Barnerevmatologisk sykdom som årsak til
febertilstander hos barn
Auto-immun vs inflammatorisk sykdom
Systemisk JIA
Autoimmune revmatiske sykdommer
Autoinflammatoriske sykdommer
Cases- noen sjeldne febersyndromer
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
Patogenese – Autoimmune versus
autoinflammatoriske sykdomer. Lin YT et al 2011
Berit Flatø OUS 2015
SYSTEMISK JUVENIL IDIOPATISK
ARTRITT (SoJIA) -Klassifikasjon
• Artritt (mest knær, håndledd, ankler) og
• Svingende feber
•
> 39 grader i > 2 uker
Pluss minst ett av 4
– Utslett
(80-90%)
– Lymfadenopati
(70%)
– Hepato- eller splenomegali (85%)
– Serositt
(max 30%)
3-8% av barneleddgiktspasientene
Ca 10 nye tilfeller i Norge per år
Berit Flatø OUS 2015
Feber ved systemisk JIA
• Oftest en til to temp topper per døgn, oftest
ettermiddag
• Sub- eller afebril mellom febertoppene
• Syke ved feber, relativt friske resten av dagen
• Feber kan forutgå artritten i måneder til år
• Andre almensymptomer: Irritablitet, trøtthet,
anorexi, vekstretardasjon
Berit FlatØ OUS 2015
UTSLETT ved
systemisk JIA
•
•
•
•
Hos 80-90%
Oftest i samband med feber
Ukarakteristisk,migrerende, flyktig
Oftest på trunkus og proksimale
ekstremiteter
• Blekt rosa-røde (lakserøde)
makulopapler
Berit Flatø OUS 2015
Laboratoriefunn ved systemisk JIA
• Hb , 7-10 g/dl
• Leukocytose,opp til 30-50 x
109/l, neutrofili
• Trombocytose, ofte 6-1400
x 109/l (relativt spesifikt)
• SR , CRP
• Ferritin 
Berit Flatø OUS 2015
Risiko for alvorlig prognose
•
•
•
•
•
Vedvarende feber eller steroidbehov > 6 mndr
Trombocytose > 600 x 109/l
Utbredt leddaffeksjon, > 4 ledd, hofteaffeksjon
Generell lymfadenopati
Debut før 8 års alder
(Spiegel 2000, Modesto 2001)
Berit Flatø OUS 2015
Makrofag aktivering syndrom (MAS)
(lik sekundær Hemofagocytisk LymfoHistocytose)
•
•
•
•
•
•
•
•
Vedvarende feber
Akutt syk, purpura, slimhinneblødning
↑ Glandler, lever, milt
↓ Hvite, trombocytter, SR og fibrinogen
↑ Transaminaser, D-dimer
↑ ↑ Ferritin, ↑TG
Encefalopati
Benmarg: Aktive fagocyterende
makrofager
Berit Flatø OUS 2015
MAS
• Kan utløses av sykdomsaktiviteten,
infeksjon (EBV) og/eller medisiner
• Livstruende tilstand
• Dårligere effekt av etoposid enn HLH?
Ramanan AV 2007,
Ravielli A 2012
• Effekt av anti IL-1
Berit Flatø OUS 2015
Prognose SoJIA
50% god prognose
Også den mest alvorlige form for JIA
Relativt behandlingsrefraktær
Tidligere mye cushingproblemer
De fleste har effekt av anti IL-6 eller
anti IL-1
Illowite -02, Franchini -10, Buekerman-11
Berit Flatø OUS 2015
d
Feber ved autoimmune revmatiske
sykdommer
Mb Bechets,Granulomatose med
polyangitt, Kawasaki, PAN,
SLE
Obs ved leukopeni, lav CRP,
høy SR,
Ofte nyre, lunge + hud
Relativt spesifikke antistoffer
(ANA, ANCA subtyper)
Berit Flatø OUS 2015
Når mistenke autoinflammatoriske syndromer
• Periodisk tilbakevendende
feber er karakteristisk
• Tidlig debut vanligst
• Raskt oppstått feber
• Forhøyet akutt fase,
normal mellom anfall
• Minst 4 typiske episoder i
løpt av minimum 9 mndr
• De fleste kjent mutasjon
(oftest nuveau)
• Proteinet involvert og dets
rolle i patogenesen er
nøkkel til behandlingen
• Påvisning av mutasjon
hjelp I diagnostikken
• Sjeldne ofte svært alvorlige
Beskrevet mer enn12 syndromer - Ozen S 2014,
Rigante D 2014, Martinon 2014 and Aksentijevich I 2014
Mechanism
Disorder
Gene
Protein
Major clinical characteristic
Inflammasome
FMF
MEFV
Pyrin
Serositis, erysipelas, arthritis
Act/ IL-1β
CAPS
NLRP3/12
Cryopyrin
Cold urticaria – CNS++
release
HIDS/MVD
MVK
Mavelonate kinase
Rash, artropathy, diarrhea, abd, spleen,
lymph nodes
PAPAs
PSTPIP1
CD2ag
protein
Pyogen arthritis, pyoderma
gangronosum, acne
binding
“Pyogenic”
Majeed
LPIN2
Lipin 2
CRMO, dermatosis
disorders
DIRA
IL1R
IL-1R antagonist
CRMO, rash
DITRA
IL36R
IL-36R antagonist
Pustular palmoplantar rash
Granulomatous
Blau syndr.
NOD2
NOD2 (CARD15)
Arthritis, panuveitis,
Prot misfolding
TRAPS
TNFR1A
TNFR1
Migratory skin, muscle, joints
Proteosome
CANDLE
PSMB8
protesome
Purpual rash, swollen fingers
defic/IFN-
JMP/NNS
PSMB8
protesome
Joint contractures
Other
PHAPA
None
Pharyngitis, adenitis, aphtose
Autoinflammatoriske sykdommer
Karakteristiske symptomer og funn:
Feber, perioder 1døgn-uker
Artritt/artralgi
Abdominale smerter
Utslett
Serositt, Lymfadenopati
ØYE el CNS affeksjon
Høy inflammasjon
Amyloidose opp til 25%
Berit Flatø 2015
PFAPA
Periodisk Feber, regelmessig ca hver 4 uke
After
Pharyngitt (tonsillitt eller lymphadenopati)
Artralgi
Kan ha mavesmerter,
Moderat forhøyet SR
Anfall forkortes av steroider
Relativt hyppig
Multifaktoriell, mutasjon ikke påvist
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
Familiær midelhavsfeber
• Nedarvet mutasjon i MEFV genet
• Fam anamnese
• Korte hissige anfall, 1-3 dager,
varierende intervall
• Erysipelasliknende erytem, transient
• Ofte mavesmerter
• Artritt
• Inflamasjonsparametre
• Respons på Kolchisin (1-3 mg/day)
Cryopyrin associated periodic syndrome
(CAPS) NLPR 3 el 12
Familial Cold Urticaria
Autosomal dominant
Cold induced rash,
arthralgia, conjunctivitis
Universitetet I Oslo
Muckle Wells Syndrome
Autosomal dominant
Urticarial rash
Sensorineural deafness
AA Amyloidosis (25%)
Berit Flatø 2015
NOMID/CINCA
Sporadic
Progressive chronic
meningitis
Destructive arthritis
Chronic infantile neurological cutaneous
and articular syndrome (CINCA).
Feber,urtikaria, CNS, artropati
18 mndr gammel gutt
Akutt blindhet begge øyne
SR 50, Urtikarielt utslett
Feberepisoder
Myalgi/artralgi
Aseptisk meningitt
Papilleødem
Dramatisk effekt av anti-IL1
Pppoopppppppppppppppppppppppppppp
8 månder gammel gutt
Henvist for perinatal leverpatologi,
gjentatte “infeksjoner”, mavesmerte,
artropati og “ failure to thrive”
Utslett kom og gikk, vekstretardert
urin til met skreening; mavelonatsyre
Mutasjon i mavelonat kinase genet (MVK)
Dramatisk effekt av anti IL-1
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
Hyper IgD syndrom (HIDS)
– Benign til svært alvorlig form
– Mavelonat kinase defekt- mest alvorlig
– Ofte selvbegrensende Høy IgD og IgA
– Feber 3-7 dager hver til hverannen
måned
– Røde makulopapler
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
CANDLE - Chronic Atypical Neutrophilic
Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated
temperature. Proteasome deficiency
Jente 17 mndr, mistrivsel, utslett, pannikulitt, lipodystrofi, enterokolitt, forsinket utvikling, feber,
kontrakturer og lett til moderat inflammasjon
Ikke funnet PSMB8 mutasjon
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
Tidlig sarkoidose/Blau syndrome
– Behandlingsrefraktær «buggy» artritt
– Uveitt, anterior + posterior
– Makulopapulært utslett
– NOD2 mutasjon
– obs biopsi
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
TNF reseptor ass periodisk syndrom
(TRAPS)
Feber >>1 uke
Migrerende cellulitt
Smertefull fasciitt/myositt
Arthralgi, konjunctivitt
Mavesmerter og oppkast
Mutasjon i TNF R1 gen
Universitetet I Oslo
Berit Flatø 2015
Andre manifestasjoner
•
•
•
•
•
Sterile pustulose
Osteolytiske ben lesjoner
Enterokolitt
Vaskulitt
Hjerneslag (infarkt med
hemorrhagisk
transformasjon)
Universitetet I Oslo
Testing I Norge
Flere sykehus
• MEFV mutasjoner
• Gensekvensering
Haukeland
• MVK-genet (Hyper IgD og mevalonsyre aciduri)
• TNFRSF1A-genet (TNF receptor assosiert periodisk feber)
• NALP3-genet (CAPS/kryopurinopatiene: FCAS, MWS og CINCA)
•
•
Rekvisisjonsskjema til MGM Haukeland finner dere på www.genetikkportalen.no, 3-6
ml EDTA-blod.
De setter også opp CARD15/NOD2-genet, er aktuelt ved Bleu syndrom)
Behandling
Skifte fra kortikosteroider til biologisk beh
Anti IL-1 har dramatisk effekt ved;
•systemisk (Canakinumab godkjent)
•de fleste autoiflammatoriske
febersykdommer (Anakinra og
Canakinumab godkjent ved CAPS)
•Anti IL-6 også godkjent ved systemisk JIA
Berit Flatø 2015
Konklusjon
• SoJIA karakteriseres av septisk svingende feber,
artritt og neutrofili
• De autoinflammatoriske febersykdommene er oftest
monogene heriditære, starter tidlig, karakteriseres
av periodevis tilbakende feber, høy inflammasjon
og affeksjon av hud, CNS, ledd
• Tildels alvorlige sykdommer, betydelig dødelighet
• Anti IL-1 ofte rask og dramatisk effekt