Download Report

Pia Jaatinen, TaY, Lääketieteen laitos ja
TAYS sisätautien
i ä
i vastuualue
l
TAYS,
Endopäivät 2008







yleisyys
y
yy
etiologia ja patogeneesi
kliininen kuva
diagnostiikka ja luokittelu
hoito
ennuste
tulevaisuuden näkymiä



Insidenssi 0.5
0 5 - 2 / milj
milj. / v
Naisilla hiukan yleisempi
Insidenssin ikäjakauma 2
2-huippuinen:
huippuinen:
◦ 1. alle 10-vuotiaat lapset
◦ 2.
2 40
40-50-vuotiaat
50 vuotiaat

Erityisen suuri ilmaantuvuus lapsilla Brasiliassa
◦ 3.4 – 4.2 / milj. lasta /v vs. 0.3 / milj. muu maailma


Brasilian korkea ACC insidenssi lapsilla
Hereditaariset kasvainoireyhtymät
viitteitä mahdollisista molekyyligeneettisistä muutoksista sporadisen
lisämunuaissyövän taustalla

TP53-germline-mutaatio
germline mutaatio (17p13)
o Li-Fraumeni sd (rintasyöpä, sarkoomat, aivokasvaimet,
leukemia, ACC)
o Brasilian lasten ACC

TP53 somaattinen mutaatio 25% sporadisista

ACC:sta
17p13 LOH 85% ACC vs. 30% benigneistä
adenoomista

Menin somaattinen mutaatio harv.
harv ACC (11q13)

11q13 LOH >90% ACC vs. <20% adenoomista
Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007



IGF-II tärkeä sikiökauden kasvutekijä (11p15)
Normaalisti maternal imprinting
IGF II –alueen
IGF-II
alueen dysregulaatio Beckwith
BeckwithWiedemann sd (makrosomia, organomegalia,
omfaloseele, Wilmsin tuumori
omfaloseele
tuumori, neuroblastooma,
neuroblastooma
hepatoblastooma, ACC)

IGF-II –yliekspressio 90% ACC:sta
◦ paternal isodisomy
◦ loss of maternal imprinting
Ilvesmäki ym. JCEM 1993
Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007



VEGF-yliekspressio ACC vs. adenoomat
VEGF-seerumipitoisuus korkeampi ACC vs.
adenoomat tai terveet kontrollit
Pitoisuus laskee ACC:n leikkaushoidon
jälkeen
tuumorimarkkeri?
Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007


yli 2/3 kasvaimista hormonaalisesti aktiivisia
◦ Yleisempiä naisilla; miehillä enemmän nonsekretorisia
Hyperkortisolismi
+
sentripetaalinen obesitas
mustelmat, striat
lihas- ja luukato
di b
diabetes
psyyken häiriöt
hypertensio, hypokalemia
hyperandrogenismi ♀
hirsutismi
oligo-amenorrhea
virilisaatio
- alopesia
l
i
- äänen madaltuminen
- clitoris
clitoris-hypertrofia
hypertrofia
Esim. Lacroix ym. UpToDate 2008
Allolio & Fassnacht JCEM 2006

Hyperestrogenismi ♂
◦ gynekomastia
◦ testisatrofia

Hyperaldosteronismi
◦ harvinainen
h
ACC:ssa
CC
◦ RR ↑, hypokalemia

Steroidiprekursorien eritys yleistä kliinisesti
”non-sekretorisissa” ACC:ssa
◦ Adioni, 17-hydroksiprogesteroni


Pitkään oireettomia
K kk
Kookkaan
tuumorin/metastaasien
i /
i
aiheuttamat oireet
◦ vatsan turvotus, täyteys (primaarituumori,
maksametastaasit)
◦ pahoinvointi,
pahoinvointi oksentelu
◦ vatsa- ja selkäkivut, luumetastaasit
(keuhkometastaasit pleuraneste,
pleuraneste
◦ hengenahdistus (keuhkometastaasit,
keuhkoembolia)
◦ laskimotukosoireet

Harvinaiset monikasvainoireyhtymät
◦ Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, SBLA
◦ lapsilla
l
ill jja nuorilla
ill aikuisilla
ik i ill


Lisääntyneen kuvantamisen myötä suurempi
osa maligneista lisämunuaiskasvaimista
löytyy alle 4-6
4 6 cm kokoisina, oireettomina
insidentaloomina
Tilaisuus parantavaan hoitoon, jos ACCdiagnoosi tässä vaiheessa!

ACC tyypilliset piirteet TT-tutkimuksessa
◦
◦
◦
◦
◦
koko yli 6 cm (11.5±4.7 cm)
epähomogeeninen latautuminen
>10 HU ilman varjoainetta
j
10-15 min
>35 HU varjoaineella
washout < 50%
Allolio & Fassnacht JCEM 2006

ACC tyypilliset piirteet MRI-tutkimuksessa
◦
◦
◦
◦
maksan intensiteetti T1-painotteisissa kuvissa
intensiteetti ↑ T2-painotteisissa
T2 painotteisissa kuvissa
voimakas tehostuminen gadoliniumilla
hidas washout
◦ sensitiivisyys 81-89%
◦ spesifisyys 92-99%
◦ hyvä paikallisen levinneisyyden osoittajana
(invaasio viereisiin kudoksiin ja vena cavaan)
Allolio & Fassnacht JCEM 2006

Scintigrafia jodikolesterolijohdoksilla ei tuo lisätietoa
CT/MRI-tutkimukseen, säderasitus

FDG-PET/CT

Metomidaatti-PET/CT
◦ benignien
b i i
jja malignien
li i
k
kasvainten
i t
erotusdg
t d
◦ metastaasien/paikallisresidiivin osoittajana
◦ MTO on 11β-hydroksylaasin merkkiaine
◦ Hyvä lisämunuaiskuoriperäisten ja ei-kortikaalisten
kasvainten erottajana
◦ Hormonaalisesti aktiivisen ACC:n levinneisyys?
 Luuston gammakuvaus+ natiivi-rtg luumetastaasien
diagnostiikassa
g
Leboulleux y
ym. JCEM 2006
Hennings ym. JCEM 2006
Lisämunuaisen karsinooman FDG PET/CT-tutkimus
Kyseessä 42-vuotias
2
nainen, jolta
l operoitu llisämunuaisen k
karsinooma vuonna 200
2005.
Vuonna 2007 löytynyt lisämunuaisen operaatioalueelta residiivi, joka operoitu.
Uusi resividointi löytynyt vuotta myöhemmin laskevan paksusuolen edestä, operoitu.
FDG PET/CT
vuonna 2007
FDG PET/CT
vuonna 2008
Marko Seppänen, Turun PET-keskus
Lisämunuaisen karsinooman MTO-PET-tutkimus
CT: 11 cm nekroottinen ACC
Tracer: 11C-MTO
Uppsala University PET Centre

Glukokortikoidit (min. 3 testiä neljästä)

Sex-steroidit ja esiasteet

Mi
Mineralokortikoidit
l k ik idi

Feokromosytooman poissulku
◦
◦
◦
◦
1-1.5 mg deksametasonisuppressiokoe
dU-korsol-V
S-korsol
S
korsol
P-ACTH
◦ S-testo,
S t t DHEAS,
DHEAS adioni
di i
◦ S-17-OH-progesteroni
◦ S-17β-estradioli (miehet ja postmenop. naiset)
◦ P-aldos:reniini-suhde (jos RR↑ ja/tai K↓), S/P-kalium
◦ P-metanefriinit ja/tai dU-katekoliamiinit
European Network for the Study of Adrenal Tumors,
ENSAT ACC working group, 2005




Histologinen diagnostiikka haasteellista
(ks. Kaisa Salmenkiven esitys)
Vain metastasointi tai invasiivinen kasvu
varmoja maligniteetin merkkejä
Weissin luokitus (0
(0-9
9 pistettä; yli 3 pistettä
viittaa maligniin kasvaimeen =ACC)
Ki 67 > 2
Ki-67
2-5%
5% viittaa ACC:aan
◦ (Ki-67 > 10% : huono ennuste)

Molekyyligeneettiset markkerit ?
◦ IGF-II yliekspressio, 17p13 LOH viittaa ACC:aan
Allolio & Fassnacht JCEM 2006

Stage I
< 5 cm
cm, paikallinen

Stage II
> 5 cm
cm, paikallinen

S
Stage
III
paikallisesti
ik lli
i invasiivinen
i
ii i
/
paikall. imusolmukemetastaasi

Stage IV
viereisiin elimiin levinnyt,
etäpesäkkeet

ensisijainen hoito
◦ stage I-III
◦ harkittava myös stage IV kasvaimissa
(esim. hormonien liikaerityksen hallinta)
◦ Retrospektiivisissä
p
sarjoissa
j
p
paikallisresidiivien jja
metastaasien leikkaushoito: parempi ennuste
◦ avokirurgia, jos epäily ACC:sta (laparoskopiassa
lisääntynyt tuumorin disseminaatioriski?)
◦ kaikkien
k ikki iinvasoituneiden
i
id
elinten
li
poisto
i
bl
blokkina
kki
◦ glukokortikoidisubstituutio peri/postoperatiivisesti
Allolio & Fassnacht JCEM 2006

Postoperatiivinen tuumoripedin adjuvanttisädehoito (50-60 Gy)
◦ stage III ja korkean riskin stage II-kasvaimet
II kasvaimet
Fassnacht ym. JCEM 2006

Luumetastaasien sädehoito
◦ kivut, murtumat ↓

Keskushermostometastaasien sädehoito
◦ neurologiset komplikaatiot ↓

Residiivien
d
ja metastaasien radioablaatio
d bl
◦ Perkutaanisesti neulat UÄ/CT-ohjauksessa
tuumoriin radiofrekvenssi-termoablaatio
tuumoriin,
◦ 2/8 potilaalla kivun vuoksi yleisanestesiaan
◦ Ablaatio onnistui 8/15 tuumorissa, parhaiten alle
5cm kokoisissa
◦ Inoperaabeleilla potilailla leikkauksen sijaan?
Wood ym. Cancer 2003







Mitotaani (o,p
(o p´-DDD)
-DDD)
Lysodren® 500mg tabl
1 kuvaus metast
1.
metast. ACC:n hoidossa v.1959
v 1959
metabolinen aktivaatio tuumorissa →
sitoutuminen
it t
i
makromolekyyleihin,
k
l k l ihi vapaatt
radikaalit → adrenolyyttinen vaikutus
suora steroidogeenisten
t
id
i t entsyymien
t
i iinhibitio
hibiti
tuumorin regressio n. 25%:lla ACC-potilaista
hormonien liikaeritys hallintaan valtaosalla
Bergenstal ym.
ym Transact Am Phys 1959
Allolio & Fassnacht JCEM 2006



retrospektiivinen analyysi, 177 ACC-potilasta,
55 keskusta Italiasta ja Saksasta
recurrence-free survival 42 kk vs. 10-25 kk
kokonais-survival
kokonais
survival 110 kk vs
vs. 52-67
52 67 kk
Terzolo
l ym.
NEJM 2007



kapea terapeuttinen leveys
leveys, pitoisuusmääritys
suositeltava (tavoitetaso 14-20 mg/l)
pitkä T1/2,
1/2 kumuloituminen
sivuvaikutuksia:
◦
◦
◦
◦
◦
◦
pahoinvointi, oksentelu,
pahoinvointi
oksentelu ripuli
CNS – ataksia, huimaus, sekavuus, uneliaisuus
lisämunuaiskuoren vajaatoiminta!
maksatoksisuus
yp
hyperkolesterolemia
leukopenia, trombosyyttiaggregaatio ↓
Allolio & Fassnacht JCEM 2006




indusoi gluko- ja mineralokortikoidien
metaboliaa → tavallista suuremmat
korvausannokset (esim.
(esim HC ~ 20+20+10mg)
nostaa hormoneja sitovien globuliinien määriä
→ esim
esim. kokonais
kokonais-korsol
korsol ja –testo
testo normaalit,
normaalit
vaikka vapaiden hormonien vaje
Adjuvanttihoidossa ~ 1-3 g vrk-annokset
Inoperaabelin/residuaalitaudin hoidossa max
siedetty annos yksin tai solunsalpaajien kanssa
Allolio ym. Clin Endocrinol 2004
Terzolo ym. NEJM 2007


Parhaat vasteet mitotaani + etoposidi
etoposidi,
doksorubisiini, platina- (EDP, 49%) ja
mitotaani + streptotsotosiinistreptotsotosiini (36%) hoidoilla
Ensimmäinen faasi 3 ACC-tutkimus
ACC tutkimus menossa
näiden yhdistelmähoitojen välillä = FIRM-ACT
(First International Randomized Trial in Locally
Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma
Treatment)
Allolio & Fassnacht JCEM 2006





mitotaanin vaikutus alkaa hitaasti
usein hyperkortisolismin
yp
lisähoito tarpeen:
p
Metyraponi (1000 – 6000mg/vrk)
Ketokonatsoli (400-1200 mg/vrk)
Etomidaatti ii.v.
v (esim.
(esim 80mg/vrk jatkuva infuusio)


Aiemmissa sarjoissa 5
5-vuotis-survival
vuotis survival n.
n 20%
1990-2000-luvuilla hoidetuilla 38-60%
◦ Syy? Dg varhaisemmassa vaiheessa (kuvantaminen)?
◦ Kehittynyt kirurgia?
◦ Adjuvantti-mitotaanihoidon yleistyminen?

Tärkeimmät ennustekijät (5-v. survival)
◦
◦
◦
◦
◦
Stage
g ((I:66%,, II:58%,, III:24%,, IV:0%))
Kirurgian radikaalisuus
Potilaan ikä (lapsilla stage I:91% event-free survival)
Mitoosifrekvenssi (Ki
(Ki-67
67 > 10%: huono ennuste)
Kortisolin liikaeritys
Abiven ym. JCEM 2006

Faasi
F
i II ACC-tutkimuksissa
ACC
ki
k i
◦ MDRI (multidrug-resistance
(multidrug resistance protein) inhibiittori
tariquidar
◦ VEGF (vascular endothelial growth factor)-vasta-aine
bevasitsumabi
◦ Tyrosiinikinaasi-inhibiittori sunitinibi

Eri vaiheissa
◦ IGF-I-reseptori-inhibiittorit
◦ Uudet sytotoksiset yhdisteet
◦ Immunoterapiat (”syöpärokotteet”, esim. anti-StAR)