Rationel - Institut for Rationel Farmakoterapi
B Ef fekt ris ger × p ivirknin Rationel Farmakoterapi l Rationekoterapi = Farma Marts/april 2016 3 Antipsykotika − bivirkninger og interaktioner Af Anders Fink-Jensen*, Ulla Hedegaard**, Kim Brøsen*** og Marlene Øhrberg Krag, IRF Ifølge Lægemiddelstatistikregisteret var Nogle antipsykotika kan anvendes i både kliniske betydning, da en række bivirknin- omkring 123.000 personer i 2014 i behand- den akutte og forebyggende behandling af ger som metaboliske forstyrrelser, vægtøg- ling med antipsykotika, hvilket vil sige, at affektive sindslidelser. Antipsykotika har ning, motoriske bivirkninger og seksuelle ca. 23 personer per 1.000 indbyggere i endvidere gennem mange år været anvendt bivirkninger både forekommer ved behand- Danmark får antipsykotisk medicin. Af disse ved angsttilstande, og antipsykotika med ling med FGA og SGA. havde 16% diagnosen skizofreni, 48% an- sederende virkning anvendes i beroligende den psykiatrisk diagnose, mens 36% ikke øjemed og ved søvnproblemer. Ofte er læ- Effekt havde nogen registreret psykiatrisk diagno- gemidlerne ikke godkendt til disse formål, FGAs og SGAs er ikke væsentligt forskel- se. Af alle, der i 2014 havde indløst mindst og anvendelsen baseres på kliniske erfa- lige hvad terapeutisk effekt angår fraset én recept på antipsykotisk medicin, havde ringer. Der foreligger sjældent evidens for clozapin, som udviser større klinisk effekt 5% en registreret demensdiagnose. Med så denne off label anvendelse, og indikationen ved behandling af ellers behandlingsresi- mange personer i behandling med antipsy- bør derfor nøje overvejes. stente patienter. Clozapin bør udelukkende Antipsykotika kan have ganske alvorlige kotika er der et bredt behov blandt læger anvendes som 3. valgspræparat, da stoffet for at kende til virkning og ikke mindst bi- bivirkninger. Der kræves således monitore- er behæftet med øget risiko for en række virkninger og interaktioner af antipsykotika. ring af effekt og bivirkninger i både opstarts- alvorlige bivirkninger bl.a. agranulocytose. Denne artikel omhandler brug, bivirk- fasen og kontinuerligt under behandlingen. ninger og interaktioner ved behandling med I RADS’s behandlingsvejledning er amisulprid, aripiprazol, lurasidon, palipe- antipsykotika hos voksne. Virkningen af Antipsykotika ridon, quetiapin og risperidon ud fra tera- antipsykotika og valg af behandling er gen- I Danmark er der indregistreret mere peutisk effekt og bivirkningsprofil rubriceret nemgået i »Baggrundsnotat for medicinsk end 20 forskellige antipsykotika. De æl- som 1. og 2. valgspræparater, mens bl.a. behandling af psykotiske tilstande« fra Rå- dre præparater omtales generelt som 1. olanzapin og zuclopenthixol rubriceres som det for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin generationsantipsykotika (FGAs) og har 3. valgspræparater, primært pga. deres og nævnes derfor kun kort i denne artikel. traditionelt været yderligere opdelt i lav-, bivirkningsprofil. Kun aripiprazol, quetiapin middel- og højdosispræparater. Lavdosis- og risperidon har generelt tilskud. Antipsykotika anvendelse præparater blokerer typisk dopamin D2-re- Antipsykotisk virkende medicin anvendes til ceptorer meget kraftigt med dertil knyttede Bivirkninger behandling af lidelser inden for det skizo- motoriske bivirkninger, mens højdosispræ- I modsætning til de yderst beskedne for- freniforme spektrum og relaterede lidelser paraterne typisk i mindre grad blokerer do- skelle i terapeutiske effekter udviser antipsy- (fx akutte og kroniske paranoide tilstande). pamin D2-receptorer, hvilket medfører færre kotika et mere differentieret klinisk billede motoriske bivirkninger. i forhold til deres bivirkningsprofiler (tabel *P sykiatrisk Afdeling O (Rigshospitalet), Psykiatrisk Center København ** Afd. for Biokemi og Klinisk Farmakologi, Odense Universitetshospital *** Klinisk Farmakologi, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet Udgivet af: Institut for Rationel Farmakoterapi Sundhedsstyrelsen Islands Brygge 67 DK-2300 København S De nyere såkaldte 2. generations- 1 og 2). Bivirkningerne kan være af meget antipsykotika (SGAs) er typisk karakterise- forskellig varighed og intensitet. Således er ret ved en lavere hyppighed af motoriske nogle bivirkninger, såsom agranulocytose bivirkninger og en højere hyppighed af og svære hjertearytmier, potentielt akut metaboliske forstyrrelser og vægtøgning. livstruende, mens metaboliske bivirkninger, Opdelingen i FGA og SGA ikke har den store inklusive diabetes mellitus og vægtøgning, Tlf.: 72 22 74 00 Mandag - fredag 9.30-15.00 E-mail: [email protected] www.irf.dk Redaktør: Marlene Øhrberg Krag Redaktionskomité: Lisbeth Høeg-Jensen (ansvarshavende) Jakob Dahl Bjarne Ørskov Lindhardt Gitte Krogh Madsen Birgitte Klindt Poulsen Jens Søndergaard Sats og layout: Datagraf Communications Tryk: Scanprint, Viby J. Design: Alice Graybill ISSN 2245-9936 RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 3 • MARTS/APRIL 2016 Metaboliske bivirkninger Tabel 1. Bivirkninger, antipsykotika, FGA Olanzapin og clozapin medfører i størst Autonome Vægtøgning grad vægtøgning og stigning i plasma-kole- +++ + + der i højest grad øger plasma-glukose og ++++ + + derved kan inducere diabetes. Aripiprazol Prochlorperazin++ ++ +(+) + og ziprasidon har forholdsvis beskedne me- Zuclopenthixol++ ++ ++ + taboliske bivirkninger. Chlorprothixen+ +++ ++ + + Generisk navn EPS* Flupentixol Haloperidol Sulpirid Sedation +++ +(+)+ sterol, ligesom olanzapin er det præparat, Motoriske bivirkninger * Ekstrapyramidale symptomer: tremor, rigiditet, bradykinesi, akut og tardiv dystoni og dyskinesi samt akatisi. Motoriske bivirkninger inkluderer bl.a. parkinsonisme, dystoni og akatisi (indre rastløshed) og kan være ganske ubehagelige. Nogle, såsom tardive dyskinisier og dystoni, kan være irreversible. Motoriske bivirkninger forbindes hyppigst med FGAs, men de Tabel 2. Bivirkninger, antipsykotika, SGA Generisk navn EPS* Sedation Risperidon +(+)**+ Paliperidon +(+)+ fleste SGAs kan også medføre motoriske Autonome QTc-forlængelse Vægtøgning +(+) ++ +(+) + +(+) +(+) Olanzapin+ ++ +(+) + +++ Asenapin (+)++ + ++ + Sertindol (+)(+) ++ +++ + Aripiprazol + + + Lurasidon+ + + + + Ziprasidon+ +(+) +++ - Quetiapin (+)++ + ++ +(+) Clozapin +++ +++ +++ + ++ + (+)***+ - + +++ Amisulprid +(+)+ * Ekstrapyramidale symptomer ** I det lave dosisniveau (2-6 mg dgl.) synes risperidon at have færre neurologiske bivirkninger end 1. generations-lavdosisantipsykotika. Ved doser over 6 mg dgl. har det derimod samme hyppighed af neurologiske bivirkninger *** Akatisi bivirkninger, specielt ved høje doser. Prolaktin-medierede bivirkninger En række FGAs og SGAs kan via deres dopamin D2-receptorblokerende effekter medføre forhøjede plasmakoncentrationer af prolaktin med heraf følgende menstruationsforstyrrelser, brystspænding, mælkesekretion, seksuelle bivirkninger og øget risiko for osteoporose. Dette forekommer hyppigst ved behandling med paliperidon og risperidon. Andre bivirkninger Antipsykotika kan virke sederende, og specielt clozapin kan sænke krampetærsklen. I sjældne tilfælde ses agranulocytose. Dette er mest udtalt for 3. valgspræparatet clozapin og medfører krav om hyppig monitorering af blodbilledet. Allergiske reak- kan medføre livsforkortende somatiske tion, urinretention (især hos ældre mænd) tioner kan forekomme i form af erythem, problemstillinger. Visse kroniske motoriske og akkommodationsparese. overfølsomhed for sol og kontaktdermatitis. Undertiden ses forhøjelse af transaminaser, bivirkninger, såsom tardive dyskinesier, kan i udtalt grad påvirke patienternes livskvalitet Kardielle bivirkninger alkalisk fosfatase og glutamyltransferase og have betydning for komplians ift. den QTC-forlængelse kan ses under antipsyko- som tegn på leverpåvirkning; disse er al- videre medikamentelle behandling. Patien- tisk behandling med en række antipsyko- mindeligvis forbigående. ter skal ved påbegyndelse af antipsykotisk tika. QTc-forlængelser med et QTc-interval behandling og under det fortsatte behand- på mere end 500 ms er forbundet med Ældre patienter > 65 år og patienter med lingsforløb informeres om mulig udvikling af øget risiko for den ventrikulære takykardi demens bivirkninger og monitoreres tæt herfor. torsades de pointes, som kan gå over i ven- Generelt er effekten af antipsykotika hos pa- trikelflimmer. Antipsykotisk behandling bør tienter over 65 år ikke velundersøgt. Disse Autonome, herunder antikolinerge, derfor ekg-monitoreres. Dansk Cardiologisk patienter er mere følsomme for bivirkninger, bivirkninger Selskab (DCS) har i samarbejde med Dansk og dosis bør derfor være lavere i denne pa- En del antipsykotika kan i terapeutiske do- Psykiatrisk Selskab (DPS) udarbejdet en tientgruppe end hos patienter under 65 år. ser inducere autonome bivirkninger i form vejledning om arytmirisiko ved behandling af ortostatisk hypotension, evt. med besvi- med psykofarmaka og foretaget en risi- både korttids- og langtidsbehandling med melse initialt i behandlingen, reflekstaky- kovurdering af forskellige lægemidler. Ek- antipsykotika medfører øget mortalitet hos kardi, reversibel affladning af T-takken i sempler på antipsykotika med lav risiko er ældre med demens og bør således ikke ekg, mundtørhed, svedtendens, obstipa- olanzapin og aripiprazol. anvendes. Det er i flere undersøgelser påvist, at RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 3 • MARTS/APRIL 2016 Tabel 3. CYP-enzymer (hyppigst) involveret i klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner med antipsykotika Enzym Induktor** fald Inhibitor** stigning Substrat i koncentration i koncentration Eksempel på interaktioner CYP1A2 Clozapin Tobaksrygning Ciprofloxacin* Samtidig administration af ciprofloxacin og olanzapin Haloperidol Omeprazol Fluvoxamin* 3-dobler koncentrationen af olanzapin, hvilket kan føre Olanzapin Modafinil til bivirkninger, fx arytmier. Ved rygeophør ved clozapin-behandling øges koncentra- tionen kraftig med risiko for livstruende bivirkninger. CYP2D6 Aripiprazol Bupropion* Paroxetin øger plasmakoncentration af risperidon 4-10 Haloperidol Duloxetin gange. Håndteres ved dosisreduktion eller evt. skift til Olanzapin Fluoxetin* den aktive metabolit paliperidon. Pimozid Haloperidol Risperidon Levomepromazin Behandling med rifampicin reducerer plasmakoncentra- Sertindol Paroxetin* tionen af haloperidol med 30-60%. Rifampicin Zuclopenthixol CYP3A4 Aripiprazol Carbamazepin* Clarithromycin* Samtidig behandling med quetiapin og clarithromycin kan Clozapin HIV-antivirale* Modafinil føre til 4-5 gange stigning i plasmaniveauet af quetiapin. Haloperidolstoffer Erythromycin Lurasidon Oxcarbazepin Grapefrugtjuice Samtidig behandling med aripiprazol og carbamezepin Pimozid Perikon* HIV-antivirale fører til 60-70% fald i plasmakoncentration af aripiprazol. Quetiapin Phenobarbital*stoffer SertindolPhenytoin* Itrakonazol* ZiprasidonRifampicin* Ketokonazol* * Særlig kraftig induktor eller inhibitor. ** listen er ikke udtømmende Interaktioner bivirkninger. Ifølge Sundhedsstyrelsens vej- hvilket fører til nedsat koncentration af Det er en god ballast for klinikeren at vide ledning skal monoterapi med clozapin altid enzymets substrater eksempelvis clozapin noget om egenskaberne for de hyppigste forsøges inden polyfarmaci, medmindre der og olanzapin, hvor ændring i rygestatus vil CYP-enzymer involveret i antipsykotikas me- er kontraindikationer. Kombination af flere ændre koncentrationen 50% eller mere. Så- tabolisme i forhold til at kunne vurdere sand- antipsykotika kan i enkelte tilfælde være ledes kan rygeophør under clozapinbehand- synligheden for klinisk relevante interaktio- relevant ved manglende effekt eller uaccep- ling medføre livstruende koncentrations ner. For at undgå skadelige lægemiddelinter- table bivirkninger. øgninger, og derfor er tæt monitorering og evt. dosisreduktion den første måned efter aktioner bør antallet af forskellige lægemidler rygestoppet nødvendigt. generelt holdes på et minimum. Antipsyko- Farmakokinetiske interaktioner tika i kombination med anden behandling Farmakokinetiske interaktioner omfatter er ofte nødvendigt og forekommer hyppigt, interaktioner, som påvirker lægemiddelstof- bineres ofte med antipsykotika, og af tabel enten hvis der ikke er sufficient respons ved fers absorption, fordeling, metabolisme 3 fremgår det, at flere af disse midler, monoterapi eller som følge af comorbiditet. og ekskretion. De fleste klinisk relevante eksempelvis carbamazepin, inducerer CYP- Muligheden for interaktion udelukker ikke farmakokinetiske interaktioner for antipsy- enzymer som metaboliserer antipsykotika. nødvendigvis kombinationsbehandling, når kotika vedrører metabolisme ved cytokrom Valproat har også et betydelig interaktions der tages passende forholdsregler i form af P450 (CYP) enzymer i leveren. For en lang potentiale, idet valproat signifikant kan ned- fx plasmamonitorering, ekg-monitorering, række antipsykotika ændres plasmaniveau- sætte koncentrationen (25-65%) af olan- dosisjustering og hyppig opfølgning især den et og plasmahalveringstiden ved induktion zapin, clozapin, aripiprazol og deres aktive første måned efter tillæg eller seponering af eller inhibering af CYP-enzymer. De vigtig- metabolitter ved kombinationsbehandling. mulig interagerende behandling. ste CYP-enzymer, induktorer og inhibitorer Der er ikke evidens for, at samtidig behandling med flere antipsykotika medfører bedre effekt, derimod medfører det flere Stemningsstabiliserende midler kom- SSRI-antidepressiva (specielt fluoxe- involveret i interaktioner med antipsykotika tin og paroxetin) er kraftige hæmmere af kan ses i tabel 3. CYP2D6, et enzym, der omsætter mange Tobaksrygning inducerer CYP1A2, antipsykotika (tabel 3). Vælges kombinatio- RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 3 • MARTS//APRIL 2016 Tabel 4. Farmakodynamiske interaktioner relateret til antipsykotikas effekt. Effekt af antipsykotika Eksempler på interaktioner Eksempler på min D2, histamin H1, adrenerge og muskarine receptorer samt på blokering af kaliumkanaler i hjertet. Additive effekter på disse targets kan fremkalde forstærkede bivirkninger såsom ekstrapyramidale symptomer (EPS), antipsykotika sedation, metaboliske forstyrrelser, QTc-for- Antidopaminerg effekt Kombination af flere antipsykotika øger risikoen for længelse, takykardi og hypotension, kognitiv antidopaminerge bivirkninger (fx ekstrapyramidale forringelse og delir. Af tabel 4 fremgår eksem- bivirkninger, akatisi, prolaktinstigning, seksuel pler på interaktioner relateret hertil. dysfunktion) Antidepressiva kombineres ofte med 2. Ved kombination med levodopa (dopaminagonist) generationsantipsykotika, og der er en mulig hæmmes effekten både af levodopa og antipsykotika additiv vægtøgende virkning ved kombina- Antikolinerg effekt Additiv antikolinerg effekt (fx mundtørhed, obstipa- levomepromazin tion, urinretention, akkommondationsparese) ved olanzapin kombination med tricykliske antidepressiva clozapin tion med mirtazapin. Der er en mulig additiv risiko for takykardi og hypertension ved kombination af clozapin med et SNRI samt for kvalme og opkastning ved kombination af antipsykotika (især aripiprazol, lurisadon Antihistaminerg effekt Additiv effekt ved kombination af sederende anti- quetiapin histaminer og sederende antipsykotika olanzapin og ziprasidon) og nyere antidepressiva. Samtidig behandling med antipsykotika og benzodiazepiner skal som udgangspunkt undgås, da behandlingen medfører en øget risiko for sedation, respirationsdepression Antiadrenerg effekt Additiv hypotensiv effekt ved kombination af anti- chlorprothixen hypertensiva med a-adrenerg effekt (fx metyldopa og clozapin clonidin) Antiserotonerg effekt Ved kombination af ziprasidon og SSRI er enkelte til- ved tillæg af bupropion for rygeophør øges ziprasidon fælde af serotonergt syndrom rapporteret (konfusion, risikoen for kramper yderligere. risperidon agitation, feber, svedtendens, ataksi, hyperrefleksi, myoklonus og diarré) Sedation Additiv effekt ved samtidig behandling med benzodia- chlorprothixen zepiner og sederende antipsykotika. og død. Herudover skal nævnes, at mange antipsykotika nedsætter krampetærsklen, og olanzapin QTc-forlængelse Særlig vigtige interaktioner er dem, som øger antipsykotikas risiko for QTc-forlængelse. Disse omfatter både farmakokinetiske interaktioner, som øger plasmakoncen- Forlængelse af QTc- Kombination med fx amiodaron, domperidon, erythro- interval mycin, lithium, droperidol eller metadon kan have Særligt udtalt for additiv effekt og bør undgås. Forsigtighed anbefales sertindol og ziprasidon også ved TCA, citalopram og escitalopram. trationen af antipsykotika til toksisk niveau, og farmakodynamiske interaktioner, hvor QTc-forlængelsen skyldes en additiv effekt. Antipsykotika med særlig høj risiko for QTcforlængelse og kombinationsbehandlinger, som skal undgås, er angivet i tabel 4. Andre faktorer, der øger risikoen, er høj alder, ner heraf, bør plasmamonitorering af anti- elimineres renalt, idet en stigning i plasma- hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hunkøn, psykotika intensiveres. amisulprid på op til en faktor 2 er observe- bradykardi og strukturel hjertesygdom. Funktionen af CYP2D6 udviser genetisk polymorfi, og 7% af den danske befolkning ret ved samtidig behandling. Ziprasidon og lurasidon skal indtages Konklusion er såkaldte langsomme omdannere, dvs. de med føde, idet biotilgængeligheden ellers I lyset af de mange og nogle gange alvor- mangler enzymet. For haloperidol betyder kan falde med mere end 50%. lige bivirkninger og interaktioner er det således af stor vigtighed, at der monitoreres det fx, at plasmaniveauet er 3-4 gange højere for langsomme omdannere end for Farmakodynamiske interaktioner nøje for bivirkninger, og at det undersøges, hurtige omdannere (normal omsætning). Farmakodynamiske interaktioner omfatter om der kunne være interaktioner med ny Til gengæld har ca. 1% af befolkningen en additive, synergistiske og antagonistiske medicin, før denne ordineres. eller flere kopier af CYP2D6-genet og er ul- virkninger af lægemidler og skyldes effekt trahurtige omdannere. Amisulpirid og paliperidon er antipsykotika, som primært elimineres via renal på samme receptor, virkningssted eller omsætningen af neurotransmitter. Farmakodynamiske interaktioner for anti- ekskretion. En mulig interaktion er beskre- psykotika er i høj grad afhængige af de enkel- vet for amisulpirid og lithium, som også te antipsykotikas blokerende effekt på dopa- Korrespondance Anders Fink-Jensen, [email protected] Litteraturreferencer og habilitet Se artiklen med alle referencer samt forfatternes habilitetserklæringer på www.irf.dk
© Copyright 2024