VURDERING AV HJERTESKADE OG
HJERTEFUNKSJON HOS NYFØDTE
VED TERAPEUTISK NEDKJØLING
ETTER ALVORLIG PERINATAL
ASFYKSI
Eirik Nestaas. Center for Cardiological Innovation,
Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet
etter fødsel hvor lungekarmotstanden skal
falle. Ved alvorlig pulmonal hypertensjon
hender det at nedkjølingen må avbrytes.
Nedkjølingen kan gis som lokal nedkjøling
av hodet eller som helkroppsnedkjøling. I de
fleste tilfeller brukes helkroppsnedkjøling.
Både kjølebehandlingen og oppvarming til
normal kroppstemperatur påvirker hjerterytme og blodtrykk. Bruk av sedasjon er
tilrådelig hos alle, og vasoaktive medikamenter og væsketerapi er vanlig. I praksis
vil alle nyfødte som oppfyller kriteriene for
kjølebehandling, ha en viss skade av hjertet,
kanskje med unntak av noen tilfeller der
hypoksisk iskemisk encefalopati skyldes
avsnøring av hjernens blodforsyning etter
navlestreng rundt halsen.
Alvorlig perinatal asfyksi inntreffer 1-2 ganger per 1000 levende fødte og kan i alvorlige
tilfeller føre til hjerneskade, tarmperforasjon, hjertesvikt og/eller nyresvikt. Hjertesvikten kan igjen påvirke blodforsyningen til
og forverre skaden av andre organer. Skaden
på sentralnervesystemet er i mindre grad
enn andre skader reversibel. Det kliniske bildet ved hjerneskade er hypoksisk iskemisk
encefalopati, som hos nyfødte graderes som
mild, moderat og alvorlig (1). Det er risiko
for permanent hjerneskade ved moderat
og alvorlig hypoksisk iskemisk encefalopati
mens skaden ofte er reversibel og prognosen meget god ved mild hypoksisk iskemisk
encefalopati .
Terapeutisk nedkjøling reduserer
død og alvorlig hjerneskade ved moderat og
alvorlig neonatal hypoksisk iskemisk encefalopati (2), med bedret utkomme hos hver
syvende som behandles. De positive effektene utkonkurrerer forbigående bivirkninger
som lavt nivå av blodplater og hvite blodceller og påvirkning av hjertet og sirkulasjon.
Professor Marianne Thoresen ved Universitetet i Oslo har vært en pioner i utvikling
og etablering av behandlingen. I Norge ble
terapeutisk nedkjøling introdusert i 2007.
I 2008 ble behandlingsindikasjon nedfelt
i nasjonale retningslinjer (tabell 1). Basert
på tall fra Norsk nyfødtmedisinsk kvalitetsregister blir i Norge rundt 70 nyfødte
behandlet årlig. Etter initial stabilisering
som skal foregå ved normal kroppstemperatur, startes nedkjølingen så snart som mulig
og helst innen 6 timer. Pasientene kjøles til
33,5 °C i 72 timer. Kjølingen kan forstyrre
den normale sirkulatoriske omstillingen
Tabell 1
Norsk protokoll for indikasjon for
kjølebehandling ved alvorlig perinatal
asfyksi. Både kriterium A og B må være
oppfylt.
Kriterium A. Gestasjonsalder ≥ 36 uker
og minst en av følgende:
yy Apgar score ≤ 5 10 min etter fødselen
yy Behov for overtrykksventilasjon 10
min etter fødselen
yy pH < 7,00 i navlearterieblod eller i
arterieblod innenfor 60 min etter
fødselen
yy Base Excess ≤ -16 mmol/l i navlestrengsblod eller annen blodprøve
innenfor 60 min etter fødselen
41
hjerteforum
N° 4 / 2016/ vol 29
lasjon og hjertefunksjon hos nyfødte (5-7).
Mange har tatt til orde for at de funksjonelle
undersøkelsene kan gjøres av intensivleger
for å integreres tettere opp mot den kliniske
vurderingen. American Society of Echocardiography publiserte i 2011 i samarbeid med
European Association of Echocardiography
og Association for European Paediatric
Cardiologists en oversiktsartikkel med forslag til et omfattende opplæringsprogram
om neonatal funksjonell ekkokardiograf
(7). Australasian Society for Ultrasound in
Medicine (www.asum.com.au) arrangerer
kurs og har en to-trinns sertifiseringsordning som er basert på et noe mindre
omfattende opplæringsprogram (Clinician
Performed Neonatal Ultrasound). European
Society for Paediatric Research nedsatte
våren 2015 en arbeidsgruppe, the Special
Interest Group on Neonatologist Performed
Echocardiography, som utarbeider forslag til
opplæring, sertifisering og bruk på nyfødtavdelinger ut fra et europeisk perspektiv.
Gruppens første manuskript, «Recommendations for Neonatologist Performed Echocardiography (NPE) in Europe. Consensus
Statement endorsed by European Society
for Paediatric Research (ESPR) and European Society for Neonatology (ESN)», er «in
press» i Pediatric Research. Arbeidsgruppen
har 18 medlemmer. Norske representanter
er Beate Horsberg Eriksen fra Barne- og
ungdomsavdelinga, Helse Møre og Romsdal
- Ålesund sjukehus og undertegnede.
Tolkning av blodstrømsmålinger som
funksjonsmål kan være utfordrende hos
nyfødte med åpne fostershunter, spesielt
hos premature. Under en normal omstilling av sirkulasjonen etter fødsel går blodet
fra venstre til høyre kretsløp gjennom
både foramen ovale og ductus arteriosus.
Blodstrøm gjennom aortaklaffen kan gi et
falskt høyt estimat for systemisk blodstrøm
hvis blodet går fra venstre til høyre kretsløp
gjennom ductus arteriosus, mens blodstrøm
gjennom pulmonalklaffen kan gi falskt høyt
estimat hvis blodet går fra venstre til høyre
gjennom foramen ovale. Hvis blodstrømmen gjennom fostershuntene er stor kan
blodstrøm gjennom arterieklaffene overestimere systemisk blodstrøm med opptil
100 %. Ved høyt trykk i høyre kretsløp kan
blodstrømmen over fostershuntene bli
bidireksjonal eller gå fra høyre til venstre
Tabell 1 (forts).
Kriterium B. Moderat til alvorlig encefalopati i form av nedsatt bevissthetstilstand (sløvhet/letargi, fjernhet/stupor
eller reaksjonsløshet/koma) og minst
en av følgende:
yy Muskelhypotoni
yy Unormale senereflekser eller øyeeller pupillereflekser
yy Svak eller manglende sugerefleks
yy Kramper
Kontraindikasjoner:
yy Barnet er eldre enn 6 timer ved start
avkjøling. Oppstart fra 6-12 timers
alder kan vurderes individuelt hvis
barnet ellers fyller kriteriene.
yy Store medfødte misdannelser (f.eks.
mellomgulvsbrokk, medfødte misdannelser som er suspekte for alvorlige
kromosomavvik eller syndromer
som inkluderer alvorlige avvik i
sentralnervesystemet).
Konvensjonelt måles hjertefunksjonen hos
nyfødte med kavitetsmål og oftest som
forkortningsfraksjon. Nyere funksjonsmål
viser redusert hjertefunksjon etter perinatal
asfyksi også når konvensjonelle mål ikke
viser redusert funksjon. Deformasjonsmål
kan i motsetning til konvensjonelle mål gi
prognostisk informasjon for overlevelse ved
terapeutisk nedkjøling (3, egne upubliserte
data fra ref. 4). Det vil derfor være viktig å
vurdere hjertefunksjonen, spesielt i alvorlige tilfeller. Denne artikkelen redegjør for
diagnostiske muligheter ved vurdering av
hjerteskade og hjertefunksjon hos nyfødte
som behandles med terapeutisk hypotermi
etter alvorlig perinatal asfyksi, med vekt på
ekkokardiografisk diagnostikk.
Funksjonell ekkokardiografi
hos nyfødte
Ekkokardiografi hos nyfødte har tradisjonelt
vært fokusert mer mot struktur enn funksjon og ofte vært utført av barnekardiologer.
I den senere tid er ekkokardiografi i økende
grad blitt brukt også ved vurdering av sirku-
hjerteforum
N° 4/ 2016 / vol 29
42
blodforsyning til subendokardielt myokard.
Ved asfyksi tar det lengre tid før T-bølgene
normaliseres. Den mest brukte graderingen
av EKG-forandringer ved asfyksi er en arbitrær kategorisering fra 1 til 4 (14). I kategori
1 og 2 sees forandringer bare i T-bølgene.
I kategori 3 er det i tillegg ST-depresjon
eller elevasjon i minst to avledninger og/
eller signifikant Q-takk. I kategori 4 er det
større forandringer, som signifikant Q-takk
og elevasjon av ST-segmentet eller komplett
venstre grenblokkmønster.
side. Hvis blodet i hovedsak går fra høyre til
venstre side gjennom ductus arteriosus, vil
blodstrøm gjennom aortaklaffen gi et falskt
lavt estimat for systemisk blodstrøm. På
samme måte vil blodstrøm gjennom pulmonalklaffen gi et falskt lavt estimat for systemisk blodstrøm hvis blodet går fra høyre til
venstre side gjennom foramen ovale. Siden
fokus er spesielt rettet mot hjernesirkulasjonen har flere for å komme rundt problemene
med fostershuntene foreslått å måle blodstrøm inn til høyre hjertedel gjennom øvre
hulvene som et surrogatmål for blodstrøm
til hjernen (8). Øvre hulvene drenerer blod
fra overkroppen, og 80 % antas å være fra
hjernen. Målingene er usikre, særlig fordi
måling av diameter av venen er usikker (9),
og målefeil her forplantes til feilmåling av
blodstrøm i annen potens (8).
Bruk av funksjonell ekkokardiografi
i intensivbehandling av nyfødte kan føre
til endring av terapi (5) og er etablert ved
flere internasjonale nyfødtavdelinger og
også til en viss grad ved norske. Måling av
hjertefunksjonen hos nyfødte har tradisjonelt vært basert på måling av forkortningsfraksjon. Studier om nyere funksjonsmål
basert på bevegelse av klafferingen og
deformasjon av hjerteveggene er publisert
de siste dekader. De studier som finnes er i
all hovedsak observasjonsstudier. Disse har
gitt ny kunnskap om den normale omstillingen etter fødselen (10, 11) og vist at nyere
funksjonsmål fanger opp patologi bedre enn
konvensjonelle mål (11-13).
Biokjemiske markører
At normalverdi for troponin T hos nyfødte
er 10 ganger høyere enn hos voksne kan
skyldes at troponin T finnes i embryonal
tverrstripet skjelettmuskulatur i første
del av svangerskapet og kan også skyldes funksjonell hypoksemi, spredt tap av
hjertemuskelceller, lekkasje uten celleskade
og remodelleringsprosesser etter fødsel
(15). Nivået de første dager varierer lite med
gestasjonsalder og kronologisk alder. Etter
asfyksi er stigning i troponin T vanlig, som
regel med toppverdi 2-3 dager etter skaden.
Høyt nivå er ofte assosiert med alvorlig
prognose. Andre biokjemiske markører er
mindre brukt. Troponin I er mindre dokumentert hos nyfødte barn, isoenzym form
(CK-MB) av kreatinin kinase er ikke «hjertespesifikk» ved alder under 4 år og kreatininnivå er mest knyttet opp til nyreskaden etter
asfyksi.
Histologiske undersøkelser
Markører for hjerteskade
ved alvorlig perinatal asfyksi
Histologiske undersøkelser viser at papillemuskulaturen og subendokardielle områder
er mest utsatt (16, 17), altså områder som
ligger mest distalt i koronarsirkulasjonen.
Det er ofte diffus utbredelse av skadene og
ofte bilaterale skader uten sideforskjeller.
Hjerteskade ved alvorlig perinatal asfyksi
kan påvises med EKG, biokjemiske markører, histologiske undersøkelser og ekkokardiografi. Hjerteskaden er i de aller fleste
tilfeller en del av en multiorganskade. Hjertet er sjeldent skadet som eneste organ, og
skaden er i de fleste tilfeller reversibel. Mer
alvorlig asfyksi gir større hjerteskade.
Ekkokardiografi
Etter perinatal asfyksi har nyfødte ofte forbigående klaffelekkasjer. Dette kan skyldes
endrede trykkforhold, for eksempel ved
pulmonal hypertensjon, dårlig funksjon i
klaffene, eksempelvis etter papillemuskelskade, eller en kombinasjon av flere faktorer.
I klinisk hverdag brukes som regel konvensjonelle kavitetsmål som mål for hjertefunksjonen, ofte som forkortningsfraksjon. Ved
EKG
EKG brukes sjeldent ved asfyksi. Etter
normale fødsler kan T-bølgene være avflatet
eller invertert de første timer med påfølgende normalisering. En har spekulert i
om dette skyldes forbigående redusert
43
hjerteforum
N° 4 / 2016/ vol 29
perinatal asfyksi er forkortningsfraksjon et
lite sensitivt mål for funksjon. Mål basert
på longitudinell bevegelse av klafferingen
og deformasjon av hjerteveggen er mer
sensitive (12, 13), og de fleste nyere studier
av hjertefunksjon ved perinatal asfyksi har
brukt longitudinelle funksjonsmål. En forklaring på forskjell mellom konvensjonelle
og nye målemetoder kan være at subendokardielle fibre er mer utsatt for skade og at
disse bidrar mer til longitudinell funksjon.
Studier av hjertefunksjon
under og etter kjøling
ved hypoksisk iskjemisk
encefalopati
Siste Cochrane-metaanalyse om kjølebehandling for hypoksisk iskjemisk encefalopati fant elleve ganger økt forekomst av
lav puls og at alvorlig arytmi forekommer
sjeldent (18). Det var ingen forskjell i bruk
av vasoaktive medikamenter eller lavt blodtrykk mellom kjølte og ikke-kjølte nyfødte
med hypoksisk iskemisk encefalopati .
Det er publisert måling av hjertefunksjon ved terapeutisk nedkjøling
for hypoksisk iskemisk encefalopati i tre
kohorter (3, 4, 19). Alle er observasjonsstudier, og alle har målt hjertefunksjonen
som longitudinell deformasjon og forkortningsfraksjon. To studier målte deformasjon
med speckletracking (2D strain) av venstre
ventrikkel i systole (3, 19), mens en brukte
vevsdoppler av høyre og venstre ventrikkel
og målt deformasjon også i diastole (4).
Czernik og medarbeidere (19) målte
hjertefunksjonen første og tredje levedøgn
under nedkjøling og to ganger etter avsluttet kjøling, i 4. og 5.-7. levedøgn. Sehgal og
medarbeidere (3) målte hjertefunksjonen
første levedøgn under nedkjøling med
kontrollgruppe av friske nyfødte andre
levedøgn. Vår gruppe (4) målte hjertefunksjonen første og tredje levedøgn under
nedkjølingen og etter avsluttet kjøling fjerde
levedøgn, samt første og tredje levedøgn i
kontrollgrupper av friske nyfødte og asfyktiske nyfødte som ikke ble kjølt.
Figur 1 viser longitudinell maksimal
strain, maksimal systolisk strain rate og forkortningsfraksjon fra de tre studiene. Samlet
viste studiene at systolisk og diastolisk
deformasjon under kjøling var lavere enn
hjerteforum
N° 4/ 2016 / vol 29
Figur 1. Systolisk deformasjon og
forkortningsfraksjon fra studier av hjertefunksjon
ved nedkjøling. Gjennomsnitt med 95 %
konfidensintervall. Se tekst for detaljer. Stolpene for
strain rate fra referanse 3 er estimat fra segmentale
målinger.
* Signifikant høyere enn asfyksigruppen(e) dag 1
og 3.¤: Signifikant høyere enn asfyktigruppen uten
kjøling dag 3. #: Signifikant lavere enn kjølegruppen
dag 3 og dag 4.
44
hos friske nyfødte og på samme
nivå som hos nyfødte med asfyksi
som ikke ble kjølt. Etter avsluttet
kjøling nærmet deformasjonen seg
normale nivå. En av de tre studiene
fant redusert forkortningsfraksjon
under kjøling. Blodstrøm gjennom
aortaklaffen og puls var lav under
kjøling og økte etter avsluttet
kjøling. Blodstrømmen syntes
tilstrekkelig under kjølingen, siden
laktatnivået initialt var høyt og
ble normalisert under behandling.
Strain var lavere hos dem som døde
enn dem som overlevde i de to studiene hvor det var dødsfall ((3) og
egne upubliserte data) mens forkortningsfraksjonen var lik (Arvind
Sehgal (personlig meddelelse) og
egne upubliserte data).
De fleste fikk sedasjon med
morfin og mottok sirkulatorisk
støtteterapi på klinisk indikasjon.
En kan derfor ikke trekke slutninger
om effekt fra vasoaktive medikamenter, væsketerapi eller andre
faktorer på overlevelse eller hjertefunksjon. I enkel variatanalyse
var det sammenheng mellom nivå
av troponin T og hjertefunksjon
(3), men ikke i multvariatanalyser
(4). Det finnes ikke studier som
har relatert langtidsutkomme til
hjertefunksjon under behandlingen
eller til effekt av støtteterapi med
vasoaktive medikamenter eller
væsketerapi.
Figur 2. Helkroppsnedkjøling. Nyfødt med kjøledrakt, nasal
endotrakeal tube, orogastrisk sonde og urinkateter ( foto:
Nyfødtintensivavdeling, Oslo universitetssykehus 2013).
Figur 3. Utstyr ved helkroppsnedkjøling. Fra venstre sees
amplitude-integrert elektroencefalograf, respirator, åpen kuvøse
med infusjonspumper og til høyre på gulvet kjølesystem tilkoblet
den nyfødtes kjøledrakt ( foto: Nyfødtintensiv avdeling, Oslo
universitetssykehus 2013).
Oppsummering
indisert ved asfyksi og ekkokardiografi
være indisert ved tegn på klinisk relevant
hjerteskade. Funksjonell ekkokardiografi kan
være et supplement til klinisk vurdering, og
funnene må tolkes i lys av klinikk.
At nye behandlingsmuligheter tas
tidlig i bruk er ikke uvanlig ved nyfødtavdelinger. Eksempelvis tok det lang tid fra
respiratorbehandling med begrensning av
tidalvolum («volumgaranti») ble tatt i bruk
til det ble vist positive langtidsresultater
(20). Implementering av neonatal funksjonell ekkokardiografi vil kreve videre forskning og entusiasme, men har potensiale til
å bli et verdifullt supplement ved intensivbehandlingen av nyfødte.
Asfyksi gir forbigående redusert hjertefunksjon. Forkortningsfraksjon har begrenset
verdi i vurdering av hjertefunksjon ved
behandling med nedkjøling og er uten
prognostisk verdi for overlevelse. Derimot
er lav longitudinell strain under nedkjøling er
risikofaktor for død. Kjølebehandling gir lav
puls og lav systemisk blodstrøm, men siden
laktatnivåene normaliseres under behandlingen virker likevel blodstrømmen tilstrekkelig i de fleste tilfeller. Hjertefunksjonen tar
seg opp etter avsluttet kjøling og nærmer
seg funksjonen hos friske nyfødte.
Basert på ovenstående vil klinisk og
biokjemisk vurdering av hjerteskade være
45
hjerteforum
N° 4 / 2016/ vol 29
Takksigelser
analyses. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2010;95:F121-F5.
10. Eriksen BH, Nestaas E, Hole T, Liestol K, Stoylen A, Fugelseth D. Myocardial function in
term and preterm infants. Influence of heart
size, gestational age and postnatal maturation. Early Hum Dev. 2014;90:359-64.
11. Helfer S, Schmitz L, Buhrer C, Czernik C.
Tissue Doppler-derived strain and strain
rate during the first 28 days of life in very
low birth weight infants. Echocardiography.
2014;31:765-72.
12. Wei Y, Xu J, Xu T, Fan J, Tao S. Left ventricular
systolic function of newborns with asphyxia
evaluated by tissue Doppler imaging. Pediatr
Cardiol. 2009;30:741-6.
13. Nestaas E, Stoylen A, Brunvand L, Fugelseth
D. Longitudinal strain and strain rate by
tissue Doppler are more sensitive indices
than fractional shortening for assessing the
reduced myocardial function in asphyxiated
neonates. Cardiol Young. 2011;21:1-7.
14. Jedeikin R, Primhak A, Shennan AT, Swyer
PR, Rowe RD. Serial electrocardiographic
changes in healthy and stressed neonates.
Arch Dis Child. 1983;58:605-11.
15. Baum H, Hinze A, Bartels P, Neumeier D.
Reference values for cardiac troponins T
and I in healthy neonates. Clin Biochem.
2004;37:1079-82.
16. Donnelly WH, Bucciarelli RL, Nelson
RM. Ischemic papillary muscle necrosis
in stressed newborn infants. J Pediatr.
1980;96:295-300.
17. Setzer E, Ermocilla R, Tonkin I, John E, Sansa
M, Cassady G. Papillary muscle necrosis in a
neonatal autopsy population: incidence and
associated clinical manifestations. J Pediatr.
1980;96:289-94.
18. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi
WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for
newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev.
2013;1:CD003311.
19. Czernik C, Rhode S, Helfer S, Schmalisch G,
Buhrer C. Left ventricular longitudinal strain
and strain rate measured by 2-D speckle
tracking echocardiography in neonates
during whole-body hypothermia. Ultrasound
Med Biol. 2013;39:1343-9.
20.Peng W, Zhu H, Shi H, Liu E. Volume-targeted
ventilation is more suitable than pressurelimited ventilation for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2014;99:F158-F65.
Forfatteren takker professor Drude Fugelseth for gjennomlesning av manuskriptet,
Christoph Czernik og Arvind Sehgal for supplerende data fra deres artikler, Stefan Kutzsche for illustrasjonsfoto fra nyfødtintensiv
avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål
og Per Arne Tølløfsrud og Arild Rønnestad
for tallmateriale fra Norsk nyfødtmedisinsk
kvalitetsregister.
Supplerende referanser fås ved henvendelse til forfatteren.
Referanser
1. Sarnat HB, Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and
electroencephalographic study. Arch Neurol.
1976;33:696-705.
2. Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, Vohr
BR, Hintz SR, Yolton K, et al. Childhood outcomes after hypothermia for neonatal encephalopathy. N Engl J Med. 2012;366:2085-92.
3. Sehgal A, Wong F, Menahem S. Speckle
tracking derived strain in infants with severe
perinatal asphyxia: a comparative case control study. Cardiovasc Ultrasound. 2013;11:34.
4. Nestaas E, Skranes JH, Stoylen A, Brunvand
L, Fugelseth D. The myocardial function
during and after whole-body therapeutic
hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy, a cohort study. Early Hum Dev.
2014;90:247-52.
5. El-Khuffash A, Herbozo C, Jain A, Lapointe A,
McNamara PJ. Targeted neonatal echocardiography (TnECHO) service in a Canadian
neonatal intensive care unit: a 4-year experience. J Perinatol. 2013;33:687-90.
6. Kluckow M. Use of ultrasound in the
haemodynamic assessment of the sick
neonate. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2014;99:F332-7.
7. Mertens L, Seri I, Marek J, Arlettaz R, Barker
P, McNamara P, et al. Targeted neonatal
echocardiography in the neonatal intensive
care unit: practice guidelines and recommendations for training. Eur J Echocardiogr.
2011;12:715-36.
8. Kluckow M, Evans N. Superior vena cava flow
in newborn infants: a novel marker of systemic blood flow. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed. 2000;82:F182-F7.
9. Lee A, Liestol K, Nestaas E, Brunvand L, Lindemann R, Fugelseth D. Superior vena cava
flow: feasibility and reliability of the off-line
hjerteforum
N° 4/ 2016 / vol 29
46