dyspepsi, kvalme, diaré.
Mindre vanlige: oppkast, smerter i øvre og nedre del av abdomen, eruktasjon, pankreatitt.
Sykdommer i lever og galleveier
Mindre vanlige: hepatitt.
Sjeldne: kolestase.
Svært sjeldne: leversvikt.
Hud- og underhudssykdommer
Mindre vanlige: urtikaria, hudutslett, kløe, alopesi.
Sjeldne: angionevrotisk ødem, bulløs dermatitt inkludert erythema multiforme, Stevens-Johnsons
syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett
Vanlige: myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteter, muskelspasmer, hevelse i ledd, ryggsmerter.
Mindre vanlige: nakkesmerter, muskeltretthet.
Sjeldne: myopati, myositt, rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt, tendinitt, noen ganger
komplisert med ruptur.
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer
Svært sjeldne: gynekomasti.
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet
Mindre vanlige: malaise, asteni, brystsmerter, perifert ødem, fatigue, feber.
Undersøkelser
Vanlige: unormale leverfunksjonstester, forhøyet nivå av kreatinkinase i blodet.
Mindre vanlige: hvite blodceller i urinen.
Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere, er forhøyede serumtransaminaser rapportert hos
pasienter som får atorvastatin. Disse endringene var vanligvis lette, forbigående og krevde ikke
behandlingsavbrudd. Klinisk viktige økninger (>3 ganger øvre normalverdi) av serumtransaminaser
forekom hos 0,8 % av pasientene som fikk atorvastatin. Disse økningene var doserelaterte og
reversible hos samtlige pasienter.
Som for andre HMG-CoA-reduktasehemmere i kliniske studier, forekom forhøyde serumnivåer av
kreatinkinase (CK) >3 ganger øvre normalverdi hos 2,5 % av pasientene behandlet med atorvastatin.
Nivåer >10 ganger øvre normalområde forekom hos 0,4 % av pasientene behandlet med atorvastatin
(se pkt. 4.4).
Klasseeffekter
Følgende bivirkninger er rapportert for enkelte statiner:
 Seksuell dysfunksjon
 Depresjon
 Enkeltstående tilfeller av interstitiell lungesykdom, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt. 4.4).
 Diabetes mellitus: Hyppigheten avhenger av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer
(fastende blodglukose ≥5,6 mmol/liter, BMI >30 kg/m2, forhøyede triglyseridverdier, tidligere
hypertensjon).
Pediatrisk populasjon
Den kliniske sikkerhetsdatabasen omfatter sikkerhetsdata for 249 pediatriske pasienter som fikk
atorvastatin, blant dem var 7 pasienter <6 år, 14 pasienter var i alderen 6-9 år og 228 pasienter var i
alderen 10-17 år.
11
Nevrologiske sykdommer
Vanlig: Hodepine.
Gastrointestinale sykdommer
Vanlig: Abdominale smerter.
Undersøkelser
Vanlig: Økning i alaninaminotransferase, økning av kreatinfosfokinase i blodet.
Basert på tilgjengelige data forventes frekvens, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos barn å
være lik som hos voksne. Det foreligger kun begrenset erfaring vedrørende langtidssikkerhet hos den
pediatriske populasjonen.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens
legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9
Overdosering
Det finnes ingen spesifikk behandling for overdosering med Atorvastatin Mylan. Ved overdosering
behandles pasienten symptomatisk, og støttende tiltak iverksettes etter behov. Leverfunksjonstester
bør tas og serumnivå av CK bør overvåkes. På grunn av omfattende binding av atorvastatin til
plasmaproteiner, antas hemodialyse ikke å kunne øke atorvastatinclearance signifikant.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Lipidmodifiserende midler, HMG-CoA-reduktasehemmere,
ATC-kode: C10A A05
Virkningsmekanisme
Atorvastatin er en selektiv, konkurrerende hemmer av HMG-CoA-reduktase, det
hastighetsbegrensende enzymet ansvarilg for omdannelse av 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A
til mevalonat, et forstadium til steroler, inkludert kolesterol. Triglyserider og kolesterol i leveren
inkorporeres i ”very-low-density lipoproteiner” (VLDL), frigis i plasma og transporteres til perifere
vev. ”Low-density lipoproteiner” (LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres primært via reseptoren
med høy affinitet til LDL (LDL-reseptoren).
Atorvastatin senker plasmakonsentrasjonene av kolesterol og serumkonsentrasjonene av lipoproteiner
ved å hemme HMG-CoA-reduktase og deretter kolesterolbiosyntese i lever, og øker antallet LDLreseptorer på overflaten av levercellene, slik at opptak og nedbrytning av LDL øker.
Farmakodynamiske effekter
Atorvastatin reduserer LDL-produksjon og antall LDL-partikler. Atorvastatin gir en markert og
vedvarende økning av LDL-reseptoraktivitet sammen med en fordelaktig kvalitetsendring av
sirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reduserer effektivt LDL-kolesterol hos pasienter med
homozygot familiær hyperkolesterolemi, en gruppe som vanligvis ikke har respondert på
lipidsenkende legemidler.
Klinisk effekt og sikkerhet
Det ble i en dose-responsstudie vist at atorvastatin gir en doseavhengig reduksjon i konsentrasjonen av
totalkolesterol (30-46 %), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglyserider (1412
33 %), men gir varierende økning i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultatene er
sammenfallende hos pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, ikke-familiære
hyperkolesterolemiformer, blandet hyperlipidemi inkludert pasienter med ikke-insulinavhengig
diabetes mellitus.
Reduksjon i totalkolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B er vist å redusere risikoen for
kardiovaskulære hendelser og kardiovaskulær mortalitet.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
I en 8-ukers åpen ”compassionate use”-, multisenterstudie med en valgfri forlengelsesfase av variabel
lengde, var 335 pasienter inkludert, 89 av disse var identifisert som pasienter med homozygot familiær
hyperkolesterolemi. Hos disse 89 pasientene var gjennomsnittlig reduksjon av LDL-kolesterol
ca. 20 %. Atorvastatin ble administrert i doser på opp til 80 mg/dag.
Aterosklerose
I REVERSAL-studien (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), ble effekten av
intensiv lipidsenking med atorvastatin 80 mg og standard grad av lipidsenking med pravastatin 40 mg
på koronar aterosklerose undersøkt ved hjelp av intravaskulær ultralyd (IVUS) under angiografi, hos
pasienter med koronarsykdom. I denne randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte, kliniske
multisenterstudien, ble IVUS utført ved baseline og etter 18 måneder hos 502 pasienter. I
atorvastatingruppen (n=253) var det ingen progresjon av aterosklerosen.
Median endring i prosent fra baseline av totalt atheromavolum (primært endepunkt i studien) var 0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i pravastatingruppen (n=249).
Sammenlignet med pravastatin, var effektene av atorvastatin statistisk signifikante (p=0,02). Effekten
av intensiv lipidsenking på kardiovaskulære endepunkter (f.eks. behov for revaskularisering,
ikke-fatalt hjerteinfarkt, koronar død) ble ikke undersøkt i denne studien.
I atorvastatingruppen ble LDL-kolesterol redusert til et gjennomsnitt på
2,04 mmol/liter ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) fra baseline på 3,89 mmol/liter ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), og i
pravastatingruppen ble LDL-kolesterol redusert til et gjennomsnitt på
2,85 mmol/liter ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) fra baseline på 3,89 mmol/liter ± 0,7 (150 mg/dl ± 26)
(p<0,0001). Atorvastatin reduserte også signifikant gjennomsnittlig totalkolesterol med 34,1 %
(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), gjennomsnittlige tryglyseridnivåer med 20 % (pravastatin: -6,8 %,
p<0,0009) og gjennomsnittlig apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001).
Atorvastatin økte gjennomsnittlig HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Det var en
gjennomsnittlig reduksjon i CRP på 34,6 % i atorvastatingruppen, sammenlignet med en reduksjon på
5,2 % i pravastatingruppen (p<0,0001).
Studieresultatene ble oppnådd med dosestyrken 80 mg. De kan derfor ikke ekstrapoleres til lavere
dosestyrker.
Sikkerhets- og tolerabilitetsprofilene i de to behandlingsgruppene var sammenlignbare.
Effekten av intensiv lipidsenking på viktige kardiovaskulære endepunkter ble ikke undersøkt i denne
studien. Den kliniske betydningen av disse billedundersøkelsene med hensyn til primær og sekundær
forebygging av kardiovaskulære hendelser er derfor ukjent.
Akutt koronarsyndrom
I MIRACL-studien ble atorvastatin 80 mg evaluert hos 3086 pasienter (n=1538 for atorvastatin,
n=1548 for placebo) med akutt koronarsyndrom (Ikke-Q-bølgehjerteinfarkt eller ustabil angina).
Behandling ble startet under den akutte fasen etter sykehusinnleggelse og varte i en periode på 16
uker. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag forlenget tiden til forekomst av det kombinerte primære
endepunktet, definert som død uavhengig av årsak, ikke-fatalt hjerteinfarkt, gjenopplivning etter
13
hjertestans eller angina pectoris med tegn på myokardiskemi som krevde sykehusinnleggelse. Dette
indikerer en risikoreduksjon på 16 % (p=0,048). Dette skyldtes i hovedsak en 26 % reduksjon i
reinnleggelser på sykehus for angina pectoris med påvist myokardiskemi (p=0,018). De andre
sekundære endepunktene oppnådde ikke statistisk signifikans alene (totalt: 22,2 % for placebo, 22,4 %
for atorvastatin).
Sikkerhetsprofilen for atorvastatin i MIRACL-studien var tilsvarende det som er beskrevet i pkt. 4.8.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Effekten av atorvastatin på fatal og ikke-fatal koronarsykdom ble undersøkt i en randomisert,
dobbeltblind, placebokontrollert studie, ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm). Pasientene hadde hypertensjon, var i alderen 40-79 år, uten tidligere
hjerteinfarkt eller anginabehandling og med totalkolesterol ≤6,5 mmol/liter (251 mg/dl). Alle
pasientene hadde minst 3 av de forhåndsdefinerte kardiovaskulære risikofaktorer: mann, ≥55 år,
røyker, diabetes, koronarsykdom hos slektning i første ledd, totalkolesterol/HDL-kolesterol >6, perifer
vaskulær sykdom, venstre ventrikkelhypertrofi, tidligere cerebrovaskulær sykdom, spesifikke EKGforandringer, proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderte pasienter ble anslått å ha høy risiko for en
første kardiovaskulær hendelse. Pasientene ble behandlet med antihypertensiva (amlodipin- eller
atenololbaserte regimer) og enten atorvastatin 10 mg daglig (n=5168) eller placebo (n=5137).
Absolutt og relativ risikoreduksjon med atorvastatin var som følger:
Hendelse
Fatal CHD pluss ikkefatalt MI
Kardiovaskulære
hendelser og
revaskulariseringsprosedyrer totalt
Koronarhendelser totalt
Relativ risikoreduksjon
(%)
36 %
Ant. tilfeller
(atorvastatin vs.
placebo)
100 vs. 154
Absolutt risikoreduksjon1
(%)
1,1 %
p-verdi
20 %
389 vs. 483
1,9 %
0,0008
29 %
178 vs. 247
1,4 %
0,0006
0,0005
1
Basert på forskjeller i forekomst av alvorlige hendelser i løpet av en median oppfølgingstid på 3,3 år.
CHD= koronarsykdom, MI= hjerteinfarkt
Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet ble ikke signifikant redusert (185 versus 212 tilfeller,
p=0,17 og 74 versus 82 tilfeller, p=0,51). I subgruppeanalyser med hensyn til kjønn (81 % menn, 19 %
kvinner), ble nytteeffekten av atorvastatin fastslått for menn, men ikke for kvinner, muligens på grunn
av det lave antallet tilfeller i gruppen med kvinner. Total og kardiovaskulære mortalitet var numerisk
høyere hos kvinnelige pasienter (38 versus 30 og 17 versus 12), men dette var ikke statistisk
signifikant. Behandlingsinteraksjon av antihypertensiv behandling ved baseline var signifikant. Det
primære endepunktet (fatal koronarsykdom pluss ikke-fatalt hjerteinfarkt) ble signifikant redusert med
atorvastatin hos pasienter behandlet med amlodipin (HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008) men ikke hos
pasienter behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).
Effekten av atorvastatin på fatal og ikke-fatal kardiovaskulær sykdom ble også undersøkt i en
randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multisenterstudie, CARDS (Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study), hos pasienter med type 2 diabetes, i alderen 40-75 år, uten tidligere kardiovaskulær
sykdom, med LDL-kolesterol ≤4,14 mmol/liter (160 mg/dl) og triglyserider ≤6,78 mmol/liter
(600 mg/dl). Alle pasientene hadde minst 1 av følgende risikofaktorer: hypertensjon, røyker,
retinopati, mikro- eller makroalbuminuri.
Pasientene ble behandlet med atorvastatin 10 mg daglig (n=1428) eller placebo (n=1410), med en
median oppfølgingstid på 3,9 år.
14
Absolutt og relativ risikoreduksjon med atorvastatin var som følger:
Alvorlige
kardiovaskulære
hendelser (fatalt og
ikke-fatalt AMI, stille
MI, akutt CHD-død,
ustabil angina, CABG,
PTCA,
revaskularisering, slag)
MI (fatalt og ikke-fatalt
AMI, stille MI)
Slag (fatalt og ikkefatalt)
Relativ risikoreduksjon
(%)
37 %
Ant. tilfeller
(atorvastatin vs.
placebo)
83 vs. 127
Absolutt risikoreduksjon1
(%)
3,2 %
p-verdi
42 %
38 vs. 64
1,9 %
0,007
48 %
21 vs. 39
1,3 %
0,0163
0,001
1
Basert på forskjeller i forekomst av alvorlige hendelser i løpet av en median oppfølgingstid på 3,9 år.
AMI= akutt hjerteinfarkt, CABG= koronararterie bypassoperasjon, CHD= koronarsykdom, MI=
hjerteinfarkt, PTCA= perkutan transluminal koronarangioplastikk.
Det var ingen holdepunkter for forskjell i behandlingseffekt med hensyn til pasientens kjønn, alder
eller LDL-kolesterol ved baseline. En fordelaktig tendens ble sett med hensyn til mortalitet (82
dødsfall i placebogruppen mot 61 dødsfall i atorvastatingruppen, p=0,0592).
Tilbakevendende slag
I SPARCL-studien (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), ble effekten
av atorvastatin 80 mg daglig eller placebo på slag undersøkt hos 4731 pasienter som hadde hatt slag
eller transitorisk iskemisk anfall (TIA) de siste 6 månedene og ikke hadde hatt koronarsykdom (CHD).
Pasientene var 60 % menn, i alderen 21-92 år (gjennomsnitt 63 år) og hadde gjennomsnittlig LDLkolesterol ved baseline på 133 mg/dl (3,4 mmol/liter). Gjennomsnittlig LDL-kolesterol var 73 mg/dl
(1,9 mmol/liter) under behandling med atorvastatin, og 129 mg/dl (3,3 mmol/liter) under behandling
med placebo. Median oppfølgingstid var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reduserte risikoen for det primære endepunktet, fatalt eller ikke-fatalt slag, med
15 % (HR 0,85, 95 % KI 0,72-1,00, p=0,05 eller 0,84, 95 % KI 0,71-0,99, p=0,03 etter justering for
faktorer ved baseline) sammenlignet med placebo. Mortalitet uavhengig av årsak var 9,1 % (216/2365)
for atorvastatin versus 8,9 % (211/2366) for placebo.
I en post-hoc-analyse reduserte atorvastatin 80 mg insidensen av iskemisk slag (218/2365, 9,2 % vs.
274/2366, 11,6 %, p=0,01), og økte insidensen av blødningsslag (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %,
p=0,02) sammenlignet med placebo.
 Risiko for blødningsslag var økt hos pasienter med tidligere blødningsslag (7/45 for atorvastatin
mot 2/48 for placebo, HR 4,06, 95 % KI, 0,84-19,57), og risiko for iskemisk slag var tilsvarende
i gruppene (3/45 for atorvastatin mot 2/48 for placebo, HR 1,64, 95 % KI 0,27-9,82).
 Risiko for blødningsslag var økt hos pasienter med tidligere lakunærinfarkt (20/708 for
atorvastatin mot 4/701 for placebo, HR 4,99, 95 % KI 1,71-14,61), men risiko for iskemisk slag
var også redusert hos disse pasientene (79/708 for atorvastatin mot 102/701 for placebo, HR
0,76, 95 % KI 0,57-1,02). Det er mulig at samlet slagrisiko er økt hos pasienter med tidligere
lakunærinfarkt som får atorvastatin 80 mg daglig.
15
Mortalitet uavhengig av årsak var 15,6 % (7/45) for atorvastatin mot 10,4 % (5/48) i undergruppen av
pasienter med tidligere blødningsslag. Mortalitet uavhengig av årsak var 10,9 % (77/708) for
atorvastatin mot 9,1 % (64/701) for placebo i undergruppen av pasienter med tidligere lakunærinfarkt.
Pediatrisk populasjon
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi hos pediatriske pasienter i alderen 6 – 17 år
I en 8-ukers åpen studie ble farmakokinetikk, farmakodynamikk, sikkerhet og toleranse for
atorvastatin vurdert hos barn og ungdom med genetisk bekreftet heterozygot familiær
hyperkolesterolemi og LDL-kolesterol ≥4 mmol/liter ved baseline. Totalt 39 barn og ungdom i alderen
6-17 år ble inkludert. I kohort A var det 15 barn i alderen 6-12 år i Tanner stadium 1. I kohort B var
det 24 barn i alderen 10-17 år i Tanner stadium ≥2.
Startdose atorvastatin var 5 mg daglig som en tyggetablett i kohort A og 10 mg daglig som en
tablettformulering i kohort B. Atorvastatindosen kunne dobles dersom en person ikke nådde
behandlingsmålet på LDL-kolesterol < 3,35 mmol/liter i uke 4 og dersom atorvastatin ble godt
tolerert.
Gjennomsnittlige verdier for LDL-kolesterol, totalkolesterol, VLDL-kolesterol og apolipoprotein B
ble redusert i løpet av 2 uker hos alle personene. Hos dem hvor dosen ble doblet ble ytterligere
nedgang observert så tidlig som i uke 2, ved første vurdering etter doseøkning. Gjennomsnittlig
prosentvis reduksjon i lipidparametre var tilsvarende for begge kohorter, uavhengig av om personene
forble på startdosen eller fikk doblet startdosen. I uke 8 var gjennomsnittlig prosentvis reduksjon i
LDL-kolesterol og totalkolesterol fra baseline på henholdsvis ca. 40 % og 30 % i hele
eksponeringområdet.
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi hos pediatriske pasienter i alderen 10 – 17 år
I en dobbeltblind, placebokontrollert studie etterfulgt av en åpen fase, ble 187 gutter og postmenarke
jenter i alderen 10 – 17 år (gjennomsnittlig alder 14,1 år) med heterozygot familiær
hyperkolesterolemi eller alvorlig hyperkolesterolemi randomisert til atorvastatin (n=140) eller placebo
(n=47) i 26 uker, og deretter fikk alle atorvastatin i 26 uker. Atorvastatindosen (én gang daglig) var
10 mg i de 4 første ukene og ble titrert opp til 20 mg dersom LDL-kolesterolnivået var
>3,36 mmol/liter. Atorvastatin senket plasmanivåene av total-kolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider
og apolipoprotein B signifikant i løpet av den dobbeltblinde fasen på 26 uker. Gjennomsnittlig
oppnådd LDL-kolesterolverdi var 3,38 mmol/liter (i området 1,81 – 6,26 mmol/liter) i
atorvastatingruppen sammenlignet med 5,91 mmol/liter (i området 3,93 – 9,96 mmol/liter) i
placebogruppen i løpet av den dobbeltblinde fasen på 26 uker.
Ytterligere en pediatrisk studie med atorvastatin versus kolestipol hos pasienter i alderen 10 – 18 år
med hyperkolesterolemi, viste at atorvastatin (n=25) ga en signifikant reduksjon av LDL-kolesterol i
uke 26 (p<0,05) sammenlignet med kolestipol (n=31).
I en ”compassionate use”-studie hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi (inkludert homozygot
hyperkolesterolemi) ble 46 pediatriske pasienter behandlet med atorvastatin titrert ut ifra respons
(noen personer fikk 80 mg atorvastatin per dag). Studien varte i 3 år og LDL-kolesterol ble redusert
med 36 %.
Langtidseffektene av atorvastatinbehandling i barndommen for å redusere morbiditet og mortalitet i
voksen alder er ikke klarlagt.
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) har gitt unntak fra
forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med atorvastatin hos barn i alderen 0-<6 år for
behandling av heterozygot hyperkolesterolemi og hos barn i alderen 0-<18 år for behandling av
homozygot familiær hyperkolesterolemi, blandet hyperkolesterolemi, primær hyperkolesterolemi og i
forebygging av kardiovaskulære hendelser (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
16
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Atorvastatin absorberes raskt etter peroral administrering, og maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks)
nås innen 1-2 timer. Absorpsjonsgraden øker proporsjonalt med atorvastatindosen. Etter peroral
administrering har atorvastatin filmdrasjerte tabletter en biotilgjengelighet som er 95-99 %
sammenlignet med perorale oppløsninger. Absolutt biotilgjengelighet for atorvastatin er ca. 12 %, og
systemisk tilgjengelighet av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet er ca 30 %. Den lave
systemiske biotilgjengeligheten skyldes presystemisk clearance i gastrointestinalslimhinnen, og/eller
førstepassasjemetabolisme i lever.
Distribusjon
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum for atorvastatin er ca. 381 liter. Atorvastatin bindes ≥98 % til
plasmaproteiner.
Biotransformasjon
Atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroksylerte derivater samt ulike
betaoksidasjonsprodukter. Bortsett fra andre metabolismeveier, metaboliseres disse produktene videre
ved glukuronidering. HMG-CoA-reduktase hemmes like mye av orto- og parahydroksylerte
metabolitter som av atorvastatin in vitro. Ca. 70 % av sirkulerende HMG-CoA-reduktasehemmende
aktivitet kan tilskrives aktive metabolitter.
Eliminasjon
Atorvastatin elimineres hovedsakelig via galle etter metabolisme i og/eller utenom lever. Atorvastatin
synes imidlertid ikke å gjennomgå signifikant enterohepatisk resirkulering. Hos mennesker er
gjennomsnittlig halveringstid for atorvastatin i plasma ca. 14 timer. Halveringstiden for HMG-CoAreduktasehemmende aktivitet er ca. 20-30 timer som følge av nærvær av aktive metabolitter.
Spesielle populasjoner
Eldre
Plasmakonsentrasjonene av atorvastatin og dets aktive metabolitter er høyere hos friske eldre enn hos
yngre voksne, mens de lipidsenkende effektene er sammenlignbare med de som ses hos yngre
pasientgrupper.
Pediatrisk populasjon
I en åpen 8-ukers studie ble pediatriske pasienter (i alderen 6-17 år) i Tanner stadium 1 (n=15) og
Tanner stadium ≥2 (n=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi og LDL-kolesterol ≥ 4
mmol/liter ved baseline, behandlet med henholdsvis atorvastatin 5 mg eller 10 mg tyggetabletter eller
10 mg eller 20 mg filmdrasjerte tabletter én gang daglig. Kroppsvekt var den eneste signifikante
kovariabelen i den farmakokinetiske modellen for atorvastatinpopulasjonen. Tilsynelatende peroral
clearance av atorvastatin hos pediatriske personer så ut til å være tilsvarende den hos voksne når den
ble skalert allometrisk for kroppsvekt. Konsistente reduksjoner ble sett i hele eksponeringsområdet for
atorvastatin og O-hydroksyatorvastatin.
Kjønn
Konsentrasjonene av atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinner er forskjellig fra menn
(kvinner: ca. 20 % høyere Cmaks og 10 % lavere AUC). Disse forskjellene er ikke klinisk signifikante
og ga ingen klinisk signifikante forskjeller i lipideffekter mellom menn og kvinner.
Nedsatt nyrefunksjon
17
Nyresykdom påvirker ikke plasmakonsentrasjoner eller lipideffekter av atorvastatin og dets aktive
metabolitter.
Nedsatt leverfunksjon
Plasmakonsentrasjonene av atorvastatin og dets aktive metabolitter er markert økt (ca. 16 ganger
økning av Cmaks og ca. 11 ganger økning av AUC) hos pasienter med kronisk alkoholisk leversykdom
(Childs-Pugh B).
SLOC1B1-polymorfisme
Hepatisk opptak av alle HMG-CoA –reduktasehemmere inkludert atorvastatin, involverer
OATP1B1-transporteren. Hos pasienter med SLOCO1B1-polymorfisme er det risiko for økt
eksponering av atorvastatin, noe som kan føre til en økt risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4).
Polymorfisme i genet som koder for OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) er forbundet med en 2,4 ganger
høyere atorvastatineksponering (AUC) enn hos personer uten denne genotypevarianten (c.521TT). Et
genetisk redusert hepatisk opptak av atorvastatin er også mulig hos disse pasientene. Mulige
konsekvenser med hensyn til effekt er ikke kjent.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Atorvastatin viste ikke mutagent og klastogent potensiale i et batteri av fire tester in vitro og ett assay
in vivo. Atorvastatin var ikke karsinogent hos rotte, men høye doser hos mus (resulterte i 6-11 ganger
høyere AUC (0-24 timer) enn hos mennesker ved høyeste anbefalte dose) ga hepatocellulære adenomer
hos hanndyr og hepatocellulære karsinomer hos hundyr.
I eksperimentelle dyrestudier er det vist at HMG-CoA-reduktasehemmere kan påvirke utviklingen av
embryo eller fostre. Hos rotte, kanin og hund hadde atorvastatin ingen effekt på fertilitet og var ikke
teratogent, men ved maternalt toksiske doser ble det imidlertid sett føtal toksisitet hos rotte og kanin.
Utviklingen hos rotteavkom var forsinket og postnatal overlevelse redusert når moren ble eksponert
for høye doser atorvastatin. Hos rotte er det vist overføring via placenta.
Hos rotte var konsentrasjonene av atorvastatin i melk tilsvarende de i plasma. Det er ikke kjent om
atorvastatin eller dets metabolitter utskilles i morsmelk hos mennesker.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne
Silika, kolloidal vannfri
Natriumkarbonat, vannfri
Cellulose, mikrokrystallinsk vannfri
L-arginin
Laktose, vannfri
Krysskarmellosenatrium
Hydroksypropylcellulose
Magnesiumstearat
Filmdrasjering Opadry AMB OY-B-28920 som inneholder:
Polyvinylalkohol
Titandioksid (E 171)
Talkum
Soyalecitin
Xantangummi (E 145)
6.2
Uforlikeligheter
18
Ikke relevant.
6.3
Holdbarhet
OPA/Al/PVC/Al-blistere og tablettbokser: 3 år
PCV/Aclar-blistere: 2 år
Brukes innen 3 måneder etter at tablettboksen er åpnet.
6.4
Oppbevaringsbetingelser
OPA/Al/PVC/Al-blistere og tablettbokser: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og
fuktighet.
PCV/Aclar-blistere: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Oppbevar blistrene i
ytteremballasjen for å beskytte mot lys.
6.5
Emballasje (type og innhold)
Ugjennomsiktig HPDE-tablettboks og PP-lokk med 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 og
500 tabletter.
PVC/Aclar (Aclar/PVC/Al) eller (OPA/Al/PVC/Al) ugjennomsiktige blistere i pakninger med 10, 14,
28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 tabletter eller i kalenderpakninger med 28 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Mylan AB
Boks 23033
104 35 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
10 mg: 08-6473
20 mg: 08-6474
40 mg: 08-6475
80 mg: 08-6476
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 06.01.2011
Dato for siste fornyelse: 15.06.2015
10.
OPPDATERINGSDATO
15.07.2015
19