Benzodiazepiner:
virkningsmekanismer og bruk i
alderspsykiatrien
Gudrun Høiseth, overlege, Ph.D
Folkehelseinstituttet og Senter for psykofarmakologi
Legemidler og eldre 13.09.16
1
Benzodiazepiner
•
•
•
2
Først oppdaget i 1963
(diazepam) og omtalt som
”mothers little helper”.
”You are not addicted to Valium
if you use less than your doctor”
Populært pga bredere
terapeutisk vindu enn
barbiturater
Farmakologi
-GABA-agonist
-Bzd: bindingssete på αsubunit
-GABA: bindingssete på βsubunit
MAKS
Barbiturater/
alkohol
Effekt
Bzd
0
Dose
3
-Forskjellig
virkningsmekanisme fra
alkohol og barbiturater
Effekter av benzodiazepiner
Gir benzodiazepiner:
•
•
4
Avhengighet?
Påvirkning?
Avhengighet av benzodiazepiner
•
•
•
•
5
Før (1980-tallet): Dyrestudier viste lite avhengighet av
benzodiazepiner
Nå: Selvadministrering av benzodiazepiner hos mus/rotter
(intravenøs administrering, sulteforet ol)
Ved bruk over 3 måneder får 30-50% problemer med å slutte
Ved seponering: - abstinens
- tilbakevendende symptomer/rebound
Manglende informasjon om bruk ved
innleggelse i sykehus: eksempel fra
alderspsykiatrisk avdeling, Tåsen
•
•
•
6
241 pasienter inkludert ved innleggelse
Registrering av legemiddelbruk i henhold til henvisningsskriv ved
innleggelse og utskrivning
Serumprøver til analyse av benzodiazepiner fra alle pasienter ved
innleggelse (og utskrivning)
Resultater
•
Opplysninger om bruk av benzodiazepiner: 60%
102 enkeltfunn av benzodiazepiner det ikke var opplyst om i henvisning
Brukere av benzodiazepiner (opplysninger og/eller positiv serumprøve): 70%
Ingen opplysninger om bruk, men allikevel positiv serumprøve: 10%
•
Brukere kun identifisert ved serumprøve:
-
Diazepam: 70%
Oxazepam: 26%
Zopiclon: 12%
Totalt: 10%
•
•
•
•
•
•
7
Påvist hos de aller fleste der opplysninger forelå i henvisning
Få konsentrasjoner over terapeutisk område (bortsett fra for zopiclon)
Etter 4 uker: 46% brukere av benzodiazepiner (god overenstemmelse med serumprøver)
Påvirkning av benzodiazepiner (friske,frivillige)
0,7 ‰
Ingum et al 1994
8
Påvirkning av benzodiazepiner,
kronisk bruk
•
•
•
•
•
Toleranseutvikling, men ikke fullstendig, og ikke for alle effekter
Økt risiko for trafikkulykker ved benzodiazepiner påvist i blod
Økt risiko for trafikkulykker hos de som får forskrevet
benzodiazepiner (reseptregisteret)
Eldre: økt sannsynlighet for fall og lårhalsbrudd
Eksperimentelle studier
Uke 1
Uke 4
1
270
0,8
260
0,6
250
0,4
240
0,2
230
0
Diazepam
i blod
RT2
220
1
2
3
4
timer etter inntak
9
milisec
µmol/L
RT2
5
Konsentrasjon
Meta-analyse: kognitive effekter ved
langtids bruk
Cognitive Effects of Long-Term Benzodiazepine Use A Meta-Analysis
Melinda J. Barker, Kenneth M. Greenwood, Martin Jackson and Simon F. Crowe
CNS Drugs 2004; 18 (1): 37-48
-
13 studier,
n= 384,
gjennomsnittelig 10 års bruk,
diazepamdose 17,3 mg
gjennomsnittlig alder 45 år
Nedsatt kognitiv funksjon hos benzodiazepinbrukere på alle 12 kognitive områder som ble
testet
10
Effekt av seponering: 2
Metaanalyser
(Barker et al 2004 a og b)
•Kronisk bruk av
benzodiazepiner i rundt 10 år
i ”terapeutiske” doser
•ca 300 individer i 10 studier
11
Prestasjoner etter minst 3 måneder abstinens sammenlignet med prestasjoner
før avvennig fra benzodiazepiner
12
Prestasjoner etter minst 3 måneder abstinens sammenlignet prestasjoner i
kontroll populasjon
Kognitiv effekt hos eldre?
•
•
•
•
13
Lite studier gjort
Vi studerte 241 pasienter ved innleggelse
Alderspsykiatrisk avdelig
168 benzodiazepinbrukere, 73 ikke-brukere
Testet med standardiserte, validerte tester (Hopkins
verbal learning test, Stroop test, Digit Vigilance test)
Kognitiv effekt hos eldre? Resultater
Ingen dårligere resultater hos benzodiazepinbrukere på
noen av testene, faktisk noe bedre resultat på noen
tester.
14
Forklares av forskjell i utdanning, depresjon og
demens?
Resultater, Hopkins verbal learning
-Bzd brukerene gjør
det bedre enn ikkebrukere før korrigert
analyse
-Ingen forskjell etter
korrigering
15
Effekt av andre tilstander
•
•
•
16
Utdanning: Bedre resultater (p<0.001)
Demens: Dårligere resultater (p<0.001)
Depresjon: Bedre resultater (p<0.001) (skyldes
”kontrollgruppe”)
Konklusjon
•
•
•
•
•
•
•
17
Effekt av bzd drukner i effekt av andre tilstander
Selv om de ikke gir påvisbar effekt på kognisjon betyr
ikke det at bzd-bruk hos eldre er gunstig
Økt falltendens
Økt risiko for brudd
Økt tretthet på dagtid
Bør derfor allikevel forskrives i så liten grad som mulig
Serumkonsentrasjon objektivt mål på bruk
Endring ved seponering?
Hovedfunn: Ingen bedring i kognisjon 4 uker etter
benzoseponering
18
Dette ble også funnet i en ny artikkel av
Puustinen (Eur J of Clin Pharmacol 2014)
-Longitudinelt studiedesign
-Ingen forskjell i bedring hos
de som slutter med bzd vs
de som ikke slutter
-Forsterker teorien om at
bzd ikke er ansvarlig for
kognitiv funksjon hos denne
pasientgruppen
19
Kognitive legemiddelbivirkninger
• Sederende
effekt
• Anticholinerg
• Effekter
20
effekt
av hyponatremi
Legemidler ved bilkjøring (eldre)
Variable
Any drug, n (%)
Number of detections
in older drivers (>65
years) (n=410)
379 (92)
Ethanol, n (%)
332 (81)
Zopiclone, n (%)
40 (9.8)
Diazepam, n (%)
38 (9.3)
Codeine, n (%)
24 (5.9)
Oxazepam, n (%)
15 (3.7)
Zolpidem, n (%)
13 (3.2)
Morphine, n (%)
11 (2.7)
Clonazepam, n (%)
9 (2.2)
Oxycodone, n (%)
8 (2.0)
Methamphetamine, n 5 (1.2)
(%)
OR for påvirket kjøring ved forskjellige
stoffer
Tilfeldige førere (eldre)
Alkohol: 0,0%
Zopiclon: 4,6%
Diazepam: 2,2%
22
Arresterte førere
(eldre)
Alkohol: 81%
Zopiclon: 9%
Diazepam: 9%
Ekstremt økt risiko for påvirket
kjøring ved alkohol, mindre
risikoøkning ved zopiclon og
diazepam