Information från Läkemedelsverket veterinärsupplement 2016
Information från Läkemedelsverket aa Årgång 27 • supplement • oktober/november 2016 sid 4 Dosering av antibiotika till hund — behandlingsrekommendation Antibiotikaresistens är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa, men utvecklingen går att motverka genom bland annat klok antibiotikaanvändning. Denna behandlingsrekommendation ger råd om hur antibiotika ska doseras till hund för att ge tillfredsställande effekt utan onödig exponering, när det bedömts att behandling med antibiotika är nödvändig. Målet är att bevara effektiva behandlingsalternativ för olika typer av infektionssjukdomar hos hund genom en antibiotikaanvändning som är väl avvägd vad gäller val av substans, dos, doseringsintervall och behandlingstidens längd. Rekommendationen kompletterar den antibiotikapolicy för hund som Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap tidigare tagit fram. approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Bättre antibiotikaanvändning säkrar framtida effektiv behandling för både människa och djur Ny behandlingsrekommendation I den här utgåvan publicerar vi den fjärde behandlingsrekommendationen i en serie som behandlar val av antibiotika vid olika infektionssjukdomar, och hur antibiotika ska doseras på lämpligt sätt till djur. Den här gången gäller det ”människans bästa vän” – hunden. Kanske inte allas bästa vän, men hunden är ett djur som många gånger lever mycket nära människan. Liksom tidigare har rekommendationen utarbetats genom ett gott samarbete med SVA, SLU och kliniskt verksamma veterinärer. Djur och människa Sambandet mellan djur, människa och miljö uppmärksammas alltmer när det gäller utmaningen att motverka resistens och därmed behålla effektiva antibiotika för djur och människor i framtiden. Ett aktuellt exempel är upptäckten av en ny gen som ger upphov till resistens mot kolistin. Resistensgenen har hittats i bakterieprover från såväl djur och livsmedel som människor. Kolistin har under lång tid använts i stor omfattning i många europeiska länder för att behandla djur, framför allt grisar. Samtidigt har detta antibiotikum blivit allt viktigare inom humansjukvården för att behandla svåra infektioner med resistenta bakterier. Det faktum att den nyupptäckta genen är överförbar mellan olika bakteriearter ökar teoretiskt risken för spridning av resistens mellan djur och människa. Den europeiska läkemedelsmyndigheten agerade snabbt på de nya fynden; förslag på hur risken för resistensspridning ska minskas togs fram i samråd mellan experter från både djur- och humansjukvården. I förslagen anges att användningen av kolistin till djur bör begränsas till särskilda fall och man föreslår dessutom konkreta mål för en minskad användning av kolistin i varje EU-land. Samarbetet kring åtgärdsförslagen är ett bra exempel på hur alla tar ett gemensamt ansvar för att såväl minska riskerna för resistensutveckling som att se till att nödvändig behandling för djur och människor säkras. Samverkan Mycket arbete pågår här i Sverige för att motverka utvecklingen av resistens, och genom samordning av perspektiven människa, miljö, livsmedel och djur skapas ett helhetsperspektiv. Ett exempel på detta är den samverkansfunktion mot antibiotikaresistens och vårdrelaterade infektioner som flera myndigheter ingår i. Under Folkhälsomyndighetens och Jordbruksverkets ledning och med deltagande av Läkemedelsverket och en rad andra myndigheter och organisationer med koppling till human- och djursjukvård, livsmedel och miljö skapas kontakter mellan olika sektorer. Med den här behandlingsrekommendationen bidrar Läkemedelsverket till att uppfylla ett av de mål som anges i samverkansfunktionens handlingsplan för åren 2015–2017. Fotograf: Helena Mohlin. Kopplingen mellan människa och djur när det gäller användningen av antibiotika och den utbredda antibiotikaresistensen blir alltmer tydlig. Därför är det allt viktigare att vi använder antibiotika vid rätt tillfälle och på rätt sätt. Läkemedelsverket har ett nära samarbete med andra myndigheter och organisationer för att se över våra behandlingsrekommendationer och för att förhindra bakterieinfektioner. Det är livsavgörande att det även i framtiden finns fungerande antibiotika för både människor och djur. Djur- och folkhälsa hänger ihop. Genom att, när behandling är nödvändig, välja rätt antibiotika, ge en lämplig dos och undvika onödigt lång behandlingstid, kan infektioner botas med få biverkningar samtidigt som risken för resistensutveckling motverkas vilket är väsentligt för att vi även fortsättningsvis ska ha tillgång till verksamma antibiotika för både djur och människor. Catarina Andersson Forsman Generaldirektör [email protected] 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 INNEHÅLL Innehåll Dosering av antibiotika till hund Biverkningsblanketter – Behandlingsrekommendation...................................4 – Bakgrundsdokumentation.......................................18 Strategier vid dosering av antibiotika............................19 Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund...............25 Cystit och pyelonefrit.....................................................30 Prostatit..........................................................................36 Infektioner i livmodern hos tik........................................40 Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni................44 Infektioner i mag-tarmkanalen.......................................48 Sepsis.............................................................................54 Uppgift om biverkningar hos djur..................................56 Biverkningsrapport från sjukvården..............................57 Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter............................................59 Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter............................................60 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer...............................................64 Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: [email protected] Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användning Tryckt version: ISSN 1101-7104 Elektronisk version: ISSN 2002-2441 Tryck: Taberg Media AB, 2016 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 3 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Dosering av antibiotika till hund — behandlingsrekommendation Foto: Läkemedelsverket Inledning Den här rekommendationen syftar till att ge väl underbyggda råd om hur antibiotika ska doseras till hund för att ge tillfredsställande behandlingsresultat utan onödig exponering när det bedömts att behandling är nödvändig. Dokumentet är en uppdatering av den behandlingsrekommendation om antibakteriella medel till hund och katt som gavs ut 2001, för de terapiområden för hund som behandlas i såväl den tidigare som den här rekommendationen. Rekommendationen kompletterar dessutom den antibiotikapolicy för hund som gavs ut av Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap (SVS) i reviderad upplaga år 2009. SVS:s dokument beskriver och ger råd om hantering av olika infektioner i bred bemärkelse där i tillägg till medicinsk behandling olika former av lämplig förebyggande och stödjande behandling anges. Läkemedelsverket har under de senaste åren gett ut motsvarande rekommendationer för gris (2012), för nötkreatur och får (2013) och för häst (2015) som komplement till SVS:s policydokument. ”Som grundprincip ska godkända läkemedel användas när sådana finns tillgängliga” I rekommendationen ges råd om val av antibiotika och dosering vid behandling av infektioner i urin- och könsorgan, nedre luftvägar, tarm och vid akuta livshotande infektioner (sepsis). Begränsningen till dessa terapiområden grundar sig på en bedömning att det inom dessa områden är mest angeläget att utforma detaljerade råd. Andra terapiområden behandlas väl i till exempel SVS:s policydokument. 4 All antibiotikaanvändning är förknippad med risk för utveckling och spridning av resistens (Faktaruta 1). Då behandling med antibiotika bedöms vara nödvändig är det därför viktigt att användningen är väl avvägd vad gäller dos, doseringsintervall och behandlingstidens längd, för att uppnå tillfredsställande effekt utan att onödigtvis exponera individen för antibiotika. Valet av antibiotikasubstans/-klass är också betydelsefullt för att på sikt bibehålla effektiva behandlingsalternativ för olika typer av infektionssjukdomar hos hund. Som grundprincip ska godkända läkemedel användas när sådana finns tillgängliga för en viss indikation. Trots att det finns relativt många olika antibiotika godkända till hund för att behandla olika infektionssjukdomar uppstår ibland situationer då det är nödvändigt att använda antibiotika utanför godkänd indikation/godkänt djurslag, och i vissa fall att använda läkemedel godkända för människa (användning off-label). I denna rekommendation ges råd om dosering av godkända antibiotika och om användning off-label när sådan anses nödvändig och har tillräckligt stöd. I produktresuméerna för veterinärmedicinska läkemedel (som publiceras på Läkemedelsverkets webbplats, www. lv.se/lmf och i FASS vet.) anges en rekommenderad dosering. En del av de antibiotika till hund som för närvarande finns tillgängliga i Sverige godkändes för många år sedan. Klinisk erfarenhet och ny vetenskaplig kunskap antyder att för vissa av dessa antibiotika, och för vissa indikationer, är de doseringsanvisningar för hund som anges i produktresumén inte optimala. Mot denna bakgrund rekommenderas i vissa fall avsteg från den dosering som anges i produktresumén. Det föreligger alltid en risk för biverkningar vid användning av läkemedel vilket kan kräva omprövning av behandlingsbeslutet. Speciell uppmärksamhet på eventuella oönskade reaktioner behövs då den dokumenterade erfarenheten av behandlingen är begränsad. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Faktaruta 1. Att förebygga resistens. Resistens mot antibiotika hos bakterier som kan orsaka sjukdom är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa. Utvecklingen går att motverka genom klok användning av antibiotika, god hygien och ett aktivt smittskyddsarbete. Grundläggande är att antibiotika bara ska användas när det är nödvändigt och bedöms meningsfullt utifrån en helhetsbedömning av hundens sjukdomstillstånd och prognosen för tillfrisknande. Förekomsten av infektioner ska när så är möjligt motverkas genom förebyggande åtgärder. När antibiotika ändå behövs ska risken för spridning av resistens vägas in i valet av behandling (SJVFS 2013:42). Det innebär att man bör välja ett antibiotikum som påverkar djurets normala bakterieflora så lite som möjligt (så kallade smalspektriga antibiotika). Antibiotika som ges till djur eller människor i situationer där få eller inga andra medel finns att tillgå bör användas med återhållsamhet. Jordbruksverket har i föreskriften SJVFS 2013:42 begränsat veterinärers rätt att ordinera vissa antibiotika som enbart är godkända för humanmedicinskt bruk (kapitel 2, § 5–6). Vidare får fluorokinoloner och tredje och fjärde generationens cefalosporiner bara ordineras under de speciella förutsättningar som anges i Jordbruksverkets föreskrift (kapitel 2, § 11). Förekomst av biverkningar i form av oönskade reaktioner eller bristande behandlingseffekt ska rapporteras till Läkemedelsverket. Blankett för att rapportera biverkningar hos djur finns längst bak i tidskriften samt på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se/rapportera. Rekommendationerna som ges här har utformats av en expertgrupp bestående av kliniska farmakologer, kliniska mikrobiologer, forskare och kliniker med specialistkompetens inom sjukdomar hos hund, vid ett expertmöte arrangerat av Läkemedelsverket den 10–11 mars 2016. Rekommendationerna baseras på aktuell vetenskaplig dokumentation, och på gruppens kliniska erfarenheter. Expertgruppen konstaterar att det för vissa indikationer finns få vetenskapliga publikationer där effekten av olika antibiotika utvärderats i kontrollerade kliniska studier av god kvalitet. Med ambitionen att ge så väl underbyggda rekommendationer som möjligt har expertgruppen utöver befintlig information från kliniska studier övervägt farmakokinetiska (blodkoncentrationer) och farmakodynamiska (minsta inhiberande koncentration; MIC) data där sådan information kunnat ge ytterligare stöd för lämplig dosering, samt vägt in gruppens samlade kliniska erfarenhet. På grund av att relativt begränsad vetenskaplig dokumentation finns tillgänglig har det inte bedömts meningsfullt att i rekommendationen klassificera evidensgraden för de olika behandlingar som anges i dokumentet. Behandlingsrekommendationen som expertgruppen står bakom återfinns i detta dokument. Till behandlingsrekommendationen hör bakgrundsdokument med litteraturöversikter och referenser för de olika terapiområdena, vilka utgjort det vetenskapliga underlaget för rekommendationerna. Bakgrundsdokumenten har sammanställts av enskilda deltagare i expertgruppen vilka ansvarar för innehållet. Urinvägsinfektion Inledning Diagnostik av urinvägsinfektion (UVI) sker med hjälp av urinprovsanalys, bakterieodling och resistensbestämning, vilket kräver ett korrekt taget och hanterat urinprov. Eventuell växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bakgrund av hur provet är taget då det vid odling av framför allt spontankastade prover finns en betydande risk för kontamination både av bak- terier och av inflammatoriska celler i sedimentet. Vid återkommande infektioner samt när den kliniska bilden inte starkt stödjer diagnosen bör urinprovet tas med hjälp av cystocentes. Återkommande infektioner klassificeras som antingen återfall (bakteriologisk avläkning uppnåddes inte vid tidigare behandling varför samma bakteriestam isoleras vid odling i samband med nytt insjuknande) eller reinfektion (bakteriologisk avläkning uppnåddes vid tidigare behandling och individen drabbas av en ny infektion). Valet av antibiotikum och behandlingens duration påverkas av infektionens lokalisation, eventuell förekomst av komplicerande faktorer samt, för återkommande infektioner, om det rör sig om ett återfall eller en reinfektion. Subklinisk (även benämnd asymtomatisk) bakteriuri föreligger när bakterieväxt noteras hos en individ utan kliniska sjukdomstecken. Det är i normalfallet mycket tveksamt om subklinisk bakteriuri ska behandlas. Hos människa avråds i många fall ifrån behandling av individer med detta tillstånd. Vid komplicerade (inklusive återkommande) infektionsfall bör remittering till specialist övervägas. ”Den vanligaste orsaken till bakteriell urinvägsinfektion hos hund är E. coli” Bakteriell cystit – okomplicerad Okomplicerad urinvägsinfektion avser en sporadisk infektion i urinblåsan (cystit) hos en i övrigt frisk individ med normal anatomi och funktion i urinvägarna. Diagnostisering av urinvägsinfektion inkluderar urinprovsanalys och bakterieodling, som tillsammans med resistensundersökning vägleder antibiotikaval. Undantag från odling kan vara aktuellt när en okomplicerad urinvägsinfektion hos en ung tik diagnosticeras för första gången. Den vanligaste orsaken till bakteriell urinvägsinfektion hos hund är Escherichia coli (E. coli). Exempel på andra bakterier som isoleras i samband med cystit är Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Proteus och Klebsiella. I de allra flesta fall orsakas infektionen av endast en bakterieart, men samtidig infektion med två eller tre bakteriearter förekommer. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 5 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Faktaruta 2. Biverkningar av trimetoprim-sulfonamid. De biverkningar som kan uppkomma vid behandling med trimetoprim-sulfonamid orsakas framför allt av sulfakomponenten. Tidigare fanns en tablettberedning godkänd för användning till hund innehållande trimetoprim och sulfadiazin. För närvarande är användning av läkemedel godkänt för människa aktuellt (trimetoprim och sulfametoxazol). Enligt klinisk erfarenhet och information i referenslitteratur är biverkningsmönstret hos hund jämförbart för sulfadiazin och sulfametoxazol, men jämförande studier saknas. Många av de biverkningar som ses relaterar till en överkänslighetsreaktion som vanligen uppkommer efter några dagars behandling. Följande biverkningar har noterats: keratoconjunctivitis sicca, förändringar i blodbilden (trombocytopeni, leukopeni), feber, urtikaria, njurskador, hepatit, immunmedierade polyartriter, polymyosit och hudreaktioner. Dobermann pinscher ska inte behandlas med trimetoprim-sulfa då risken för biverkningar är speciellt hög för denna ras, inte heller hundar med tecken på svår lever- eller njurskada. Collie och Shetland sheepdog är predisponerade för sulfonamidorsakad keratoconjunctivitis sicca och ska inte heller behandlas med sulfa. Speciell försiktighet ska iakttas vid längre tids behandling samt behandling av nyfödda djur och djur med nedsatt lever- och njurfunktion på grund av risk för ackumulering av substansen. Dosjustering kan vara aktuell vid behandling av djur med nedsatt njurfunktion. Patienten ska vara väl hydrerad under behandlingen. Val av antibiotika och dosering I väntan på odlingssvar och resistensbestämning är amoxicillin ett lämpligt förstahandsval. Rekommenderad dosering är 10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, i enlighet med produktresumén (www.lv.se/lmf) för de tablettberedningar och den suspension som för närvarande finns godkända för hund. Amoxicillin utsöndras aktivt via njurarna vilket leder till mycket högre koncentrationer i urinen än i plasma och behandling med ovanstående doser är därmed verksam även vid cystit orsakad av E. coli. Substansen har en god säkerhetsprofil, även hos unga djur. När bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning talar för att amoxicillin inte är ett lämpligt val rekommenderas behandling med trimetoprim-sulfa i dosen 15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. För närvarande finns inte någon beredning av trimetoprim-sulfa godkänd för användning till hund och beredningsformerna som är godkända för andra djurslag passar inte för hund. Därför är användning av läkemedel godkänt för människa innehållande en kombination av trimetoprim och sulfametoxazol i tablettform aktuellt. Den rekommenderade dosen har omfattande stöd i litteraturen och i klinisk erfarenhet. Tidigare fanns en tablettberedning av trimetoprim och sulfadiazin godkänd i Sverige för användning till hund i den nu rekommenderade dosen. Det finns läkemedel godkända för behandling av urinvägsinfektion hos människa som innehåller endast trimetoprim. Det saknas dock evidens för behandling av cystit hos hund med enbart trimetoprim. Nitrofurantoin kan också vara ett lämpligt behandlingsalternativ för infektioner som inte är känsliga för amoxicillin. Substansen har ett brett spektrum och resistensläget är gott. Generellt verkar risken liten för selektion av resistens mot nitrofurantoin vilket är fördelaktigt. Substansen koncentreras snabbt i urin och är därmed lämplig för behandling av cystit. God aktivitet kan förväntas mot E. coli, stafylokocker och enterokocker utan förvärvad resistens. Rekommenderad dos som har stöd i litteratur och i klinisk erfarenhet, är 4–5 mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen. Det finns för närvarande inget läkemedel med nitrofurantoin godkänt för djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt. 6 Substansens toxiska egenskaper och det faktum att den snabbt elimineras från cirkulationen gör att den inte är lämplig för behandling av andra infektioner än cystit. Biverkningar som rapporterats inkluderar bland annat gastrointestinala störningar, leverskador och blödningar. Kunskapen om toxicitet vid nedsatt njurfunktion hos hund är bristfällig och substansen ska därför inte användas vid misstanke om nedsatt njurfunktion. Behandlingstidens längd Generellt rekommenderas att behandlingen vid okomplicerad urinvägsinfektion fortgår till två dagar efter det att sjukdomstecknen försvunnit. Alternativt kan en femdagars behandling ordineras. Klinisk erfarenhet talar för att en kort behandlingstid är tillräcklig, och att en okomplicerad cystit normalt bör ha svarat inom tre dagar. Om patienten inte svarar på behandling inom några dagar bör diagnos och behandling utvärderas på nytt av veterinär. För människa (icke gravid kvinna) rekommenderar Läkemedelsverket en behandlingstid om 3–5 dagar, men det saknas för närvarande studier till stöd för en motsvarande generell rekommendation för hund. Bakteriell cystit – återkommande Återkommande cystit kräver en utvidgad utredning. Det är av värde att tidigt försöka nå klarhet i om det rör sig om återfall eller reinfektion eftersom detta kan påverka både vidare utredning av möjliga bakomliggande orsaker och valet av behandlingstid. Ny odling görs vid varje enskild misstanke om urinvägsinfektion och behandling baseras på resultat av såväl bakteriell diagnostik som resistensbestämning. Val av antibiotika och dosering Val av antibiotika och dosering är samma som vid okomplicerad cystit. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från år 2001 anges att såväl trimetoprim-sulfa som nitrofurantoin kan användas för längre tids behandling i de doser som anges ovan. Risken för biverkningar ska dock uppmärksammas (se tidigare avsnitt och Faktaruta 2). • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Behandlingstidens längd Lämplig behandlingstid kan variera från några dagar upp till 4–6 veckor. Vid reinfektion räcker det ofta med en kortare behandlingstid. Vid längre behandlingstid monitoreras patienten regelbundet. I normalfallet sker en första uppföljning avseende kliniskt och bakteriologiskt svar inom en vecka till tio dagar. För spontankastat urinprov är i princip endast en negativ odling eller negativt urinsediment möjliga att tolka och värdet av ett sådant prov är därmed mer begränsat. Vid cystocentes är däremot även ett positivt utfall av en undersökning inkluderande bakterieodling och utstryk tillförlitligt. Se bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit för mer detaljerad information om utredning och uppföljning. Risken för biverkningar ska särskilt beaktas vid längre behandlingstider och tecken på bristande tolerans ska övervakas noggrant. Pyelonefrit Det är viktigt att så långt som möjligt säkerställa att diagnosen pyelonefrit är korrekt (se bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit). Foto: Läkemedelsverket Val av antibiotika och dosering Val av behandling baseras på bakterieodling med resistensbestämning. Analys av den begränsade mängd kinetisk information som finns tillgänglig för trimetoprim-sulfa samt känslighet hos målbakterien E. coli (utan förvärvad resistens) talar för att en dosering om 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen behövs för att uppnå tillräckliga koncentrationer i njuren och därmed tillfredsställande behandlingsresultat. Denna dos rekommenderas i viss referenslitteratur. Tidigare fanns trimetoprim-sulfadiazin i tablettberedning godkänt för hund i Sverige med en lägre rekommenderad dos (15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen). I avsaknad av godkänt alternativ för oral administrering till djur är för närvarande behandling med trimetoprim-sulfametoxazol godkänt för människa aktuellt. Det saknas tillräcklig information för att bedöma riskerna vid längre tids användning av denna substanskombination till hund i en högre dos (30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen). På grund av detta kan inte trimetoprim-sulfa rekommenderas för annat än inledande oral behandling i väntan på svar från resistensbestämning, samt för inledande intravenös behandling vid livshotande tillstånd (se nedan). I de fall längre tids behandling övervägs ska förekomst av biverkningar utvärderas regelbundet genom lämpliga undersökningar (se Faktaruta 2). Cefalexin, som är en första generationens cefalosporin, är godkänd för behandling av nefrit. Den i produktresumén rekommenderade dosen är 15 eller 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen (den högre dosen rekommenderas i produktresumén vid allvarliga och akuta tillstånd). Enligt resultaten från en populationskinetisk studie med cefalexin ger doseringen 25 mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen en plasmakoncentration över målkoncentrationen 8 mg/l (E. coli) under 50 % av doseringsintervallet, vilket innebär att denna doseringsregim är mer fördelaktig. Doseringen har stöd i veterinärmedicinsk referenslitteratur. Expertgruppen saknar dock erfarenhet av att behandla pyelonefrit med cefalexin. I de fall resistensundersökning visar att andra substanser inte kan förväntas vara verksamma alternativ är oral behandling med fluorokinolon försvarbar. Lämplig dos är den som anges i produktresumén för godkänt läkemedel (5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen). Doxycyklin nämns i viss litteratur som behandlingsalternativ vid pyelonefrit. För att nå tillräckliga koncentrationer för effektiv behandling av E. coli (MIC för isolat utan förvärvad resistens 0,5–4 mg/l) krävs dock betydligt högre doser än de som för närvarande är godkända och det saknas information för att bedöma säkerheten vid ökad dos. Substansen kan möjligen vara ett behandlingsalternativ i den dos som anges i godkänd produktresumé (10 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen) vid konstaterad förekomst av mycket känsliga bakteriearter (MIC ≤ 0,125 mg/l). Till patienter med livshotande tillstånd (till exempel vid svår sepsis/septisk chock) rekommenderas inledande intravenös behandling med fluorokinolon eller trimetoprim-sulfa i väntan på förbättrat allmäntillstånd och svar från bakteriologisk odling med resistensbestämning. När allmäntillståndet tillåter byts antibiotika till lämpligt alternativ i enlighet med svar från resistensbestämningen. Fluorokinoloner (enrofloxacin) doseras enligt den rekommendation som anges i produktresumén för det injektionsläkemedel som finns godkänt för hund (5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen). Vid behov av intravenös administrering, se råd om spädning i Tabell I (sepsis). Justering av dosering vid nedsatt njurfunktion kan vara aktuell (se bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit). Intravenös behandling med trimetoprim-sulfa sker i dosen 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. Amoxicillin peroralt i godkänd dosering kan inte förväntas vara effektivt för behandling av infektion med E. coli, med undantag för cystit då höga koncentrationer uppnås i urinen. Vid pyelonefrit kan varken amoxicillin, ampicillin I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 7 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N eller amoxicillin-klavulansyra anses vara förstahandsval för behandling peroralt eftersom tillräckliga vävnadskoncentrationer sannolikt inte uppnås. Behandlingstidens längd Rekommenderad behandlingstid enligt nyligen publicerat konsensusuttalande är 3–6 veckor. Betydligt kortare behandlingstid rekommenderas vid behandling av akut pyelonefrit hos människa (vuxna icke gravida kvinnor). Diagnostik och möjligheten till utvärdering av behandlingssvar skiljer sig dock mellan människa och hund vilket kan förklara att kortare behandling är möjlig för människa i vissa fall. Det saknas evidens för att rekommendera motsvarande korta behandlingstid för hund. Det är lämpligt att utvärdera behandlingsresultatet i samband med att behandlingen avslutas och en tid därefter. ”Vid antibiotikabehandling av prostatit ska hänsyn alltid tas till blod-prostatabarriären” sultat vid infektion med E. coli (enrofloxacin 5 mg/kg dagligen, marbofloxacin 2 mg/kg dagligen och pradofloxacin 3 mg/kg dagligen). PK/PD-data anger att pradofloxacin är ett lämpligt val vid infektion med stafylokocker. Vid akuta livshotande tillstånd (till exempel vid svår sepsis eller septisk chock) rekommenderas inledande intravenös behandling med fluorokinolon (enrofloxacin) eller trimetoprim-sulfa i väntan på förbättrat allmäntillstånd och svar från bakteriologisk odling och resistensbestämning. Dosering sker enligt vad som anges under avsnittet om pyelonefrit. När allmäntillståndet så tillåter byts antibiotika till lämpligt alternativ i enlighet med svaret från resistensbestämningen. Doxycyklin nämns i viss litteratur som behandlingsalternativ vid akut prostatit. För att nå tillräckliga koncentrationer för effektiv behandling av E. coli (MIC för isolat utan förvärvad resistens 0,5–4 mg/l) krävs dock betydligt högre doser än de som för närvarande är godkända och det saknas information för att bedöma säkerheten vid ökad dos. Behandlingstidens längd En behandlingstid om 3–4 veckor rekommenderas i referenslitteraturen. Det är möjligt att kortare behandling ibland kan vara tillräcklig, men detta har inte utvärderats systematiskt. Bakteriell prostatit Akut bakteriell prostatit Antibiotikabehandlingen ska så långt som möjligt grundas på verifierad diagnos (se bakgrundsdokumentet Prostatit). Vid antibiotikabehandling av prostatit ska hänsyn alltid tas till blod-prostatabarriären. Både Grampositiva och Gramnegativa bakterier kan orsaka prostatit. I det mycket begränsade material som publicerats har till exempel E. coli och streptokocker påvisats vid odling. Samtidig antiandrogen behandling är aktuell i de fall benign prostatahyperplasi verifieras i samband med en akut bakteriell prostatit. Val av antibiotika och dosering För effektiv behandling med trimetoprim-sulfa krävs, liksom vid pyelonefrit, en dosering om 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. I avsaknad av tillräcklig information om säkerheten vid längre tids behandling med denna dos kan trimetoprim-sulfa bara rekommenderas för kortare tids oral behandling i väntan på svar från resistensbestämning samt inledande intravenös behandling vid akuta livshotande tillstånd (se nedan). I de fall längre tids behandling övervägs ska förekomst av biverkningar utvärderas regelbundet genom lämpliga undersökningar (se Faktaruta 2). Fluorokinolon alternativt klindamycin är tänkbara behandlingsalternativ vid akut prostatit. Behandling med klindamycin är dock endast aktuell vid påvisande av Grampositiva kocker men ska då väljas i första hand. Rekommenderad dos enligt produktresumén är 5,5 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen. Vid beaktande av tillgängliga kinetikdata och lämpligt PK/PD-index för fluorokinoloner bedöms samtliga idag godkända fluorokinoloner för oralt bruk (givna i rekommenderad dos) kunna ge gott behandlingsre- 8 Kronisk bakteriell prostatit Kronisk bakteriell prostatit är ett svårdiagnosticerat tillstånd. Biopsering är den metod som är förknippad med minst risk för såväl falskt negativt som falskt positivt resultat och anges därmed som gold standard i litteraturen. Biopsering är dock ett relativt invasivt ingrepp. Då det föreligger varierande grad av risk för falskt positiva svar vid bakteriologisk odling beroende på provtagningsteknik, måste alltid betydelsen av en positiv odling av urin eller prostatavätska relateras till kliniska fynd. Antibiotikabehandling bör som regel kompletteras med kirurgisk kastration eller medicinsk antiandrogen behandling. Behandling med antibiotika ska endast övervägas då bakteriell infektion fastställts genom lämplig diagnostik och med stöd av bakteriologisk odling och resistensundersökning (se bakgrundsdokumentet Prostatit). Val av antibiotika och dosering Se avsnittet om akut bakteriell prostatit. Inledande empirisk behandling är sällan nödvändig. Det är därmed möjligt att avvakta svar från odling och resistensbestämning och grunda valet av substans på dessa resultat. Behandlingstidens längd Traditionellt har en behandlingstid om 4–6 veckor rekommenderats. Möjligheten att uppnå tillfredsställande effekt vid kortare behandlingstid har inte utvärderats systematiskt. Expertgruppens erfarenhet av medicinsk behandling av kronisk bakteriell prostatit är begränsad. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Infektioner i livmodern hos tik Pyometra Kirurgisk behandling Pyometra behandlas normalt med ovariehysterektomi. Antibiotikabehandling i samband med eller efter operation rekommenderas inte om allmäntillståndet endast är lindrigt till måttligt påverkat. Vid kraftigt påverkat allmäntillstånd kan perioperativ behandling övervägas och ampicillin är då ett lämpligt val med hänsyn till aktuell bakterieflora och behovet av att administrera läkemedlet intravenöst. För närvarande finns inte någon beredning av ampicillin godkänd för användning till djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuell. För att uppnå tillräckliga plasmakoncentrationer för effekt mot E. coli (MIC 4 mg/l) anger PK/PD-simulering att en dos om 40 mg/kg kroppsvikt är nödvändig (se bakgrundsdokumentet Infektioner i livmodern hos tik). Eftersom det infekterade organet avlägsnas kirurgiskt är dock, enligt referenslitteratur och klinisk erfarenhet, en dos om 20 mg/kg kroppsvikt som vid behov kan upprepas efter 4–6 timmar, tillräcklig vid perioperativ terapi. Normalt behövs ingen ytterligare behandling postoperativt. Vid akuta kritiska tillstånd/svår sepsis, se separat avsnitt. Medicinsk behandling Behandling med målsättning att avläka en pyometra är endast i undantagsfall aktuell, och då bara för patienter med gott allmäntillstånd. Medicinsk terapi grundar sig i huvudsak på hormonell behandling. Den medicinska behandlingen är förknippad med risker och det föreligger risk för recidiv. Patienter som genomgår medicinsk behandling måste därför stå under noggrann kontroll och uppföljning. Det saknas evidens för att behandling med antibiotika i tillägg till hormonbehandling har någon positiv effekt, och därmed ges inte några rekommendationer avseende substansval, dosering och behandlingstid. Behandling med amoxicillin med eller utan klavulansyra rekommenderas ofta i litteraturen. De doseringar som då rekommenderas ger sannolikt otillräckliga koncentrationer på infektionsplatsen och på teoretisk grund kan därför nyttan med denna behandling ifrågasättas. Subklinisk endometrit Subklinisk endometrit är svårdiagnosticerad och antibiotikabehandling ska bara övervägas då bakteriell infektion verifierats genom lämplig diagnostik. Observera att vaginalt taget bakterieprov inte är diagnostiskt. Specialist bör kontaktas för utredning och bedömning av behandlingsbehov. För ytterligare information, se bakgrundsdokumentet Infektioner i livmodern hos tik. Puerperal endometrit (akut metrit) Det föreligger mycket begränsad information avseende sjukdomsframkallande bakterier och lämplig behandling vid puerperal endometrit (akut metrit). Vid valet av antibiotika behöver risken för biverkningar hos de diande valparna beaktas. Inledningsvis är dock till- ståndet för tiken ibland kritiskt, vilket innebär att valet av antibiotika då primärt behöver utgå ifrån vad som kan förväntas ge snabbast och bäst behandlingssvar. För tikar i kritiskt tillstånd behöver dessutom valparna ofta stödmatas, vilket minskar risken för negativ påverkan genom exponering via mjölken. Då ett kritiskt tillstånd hävts kan valet av behandling behöva omprövas mot bakgrund av risken för de diande valparna. I tillägg till antibiotika bör alltid behovet av kastration övervägas vid behandling av akut metrit. Val av antibiotika och dosering Med hänsyn till aktuell bakterieflora och behovet av att inledningsvis kunna administrera antibiotika intravenöst rekommenderas i första hand ampicillin. Ampicillin är dessutom att föredra om valparna diar då substansen generellt tolereras mycket väl av såväl valpar som vuxna. För närvarande finns ingen beredning av ampicillin godkänd för användning till djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt. Lämplig intravenös dosering utifrån PK/PD-simulering är 20–40 mg/kg kroppsvikt var 6:e timme. Vid en dosering om 40 mg/kg kroppsvikt kommer målkoncentrationen 4 mg/l för E. coli överstigas under tre timmar hos de flesta hundar. Den rekommenderade doseringen överensstämmer med vad som anges i referenslitteratur. Vid behov av uppföljande oral behandling baseras valet av substans på odlingssvar och resistensbestämning. Lämpliga alternativ kan vara amoxicillin eller fenoximetylpenicillin. Vid akut livshotande tillstånd kan behandling med fluorokinoloner vara aktuellt (se Tabell I, organfokus livmoder). ”Vid valet av antibiotika behöver risken för biverkningar hos diande valpar beaktas” Behandlingstidens längd En behandlingstid om 5–7 dagar är i de flesta fall tillräckligt. Om tiken inte snabbt svarar tillfredsställande på antibiotikabehandlingen bör kastration övervägas när allmäntillståndet så medger. Nedre luftvägsinfektion hos hund Inledning I detta avsnitt ges rekommendationer avseende antibiotikabehandling vid bakteriellt orsakad infektion i de nedre luftvägarna (pneumoni). Inflammation i de övre luftvägarna som näshåla, farynx, larynx och trakea, är sällan bakteriellt orsakad och antibiotikabehandling är därmed i de allra flesta fall inte aktuell. Även kronisk bronkit är sällan bakteriellt orsakad och det är ovanligt att tonsillit är primärt orsakad av bakterier. Patienter med tecken på kronisk rinit bör utredas med exempelvis bilddiagnostik och vävnadsprover för att fastställa grundorsak. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 9 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N vid pneumoni. Antibiotikabehandling kompletteras vid behov med understödjande behandling som exempelvis intravenös vätsketerapi och syrgas. Foto: Sara Käll, Stockholm Infektioner i de nedre luftvägarna initieras vanligen genom spridning av virusinfektioner från de övre luftvägarna. Canine infectious respiratory disease (CIRD) som tidigare benämndes kennelhosta är ett samlingsnamn för olika virusoch bakterieorsakade luftvägsinfektioner hos hund. I äldre studier har framför allt förekomst av parainfluensavirus och adenovirus rapporterats i samband med CIRD, medan nya studier även anger förekomst av herpesvirus, coronavirus, influensavirus och pneumovirus. Bordetella bronchiseptica anses vara en primär patogen för respirationsorganen. En bakteriell pneumoni orsakas oftast av opportunistiska bakterier sekundärt till virusinfektioner, i samspel med ett antal predisponerande tillstånd som kan vara medfödda eller förvärvade. Sekundära bakteriella infektioner utgörs vanligen av Escherichia coli, Pasteurella, Staphylococcus, Klebsiella, betahemolyserande streptokocker och eventuellt Mycoplasma cynos (det är ifrågasatt om M. cynos har förmåga att orsaka luftvägssjukdom hos hund). Val av antibiotika och dosering Antibiotikabehandling av bakteriell pneumoni hos hund syftar till att eliminera sjukdomsframkallande agens från de nedre luftvägarna. Val av antibiotikabehandling sker som regel på empirisk grund. Därför är det viktigt att behandlingseffekten följs noggrant så att omprövning kan ske snabbt vid otillfredsställande svar eller terapisvikt. Beroende på sjukdomens allvarlighetsgrad kan antibiotika administreras intravenöst eller peroralt. I mindre allvarliga sjukdomsfall då oral behandling är möjlig redan initialt är amoxicillin i dosen 20 mg/kg kroppsvikt 3–4 gånger per dygn ett alternativ. Orala beredningar av amoxicillin finns idag godkända för hund med en rekommenderad dos om 10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, vilket är otillräckligt med undantag för om pneumonin är orsakad av streptokocker. För att nå tillräcklig vävnadskoncentration för effektiv behandling även av infektion orsakad av bakterier som Pasteurella och anaerober (andra än Bacteroides fragilis-gruppen), anger en av expertgruppen genomförd PK/PD-simulering att ovan nämnda högre dosering och tätare doseringsintervall är nödvändig. Denna dos överensstämmer med uppgifter i referenslitteratur. Ett från resistenssynpunkt bättre alternativ är fenoximetylpenicillin, som liksom amoxicillin har aktivitet mot streptokocker, Pasteurella och anaerober (andra än Bacteroides fragilis-gruppen), förutsatt att förvärvad resistens inte föreligger. Lämplig dos är 30 mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen. Substansen fanns tidigare godkänd för hund i motsvarande dos. För närvarande är användning av fenoximetylpenicillin godkänt för människa aktuellt. Ett alternativ med bredare spektrum än amoxicillin och penicillin är doxycyklin. Denna substans har god aktivitet, förutom mot ovan nämnda bakterier, även mot Bordetella, penicillinasbildande stafylokocker och Bacteroides fragilis-gruppen, förutsatt att förvärvad resistens inte föreligger. ”Beslut om behandlingstidens längd bör inte enbart baseras på röntgenundersökning” Vanliga kliniska tecken vid pneumoni är hosta, exspiratorisk dyspné, förstärkta eller förändrade lungljud samt i vissa fall feber. Diagnostik av bakteriellt orsakade nedre luftvägssjukdomar inkluderar thoraxröntgen, datortomografi, ultraljud, endoskopi samt bronkialsköljning med cytologi och bakteriologisk odling. Vanligen ses ett inflammatoriskt leukogram och en förhöjd serumkoncentration av C-reaktivt protein 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 Faktaruta 3. Metronidazol. Metronidazol är godkänt i tablettberedningar om 250 mg och 500 mg för behandling av mag-tarminfektion hos hund orsakad av Giardia spp., Clostridium perfringens och C. difficile. Det godkända läkemedlet marknadsförs dock inte för närvarande i Sverige (september 2016). Den i produktresumén rekommenderade dosen är 50 mg/kg kroppsvikt per dag i 5–7 dagar. I detta dokument rekommenderas dock en lägre dos (se avsnitten om tarminfektion och sepsis). Biverkningar som kan noteras hos hund är kräkningar, levertoxicitet, neutropeni och neurologiska sjukdomstecken. Risken för neurologiska biverkningar ökar vid ökande dos och längre behandlingstid. Metronidazol har genotoxiska och mutagena egenskaper och ogenomträngliga handskar ska därför användas vid hantering av metronidazol. På grund av dessa egenskaper och eventuell teratogen/embryotoxisk effekt rekommenderas i produktresumén att dräktiga och lakterande djur inte ska behandlas. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Den dos som anges i produktresumén för godkänt läkemedel (10 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen) är tillräcklig för framgångsrik behandling av de agens som nämns i inledningsavsnittet. Doxycyklin är förstahandsval om Bordetella misstänks. Om inledande intravenös behandling är nödvändig trots att de kliniska tecknen endast är lindriga till måttliga är ampicillin ett alternativ. Lämplig dos är 20 mg/kg kroppsvikt intravenöst 3 eller eventuellt 4 gånger per dygn. Ett från resistenssynpunkt bättre alternativ är bensylpenicillin i doseringen 12 mg/kg kroppsvikt 4 gånger per dygn. Expertgruppen har dock begränsad erfarenhet av det senare alternativet. Dessa substanser finns inte godkända till hund för intravenös administrering varför användning av humanläkemedel är aktuellt. När allmäntillståndet tillåter övergår behandlingen till oral beredning med någon av substanserna ovan. Vid måttliga till grava sjukdomstecken eller terapisvikt (då infektion med E. coli, Bordetella, penicillinasbildande stafylokocker eller B. fragilis-gruppen kan misstänkas) är följande substanser lämpliga för inledande intravenös administrering: trimetoprim-sulfa i dosen 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, alternativt enrofloxacin 5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen. För att hämma även anaeroba bakterier kombineras lämpligen enrofloxacin eller trimetoprim-sulfa med metronidazol eller bensylpenicillin i de doser som anges i Tabell I (sepsis). Metronidazol är den enda av ovan nämnda substanser som har aktivitet mot B. fragilis-gruppen. Se även avsnittet om sepsis. Vid övergång från intravenös till peroral administrering bör inte dosintervallet för den intravenösa behandlingen överskridas vid första givan. På grund av risken för biverkningar bör trimetoprim-sulfa väljas för uppföljande behandling endast då kortare behandlingstid är tillräcklig (se Faktaruta 2). Metronidazol finns inte godkänt för intravenös behandling av djur och den för hund godkända tablettberedningen marknadsförs för närvarande inte (september 2016) (se Faktaruta 3 avseende metronidazol). Det finns inte längre någon tablettberedning av fenoximetylpenicillin godkänd för djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt. Vid recidiverande infektioner bör en utförlig utredning utföras för att påvisa primär orsak. Behandlingstidens längd Hur länge behandlingen behöver fortgå avgörs av den initiala sjukdomsbilden och effekten av insatt behandling. Kontrollerade studier till stöd för specifika rekommendationer saknas. En i litteraturen vanligt förekommande rekommendation är att medicineringen bör fortgå till cirka en vecka efter kliniskt tillfrisknande. Röntgenologiska förändringar kvarstår ofta i lungan en tid efter det att bakteriologisk avläkning skett. Beslut om behandlingstidens längd bör därför inte enbart baseras på röntgenundersökning. Faktaruta 4. Antibiotikabehandling vid tarminfektion. Antibiotikabehandling är inte indicerad vid: • Akut icke-hemorragisk gastroenterit utan tecken på sepsis • Hemorragisk enterit utan tecken på sepsis • Salmonellos utan tecken på sepsis • Fynd av Campylobacter jejuni utan feber och endast lindrigt påverkat allmäntillstånd • Fynd av Clostridium difficile (om antibiotikabehandling pågår ska den avbrytas) • Fynd av Clostridium perfringens utan tecken på sepsis • Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) utan tecken på sepsis • Giardia-infektion ska i första hand behandlas med fenbendazol Antibiotikabehandling är indicerad vid: • Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) med tecken på sepsis • Granulomatös/histiocytär kolit • Fynd av Campylobacter jejuni med feber och måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd • Fynd av enterotoxinogen Clostridium perfringens med hemorragisk enterit och om ingen förbättring noterats efter fem dagars understödjande behandling • Parvovirusinfektion Tarminfektion Inledning Sjukdomar i mag-tarmkanalen är en av de vanligaste orsakerna till att söka veterinärvård. I de flesta fall av enterit hos hund är inte antibiotikabehandling indicerat (se Faktaruta 4) och generellt överbehandlas både akuta och kroniska enteriter med antibiotika. I den här rekommendationen ges råd om behandling av infektiösa enteriter. De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta enteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostridium difficile och Escherichia coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan påvisas i avföringen hos såväl friska hundar som hos hundar med diarré. Aktuell forskning visar att den största skillnaden i avföringen mellan friska hundar och hundar med akut enterit är att bakterier som har en gynnsam effekt på miljön i tarmen (”goda bakterier”) minskar signifikant i antal. Infektioner med salmonella och C. difficile ska inte antibiotikabehandlas (med undantag för misstanke om sepsis vid salmonellos), se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen. Campylobacter spp. Det är endast C. jejuni som potentiellt kan orsaka sjukdom. Förekomst av C. jejuni i avföringen ger dock oftast inte upphov till kliniska sjukdomstecken. Hos hundar under ett år kan övergående sjukdomstecken ses, varierande från lös avföring till vattnig, hemorragisk eller slemmig diarré. Riklig förekomst av ”måsvingeformade” små stavar vid cytologisk undersökning av prov från rektalslemhinnan kan ge motiv för vidare provtagning avseende förekomst av C. jejuni. Definitiv diagnos ställs genom odling efter specifik frågeställning till I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 11 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N laboratoriet eller genom PCR. Vid odling ska artbestämning begäras eftersom andra Campylobacter-arter hos hund inte är patogena. Eftersom enterit orsakad av C. jejuni ofta är själveliminerande hos hundar är det sällan motiverat att genomföra de specifika diagnostiska undersökningar som krävs för identifiering. ”Rekommenderad diagnostik är påvisande av C. perfringens enterotoxin i avföringen” Val av antibiotika och dosering Campylobacterios är oftast självläkande med understödjande behandling och kräver därmed sällan behandling med antibiotika. Vid verifierad förekomst av C. jejuni hos en patient med feber och måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd där understödjande behandling (se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen) inte förbättrar tillståndet, är antibiotikabehandling motiverad. Förstahandsval är en makrolid. Det saknas tablettberedning av makrolid som är godkänd för djur och därmed är användning av läkemedel godkänt för människa aktuellt. Lämplig makrolid är erytromycin. Enligt veterinär referenslitteratur rekommenderas en dosering om 20 mg/kg kroppsvikt peroralt 2 gånger dagligen, alternativt 10–15 mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen. Kliniska studier avseende lämplig behandlingstid saknas men expertgruppens bedömning är att 5–10 dagars behandling är tillräcklig vid akut infektion. Erfarenheten av behandling av campylobacterios är begränsad i expertgruppen. Biverkningar såsom inappetens, kräkningar och diarré kan förekomma. Clostridium perfringens Clostridium perfringens är en opportunistisk patogen som påvisas i mikrobiotan lika ofta hos friska hundar som hos hundar med diarré (> 80 %), men mängden bakterier ökar vid akut diarré och akut hemorragisk diarré. Likaså påvisas C. perfringens enterotoxin (CPE) oftare hos hundar med diarré än hos friska hundar. Starkast association mellan CPE och diarré ses vid akut hemorragisk enterit. Vid CPE-orsakad diarré kan tecken på både tunntarms- och grovtarmspåverkan förekomma. Allt från mild övergående diarré till akut, kraftig hemorragisk diarré med dödlig utgång finns beskrivet. Rekommenderad diagnostik är påvisande av CPE i avföringen med hjälp av ELISA kombinerat med PCR för att detektera genen för enterotoxin typ A. Val av antibiotika och dosering I första hand ska understödjande behandling ges, se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen. Antibiotikabehandling kan övervägas vid verifierad hemorragisk C. perfringens-diarré utan tecken på sepsis, som inte förbättrats efter fem dagars understödjande behandling. 12 Förstahandsval enligt referenslitteratur är amoxicillin som vid dosering enligt produktresumén för godkända läkemedel till hund (10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen) bör ge tillräckliga koncentrationer för effekt mot C. perfringens utan förvärvad resistens (MIC 0,03–0,25 mg/l), alternativt metronidazol som vid en dosering om 10–15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen ger tillräckliga koncentrationer (MIC för C. perfringens utan förvärvad resistens är 0,25–2 mg/l). Lämplig behandlingstid oavsett val av substans är 5–7 dagar. C. perfringens är också mycket känslig för penicillin (MIC 0,015–0,12 mg/l för isolat utan förvärvad resistens) men klinisk erfarenhet när det gäller behandling av hund saknas. Penicillinresistens har inte rapporterats för C. perfringens. För närvarande finns metronidazol i tablettberedning godkänd för hund i Sverige men den marknadsförs inte (september 2016). Användning av läkemedel godkänt för människa är därför aktuellt. Den rekommenderade dosen enligt produktresumén för det läkemedel som är godkänt för hund är högre än ovan angivna dos, men det kan förklaras av att godkännandet även gäller behandling av Giardia som kräver högre dosering (se även Faktaruta 3 om metronidazol). ”AHDS är en potentiellt dödlig sjukdom – patienten måste övervakas noga” Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) Akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) är ett specifikt sjukdomssyndrom med nekrotiserande enterit och mycket kraftigt blodtillblandad avföring. De flesta hundar med akut gastroenterit och inslag av blod i avföringen lider dock inte av AHDS. Vid AHDS, tidigare kallat akut hemorragisk gastroenterit (HGE), finns ett starkt samband med C. perfringens men bakterien har dock inte kunnat isoleras hos alla patienter med typiska sjukdomstecken. Den kliniska bilden karaktäriseras av akut insättande kräkningar som övergår i blodiga kräkningar följt av kraftig, illaluktande hemorragisk diarré, anorexi och nedsatt allmäntillstånd. Snabbt insättande kraftig uttorkning ses ofta. AHDS är en potentiellt dödlig sjukdom, varför patienten måste övervakas noga. Avseende provtagning för påvisande av enterotoxinogen C. perfringens, se tidigare avsnitt. I praktiken hinner patienten ofta tillfriskna genom adekvat behandling innan provsvar erhålls, varför värdet av analysen är begränsat. Val av antibiotika och dosering Understödjande behandling med adekvat vätsketerapi (med beaktande av att vätskeförlusten ofta är mycket stor) är av yttersta vikt. En markant förbättring ses då vanligen inom 48 timmar. Behandling med antibiotika förbättrar varken överlevnad eller förkortar sjukhusvistelsen hos hundar med AHDS utan sepsis (se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen). Behandling med antibiotika är endast aktuellt vid misstänkt sepsis. Intravenös administrering • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N rekommenderas då. Det finns inga uppgifter om vilka bakterier som förekommer vid sepsis i samband med AHDS. För val av lämplig behandlingsstrategi, se avsnitt om behandling av sepsis med organfokus tarm. Granulomatös/histiocytär kolit Escherichia coli är en del av den normala mikrobiotan. Enterit kan uppstå vid ökad virulens hos denna bakterie eller vid nedsatt lokalt eller systemiskt immunförsvar. Ett klart samband mellan förekomst av potentiellt patogen E. coli och diarré har noterats hos unga boxrar och franska bulldoggar med granulomatös/histiocytär kolit och adherent/invasiv E. coli. Sjukdomen, som är mycket ovanlig i Sverige, tros uppstå hos individer med en genetisk defekt i det lokala immunförsvaret som möjliggör djupgående invasion av E. coli i tarmslemhinnan. Den kliniska bilden domineras av tecken på allvarlig kolit med trängningar, ökad avföringsfrekvens, slemmig och ofta mycket blodig avföring och ibland avmagring. Definitiv diagnos kan endast ställas med kolonbiopsier som undersöks histopatologiskt med PAS-färgning. Vid klinisk misstanke om granulomatös kolit ska kolonbiopsier även skickas för odling och resistensbestämning avseende E. coli. Att endast påvisa växt av E. coli i biopsimaterial är inte diagnostiskt. ”Infektion med hundens parvovirus ses sällan hos hundar födda i Sverige” Val av antibiotika och dosering För närvarande är det enda dokumenterat effektiva behandlingsalternativet, som också är godkänt för behandling av hundar i Sverige, fluorokinoloner. Enrofloxacin ges i den i produktresumén godkända dosen 5 mg/kg kroppsvikt peroralt en gång dagligen i 6–8 veckor. Vetenskapliga studier stödjer både val av substans och behandlingstidens längd. Behandling med enrofloxacin ska aldrig inledas innan diagnosen har verifierats genom korrekt utförd diagnostik. Om resistens mot fluorokinoloner påvisas är behandling troligen utsiktslös. I rapporterade fall där fluorokinolonresistens påvisats, har bakterierna även varit resistenta mot flera andra substanser. Parvovirus Infektion med hundens parvovirus ses sällan hos hundar födda i Sverige eftersom de flesta vaccineras. Sjukdomen ger hög feber, kräkningar och diarré. Hos sjuka hundar förekommer ofta grav panleukopeni, vilket medför risk för sepsis på grund av bakteriell translokation från tarmen. Diagnosen ställs genom påvisande av virus i avföring med hjälp av ELISA eller PCR. Foto: Jonas Gramsby, Helsingborg Val av antibiotika och dosering Understödjande behandling med adekvat vätsketerapi (med beaktande av att vätskeförlusten ofta är mycket stor) och tidigt insättande av enteral nutrition är av yttersta vikt. Antibiotikabehandling är motiverad vid verifierad infektion med parvovirus eftersom risken för sepsis är mycket stor. Klinisk erfarenhet visar att behandling med ampicillin kan vara tillräckligt för patienter med mild leukopeni utan övriga tecken på sepsis, vilket också nyligen publicerad veterinärmedicinsk litteratur föreslår. Veterinärmedicinsk referenslitteratur anger en dos om 20 mg/kg kroppsvikt intravenöst 3–4 gånger dagligen i 3–5 dagar, och klinisk erfarenhet tyder på att denna dosering är tillräcklig. En PK/PD-simulering som utförts av expertgruppen anger att en högre dos i vissa fall kan behövas. Ampicillin för intravenöst bruk finns inte godkänt för behandling av djur varför behandling med läkemedel godkänt för människa är aktuellt. Biverkningar är ovanliga vid behandling med aminopenicilliner och de är ofta milda, men allvarliga, icke dosberoende överkänslighetsreaktioner kan förekomma. Hundar med måttlig till kraftig leukopeni och/eller tecken på sepsis behandlas enligt avsnittet om sepsis med tarmfokus i Tabell I. Akuta och potentiellt livshotande infektioner – sepsis Inledning För akuta kliniska tillstånd som är kritiska och ibland livshotande och som orsakas av en infektion, används begreppet sepsis. Sepsis är inte en enskild sjukdom utan ett systemiskt inflammationssvar på en infektion. Sepsis definieras som en infektion som gett upphov till SIRS (systemic inflammatory response syndrome). SIRS kännetecknas av att minst två av följande kriterier föreligger: feber eller hypotermi, takypné, takykardi, leukogram med leukocytos, leukopeni och/eller ökat antal stavkärniga neutrofiler. Notera att flera kriterier på SIRS uppfylls även vid många andra tillstånd vilket kan innebära en risk för överdiagnosticering av sepsis. För att undvika att antibiotikabehandling sker på felaktig grund behöver därför möjliga andra orsaker till de kliniska tecken som noteras prövas noga. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 13 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Observera att infektion utan SIRS eller SIRS utan infektion inte är sepsis. Sepsis kan utvecklas vidare till svår sepsis och septisk chock. Svår sepsis är sepsis med tecken på hypoperfusion, hypotension och/eller organsvikt. Septisk chock är sepsis med hypotension trots adekvat vätskebehandling. Det pågår för närvarande en översikt av definitionen av sepsistillstånd hos människa och det är möjligt att detta kommer att påverka de definitioner som idag tillämpas på djur enligt beskrivningen ovan. Om bakteriell sepsis konstaterats eller stark klinisk misstanke föreligger och djuret uppvisar måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd, rekommenderas snabbt insatt intravenös antibiotikabehandling och understödjande behandling. Svår sepsis och septisk chock kräver intensivvård. Mortaliteten vid dessa tillstånd är hög trots adekvat behandling och därför behöver djurägaren involveras i beslutet huruvida behandling ska inledas eller inte. Avlivning är ett alternativ som bör övervägas om prognosen för grundlidandet är dåligt. Val av antibiotika och dosering Rekommenderad behandling är anpassad efter infektionens primära lokalisation då denna kan ge vägledning avseende sannolika infektionsagens och därmed lämpliga behandlingsval. Rekommendationer avseende val av antibiotika och behandlingsregim vid sepsis med olika bakgrund framgår av Tabell I. Observera att dosrekommendationer i Tabell I kan behöva justeras vid njur- eller leversvikt. Dosrekommendationerna utgår från tillgänglig veterinär referenslitteratur. De angivna dosrekommendationerna och valet av substanser är enligt expertgruppen lämpliga med hänsyn till känd information om bakteriernas resistensmönster under svenska förhållanden. Behandling med enrofloxacin rekommenderas vid svår sepsis och septisk chock för att erhålla god täckning avseende Gramnegativa bakterier. Enligt Jordbruksverkets föreskrift om läkemedelsbehandling (SJVFS 2013:42, D9) är det under vissa omständigheter acceptabelt att inleda kinolonbehandling utan stöd av odling och resistensbestämning. Dock ska enligt D9 sådan undersökning alltid genomföras, i detta fall genom provtagning i första hand från infektionsplatsen, alternativt från blodet. Eftersom svår sepsis och septisk chock är livshotande tillstånd är det försvarbart att behandla även en växande individ med fluorokinoloner trots de biverkningar som finns beskrivna. Rekommendationen om kort doseringsintervall för ampicillin och bensylpenicillin motiveras av att substanserna är tidsberoende. Ett kort doseringsintervall syftar till att erhålla tillräcklig tid över MIC över dygnet för att ha effekt mot Gramnegativa bakterier i blodet. ”Sepsis i sig motiverar inte en långvarig antibiotikabehandling” Behandlingstidens längd Patienten behöver monitoreras noggrant och behandlingen anpassas efter den kliniska utvecklingen. Utvärdering av insatt antibiotikabehandling ska ske dagligen. När patientens tillstånd är stabilt anpassas behandlingen efter konstaterat grundlidande och eventuellt odlingssvar med resistensbestämning. Om behandlingen inletts med flera antibiotika avslutas så snart som möjligt administreringen av de antibiotika som inte bedöms vara nödvändiga för fortsatt infektionsbehandling. Det är inte acceptabelt med längre tids kombinationsbehandling och sepsis i sig motiverar inte en långvarig antibiotikabehandling. Om resistensmönstret är känt ska alltid det antibiotikum som är mest smalspektrigt användas om inte speciella omständigheter motiverar avsteg från denna princip. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Exempel på troliga agens Sepsis Svår sepsis, septisk chock Klinisk erfarenhet visar att de flesta hundar med pyometra och sepsis inte behöver antibiotikabehandlas förutsatt att kirurgi sker utan dröjsmål när tikens tillstånd stabiliserats genom lämplig stödjande behandling. Kommentarer Tabell I. Rekommendationer avseende val av antibiotika och behandlingsregim vid sepsis med olika bakgrund. Organfokus E. coli (pyometra) Streptokocker Bensylpenicillin 12 mg/kg × 4 i.v. och enrofloxacina 5 mg/kg × 1 i.v. Om behandling med ampicillin inletts på en patient med sepsis kan man, om tillståndet övergår i svår sepsis eller septisk chock, överväga att enbart komplettera med enrofloxacin och inte byta ampicillin mot bensylpenicillin. Motivet för att komplettera enrofloxacin med bensylpenicillin vid svår sepsis/septisk chock är att säkerställa effekt mot flertalet anaeroba bakterier och streptokocker. Vid svår sepsis eller septisk chock rekommenderas kompletterande behandling med metronidazol för att säkerställa effekt mot multiresistenta anaerober. Enrofloxacina 5 mg/kg × 1 i.v. och bensylpenicillin 12 mg/kg × 4 i.v. och metronidazol 10–15 mg/kg × 2 i.v. Om behandling med ampicillin inletts på en patient med sepsis kan man, om tillståndet övergår till svår sepsis eller septisk chock, överväga att enbart komplettera med enrofloxacin och metronidazol och inte byta ampicillin mot bensylpenicillin. Enrofloxacina 5 mg/kg × 1 i.v. och cefalotinb 20–30 mg/kg × 3 i.v. och metronidazol 10–15 mg/kg × 2 i.v. Ampicillin 22 mg/kg × 4 i.v. Se kommentarer Cefalotin rekommenderas för att uppnå effekt mot eventuell stafylokockinfektion. Eventuell tidigare insatt behandling med ampicillin avslutas. Om cefalotin inte finns att tillgå kan en andra generationens cefalosporinc användas, men cefalotin är att föredra eftersom det har bättre effekt på stafylokocker. Se kommentarer Ampicillin 22 mg/kg × 3 (eventuellt × 4) i.v. eller trimetoprim-sulfa 30 mg/kg × 2 i.v. Livmoder Enterobacteriaceae Streptokocker Anaeroba bakterier Enterobacteriaceae Streptokocker Stafylokocker Pasteurella Eventuellt anaeroba bakterier Om behov: Ampicillin 22 mg/kg × 3 (eventuellt × 4) i.v. Brösthåla Tarm Övriga organ För behandling av organfokus njurar och prostata, se respektive avsnitt i detta dokument. Sepsis bör behandlas baserat på misstanke om agens, vilket varierar med organfokus. Vid svår sepsis eller septisk chock där fokusområdet är okänt rekommenderas intravenös behandling med enrofloxacin och cefalotin enligt den dosering som anges för brösthåla. Då anaerober misstänks kompletteras behandlingen med metronidazol tills diagnos kan ställas. Antibiotikabehandlingen vid svår sepsis eller septisk chock ska alltid vara intravenös. a Späds med fysiologisk koksaltlösning och ges långsamt. Cefalotin som är en första generationens cefalosporin är inte godkänt i Sverige varför ansökan om licens är aktuellt. Andra generationens cefalosporiner är inte godkända för djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt. b c I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 15 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]). Professor, Dipl. ECAR Eva Axnér SLU Box 7054 750 07 Uppsala Leg. vet, VMD Helena Back Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar, specialist dermatologi hund och katt Kerstin Bergvall SLU Box 7054 750 07 Uppsala och DjurAkuten Kungstensgatan 58 113 29 Stockholm Leg. vet, VMD, specialist i hundens och kattens sjukdomar Alke Enderle Evidensia specialistdjursjukhuset Strömsholm Djursjukhusvägen 11 734 94 Strömsholm Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar Jonas Eriksson Aleveterinären Ledetvägen 3 449 51 Alafors Leg. vet, VMD, laborator Christina Greko SVA 751 89 Uppsala Leg. vet, VMD, specialist i hundens och kattens sjukdomar Lotta Gunnarsson SVA 751 89 Uppsala Leg. vet, VMD, Dipl. ECUIM-CA, (internal medicine), specialist internmedicin, specialist hundens och kattens sjukdomar Jeanette Hanson SLU Box 7054 750 07 Uppsala Leg. vet, docent, Dipl. ECAR Fredrik Hultén Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala 16 Leg. vet, docent, Dipl. ECVPT, universitetslektor Carina Ingvast Larsson SLU Box 7028 750 07 Uppsala Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar Maria Karlsson Djursjukhuset Sundsvall Södra Allén 5 852 39 Sundsvall Assistent Helén Liljeqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Leg. vet, klinikveterinär Linda Lindqvist AniCura Läckeby Djursjukhus Örntorp 201 395 98 Läckeby Leg. vet, klinikveterinär Ditte Ljungquist Evidensia djursjukhuset Helsingborg Bergavägen 3 254 66 Helsingborg Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar, överveterinär smådjur Anna Norlin Distriktsveterinärerna Mora Gruvvägen 6 792 33 Mora Forskare, docent i veterinärmedicinsk farmakologi, leg. djursjukskötare Lena Olsén SLU Box 7028 750 07 Uppsala Leg. vet, adjunkt, Dipl. ECUIM (internal medicine) steg 2, specialist i hund och katt (internmedicin) Lena Pelander SLU Box 7028 750 07 Uppsala Leg. apotekare Sophia Persson Käll Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Leg. vet, docent, laboratorieveterinär Märit Pringle SVA 751 89 Uppsala • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar Nathalie Sjögren AniCura Regiondjursjukhuset Bagarmossen Ljusnevägen 17 128 48 Bagarmossen Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar Alexandra Vilén Evidensia specialistdjursjukhuset Helsingborg Bergavägen 3 254 66 Helsingborg Leg. vet, VMD, docent, specialist steg I & II, Dipl. ECUIM Anna Tidholm AniCura Djursjukhuset Albano Rinkebyvägen 21A 182 36 Danderyd Leg. vet, VMD, bitr. statsveterinär, specialistkompetens i hundens och kattens sjukdomar Ulrika Windahl SVA 751 89 Uppsala Leg. vet, specialist steg I & II (internmedicin) Linda Toresson Evidensia djursjukhuset Helsingborg Bergavägen 3 254 66 Helsingborg Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar, steg I Björn Åblad Blå Stjärnans Djursjukhus AB Gjutjärnsgatan 4 417 07 Göteborg Leg vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar Margareta Wellander Anicura Djursjukhuset Albano Rinkebyvägen 21A 182 36 Danderyd Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 17 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Dosering av antibiotika till hund – bakgrundsdokumentation Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Strategier vid dosering av antibiotika Carina Ingvast Larsson, Lena Olsén Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund Märit Pringle, Christina Greko Cystit och pyelonefrit Lena Pelander Prostatit Eva Axnér Infektioner i livmodern hos tik Eva Axnér Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni Anna Tidholm Infektioner i mag-tarmkanalen Linda Toresson Sepsis Jonas Eriksson Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 KGRRUUNNDDSSDDOOKKUUMMEENNTAT TATI O I ONN BBAAKG Strategier vid dosering av antibiotika Carina Ingvast Larsson, Lena Olsén Tids- eller koncentrationsberoende antibiotika Sammanfattning De olika antibiotikagrupperna kan delas in i tids- eller koncentrationsberoende relaterat till deras effekt på bakterierna. När aktiviteten mot bakterien är korrelerad till den tid koncentrationen av läkemedlet är över MIC klassificeras antibiotikagrupperna som tidsberoende. Ytterligare ökning av koncentrationen ökar inte den avdödande effekten. När den antimikrobiella aktiviteten ökar med ökande koncentrationer av den antimikrobiella substansen klassificeras substanserna som koncentrationsberoende (5). Integrering av substansers farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD-index) ger ett rationellt underlag för optimal terapi och i och med det motverkas resistensutveckling vid antibiotikabehandling. Vilken typ av PK/PD-index som är lämpligast varierar mellan olika antibiotikaklasser, medan val av antimikrobiell substans är beroende av bakteriens känslighet. Vilken koncentration av antibiotikan som uppnås vid infektionsplatsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår är direkt beroende av doseringsstrategin. Genom att simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet kan man studera och analysera sannolika utfall med hänsyn till den biologiska variationen. Det ger en uppfattning om hur mycket av läkemedlet samt hur ofta och hur länge det bör administreras för en optimal doseringsstrategi. I detta dokument ges exempel på simuleringar för några utvalda antibiotika som vanligen används till hund. Farmakokinetik Effekten av behandlingen beror även på den exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen över tid) som bakterierna utsätts för vid infektionsplatsen. För att beskriva tidsförloppet av läkemedelskoncentrationen i blodet och vävnaderna används farmakokinetiska parametrar (PK, pharmacokinetics). Figur 1 illustrerar de mest betydelsefulla PK-parametrarna, vilka är arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC), högsta plasmakoncentrationen (Cmax) som erhålls och tiden (T) då plasmakoncentrationen överskrider MIC (1,2,4,6). Bakgrund Farmakodynamik och fri koncentration Bakteriens känslighet för olika antibakteriella substanser anges med MIC-värden och är ofta uttryckta i μg/ml eller mg/l. MIC står för den lägsta koncentration in vitro som hämmar tillväxten av bakterien. Effekten av den antimikrobiella substansen på bakterien benämns farmakodynamik (PD, pharmacodynamics) och den mest använda PD-variabeln är MIC (1,2). Vid bakteriell provtagning i samband med infektionssjukdom ger bakteriens MIC-värden för olika antibiotika klinikern en god vägledning för val av antibiotikum. Det är viktigt att notera att MIC är den fria koncentrationen av antibiotika och ska inte jämföras med koncentrationen i homogeniserade vävnadsprov (3). För effekt in vivo krävs ofta högre totala koncentrationer än MIC eftersom de antimikrobiella substanserna i varierande grad är bundna till olika vävnadskomponenter, till exempel plasmaproteiner. Den fria koncentrationen av läkemedel i plasma är ett användbart surrogat för den fria koncentrationen i vävnaderna (4). Figur 1. Tidsförloppet för den fria koncentrationen av antibiotika i serum. Cmax Fri koncentration i serum/plasma Dosering av antibiotika för att få en optimal terapi är förenat med frågorna gällande hur mycket och hur ofta, men även hur länge läkemedlet ska ges. Dessa frågor är av betydelse både för läkemedlets effekt och för att motverka resistensutveckling, vilket är angeläget då resistensproblematiken ökar, samtidigt som det råder brist på nya antimikrobiella medel. Effektiv terapi av en bakteriell infektion är beroende av flera faktorer, såsom bakteriens känslighet för substansen som används, vilken koncentration av substansen som uppnås vid infektionsplatsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår. De senare faktorerna är direkt beroende av doseringsstrategin. AUC MIC Tid T AUC – arean under kurvan MIC – minsta hämmande koncentrationen Cmax – högsta plasmakoncentrationen T – den tid serumkoncentrationen överskrider MIC I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 19 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Kombination av farmakokinetik och farmakodynamik Genom att kombinera de antimikrobiella substansernas farmakokinetik och farmakodynamik erhålls så kallade PK/PDindex. De vanligaste är: • T > MIC (den tid antibiotikakoncentrationen ligger över MIC, gäller för tidsberoende antibiotika). • Cmax/MIC (den högsta koncentrationen, Cmax, som uppnås i förhållande till MIC, gäller för koncentrationsberoende antibiotika). • AUC24h/MIC (arean under koncentrationskurvan under 24 timmar i förhållande till MIC, gäller för koncentrationsberoende men i viss mån också tidsberoende antibiotika). PK/PD-index beskriver vilka samband mellan PK och PD för olika antibiotikagrupper som är mest avgörande för effekten. I den kliniska situationen erbjuder PK/PD-index en rationell grund för anpassning av doseringen, både till variation i exponeringen av den antimikrobiella substansen (PK) och till variation i bakteriernas känslighet (PD). Det finns övertygande evidens från in vitro-modeller, djurmodeller och även kliniska data (mestadels humanmedicinska data) för att effekten av många kliniskt viktiga antibiotikagrupper korrelerar med olika PK/PD-index (1,2,4,7–9). Det är även viktigt att notera att olika PK/PD-index beräknas baserat på den fria koncentrationen (f ) av de flesta antimikrobiella substanserna (3,4). För att betona detta brukar ett f stå före PK/PD-index, exempelvis fAUC24h/MIC. Olika antibiotikagrupper Aminoglykosider Aminoglykosider, såsom gentamicin, är koncentrationsberoende. PK/PD-index för aminoglykosider är väl beskrivna och den antibakteriella effekten och därmed kliniska responsen är oftast bäst korrelerad till fCmax/MIC, men korrelerar även med fAUC24h/MIC (8,10,11). Det vanligaste målvärdet för aminoglykosider är fCmax/MIC > 10. Genom att endast dosera en gång per dygn med målet fCmax/MIC > 10 erhålls en optimal behandlingseffekt samtidigt som njurtoxiciteten reduceras (8). Betalaktamer Betalaktamer, som penicilliner och cefalosporiner, är tidsberoende och f T > MIC (den tid i procent av ett dosintervall som den fria koncentrationen i plasma är över MIC) är det PK/PD-index som bäst korrelerar till aktiviteten mot bakterierna (5). För betalaktamer har det fastställts att för optimal effekt bör T > MIC vara minst 30–50 % av dosintervallet (9,12–16). Målvärdet för T > MIC är emellertid omdiskuterat och varierar bland annat mellan olika bakterier, värddjur och infektionsplatser och utifrån vad det kliniska målet är (överlevnad, bakteriostatisk eller baktericid effekt, minimerad resistensutveckling med mera) (15). Tid över MIC förlängs bäst genom frekventare dosering. En dubblerad dos ger endast en förlängning av tiden över MIC med en halveringstid, medan en halvering av dosinter- 20 vallet dubblerar tiden över MIC. En höjning av dosen medför därför mycket sällan en förbättring i effekt, däremot är frekvent dosering av större betydelse. Dosen kan dock behöva höjas om aktiviteten mot bakterien endast är intermediär, det vill säga om MIC är högt i förhållande till den med rekommenderad dos uppnådda plasmakoncentrationen. Fluorokinoloner Liksom för aminoglykosider är den antimikrobiella aktiviteten för fluorokinoloner koncentrationsberoende och både fAUC24h/MIC och fCmax/MIC är korrelerat med hög antimikrobiell aktivitet. Ett flertal humana kliniska studier har emellertid visat att bästa PK/PD-index troligtvis är fAUC24h/MIC (5). Målvärdet för bästa antimikrobiella effekt varierar mellan olika undersökningar, beroende på vilken bakterie som undersöks och hur studien har utformats. Som riktvärde kan ett värde på fAUC24h/MIC > 100–125 användas. Grampositiva bakterier har dock ett lägre värde (4,6,7,11). Makrolider och linkosamider Äldre makrolider, exempelvis erytromycin, är tidsberoende och det PK/PD-index som bäst korrelerar med den antimikrobiella effekten anges vara f T > MIC, med målvärdet ungefär 50 % (7,15,17). Tetracykliner Tetracykliner är tidsberoende och har en uttalad post-antibiotisk effekt. Det PK/PD-index som bäst korrelerar till den antibakteriella effekten är AUC24h/MIC, men även T > MIC har beskrivits korrelera med aktiviteten (5,7,15). Generellt gäller att PK/PD-studier inom denna grupp är knapphändiga och målvärden för tetracykliner som har relevans för veterinärmedicinen finns inte rapporterade i litteraturen. Trimetoprim och sulfonamider Både trimetoprim och sulfonamider är tidsberoende och har en kort post-antibiotisk effekt. Den vetenskapliga dokumentationen är bristfällig gällande PK/PD-studier, men Martinez och medarbetare anger att f T > MIC bäst korrelerar med effekten (15). Simulering av olika antibiotika till hund Monte Carlo-simulering är en statistisk modell för att bland annat studera och analysera sannolika utfall av läkemedelsomsättningen, det vill säga simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet/plasman. Simuleringen beskriver populationen med hänsyn till den biologiska variationen i läkemedelsomsättningen för det aktuella läkemedlet. Resultatet blir ett antal möjliga utfall som lägger grunden till ett bra beslut för populationen. Däremot innebär det inte per automatik en optimering för den enskilda individen då man oftast inte har farmakokinetiska data för varje individ. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Penicilliner Penicilliner (fenoxymetylpenicillin, bensylpenicillin), som tillhör gruppen betalaktamer, har låg toxicitet även vid höga doser. Penicillinasproducerande stafylokocker är resistenta och selektion av resistenta stammar kan förekomma. De flesta bakteriella isolat från hund med streptokocker och Pasteurella canis har god sensitivitet för penicillin. Följaktligen finns idag ingen indikation att i dessa fall använda aminopenicilliner eller andra betalaktamer med breddat antibakteriellt spektrum. För optimal effekt av betalaktamer bör T > MIC vara minst 30–50 % av dosintervallet, vilket innebär att dosintervallet bör vara cirka dubbelt så långt som tiden över MIC (9,12–16). Fenoxymetylpenicillin i doser på 10 mg/kg oralt ger en maximal serumkoncentration på cirka 4,5 µg/ml efter knappt en timme. Samtidigt födointag påverkar absorptionen och ger lägre Cmax, förlängd Tmax och en halveringstid på cirka 30 minuter (18). En serumkoncentration på ≥ 1 µg/ml upprätthålls under cirka 4,5 timme efter en dos på 25 mg/kg (19). Serumproteinbindningen hos hund är cirka 64 % (20). Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående grunddata och med MIC-värden = 0,03 mg/l för streptokocker och MIC-värden = 0,12 mg/l för Pasteurella canis (Figur 2). Simuleringen visar att ett kort dosintervall är nödvändigt för att säkerställa optimal effekt. Amoxicillin Amoxicillin är ett aminopenicillin som enligt produktinformationen är syrastabil och absorberas nästan fullständigt (cirka 90 %) vid oral tillförsel. Samtidigt födointag påverkar absorptionen i liten grad (18). Normal dosering av amoxicillin är enligt produktinformationen 10 mg/kg oralt två gånger dagligen. Cirka 1–2 timmar efter administreringen uppnås en högsta koncentration på cirka 6–8 μg/ml, vilket innebär en fri koncentration på cirka 5–7 μg/ml då serumproteinbindningen är cirka 13 %, se Figur 3 (21). Figur 2. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av fenoxymetylpenicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering, 20 mg/kg, visat i lin log-diagram. Koncentration (μg/ml) 10 1 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) MIC-värden för streptokocker (0,03 mg/l, svart linje) och Pasteurella canis (0,12 mg/l, blå linje). Simuleringen visar att de flesta hundarna ligger > MIC i 4 timmar även om variationen är stor. Koncentration fritt amoxicillin i plasma (mg/l) Figur 3. Tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet efter en oral administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) illustrerat för en medelhund beskriven från produktinformationen (LIF, 2016). 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 21 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N vidd 85–169 minuter) och med en variation för distributionsvolym och clearance på 15 respektive 16 CV% (n = 6) (26). Simuleringarna visar att för ett MIC-värde på 4 mg/l krävs både hög dos och kort dosintervall för att säkerställa optimal effekt. Halveringstiden är cirka en timme men i litteraturen finns uppgifter som visar stor individuell variation (medelhalveringstid 0,91–1,57 timmar, med allt mellan 7 och 36 i CV, coefficient of variation, %) (22–24). Stora individuella variationer finns även visat för distributionsvolym och clearance (32 respektive 33 CV%) (25). Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående grunddata, med variationer och med MIC-värden = 4 mg/l för E. coli (Figur 4a och 4b). Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli. Intravenös administrering av ampicillin i dosen 40 mg/kg är simulerat för 200 hundar (Figur 5). För den intravenösa simuleringen användes en halveringstid på cirka 1,5 timme (variations- Hur kan vi motverka resistensutveckling? Resistens mot antibiotika hos bakterier som kan orsaka sjukdom är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa. Utvecklingen går att motverka genom klok användning av antibiotika, god hygien och ett aktivt smittskyddsarbete. Grundläggande är att antibiotika endast ska användas när det är nödvändigt. Förekomsten av infektioner ska, när så är möjligt, motverkas genom förebyggande åtgärder. Figur 4a. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) visat i lin log-diagram. Koncentration (μg/ml) 100 10 1 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli. Figur 4b. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral administrering av dubbla rekommenderade dosen (20 mg/kg). Koncentration (μg/ml) 100 10 1 0,1 0,01 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tid (timmar) Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Alla hundar når koncentrationer över MIC och de flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor. 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Figur 5. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en intravenös administrering av 40 mg/kg. Koncentration (μg/ml) 300 30 3 0,3 0,03 0 1 2 3 4 5 6 Tid (timmar) 7 8 9 10 11 12 Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. De flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor. När antibiotika ändå behövs ska risken för spridning av resistens vägas in i valet av behandling (SJVFS 2015:032). Det innebär att man bör välja ett antibiotikum som påverkar djurets normala bakterieflora så lite som möjligt, det vill säga antibiotika med begränsad aktivitet. Antibiotika som ges till djur eller människor i situationer där få eller inga andra medel finns att tillgå, bör användas med återhållsamhet. Jordbruksverket har i föreskriften SJVFS 2015:032 begränsat veterinärers rätt att ordinera vissa antibiotika som enbart är godkända för humanmedicinskt bruk (kapitel 2, § 5–6). Vidare får fluorokinoloner samt tredje och fjärde generationens cefalosporiner endast ordineras när mikrobiologisk undersökning och resistensbestämning visar att verksamt alternativ saknas, vid akuta livshotande tillstånd eller då infektionens art är sådan att provtagning inte är möjlig och det av vetenskap och beprövad erfarenhet är styrkt att behandling med annat läkemedel är verkningslös (kapitel 2, § 11). Utöver risk för resistensspridning är det många andra aspekter som bör vägas in vid val av antibiotika. Som grundprincip bör det läkemedel väljas som enligt vetenskap och beprövad erfarenhet kan väntas vara mest effektivt, samtidigt som risken för oönskade sidoeffekter (till vilka risk för spridning av resistens hör) måste vägas in. I litteraturen diskuteras om PK/PD-index även kan användas för att prediktera/selektera uppkomst av resistens. Det finns evidens för att höga värden på PK/PD-index minskar uppkomsten av resistenta stammar vid in vitroförsök (9,27). Vid behandling av infektioner är det effekten på normalfloran som är av störst betydelse för selektion och spridning av antibiotikaresistens, vilket gör det svårt att extrapolera betydelsen av in vitro-försök. En slutsats är dock att vid optimal behandling av infektioner är risken för recidiv mindre och följaktligen risken för upprepad behandling. Troligtvis kan även behandlingstiden kortas, vilket därmed minskar den tid som normalfloran exponeras för antibiotika. Vid användning av långtidsverkande antibiotika exponeras normalfloran för låg koncentration antibiotika under lång tid. Det innebär ofta en onödigt lång exponering för normalfloran. Uppgifter om hur detta påverkar selektion för resistens i kliniska situationer saknas i litteraturen. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al. The importance of pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome, focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet. 1995;28:143–60. Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Drug Resist Updat. 2011;2:107–17. Mouton JW, Theuretzbacher U, Craig WA, et al. Tissue concentrations: do we ever learn? J Antimicrob Chemother. 2008;61:235–7. Toutain PL, del Castillo JR, Bousquet-Mélou A. The pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for antibiotics. Res Vet Sci. 2002;73:105–14. Barbour A, Scaglioneb F, Derendorfc H. Class-dependent relevance of tissue distribution in the interpretation of anti-infective pharmacokinetic/pharmacodynamic indices. Int J Antimicrob Agents. 2010;35:431–8. McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG. Pharmacokinetic/pharmacodynamics relationships of antimicrobial drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther. 2004;27:503–14. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1–10;quiz 11–2. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with a once daily aminoglycoside program administered to 2 184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–5. Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, et al. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015;36:136–53. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis. 1987;155:93–9. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233–7. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: Critical interactions of ‘bug and drug’. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289–300. Adembri C, Novelli A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of antimicrobials - potential for providing dosing regimens that are less vulnerable to resistance. Clin Pharmacokinet. 2009;48:517–28. MacGowan A. Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of old antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2011;11:470–6. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E M E N T: 2 016 • 23 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 15. Martinez M, Toutain P-L, Turnridge J. Antimicrobial therapy in veterinary medicine: The pharmacodynamics of antimicrobial agents. Ames, Iowa; John Wiley & Sons, Inc. 2013;79–103. 16. Muller AE, Punt N, Mouton JW. Optimal exposures of ceftazidime predict the probability of microbiological and clinical outcome in the treatment of nosocomial pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2013;68:900–6. 17. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis. 1996;25:213–7. 18. Watson AD, Emslie DR, Martin IC, et al. Effect of ingesta on systemic availability of penicillins administered orally in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 1986;9:140–9. 19. Agersborg HPK, Batchelor A, Cambridge GW, et al. The pharmacology of penamecillin. Br J Pharmac Chemother. 1966;26:649–55. 20. Acred P, Brown DM, Clark BF, et al. The distribution of antibacterial agents between plasma and lymph in the dog. Br J Pharmacol. 1970;39:439–46. 21. LIF. FASS.se Djurläkemedel. [20160209] http://www.fass.se/LIF/product?userType=1&nplId=19941125000033. 22. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid after an oral dose of 25 mg ⁄ kg of Clavubactin and Synulox in healthy dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2003;26:165–71. 23. Rebuelto M, Monotoya L Prados AP, et al. Lack of interaction of metoclopramide on oral amoxicillin kinetics in dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2011;34:621–24. 24. Marier JF, Beaudry F, Ducharme MP, et al. A pharmacokinetic study of amoxycillin in febrile beagle dogs following repeated administrations of endotoxin. J Vet Pharmacol Ther. 2001;24:379–83. 25. Küng K, Wanner M. Bioavailability of different forms of amoxicillin administered orally to dogs. Vet Rec. 1994;135:552–4. 26. Britzi M, Mazon Y, Lavy E, et al. Intravenous infusion of electrolyte solution changes pharmacokinetics of drugs: pharmacokinetics of ampicillin. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37:445–50. 27. Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest. 1999;115:19S–23S. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund Märit Pringle, Christina Greko intermediärt (I) eller resistent (R) vid behandling med ett visst antibiotikum. En infektion med en bakterie som klassas som I kan vara behandlingsbar om doseringen ändras eller om infektionen är lokaliserad till ett organsystem där mycket höga koncentrationer uppnås av aktuellt antibiotikum. Vissa antibiotika koncentreras i urinen och därför används ibland särskilda brytpunkter som bara gäller vid urinvägsinfektion. Infektioner med bakterier som klassas som S bör i princip vara behandlingsbara, men det är viktigt att komma ihåg att undersökningen är gjord på ett laboratorium under standardiserade förhållanden. Utfallet av en behandling påverkas av många andra faktorer, till exempel när i infektionsförloppet behandlingen sätts in, var i kroppen infektionen är lokaliserad och djurets eget försvar. Sammanfattning Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för val av antibiotika. Resultat av känslighetsundersökningar där minsta hämmande koncentration, MIC, av olika antibiotika bestäms kan bland annat jämföras med farmakokinetiska data. Kännedom om MIC-intervall för isolat utan förvärvad resistens (även kallade isolat av vildtyp) är vägledande för val av dosering. I detta bakgrundsdokument redogörs för antibiotikakänslighetsdata för olika bakteriearter av relevans för infektioner hos hund. För flertalet arter baseras uppgifterna på resultat av analyser av diagnostiska prover vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA. Inledning Både val av antibiotikum och dosering har betydelse för att behandlingen av en bakteriell infektion ska bli effektiv. För att göra ett klokt val krävs utöver kunskap om läkemedlets farmakokinetik också kännedom om bakteriers känslighet. Därför har antibiotikakänslighetsdata sammanställts i det här bakgrundsdokumentet som ett underlag till rekommendation för dosering av antibiotika till hund. Resistensbestämning och tolkning av resultat Vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA, används vanligen dilutionsmetoder vid bestämning av en bakteries känslighet för olika antibiotika. En dilutionsmetod innebär att bakterier odlas i tvåstegsspädningar av antibiotika, antingen på agar eller i buljong. Efter inkubering läses resultatet som den lägsta koncentrationen av ett antibiotikum som krävs för att hämma bakterieväxt in vitro, MIC (Minimum Inhibitory Concentration). MIC kan sedan användas för jämförelse med farmakokinetiska data. Efter en sammanvägning av en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik och klinisk erfarenhet fastställs kriterier för tolkning för kliniskt bruk, så kallade kliniska brytpunkter. Med brytpunkterna klassificeras ett bakterieisolat som känsligt (S), Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund Stafylokocker Staphylococcus pseudintermedius som isoleras från hund bildar ofta penicillinas och är då resistenta mot penicillinaskänsliga penicilliner (Tabell I). Resistens mot första generationens cefalosporiner är däremot ovanlig, men när det förekommer beror det på en förändring av en målstruktur i cellväggen, så kallad meticillinresistens. Fynd av meticillinresistenta koagulaspositiva stafylokocker hos djur är anmälningspliktigt (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23). Känslighet för fluorokinoloner hos S. pseudintermedius har inte undersökts under 2015, men 2014 var 7 % av isolaten från hundhud resistenta (MIC > 0,5 mg/l) (2). Resistens mot nitrofurantoin är ovanligt (2). Streptokocker Betahemolyserande streptokocker (hos hund ofta S. canis) är alltid känsliga för penicillin. Av 1 059 isolat (Tabell II) hade 99 % MIC av penicillin som var ≤ 0,03 mg/l. Däremot är känsligheten för aminoglykosider och fluorokinoloner otillräcklig hos streptokocker, varför dessa inte lämpar sig för allmänbehandling och inte heller har inkluderats i Tabell II. För tetracyklin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 25 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Läsanvisning till tabellerna De känslighetsdata som presenteras i Tabell I–VI är sammanställningar av resultat från analyser av diagnostiska prover undersökta vid SVA. Alla isolat är från hundar och alla olika provtyper från olika organsystem har inkluderats. Antal isolat och tidsperiod anges vid respektive tabell. I tabellerna motsvarar vita rutor det intervall av koncentrationer som testats för varje substans. MIC som är högre än de testade koncentrationerna är angivna som den första koncentrationen över testintervallet. MIC som är mindre än eller lika med den lägsta testade koncentrationen är angivna som den lägsta testade koncentrationen. Vertikal blå linje motsvarar den brytpunkt för känslighet som används vid rutindiagnostiken vid SVA. Uppgifter om vildtypsintervall, det vill säga det MIC-intervall som isolat utan förvärvad resistens förväntas ha, har hämtats från EUCAST (1) och källor i litteraturen. I vissa fall har uppgifter för en närstående art använts. Om uppgifterna är osäkra har detta markerats genom att intervallet anges inom parentes. Tabell I. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Staphylococcus pseudintermedius (n = 2 454) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) ≤ 0,25 0,5 1 2 4 > 4 Penicillin 24a 0,016–0,12 Cefalotin 98 1 < 1 < 1 99 0,06–1 81 2 1 16 44 42 10 1 < 1 Klindamycin Trimetoprim-sulfa b 81 3 86 0,032–0,25 0,032–0,5 c Avser andel icke penicillinasbildande isolat. Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. c För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l och andelen känsliga 97 %. a b Tabell II. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för betahemolyserande streptokocker (n = 1 059) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Penicillin 0,03 0,06 99 1 0,12 0,25 Klindamycin Tetracyklin Trimetoprim-sulfa a b a 0,5 1 2 4 92 1 1 7 2 2 2 47 23 97 2 < 1 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) 100 0,004–0,06 > 4 92 23 0,03–0,5 53 99 (1–4) b Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l och andelen känsliga 100 %. 26 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 0,03–0,5 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Pasteurella Den Pasteurella-art som oftast isoleras från hund är Pasteurella canis. Övriga arter har liknande MIC-distribution och känslighet. I det undersökta materialet var P. canis känslig för penicillin, tetracyklin och trimetoprim-sulfa (Tabell IV). Resistens mot penicillin, ampicillin, tetracyklin och fluorokinoloner kan förekomma i andra material men är sällsynt. Pasteurella spp. har otillräcklig känslighet för aminoglykosider och äldre makrolider. Enterokocker Bland enterokocker är känsligheten otillräcklig för de flesta antibiotika som är godkända för behandling av djur. Men aminopenicilliner har god effekt mot Enterococcus faecalis och resistens är sällsynt (Tabell III). E. faecium är oftare resistent än E. faecalis både på grund av naturlig resistens, till exempel mot nitrofurantoin (1), men också för att arten anses mer benägen att förvärva resistensgener. Tabell III. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Enterococcus faecalis (n = 105) från hund år 2014–15, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller tetracyklin, nitrofurantoin och enrofloxacin endast gäller vid urinvägsinfektion. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) ≤ 0,25 0,5 1 2 Ampicillin 96 3 Tetracyklin 58 6 4 8 16 2 Nitrofurantoin Enrofloxacin 5 21 67 6 32 > 32 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) 1 99 0,25–4 34 66 0,25–2 100 100 1 99 4–16 (0,25–4) Tabell IV. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pasteurella canis (n = 409) från hund år 2014–2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Penicillin ≤ 0,12 0,25 98 2 0,5 Tetracyklin 2 100 Trimetoprim-sulfaa a 1 99 < 1 4 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) 100 (0,03–0,25) 99 (0,12–2) 99 (0,03–0,25) > 4 < 1 Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 27 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell Va–b. Fördelning av MIC för utvalda antibiotika (mg/l) för Escherichia coli (n = 1 575) från 2015, Klebsiella pneumoniae (n = 93) från 2014–2015, Proteus mirabilis (n = 193) från 2015 och Enterobacter cloacae (n = 39) från 2014–2015 från hund, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller ampicillin, tetracyklin och nitrofurantoin endast gäller vid urinvägsinfektion. Tabell Va Ampicillin E. coli Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) 4 8 16 > 16 53 30 1 1 15 84 1–8 5 95 ERa ER 9 91 0,5–4 ER ER 99 0,12–2 99 0,12–2 1 97 0,06–2 10 87 0,25–2 6 94 0,5–4 3 92 0,5–8 91 E. cloacae < 1 5 5 21 69 ≤ 2 4 8 16 > 16 E. coli 99 < 1 K. pneumoniae 99 P. mirabilis 97 1 E. cloacae 87 3 Tetracyklin ≤ 2 4 E. coli 93 1 K. pneumoniae 83 9 P. mirabilis 2 E. cloacae 61 ≤ 0,5 Gentamicin Trimetoprim-sulfa b Vildtyp intervall (mg/l) ≤ 2 K. pneumoniae P. mirabilis Andel känsliga (%) < 1 1 1 8 16 5 > 16 < 1 4 94 ER 16–128 23 5 3 8 84 1–16 1 2 4 > 4 6 94c 0,03–1 2 96c 0,06–1 12 85c 0,06–1 18 82 0,06–1 100 4–64 E. coli 94 K. pneumoniae 96 1 P. mirabilis 85 < 1 E. cloacae 82 1 2 c ≤ 8 16 32 E. coli 70 29 1 K. pneumoniae 3 2 30 51 14 ER ER 9 80 11 ER ER 25 38 26 ER ER Nitrofurantoin P. mirabilis E. cloacae 8 Tabell Vb 3 > 64 Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) ≤ 0,12 0,25 0,5 E. coli 94 2 2 K. pneumoniae 83 10 5 P. mirabilis 53 40 2 E. cloacae 74 5 Enrofloxacin 64 1 2 4 Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) 94 0,03–0,12 83 (0,06–0,25) 4 53 (0,06–0,25) 18 74 (0,06–0,25) > 4 1 1 1 1 3 ER, ej relevant. Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol. c För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l. a b 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell VI. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pseudomonas aeruginosa (n = 515) från hund år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp. Fördelning av MIC i mg/l (procent av antal undersökta isolat) Enrofloxacin ≤ 0,25 0,5 1 2 4 8 3 16 51 21 4 6 94 4 2 Gentamicin a Andel känsliga (%) Vildtyp intervall (mg/l) 18a (0,25–4) 94 0,25–8 > 16 < 1 72 % var intermediära (MIC 1–2 mg/l). Bordetella bronchiseptica Mycket lite finns publicerat när det gäller antibiotikakänslighet hos Bordetella bronchiseptica från hund. Känsligheten för betalaktamer är otillräcklig och arten kan dessutom producera betalaktamas. Cefalosporin-MIC är höga för B. bronchiseptica, vilket troligen beror på låg membranpermeabilitet (3). Endast 17 isolat har registrerats i SVA:s databas sedan 2009, vilka alla varit känsliga för tetracykliner, gentamicin, trimetoprim-sulfa och fluorokinoloner. Enterobacteriaceae Bland de arter som valts ut till Tabell Va–b är Escherichia coli den som oftast är känslig för de antibiotika som är relevanta vid behandling av hundar. Klebsiella pneumoniae och Enterobacter cloacae är till exempel naturligt resistenta mot aminopenicilliner. E. cloacae är dessutom resistent mot amoxicillin-klavulansyra samt 1:a och 2:a generationens cefalosporiner (4). Överförbar utvidgad betalaktamresistens (ESBL) förekommer hos Enterobacteriaceae från hund, vilket innebär resistens mot aminopenicilliner och cefalosporiner upp till 3:e och 4:e generationen. Vid resistens mot karbapenemer kallas typen för ESBL CARBA. För isolat av Enterobacteriaceae som producerar ESBL CARBA gäller anmälningsplikt vid fynd hos djur (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23). Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa har otillräcklig känslighet för många antibiotika inklusive aminopenicilliner, tetracykliner och trimetoprim-sulfa. För enrofloxacin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering (Tabell VI). Isolat med MIC > 4 mg/l har sannolikt förvärvat resistens (5). Anaeroba bakterier Med största sannolikhet är infektioner med inslag av anaeroba bakterier underdiagnosticerade. Anaerobodling måste oftast önskas specifikt när provet skickas in och många mindre laboratorier utför inte anaerobodlingar. Det är också svårare att lyckas med provtagning och odling. På grund av svårigheter att få bakterierna att växa bra in vitro är det inte heller möjligt att göra känslighetsundersökningar för antibiotika för alla arter. Positivt är dock att det på senare tid har kommit metoder som förbättrar möjligheten till en pålitlig artidentifiering. Det är också många anaeroba patogena bakterier som är känsliga för bensylpenicillin, som till exempel de flesta arter av Fusobacterium, Porphyromonas och Prevotella. Det viktigaste undantaget är Bacteroides fragilis-gruppen där de flesta arter producerar betalaktamaser som bryter ned både penicilliner och cefalosporiner (för en detaljerad översikt om anaeroba bakterier, se referens 6). Man kan på samma sätt som för stafylokocker påvisa produktion av betalaktamas hos Bacteroides spp. med hjälp av ett nitrocefintest. Detta är möjligt att göra även på laboratorier som inte resistensbestämmer anaeroba bakterier. Ett negativt test är inte lika med att bakterien är känslig men ett positivt test utesluter både penicilliner och cefalosporiner som behandlingsalternativ. Då det är vanligt med multiresistens hos Bacteroides fragilis-gruppen är, om resistensbestämning inte är möjlig att utföra, metronidazol en substans som dessa arter med stor säkerhet är känsliga för. De är också oftast känsliga för klindamycin. Andra substanser som kan ha effekt men där känsligheten varierar mellan isolat är tetracykliner och pradofloxacin. Klok antibiotikaanvändning Bra smittskydd och god hygien är avgörande för att motverka antibiotikaresistens, liksom att antibiotika bara används när det är nödvändigt. Vid val av antibiotika ska risken för spridning av resistens vägas in (SJVFS 2013:42, senast ändrad enligt 2015:32), och slutligen ska läkemedlet doseras så att behandlingen kan ge optimal effekt. Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för valen i det enskilda fallet. Uppföljning av undersökningsresultat är också viktigt för att eventuell spridning av resistenta bakterier inom en klinik eller ett sjukhus ska upptäckas i tid. Vid empiriskt val av antibiotika är kännedom om olika bakteriearters naturliga känslighet, liksom om lokalt och nationellt resistensläge, ett bra underlag för beslut. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. EUCAST. MIC distributions and ECOFFs. [2015-12-09]. http:// www.eucast.org/mic_distributions_and_ecoffs/ Swedres-Svarm 2014. Consumption of antibiotics and occurrence of antibiotic resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650-6332. http://www.sva.se/sv/Mer-om-SVA1/Publikationer/Antibiotikaresistens/SVARM-rapporter/ Kadlec K, Wiegand I, Kehrenberg C, et al. Studies on the mechanisms of β-lactam resistance in Bordetella bronchiseptica. J Antimicrob Chemother. 2007;59:396–402. EUCAST. Expert rules and intrinsic resistance. [2016-02-10]. http:// www.eucast.org/expert_rules_and_intrinsic_resistance/ Rubin J, Walker RD, Blickenstaff K, et al. Antimicrobial resistance and genetic characterization of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa isolated from canine infections. Vet Microbiol. 2008;131:164–72. Brook I, Wexler HM, Goldstein EJ. Antianaerobic antimicrobials: spectrum and susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2013;26:526–46. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 29 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Cystit och pyelonefrit Lena Pelander Sammanfattning Infektioner i urinvägarna uppstår när bakteriers virulensfaktorer övervinner de skyddsmekanismer som finns hos individen för att undvika infektion. Urinvägsinfektioner klassificeras som okomplicerade respektive komplicerade samt efter lokalisation. Utredningsgång och behandling skiljer sig åt för olika typer av urinvägsinfektion. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt behandlingstid saknas i stor utsträckning och antalet randomiserade kontrollerade behandlingsstudier är mycket få. I detta bakgrundsdokument sammanfattas tillgänglig evidens samt internationella och nationella behandlingsrekommendationer avseende antibiotikabehandling av hund vid cystit och pyelonefrit. Som jämförelse anges också några behandlingsrekommendationer för cystit och pyelonefrit från humansidan. Inledning Urinvägarna utgör ett av de organsystem som oftast drabbas av infektioner hos hund. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt behandlingstid saknas dock i stor utsträckning. En internationell behandlingsrekommendation för urinvägsinfektion (UVI) hos hund (1) kom 2011 från ISCAID (International Society for Companion Animal Infectious Diseases). Rekommendationer finns också i diverse medicinska textböcker och tidskrifter. År 2015 publicerades en systematisk review-artikel som utvärderade tillgänglig vetenskaplig evidens (fram till den 1 maj 2014) avseende effekten av antibiotikabehandling av urinvägsinfektioner hos hund och katt (2). Tio prospektiva kontrollerade studier kunde hittas för hund, varav fem var experimentella (utvärderade djur med inducerad urinvägsinfektion) och fem involverade hundar med spontant uppkommen urinvägsinfektion (3–7). Efter kontroll av studiedesign och metodologisk kvalitet ansågs endast två av dessa studier, Westropp et al. (2012) och Clare et al. (2014), vara av sådan kvalitet att frågeställningen i studien på ett korrekt sätt kunde utvärderas. Båda dessa studier jämförde en kort (3 dagar) behandling med en antimikrobiell substans mot en längre behandling med en annan antimikrobiell substans till hundar med okomplicerad cystit. Tabell I sammanfattar de fem prospektiva studierna som finns tillgängliga avseende effekt av antibiotikabehandling till hund med urinvägsinfektion. Vid sökning av tillgänglig evidens i december 2015 framkom inga ytterligare studier som involverade effekt av antibiotikabehandling. Sammantaget existerar alltså minimalt underlag på evidensnivå 1 avseende behandling av cystit, och inget underlag på evidensnivå 1 avseende behandling av pyelonefrit. Generellt rekommenderas, både hos hund och hos människa, en längre behandlingstid med antibiotika vid pyelonefrit än vid cystit (1,8,9). Rekommen- 30 derade behandlingstider av urinvägsinfektioner hos hund överskrider dock de rekommenderade behandlingstiderna på humansidan för motsvarande infektionslokalisation (1,8–10). Klinisk bild De klassiska kliniska sjukdomstecknen vid akut cystit hos hund är urinträngningar (dysuri, pollakiuri) och blod i urinen (hematuri) (11). Vid akut pyelonefrit kan buksmärta, feber, ökad törst och påverkat allmäntillstånd tillkomma. I händelse av kroniska infektioner i urinvägarna förekommer att inga tydliga sjukdomstecken ses hos hunden. Tikar drabbas oftare av urinvägsinfektioner än hanhundar (12,13). Subklinisk (även benämnd asymtomatisk) bakteriuri föreligger när bakterieväxt ses hos individ som inte visar några sjukdomstecken. Det är en kontroversiell fråga om denna typ av bakteriuri ska behandlas eller inte. På humansidan avråds i många fall från behandling av individer med subklinisk bakteriuri (8,9). Detta förhållningssätt börjar även anammas inom veterinärmedicinen. ”Bakterier i urinen är inte synonymt med UVI” Etiologi I urinvägarna hos hund finns en normalflora, lokaliserad framför allt i den distala delen av uretra. Bakterier i urinen är därför inte synonymt med UVI. Bakterier med speciella virulensfaktorer som till exempel kan underlätta adherens till vävnader i urinvägarna kallas uropatogener. Ett exempel är uropatogena E. coli (UPEC) (14,15). En UVI utvecklas när virulensfaktorerna hos bakterierna övervinner de skyddsmekanismer som finns för att skydda individen från infektion i urinvägarna. Skyddsmekanismerna består, förutom av ett kompetent systemiskt immunförsvar, av en kombination av anatomiska och fysiologiska faktorer (såsom normalt urineringsmönster, normal anatomi, intakt slemhinna och glykosaminoglykan-lager, lokal antikroppsproduktion, normalflora samt urinets antimikrobiella egenskaper). En antibiotikabehandling kan i bästa fall resultera i att en infektion klaras av under behandlingstiden, men det är individens egna skyddsmekanismer som måste förhindra att infektionen återkommer. Den enskilt vanligast förekommande bakterien i odlingar från hundar med urinvägsinfektioner är E. coli (13,16–18). Andra exempel på bakterier hos dessa hundar är Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Proteus spp., Klebsiella spp. och Pseudomonas spp. I de flesta fall orsakas infektionen av en ensam bakterieart men multipla infekterande arter kan också förekomma (13). En studie från 2013 påvisade zoonotisk potential hos UPEC isolerade från hund (19). • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Kontrollerade prospektiva studier avseende antibiotikabehandling av spontant uppkommen urinvägsinfektion hos hund. Studie Studiedesign Studiepopulation Behandling Utfall Clare et al., 2014 (3) Blindad RCT* Vuxna tikar med okomplicerad cystit. Trimetoprim-sulfa (15 mg/kg × 2) i 3 dagar eller cefalexin (20 mg/kg × 2) i 7 dagar. Trimetoprim-sulfa i 3 dagar var non-inferior, det vill säga gav inte ett sämre resultat avseende bakteriologisk och klinisk avläkning. Westropp et al., 2012 (4) Blindad multicenter RCT* Vuxna tikar och hanar med okomplicerad cystit. Enrofloxacin (18–20 mg/kg × 1) i 3 dagar eller amoxicillin-klavulansyra (13,75–25 mg/kg × 2) i 14 dagar. Högdos enrofloxacin i 3 dagar var non-inferior avseende både bakteriologisk och klinisk avläkning av infektion. Passmore et al., 2007 (5) Blindad multicenter RCT* Vuxna tikar och hanar med urinvägsinfektion. Cefovecin subkutant, engångsdos (8 mg/kg) eller cefalexin peroralt (15 mg/kg × 2) i 14 dagar. Cefovecin var non-inferior för klinisk avläkning, samt gav bättre resultat än cefalexin avseende bakteriell avläkning. Cotard et al., 1995 (6) Blindad multicenter RCT* Unga och vuxna tikar och hanar med urinvägsinfektion. Marbofloxacin i olika doser och behandlingslängder beroende på urinvägsinfektionens lokalisation, eller amoxicillin-klavulansyra i olika doser och behandlingslängder beroende på urinvägsinfektionens lokalisation. Inga rapporterade utfall av statistiska beräkningar. Ling et al., 1977 Studien varken blindad eller randomiserad Tikar och hanar med urinvägsinfektion. Penicillin G (110 000–165 000 U/ kg × 3–4) i 10–14 dagar eller ampicillin (77–110 mg/kg x 3–4) i 10–14 dagar. Ingen skillnad i resultat mellan grupperna kunde ses. * RCT= randomiserad kontrollerad studie (randomized controlled trial). Diagnostik Odling Diagnostik av urinvägsinfektion sker med hjälp av odling och resistensbestämning av ett korrekt taget och hanterat urinprov. Urinprov kan erhållas antingen genom samling av spontankastad urin, via kateterisering eller via cystocentes (med hjälp av en nål in genom blåsväggen). I vissa fall kan även en pyelocentes utföras (aspiration av urin från njurbäckenet). En eventuell växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bakgrund av hur provet är taget, då det vid odling av framför allt spontankastade prover finns en betydande risk för att urinen är kontaminerad med bakterier från yttre könsorgan och hud/päls. Dessutom finns som tidigare nämnts en bakteriell normalflora i distala uretra vilken kan kontaminera det spontankastade provet. Kvantitativ odling bör alltid utföras, för att säkrare kunna bedöma ifall bakterieväxten är signifikant eller inte. Vid odling av spontankastad urin bedöms den undre gränsen för signifikant växt utgöras av 100 000 colonyforming units (cfu)/ml urin. Icke signifikant växt kan potentiellt utgöras av bakterier från de distala urinvägarna samt genitalia och hud/päls, och i dessa fall bör man överväga att göra om odlingen, speciellt om de kliniska sjukdomstecknen är otydliga eller om inga sådana finns. Lokalisation Även den anatomiska lokalisationen av infektionen inom urinvägarna har betydelse. Nedre urinvägsinfektion avser infektion i urinblåsa (och/eller prostata, uretra) och övre urinvägsinfektion avser infektion i njurar/uretärer. Den vanligaste orsaken till infektion i njurarna är en ascenderande infektion från de nedre urinvägarna, kallad pyelonefrit. Klassificering Infektioner i urinvägarna klassificeras som okomplicerade eller komplicerade (1,11,21). Okomplicerad urinvägsinfektion avser en sporadisk infektion i urinblåsan (cystit) hos en i övrigt frisk individ med normal anatomi och funktion i urinvägarna. Om tre eller fler episoder av urinvägsinfektion inträffar hos en individ under ett år räknas infektionen istället som komplicerad. Till gruppen komplicerade urinvägsinfektioner räknas också alla infektioner som drabbar individer med någon underliggande defekt i försvaret mot infektion, inklusive systemsjukdomar. Infektionen räknas även som komplicerad om den misstänks involvera prostata eller njurvävnad. Vissa författare anser att alla former av infektioner i urinvägarna hos hanhundar per definition är komplicerade. Återkommande infektioner kan klassificeras som relaps (infektionen undertrycks men blossar upp igen efter avslutad behandling, samma bakterieisolat), reinfektion (individen drabbas av en ny infektion efter lyckad behandling), superinfektion (en ny infektion tillkommer under behandling) eller persistent infektion (behandlingen har ingen effekt). Klassificering, lokalisation och eventuella komplicerande faktorer hos individen påverkar både val av antibiotika och behandlingens duration (1). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 31 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling Val av antibiotika Behandling av urinvägsinfektion baseras lämpligen på resultat av odling och resistensbestämning. Många antibakteriella substanser utsöndras i urinen i aktiv form, vilket resulterar i en hög urinkoncentration. Medelkoncentrationen i urinen (MUC) tillsammans med andra relevanta karaktäristika hos några vanliga antimikrobiella substanser anges i Tabell II. Den minsta koncentration av den antibakteriella substansen som hämmar bakterietillväxten för bakterieisolatet i fråga kallas MIC. Vid bedömning av bakteriens känslighet för en viss substans kan MIC jämföras med MUC. I de fall MUC är mer än fyra gånger högre än MIC bör behandling vara effektiv med den aktuella substansen. Detta gäller för nedre urinvägsinfektioner. Vid pyelonefrit (där man inte kan dra nytta av denna ackumulation av antibiotika i urinen) jämförs istället MIC med plasmakoncentrationen av den antimikrobiella substansen. Erhållet MIC kan också jämföras med förutbestämda kliniska brytpunkter för att bedöma om bakterierna är känsliga för ett visst preparat vid normaldosering. Dessa brytpunkter fastställs genom att väga samman en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik och klinisk erfarenhet. Exakt var brytpunkterna hamnar påverkas av om man tar hänsyn till det faktum att vissa antimikrobiella substanser ackumuleras i urinen. I praktiken får detta betydelsen att olika brytpunkter kan vara relevanta vid cystit respektive pyelonefrit. Behandlingstidens längd Behandlingstidens längd anpassas dels efter infektionens lokalisation inom urinvägarna (vanligen är behandlingstiden längre om prostata och/eller njurar är involverade i infektionen), dels efter om det finns någon komplicerande faktor som gör att infektionen förväntas vara svårare att bli av med. Vid återkommande infektioner kan behandlingstidens längd skilja sig åt mellan relaps (vilket kan kräva en längre behandlingstid) och reinfektion (då infektionen inte nödvändigtvis behöver vara svår att bli av med vid varje enskilt infektionstillfälle). Säkerhet och övrig behandling Akut pyelonefrit kan vara ett livshotande tillstånd och en del patienter kräver förutom antibiotikabehandling även vätskebehandling och symtomatisk behandling, såsom antiemetika och nutritionell support. Vid infektion i övre urinvägarna med samtidig njurfunktionsnedsättning, bör dos eller dosintervall av läkemedel justeras efter njurfunktion (20). Ett sätt att justera dosen är att multiplicera den rekommenderade dosen med kvoten mellan normal kreatininkoncentration och patientens kreatininkoncentration. Ett annat sätt är att förlänga dosintervallet genom att multiplicera dosintervallet (i timmar) med kvoten mellan patientens kreatininkoncentration och normal kreatininkoncentration (20). Att få tillförlitliga resultat av dessa beräkningar kan vara svårt med tanke på det breda generella referensintervallet för kreatinin och det faktum att man inte alltid känner till patientens kreatininkoncentration i friskt tillstånd. Nitrofurantoin rekommenderas inte till djur med nedsatt njurfunktion. Gentamicin är en nefrotoxisk substans och antalet givor per dag bör minimeras. Empirisk behandling Empirisk behandling av urinvägsinfektioner rekommenderas enbart för okomplicerad cystit samt när allvarlig infektion föreligger. I det senare fallet inleds behandling empiriskt i väntan på resultat från odling/resistensbestämning samt förnyad evaluering av kliniskt behandlingsresultat hos patienten. Vid empirisk behandling bör hänsyn tas till hur resistensläget ser ut på lokal nivå avseende förväntad känslighet hos infekterande organismer för olika antibakteriella substanser. Tabell II. Karaktäristika hos antimikrobiella substanser aktuella för behandling av infektioner i urinvägarna hos hund. Modifierad från (21). Substans Koncentrationseller tidsberoende (K/T) Dos* (mg/kg) Giva Dosintervall (timmar) Medelkoncentration i urinen (MUC, mg/l) Amoxicillin T 22 Peroralt 8 309 Cefalexin T 8 Peroralt 8 225 Nitrofurantoin Okänt 4,4 Peroralt 8 100 Trimetoprim T 13 Peroralt 12 26 Sulfonamider T 13 Peroralt 12 79 Tetracyklin K och T 18 Peroralt 8 138 Enrofloxacin K 2,5 Peroralt 12 40 Gentamicin K 2 Subkutant 8 107 * Dosen som anges i tabellen är den som givits vid bestämning av MUC och denna kan avvika från rekommenderad dos vid behandling av urinvägsinfektion. 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N I en nyligen publicerad svensk studie konstaterades att känsligheten hos UVI-orsakande bakterier för de testade antimikrobiella substanserna var hög (16). Antalet känsliga isolat (%) av E. coli, Klebsiella spp. och P. mirabilis för de olika antimikrobiella substanserna som undersöktes i denna studie redovisas i Tabell III. Publicerade rekommendationer Rekommendationer avseende behandling av infektion i urinvägarna finns att tillgå i olika publikationer. Ovan nämnda internationella rekommendation från ISCAID 2011 har fått genomslag i flera rekommendationer för hund och katt som skrivits efter 2011. I Tabell IV kan rekommendationer från Weese och medarbetare från 2011 (1) jämföras med rekommendationer tagna ifrån Infectious diseases in the dog and cat från 2012 (21), rekommendationerna i Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjukvård från 2009 (22) samt boken Guide to antimicrobial use in animals från 2008 (20). I Tabell V finns som jämförelse två svenska och två internationella riktlinjer från humansidan för okomplicerad cystit och för pyelonefrit. Tabell III. Aktuellt resistensläge i Sverige för E. coli, Klebsiella spp. och P. mirabilis (16). Substans Känslighet (%) E. coli Klebsiella spp. P. mirabilis Ampicillin 87,9 0 90,9 Amoxicillinklavulansyra 87,2 72,7 94,5 Cefotaxim 99,8 100 98,2 Gentamicin 94,9 90,9 83,6 Enrofloxacin 97,9 90,9 83,6 Tetracyklin 92,1 100 5,5 Trimetoprimsulfametoxazol 92,3 90,9 89,1 Nitrofurantoin 98,4 27,3 9,1 Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 33 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell IV. Behandlingsrekommendationer avseende cystit och pyelonefrit från veterinärmedicinska källor (1,20–22). Typ av infektion Källa Okomplicerad cystit International society for companion animal infectious diseases (ISCAID), Weese et al., 2011 (1) Infectious diseases of dogs and cats, Elsevier Saunders, Barsanti, Greene, 2012 (21) Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattvård, 2009 (22) Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats, Guardabassi et al., 2008 (20) Amoxicillin (11–15 mg/kg × 3) eller trimetoprim-sulfa (15 mg/kg × 2) Förstahandspreparat vid empirisk behandling beroende på infekterande organism. Till exempel E. coli: Trimetoprim-sulfa, amoxicillin-klavulansyra, fluorokinolon, kloramfenikol. Amoxicillin, 7 dagar, ev. kortare (till exempel till 2 dagar efter symtomslut). E. coli: Trimetoprim-sulfa (empiriskt val), i andra hand (efter odling) kloramfenikol. Behandlingstid: 7 dagar, ev. kortare. S. intermedius, enterokocker, streptokocker: Amoxicillin (empiriskt val), i andra hand (efter odling) amoxicillin-klavulansyra eller cefalosporin. Behandlingstid: 10 dagar för tikar och kastrerade hanar. 21 dagar för intakta hanar. Fluorokinoloner bör ses som sistahandsval. Behandlingstid generellt: 2–3 veckor. Relaps/ persistent infektion Reinfektion Samma substansval som ovan. Samma substansval som ovan. Samma substansval som ovan. Behandlingstid: 4 veckor Behandlingstid: 6 veckor Behandlingstid: minst 3 veckor, ev. längre. Samma substansval som ovan. Som för okomplicerad cystit ovan. Som för okomplicerad cystit ovan, om ingen djupare vävnadsinfektion misstänks. - Samma substansval som ovan. Substans enligt odling/resistensbestämning. Behandlingstid: Vid akut infektion 4 veckor. Vid kronisk infektion > 4 veckor. Behandlingstid: Vid akut infektion 3 veckor. Vid kronisk infektion upp till 6 veckor. E. coli: Trimetoprim-sulfa eller amoxicillin-klavulansyra (empiriskt) i första hand, i andra hand (efter odling) cefalosporin. Fluorokinoloner anses vara ett sistahandsval. Behandlingstid: < 4 veckor borde i många fall räcka. Pyelonefrit Fluorokinolon som utsöndras i urinen är ett lämpligt val. I brist på evidens avseende kortare kurer rekommenderas en behandlingstid på 4–6 veckor. - Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell V. Behandlingsrekommendationer från humansidan. Typ av infektion Okomplicerad cystit Källa International clinical practice guidelines (IDSA) update, Gupta et al., 2010 (kvinnor) European association of urology (EAU), Grube et al., 2015 Janusinfo, Stockholms läns landsting (webbsida januari 2016) Läkemedelsboken, Läkemedelsverket (webbsida januari 2016) Nitrofurantoin (100 mg × 2) i 5 dagar bästa alternativet ur ett resistensperspektiv. Fosfomycin som engångsdos eller pivmecillinam (400 mg × 3) i 3 dygn eller nitrofurantoin (100 mg × 2) i 5 dagar. Pivmecillinam i 3–7 dagar eller nitrofurantoin (50 mg × 3) i 5 dagar, andrahandsval trimetoprim i 3 dagar. Nitrofurantoin (50 mg × 3) i 5 dagar, pivmecillinam (200 mg × 3) i 5 dagar, trimetoprim (160 mg × 2 eller 300 mg × 1) i 3 dagar. Ciprofloxacin (500 mg × 2) i 7 dagar (kvinnor) och 10–14 dagar (män) eller trimetoprim-sulfa (160/800 mg × 2) i 10–14 dagar. För båda gäller att behandlingstidens längd justeras efter allvarlighetsgrad hos infektionen. Ciprofloxacin (500 mg × 2) i 7 dagar eller trimetoprim-sulfa (160/800 mg × 2) i 10 dagar eller ceftibuten (400 mg × 1) i 10 dagar. Trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg × 2) i 3 dagar eller trimetoprim (200 mg) i 5 dagar. Pyelonefrit Akut infektion: Ciprofloxacin (500 mg × 2) i 7 dagar eller trimetoprim-sulfa (160/800 mg × 2) i 14 dagar eller betalaktam-antibiotika (anses mindre effektiv), 10–14 dagars behandling rekommenderas. Akut infektion: Fluorokinolon i 7–10 dagar (vid högdos fluorokinolon 5 dagar) eller amoxicillin-klavulansyra i 10–14 dagar. Referenser 1. Weese JS, Blondeau JM, Boothe D, et al. Antimicrobial use guidelines for treatment of urinary tract disease in dogs and cats: antimicrobial guidelines working group of the international society for companion animal infectious diseases. Veterinary medicine international. 2011;2011:263768. 2. Jessen LR, Sorensen TM, Bjornvad CR, et al. Effect of antibiotic treatment in canine and feline urinary tract infections: a systematic review. Veterinary journal (London, England: 1997). 2015;203:270–7. 3. Clare S, Hartmann FA, Jooss M, et al. Short- and long-term cure rates of short-duration trimethoprim-sulfamethoxazole treatment in female dogs with uncomplicated bacterial cystitis. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2014;28:818–26. 4. Westropp JL, Sykes JE, Irom S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of high dose short duration enrofloxacin treatment regimen for uncomplicated urinary tract infections in dogs. Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2012;26:506–12. 5. Passmore CA, Sherington J, Stegemann MR. Efficacy and safety of cefovecin (Convenia) for the treatment of urinary tract infections in dogs. The Journal of small animal practice. 2007;48:139–44. 6. Cotard JP, Gruet P, Pechereau D, et al. Comparative study of marbofloxacin and amoxicillin-clavulanic acid in the treatment of urinary tract infections in dogs. The Journal of small animal practice. 1995;36:349–53. 7. Ling GV, Gilmore CJ. Penicillin G or ampicillin for oral treatment of canine urinary tract infections. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1977;171:358–61. 8. Grabe M, Bjerklun-Johansen T, Botto H, et al. EAU guidelines on urological infections. In: European Association of Urology annual congress 2011. 9. Stein R, Dogan HS, Hoebeke P, et al. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. European urology. 2015;67:546–58. 10. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:e103–e120. 11. Smee N, Loyd K, Grauer GF. UTIs in small animal patients: part 2: diagnosis, treatment, and complications. Journal of the American Animal Hospital Association. 2013;49:83–94. 12. Smee N, Loyd K, Grauer G. UTIs in small animal patients: part 1: etiology and pathogenesis. Journal of the American Animal Hospital Association. 2013;49:1–7. 13. Hall JL, Holmes MA, Baines SJ. Prevalence and antimicrobial resistance of canine urinary tract pathogens. The Veterinary record. 2013;173:549. 14. Thompson MF, Litster AL, Platell JL, et al. Canine bacterial urinary tract infections: new developments in old pathogens. Veterinary journal (London, England: 1997). 2011;190:22–7. 15. Maluta RP, Stella AE, Riccardi K, et al. Phenotypical characterization and adhesin identification in Escherichia coli strains isolated from dogs with urinary tract infections. Brazilian journal of microbiology: [publication of the Brazilian Society for Microbiology]. 2012;43:375–81. 16. Windahl U, Holst BS, Nyman A, et al. Characterisation of bacterial growth and antimicrobial susceptibility patterns in canine urinary tract infections. BMC veterinary research. 2014;10:217. 17. Ling GV, Norris CR, Franti CE, et al. Interrelations of organism prevalence, specimen collection method, and host age, sex, and breed among 8,354 canine urinary tract infections (1969–1995). Journal of veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2001;15:341–7. 18. Norris CR, Williams BJ, Ling GV, et al. Recurrent and persistent urinary tract infections in dogs: 383 cases (1969–1995). Journal of the American Animal Hospital Association. 2000;36:484–92. 19. Nam EH, Ko S, Chae JS, et al. Characterization and zoonotic potential of uropathogenic Escherichia coli isolated from dogs. Journal of microbiology and biotechnology. 2013;23:422–9. 20. Guardabassi L, Houser GA, Frank LA, Papich MG. Guidelines for antimicrobial use in dogs and cats. In: Guardabassi L, ed. Antimicrobial use in animals. Oxford: Blackwell Publishing Ltd.; 2008:193–6. 21. Barsanti J. Genitourinary infections. In: Greene R, ed. Infectious diseases of the dog and cat. St Louis, Missouri: Elsevier Saunders; 2012:1013–44. 22. Bergvall K GC, Ingman J, Larsson C, Mannerfeldt T, Odensvik K, Pelander, L Sjöström L, Ström-Holst B, Weidman A, Wellander, M. Sveriges veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjukvård. In: 2009. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 35 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Prostatit Eva Axnér Sammanfattning Prostatit uppstår ofta när bakterier från normalfloran ascenderar till en prostata som är drabbad av benign prostatahyperplasi. Ett antal olika bakterier, både Gramnegativa och Grampositiva, kan orsaka prostatit men E. coli anses vara vanligast. Diagnostiken kan utgöra en utmaning då inga diagnostiska metoder, med undantag av biopsi, har både hög sensitivitet och specificitet. Prostatit brukar indelas i kronisk och akut prostatit men gränsen är flytande och tillstånden kan övergå i varandra. Vid akuta symtom på prostatit kan det vara nödvändigt att inleda behandlingen innan man har svar från mikrobiologisk odling och restistensbestämning. Antibiotikabehandling försvåras av en blod-prostatabarriär samt av att prostatasekretet har ett lägre pH-värde än serum. Substanser som koncentreras i prostata inkluderar trimetoprim, enrofloxacin och klindamycin. Doxycyklin i höga koncentrationer kan vid behov vara ett alternativ. Klinisk bild Sjukdomar i prostata är vanligt hos intakta hanhundar och är troligen dessutom underdiagnosticerat då det även förekommer hos asymtomatiska hanar (1,2). Sjukdomar som drabbar prostata brukar delas in i benign prostatahyperplasi (BPH), akut och kronisk prostatit, prostatacystor, prostataabscesser, metaplasi och neoplasier (3). Det är inte ovanligt med flera sjukdomar i prostata samtidigt. Symtom vid infektion i prostata hos hund inkluderar hematuri, blod som droppar från penis, blodigt ejakulat (hemospermi), inkontinens, krystningar, dysuri, nedsatt allmäntillstånd, anorexi, smärta i prostata vid rektalisering, feber, stelbenthet, rörelsestörningar, smärta i kaudala buken, ovilja att para sig och svårighet att defekera. Om prostatiten är kombinerad med en benign prostatahyperplasi kan komprimering av tarmen leda till att avföringen blir plattare och svårigheter att defekera på grund av kompression. Ödem i förhuden har observerats i samband med prostatit (4). Akut prostatit ger mer uttalade symtom än kronisk och kan leda till peritonit, sepsis och chock. Vid akut prostatit är det vanligare med smärta i prostata än vid kronisk prostatit eller benign prostatahyperplasi. Prostataabscesser som spricker kan leda till snabb försämring av allmäntillståndet. Vid akut prostatit kan blodbilden vara förändrad vilket vanligen inte är fallet vid kronisk prostatit. Kronisk prostatit kan även vara subklinisk. Sjukdomar i prostata är vanligare hos äldre än hos yngre hanhundar och vanligare hos intakta hanar än hos kastrater (1). I motsats till andra sjukdomar i prostata ökar dock kastration risken för neoplasi (5). 36 Etiologi Prostatit är ofta sekundär till andra förändringar i prostata som gör det lättare för bakterier att få fäste när de naturliga försvarsmekanismerna är störda (6,7). Infektionen uppstår som regel genom att bakterier ascenderar från uretra till prostata. Hematogen spridning eller spridning från infekterade testiklar (orkit) eller en peritonit är också möjligt. Cystit som leder till en ökning av bakterier i närheten av prostata kan vara predisponerande (6). Gränsen mellan akut och kronisk prostatit tycks vara flytande och det ena tillståndet kan övergå i det andra (6). Prostatit förekommer således ofta tillsammans med benign prostatahyperplasi (BPH). Benign prostatahyperplasi orsakas av en androgenberoende tillväxt av prostata. När prostatan växer till kan en mängd små cystor uppkomma i vävnaden. När dessa cystor är makroskopiskt synliga benämns de prostatacystor. I en studie med 85 hanar, utan prostatarelaterade symtom, hade 14 % prostatacystor vid ultraljudsundersökning och i 42 % av dessa fall var cystorna infekterade trots avsaknad av kliniska symtom (2). Prostataabscesser kan utvecklas från infekterade prostatacystor eller när en infektionshärd i prostataabscess omvandlas (2). Små kaviteter (< 1 cm) försvinner ofta med antiandrogen behandling medan större kaviteter kan kräva kirurgisk åtgärd om de orsakar kliniska symtom (8). ”Sjukdomar i prostata är vanligare hos intakta hanhundar” Agens I cirka 70 % av fallen isoleras en bakterie i renflora och i övriga fall påträffas mer än ett agens. En mängd olika agens har isolerats vid prostatit, inklusive E. coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus intermedius, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus canis, Streptococcus spp., Acinetobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Haemophilus spp., Pasteurella multocida, Pasteurella spp., Enterobacter spp., Micrococcus spp. och Mycoplasma spp. Infektion med anaeroba bakterier och med svamp har också observerats (6,9,10). Brucella canis kan också ge prostatit men är en anmälningspliktig sjukdom där antibiotikabehandling hittills inte har varit aktuellt i Sverige. Diagnostik Diagnostiken kan utgöra en utmaning då det förutom biopsi inte finns några diagnostiska metoder som med både hög sensitivitet och specificitet ger specifika fynd vid prostatit. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Förutom en klinisk undersökning som inkluderar rektalisering, bör en hund med misstänkt prostatit helst undersökas med ultraljud. Rektalisering är som regel lätt att utföra och kan ge en uppfattning om prostatan är smärtande. Sensitiviteten vid rektalisering är dock mycket låg. Det är som regel inte heller möjligt att differentiera olika typer av sjukdomar i prostata med hjälp av enbart rektalisering. Ultraljud ger information om prostatans storlek och ekogenicitet, samt om förekomst av mineralisering och kaviteter. Vid ultraljud kan även tecken på peritonit och regionala lymfknutor utvärderas. Kontrastförstärkt ultraljud ökar visualiseringen ytterligare och visade i en studie med ett begränsat antal hundar kvalitativa skillnader mellan BPH och prostatit. Proceduren kräver dock en erfaren bilddiagnostiker (11). Ultraljud kan också användas för guidad biopsiprovtagning eller aspirat. Röntgen ger betydligt mindre information än ultraljud men kan ge en uppfattning om prostatas storlek. Kontraströntgen kan användas för att öka visualiseringen. Enzymet Canine Prostate Specific Esterase (CPSE) är signifikant högre i serum hos hundar med BPH än hos hundar med en normal prostata, men kan inte användas för att skilja mellan prostatit och BPH (12). ”Prostatit är ofta sekundär till andra förändringar i prostata” För att säkert kunna skilja andra sjukdomar i prostata från prostatit krävs att bakterier i prostata påvisas och/eller att inflammatoriska förändringar påvisas histologiskt. Bakterier odlas enklast från urin (samlat genom cystocentes för att undvika kontamination från uretra) eller prostatasekret från ejakulatets tredje fraktion. Cytologi av prostatavätska kan ge ytterligare ledning då en riklig förekomst av inflammatoriska celler kan ses i samband med prostatit. Sensitiviteten för cytologisk undersökning är dock låg (46 %) medan specificiteten är hög (94 %) (13). Sensitiviteten vid odling av urin är lägre än vid odling av prostatasekret medan specificiteten är högre. En positiv odling från urin kan inte skilja cystit från prostatit. Det förekommer också att samtidig cystit och prostatit är orsakade av olika bakterier (14). Ett ejakulat kan kontamineras av bakterier från floran i uretra, vilket troligen är orsaken till den låga specificiteten vid odling av ejakulat. Om det inte är möjligt att samla ett ejakulat kan prostatasekret samlas genom prostatamassage under sedering. Odling av prostatasekret samlat genom prostatamassage hade i en studie hög specificitet (100 %) men mycket låg sensitivitet (25 %) (13). Provtagningen är relativt komplicerad varför värdet av prostatamassage som diagnostisk metod tycks tveksamt (15). En studie med en metod där parade prover tas från svabb från uretra och ejakulat har publicerats. Om mängden bakterier som odlades från ejakulat översteg mängden i proverna från uretra (≥ log10/ml) ansågs växten signifikant (10). Finnålsaspirat är mindre invasivt än biopsi och har relativt god överensstämmelse med resultaten från biopsier (dock inte 100 %). Biopsi från prostata anses idag vara den gold standard som andra metoder jämförs med. Ingrepp i prostata, inklusive biopsi, rekommenderas dock inte under en pågående akut prostatit på grund av risk att sprida infektionen (3). Behandling Antibiotikabehandling av prostatit kompliceras av förekomsten av en blod-prostatabarriär. Kapillärbädden i prostata är inte fenestrerad, vilket innebär att substanser som ska passera mellan blod och prostata måste passera endotelets cellmembran. Därför kommer fettlösliga antibiotika att snabbare passera blod-prostatabarriären. Prostatasekretet har ett pH-värde på cirka 6,4, vilket är surare än pH-värdet i plasma. pH-värdet vid prostatit skiljde sig inte signifikant från det hos friska hanar i två studier (16,17). Antibiotika bör därför ha ett basiskt pH-värde (och ett högt pKa) för att ackumuleras i prostata. Dessutom bör preparatet inte binda till serumproteiner (18). Önskvärda egenskaper hos ett läkemedel som ska ackumuleras i prostata: • ska ha högt pKa • ska vara fettlösligt • ska inte binda till serumproteiner Åsikterna om huruvida man behöver ta hänsyn till blodprostatabarriären vid en akut prostatit går isär (3,6,19), då vissa menar att barriären är bruten vid akut prostatit. Det finns dock ingen tydlig vetenskaplig evidens för att blodprostatabarriären verkligen är bruten vid akut prostatit hos hund (6,9). I en studie där akut prostatit inducerades experimentellt, sågs höga koncentrationer i prostata endast av substanser som även koncentreras i en frisk prostata (17). Med tanke på de långa behandlingstiderna som rekommenderas är det sannolikt att om blod-prostatabarriären över huvud taget är bruten vid akut prostatit, så återställs den innan bakterierna i prostata har eliminerats vid antibiotikabehandling (6). Det är således säkrare att ta hänsyn till blod-prostatabarriären vare sig infektionen är akut eller kronisk. Antibiotika som i experimentella studier har visat sig ha god penetration in i prostata inkluderar makrolider (erytromycin), trimetoprim, enrofloxacin, samt kloramfenikol och linkosamider (klindamycin) (8,17,20–22). Doxycyklin, som är mer fettlösligt än tetracyklin, bedömdes kunna vara effektivt i höga koncentrationer (17). Tetracyklin distribueras däremot dåligt till prostata. Penetrationen för sulfametoxazol och ampicillin är också mycket dålig (17,21). Behandlingstiden är lång, åtminstone 4–6 veckor rekommenderas vid kronisk prostatit. Effekten bör följas upp med förnyad odling innan behandlingen sätts ut samt 30 dagar efter avslutad antibiotikabehandling (3). Eftersom prostatit oftast är associerat med benign prostatahyperplasi och kastration förkortar infektionens duration, rekommenderas en kombination av antiandrogen behandling och antingen kirurgisk eller medicinsk kastration (23). Vid akut prostatit kan det vara fördelaktigt att få infektionen under kontroll innan eventuella kirurgiska åtgärder sätts in. Akut prostatit med påverkat allmäntillstånd kräver även understödjande behandling så som vätsketerapi och NSAID (8). Vid akut prostatit är det oftast nödvändigt att inleda antibiotikabehandling innan man har fått svar från bakterieodling. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 37 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Trimetoprim Trimetoprim når betydligt högre koncentrationer i prostatasekret än i serum (17,24). Trimetroprim finns endast tillgängligt i kombination med sulfonamider. Sulfametoxazol koncentreras till skillnad från trimetoprim i betydligt lägre koncentrationer i prostata än i serum. Inget läkemedel med trimetoprim är i dagsläget registrerat för användning till hund. Däremot finns humanläkemedel i olika beredningsformer samt läkemedel registrerade för andra djurslag än hund. Trimetroprim-sulfa finns också registrerat i andra länder för användning till hund. Enligt SVARM 2014 förekommer resistens hos E. coli mot trimetoprim-sulfa i ungefär samma utsträckning som mot enrofloxacin. De långa behandlingstiderna som krävs vid prostatit kan vara en nackdel för läkemedel som innehåller sulfa med tanke på risken för biverkningar, såsom keratokonjunktivitis sicca, allergiska reaktioner och polyartriter. Erytromycin Erytromycin når högre koncentrationer i prostatasekret och prostatavävnad än i plasma (17). För närvarande finns inga läkemedel för hund registrerade. ”Antibiotikabehandling av prostatit kompliceras av blod-prostatabarriären” Enrofloxacin Enligt produktresumé i Fass vet. absorberas enrofloxacin i regel snabbt efter oral giva och en maximal serumkoncentration om cirka 1,5 μg/ml uppnås i regel inom 2 timmar. Proteinbindningsgraden i serum är hos hund 14 % och den biologiska halveringstiden i serum är 3–5 timmar hos hund vid en dosering på 5 mg/kg peroralt. Enrofloxacin har en baktericid effekt och ett brett antibakteriellt spektrum. Gramnegativa aeroba bakterier är ofta höggradigt känsliga. Mot mycoplasma har enrofloxacin i regel god effekt. Enrofloxacin har bra penetration till prostata (20). I en studie där 5 mg/kg administrerades var 12:e timme nådde koncentrationerna i prostatavävnad > 0,85 µg/g i minst 6 timmar hos både friska hundar och hundar med experimentellt inducerad prostatit. Dessa värden bedömdes överstiga MIC för de patogener som vanligen orsakar prostatit (20). Enligt SVARM 2014 förekommer resistens hos E. coli mot enrofloxacin i ungefär samma utsträckning som mot trimetoprim-sulfa. Fluorokinoloner ska i normalfallet betraktas som ett andrahandsval enligt restriktionerna för användning av kinoloner i SJVFS 2015:32, Saknr D9. Vid kraftigt nedsatt allmäntillstånd vid akut prostatit eller om biverkningar vid behandling med trimetoprim-sulfa uppstår, saknas dock bra alternativ. 38 Klindamycin Enligt produktresumé i Fass vet. absorberas klindamycin snabbt och nästan fullständigt från mag-tarmkanalen hos hund, även i samband med födointag. Terapeutisk serumkoncentration erhålls inom 30 minuter efter oral administration, medan maximal serumkoncentration uppnås efter 75 minuter. Halveringstiden i plasma hos hund är cirka 5 timmar (Fass vet. 2015). Klindamycin har god effekt mot stafylokocker och streptokocker samt anaeroba bakterier, men dålig aktivitet mot Gramnegativa stavar och enterokocker. Klindamycin är ett alternativ för behandling av prostatit orsakad av organismer som är känsliga för substansen (8,22). ”Akut prostatit med påverkat allmäntillstånd kräver även understödjande behandling” Doxycyklin Enligt produktresumén i Fass vet. uppnås maximal plasmakoncentration efter 4 timmar med 4–4,5 µg/ml. Doxycyklin ger terapeutiska koncentrationer som kvarstår under 24 timmar i serum och vävnader. Doxycyklin har hög lipidlöslighet men sekreteras endast i låga koncentrationer i prostata. I en studie var kvoten av koncentrationen i prostatavätska genom koncentrationen i serum 0,16 (17), medan en annan studie visade högre kvoter på 0,59 i prostatasekret och 0,67 i prostatavävnad (24). Relativt höga doser kan därför krävas för effektiv behandling av prostatit (17). Även om doxycyklin kan vara ett alternativ vid behov tycks det inte vara ett förstahandsval med tanke på den relativt dåliga distributionen till prostata. Eventuell effektiv dos vid behandling av prostatit är inte fastställd. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 Polisca A, Troisi A, Fontaine E, et al. A retrospective study of canine prostatic diseases from 2002 to 2009 at the Alfort Veterinary College in France. Theriogenology. 2015. Black GM, Ling GV, Nyland TG, et al. Prevalence of prostatic cysts in adult, large-breed dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 1998;34:177–80. Smith J. Canine prostatic disease: a review of anatomy, pathology, diagnosis, and treatment. Theriogenology. 2008;70:375–83. Duque J, Macias-Garcia B, Tapia PR, et al. Two unusual cases of canine prostatitis: Prostatitis in a castrated dog and preputial oedema in an intact male. Reprod Dom Anim. 2010;45:E199–E200. Bryan JN, Keeler MR, Henry CJ, et al. A population study of neutering status as a risk factor for canine prostate cancer. The Prostate. 2007;67:1174–81. Fontbonne A, Lévy X, Fontaine E, et al. Canine Prostatitis. 5th Annual Symposium of the EVSSAR; Estoril, Portugal 2007. p. 81–2. Johnston SD, Kamolpatana K, Root-Kustritz MV, et al. Prostatic disorders in the dog. Animal Reproduction Science. 2000;60-61:405–15. Nizanski W, Levy X, Ochota M, et al. Pharmacological treatment for common prostatic conditions in dogs - benign prostatic hyperplasia and prostatitis: an update. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:8–15. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Johnston SD, Root Kustritz MV, Olson PNS. Canine and Feline Theriogenology. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2001 March 2 2001. 592 p. Ling GV, Branam JE, Ruby AL, et al. Canine prostatic fluid: techniques of collection, quantitative bacterial culture, and interpretation of results. J Am Vet Med Assoc. 1983;183:201–6. Troisi A, Orlandi R, Bargellini P, et al. Contrast-enhanced ultrasonographic characteristics of the diseased canine prostate gland. Theriogenology. 2015;84:1423–30. Bell FW, Klausner JS, Hayden DW, et al. Evaluation of serum and seminal plasma markers in the diagnosis of canine prostatic disorders. J Vet Intern Med. 1995;9:149–53. Barsanti JA, Shotts EB, Jr., Prasse K, et al. Evaluation of diagnostic techniques for canine prostatic diseases. J Am Vet Med Assoc. 1980;177:160–3. Ling GV, Nyland TG, Kennedy PC, et al. Comparison of two sample collection methods for quantitative bacteriologic culture of canine prostatic fluid. J Am Vet Med Assoc. 1990;196:1479–82. Levy X, Nizanski W, von Heimendahl A, et al. Diagnosis of common prostatic conditions in dogs: an update. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:50–7. Branam JE, Keen CL, Ling GV, et al. Selected physical and chemical characteristics of prostatic fluid collected by ejaculation from healthy dogs and from dogs with bacterial prostatitis. Am J Vet Res. 1984;45:825–9. 17. Baumueller A, Madsen PO. Secretion of various antimicrobial substances in dogs with experimental bacterial prostatitis. Urological research. 1977;5:215–8. 18. Barza M, Cuchural G. The penetration of antibiotics into the prostate in chronic bacterial prostatitis. European journal of clinical microbiology. 1984;3:503–5. 19. Barsanti JA, Finco DR. Canine bacterial prostatitis. The Veterinary clinics of North America Small animal practice. 1980;9:679–700. 20. Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloxacin concentrations in dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis. Am J Vet Res. 1995;56:386–90. 21. Madsen PO, Kjaer TB, Baumuller A. Prostatic tissue and fluid concentrations of trimethoprim and sulfamethoxazole. Experimental and clinical studies. Urology. 1976;8:129–32. 22. Panzer JB, Brown Dc, Epstein WL, et al. Clindamycin levels in various body tissues and fluids. J Clin Pharmacol New Drugs. 1972;12:259–62. 23. Cowan LA, Barsanti JA, Crowell W, et al. Effects of castration on chronic bacterial prostatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1991;199:346–50. 24. Baumueller A, Madsen PO. Antimicrobial substances in secretion, interstitial fluid, and tissue of normal and infected canine prostate glands. Urological research. 1982;10:31–5. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 39 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Infektioner i livmodern hos tik Eva Axnér Sammanfattning Endometrit är inflammatoriska förändringar i livmodern begränsade till endometriet (epitel, submucosa och lamina propria), medan metrit även inkluderar myometriet. Pyometra refererar till ett sjukdomstillstånd hos tik med inflammation och ackumulation av purulent exsudat i livmodern (1). Definitionerna endometrit, metrit och akut metrit används ofta för att beskriva kliniska tillstånd snarare än den histologiska utbredningen av inflammationen hos tik. Differentialdiagnoser som kan förväxlas med infektioner i livmodern inkluderar muco- och hydrometra samt vaginit. Oftast orsakas en infektion i livmodern av bakterier som ascenderar från den vaginala normalfloran. Högt serumprogesteron ökar risken för att en infektion ska etableras. Vid pyometra är kirurgisk kastration den behandling som rekommenderas i första hand och antibiotikabehandling är endast aktuellt vid måttligt till kraftig nedsatt allmäntillstånd, vid peritonit eller om det finns risk för septikemi. I undantagsfall kan pyometra behandlas med läkemedel. Vid läkemedels behandling är det i första hand viktigt att åstadkomma en tömning av livmodern samt att motverka effekterna av högt serumprogesteron. Antibiotika syftar sannolikt främst till att skydda tiken mot septikemi vid läkemedels behandling av pyometra. Infektion med E. coli är vanligast. En mängd andra bakterier kan dock också orsaka livmoderinflammation, varför bakteriologisk odling och resistensbestämning är att rekommendera så att terapin vid behov kan justeras. Vid akut puerperal metrit är det nödvändigt med snabbt insatt antibiotikabehandling. Om tiken är lakterande bör man i första hand om möjligt välja ett antibiotikum som anses säkert att ge vid laktation. Pyometra Klinisk bild och epidemiologi Pyometra är en av de vanligaste sjukdomarna som drabbar intakta tikar. Upp till 19–24 % av alla tikar får pyometra innan de blir tio år men det finns stora rasvariationer i risken att utveckla sjukdomen (2,3). Oftast drabbas medelålders till äldre tikar men även valpar så unga som fyra månader kan insjukna (4). Pyometra är en allvarlig, livshotande sjukdom som kräver akut omhändertagande (5). De vanligaste symtomen är en blodig, slemmig och/eller purulent vaginal flytning samt aptitlöshet och nedsatt allmäntillstånd. Andra kliniska tecken som har associerats med pyometra är polydypsi/polyuri, feber, kräkning, diarré, uttorkning, smärta i buken, bukförstoring, rörelsestörningar och uveit. I allvarliga fall kan tiken vara hypotermisk (2,4–9). Tikar med stängd pyometra har ingen vaginal flytning och har ofta allvarligare symtom (4). 40 Pyometra bör alltid finnas med bland differentialdiagnoserna hos intakta tikar med nedsatt allmäntillstånd då symtomen kan vara ospecifika och diffusa. Även kastrerade tikar kan drabbas om det finns kvar rester av livmodervävnad som utsätts för hormonpåverkan (10). Pyometra diagnosticeras oftast inom två månader efter det att tiken har löpt, men symtomen kan uppstå under vilket stadium av löpningsc ykeln som helst (4,11). ”Pyometra är en av de vanligaste sjukdomarna som drabbar intakta tikar” Etiologi Pyometra uppstår vanligen genom en interaktion mellan bakterier i livmodern och höga nivåer av progesteron i serum. Under löpningen när cervix är öppen kan bakterier passera in i livmodern från vagina. Dessa bakterier elimin eras i de flesta fall av lokala försvarsmekanismer (11). När serumprogesteron är högt är det lokala immunförsvaret i livmodern nedsatt (12). Progesteron leder även till en tillväxt och sekretion av körtlarna i livmodern samt att livmodern hamnar i ett vilotillstånd med få sammandragningar, vilket kan bidra till en predisposition för infektion (11). Tidigare ansågs det att livmoderinflammation utvecklades som en följd av cystisk endometriehyperplasi (CEH), men det kan också vara bakterierna som stimulerar en utveckling av CEH genom retning av livmoderslemhinnan. Pyometra och CEH kan utvecklas oberoende av varandra (13). Agens Escherichia coli är den vanligaste bakterien som kan isoleras från livmodern från tikar med livmoderinflammation (14). Bakteriestammens virulens har betydelse för etablering av en infektion i livmodern (15,16). Andra bakterier som associeras med pyometra är Streptococcus canis, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Staphylococcus spp. och Pseudomonas spp. (14,17). Många av symtomen som associeras med pyometra kan härröras till bakterietoxiner från E. coli (11). Diagnos En ordentlig anamnes samt en noggrann klinisk undersökning kan leda till en stärkt misstanke om pyometra (9). Röntgen eller ännu hellre ultraljud av livmodern är som regel nödvändigt för en säker diagnos. Ultraljud gör det också möjligt att upptäcka andra eventuella förändringar i livmodern och äggstockarna, vilket kan vara av värde om • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 NSDRSEDKO O KM UM MEEN NDAT TAT I O N B E HBAANKG D LRI NUG läkemedelsbehandling övervägs (18). Blodprov för hematologi och utvärdering av specifika inflammationsmarkörer i serum kan stärka sannolikheten i diagnosen samt kan i viss mån ge en uppfattning om hur allvarligt påverkad tiken är. Leukocytos är vanligt, och typiskt är också neutrofili med en vänsterförskjutning. Vid allvarliga fall kan leukopeni föreligga. Mild till moderat normocytisk, normokrom anemi är vanligt (4,17,19). Förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP) och ASAT förekommer (9,17). Serum-urea och kreatinin är ibland förhöjt. C-reaktivt protein (CRP) är vanligen förhöjt i serum (20). Behandling I första hand bör tikar med konstaterad pyometra behandlas med ovariehysterektomi. Tikar med allmänpåverkan kan behöva stabiliseras inför operationen. Mortaliteten vid kirurgi har rapporterats ligga runt 2–5 % (3,21). Kirurgisk behandling är dels botande och förebygger till skillnad från läkemedelsbehandling även återfall. Läkemedelsbehandling I undantagsfall kan läkemedelsbehandling övervägas. Läkemedelsbehandling bör i idealfallet reserveras för yngre tikar (< 5 år) med ett högt avelsvärde, relativt bra allmäntillstånd, bra hälsa i övrigt, öppen cervix och utan degenerativa förändringar i livmoderns slemhinna eller cystor på äggstockarna. I undantagsfall kan läkemedelsbehandling vara ett alternativ för en patient där kirurgi anses vara för riskabelt. Riskerna med en kirurgisk behandling måste dock i så fall vägas mot riskerna med en läkemedelsbehandling. Faktorer som också bör övervägas innan läkemedelsbehandling sätts in är att det troligen finns en ärftlig komponent i risken att utveckla pyometra, samt att återfallsfrekvensen är relativt hög. Läkemedelsbehandling är kontraindicerad för febriga eller hypotermiska tikar med misstänkt peritonit (5). Enbart antibiotika är inte effektivt vid pyometra utan leder som regel bara till att en effektiv behandling försenas (9). För ett lyckat behandlingsresultat måste en tömning av livmodern åstadkommas och effekten av högt serumpro gesteron på livmodern motverkas. Det finns inga läkemedel registrerade med indikationen att behandla pyometra hos tik. Naturliga och syntetiska prostaglandiner samt aglepriston, var för sig eller i kombination, och eventuellt i kombination med kabergolin kan användas (5,9). Ytterligare understödjande terapi sätts in efter behov. Vid läkemedelsbehandling finns risk för en initial försämring på grund av ökad frisättning av bakterieendotoxiner i blodet eller en utveckling av peritonit (9). Tiken bör följas upp med klinisk undersökning och ultraljud för att fortlöpande utvärdera effekten av behandlingen samt innan tiken friskförklaras. Om den förväntade effekten uteblir bör tiken istället behandlas kirurgiskt utan vidare dröjsmål. Antibiotika Evidensen för antibiotikabehandling vid pyometra hos tik får betraktas som relativt låg. Rekommendationer i litteraturen tycks bygga på den förväntade känsligheten hos de vanligaste bakterierna samt empirisk erfarenhet. Eftersom njurfunk- tionen kan vara negativt påverkad bör valda läkemedel inte vara nefrotoxiska (5). Vid kirurgisk behandling har praxis varit att inte sätta in antibiotikabehandling till tikar med opåverkat eller lindrigt till måttligt påverkat allmäntillstånd. Vid måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd rekommenderas antibiotika behandling perioperativt (22). Vid hormonell behandling rekommenderas ofta antibiotikabehandling (23). Fieni och medarbetare (5) rekommenderar antibiotikabehandling till tikar med dåligt allmäntillstånd eller till fall som man inte har under tät uppsikt, för att förhindra septikemi. I de fall bedömningen är att antibiotika är indicerat hinner man oftast inte invänta svaret på en bakterieodling innan antibiotikabehandlingen bör påbörjas. Vid läkemedelsbehandling rekommenderas att man alltid tar en bakterieodling och vid behov ändrar sin terapi. Baserat på de vanligaste patogenernas känslighet in vitro och klinisk erfarenhet brukar förstahandsläkemedel vid pyometra vara amoxicillin, amoxicillin med klavulansyra, cefalosporiner, fluorokinoloner eller trimetoprim-sulfa (5,9,24). Rekommenderade behandlingstider varierar i litteraturen mellan totalt 5 dagar (25) och 10–14 dagar efter det att sjukdomen har läkt ut (9). ”Diagnosen subklinisk endometrit är mycket svår att ställa hos tik” Endometrit hos infertila tikar Den vetenskapliga dokumentationen om endometrit med subfertilitet/infertilitet som enda symtom hos tik är begränsad. Bristen på kunskap om endometrit hos tik är troligen relaterad till svårigheter att ta prover från livmodern. Endometrit hos infertila tikar har definierats som en inflammation av endometriet utan associerade förändringar vid ultraljudsundersökning (26). Etiologi Bakterier som har associerats med endometrit hos infertila tikar inkluderar Pasteurella multocida, Grupp G-streptokocker, Staphylococcus intermedius, Escherichia coli och Proteus mirabilis (26). Diagnostik Diagnosen subklinisk endometrit är mycket svår att ställa hos tik. Bakterieodling av svabbprov från vagina är inte diagnostiskt. Icke-kirurgisk provtagning från livmodern hos tik är svårt. Med hjälp av samma endoskoperingsteknik som används vid artificiell insemination är det dock möjligt att ta transcervikala sköljprover från livmodern för bakterieodling och cytologi (26). Kontaminering från den vaginala normalfloran kan ge falskt positiva resultat (26–28). Endoskopi möjliggör även visualisering av flytningar och tecken på inflammation i cervix som kan vara associerat med endometrit (26). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 41 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Ett annat sätt att diagnosticera endometrit hos tikar är att ta biopsier vid laparotomi. Biopsitagning kan resultera i stenos av livmodern (28,29). Transcervikal biopsitagning har beskrivits, men det är oklart om proceduren kan anses lika säker som biopsitagning via laparotomi (30,31). Både biopsitagning, kateterisering och sköljning kan leda till cystisk endometriehyperplasi och/eller utveckling av endometrit och pyometra (28). Histologisk endometrit är inte alltid associerad med förekomst av bakterier i livmodern (28). Behandling Dokumentationen om behandling av subklinisk endometrit är knapphändig (26). Eventuell antibiotikabehandling bör endast ske efter en noggrann utredning. Lämpligt antibiotikum väljs efter bakterieodling och resistensbestämning. Behandlingstid på 15 dagar har tillämpats men det är inte dokumenterat vilken behandlingstid som är optimal (26). ”Puerperal metrit är ofta ett mycket akut och livshotande tillstånd” Akut metrit (puerperal metrit/ postpartum-metrit) Klinisk bild Med akut metrit (puerperal metrit eller postpartum-metrit) hos tik menas som regel en infektion i livmodern som uppstår post partum. Etiologin skiljer sig således från pyometra som uppstår under lutealfasen och där högt serumprogester on är en viktig del. Puerperal metrit är ofta ett mycket akut och livshotande tillstånd. Kliniska symtom inkluderar nedsatt allmäntillstånd, feber och missfärgade, illaluktande vaginala flytningar. Det tidigaste symtomet är ofta att tiken inte sköter om sina valpar ordentligt (32). Dehydrering, septikemi, endotoxinemi och chock kan uppstå (24,32). Etiologi En långdragen förlossning eller assisterad förlossning ökar risken för att bakterier kommer in i livmodern. Kvarblivna efterbördar, döda kvarblivna foster samt resorption eller abort av foster kan också leda till akut metrit (32). Bakterier ascenderar vanligen från genitaltrakten men hematogen spridning är också möjligt. E. coli anses vara det vanligaste agenset (24). Diagnostik Diagnosen ställs genom att påvisa typiska symtom. Blodprov för hematologi, vaginalcytologi och ultraljud kan vara till hjälp. Bakterieodling för resistensbestämning rekommenderas. Behandling Det är viktigt att snabbt inleda behandling med antibiotika eftersom tillståndet är livshotande. Om tiken har diande 42 valpar bör läkemedel som anses säkra att ge till lakterande tikar väljas i första hand. Penicillin, ampicillin, amoxicillin, amoxicillin med klavulansyra och cefalosporiner brukar rekommenderas som förstahandsval i litteraturen (24,32,33). Understödjande behandling i form av vätsketerapi är ofta indicerat. Det kan även vara indicerat att farmakologiskt stimulera tömning av livmoderns innehåll med syntetiskt eller naturligt prostaglandin (24,33). Administrering av prostaglandiner är dock förknippat med dosberoende biverkningar och kan vara förenat med en risk för ruptur av en skör livmoder. Om det inte har gått mer än 48 timmar post partum kan oxytocin vara effektivt för att kontrahera livmodern och evakuera vätskan (24). Det kan bli nödvändigt att handmata valparna om tiken inte orkar sköta om dem eller om mikrobiologisk odling och resistensbestämning visar att tiken måste behandlas med ett antibiotikum som är kontraindicerat under laktation (32). Om tikens tillstånd inte snabbt förbättras med läke medelsbehandling kan ovariehysterektomi bli nödvändigt. Olika antibiotika vid infektioner i livmodern Amoxicillin I första hand är amoxicillin ett alternativ vid infektion med Grampositiva bakterier. Vid infektion med Gramnegativa bakterier kan dosen behöva höjas. Vid akuta tillstånd behöver behandlingen ges intravenöst inledningsvis. Amoxicillin anses vara säkert till lakterande tikar (enligt produktresumé i FASS vet.). Amoxicillin med klavulansyra För att minimera resistensutvecklingen bör amoxicillin med klavulansyra enbart användas då infektion med betalaktamasproducerande bakterier är konstaterad (22). Betalaktamasproducerande stafylokocker hör inte till de vanligaste patogenerna vid pyometra. Amoxicillin med klavulansyra peroralt har rekommenderats vid läkemedelsbehandling av pyometra (5,34). Effekten av klavulansyra vid digivning är osäker (enligt produktresuméer i FASS och FASS vet.), men läkemedlet rekommenderas ofta som ett alternativ till lakterande tikar och anses säkert för neonatala valpar (24,32,33,35). Cefalosporiner Första och andra generationens cefalosporiner kan vara ett alternativ vid en infektion i livmodern orsakad av bakterier som är känsliga för cefalosporiner. Vid pyometra är tredje och fjärde generationens cefalosporiner bara aktuella att använda om mikrobiologisk undersökning och resistens bestämning visar att verksamt alternativ saknas i enlighet med SJVFS 2015:32, Saknr D9. Cefalosporiner kan användas under amning hos människa, men hör till de läkemedel som kan passera över i mjölk i sådana mängder att det finns risk för påverkan på barnet (grupp III, FASS). Veterinärläkemedlets säkerhet under laktation har inte fastställts (enligt produktresumé i FASS vet.), men cefalosporiner rekommenderas som säkra alternativ till lakterande tikar och neonatala valpar i litteraturen (35,36). • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E HBAANKG D LRI N SR E KO DATIIO ON N UG ND SD O KM U M E N TAT Trimetoprim-sulfa Inget läkemedel är i dagsläget godkänt för användning till hund. Däremot finns humanläkemedel samt läkemedel godkända för andra djurslag än hund. Trimetoprim-sulfa har god effekt mot E. coli. Enligt SVARM-rapporten 2014 har resistensen mot trimetoprimsulfa hos E. coli odlat från urinvägarna minskat sedan 2005 och ligger på ungefär samma nivå som resistensen mot enrofloxacin. Trimetoprim-sulfa anses relativt säkert att ge till lakterande tikar, men bör användas med viss försiktighet då det kan finnas risk för kristalluri, keratokonjunktivit, hypotrombinemi, trombocytopeni och anemi (35,36). 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Fluorokinoloner Enrofloxacin har baktericid effekt och ett brett antibakt eriellt spektrum. Gramnegativa aeroba bakterier är ofta höggradigt känsliga (37). Enligt SVARM-rapporten 2014 förekommer resistens hos E. coli mot enrofloxacin i ungefär samma utsträckning som mot trimetoprim-sulfa. Enrofloxacin kan förväntas ha god effekt vid infektioner orsakade av E. coli, men fluorokinoloner ska i normalfallet betraktas som ett andrahandsval enligt restriktionerna för användning av fluorokinoloner i SJVFS 2015:32, Saknr D9. Fluorokinoloner bör undvikas till lakterande tikar eftersom det finns risk för broskskador hos växande individer (35). 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Referenser 1. 22. McEntee K. Chapter 10 - The Uterus: Degenerative and Inflammatory Lesions. In: McEntee K, editor. Reproductive Pathology of Domestic Mammals. San Diego: Academic Press; 1990. p. 142–66. Jitpean S, Hagman R, Strom Holst B, et al. Breed variations in the incidence of pyometra and mammary tumours in Swedish dogs. Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl 6:347–50. Egenvall A, Hagman R, Bonnett BN, et al. Breed risk of pyometra in insured dogs in Sweden. J Vet Intern Med. 2001;15:530–8. Pretzer SD. Clinical presentation of canine pyometra and mucometra: a review. Theriogenology. 2008;70:359–63. Fieni F, Topie E, Gogny A. Medical treatment for pyometra in dogs. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:28–32. Klainbart S, Ranen E, Glikman G, et al. Hindlimb lameness and gait abnormalities in bitches with pyometra. Vet Rec. 2014;175:46. Fransson BA, Karlstam E, Bergstrom A, et al. C-reactive protein in the differentiation of pyometra from cystic endometrial hyperplasia/ mucometra in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2004;40:391–9. Schwink K, Barstad R.Uveitis as the presenting clinical sign in a bitch with pyometra. Compend Contin Educ Pract Vet. 1986;8:9–10,12. Verstegen J, Dhahwal G, Verstegen-Onclin K. Mucometra, cystic endometrial hyperplasia, and pyometra in the bitch: Advances in treatment and assessment of future reproductive success. Theriogenology. 2008;70:364–74. Schotanus BA, de Gier J, van der Lugt JJ, et al. Estriolum treatment in the bitch: a risk for uterine infection? Reprod Domest Anim. 2008;43:176–80. Noakes DE, Dhaliwal GK, England GC. Cystic endometrial hyperplasia/pyometra in dogs: a review of the causes and pathogenesis. Journal of reproduction and fertility Supplement. 2001;57:395–406. Sugiura K, Nishikawa M, Ishiguro K, et al. Effect of ovarian hormones on periodical changes in immune resistance associated with estrous cycle in the beagle bitch. Immunobiology. 2004;209:619–27. De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, et al. Cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in the bitch: should the two entities be disconnected? Theriogenology. 2001;55:1509–19. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. Schlafer D. Pathophysiology of pyometra in the bitch. EVSSAR Annual symposium; 22 September 1999; Lyon1999. p. 57–61. Sandholm M, Vasenius H, Kivisto AK. Pathogenesis of canine pyometra. J Am Vet Med Assoc. 1975;167:1006–10. Chen YM, Wright PJ, Lee CS, et al. Uropathogenic virulence factors in isolates of Escherichia coli from clinical cases of canine pyometra and feces of healthy bitches. Veterinary microbiology. 2003;94:57–69. Bigliardi E, Parmigiani E, Cavirani S, et al. Ultrasonography and cystic hyperplasia-pyometra complex in the bitch. Reprod Domest Anim. 2004;39:136–40. Davidson AP, Baker TW. Reproductive ultrasound of the bitch and queen. Top Companion Anim Med. 2009;24:55–63. Jitpean S, Strom-Holst B, Emanuelson U, et al. Outcome of pyometra in female dogs and predictors of peritonitis and prolonged postoperative hospitalization in surgically treated cases. BMC Vet Res. 2014;10:6. Nakamura M, Takahashi M, Ohno K, et al. C-reactive protein concentration in dogs with various diseases. J Vet Med Sci. 2008;70:127–31. Gibson A, Dean R, Yates D, et al. A retrospective study of pyometra at five RSPCA hospitals in the UK: 1 728 cases from 2006 to 2011. Vet Rec. 2013;173:396. Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och katt sjukvård. 2009. Fontbonne A. Clinical approach to conditions of the non-pregnant and neutered bitch. In: England G, von Heimendahl A, editors. BSAVA Manual of canine and feline reproduction and neonatology. 2nd ed. India: Brittish Small Animal Veterinary Association; 2010. p. 166–84. Davidson AP. The practice of theriogenology. In: Nelson RW, Couto CG, editors. Small Animal Internal Medicine,. 5th ed. St Louis, United States Elsevier - Health Sciences Division 2014. p. 897–965. Fieni F. Clinical evaluation of the use of aglepristone, with or without cloprostenol, to treat cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in bitches. Theriogenology. 2006;66:1550–6. Fontaine E, Levy X, Grellet A, et al. Diagnosis of endometritis in the bitch: a new approach. Reprod Domest Anim. 2009;44 Suppl 2:196–9. Watts JR, Wright PJ, Lee CS, et al. New techniques using transcervical uterine cannulation for the diagnosis of uterine disorders in bitches. J Reprod Fertil. 1997;51:283–93. Mir F, Fontaine E, Albaric O, et al. Findings in uterine biopsies obtained by laparotomy from bitches with unexplained infertility or pregnancy loss: An observational study. Theriogenology. 2013;79:312–22. Gifford AT, Scarlett JM, Schlafer DH. Histopathologic findings in uterine biopsy samples from subfertile bitches: 399 cases (19902005). JAVMA-J Am Vet Med Assoc. 2014;244:180–6. Christensen BW, Schlafer DH, Agnew DW, et al. Diagnostic value of transcervical endometrial biopsies in domestic dogs compared with full-thickness uterine sections. Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl 6:342–6. Gunzel-Apel AR, Wilke M, Aupperle H, et al. Development of a technique for transcervical collection of uterine tissue in bitches. In: Concannon PW, England GCW, Farstad W, LindeForsberg C, Verstegen JP, Doberska C, editors. Advances in Reproduction in Dogs, Cats and Exotic Carnivores. Journal of Reproduction and Fertility, Supplements. Cambridge: Journals Reproduction & Fertility Ltd; 2001. p. 61–5. Lopate C. False pregnancy, disorders of pregnancy, parturition and the postpartum period. In: Nelson RW, Cuoto CG, editors. Small animal internal medicin. 3rd ed: Mosby; 2003. p. 886–904. Root Kustritz MV. Clinical canine and feline reproduction. Evidencebased answers. Singapore: Wiley-Blackwell; 2010. Gobello C, Castex G, Klima L, et al. A study of two protocols combining aglepristone and cloprostenol to treat open cervix pyometra in the bitch. Theriogenology. 2003;60:901–8. Mata J, Papich MG. Pharmacologic considerations in the young patient. In: Peterson ME, Kutzler MA, editors. Small animal pediatrics: The first 12 months of life. China: Elsevier Saunders; 2011. p. 233–43. Casal ML. Clinical approach to neonatal conditions. In: England G, von Heimendahl A, editors. BSAVA Manual of Canine and feline reproduction and neonatology. 2nd ed. India: Brittish Small Animal Association; 2010. p. 147–54. Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloxacin concentrations in dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis. Am J Vet Res. 1995;56:386–90. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni Anna Tidholm Sammanfattning Infektiös pneumoni hos hund initieras ofta av virusinfektioner i de övre luftvägarna. Sekundär bakteriell pneumoni orsakas vanligen av Escherichia coli, Pasteurella spp., Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Streptococcus canis och zooepidemicus. Bordetella bronchiseptica anses vara en primär luftvägspatogen, medan Mycoplasma cynos roll vid nedre luftvägsinfektioner är oklar hos hund. Vanliga symtom är hosta, exspiratorisk dyspné och takypné. Konventionell thoraxröntgen är den vanligaste metoden för att diagnosticera pneumoni. Den huvudsakliga behandlingen vid konstaterad eller misstänkt bakteriell pneumoni utgörs av antibiotika. Beroende på graden av sjukdom används vanligen ampicillin/amoxicillin, doxycyklin, trimetoprim-sulfa och enrofloxacin i fallande ordning allt eftersom svårighetsgraden av sjukdom ökar. Inledning Nedre luftvägsinfektioner anses vara vanligare hos hund än hos katt. Aktuell forskning har visat att det föreligger ett komplext förhållande mellan virusbetingade nedre luftvägsinfektioner och utveckling av sekundär bakteriell pneumoni, där de flesta bakteriella agens anses vara så kallade opportunister (1). Medfödda anomalier (till exempel primär ciliär dyskinesi, IgA-brist och leukocytadhesionsdefekt [LAD]), brakycefal-syndromet, virusinfektioner (till exempel valpsjuka, infektiös hepatit [hepatitis contagiosa canis, HCC], herpes, influensa, parainfluensa och corona) och aspiration av främmande material (exempelvis vid megaesofagus eller efter korrigerande operation av larynx vid pares) anses predisponera för utvecklingen av bakteriell pneumoni. Det anses även bronkiektasi, systemisk immunsuppression, ickeambulatoriskt tillstånd och luftvägsobstruktion göra. Inflammationer i de övre luftvägarna, såsom näshåla, farynx, larynx och trakea, är sällan bakteriellt orsakade. Delade meningar råder om tonsilliter i detta avseende. I den mån övre luftvägsinfektioner är bakteriella är de vanligen självbegränsande och kräver sällan antibiotikabehandling. Bronkit anses sällan vara bakteriellt orsakad hos hund. Klinisk bild Hosta utlöses reflexmässigt (eller som en medveten handling) vid mekanisk eller kemisk irritation av farynx, larynx, trakea, bronker och bronkioli. Antalet hostreceptorer minskar perifert i andningsorganen. Mer sällan kan hosta utlösas från mediastinum, pleura, perikard, diafragma och näshåla. Hosta kan ibland av djurägaren misstolkas som kräkning, framför allt i slutet av hostanfallet. Det är vanligt att hunden sväljer ner sputum i samband med hostanfallet (2). Exspiratorisk dyspné och takypné ses vanligen vid nedre luftvägsinfektioner, men är ett vanligt kliniskt symtom 44 också vid andra sjukdomar i nedre luftvägarna, som lung ödem, lungblödningar, inflammatoriska, neoplastiska och emboliska sjukdomar. Vid försvårad andning är det viktigt att skilja mellan inspiratorisk och exspiratorisk dyspné, då den förra lokaliserar orsaken till de övre luftvägarna. Vid vissa typer av interstitiella lungsjukdomar kan ett blandat inspiratoriskt och exspiratoriskt dyspnémönster ses, där det inspiratoriska mönstret orsakas av nedsatt eftergivlighet hos lungorna (3). Det är också viktigt att vara uppmärksam på andningsmönstret vad gäller rörelsen hos bröstkorg och bukvägg under andningscykeln, vilken vanligen är synkron vid parenkymatös sjukdom, men asynkron vid sjukdom i pleurahålan (4). Ökad andningsfrekvens, så kallad ”hässjning”, ses vid oro, smärta och förhöjd kroppstemperatur och är vanligen ett normalt termoreglerande andningsmönster hos hund (5). Vid förändrad syra-basbalans, framför allt vid metabolisk acidos, ses ibland ett påverkat andningsmönster med frekvent djupandning, vilket syftar till att vädra ut vätejoner i form av vatten tillsammans med koldioxiden (4). Nedsatt allmäntillstånd och aptit ses i varierande grad vid pneumoni. Feber förekommer hos 16–50 % av hundar med pneu moni och kan således inte anses vara en tillförlitlig sjukdomsindikator (6). Förstärkta och förändrade lungljud är vanliga auskultationsfynd vid nedre luftvägsinfektioner. Försvagade andningsljud kan ibland höras ventralt på bröstkorgen vid förekomst av fri vätska, och dorsalt vid förekomst av fri luft, i thorax (7). Pneumoni med spridning till viscerala och parietala pleura, så kallad pleuropneumoni, ses främst hos unga hundar och orsakas bland annat av penetrerande främmande kroppar eller inhalation av växtdelar under aktivitet och verifieras med thoraxröntgen eller datortomografi (8). ”Det är också viktigt att vara uppmärksam på andningsmönstret” Etiologi Infektiös pneumoni hos hund initieras vanligen av en virusinfektion i de övre luftvägarna. Canine infectious respiratory disease (CIRD) benämndes tidigare ”kennelhosta” och är samlingsnamnet för ett flertal virala och bakteriella infektioner hos hund. Tidigare studier har framför allt rapporterat förekomst av parainfluensavirus och adenovirus (9), medan senare studier beskriver förekomst av herpesvirus (10), coronavirus (11), influensavirus (12) och pneumovirus (13) vid CIRD. Bordetella bronchiseptica anses vara en primär patogen för respirationsorganen. Sekundära bakteriella infektioner utgörs vanligen av Escherichia coli, Pasteurella spp., Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Streptococcus canis, • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 NSDRSEDKO O KM UM MEEN NDAT TAT I O N B E HBAANKG D LRI NUG Mycoplasma cynos och Streptococcus equi subsp. zooepidemicus (6,14,15). Den senare bakterien associeras med en snabbt progredierande, hemorragisk pneumoni, ofta med dödlig utgång (1). Mycoplasmaorganismernas förekomst och roll vid CIRD har länge diskuterats. Mycoplasma har påvisats både som isolat och i kombination med andra bakterier från bronkialsköljningsvätska hos både unga och vuxna hundar (14). De har dock visats vara överrepresenterade i bronkialsköljningsvätska från hundar, där de utgör en del av munhålans normalflora och betraktas därmed som en kontaminering (16). Diagnostik Bilddiagnostiska metoder Bilddiagnostiska metoder, som konventionell thoraxröntgen, datortomografi och ultraljud, används för att diagnosticera nedre luftvägssjukdomar. Thoraxröntgen anses vara gold standard vid utredning av andningsrelaterade sjukdomar, och då framför allt i de nedre luftvägarna. Minst två ortogonala projektioner av bröst hålan, det vill säga vänster och/eller höger lateralprojektion och ventrodorsal eller dorsoventral projektion, är nödvändiga för korrekt bedömning av lokalisation, utbredning och eventuellt positionsrelaterade förändringar i trakea och bronker, lungparenkym och pleurahålan. Pneumoniorsakade förtätningar är vanligen lokaliserade till de ventrala delarna av höger kraniallob, höger intermediärlob och vänster kraniallobs båda delar. Förändringarna kan i tidigt skede vara interstitiella för att därefter utvecklas till alveolära förtätningar. Hematogen spridning av infektionen anses kunna orsaka en perifer lokalisation främst i de caudodorsala del a rna av lungorna. Höger intermediärlob utgör ett predilektionsställe för aspirationspneumoni. Det är viktigt att vara medveten om att radiologiska förändringar kan ha en viss eftersläpning jämfört med debuten av de kliniska symtomen. Datortomografi (DT) ger en detaljerad bild av alla strukturer i thorax och en förbättrad spatial information vad gäller grad och utbredning av eventuella förändringar. Vanligen krävs dock generell narkos vid utförandet av DT-undersökningen (17), vilket kan vara en nackdel för patienten. Ultraljud kan användas främst för att påvisa konsoliderade delar av lungloberna och möjliggör därmed finnålsaspirat av dessa områden (1,3,18). Biokemiska och hematologiska analyser Biokemiska och hematologiska analyser används ofta i dia gnostiken av nedre luftvägsinfektioner hos hund. Ett inflammatoriskt leukogram, det vill säga neutrofili med vänster förskjutning, och en förhöjd serumkoncentration av C-reaktivt protein är förenligt med, men dess frånvaro motsätter inte, pneumoni (3). Natriuretiska peptider, främst koncentrationen av N-terminala pro-BNP, har visats kunna diskriminera mellan kardiogent orsakad och primärt respiratoriskt orsakad exspiratorisk dyspné hos hund (17,19). Parasitära orsaker till nedre luftvägsinflammationer utreds med hjälp av avföringsprover inklusive Baermans sedimenteringstest (3). För att bedöma syresättningen vid nedre luftvägsinfektioner kan pulsoximetri och arteriell blodgasanalys utföras. Pulsoxi- meter används non-invasivt för att mäta den perifera syresättningen genom att mäta hemoglobinets syremättnad (20). Arteriell blodgasanalys används för att bedöma lungornas syresättningskapacitet (21). Genom att uppskatta skillnaden mellan syrets partialtryck i alveolen (A) och partialtrycket i arteriellt blod (a), den så kallade A-a-gradienten, kan slutsatser dras om möjliga orsaker till en försämrad ventilation (7). Bronkoskopi och bronkialsköljning är en viktig del av dia gno-stiken av sjukdomar i nedre luftvägarna som möjliggör cytologisk och bakteriologisk diagnostik samt svampodling. Vid bakteriell pneumoni är antalet celler i den aspirerade bronkialsköljningsvätskan markant högre än vid kronisk bronkit och andra respiratoriska sjukdomar. Förekomst av intracellulära bakterier indikerar luftvägssepsis. Trakealsköljning ger mer svårtolkade provsvar då trakea och dess bifurkation normalt inte är sterila och rekommenderas inte längre. Mikrobiologisk undersökning av bronkialsköljningsvätskan krävs för att definitivt diagnosticera bakteriell pneumoni. Det är viktigt att kontaminering från munhåla och övre luftvägar undviks i möjligaste mån vid provtagningen och att provet förvaras kylt tills odling kan ske. Även om det är önskvärt att utföra mikrobiologisk diagnostik på alla patienter med misstänkt bakteriell pneumoni, bedöms generell narkos vara riskfylld för många patienter, varför val av behandling ofta baseras på klinisk erfarenhet snarare än odlingsresultat (1). Anaerober kan vara svåra att odla då anaerob transport till specialmedium krävs och överväxt av aerober är vanligt (14). ”Antibiotikabehandling är alltid indicerad vid konstaterad bakteriell pneumoni” Behandling Behandling av bakteriell pneumoni hos hund syftar till att eliminera sjukdomsframkallande agens från de nedre luftvägarna. För att uppnå detta krävs förutom antibakteriell terapi även understödjande behandling i form av intravenös vätsketillförsel, för att genom att hydrera luftvägarna väl, främja patientens egna försvarsmekanismer mot infektioner. Syrgastillförsel via nosgrimma, nossond eller syrgasbur är indicerad då syresättningen är nedsatt. Bruket av så kallad coupage, när man klappar på bröstkorgsväggen i syfte att öka transporten av slem och annat material från perifera delar av andningsorgan till centrala bronker, för att slemmet därefter ska hostas upp, är omdiskuterat. Slemlösande läkemedel som exempelvis acetylcystein kan vara indicerat då man bedömer att slemmets seghet förhindrar dess eliminering. Nebulisering av luftvägarna med steril koksaltlösning används ibland för att ytterligare underlätta eliminering av slem och infek tiösa agens. Antitussiva läkemedel anses generellt vara kontraindicerade vid bakteriell pneumoni då de försvårar eliminer ing av patogena ämnen (3). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Antibiotikabehandling är alltid indicerad vid konstaterad bakteriell pneumoni. Vid så kallad kemisk pneumoni orsakad av inhalation av irriterande ämnen, som exempelvis maginnehåll vid aspiration, är antibiotika inte alltid indicerat. Behandlingsrekommendationer vid konstaterad eller misstänkt pneumoni baseras dock sällan på vetenskapliga studier. Val av läkemedel och behandlingens duration varierar mellan olika länder. Behandlingen rekommenderas vanligen att fortgå i cirka en vecka efter att kliniska symtom har upphört. I Tabell I redovisas rekommenderade antibiotika vid miss- tänkt eller verifierad pneumoni. För att förhindra växt av anaeroba bakterier kombineras lämpligen enrofloxacin eller trimetoprim-sulfa med bensylpenicillin eller metronidazol. Vid livshotande tillstånd hänvisas till avsnittet om sepsis i behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund samt till bakgrundsdokumentet om sepsis. I Tabell II redovisas förväntade MIC-värden för aktuella bakteriearter och antibiotika. För Bordetella bronchiseptica saknas tillförlitliga uppgifter vad gäller MIC-värden. Tabell I. Rekommenderade antibiotika och dosering vid misstänkt bakteriell pneumoni. Grad av sjukdom Läkemedelssubstans Dosering Lindriga symtom Amoxicillin Doxycyklin 20 mg/kg × 3–4 p.o. 10 mg/kg × 1 p.o. Måttliga symtom Ampicillin 20 mg/kg × 3–4 i.v. Måttliga till grava symtom och vid terapisvikt Trimetoprim-sulfa Enrofloxacin 30 mg/kg × 2 i.v./p.o. 5 mg/kg × 1 i.v./p.o. Tabell II. MIC-värden för utvalda bakteriearter och antibiotika vid pneumoni. Bakterieart Läkemedelssubstans MIC-värde (mg/l) Escherichia coli Ampicillin Doxycyklin Trimetoprim-sulfa Nitrofurantoin Enrofloxacin 1–8 0,5–4 0,03–1 4–64 0,03–0,12 Pasteurella spp. Penicillin Doxycyklin Trimetoprim-sulfa 0,03–0,25 0,12–2 0,03–0,25 Staphylococcus spp. Penicillin Cefalotin Trimetoprim-sulfa 0,016–0,12 0,06–1 0,032–0,5 Klebsiella spp. Ampicillin Doxycyklin Trimetoprim-sulfa Nitrofurantoin Enrofloxacin Naturlig resistens 0,5–8 0,06–1 Naturlig resistens 0,06–0,25 Streptococcus canis/zooepidemicus Penicillin Doxycyklin Trimetoprim-sulfa 0,004–0,06 1–4 0,03–0,5 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 UG NSDRSEDKO O KM UM MEEN NDAT TAT I O N B E HBAANKG D LRI N Referenser 13. 2. 14. 1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Dear JD. Bacterial pneumonia in dogs and cats. Vet Clin North Am: Sm Anim Pract. 2014;44:143–59. Anderson-Wessberg K. Coughing. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. p. 250–3. Cohn LA. Pulmonary parenchymal disease. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 2. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. p. 1096–119. Nelson L. Pleural effusion. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. St. Louis: Saunders; 2010. p. 266–9. Forney S. Dyspnea and tachypnea. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St. Loius: Saunders; 2010. p. 253–5. Radhakrishnan A, Drobatz KJ, Culp WT, et al. Community-aquired infectious pneumonia in puppies: 65 cases (1993–2002). J Am Vet Med Assoc. 2007;230(10):1493–7. Silverstein DC, Drobatz KJ. Clinical evalutation of the respiratory tract. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 2. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. p. 1055–66. Lee-Fowler T, Rienero C. Bacterial respiratory infections. In: Greene CE, editor. Infectious diseases of the dog and cat. 1. St. Louis, Missouri: Elsevier; 2012. p. 936–50. Chalker VJ, Brooks HW, Brownlie J. The association of Strepococcus equi subsp zooepidemicus with canine infectious respiratory disease. Vet Microbiol. 2003;95:149–56. Kawakami K, Ogawa H, Maeda K, et al. Nosocomial outbreak of serious infectious tracheobronchitis (kennel cough) caused by canine herpes virus. J Clin Microbiol. 2010;48(4):1176–81. Mitchell JA, Brooks HW, Szladovits B, et al. Tropism and patholog ical findings associated with canine respiratory coronavirus (CRCoV). Vet Microbiol. 2013;162:582–94. Priestnall SL, Mitchell JA, Walker CA, et al. New and emerging pathogens in canine respiratory disease. Vet Pathol. 2014;51(2):492–504. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Mitchell JA, Cardwell JM, Renshaw RW, et al. Detection of canine pneumovirus in dogs with canine respiratory disease. J Clin Microbiol. 2013;51(12):4112–9. Johnson LR, Queen EV, Vernau W, et al. Microbiologic and cytologic assessment of broncholaveolar lavage fluid form dogs with lower respiratory tract infection: 105 cases (2001 2011). J Vet Int Med. 2013;27(2):259–67. Jameson PH, King LA, Lappin MR, et al. Comparison of clinical signs, diagnostic findings, organisms isolated, and clinical outcome in dogs with bacterial pneumonia: 93 cases (1986 1991). J Am Vet Med Assoc. 1995;206(2):206–9. Chan CM, Rigdway MD, Mitchell MA, et al. Association between Mycoplasma-specific polymeras chain reaction assay results and oral bacterial contamination of bronchoalveolar lavage fluid samples from dogs with respiratory tract disease: 121 cases (2005 2012). J Am Vet Med Assoc. 2013;243(11):1573–9. Oyama MA, Rush JE, Rozanski EA, et al. Assessment of serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for differentiation of congestive heart failure from primary respiratory tract disease as the cause of respirtory signs in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2009;235(11):1319–25. Thrall DE. The canine and feline lung. In: Thrall DE, editor. Textbook of veterinary diagnostic radiology. 1. 6th ed. St. Louis: Saunders; 2013. p. 608–31. Boswood A, Dukes-McEwan J, Loureiro J, et al. The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine cardiac disease. J Small Anim Pract. 2008;49(1):26–32. Kerl ME. Acid-base, oximetry, and blood gas emergencies. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. Sing V, Khatana s, Gupta P. Blood gas analysis for bedside diagnosis. Natl J of Maxillofac Surg. 2013;4(2):136–41. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 47 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Infektioner i mag-tarmkanalen Linda Toresson Sammanfattning Mikrobiotan (samlingsnamn för de bakterier, virus, svampar och protozoer som lever i mag-tarmkanalen hos hund) är ett mycket komplext ekosystem. Moderna DNAtekniker har identifierat åtminstone flera hundra olika bakteriephyla i hundens mikrobiota (1). Med konventionell bakterieodling kan mindre än 5 % av dessa phyla påvisas. Vid akuta gastroenteriter sker stora förändringar av mikrobiotan. Nya rön visar att den största skillnaden i avföringen mellan friska hundar och hundar med akut gastroenterit är att bakteriea rter och/eller phylum som är viktiga producenter av kortkedjiga fettsyror minskar signifikant i antal (3). De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta gastroenteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostrid ium difficile och Escherichia coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan påvisas i avföringen såväl hos friska hundar som hos hundar med diarré (4). I en stor undersökning av hundar med akut diarré kunde de ovan nämnda opportunistiska patogen erna endast påvisas hos 10 % av hundarna (5). En studie från 2011 visade att det inte var någon skillnad avseende överlevnad eller sjukhusvistelsens längd hos hundar med akut hemorragisk diarré utan tecken på sepsis om antibiotika gavs eller inte (25). Generella riktlinjer för när antibiotika ska användas är vid konstaterad parvovirusinfektion, akut hemorragisk gastroenterit med tecken på sepsis samt diagnosticerad granulomatös/ histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli. Vid övriga gastroenteriter ska antibiotika generellt sett inte ges. Enstaka undantag där antibiotika kan övervägas finns, se följande text. Akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund Prevalens Akut gastroenterit är mycket vanligt. Försäkringsdata från Agria visar att sjukdomar i mag-tarmkanalen är den näst vanligaste orsaken att söka veterinärvård (2). Klinisk bild Akut diarré med eller utan kräkningar, ofta kombinerat med trötthet och nedsatt aptit. Etiologi Vid akuta icke-hemorragiska gastroenteriter sker stora förändringar av mikrobiotan. Nya rön visar att den största skillnaden i avföringen mellan friska hundar och hundar med akut gastroenterit är att bakteriearter och/eller phylum som är viktiga producenter av kortkedjiga fettsyror minskar signifikant i antal (Blautia spp., Faecalibacterium spp. och 48 Turicibacter spp.) (3). Dessa skillnader i mikrobiotan sågs oavsett om parasiter kunde påvisas eller inte. De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta gastroenteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostridium difficile och E. coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan påvisas i avföringen hos friska hundar såväl som hos hundar med diarré (4). I en stor amerikansk studie från 2002 kunde potentiellt enteropatogena bakterier endast påvisas i avföringen hos 10 % av 260 hundar med akut diarré (5). För mer information om dessa opportunistiska pato gener, se senare avsnitt. ”Vid akuta icke-hemorragiska gastroenteriter sker stora förändringar av mikrobiotan” Diagnostik Hos hundar med enterit under ett års ålder bör parasitprov tas för vanlig flotation samt analys av Giardia intestinalis. För äldre djur krävs normalt sett inte diagnostik vid akut gastroenterit, eftersom sjukdomen oftast är själveliminerande med understödjande behandling, oavsett om potentiella enteropatogena bakterier påvisas. Att analysera avföringen med konventionell bakterieodling är meningslöst, eftersom det ger en ytterst begränsad bild av de förändringar som finns i mikrobiotan. Behandling Understödjande behandling • Vid dehydrering och påverkat allmäntillstånd ska alltid intravenöst dropp ges. • Lättsmält diet ska ges, svält ska undvikas. Ökat intag av lösliga fibrer (till exempel psyllium) rekommenderas vid clostridieorsakad diarré (4). • Vid påvisad parasitförekomst ska patienten behandlas med lämpligt anthelmintikum (se www.lakemedelsverket.se samt www.sva.se). • Antiemetikum kan användas vid behov (vid misstanke om främmande kropp ska detta uteslutas först). • Två typer av probiotika har gett förkortad tid fram till normal avföring jämfört med placebo vid akut gastro enterit (6,7). Innehållet skiljer sig markant mellan olika probiotika, varför en generell rekommendation om probiotika inte kan ges. • Kosttillskott innehållande lerarter (kaolin eller montmorillonit) kan användas. Evidensbaserade undersökningar saknas, men preparaten är säkra att använda och upplevs värdefulla vid kortvarig behandling av diarré av många kliniker. • Antibiotika ska inte användas. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 NSDRSEDKO O KM UM MEEN NDAT TAT I O N B E HBAANKG D LRI NUG Potentiellt enteropatogena bakterier vid akut gastroenterit Salmonella spp. Prevalens Salmonella spp. påvisas sällan hos hundar med diarré. Prevalensen är likartad hos symtomfria hundar (0–3,6 %) och hos hundar med diarré (0–8,6 %) (4). Förekomsten av salmonella i avföringen är markant högre hos hundar som utfodras med rått foder (8,9). Klinisk bild Oftast asymtomatiskt. Om symtom uppstår sker detta oftast inom 3–5 dygn, men det kan ske redan efter 12 timmar. Salmonellainfektion kan ge feber, illamående och nedsatt allmäntillstånd följt av kräkningar och diarré (4). Etiologi Salmonella anses vara en patogen hos hund, men alla stammar är inte sjukdomsframkallande. Multipla faktorer hos värd och organism liksom infektionsdos tros påverka virulensen. Diagnostik Odling från avföring eller PCR. Specialmedium behövs (MacConkey-agar eller dylikt) för att salmonella ska växa, varför specifik frågeställning krävs. PCR är mer sensitivt, men metoden måste vara validerad av laboratoriet (4). ”Salmonella spp. påvisas sällan hos hundar med diarré” Behandling Understödjande behandling enligt tidigare avsnitt om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund ska ges. Salmonellainfektion ska inte behandlas med antibiotika. Utsöndringstiden av salmonella anses inte minska med antibiotika och resistensutveckling sker lätt. Zoonos Salmonella är en anmälningspliktig zoonos. Djurägaren måste informeras om vikten av handhygien. Se information på SVA:s webbplats, www.sva.se/hund. Campylobacter spp. Prevalens Campylobacter spp. påvisas ofta i avföringen i samma frekvens hos sjuka och friska hundar (4). I en studie hade dock hundar < 12 månader med diarré dubbelt så hög förekomst av C. jejuni och C. upsaliensis i avföringen som friska hundar; detta samband sågs däremot inte hos äldre hundar (10). C. jejuni och C. upsaliensis i avföringen är mycket vanligt hos friska hundar i Sverige, framför allt hos hundar yngre än ett år (prevalens 37–76 %) (11–12). Klinisk bild Förekomst av C. jejuni i avföringen ger oftast inte kliniska symtom. Experimentell infektion av valpar med C. jejuni framkallade mild övergående diarré hos hälften av valparna (13). Hos hundar under ett år kan övergående symtom som lös avföring till vattnig, hemorragisk eller slemmig diarré ses (4). Etiologi Det finns 37 olika species och subspecies av Campylobacter spp. Endast C. jejuni anses vara potentiellt patogen hos hund, medan patogeniciteten är mindre klarlagd hos C. upsaliensis, C. helveticus och resterande species och subspecies. Diagnostik Påvisande av ”måsvingeformade” eller smala spiralformade stavar vid cytologi från rektalslemhinnan kan vara indikation för vidare provtagning för Campylobacter spp. (14). Diagnos ställs med odling efter specifik frågeställning eller med PCR. Vid odling ska typning begäras, eftersom de flesta campylobacterarter hos hund inte är patogena. Behandling Campylobacterios är oftast självläkande med understödjande behandling enligt avsnitt ovan om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. Antibiotika ska generellt inte ges. Vid påvisad förekomst av C. jejuni, feber och måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd som inte förbättras med understödjande behandling är makrolidantibiotika förstahandsval, erytromycin 20 mg/kg 2 gånger dagligen i 5–10 dagar. Resistensläget för campylobacter hos djur i Sverige bedöms gynnsamt avseende erytromycin (SVARM 2014). Kliniska studier om lämplig behandlingstid och mer ingående farmakokinetiska data saknas. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 49 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Zoonos Campylobacter jejuni är en zoonos men den är inte anmälningspliktig hos hund. Escherichia coli Bakgrund E. coli är en del av den normala mikrobiotan. Gastroenterit kan uppstå vid ökad virulens hos bakterien eller vid nedsatt lokalt eller systemiskt immunförsvar. Sju patogena subtyper har identifierats (4). Dessa subtyper av E. coli har påvisats både hos friska hundar och hos hundar med diarré. Ett klart samband mellan påvisad potentiellt patogen E. coli och diarré finns inte, förutom vid granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli (AIEC) som beskrivs nedan. Prevalens Granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/ invasiv E. coli är internationellt sett ovanlig; i Sverige till och med mycket ovanlig (professor Ronny Lindberg, SLU). Den förekommer framför allt hos boxer och fransk bulldogg, men andra raser finns beskrivna. Inflammatory Bowel Disease (IBD) är vanligt förekommande hos boxer och fransk bulldogg och kan ge liknande symtom (15). Klinisk bild Granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli ses oftast hos unga boxrar eller franska bulldoggar upp till fyra års ålder (16,17). Typiskt är kolitsymtom med trängningar, ökad avföringsfrekvens, slemmig och ofta mycket blodig avföring. Avmagring förekommer. Etiologi Granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli tros uppstå hos individer med en genetisk defekt av det lokala immunförsvaret som möjliggör djupgående invasion av E. coli (16). Diagnostik Drabbade hundar kan ha lindrig hypoalbuminemi eller hypoglobulinemi, till skillnad från annan form av kronisk kolit. Vid ultraljudsundersökning kan förstorade mesenteriella lymfknutor, oregelbundet förtjockad kolonvägg eller multipla hyperekoiska foci av kolons submukosa ses (17). Koloskopi och histopatologi Definitiv diagnos ställs med PAS-färgning av kolonbiopsier. Vid koloskopi ses en hyperemisk, oregelbundet förtjockad kolon- och rektumslemhinna med multipla erosioner och ulcerationer. Histopatologiskt ses en typisk bild med PAS-positiva makrofager i mukosa/submukosa och lymfknutor, multipla erosioner och ulcerationer, kraftig mukosainfiltration med makrofager, lymfocyter och neutrofiler samt minskning av antalet bägarceller (16). 50 FISH-analys E. coli som invaderat kolonmukosan påvisas bäst med Fluorescerande In Situ Hybridisering (FISH), se information på Cornell University College of Veterinary Medicines webbplats, www.vet.cornell.edu/labs/simpson. Odling Vid klinisk misstanke om granulomatös kolit ska kolon biopsier skickas för odling och resistensbestämning avseende E. coli. Förekomst av E. coli i biopsier är absolut inte dia gnostiskt för sjukdomen; diagnosen ska ställas med histopatologi, eventuellt i kombination med FISH-analys. Odling utförs endast för resistensbestämning. Om resistens mot fluorokinoloner påvisas är behandling med de antibiotika som är godkända för förskrivning till hund i Sverige sannolikt utsiktslös. Behandling Enrofloxacin 5 mg/kg i 6–10 veckor leder till klinisk förbättring inom 14 dagar och histologisk förbättring inom två månader (16). Terapisvikt har setts hos resistenta individer. Ett flertal andra antibiotika hade provats hos dessa individer (inklusive trimetoprim-sulfonamid), liksom kortare enrofloxacinkurer, utan klinisk förbättring. Enrofloxacin ska absolut inte sättas in före diagnos – tidigare kortvariga enrofloxacin kurer före diagnos ledde till sämre terapisvar och resistensutveckling (18). ”C. difficiles roll som sjukdomsalstrare hos hund är inte klarlagd” Clostridium difficile Prevalens Clostridium difficile kan hittas i avföringen hos 0–58 % av friska hundar, speciellt yngre djur (4). Klinisk bild Vanligen föreligger asymtomatiskt bärarskap, men diarré av olika svårighetsgrad inklusive hemorragisk gastroenterit har beskrivits. Etiologi C. difficile är en allvarlig enteropatogen hos framför allt människa. Dess roll som sjukdomsalstrare hos hund är inte klarlagd. Försök att framkalla C. difficile-diarré genom att infektera friska hundar, med eller utan samtidig antibiotikabehandling, lyckades inte (4). • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 NSDRSEDKO O KM UM MEEN NDAT TAT I O N B E HBAANKG D LRI NUG Diagnostik Två tester bör kombineras, dels påvisande av organismen (med ELISA, PCR eller odling), dels påvisande av toxin (med ELISA). Behandling Understödjande behandling, se tidigare avsnitt om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. Om patienten behandlas med antibiotika när diarrén uppstår ska antibiotikabehandlingen avbrytas. Clostridium perfringens Prevalens C. perfringens är en opportunistisk patogen som påvisas i mikrobiotan lika ofta hos friska hundar som hos hundar med diarré (> 80 %) (4). Mängden C. perfringens ökar där emot vid akut diarré och akut hemorragisk diarré (3,19). Likaså påvisas C. perfringens enterotoxin (CPE) oftare hos hundar med diarré (upp till 34 %) än hos friska hundar (0–14 %) (4). Starkast samband för CPE verkar finnas vid akut hemorragisk gastroenterit, där CPE kunde påvisas i avföringen hos 67 % av de drabbade hundarna (5). Klinisk bild Vid CPE-orsakad diarré kan både tunntarms- och grovtarmssymtom förekomma. Allt från mild, övergående diarré till kraftig, akut fatal hemorragisk diarré finns beskrivet (4). Etiologi C. perfringens är en mycket vanlig bakterie i hundens mikrobiota, som tros kunna proliferera och bilda sporer och toxiner om förhållandena i tarmen ändras. Organismen delas in i fem biotyper (A–E), av vilka biotyp A är vanligast. Alla typer uttrycker 1–4 så kallade major toxin genes – alfa, beta, iota och epsilon. Hur dessa toxingener uttrycks avgör vilken biotyp organismen tillhör. Utöver de toxiner som uttrycks via dessa toxingener kan ytterligare 12 andra toxiner bildas. Ett nyupptäckt toxin (netF), uttryckt av C. perfringens typ A, har visat ett starkt samband med fatal hemorragisk gastroenterit och akut hemorragisk gastroenterit (20). Diagnostik Det saknas en gold standard. Rekommenderad diagnostik är att påvisa CPE med ELISA i kombination med PCR för att detektera enterotoxinogen stam (21). NetF kan inte påvisas kommersiellt än. Behandling Understödjande behandling, se tidigare avsnitt om akut icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. För behandling av akut hemorragisk gastroenterit, se nästa avsnitt. Vid påvisad hemorragisk C. perfringens-diarré utan tecken på sepsis, som inte förbättras med understödjande behandling på 5 dagar, kan amoxicillin 10 mg/kg 2 gånger dagligen i 5–7 dagar eller metronidazol 10–15 mg/kg 2 gånger dag ligen i 5–7 dagar övervägas. Svenska MIC-värden liksom farmakokinetiska data saknas, men resistensläget i USA är gynnsamt för C. perfringens och sannolikt ännu bättre i Sverige (22). ”AHDS är en potentiellt fatal sjukdom, varför patienten måste monitoreras noga” Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) Akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) är ett specifikt sjukdomssyndrom med nekrotiserande enterit och mycket kraftigt blodtillblandad avföring. De flesta hundar med akut gastroenterit och inslag av blod i avföringen lider dock inte av AHDS. Riktlinjerna för antibiotikaanvändning vid AHDS gäller även vid akut gastroenterit med inslag av blod av annan genes. Prevalens Prevalensen är okänd. Klinisk bild Akut insättande kräkningar som övergår i blodiga kräkningar följt av kraftig, illaluktande och hemorragisk diarré, anorexi och nedsatt allmäntillstånd (23). Snabbt insättande kraftig uttorkning ses ofta. Sjukdomen är vanligare hos små hundar (under 10 kg) samt vintertid. Med aggressiv vätsketerapi ses vanligen markant klinisk förbättring inom 48 timmar. Etiologi Det finns ett samband mellan akut hemorragisk diarré och Clostridium perfringens (se tidigare avsnitt). I en ny studie kunde C. perfringens påvisas i duodenumbiopsier med hjälp av immunohistokemi eller odling i 10 av 10 fall, i jämförelse med endast 1 av 10 fall i kontrollgruppen bestående av hundar med andra gastrointestinala sjukdomar (24). C. perfringens har dock inte kunnat kopplas till alla fall av AHDS i andra studier. Vid mikrobiotaanalys av hela genomet i avföringen hos hundar med AHDS sågs, förutom ökad förekomst av C. perfringens, ökad förekomst av genus Sutterella spp. (klass b-proteobakterier) samt signifikant minskad förekomst av Actinobacteria (Coriobacteriaceae) och flera bakteriestammar tillhörande Firmicuter, framför allt Ruminococcus, Blautia spp. (Lachnospiraceae) och Turicibacter spp. (Erysipelotrichaceae) (3). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 51 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Diagnostik AHDS är en potentiellt fatal sjukdom, varför patienten måste monitoreras noga. Följande parametrar ska mätas som minimum: hemogram, CRP, kroppstemperatur, blodtrycksfrekvens, frekvens av gastrointestinala symtom och smärtsymtom. Därutöver bör lever- och njurvärden, albumin, totalprotein, glukos samt elektrolyter analyseras. Avseende provtagning för påvisande av C. perfringens, se tidigare avsnitt. I praktiken hinner dessa provsvar sällan fås innan patienten har tillfrisknat, varför värdet av den analysen är begränsat. Behandling • Understödjande behandling med kontinuerlig utvärdering av dehydreringsgrad och allmäntillstånd. Vätskebehandlingen ska styras av vätskebehov beräknat på dehydreringsgrad och pågående förluster samt blodtryck. • Antiemetika ska ges. • Syrahämmande behandling med protonpumpshämmare eller H2-blockare kan ges vid pågående blodiga kräkningar. • Smärtlindring med buprenorfin eller metadon behöver ofta ges. Antibiotikabehandling? • Antibiotika förbättrade varken överlevnad eller förkortade sjukhusvistelsen hos hundar med AHDS utan sepsis jämfört med placebo (25). • Bakteriemi sågs i samma utsträckning hos friska hundar som hos hundar med AHDS utan sepsis (26). • Endast en liten andel av patienter med AHDS utvecklar sepsis. Om patienten inte bedöms ha misstänkt sepsis (se nedan) ska antibiotika inte ges. Sepsis? Antibiotikabehandling vid AHDS rekommenderas om en eller flera av följande parametrar uppmäts som tecken på sepsis (Unterer et al; delvis modifierat) (25): • Feber eller hypotermi. • Kvarstående takykardi efter rehydrering och smärtlindring. • Totalantal leukocyter < 4 × 109/l eller > 25 × 109/l eller stavkärniga leukocyter > 1,5 × 109/l. • Hypoglykemi. • Upprepat kraftigt förhöjt CRP som stiger eller är oförändrat efter aggressiv vätsketerapi kombinerat med måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd. För antibiotikaval, se avsnitt om sepsis med tarmfokus i behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund. 52 Parvovirusinfektion Prevalens Parvovirusinfektion är ovanligt hos svenskfödda hundar på grund av hög vaccinationsgrad. Hos insmugglade ovacciner ade hundar är risken för klinisk parvovirusinfektion mycket större. ”Tidig enteral nutrition är av största vikt för överlevnaden” Klinisk bild Hög feber, kräkningar och diarré som ofta är blodblandad, samt nedsatt allmäntillstånd. Ofta ses kraftig uttorkning. Leukopeni är vanligt förekommande och associerat med prognos. Kraftig leukopeni (< 1,4 × 109/l) medför ökar mortalitet (27). Etiologi Infektionen orsakas av hundens parvovirus typ 2a eller 2b (CPV-2a och CPV-2b). En ny antigenvariant, CPV-2c, påvisades i Italien år 2000. Denna variant har sedan spridit sig över Europa och det första svenska fallet rapporterades 2013 (28). CPV-2c beskrivs kunna ge allvarlig sjukdom hos vuxna hundar inklusive hundar som är fullgott vaccinerade (29). Ett flertal artiklar finns publicerade om att de vaccin som finns nu även ger skydd mot CPV-2c, men en systematisk genomgång av dessa artiklar visade på så stora brister i hur studierna var upplagda att ingen slutsats kunde dras om vaccinerna är effektiva eller inte (30). Diagnostik Diagnos ställs genom påvisande av antigen i avföringen med ELISA eller PCR. Avseende CPV-2 beskrivs nedsatt sensitivi tet för påvisande av virus med traditionell diagnostik, framför allt i sent stadium av sjukdomen (29). Att det överhuvudtaget kan vara svårare att ställa diagnos vid provtagning sent i sjukdomsförloppet är också personlig erfarenhet från ett stort parvovirusutbrott i nordvästra Skåne i slutet av 1990-talet. Behandling • Understödjande behandling i form av intensiv intravenös vätsketerapi med kontinuerlig utvärdering av dehydreringsgrad och allmäntillstånd. Vätskebehandlingen ska styras av vätskebehov beräknat på dehydreringsgrad och pågående förluster samt blodtryck. • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 B E HBAANKG D LR I NUGNSDRSEDKO O KMUM MEENNDAT TATIIO ON N • • • I nuläget rekommenderas antibiotikabehandling vid konstaterad parvovirusinfektion, eftersom risken för sepsis är mycket stor. Klinisk erfarenhet visar att det kan vara tillräckligt att behandla hundar med mild leukopeni utan övriga tecken på sepsis med ampicillin, vilket också ny veterinärmedicinsk litteratur föreslår (31). Veterinärmedicinska handböcker anger en dos på 20 mg/kg ampicillin intravenöst 3–4 gånger per dag i 3–5 dagar. Hundar med måttlig till kraftig leukopeni och/eller tecken på sepsis behandlas enligt avsnitt om sepsis med tarmfokus i behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund. Tidig enteral nutrition är av största vikt för överlevnaden (32). Enteral nutrition förkortar även sjukdomstiden samt minskar viktförlusten. För hundar som mår mycket illa kan mikroenteral näring vara det som är lättast att tolerera initialt. Ett antiemetikum som till exempel maropitant kan behöva ges för att patienten ska tolerera mikroenteral lösning eller mat. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Honneffer JB, Minamoto Y, Suchodolski JS. Microbiota alterations in acute and chronic gastrointestinal inflammation of cats and dogs. World journal of gastroenterology. 2014;20(44):16489–97. Egenvall A, Hedhammar A, Bonnett BN, et al. Gender, age, breed and distribution of morbidity and mortality in insured dogs in Sweden during 1995 and 1996. Vet Rec. 2000;146(18):519–25. Suchodolski JS, Markel ME, Garcia-Mazcorro JF, et al. The fecal microbiome in dogs with acute diarrhea and idiopathic inflammatory bowel disease. PLoS ONE. 2012;7(12):1–13. Marks SL, Rankin SC, Byrne BA, et al. Enteropathogenic bacteria in dogs and cats: diagnosis, epidemiology, treatment, and control. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2011;25(6):1195–208. Cave NJ, Marks SL, Kass PH, et al. Evaluation of a routine diagnostic fecal panel for dogs with diarrhea. J Am Vet Med Assoc. 2002;221(1):52–9. Herstad HK, Nesheim BB, L’Abée-Lund T, et al. Effects of a probiotic intervention in acute canine gastroenteritis - a controlled clinical trial. Journal of small animal practice. 2010;51(1):34–8. Kelley RL, Minikhiem D, Kiely B, et al. Clinical benefits of probiotic canine-derived Bifidobacterium animalis strain AHC7 in dogs with acute idiopathic diarrhea. Vet Ther. 2009;10(3):121–30. Joffe DJ, Schlesinger DP. Preliminary assessment of the risk of Salmonella infection in dogs fed raw chicken diets. Can Vet J. 2002;43(6):441–2. Lefebvre SL, Reid-Smith R, Boerlin P, et al. Evaluation of the risks of shedding Salmonellae and other potential pathogens by therapy dogs fed raw diets in Ontario and Alberta. Zoonoses Public Health. 2008;55(8–10):470–80. Burnens AP, Angéloz-Wick B, Nicolet J. Comparison of Campylobacter carriage rates in diarrheic and healthy pet animals. Zentralblatt für Veterinärmedizin Reihe B, Journal of veterinary medicine Series B. 1992;39(3):175–80. Engvall EO, Brändstrom B, Andersson L, et al. Isolation and identification of thermophilic Campylobacter species in faecal samples from Swedish dogs. Scand J Infect Dis. 2003;35(10):713–8. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Holmberg M, Rosendal T, Engvall EO, et al. Prevalence of thermo philic Campylobacter species in Swedish dogs and characterization of C. jejuni isolates. Acta Vet Scand. 2015;57(1):1–8. Macartney L, Al-Mashat RR, Taylor DJ, et al. Experimental infection of dogs with Campylobacter jejuni. Vet Rec. 1988;122(11):245–9. Allenspach K, Gaschen F. Small Intestinal Disease. In: Steiner JM, editor. Small animal gastroenterology. 1st ed.: Schlutersche; 2008, sidan 190. Kathrani A, Werling D, Allenspach K. Canine breeds at high risk of developing inflammatory bowel disease in the south-eastern UK. Vet Rec. 2011;169(24):635. doi: 10.1136/vr.d5380. Craven M, Mansfield CS, Simpson KW. Granulomatous colitis of boxer dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2011;41(2):433–45. Manchester AC, Hill S, Sabatino B, et al. Association between granulomatous colitis in French bulldogs and invasive Escherichia coli and response to fluoroquinolone antimicrobials. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2013;27(1):56–61. Simpson KW, Dogan B, Rishniw M, et al. Adherent and invasive Escherichia coli is associated with granulomatous colitis in boxer dogs. Infection and immunity. 2006;74(8):4778–92. Minamoto Y, Dhanani N, Markel ME, et al. Prevalence of Clostrid ium perfringens, Clostridium perfringens enterotoxin and dysbiosis in fecal samples of dogs with diarrhea. Vet Microbiol. 2014;174(3–4):463–73. Mehdizadeh GI, Parreira VR, Nowell VJ, et al. A novel pore-forming toxin in type A Clostridium perfringens is associated with both fatal canine hemorrhagic gastroenteritis and fatal foal necrotizing enterocolitis. PLoS One. 2015;10(4):e0122684. doi: 10.1371/journal. pone.0122684. Marks SL, Melli A, Kass PH, et al. Evaluation of methods to diagnose Clostridium perfringens-associated diarrhea in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1999;214(3):357–60. Lawhon SD, Taylor A, Fajt VR. Frequency of resistance in obligate anaerobic bacteria isolated from dogs, cats, and horses to antimicro bial agents. J Clin Microbiol. 2013;51(11):3804–10. Mortier F, Strohmeyer K, Hartmann K, et al. Acute haemorrhagic diarrhoea syndrome in dogs: 108 cases. Vet Rec. 2015;176(24):627. doi: 10.1136/vr.103090. Unterer S, Busch K, Leipig M, et al. Endoscopically visualized lesions, histologic findings, and bacterial invasion in the gastrointestinal mucosa of dogs with acute hemorrhagic diarrhea syndrome. J Vet Intern Med. 2014;28(1):52–8. Unterer S, Strohmeyer K, Kruse BD, et al. Treatment of aseptic dogs with hemorrhagic gastroenteritis with amoxicillin/clavulanic acid: a prospective blinded study. J Vet Intern Med. 2011;25(5):973–9. Unterer S, Lechner E, Mueller RS. Prospective study of bacteraemia in acute haemorrhagic diarrhoea syndrome in dogs. Vet Rec. 2015;176(12):309. doi: 10.1136/vr.102521. Dossin O, Rupassara SI, Weng HY, et al. Effect of parvoviral enteritis on plasma citrulline concentration in dogs. J Vet Intern Med. 2011;25:215–21. Sutton D, Vinberg C, Gustafsson A, et al. Canine parvovirus type 2c identified from an outbreak of severe gastroenteritis in a litter in Sweden. Acta Vet Scand. 2013;55:64. Decaro N, Buonavoglia C. Canine parvovirus - a review of epidemiological and diagnostic aspects, with emphasis on type 2c. Vet Microbiol. 2012;155(1):1–12. Hernández-Blanco B, Catala-López F. Are licensed canine parvovirus (CPV2 and CPV2b) vaccines able to elicit protection against CPV2c subtype in puppies? A systematic review of controlled clinical trials. Vet Microbiol. 2015;180(1–2):1–9. Wiebe VJ. Parvovirus infection. In: Wiebe VJ. Drug therapy for infectious diseases of the dog and cat. 1st ed.: Wiley-Blackwell; 2015, sidan 98. Mohr AJ, Leisewitz AL, Jacobson LS, et al. Effect of early enteral nutrition on intestinal permeability, intestinal protein loss, and outcome in dogs with severe parvoviral enteritis. J Vet Intern Med. 2003;17(6):791–8. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 53 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Sepsis Jonas Eriksson Sammanfattning Sepsis är inte en sjukdom utan kroppens svar på inflammation. Definitionen för sepsis är infektion som leder till SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). Orsaken till sepsis är nästan alltid bakteriell. Beroende på svårighetsgraden av sepsis kan tillstånden även beskrivas som svår sepsis och septisk chock. Överlevnaden vid svår sepsis och septisk chock är låg. Det är av stor vikt att rätt behandling sätts in i tid vid sepsis och att man behandlar både grundorsaken och komplikationerna så fort och aggressivt som möjligt. Vid behandling av sepsis rekommenderas intravenös giva av anti biotika. Vid svår sepsis och septisk chock rekommenderas antibiotikakombinationer med mycket brett spektrum, som kan skilja sig något åt beroende på grund orsaken till sepsisen. Klinisk bild Sepsis är inte en enskild sjukdom utan ett systemiskt inflammationssvar på infektion (1). Oftast definieras sepsis som en infektion som leder till SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). SIRS hos hund kännetecknas av att man upp fyller två eller fler av följande kriterier (1,2): 1. Feber eller hypotermi (> 39,2°C eller < 38,1°C). 2. Takypné (> 20 andetag/minut). 3. Takykardi (> 120 slag/minut). 4. Leukocytos (vita blodkroppar > 16 × 103/μl), leukopeni (vita blodkroppar < 6 × 103/μl) eller ökat antal stavkärniga neutrofiler (> 3 %). Hundar med sepsis har många gånger även andra hematologiska och biokemiska förändringar, såsom trombocytopeni, hypoalbuminemi, hypoglykemi, ökat C-reaktivt protein etc. Bakteriemi är den vanligaste orsaken till sepsis, även om det kan orsakas av virus, parasiter, protozoer eller svamp. Sepsis associeras med hög dödlighet, varför tidig diagnostik och korrekt behandling är viktigt (1,3). Sepsis kan vidare beskrivas i termer som svår sepsis (sepsis med tecken på organsvikt, hypoperfusion eller hypotension) och septisk chock (sepsis med hypotension trots adekvat vätskebehandling) (3,4). Rekommendationer från humanvården innebär att målet är att sätta in rätt antibiotika inom en timme från det att patienten utvecklar svår sepsis eller septisk chock. Antibiotikan ska ges intravenöst. Samma rekommenda tioner gäller för hund med sepsis (4). För närvarande pågår ett arbete inom humanmedicin avseende nya definitioner av sepsis och dess följder. Detta kommer eventuellt att förändra de veterinärmedicinska definitionerna också. 54 Etiologi De vanligaste infektiösa agens vid sepsis hos hund är den egna mikrobiotan i gastrointestinalkanalen (6). Septisk peritonit är en vanlig orsak till sepsis hos hund. Källor till septisk peritonit hos hund är bland annat bakterier från gastrointest inalkanalen, urogenitalia, intraabdominella abcesser och hepatobiliära systemet (4). I andra länder är parvovirusinfektion en starkt bidragande orsak till sepsis. Det är i dessa fall inte viruset som ger sepsissymtom, utan en sekundär bakteriell translokation av Escherichia coli från gastrointestinalkanalen som leder till sepsis (7–10). Just bakterien E. coli är generellt den vanligaste orsaken till sepsis hos hund. Andra vanliga bakterier vid sepsis är stafylokocker och streptokocker (1). ”Det bästa sättet att ställa diagnos är provtagning från själva infektionsstället” Diagnostik Det bästa sättet att ställa diagnos är provtagning från själva infektionsstället, det vill säga från abdominell vätska vid en septisk peritonit, från livmodern vid en pyometra etc. När detta inte är möjligt är blododling det bästa sättet. Minst 5 ml, men helst 10 ml, helblod aspireras sterilt och överförs sedan till blododlingsflaskor. Helst ska två prover med en timmes mellanrum tas. Optimalt är att vänta med antibiotika behandling till efter provtagning (1,11). Behandling Behandlingen vid sepsis är, förutom antibiotika och att behandla grundorsaken, även att upprätthålla och säkerställa cirkulation, perfusion, syreupptag och syreleverans till vävnaden. Vätsketerapi med kristalloider och eventuellt kolloider, syrgasbehandling (inklusive mekanisk ventilering när det är indicerat) och vasopressorer sätts in efter behov. Även annan understödjande behandling, såsom analgesi och nutrition, är mycket viktig (11,12). Det är av stor vikt att sätta in antibiotikabehandling snabbt vid sepsis. Vid svår sepsis och septisk chock finns evidens inom humanvården att dödligheten ökar för varje timme som går från diagnos till att antibiotikabehandling sätts in. Då det ofta är lång tid mellan provtagning och svar, måste antibiotikabehandling sättas in utifrån den mest sannolika bakterien. Det är viktigt att i varje enskilt fall göra en bedömning vilken den mest sannolika patogenen är. Vid • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 UG ND SD O KM UM B E HBAANKG D LRI N SR E KO ME EN N TAT DATIIO ON N svår sepsis och septisk chock finns flera alternativ avseende antibiotikabehandling. Dessa utgår ifrån att man ännu inte vet vilken bakterie som orsakat sepsisen. De flesta rekommendationer utgår ifrån internationell litteratur. Oftast rekommenderas att man behandlar så att man täcker Gramnegativa, Grampositiva och anaeroba bakterier samtidigt (4,13). Rekommendationerna är att man behandlar med baktericida antibiotika istället för bakteriostatiska antibiotika (14). All antibiotika ska ges intravenöst vid svår sepsis och septisk chock. De kombinationer som ofta rekommenderas i litteraturen vid svår sepsis eller septisk chock hos hund är (11,13,15): • Ampicillin (22 mg/kg intravenöst var 8:e timme) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intravenöst en gång dagligen). • Ampicillin (22 mg/kg intravenöst var 8:e timme) och cefoxitin (15–30 mg/kg intravenöst var 4:e–6:e timme). • Klindamycin (8–10 mg/kg intravenöst 2 gånger dag ligen) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intravenöst en gång dagligen). • Ticarcillin och klavulansyra (50 mg/kg intravenöst var 6:e timme) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intravenöst en gång dagligen). I praktiken innebär det att det i Sverige endast är aktuellt med ampicillin- och enrofloxacinkombinationen eller klindamycin- och enrofloxacinkombinationen som behandling vid svår sepsis och septisk chock, utan säkerställd patogen eller känt resistensmönster. Cefoxitin och ticarcillin finns inte att tillgå i Sverige. Kombinationen amoxicillin och klavulansyra (som finns i Sverige och som skulle vara jämförbar med kombinationen ticarcillin och klavulansyra) finns inte som intravenös injektion (16). Då det är önskvärt att använda baktericida antibiotika vid svår sepsis och septisk chock är ampicillin och enrofloxacin det mest optimala valet. Ampicillin har god effekt mot många Grampositiva och anaeroba bakterier. Det har ofta även effekt mot vissa Gramnegativa bakterier, såsom E. coli. Enrofloxacin har god effekt mot många Gramnegativa bakterier (17). Då det i Sverige ibland är andra bakterier som orsakar infektion i olika organsystem hos hund än vad som före ligger internationellt, utarbetar Läkemedelsverket rekommendationer för antibiotikabehandling hos hund med sepsis, svår sepsis och septisk chock utifrån svenska förhållanden. Dessa utgår från vilken typ av organsystem som är drabbat (och därmed vilken primär patogen som misstänks) samt graden av sepsis hos patienten. I dessa rekommendationer används vid svår sepsis och septisk chock en kombination av flera olika antibiotika. Rekommendationen är att så snart som patientens tillstånd möjliggör, minska antalet olika antibiotika. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Grenier M, Wolf G, Hartmann K. A retrospective study of the clinical presentation of 140 dogs and 39 cats with bacteraemia. Journal of Small Animal Practice. 2008;49:378–83. American college of chest physicians/society of critical care medicine concensus conference: definitions for sepsis, organ failure and guide lines for the use of innovative therapy in sepsis. Crit Care Med. 1992;20(6):864–74. Lewis DH, Chan DL, Pinheiro D, et al. The Immunopathology of Sepsis: Pathogen Recognition, Systemic Inflammation, the Compensatory Anti-Inflammatory Response, and Regulatory T Cells. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2012;26:457–82. Dickinson AE, Summers JF, Signal J, et al. Impact of appropriate empirical antimicrobial therapy on outcome of dogs with septic peritonitis. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2015;25(1):152–9. Bone RC, Balk R A, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapy in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101:1644–55. de Laforcade AM, Freeman LM, Shaw SP, et al. Hemostatic changes in dogs with naturally occurring sepsis. Journal of Veterinary Internal Medicine. 2003;17(5):674–9. Turk J, Miller M, Brown T, et al. Coliform septicemia and pulmonary disease associated with canine parvoviral enteritis: 88 cases (1987-1988). Journal of the Veterinary Medical Association. 1990;196(5):771–3. Isogai E, Isogai H, Onuma M, et al. Escherichia coli associated endotoxinemia in dogs with parvovirus infection. Nippon Juigaku Zasshi. 1989;51(3):597–606. Turk j, Fales W, Miller M, et al. Enteric Clostridium perfringens infection associated with parvoviral enteritis in dogs: 74 cases (19871990). Journal of the Veterinary Medical Association. 1992;200(7):991–4. Krakowa S, Olsen RG, Axhelm MS, et al. Canine parvovirus infection potentiates canine distemper encephalitis attributable to modified live-virus vaccine. Journal of the Veterinary Medical Association. 1982;180(2):137–9. Silverstein D, Hopper K. Small Animal Critial Care Medicine. First edition. St. Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2008. Behandlingsrekommendation. Behandling av svår sepsis och septisk chock. Information från Läkemedelsverket 1:2004. Bonagura JD, Twedt DC. Kirk´s Current Veterinary Therapy XV. First edition. St Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2013. Keir I, Dickinson AE. The role of antimicrobials in the treatment of sepsis and critical illness-related bacterial infections: Examination of the evidence. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care. 2015;25(1):55–62. Nelson RW, Guillermo Couto. Small Animal Internal Medicine. Fifth edition. St. Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2014. FASS.se. 2016. Synulox (citerad 28 mars 2016). Hämtad från: http:// www.fass.se/LIF/product?userType=1&nplId=19970425000030 Plumb DC. Plumb´s Veterinary Drug Handbook. Eighth edition. Ames, Indiana. Wiley-Blackwell, 2015. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 55 BIVERKNINGSBL ANKET TER 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 57 BIVERKNINGSBL ANKET TER 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 59 BIVERKNINGSBL ANKET TER 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 61 BIVERKNINGSBL ANKET TER Blanketten skickas till IVO (inspektionen för vård och omsorg) Box 45184 104 30 Stockholm 62 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 63 B aa Tidigare nummer 5: 2016 2: 2016 Tema: Läkemedelsinformation Tema: Läkemedel vid adhd Monografier: Briviact (brivaracetam) Episalvan (extrakt från björkbark motsvarande 0,5–1,0 g björkbark) Soolantra (ivermektin) Zurampic (lesinurad) Betahistin 2care4 (betahistindihydroklorid) Vertisan (betahistindihydroklorid) Monografier: Mysimba (naltrexon/bupropion) Nucala (mepolizumab) Saxenda (liraglutid) Zontivity (vorapaxar) Information från Läkemedelsverket 2016;27(5) Information från Läkemedelsverket 2016;27(2) 4: 2016 1: 2016 Tema: Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar Tema: Sjukhusförvärvad pneumoni Monografier: Cresemba (isavukonazol) Intuniv (guanfacinhydroklorid) Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat) Praxbind (idarucizumab) Kalydeco (ivakaftor) Orkambi (lumakaftor/ivakaftor) Monografier: Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat) Eylea (aflibercept) – nya indikationer IKERVIS (ciklosporin) Ilaris (kanakinumab) Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam) Orbactiv (oritavancin) Sivextro (tedizolidfosfat) Xydalba (dalbavancin) Information från Läkemedelsverket 2016;27(4) Information från Läkemedelsverket 2016;27(1) 3: 2016 6: 2015 Tema: Läkemedelsbehandling av gikt Tema: Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) Monografier: Entresto (sakubitril/valsartan) Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) Information från Läkemedelsverket 2016;27(3) Monografier: Abasaglar (insulin glargin) Selincro (nalmefen) Esbriet (pirfenidon) Ofev (nintedanib) Information från Läkemedelsverket 2015;26(6) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
© Copyright 2024