Targovax (TRVX)
BOLAGSANALYS 26 januari 2017 Sammanfattning Targovax (TRVX) Hjälper kroppen hitta och bekämpa cancer Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: Targovax är ett nordiskt läkemedelsutvecklingsbolag med huvudkontor i Oslo, Norge. Verksamheten är inriktad mot cancerområdet och det snabbväxande fältet immunonkologi. Bolaget har en bred portfölj av projekt, varav tre är i tidig klinisk utveckling. Redeye inleder bevakning med ett motiverat värde på 25 NOK. Oslo Axess 603 MNOK Biotech Øystein Soug Jónas Einarsson OMXS 30 Targovax 16 Det mest lovande projekt i våra ögon är Oncos-102, ett onkolytiskt virus. Ett ambitiöst program av nya studier har tagits fram som innebär fyra parallella studier, varav tre till väntas starta under första halvåret i år. Redan mot slutet av 2017 förväntar vi oss betydelsefull data kring projektet, som vi tror, vid positivt utfall, kan attrahera partnerintresse. 15 14 13 12 11 10 9 8 Nyhetsflödet kring projekten förvänts öka under 2017, med flera betydelsefulla resultat från studier. Det anser vi är argument för ökat intresse kring aktien. Närmaste större katalysatorn är studiedata för TG01 inom pankreascancer redan under första halvåret i år. 7 08-jul 06-okt 04-jan Redeye Rating (0 – 10 poäng) Ledning Ägarskap Vinstutsikter Lönsamhet 7,0 poäng 7,0 poäng 5,5 poäng 0,0 poäng Finansiell styrka 1,0 poäng Nyckeltal 2014 0 2015 0 2016E 0 2017E 0 2018E 126 EBITDA -18 -89 -121 -138 -13 EBIT -18 -90 -121 -139 -13 Resultat före skatt Nettoresultat -18 -18 -90 -92 -124 -124 -142 -142 -15 -15 Omsättning, MNOK Tillväxt 0% EBITDA-marginal Neg EBIT-marginal Neg Nettomarginal Neg 2014 Utdelning/Aktie VPA P/E EV/S EV/EBITDA 2014 0% Neg 2015 2016E Neg Neg Neg 2016E >100% Neg Neg Neg 0,00 -3,42 Neg Na Neg 0% Neg Neg 2015 0,00 Neg Neg Na Neg 0% Neg Neg 2017E 0,00 -2,93 Neg Na Neg 2017E Fakta Aktiekurs (NOK) Antal aktier (milj) Börsvärde (MNOK) Nettoskuld (MNOK) Free float (%) Dagl oms, (’000) Neg 2018E 0,00 -3,36 Neg Na Neg 2018E 0,00 -0,37 Neg 5,1 Neg Analytiker: Klas Palin klas.palin@redeye,se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, 103 87 Stockholm. Tel +46 8-545 013 30. E-post: [email protected] 14,3 42,2 603 -125 65 % 0 Targovax Innehåll Investeringssammanfattning ........................................................................ 3 Finansiella prognoser ................................................................................... 6 Värdering ...................................................................................................... 9 Bolagsbeskrivning ....................................................................................... 14 Virus för att behandla cancer ..................................................................... 20 Ett första godkänt onkolytiskt virus............................................................ 45 Siktet inställt på RAS-mutationer ............................................................... 48 Appendix 1 – Ledning och styrelse ............................................................. 59 Appendix 2 – Aktieägare............................................................................. 63 Appendix 3 - Utvecklingsrisker ................................................................... 64 Appendix 4 - Prissättning ............................................................................ 66 Appendix 5 - Bakgrund - cancer.................................................................. 67 Appendix 6 - Läkemedelsutveckling ........................................................... 69 Bolaganalys 2 Targovax Investeringssammanfattning Immunterapier har hamnat i fokus i cancervården Bolaget har två utvecklingsplattformar De senaste årens lansering av nya immunterapier (checkpointhämmare) inom cancerområdet har redan lett till stora kommersiella framgångar och försäljningen förväntas fortsätta utvecklas starkt flera år till. Dessa produkter har visat goda behandlingsresultat i vissa tidigare svårbehandlade patienter med solida tumörer. Trots dessa goda resultat, så uppnår huvuddelen av patienter med metastaserad cancer inte varaktig respons med dessa produkter. För att ytterligare förbättra behandlingsresultaten krävs att checkpointhämmare kombineras med andra läkemedel/immunterapier. Det är att vara en del i framtida immunterapeutiska kombinationer vi ser den stora potentialen för Targovax projekt. Det är även här etablerade aktörer riktar störst fokus i sin jakt efter nya lovande projekt att köpa in för att komplettera deras utvecklingsportföljer. Targovax är ett nordiskt bioteknikbolag med huvudkontor i Oslo, Norge och verksamheten är inriktad på forskning och utveckling nya immunterapier för behandling av cancer. Bolagets forskning och utveckling sker utifrån två plattformar; en cancervaccinplattform med inriktning på mutationer av RAS-protein och en plattform av modifierade onkolytiska (cancerdödande) virus. Bolaget har tre projekt i klinisk fas, alla i tidig utvecklingsfas. Utvecklingsportfölj - Targovax Projekt Indikation TG01 Pankreascancer Oncos-102 Mesoteliom Oncos-102 Äggstockscancer Oncos-102 Melanom TG02 Kolonrektalcancer Oncos-102 Prostatacancer Forskningsfas Preklinik Fas I Fas II Fas III Reg. Marknad Forskningsportfölj TG03 Oncos-X02 Källa: Targovax Nästa steg Omfattande studieprogram för Oncos-102 Oncos-102 är ett onkolytiskt adenovirus som så här långt visat lovande resultat, men i begränsat antal patienter. Biverkningsprofilen är mild, vilket skapar förutsättning att kombinera Oncos-102 med andra cancerterapier. Ett ambitiöst program av nya kliniska studier har tagits i verket. Studierna inom melanom och äggstockscancer sker i kombination med checkpointhämmare, men i mesoteliom med cellgifter och inom prostatacancer med cancervaccin. Det är i kombinationen med checkpointhämmare vi bedömer den stora potentialen finns och att visa effekt i denna kombination tror vi är nyckeln för ett partneravtal. Lokal administration av onkolytiska virus kan vara en perfekt matchning med PD-1-hämmare. Bolaganalys 3 Targovax Lovande resultat i fas I för Oncos-102 En fas I-studie (n=12) har det visats att behandling med Oncos-102 kan väcka immunrespons i patienter med avancerad solida tumörer, som fått ett antal tidigare cellgiftsbehandlingar, men inte längre svarar på dessa. I elva utav tolv patienter i studien noterades en ökning av tumörinfiltrerande Tceller efter behandling med Oncos-102. Analysen av resultaten visade även en statistiskt signifikant positiv korrelation mellan patienters överlevnad och infiltration av immunceller i tumörer. Bolagets längst framskridna projekt är peptidcancervaccinet TG01, där en fas I/II-studie pågår inom indikationen pankreascancer. Fjolårets interimsanalys av studien, där TG01 ges i kombination med gemcitabin till patienter med bortopererad tumör, visade inga dosbegränsande biverkningar och att TG01 tolererades väl. Data från uppföljningen ett år efter påbörjad vaccinering visade att och 14 av 15 utvärderingsbara patienter ännu var vid liv. Under första halvåret i år väntar vi oss nästa viktiga rapportering från studien med två årsuppföljning från den första dosgruppen. Tvåårsöverlevnadsdata för TG01 förväntas under första halvåret 2017 Det saknas kontrollgrupp i studien, vilket gör det svårt att ännu dra tydliga slutsatser, men historiska data från två studier visar att 75 procent av patienterna överlever efter ett år. Utifrån historiska resultat för denna typ av patienter ligger tvåårsöverlevnaden på strax under 50 procent. Vi anser att det kommer krävas betydligt bättre resultat än historisk kontroll för att väcka partnerintresse i detta skede. Pankreascancer är en ansett utmanande indikation och den ännu begränsade mängd data är anledning, anser vi, till att hålla förväntningarna låga kring möjligheterna i projektet. Generellt uppfattar vi dock att det finns ett starkt industriellt intresse i branschen kring att utveckla läkemedel riktade mot RAS-mutationer. Bolagets tredje projekt är TG02 som bygger på samma peptiduppsättning som TG01, men där ytterligare en adderats för att täcka upp relevanta RASmutationer förekommande vid kolonrektalcancer. En fas I/II-studie är under uppstart och ska genomföras i Australien. Eftersom checkpointhämmare väntas få en central roll i framtidens cancerbehandling är det extra intressant att TG02 i den andra fasen av denna studie kombineras med Merck’s PD-1-hämmare Keytruda (pembrolizumumab). Första immunologisk data från denna studie räknar vi med under andra halvåret 2018. Vi förväntar oss att bolaget behöver stärka finanserna under 2017 Targovax går från en period med relativt låg klinisk aktivitet till att ha ett brett kliniskt program, vilket generellt brukar tilltala investerare. Svagheten är att nuvarande finansiering inte är tillräcklig för att ta alla dessa studier i mål. För detta bedömer vi bolaget behöver tillföras ytterligare 150-200 miljoner NOK. Nuvarande finansiering av bolaget bedömer vi är tillräcklig för att finansiera verksamheten i omkring 12 månader framåt. Ökat industriellt intresse kring onkolytiska virus Amgens herpessimplex-baserad onkolytiska virus, Imlygic (talimogene laherparevek), var det första i denna klass att bli godkänt i Europa och USA, Bolaganalys 4 1 leds Targovax vilket skedde under 2015. Detta var en viktig milstolpe för denna läkemedelskategorin och vi kan se ökat intresset inom läkemedelsindustrin. Enbart under det senaste halvåret har flera av de större läkemedelsbolagen tecknat licensavtal med mindre bioteknikbolag som utvecklar onkolytiska virus. Urval affärer onkolytiska virus Bolag / Tagare Utvecklingsfas Virus Kontantersättning Totalt avtalsvärde Datum PsiOxus / BMS Preklin Adenovirus 50 MUSD 886 MUSD Dec 2016 Takara Bio / Otsuka Fas II HSV-1 ND 26 MUSD Dec 2016 Vira Therapeutics / Boehringer Ingelheim Preklin Vesicular Stomatitis Virus ND 210 MEUR Sept 2016 Western Oncolytics / Pfizer Preklin Vaccina ND ND Juli 2016 Targovax har ännu inget licensavtal på plats men två samarbeten Även om Targovax ännu inte har ett licensavtal kring Oncos-102 finns redan samarbete med Astrazeneca och deras checkpointhämmare durvalumab (PD-L1) och med Sotio och deras cancervaccin DCVAC/PCa. Förväntat nyhetsflöde Likt andra forsknings- och utvecklingsbolag inom läkemedelsområdet är nyhetsflöde en viktig del i att driva intresse kring bolaget och påverkar prissättning av aktien. Den ökade kliniska aktiviteten som förväntas under året, innebär även att det blir ett tilltagande nyhetsflöde kring projekten med flera kritiska data som väntas till och med 2018. Tidslinje nyhetsflöde 2017 - 2018 Oncos-102 Initiering fas I /II Melanom Oncos-102 Oncos-102 Initiering fas I Prostatacancer Oncos-102 TG02 Oncos-102 Initiering fas I/II Mesoteliom Initiering immunanalys Kolonrektalcancer Initiering fas I Äggstockscancer 5 2016 H1 TG01 Interimdata co. 1 Pankreascancer TG01 Immunonolgisk data co. 2 Pankreascancer 2017 H2 2018 H1 H2 H1 H2 TG01 2-års överlevnad (första kohorten) Pankreascancer TG02 Interimsdata Kolonrektalcancer TG01 2-års överlevnad (andra kohorten) Pankreascancer TG02 Immunologisk data PoC Kolonrektalcancer (kombo) Oncos-102 Oncos-102 Oncos-102 Interimsdata Melanom Interimsdata Äggstockscancer Fas I data Prostatacancer Oncos-102 Flera betydelsefulla nyheter står för dörren redan i år Oncos-102 Oncos-102 Interimsdata Mesoteliom Fas I/II data Melanom Källa: Targovax Det i våra ögon mest avgörande resultaten blir från studier där Oncos-102 kombineras med checkpointhämmare inom melanom och äggstockscancer. Redan immunologiska data (väntas H2 2017), bedömer vi, har potential att väcka partnerintresse och ge anledning att intensifiera jakten på partner. Bolaganalys 5 Targovax Värdering Vi inleder bevakning av Targovax med ett motiverat värde på 25 NOK Nuvarande värdering på börsen av Tragovax framstår försiktig anser vi, utifrån den potential vi bedömer finns i bolagets projekt, men även relativt liknande noterade nordiska bolag. Vår värdering av Targovax ger ett fundamentalt värde på 25 NOK i vårt basscenario. Oncos-102 är det projekt vi ser som främsta värdedrivare, vilket representerar knappt två tredjedelar av vårt beräknade värde. Bolagets projekt är ännu i tidig klinisk utvecklingsfas, varför risknivån för en investering i Targovax är hög. Bull case bygger på framgång i pågående nyckelstudier för Oncos-102 och TG01 och ger ett fundamentalt motiverat värde på 44 NOK. Bear case har utgått istället från ett negativt scenario i dessa studier och ger ett fundamentalt motiverat värde på 9 NOK. Immunterapi vid behandling av cancer kallas ofta för immunonkologi. Under en människas livstid är det vanligt att cancerceller bildas, men normalt aktiveras då ett immunförsvar som angriper och förgör dessa celler. Ibland genomgår dock dessa cancerceller förändringar som gör dem svåra för immunförsvaret att upptäcka och angripa och då kan dessa växa och bilda tumörer. Immunterapier utvecklas för att stimulera kroppens immunförsvar att attackera dessa tumörceller. Checkpointhämmare bakom det stora intresse som idag finns inom immunonkologiområdet. De produkter som finns på marknaden är antikroppsbaserade läkemedel riktade mot målproteinerna cytotoxiskt T lymfocytantigen-4 (CTLA-4) och programmerad celldöd-1 (PD-1/PD-L1). CTLA-4 har en reglerande roll vid aktivering och nybildning av tumörspecifika T-celler. När den binder till molekyl B7 på antigenpresenterande celler (APC) verkar det som en broms på immunsystemet. Genom att blockera denna dockning förbättras T-cellsaktiviteten. PD-1 har likheter med CTLA-4 och finns på T-celler. Den fungerar som en "strömbrytare" och hjälper T-cellerna från att angripa kroppsegna celler. När PD-1 binder till dess proteinligand, PD-L1, som ofta även uttrycks på tumörceller signaleras att cellen inte ska angripas. Genom att blockera denna dockning bromsas inte attack mot tumörcellen. Cancerimmunitet är en cyklisk process som kan bli självgenererande. Tumörer utvecklar olika sätt att bromsa/förhindra denna process. Immunterapier kan hjälpa immunförsvaret att återställa denna process. PD-1-hämmare är involverade i steg 7, medan CTLA-4-hämmare har sin roll i steg 3. Oncos-102 kan bidra till att avdöda cancerceller och därmed frisätts tumörantigen (steg 1). Dess laddning av GM-CSF stimulerar antigen-presentation (steg 2). TG01/TG02 involverar steg 2, där GM-CSF även stimulerar upptag och presentation via antigenpresenterande celler. Cancerimmunitetscykel Steg 1: Frisättning av tumör antigen Steg 2: APC tar upp tumörantigen som presenteras för immunceller Steg 3: Instruering av T-celler och aktivering (lymfnoder) Steg 4: Aktiverade T-celler söker igenom kroppen tills de finner tumören Steg 5: Infiltration i tumören av aktiverade tumörspecifika T-celler Steg 6: T-celler känner igen tumörceller de är instruerade att avdöda Steg 7: Aktiverade T-celler avdödar specifikt tumörceller de instruerats att hitta. I processen frisätts tumörantigen och allt börjar om i steg 1 Källa: Kim, J. M. et al., Annals of Oncology, 2016 & Chen, D. et al., Cell, 2013 Bolaganalys 6 Targovax Finansiella prognoser Första egna produkt på marknaden väntar vi oss tidigast om fyra till fem år Targovax är ett forsknings- och utvecklingsbolag och saknar löpande intäkter från produkter i marknaden. Bolaget har heller ännu inga kommersiella avtal med partners. Vi räknar inte med att bolaget kommer ha löpande intäkter från en godkänd produkt på marknaden förrän tidigast om fyra till fem år. Dessförinnan handlar det om möjliga intäkter från licensavtal i form av kontantersättning eller milstolpebetalningar. Bolagets strategi är att söka partneravtal för sina projekt efter att ha visat att konceptet fungerar i människa (fas II). Utifrån nuvarande kliniska tidsplan från bolaget förväntar vi oss sådan data kan bli aktuell först mot slutet av 2017. Tills ett partneravtal finns på plats räknar vi med att bolaget fortsätter att visa förluster i verksamheten och vara beroende av finansiering från kapitalmarknaden. Vid utgången av tredje kvartalet 2016 (3o september) uppgick likvida medel till 192,5 miljoner NOK samt räntebärande lån till finländska Tekes (offentligt forskningsstöd) på 39,0 miljoner NOK. Tillfälligt lägre rörelsekostnader under tredje kvartalet 2016 Rörelsekostnader sjönk något under tredje kvartalet och uppgick till 24,8 (29,5) miljoner NOK. Detta är nettokostnader efter avdrag för statsfinansierat stöd, som under perioden uppgick till 0,8 miljoner NOK. Nedgången i rörelsekostnader betraktar vi som tillfällig och beror delvis på en att bolaget under kvartalet kapitaliserat kostnader om 2,5 miljoner kronor. I avsaknad av intäkter blev rörelseresultat (EBIT) i nivå med rörelsekostnaderna och hamnade på -24,8 (-29,3) miljoner NOK. Kvartalsprognoser Targovax (mNOK) Kv1'15 Kv2'15 Kv3'15 Kv4'15 Kv1'16 Kv2'16 Kv3'16 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 Externa kostnader FoU -1,5 -2,4 -2,9 -3,4 -10,8 -11,7 -10,7 Personalkostnader -3,0 -3,7 -13,4 -15,5 -13,2 -12,3 -10,4 Övriga rörelsekostnader -2,2 -6,7 -13,2 -21,8 -7,0 -8,5 -3,8 Nettoomsättning Totala rörelsekostnader -6,7 -12,8 -29,5 -40,8 -31,0 -32,4 -24,8 EBIT -6,7 -12,8 -29,3 -40,8 -31,0 -32,4 -24,8 Finansnetto EBT Skatt Nettoresultat 0,0 0,0 0,5 -0,8 -0,6 -1,0 -0,9 -6,8 -12,8 -28,8 -41,6 -31,5 -33,4 -25,7 0,0 0,0 0,0 -1,9 0,1 0,0 0,1 -6,8 -12,8 -28,8 -43,5 -31,5 -33,4 -25,6 Värt att poängtera är att sommaren 2015 gick Targovax ihop med Oncos Therapeutics. Detta tillsammans med en ökad klinisk aktivitet inför studier är främsta förklaringen till kostnadsökningen vi sett från och med andra halvåret 2015. Bolaganalys 7 Targovax Finansiella prognoser 2016-18 Targovax har lagt upp en ambitiös utvecklingsplan med målet att på egen hand finansiera fyra kliniska studier. Vi bedömer att nuvarande kapital finansierar verksamheten åtminstone fram till slutet av 2017 och därmed möjlighet att nå värdedrivande mål för Oncos-102 inom melanom och TG01 inom pankreascancer. I detta scenario räknar vi med att bolaget avsätter samtliga resurser på de kliniska projekten och nedprioriterar satsningar inom forskning och utveckling. Dessutom innebär scenariot att viktiga investeringar i produktion och dokumentation (CMC), som är nödvändiga inför registreringsstudier och kommersialisering, hålls tillbaka. Även om bolaget arbetat med att utveckla tillverkningsprocesser för projekten finns behov av att göra ytterligare investeringar för att gå vidare i registreringsgrundande studier och för att kunna nå ett regulatoriskt godkännande. Primärt är att investera i CMC för Oncos-102, då myndighetskraven är höga vid tillverkning av onkolytiska virus. Nuvarande finansiering räcker åtminstone till slutet av 2017 I vår prognos för Targovax räknar vi med att kostnaderna fortsätter öka under nästa år och det handlar om ökade kostnader i takt med att fler patienter inkluderas i studierna. Vi förväntar oss även att interimsanalys och analys av immunologisk data för studier bidrar till viss kostnadsökning. Prognosen för 2018 inkluderar riskjusterade intäkter från möjliga licensavtal för Oncos-102. Vi räknar med ökade rörelsekostnader närmaste åren Estimat Targovax (mNOK) 2014 2015 2016e 2017e 2018e 0,1 0,1 0,0 0,0 126,0 Externa kostnader -6,3 -10,2 -46,7 -60,1 -55,0 Personal kostnader -5,4 -35,6 -49,1 -48,8 -53,0 Övriga rörelsekostnader -6,0 -44,0 -25,6 -29,9 -31,0 Nettoomsättning Totala rörelsekostnader -17,6 -89,8 -121,4 -138,8 -139,0 EBIT -17,6 -89,6 -121,3 -138,8 -13,0 Finansnetto EBT -0,1 -0,3 -3,0 -2,8 -2,4 -17,6 -89,9 -124,3 -141,6 -15,4 0,0 -1,9 0,2 0,0 0,0 -17,6 -91,8 -124,1 -141,6 -15,4 Skatt Nettoresultat För att slutföra samtliga studier (finansiering till och med H1 2019) bolaget driver på egen hand, för att kunna satsa offensivt på forskning och utveckling och slutföra CMC bedömer vi att ytterligare omkring 150-200 miljoner NOK behöver läggas till ovanstående prognoser. Bolaganalys 8 Targovax Värdering I värdering av Targovax tillämpar vi en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell, där varje enskilt projekt värderas i en sum-of-the-parts (SOTP)modell. För att fånga riskerna i bolaget, utvärderar Redeye bioteknikbolag på två sätt: 1) genom att justera för projektspecifika utvecklingsrisker och 2) genom att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar bolagsspecifika risker (Redeye Rating). Värdering av Targovax ger ett fundamentalt värde på 25 NOK Vår NPV SOTP analys ger ett värde av Targovax på 25 NOK per aktie vid ett avkastningskrav på 16 procent. Analysen utgår ifrån bolagets tre kliniska program TG01, TG02 och Oncos-102, där vi ser att det i nuläget finns en tydlig plan och finansiering för att driva projekten framåt. Värdering Targovax Sum-of-the-parts Projekt Indikation Lansering Nuvärde (MNOK)* Oncos-102 Solida tumörer 2022 635 TG-01 Pankreascancer 2021 257 TG-02 Kolonrektalcancer 2024 123 Motiverat teknologivärde (MNOK) 1 015 Nettokassa (MNOK)** 125 Ackumulerade adm.kostnader (MNOK) -87 Motiverat fundamental värde Antal aktier, full utspädning (milj.) Motiverat värde per aktie (NOK) 1 052 42,2 25 * Värderingen baseras på 8,4 USD/NOK och ett avkastningskrav på 16,0 %, **Estimerad per sista december 2016 Vi räknar med försäljningspotential på över 1 miljard för Oncos-102 I vårt basscenario, som presenteras ovan, har vi räknat med en försäljningspotential för Oncos-102 på 1.040 miljoner dollar, vilket utgår från det kliniska program bolaget avser att genomföra. För TG01 beräknar vi försäljningspotentialen inom pankreascancer till 560 miljoner dollar och för TG02 beräknar vi försäljningspotentialen till 840 miljoner dollar. I tabellerna på nästa sida presenteras försäljningsestimat för respektive projekt per indikation fram till och med 2030. Osäkerheten i våra prognoser är hög, då den kliniska dokumentationen ännu är begränsad. Mer utförlig beskrivning bakom våra antaganden finns under respektive projekt och indikation. Bolaganalys 9 Targovax Försäljningsprognos 2020-2030 för Oncos-102 per indikation (MUSD) 2020 0 0 0 0 2021 0 0 0 0 2022 44 16 27 2 2023 83 26 53 4 2024 133 38 89 6 2025 164 44 112 8 2026 177 44 125 8 2027 173 40 125 8 2028 156 36 113 8 2029 141 32 102 7 2030 102 10 92 0 Melanom USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 63 63 0 0 145 107 38 0 221 157 64 0 269 188 81 0 283 192 91 0 268 176 92 0 245 162 84 0 224 148 76 0 84 45 38 0 Äggstock USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 18 18 0 0 65 44 16 5 116 64 41 11 156 81 58 16 185 91 73 21 192 87 82 23 184 84 78 22 124 42 71 11 Kolonrektal USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 11 0 0 51 28 16 7 106 47 41 18 167 68 68 31 220 76 99 45 235 73 112 50 226 71 108 48 217 68 104 46 Prostata USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17 17 0 0 71 44 23 4 132 64 59 10 180 80 85 14 216 90 108 18 232 91 121 20 189 46 123 20 Total USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 107 79 27 2 257 162 91 4 487 284 185 18 726 387 297 41 915 448 401 66 1026 463 475 88 1044 448 498 98 1007 425 485 96 715 211 428 77 Total riskjusterat USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 37 18 4 0 69 34 17 0 113 56 32 2 148 72 47 4 165 79 61 7 166 79 68 9 160 75 70 10 150 70 67 10 66 29 55 7 Mesoteliom USA EU Japan Försäljningsprognos 2020-2030 för TG01 & TG02 per indikation (MUSD) 2020 0 0 0 0 2021 31 31 0 0 2022 134 81 29 25 2023 273 138 73 62 2024 416 188 123 105 2025 513 214 167 132 2026 555 219 188 148 2027 564 224 190 150 2028 561 217 193 151 2029 558 211 195 152 2030 555 204 198 153 Kolonrektal (TG02) USA EU Japan 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 52 52 0 0 243 132 77 34 472 191 196 85 648 242 284 122 786 272 360 154 840 261 406 173 808 251 391 166 Total USA EU Japan 0 0 0 0 31 31 0 0 134 81 29 25 273 138 73 62 468 240 123 105 756 346 244 166 1027 410 384 233 1212 465 475 272 1347 489 553 305 1398 472 601 325 1363 456 589 319 Total riskjusterat USA EU Japan 0 0 0 0 8 4 0 0 23 10 3 3 41 17 9 8 67 27 15 13 92 37 27 19 109 42 39 25 122 47 46 28 128 48 53 31 126 47 57 32 122 45 56 32 Pankreas (TG01) USA EU Japan Vi anser prissättning av Imlygic som bra referens i USA I vår modellering av försäljningspotentialen för projekten har vi använt oss av en prissättning per behandling som uppgår till 65.000 dollar i USA och 50.000 dollar på övriga marknader. Detta är en prisnivå som är lägre än merparten av dagens lanserade immunterapier, där priser på över 100.000 dollar per behandling är vanligt förekommande. Vi har dock framför allt valt att använda prissättningen av Imlygic som en bra referens (läs mer under Appendix 4). Bolaganalys 10 Targovax Den tidiga kliniska utvecklingsfas bolagets projekt befinner sig i innebär att utvecklingsrisken är hög. För Oncos-102 anser vi dock att de två samarbeten som finns på plats är argument för en något lägre riskjustering än den generella (se Appendix 3), då det i våra ögon ger viss extern validering. Vår riskbedömning per projekt, indikation och klinisk fas presenteras nedan. Projektrisk per utvecklingsfas Tabell: Projektrisker per utvecklingsfas Fas I Fas II Fas III Reg Total Oncos-102 Mesoteliom Melanom Äggstock Kolon Prostata TG01 Pankreas TG02 Kolonrektal Sannolikhet för godkännande med eller utan partner 95% 95% 95% 95% 95% 40% 50% 40% 20% 25% 40% 60% 40% 40% 50% 90% 90% 90% 90% 90% 14% 26% 14% 7% 11% 100% 45% 30% 90% 12% 90% 25% 40% 90% 8% Källa: Smietana, K et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2016 Vi räknar inte med att Targovax på egen hand driver projekten hela vägen till marknad, utan söker partner efter att visat effekt i patient. Följande utgångspunkter har vi använt i våra prognoser kring avtal: I våra estimat inkluderar vi ett möjligt licensavtal kring Oncos-102 i slutet av 2018 Avtal kring TG-plattformen väntar vi oss 2020 För Oncos-102 har vi modellerat ett licensavtal under andra halvåret 2018, vilket kräver positiva resultat i förestående melanom-studie mot slutet av 2017. Vi skissar på ett scenario med en kontantersättning på 30 miljoner dollar och ett totalt avtalsvärde om 450 miljoner dollar och en möjlig royalty på 16 procent från framtida försäljning. Sammanlagt innebär det ersättning på 30 procent av riskjusterade framtida förväntade intäkter. I våra estimat kring TG01 har vi utgått från att Targovax egen hand genomför ytterligare en studie efter pågående fas I/II innan ett licensavtal är möjligt. Vi räknar med ett avtal 2020. Kontantersättning på 40 miljoner dollar och ett totalt avtalsvärde om 300 miljoner dollar, vilket utgör 10 procent av riskjusterade förväntad försäljningsintäkt. Därtill har vi räknat med en möjlig royalty på 25 procent från framtida försäljning. Även för TG02 räknar vi med att bolaget behöver göra ytterligare studier på egen hand, än den nu pågående inom kolonrektalcancer, för att lyckas attrahera partnerintresse. Vi har i prognosen inkluderat licensavtal från 2020. Kontantersättning på 30 miljoner dollar och ett totalt avtalsvärde om 300 miljoner dollar, med en möjlig royalty på 20 procent från framtida försäljning. Detta innebär 30 procents ersättning utav framtida riskjusterade förväntade intäkter. Våra antaganden kring avtalsmöjligheter kommer troligen behöva justeras framöver i takt med att mer klinisk data blir tillgänglig. Bolaganalys 11 Targovax Värdering jämförbara bolag Utöver att analysera sektorvärderingen har vi gjort en relativvärderingsanalys av Targovax med relevanta nordiska läkemedelsutvecklande bolag. Beräkning av nettokassa utgår ifrån kassa per sista september 2016 och i vissa fall inkluderas nettofinansiering från genomförda nyemissioner därefter. Även om Targovax-aktien utvecklats starkt i år framstår värderingen inte på något sätt utmanande, utan snarare fortsatt lägre än relevanta peerbolag, som exempelvis Immunicum. Relativvärdering – urval relevanta biotechbolag (NOK) (mNOK) Börsvärde Nettokassa Teknologivärde (EV) Antal projekt Utvecklingsstadie 603 154 449 3 Fas II 4175 1040* 3135 1 Fas II/Pivotal 538 85* 453 3 Fas II Norska forskningsbolag Targovax Nordic Nanovector PCI Biotech Medel Median 1772 1346 603 453 Svenska forskningsbolag inom immunonkologi Alligator Bioscience 2042 608 1434 5 Fas I Bioinvent 801 243 558 4 Fas II Immunicum 656 111 545 2 Fas II Medel Median 1166 846 801 558 Svenska forskningsbolag inom läkemedesutveckling Dextech Medical 388 18* 370 1 Fas II Hamlet Pharma 293 27 266 1 Fas II Index Pharmaceuticals 333 185 148 1 Fas II Saniona 868 59 809 8 Fas II 1418 384 1034 1 Fas II Wilson Therapeutics Medel 660 525 Median 388 370 Avser stängningskurser 25 januari 2017 *Redeye beräkning Det är framför allt teknologivärdet (EV) som vi tycker är intressant att studera för bolag i liknande utvecklingsfas som Targovax. Scenarioanalys Närmaste åren står Targovax inför betydande kritiska händelser kring huvudprojekten, vilket kommer ha en mycket stor påverkan på värdet av projekten och bolaget. Nedan har vi skissat på två olika scenarier, ett mer positivt scenario och ett mer negativt scenario, vilka styrs av olika utfall för dessa kritiska händelser. Bolaganalys 12 Targovax I vårt optimistiska Bull Case-scenario har vi gjort följande antaganden kring kritiska faktorer för bolaget till och med 2018: Värdering i Bull Case 44 NOK Oncos-102 visar lovande resultat i kombination med checkpointhämmare som motiverar fortsatt utveckling (sannolikhet höjd till omkring 40 procent inom melanom) Övriga program avancerar och interimsavläsning från pågående Oncos-102-studier bekräftar bra säkerhet och tolererbarhet TG01 visar bra resultat i pågående studie pankreascancer som motiverar fortsatt utveckling (sannolikhet höjs till 27 procent) Fundamentala värde i Bull Case-scenariot uppgår till 44 NOK I vårt Bear Case-scenario har vi istället skissat på ett negativ scenario för huvudprojekten: Värdering i Bear Case 9 NOK Resultat från melanom studien med Oncos-102 blir en besvikelse och ger inte stöd för fortsatt utveckling inom indikationen Utsikterna för att få till ett partneravtal försämras och skjuts fram till 2020 TG01-studien inom pankreascancer når inte mål för att motivera fortsatt utveckling och även TG02 läggs på is efter svaga data Fundamentalt värde i Bear Case-scenariot uppgår till 9 NOK Bolaganalys 13 Targovax Bolagsbeskrivning Targovax är ett nordiskt bioteknikbolag med huvudkontor i Oslo, Norge, verksamhet i Finland, en norsk verkställande direktör, Øystein Soug, och en svensk forskningschef, Magnus Jäderberg. Verksamheten är inriktad på forskning och utveckling av nya immunterapier för behandling av cancer, vilket sker utifrån två separata plattformar; en cancervaccinplattform med inriktning på mutationer av RAS-protein och en plattform av modifierade onkolytiska virus. Nuvarande bolagsstruktur blev till i juni 2015 när norska Targovax köpte finska Oncos Therapeutics. Samgåendet har skapat ett bolag med en bredare projektportfölj, varav tre aktiva projekt i klinisk fas. Utvecklar immunterapier för att behandla cancer Utvecklingsportfölj - Targovax Projekt Indikation TG01 Pankreascancer Oncos-102 Mesoteliom Oncos-102 Äggstockscancer Oncos-102 Melanom TG02 Kolonrektalcancer Oncos-102 Prostatacancer Forskningsfas Preklinik Fas I Fas II Fas III Reg. Marknad Forskningsportfölj TG03 Oncos-X02 Källa: Targovax Nästa steg Aktiviteten i den kliniska portföljen väntas öka närmaste månaderna (grå markerat) när nya studier inleds, vilka finansieras på egen hand och av samarbetspartners. Bra erfaret ledarskap borgar för rätt saker görs Väl sammansatt ledningsgrupp Targovax har ett på pappret starkt ledningsteam, där flera nyckelpersoner har lång och relevant erfarenhet från läkemedelsindustrin. Det finns även personer med entreprenöriell erfarenhet, vilket kombineras med personer som tidigare gjort resan att ta ett innovationsdrivet utvecklingsbolag till partnersamarbete och sedermera uppköp. Organisationen består av knappt 30 personer. Forskning och utveckling sker i Norge och Finland. Ledning, administration, affärsutveckling och klinisk utveckling hanteras från Norge. På ägarsidan finns välkända nordiska specialistinvesterare som Healthcap från Sverige och Radiumhospitalets forskningsstiftelse från Norge. Bägge har en aktiv roll i bolaget med representanter i styrelsen, vilka kan bidra med sina respektive nätverk. Även om de var med och backade upp bolaget Bolaganalys 14 Targovax i senaste emissionen framstår de dock för oss främst som investerare till bolag i de tidiga faserna av utvecklingen och förväntas ta en något passivare roll vid finansiering av verksamheten när projekten går in i de mer kapitalintensiva faserna, så som fas II och fas III. Deras ägande ger dock en validering av bolaget åt andra investerare som kan vara viktigt vid behov av nya kapitalanskaffningar. Vill bygga värden i kliniska studier Bolagets affärsstrategi är att söka partneravtal först efter att visat effekt i människa (proof-of-concept (POC)). Som alltid hos mindre forsknings- och utvecklingsbolag uppfattar vi dock inte att strategin är helt skriven i sten. Eftersom Targovax anger att man vill bli en ledande aktör inom immunonkologiområdet, är det troligt bolaget helst vill behålla vissa rättigheter till enskilda marknader eller indikationer vid partneravtal. Partnerstrategi – efter PoC visats i projekten Stark tillväxt förväntas inom bolagets fokusområde Den globala försäljningen av cancerläkemedel beräknas till omkring 80 miljarder dollar under 2015, enligt EvaluatePharma, och är därmed det största enskilda indikationsområdet. Trots att flera storsäljande cancerläkemedel tappar patent närmaste åren förväntas området fortsätta visa stark tillväxt och årlig försäljning bedöms öka till 190 miljarder dollar under 2022, enligt EvaluatePharma. Cancerläkemedelsförsäljningen förväntas dubblas kommande fem år Försäljning av cancerläkemedel 2016-2022 200 180 160 Miljarder dollar 140 120 100 80 60 40 20 0 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Källa: Evaluate Pharma 2016, Redeye Immunonkologi förväntas vara en viktig drivare av tillväxten inom cancerområdet Främsta drivare av tillväxten är nya målinriktade och immunonkologiska behandlingar. Här har vi redan sett flera produkter lanseras senaste åren, så kallade checkpointhämmare, vilka snabbt är på väg att etableras som standardbehandling inom ett flertal cancerindikationer. Det handlar om produkterna: Opdivo från Bristol-Myers Squibb (BMS), Yervoy från BMS, Keytruda från Merck och Tecentriq från Roche, vilka på rullande tolvmånadersbasis per den sista september 2016 omsatte 5,2 miljarder dollar (+148 procent y/y). Bolaganalys 15 Targovax Försäljning lanserade checkpointhämmare 1800 1600 1400 MUSD 1200 1000 800 600 400 200 Snabb försäljningstillväxt för checkpointhämmare 0 1Q132Q133Q134Q131Q142Q143Q144Q141Q152Q153Q154Q151Q162Q163Q16 Yervoy (BMS) Keytruda (Merck) Opdivo (BMS) Tecentriq Källa: Bolagssidor & Redeye Produkterna har visat mycket goda och varaktiga behandlingsresultat i tidigare svårbehandlade patienter inom ett antal olika cancerindikationer. De starka behandlingsresultaten har skapat förutsättningar för en hög prissättning av dessa läkemedel som överstiger 100.000 dollar per år. Framgångarna med checkpointhämmare har skapat nytt liv inom området senaste åren och aktiviteten att utveckla immunterapier har ökat väsentligt. Antal aktiva projekt immunonkologi Framgångar inom området har drivit upp intresset Källa: Pharmaprojects 2016 (*Avräkning sker i mars varje år) Ett flertal av de större läkemedelsbolagen inte varit snabba nog in i immunonkologiområdet (I/O), vilket varit jackpot för flera mindre bioteknikbolag från en ökande partnering aktivitet och möjlighet att få till omfattande avtal. Mellan 2011 och 2015 tecknades drygt 200 avtal inom I/O-området. Avtalen har avlöst varandra och prislappen drivits högre av framför allt de som varit senare in i fältet. Den genomsnittliga transaktionsstorleken ökade under 2013-2015 ökat med omkring 78 procent samtidigt som antalet avtal även steg kraftigt. Bolaganalys 16 Antal transaktioner Total transaktionsstorlek (MUSD) 90 18000 80 16000 70 14000 60 12000 Transaktion USD Antal Targovax 50 40 30 10000 8000 6000 20 4000 10 2000 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 0 2015 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Källa: GlobalData 2016 Försäljning av I/Oterapier förväntas uppgå till 34 miljarder dollar under 2024 Den höga aktiviteten inom området väntas leda till att nya produkter når marknaden närmaste åren. Prissättningen för dessa produkter väntas vara på en hög nivå och detta tillsammans med breddat indikationsfönster för redan godkända I/O-läkemedel är anledning till höga förväntningar om tillväxt inom området. Försäljningen beräknas mer än fördubblas fram till år 2024 och öka till 34 miljarder dollar enligt GlobalData. Cancerområdet – stort medicinskt behov… Varje år diagnostiseras 14 miljoner människor med cancer och siffran väntas stiga till 22 miljoner fall de närmaste två decennierna i och med att vi lever allt längre (World Cancer Report 2014, WHO). År 2012 tog cancer över 8 miljoner liv och siffrorna fortsätter att stiga (American Cancer Society 2012). Estimerad incidens och dödsfall (2015), USA Det är fortsatt stora behov av mer effektiva läkemedel vid avancerad sjukdom Källa: American Cancer Society, 2015 Som vi nämnde ovan är cancer alltjämt ett tillstånd förknippat med hög dödlighet inom många av dess indikationer. De främsta utmaningarna är att behandla patienter med avancerade tumörer, där cancern spritt sig (metastaser). Dessutom är det vanligt att patienter utvecklar behandlingsresistens. Det är i dessa skeden som dödligheten är som högst och orsakar Bolaganalys 17 2015 Targovax mer än 90 procent av alla cancerrelaterade dödsfall (Cancerfondrapporten, 2016). Femårsöverlevnad (definitionen av bot) vid metastaserad tumör är fortsatt låg i ett antal olika indikationer, se nedan. Femårsöverlevnad (%) metastaserad sjukdom 30% 25% 20% 15% 10% 5% Dåliga utsikter för patienter med metastaserad pankreascancer 0% Källa: National Cancer Institute, SEER databas 2006-2012 Kombinationer för att förbättra effekten Sedan godkännandet av Provenge (Valeant Pharamceuticals) år 2010 har området för immunoterapi upplevt en stor omställning. I/O har fått ett helt nytt fokus inom läkemedelsindustrin och blivit ett specialområde inom onkologi. Vi noterar att nästan alla av de stora läkemedelsbolagen i dag har byggt upp närvaro med projekt inom området för att ta en plats inom detta snabbväxande fält. De bolag som ligger i framkant är Bristol-Myers Squibb och Merck, men tätt följda av bolag som Astrazeneca, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer och Roche, för att nämna några. Tidsaxel lansering av läkemedel inom immunonkologifältet Generation I Generation II Yervoy (BMS) Generation III T-VEC (Amgen) TG01 Keytruda (Merck) 2010 2011 2012 2013 Tecentrig (Roche/Genentech) 2015 2014 2016 2017 2018 2019 Durvalumab (Astra) Provenge (Denderon uppköpt av Valeant) Blincyto (Amgen) Oncos-102 C AR-T (Novartis) Opdivo (BMS) Källa: Redeye, Hoos, A et al., Nature Reviews.Drug Discovery, 2015 Bolaganalys 18 Targovax Som vi nämnde ovan har checkpointhämmare visat fantastiska varaktiga behandlingsresultat i vissa tidigare svårbehandlade tumörformer, så som i exemplet nedan där Opdivo jämförs med cellgiftet docetaxel i patienter med spridd NSCLC som inte längre svarar på första behandlingsalternativet. Överlevnadsdata 2L-patienter med NSCLC ~70 procent av patienterna uppnår inte varaktig respons Huvuddelen av patienterna svarar inte varaktigt på behandlingen Källa: Brahmer, J. et al, NEJM 2015 Lika imponerande som den ökade andelen patienter som lever längre med Opdivo, är det även tydligt att en majoritet av patienterna inte botas av denna behandling. För att verkligen uppnå paradigmskifte inom fler cancerindikationer och ytterligare förbättra behandlingsresultaten riktas fokus på att utveckla effektiva kombinationer med dessa och befintliga regimer, men även med nya måltavlor (projekt under utveckling). Speciellt intressant är möjligheten att kombinera immunterapier och här finns data från studier inom exempelvis melanom som visar att effekterna förstärks ytterligare. Överlevnad Överlevnad Målbild långtidsöverlevnad cancerpatienter (illustrativt) IO-kombinationsterapi IO-terapi IO-terapi Obehandlad Målinriktade terapier Tid Målinriktade cancerterapier Tid Kontrollbehandling C PI Kombinationsterapi Källa: Redeye, Salvati, M. 3rd Intl Symp in Lung Ca, 2014; Ribas A, WCM, 2013; Ribas A, et al., Clin Cancer Res 2012, Drake CG, Ann Oncol 2012 Det är att vara en del i framtida immunterapeutiska kombinationer vi ser den stora potentialen för Targovax projekt. Det är även här etablerade aktörer riktar störst fokus i sin jakt efter nya lovande projekt att köpa in för att komplettera deras utvecklingsportföljer. Bolaganalys 19 Targovax Virus för att behandla cancer Oncos-102 har studerats i en fas I-studie Biverkningsprofilen framstår relativt mild för Oncos-102 Onocs-102 (tidigare benämnd CGTG-102) är ett onkolytiskt (cancerdödande) adenovirus (förkylningsvirus) som visat lovande resultat i patienter och prekliniska modeller. I en slutförd fas I-studie visades att Oncos-102 kan väcka immunrespons i patienter med avancerade solida tumörer, som fått ett antal tidigare cellgiftsbehandlingar, men som inte längre svarar. Oncos-102 har även ingått i det kliniska programmet ATAP (ej klinisk studie) i Finland, där det getts till 115 cancerpatienter med ett 20-tal olika tumörtyper, för vilka behandlingsalternativen tagit slut. Advanced Therapy Access Program (ATAP) genomfördes på Docrates Hospital i Helsingfors, Finland, mellan åren 2007–2012, där Oncos-102 gavs till patienter i tumören (intratumoralt), i pleura, i peritoneum eller i blodet (systemiskt). Vårt sammantagna intryck av data från den kliniska studien och kliniska programmet är att Oncos-102 har en relativt mild biverkningsprofil och visat resultat i vissa svårbehandlade patienter. En mild biverkningsprofil ser vi som en förutsättning för att kombinera Oncos-102 med andra cancerterapier, vilket vi bedömer är där den stora potentialen ligger i projektet. Patentansökningar är inlämnade för Oncos-102 som omfattar alla viktiga kommersialiserbara marknader. Godkännande finns redan för exempelvis USA och Europa, där patentskyddet sträcker sig till slutet av 2029. Därtill har Oncos-102 tilldelats särläkemedelsstatus i EU och USA inom cancerindikationerna mesoteliom, sarkom och äggstock. Tumörselektivt virus utrustat med GM-CSF Oncos-102 ges intratumoralt till patienter Oncos-102 (Ad5/3-Δ24-GMCSF) är ett adenovirus av serotyp 5 (Ad5), som många individer redan utvecklat immunitet mot. I Europa och USA beräknas förekomst i befolkningen av neutraliserande antikroppar till Ad5 på 60-70 procent (Uusi-Kerttula, H. et al., Viruses, 2015). Detta är en viktig anledning till att ge Oncos-102 intratumoralt och på så sätt minska systemisk exponering. Om onkolytiskt virus ges systemiskt, i patienter med neutraliserande antikroppar, krävs mycket höga doser av virus, vilket ökar riskerna för toxicitet och att immunförsvaret överreagerar. Det bör tilläggas att även om patienten inte har neutraliserande antikroppar kommer, med största sannolikhet, det utvecklas vid återupprepad behandling och det gäller för de flesta onkolytiska virus-behandlingar. En annan utmaning för att uppnå kraftfull effekt är att virus tas upp i målceller. Det har visats att de flesta tumörer har ett lågt uttryck av Ad5 receptorer, coxsackie-adenovirus receptorn (CAR), vilket kan vara en förklaring till tidigare svaga resultat med onkolytiska adenovirus av denna serotyp. För att förbättra upptaget i tumörceller har Oncos-102 modifierats, där knopparna som sticker ut från virusets hölje (se nästa sida), binder till receptorer på cellen, har ersatts med knoppar av serotyp 3 (Ad3). Ad3 receptor har visat högre uttryckt på tumörceller, vilket speciellt noterats vid exempelvis äggstockscancer (Kaufman, H. et al., Nature Review of Drug Discovery, 2015). Bolaganalys 20 Targovax Adenovirus Hölje Knopp Källa: Targovax Oncos-102 har modifierats för att minska risken att påverka friska celler För att minska risken att skada friska celler har Oncos-102 modifierats för att vara cancercell specifikt. Man har gjort virusets E1A protein icke-funktionellt och det genom att ta bort baspar delta 24 (Δ24) i E1A-region. Därmed har risken minskat att påverka friska celler. Dock kan Oncos-102 fortsatt replikera i cancerceller, då dessa ständigt är i celldelningsläge. Adenovirusvektor – ONCOS -102 Källa: Targovax Oncos-102 har laddats med cytokinen GM-CSF För att förstärka den immunstimulerande effekten av behandlingen har Oncos-102 laddats med GM-CSF (granulocyt/makrofag - kolonistimulerande faktor) (transgene). GM-CSF anses stimulera antigenpresentation för antigen presenterande celler (APC), så som dendritceller (DC) och aktiverar flera typer av immunceller så som naturliga mördar (NK)-celler. Även här är intratumoral administreringen en fördel, då systemisk GM-CSF kan leda till toxicitet och bidra till rekrytering av immunsuppressiva celler till tumörer (Bramante, S., University of Helsinki, 2015). Den terapeutiska effekten av Oncos-102 sker via flera mekanismer. När Oncos-102 infekterar tumörceller sänds varningssignaler, som gör tumörceller mer synlig för immunförsvaret. Inne i tumören använder det värdcellen för att kopiera DNA (replikera) samt producera GM-CSF. Replikering leder till att virus till slut får cellen att lösas upp/sprängas (lysera) och virus kan då lämna cellen för att angripa nya kringliggande tumörer. Därtill sprids framställd GM-CSF i tumörens närmiljö som ger stimulans till immunceller. Patentspecifika tumörfragment (antigen), som bildas när tumörceller upplöses, tas upp av APC, som migrerar till lymfnoder. I lymfnoder presenterar APC tumörantigen för T-celler, vilket i sin tur leder till produktion av hjälpar CD4+ T-celler och cytotoxiska CD8+ T-celler, instruerade att känna igen och angripa celler som uttrycker specifikt tumörantigen. Bolaganalys 21 Targovax Verkningsmekanism – Oncos-102 Källa: Pesonen, S. et al., CIMT poster, 2014 Lovande resultat i en första klinisk studie Tolv patienter inkluderades till fas I-studien Våren 2012 inleddes en fas I-studie av öppen design, där Oncos-102 gavs intratumoralt. I studien inkluderades tolv patienter med solida tumörer. Det handlade generellt om mycket svårbehandlade patienter, där samtliga tidigare genomgått ett antal cellgiftsbehandlingar, men ändå uppvisade tumörprogression. Primärt mål i studien var att identifiera en optimal, säker, tolererbar dos att gå vidare med i efterföljande studier. Då det var patienter som inkluderades i studien var det även möjligt att studera effektdata så som tumörrespons, överlevnad och immunologisk data. Patienter fick Oncos-102 injicerat i tumören till tre olika doser av virus-partiklar (3x1010, 1x1011 eller 3x1011) upp till nio gånger vid dag 1,4, 8, 15, 29, 57, 85, 113, 141 och. Därtill gavs patienter cellgiftet cyklofosfamid i en daglig låg dos. Studiedesign fas I – Oncos-102 Källa: Targovax presentation Cyklofosfamid har visat på dämpning av immunsuppression Låg dos cyklofosfamid har visat synergi med onkolytiska virus i prekliniska studier och minskning av antivirala immunceller. Dessutom finns stöd för att cyklofosfamid minskar regulatoriska T-celler, vilka hämmar immunceller i tumörer, men utan en negativ påverkan på antitumöreffekten. I studien genomfördes tre biopsier (se ovan), där första skedde före första behandlingen och sedan vid dag 29 och 57. Det togs även blodprov, tre blodprov samma dag som patienter fick Oncos-102 (före behandling, 6 och 24 timmar efter). Bolaganalys 22 Targovax Data visade att Oncos-102 var säkert och tolererades väl vid alla dosnivåer. Ingen korrelation mellan dos och biverkningar noterades, vilket heller inte var väntat och i linje med vad som setts för andra onkolytiska adenovirus. Den dos som vi uppfattar att bolaget går vidare med är den högsta på 3x10 11 viruspartiklar. SD = tumörvolym ökar inte, PD = progress i sjukdomen (tumören växer) Av de tolv patienterna i studien hade två ett snabbt sjukdomsförlopp och avled före första kliniska utvärderingen efter tre månader. Av återstående uppvisade fyra (40 procent) av tio utvärderingsbara patienter stabil sjukdom (SD) och övriga progress (PD) vid utvärdering efter tre månader. Vid uppföljningen därefter, efter sex månader, uppvisade samtliga utom en patient PD. Median progressionsfriaöverlevnad (PFS) uppgick till 2,9 månader och medianöverlevnad till 9,3 månader. Studien är begränsad i dess omfattning, det saknades kontrollgrupp och det handlar om en heterogen patientgrupp, varför det inte går att dra några tydliga slutsatser utifrån respons- och överlevnadsdata. Generellt svårbehandlade patienter rekryterades till första fas I-studien I denna typ av svårt sjuka patienter med kort förväntad överlevnad är det ofta svårt att visa tydliga resultat med immunterapier, då immunförsvaret är försvagat, ett snabbt sjukdomsförlopp och det råder omfattande immunsuppression i tumören. Patientdata fas I-studie Oncos-102 Dos, antal viruspartiklar Patient numrering Cancer indikation Antal tidigare behandlingar RECIST (3 mån) Överlevnad (månader) 3x1010 3x1010 3x1010 1 2 4 Äggstock Kolon Kolon 16 3 4 SD SD PD 9,3 12,7 4,1 1x1011 1x1011 1x1011 6 8 9 Lever Lung Mesoteliom 2 3 2 PD PD PD 3,6 5,2 8,5 3x1011 3x1011 3x1011 3x1011 3x1011 3x1011 13 14 15 17 18 19 Ändtarm Mesoteliom Livmoder Mjukdelssarkom Bröst Äggstock 4 2 5 6 11 7 PD SD Inte nådd PD Inte nådd SD 9,7 18,1 11,1 41 Källa: Targovax, Ranki, T. et al., Journal for Immunotherapy of Cancer, 2016 Det mest intressanta i studien, enligt oss, var immunologisk data, vilken visade positiva signaler med ökning av immunceller i tumörer. Särskilt intressant är den koppling som noteras mellan överlevnad och ökning av immunceller, vilket var tydligast i patient nummer 14 och 19, där det även kunde konstateras tumörspecifika CD8+ T-celler i tumören, se nästa sida. Bolaganalys 23 Targovax Förändring av immunceller i blodet efter behandling med Oncos-102 CD68 – monocyter/makrofager CD8 - cytotoxiska T-celler CD4 - T-hjälparceller Källa: Targovax I en patient noterades infiltration av CD8+ Tceller i obehandlad tumör I elva av de totalt tolv patienter i studien noterades ökning av tumörinfiltrerande CD8+ T-celler efter behandling med Oncos-102. Eftersom det visats samband mellan tumörinfiltrerande CD8+ T-celler och prognos för cancerpatienter framstår detta som lovande resultat anser vi. En annan viktig noteringar är att det i en patient även konstaterats infiltartion av CD8+ T-celler i en obehandlad tumör, vilket tyder på aktivering av ett systemisk tumörspecifikt immunsvar. Analyserad data från studien visade en statistiskt signifikant positiv korrelation mellan patienters överlevnad och infiltration av immunceller som CD3+ (T-celler), CD8+ (T-celler), CD68+ (makrofager) och CD11c (dendritceller), se nästa sida. Bolaganalys 24 Targovax Samband ökning av tumörinfiltrerande immunceller och överlevnad efter behandling med Oncos-102 CD163 – monocyter/makrofager CD11c – dendritiska celler m.fl. Källa: Targovax Oncos-102 har prövats i klinisk vardag Över 100 patienter har fått behandling med Oncos-102 genom åren Som vi nämnde ovan har Oncos-102 använts kliniskt i programmet Advanced Therapy Access Program (ATAP). ATAP var ett program som genomfördes på Docrates sjukhus i Helsingfors, där patienter med metastaserande solida tumörer som inte längre svarar på sin behandling erbjöds behandling med onkolytiska virus som sista utväg. Programmet inkluderade totalt 290 patienter, varav 115 patienter behandlades med Oncos-102. All behandling var patientspecifikt utformad, då det inkluderades patienter med många olika tumörformer och hälsostatus. Trots att ATAP inte var en kliniskt kontrollerad studie och det handlade om individbaserad behandling gav detta program värdefull information vad gäller tolerans samt klinisk effektdata i enskilda patienter. Ambitiöst studieprogram står för dörren Den fortsatta utvecklingen av Oncos-102 omfattar fyra kliniska studier. Två av dessa studier driver bolaget på egen hand inom cancerindikationerna melanom och mesoteliom. Mesoteliom-studien har påbörjats men är till- Bolaganalys 25 Targovax fälligt pausad i väntan på att nya produktionsbatcher av Oncos-102 ska godkännas av berörda myndigheter. Denna process påverkar alla studier, förutom melanom studien. Godkännande finns redan i Spanien och vi förväntar oss klartecken på övriga marknader de närmaste månaderna. Två externa samarbeten på plats Utöver de två egna studierna har bolaget de två samarbetsavtalen, där studierna huvudsakligen finansieras av externa parter. Dessa studier är inriktade på cancerindikationerna prostata och kolonrektal/äggstock. Det är ett omfattande studieprogram för ett projekt som ännu saknar en licenspartner och har potential att bygga ordentliga värden i projektet kommande två år. Framför allt kan studierna komma utgöra en bra grund för att väcka licenspartnerintresse vid bra resultat. Vi ser framför allt data från studien inom melanom och kolonrektal/äggstock som betydelsefulla för att kunna attrahera licenspartnerintresse. Melanom-studie utformad för att väcka partnerintresse Melanom-studien ska genomföras på MemorialSloan Kettering Det är en smart och intressant studiedesign som bolaget fått till i förestående fas Ib-studie som vi räknar med påbörjas i början av 2017. Den ska genomföras på välrenommerade Memorial-Sloan Kettering. Studien är ytterst begränsad i sin omfattning med endast tolv patienter med avancerad malignt melanom som inte svarat på behandling med checkpointhämmare. Designen är öppen. Hälften (sex) kommer vara patienter behandlade med PD-1-hämmare Keytruda eller Opdivo och de resterande sex patienterna behandlats med kombinationen av Opdivo och Yervoy. Produkterna och produktkombinationen är idag etablerad inom första behandlingslinjen (1L) för patienter med metastaserad melanom. Studiedesign fas Ib – malignt melanom Källa: Targovax Patienter behandlas med Oncos-102 och Keytruda i pågående fas I/II-studie Patienterna kommer ges tre injektioner av Oncos-102 (dag 1, 4 och 8) varefter behandling med checkpointhämmare (Keytruda) startas igen dag 21 (3 veckor) och sedan återupprepas var tredje vecka. Syftet är att utvärdera huruvida behandling med Oncos-102 kan få dessa patienter att svara på behandling med PD-1-hämmare. Bolaganalys 26 Targovax Resultat från interimsanalys av immunologiskrespons förväntar vi oss ska kunna presenteras redan i slutet av 2017 och en slutavläsning omkring ett år senare. Lyckas bolaget visa på ett väckt immunsvar i dessa patienter med exempelvis ökat antal tumörinfiltrerande CD8+ T-celler i tumörer, bedömer vi det kommer fånga stort intresse i branschen. Första data kan komma redan mot slutet av innevarande år Sjukdomsbeskrivning – malignt melanom Melanom är en form av hudcancer och representerar omkring fem procent av alla hudcancer fall. Det är den mest aggressiva formen och står för cirka 75 procent av alla hudcancerrelaterade dödsfall. Över 150.000 nya fall per år på de sju största marknaderna Sjukdomen karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Melanom uppstår då melanocyter blir maligna. Sjukdomen är vanligast förekommande i länder där en hög andel av befolkningen har ljus hud, vilken anses sämre skyddande mot UVstrålning än mörkare hud. Förekomsten av malignt melanom har stadigt ökat i Europa och USA under de senaste 40 åren och den främsta förklaringen anses vara ökad exponering mot solen och inomhus solning. Nya fall av melanom beräknas till knappt 150.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna. Incidensen i Japan är låg och uppgår till drygt 1.000 nya fall per år. Antalet nya fall väntas fortsätta öka med omkring 1,5 procent per år på dessa marknader för att uppgå till över 200.000 nya fall 2035. Sjukdoms stadie vid diagnos på de större marknaderna Italien Spanien UK Stadie I 75,3% USA 33,0% Japan Frankrike Tyskland 67,8% 67,8% 68,5% 68,5% 67,8% Stadie II 13,1% 36,8% 19,5% 19,5% 17,8% 17,8% 19,5% Stadie III 7,3% 19,4% 11,3% 11,3% 10,9% 10,9% 11,3% Stadie IV 4,2% 10,9% 1,3% 1,3% 2,8% 2,8% 1,3% Källa: Datamonitor Fortsatt dåliga överlevnadsutsikter vid spridd melanom Möjligheterna att överleva sjukdomen är goda om den upptäcks i tid och ännu inte spritt sig (stadie I & II). Femårsöverlevnaden ligger för dessa patienter på cirka 98 procent. Den sjunker till cirka 62 procent när cancern spritt sig till lymfnoder (stadie III) och går ned till cirka 18 procent då cancern spritt sig i hela kroppen (Stadie IV). Vid malignt melanom är det vanligast att tumören opereras bort. För patienter som klassas med stadie III är det vanligt att målinriktade läkemedel och immunterapier kombineras med kirurgi och det gäller framför allt patienter med stadie III övergångssjukdom (in-transit). I detta stadie handlar det om mer avancerade tumörer som är gränsfall till stadie IV, som gör det svårare att behandla med enbart kirurgi. På senare år har det hänt mycket inom området och ett antal nya effektiva behandlingar har nått marknaden. Checkpointhämmare är de läkemedel som rönt störst uppmärksamhet, då dessa visat på varaktig effekt i patienter Bolaganalys 27 Targovax Goda resultat med PD-1hämmare med avancerad melanom. Yervoy var först att visa goda resultat och blev godkänt i USA 2011. Yervoy är ett antikroppsläkemedel som blockerar CTLA-4, ett målprotein som hämmar aktivering av T-celler. Efter Yervoy har även Keytruda och Opdivo godkänts. Dessa antikroppsläkemedel blockerar PD-1, ett protein som uttrycks på aktiverade T-celler. När PD-1 binder till dess ligand PD-L1 på tumörer, så undertrycks den aktiverade Tcellens antitumöreffekt. Det är vanligt att tumörceller uttrycker PD-L1, speciellt vid mer avancerad sjukdom. I fjol godkändes även en kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy i USA och strax före sommaren i år godkändes den även i EU. Effektdata i kombinationen är än tydligare än vad som noterats för dessa läkemedel som monoterapier, men det har varit till priset av svårare biverkningar. Kombinationen uppvisade ökat antal biverkningar av grad 3 och 4 (55% mot 27% för Yervoy), där vanligast var inflammation i tjocktarm. Klinisk data Opdivo + Yervoy (CheckMate-067) Läkemedel n Indikation ORR CR PFS Opdivo + Yervoy Opdivo (mono) 314 316 Melanom Melanom 57,6% 43,7% 11,5% 8,9% 11,5 mån 6,9 mån Yervoy (mono) 315 Melanom 19,0% 2,2% 2,9 mån ORR = Objektiv svarsfrekvens CR = Komplett respons PFS = Progressionsfri överlevnad Källa: Bristol-Myers Squibb En annan grupp läkemedel som lanserats senaste åren inom indikationen är småmolekylära läkemedel som hämmar BRAF och MEK. Dessa är godkända för patienter med BRAF mutation med icke-opererbar eller metastaserad melanom. BRAF och MEK är två protein inom samma signalväg i cancercellen och genom att blockera någon av dessa hämmas okontrollerade celldelning och avdödar tumörceller. Zelboraf (venurafenib) från Roche och Tafinlar (dabrafenib) från Novartis är BRAF-hämmare, medan Cotellic (combimetinib) från Roche och Mekinist (trametinib) från Novartis är MEK-hämmare. Cotellic är godkänt endast i kombination med Zelboraf. Imlygic godkänt för in-transit patienter Första onkolytiska virus godkänt inom melanom Det senaste i raden av nya läkemedel att bli godkända inom indikationen är Imlygic (talimogene laherparepvec) från Amgen, som är ett onkolytiskt modifierat herpes simplexvirus. Imlygics är godkänt för patienter med inoperabel in-transit (stadie IIIb & IIIc) metastaser. Här fanns en nisch i nuvarande behandlingslandskap, där patienter tidigare behandlats med främst cellgifter. Patientpopulationen är dock begränsad och därtill räknar vi med att fler produkter snart blir godkända inom denna nisch, vilket förväntas hämma upptaget i marknaden. Amgen satsar dock på att bredda potentialen med ett antal till nya studier. Speciellt intressant är studien som pågår, där Merck och Amgen samarbetar kring en fas III-studie, för att studera kombination av Keytruda och Imlygic jämfört med enbart Keytruda i patienter med stadie IIIb och IV (n=660). Resultat från fas Ib (MasterkeyBolaganalys 28 Targovax 265) var lovande med effekt i nivå med Opdivo och Yervoy kombinationen (ORR 57,1 procent och CR 23,8 procent). Det som kan tala till fördel för kombination med onkolytiska virus är att Keytruda och Imlygic framstår ha en bättre biverkningsprofil än Opdivo och Yervoy. Visas även bra fas IIIdata kan den därför komma utmana Opdivo och Yervoy i 1L-patienter. Begränsad överlevnadseffekt för Imlygic De kliniska resultaten som monoterapi har ännu varit relativt blygsamma för Imlygic jämfört med andra nya läkemedel som nått marknaden inom indikationen. I den registreringsgrundande OPTiM-studien fick 436 patienter Imlygic intratumoralt eller GM-CSF subkutant. Primär målvariabel var varaktig respons (ORR i över 6 månader). Av de patienter behandlade med Imlygic visade 16 procent varaktig respons jämfört med 2 procent (p<0,0001) för de behandlade subkutant med GM-CSF. ORR uppgick till 26 procent för patienter behandlade med Imlygic, varav 11 procent uppnått CR, jämfört med 6 procent av de som fick GM-CSF. Uppföljningsdata från studien visade även på en signifikant förlängd överlevnad för patienter behandlade med Imlygic med en medianöverlevnad på 23 månader jämfört med 19 månader (p=0,049). Behandling av icke-opererbar och metastaserad melanom PD-1-hämmare utgör 1L inom metastaserad melanom När vi nämner behandlingsriktlinjer framgent avser främst USA, då nya läkemedel snabbare etableras på denna marknad, deras riktlinjer är ofta vägledande i andra länder och fungerar som föregångsland. Nedan är en bild över senaste behandlingsriktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Vi kan konstatera att PD-1-hämmare rekommenderas som 1L-behandlingar och även kombinationen av Opdivo och Yervoy, medan Yervoy i dag rekommenderas som 2L-behandling. Behandling av inoperabel eller metastaserad melanom Inope rabe l stadie III & stadie IV Av ance rad sjukdom - me tastase r In- transit Imlygic (T-Vec) Me tastase r 1st line : Keytruda Opdivo Opdivo+Yervoy BRAF mutations: Tafinlar + Mekinist Zelboraf + C otellic Tafinlar Zelboraf 2nd line : Keytruda Opdivo Opdivo + Yervoy Yervoy BRAF mutations: Tafinlar + Mekinist Zeloboboraf + C otellic Tafinlar Zelboraf Källa: NCCN, 2016 Konkurrenter under utveckling Framgångarna med checkpointhämmare inom indikationen har inneburit genombrott i behandlingen. Trots det råder relativt hög aktivitet i utveck- Bolaganalys 29 Targovax lingen av nya läkemedel inom indikationen. En anledning är att melanom ofta ses som en testindikation för immunterapier. En annan förklaring till det tror vi är framgångarna med immunterapier och att de nu etablerats i behandling av patienter, vilket ger möjlighet att studera nya immunterapier i kombination med dessa. Antal projekt i klinisk fas - Melanom 60 50 40 30 20 10 Hög klinisk aktivitet inom indikationen 0 Fas I Fas II Fas III/NDA Källa: Redeye, Biomedtracker – december 2016 Av de åtta projekt i sen utvecklingsfas (fas III) tycker vi framför allt att epacadostat från Incyte är extra intressant. Epacadostat hämmar det immunsuppressiva enzymet IDO1 och har i likhet med Imlygic visat lovande resultat i kombination med Keytruda. I en fas Ib-studie med 19 patienter visade kombinationen ORR på 58 procent och en relativt mild biverkningsprofil. Fas III (Keynote-252) påbörjades i mitten av 2016 som ska inkludera upp till 600 patienter och första resultaten väntar vi oss i mitten av 2018. I studien testas en kombination av epacadostat och Keytruda mot Keytruda och placebo. Fas III-studien med epacadostat, men även den med Imlygic är de vi framför allt är potentiella utmanare mot Oncos-102. Vi har dock identifierat fler onkolytiska virus som är under utveckling inom indikationen. Onkolytiska virus under utveckling inom melanom Flera onkolytiska virus i klinisk fas Substans Imlygic Cavatak HF10 Telomelysin Bolag Amgen Viralytics Takara Bio Oncolys Biopharma Virus Herpes simplexvirus Coxsackie-virus Herpes simplexvirus Adenovirus Fas III II II II Källa: Redeye, Biomedtracker I en fas II-studie visade Cavatak ORR i 22 av 57 (28 procent) patienter (stadie IIIC & IV), varav CR i 8 (14 procent) patienter och PR i 8 (14 procent). DRR efter sex månader uppgick till 21 procent. Därtill noterades respons i vissa dottertumörer, där Cavatak inte injicerats. En fas Ib-studie pågår, där Cavatak kombineras med Yervoy enligt clinicaltrials.gov som inkluderar upp till 26 patienter och resultat väntas andra halvåret 2017. Bolaganalys 30 Targovax HF10 studeras i kombination med Yervoy i en fas II-studie (2L). Vi uppfattar att 43 patienter inkluderats och top-line-data väntas närmaste månaderna. Preliminära data presenterades på ASCO 2016 som visade ORR på 38 procent, varav CR i 14 procent av patienterna och PR i 24 procent. Data framstår för oss som relativt svag. Oncolys Biopharma avser påbörja en fas II-studie inom melanom efter ha sett tecken på ökad T-cellsinfiltration i en begränsad fas I-studie. Modellantaganden Vi räknar med potential inom 2L I vårt basscenario för indikationen melanom har vi räknat med försäljningspotential för Oncos-102 inom 2L-patienter. Vi räknar med konkurrens från fler produkter som nu är under utveckling, varför vi bedömer möjlig marknadsandel inom denna patientkategori till 20 procent i USA och EU. Denna prognos är avsedd att vara konservativ, då vi ännu saknar klinisk data att luta oss mot. Vid bra data i fas Ib-studie har vi räknat med att nästa steg blir en kontrollerad registreringsstudie, vilken beräknas generera resultat 2021 och därmed en möjlighet att nå marknaden i USA 2022 och vi räknar med ett år senare i Europa. Vi räknar inte med lansering i Japan. Patientbaserad marknadsmodell melanom 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 USA Incidens (antal individer) 82 594 84 383 86 217 88 076 89 940 91 802 93 637 95 464 97 281 99 090 100 890 1 linjens behandling (1L) 28 710 29 333 29 970 30 616 31 264 31 911 32 549 33 184 33 816 34 445 35 070 2L 13 029 13 311 13 601 13 894 14 188 14 482 14 771 15 059 15 346 15 631 15 915 3L 4 473 4 570 4 669 4 770 4 870 4 971 5 071 5 170 5 268 5 366 5 463 7% 12% 17% 20% 20% 18% 16% 15% 4% 971 1 653 2 412 2 896 2 954 2 711 2 486 2 279 696 63 107 157 188 192 176 162 148 45 Oncos-102 marknadsandel (USA) 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential USA (USD) EU Incidens 76 824 77 828 78 827 79 825 80 818 81 807 82 749 83 683 84 605 85 507 86 362 1L 19 206 19 457 19 707 19 956 20 205 20 452 20 687 20 921 21 151 21 377 21 591 2L 8 451 8 561 8 671 8 781 8 890 8 999 9 102 9 205 9 307 9 406 9 500 3L 2 188 2 217 2 245 2 273 2 302 2 330 2 357 2 383 2 410 2 435 2 460 9% 14% 18% 20% 20% 18% 16% 8% Oncos-102 marknadsandel (5-EU) 1L 2L 3L Totalt antal patienter 0 759 1 280 1 620 1 820 1 841 1 675 1 524 769 Försäljningspotential EU (USD) 0 38 64 81 91 92 84 76 38 Japan Incidens 1 241 1 251 1 261 1 271 1 282 1 293 1 302 1 311 1 320 1 329 1 337 1L 310 313 315 318 321 323 325 328 330 332 334 2L 88 89 90 90 91 92 92 93 94 94 95 3L 20 20 20 20 20 21 21 21 21 21 21 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% Totalt antal patienter 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Försäljningspotential Japan (USD) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Oncos-102 marknadsandel (Japan) 1L 2L 3L Totalt antal patienter Oncos-102 Försäljningspotential (USD) 63 145 221 Bolaganalys 31 269 283 268 245 224 84 Targovax Mesoteliom - en nischindikation Klinisk studie påbörjad inom mesoteliom Data från fas II-delen väntar vi oss under första halvåret 2019 Med vägledning från data i tidigare studier har bolaget påbörjat en randomiserad fas Ib/II-studie inom malignt pleuralt mesoteliom. I nuläget ingår två center i Spanien enligt clinicaltrials.gov, men det är troligt att dessa succesivt utökas framöver för att höja patientflödet. Totalt ska 30 patienter inkluderas, vilket blir en blandning av 1L-patienter och de som visar sjukdomsprogression efter 1L (2L-patienter). I studien kombineras Oncos-102 med standardbehandling (SoC) - Alimta (pemetrexed) från Eli Lilly och cisplatin eller karboplatin. Som vi nämnde tidigare har studien varit pausad i väntan på myndighetsgodkännande av nya produktionsbatcher av Oncos-102, men som nu är klart. I den första säkerhetsdelen (1b) inkluderas sex patienter och vid bra data i denna går studien vidare in i en fas II-del, där ytterligare 24 patienter ska inkluderas. Av dessa ska 14 patienter ges Oncos-102 plus SoC under sex behandlingscykler och resterande tio patienter ges enbart SoC. Första data från säkerhetsdelen räknar vi med under andra halvåret 2017 och första resultat från fas II-delen under första halvåret 2019. Vi ser inte denna indikation som drivare till ett partneravtal, utan snarare en väg framåt för att snabbt nå marknaden och något som bolaget kan finansiera på egen hand. Sjukdomsbeskrivning Mesoteliom är vanligtvis en tumör i pleuraepitelet (insidan av lungsäcken) som främst förorsakas av asbest. Sjukdomen drabbar relativt få patienter, vilket gör att indikationen har särläkemedelsstatus. Incidensen uppgår till omkring 10.000 individer per år i Europa och omkring till 3.000 individer i USA. WHO beräknar global incidens till knappt 60.000 individer. Då cancern är svår att diagnostisera upptäcks den ofta sent, när den spritt sig, som bidrar till hög dödlighet. Ettårsöverlevnaden beräknas till 40 procent och femårsöverlevnaden till låga 10 procent enligt asbestos.com Begränsade överlevnadseffekt med dagens standardbehandling Kirurgi kan vara ett alternativ om mesoteliom diagnostiseras i ett tidigt skede. Tumören är svårbehandlad med klassisk cancerbehandling. Patienter med spridd mesoteliom uppvisar en medianöverlevnad på cirka 12 månader efter diagnos. Den enda godkända behandlingen av sjukdomen är Alimta i kombination med cellgifterna cisplatin eller karboplatin. I en studie som presenterades 2003 visade kombination med Alimta en median överlevnad på 12,1 månader jämfört med 9,1 månader för enbart cisplatin. Till patienter som inte längre svarar på behandlingen (2L) prövas andra kombinationer med Alimta, gemcitabin eller vinorelbin. I början av 2016 har lovande resultat presenterats med viss förlängd överlevnad (+2,7 månader) för patienter som ges Avastin som tillägg till 1L-behandling. Det finns stort behov av nya mer effektiva behandlingsalternativ för patienter med mesoteliom. Eftersom det i dagsläget saknas godkända läkemedel för patienter som inte längre svarar på standardbehandling vid mesoteliom, kan det vara möjligt att registrerar redan efter en fas II-studie. Bolaganalys 32 Targovax Preklinisk data – ger stöd för potentialen Oncos-102 har visat på synergistisk effekt med SoC Utöver lovande resultat för enskilda patienter med diagnosen mesoteliom i fas I har bolaget presenterat prekliniska data som backar upp rationalen att studera Oncos-102 med SoC. Resultaten visar att behandling med Oncos102 inducerar immunogen celldöd i humana cellinjer och har en egen antitumöreffekt i behandlingsrefraktära. Dessutom ger behandling med Oncos102 och SoC saktare tumörtillväxt jämfört med enbart SoC. Preklinisk data indikerar även synergistisk effekt med Oncos-102 och SoC. Försök i human mesoteliom musmodell Goda resultat i preklinisk modell för Oncos-102 Källa: Kuryk, L et al., International Journal of Cancer, 2016 Möjliga konkurrenter under utveckling ESMO-data för Keytruda var lovande Aktiviteten inom området är förhållandevis hög, ställt mot den begränsade potentialen som finns inom indikationen. Antalet projekt, kommersiellt drivna, är omkring 20 stycken enligt Biomedtracker. Bland dessa finns immunterapier som exempelvis Keytruda och Opdivo. Keytruda har visat lovande resultat i en fas Ib-studie (Keynote-028) i PD-L1-positiva patienter, vilket utgjorde ungefär hälften av de mesoteliompatienter som rekryterades (andra studier har visat lägre siffror om PD-L1 positiva på cirka 20 procent (goo.gl/nvTWx1)). Ett år efter påbörjad behandling visade 76 procent av patienterna sjukdomskontroll - ORR 24 procent och stabil sjukdom för 52 procent. Bland onkolytiska virus hittar vi Virttu Biologics som driver utveckling av seprehvir (HSV-1), inom indikationen. Från den pågående fas I/II-studien har det presenterats data som indikerar att seprehvir ger en immunaktivering. Studien är fullrekryterad och vi räknar med första data 2017. Bolaganalys 33 Targovax Antal projekt i klinisk fas - Mesoteliom 12 10 8 6 4 2 0 Fas I Fas II Fas III Källa: Redeye, Biomedtracker – december 2016 Utöver Opdivo är ADI-PEG 20 från Polaris Group i fas III. Molmed som utvecklar NGR-hTNF ansökte nyligen om ett marknadsgodkännande i EU för 2L-patienter. Data framstår mycket svaga och vi ser det som tveksamt att ett godkännande kan uppnås med nuvarande dokumentation. Data vi sett för ADI-PEG 20 (fas I) är svår att dra slutsatser från, då det handlar om kombination med standardbehandling utan kontrollarm. Modellantaganden Oncos-102 har potential att ingå i 1L vid positiv utveckling inom mesoteliom Pågående fas I/II-studie ska ge en första indikation om Oncos-102 kan förlänga överlevnad för patienter med mesoteliom. Vid ett positivt utfall räknar vi med att minst en till mer omfattande kontrollerad studie krävs för att nå ett marknadsgodkännande i Europa och USA. I vårt basscenario har vi skissat på att utvecklingen drivs vidare och riktas in på 1L-patienter. Vi anser att möjligheterna att lyckas är bäst i denna patientgrupp med ett läkemedel som Oncos-102. Trots att det handlar om 1L-patienter tror vi att det kan gå relativt fort att genomföra en sådan studie, eftersom överlevnadsutsikterna är så pass dystra. Utifrån detta bedömer vi att Oncos-102 skulle kunna nå marknaden 2022 i Europa och USA. I våra antaganden har vi inkluderat försäljning i Japan från och med 2023. Vid framgångsrik utveckling bedömer vi att potentialen är stor och att Oncos-102 kan ta en hög marknadsandel (50 procent) i 1L-patienter. Bolaganalys 34 Targovax Patientbaserad marknadsmodell mesoteliom 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 USA Incidens (antal individer) 3 036 3 033 3 030 3 028 3 025 3 020 3 014 3 008 3 003 2 997 2 992 1 linjens behandling (1L) 1366 1365 1364 1363 1361 1359 1356 1354 1351 1349 1346 911 910 909 908 908 906 904 903 901 899 897 18% 30% 43% 50% 50% 45% 41% 36% 11% 243 405 579 679 678 609 547 492 147 16 26 38 44 44 40 36 32 10 2L Oncos-102 marknadsandel (USA) 1L 2L Totalt antal patienter Försäljningspotential USA (USD) EU Incidens 10 658 10 690 10 722 10 755 10 787 10 819 10 852 10 884 10 917 10 950 10 983 1L 4 903 4 918 4 932 4 947 4 962 4 977 4 992 5 007 5 022 5 037 5 052 2L 3 411 3 421 3 431 3 441 3 452 3 462 3 473 3 483 3 493 3 504 3 514 11% 22% 36% 45% 50% 50% 45% 41% 36% 533 1 069 1 786 2 240 2 496 2 503 2 260 2 040 1 841 27 53 89 112 125 125 113 102 92 Oncos-102 marknadsandel (5-EU) 1L 2L Totalt antal patienter Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens 1 111 1 113 1 115 1 118 1 120 1 122 1 124 1 127 1 129 1 131 1 133 1L 522 523 524 525 526 527 528 529 531 532 533 2L 333 334 335 335 336 337 337 338 339 339 340 11% 22% 36% 45% 50% 50% 45% 41% 0% 36 72 121 151 169 169 152 137 0 2 4 6 8 8 8 8 7 0 44 83 133 164 177 173 156 141 102 Oncos-102 marknadsandel (Japan) 1L 2L Totalt antal patienter Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter Oncos-102 Försäljningspotential (USD) Äggstocks-/kolonrektalcancer – en annan möjlig väg till avtal Den största studien sker i kombination med Astrazenecas durvalumab Targovax mest prestigefyllda och betydelsefulla samarbete är det med Ludwig Cancer Research (LCR), the Cancer Research Institute (CRI) som slöts i slutet av 2015. Samarbetet innebär att de sponsrar huvuddelen av en fas I/II-studie som ska involvera omkring 78 patienter med avancerade tumörer kring bukhålan. Studiens omfattning innebär en ordentlig satsning från LCR och CRI, vilket vi betraktar som en validering av projektet. Då studien involverar kombination med durvalumab (PD-L1) från Astrazeneca kan den även utgöra en bra språngbräda för att få till ett kommersiellt avtal vid framgång. Studien har även potential att generera viktig data som vi tror kan stärka intresset generellt kring Oncos-102 från andra bolag aktiva inom utveckling av PD-1/PD-L1-hämmare. I studien ska Oncos-102 ges i kombination med durvalumab och den väntas påbörjas i början av 2017. I den första delen av studien sker en doseskalering, där säkerhet och tolererbarhet studeras. Vi räknar med att denna fas tar 6-12 månader. Därefter, i del två, ska patienter med äggstockscancer som är platina resistenta och patienter med kolonrektalcancer behandlas med kombinationen till den mest lämpliga dos som identifierats i del ett. Bolaganalys 35 Targovax Sjukdomsbeskrivning Över 60.000 nya fall per år på de sju största marknaderna Äggstockscancer (i medicinska termer kallad ovarialcancer) är elakartade cystor på äggstockarna. Det är den sjunde vanligaste och den fjärde mest dödliga cancerformen bland kvinnor i USA. Symptomen vid äggstockscancer är ofta diffusa, som tyngd i buken, urinträngningar och rubbningar i tarmfunktionen. Av den anledningen upptäcks cancern oftast sent och endast 19 procent av fallen upptäcks när tumören fortfarande är lokal och möjlig att behandla med enbart kirurgi. Senare upptäckt försämrar utsikterna avsevärt. I USA beräknas färre än hälften vara vid liv fem år efter diagnos, och knappt 30 procent om den upptäcks i ett avancerat stadium. År 2016 beräknas antal nya fall till drygt 60.000 på de sju största marknaderna och väntas öka till över 70.000 till 2035, vilket innebär en årlig genomsnittlig ökning på 0,8 procent. Sju av tio patienter får sin diagnos först när cancern spritt sig. Nästan alla kvinnor diagnostiserade med äggstockscancer genomgår kirurgi, vilket ofta innebär att ta bort äggstockarna, äggledarna och livmodern. Dessa patienter behandlas dels genom kirurgi och dels med läkemedel. Platinabaserade cellgifter (exempelvis cisplatin, karboplatin) har visat bäst effekt (respons på 70-80 procent) och har etablerats som standardbehandling, men majoriteten av behandlade patienter får tillbaka sjukdomen. Avastin har även blivit godkänt och har i kombination med platinabaserade cellgifter vid behandling av avancerad äggstockscancer visats ge patienten såväl förlängd tid innan sjukdomen förvärras som en förlängd överlevnad. I december 2014 godkände FDA Lynparza (olaparib) från Astrazeneca och en PARP-hämmare som utnyttjar defekter i DNA-reparationsvägar för att döda cancerceller. Godkännande avser patienter med BRCA mutationer med metastaserad sjukdom och har misslyckats tre eller flera gånger med cellgifter. I Europa är godkännandet bredare och inkluderar även underhållande behandling för patienter som är platinasensiterade. PARP-hämmare har visat bra resultat Vi räknar med att fler PARP-hämmare kommer nå marknaden inom indikationen närmaste åren, än så länge begränsas de till patienter med BRCA mutationer, vilket enligt Datamonitor endast utgör omkring 10-15 procent av patienterna. Niraparib från Tesaro som är i sen klinisk utveckling har dock visat goda resultat i bredare patientgrupper, vilket kan tala för en breddning av förskrivningen. Data framstår generellt lovande för hela klassen och vi räknar med att den kommer etableras i behandlingen närmaste åren, även för platinaresistenta patienter. Majoriteten av äggstockscancerpatienter med avancerad sjukdom (stadium III eller IV) riskerar återfall efter behandling. Även om riktade terapier, såsom Avastin och Lynparza, godkänts finns fortfarande ett stort otillfredsställt behandlingsbehov. Det är framför allt platinaresistenta patienter där behovet är som störst och endast modest respons har noterats med ickeplatinabaserade cellgifter. Bolaganalys 36 Targovax Lovande patientdata från fas I I fas I-studien som genomförts, som vi skrev om ovan, var det två patienter med äggstockscancer som inkluderades (markerade i grönt). Bägge patienterna hade fått flera tidigare behandlingar, men inte längre svarade på dem. Efter att de fått Oncos-102 uppvisade bägge stabilsjukdom tre månader efter inledd behandling. SD uppnått efter behandling med Oncos-102 i patienter med äggstockscancer Dos, antal viruspartiklar Patient numrering Cancer indikation Antal tidigare behandlingar RECIST (3 mån) Överlevnad (månader) 3x1010 3x1010 3x1010 1 2 4 Äggstock Kolon Kolon 16 3 4 SD SD PD 9,3 12,7 4,1 1x1011 1x1011 1x1011 6 8 9 Lever Lung Mesoteliom 2 3 2 PD PD PD 3,6 5,2 8,5 3x1011 3x1011 3x1011 3x1011 3x1011 3x1011 13 14 15 17 18 19 Ändtarm Mesoteliom Livmoder Mjukdelssarkom Bröst Äggstock 4 2 5 6 11 7 PD SD Inte nådd PD Inte nådd SD 9,7 18,1 11,1 41 Källa: Targovax, Ranki, T. et al., Journal for Immunotherapy of Cancer, 2016 Mest imponerande är data för patient nummer 19. Hon hade tidigare genomgått kirurgi och sju cellgiftsbehandling, men överlevde trots det 41 månader efter påbörjad behandling. Före behandlingen inleddes gjordes biopsi och då noterades väldigt lågt antal immunceller i tumörerna. Två månader efter påbörjad behandling noterades att det skett en kraftig ökning av immunceller i tumören, se nedan. Immuncellsinfiltration i tumör - biopsi Kraftigt ökat antal immunceller noterades i en patient med äggstockscancer Källa: Vassilev, L et al., OncoImmunology, 2015 Bolaganalys 37 Targovax Möjliga konkurrenter under utveckling Inom äggstockscancerområdet råder hög aktivitet med 13 projekt i fas III och två under utvärdering av FDA utav totalt omkring 100 projekt. Intressant för Targovax del är att Astrazeneca är det läkemedelsbolag som är mest aktivt inom indikationen med sju listade projekt under utveckling, varav Recentin är i fas III. Data som rapporterats för Recent i fas III framstår dock svag i våra ögon. Astrazenecas höga aktivitet skvallrar om ett fokus på området, vilket kan förstärka intresset för Oncos-102 om resultaten blir bra. Hög klinisk aktivitet inom indikationen Antal projekt i klinisk fas - Äggstockscancer 70 60 50 40 30 20 10 0 Fas I Fas II Fas III/NDA Källa: Biomedtracker Vi konstaterar att klinisk utveckling pågår för de flesta andra läkemedelsbolagen som utvecklar PD-1/PD-L1-hämmare. Än så länge har de kliniska framgångarna dock uteblivit inom indikationen och endast modest respons har noterats i flertal av studierna som genomförts. Utvecklingen har drivits vidare trots relativ svaga data och längst fram är Merck KGaA’s avelumab. PD-1/PD-L1-hämmare under utveckling äggstockscancer Flertalet PD-1-hämmare utveckling inom äggstockscancer Substans Avelumab Durvalumab Keytruda Opdivo Tecentriq Bolag Merck KGaA/Pfizer Astrazeneca Merck Bristol-Myers Squibb Roche Måltavla PD-L1 PD-L1 PD-1 PD-1 PD-1 Fas III II II II I Källa: Redeye, Biomedtracker För att uppnå bättre resultat med PD-1/PD-L1-hämmare framstår kombination med produkter som onkolytiska virus vara intressant, utifrån deras möjlighet att döda tumörceller och stimulera aktivering av immunceller. Utöver Oncos-102 känner vi dock bara till att PsiOxus genomför studie inom äggstockscancer med deras onkolytiska adenovirus, enadenotucirev. En doseskaleringsfas har påbörjats i platinaresistenta patienter och i steg två kommer den övergå i en kombination med paklitaxel, vilket stödjer sig på hoppingivande prekliniska data för kombinationen. Bolaganalys 38 Targovax Modellantaganden Betydande potential inom platinaresistent patienter Det finns ett mycket stort behov av bättre behandlingar för patienter som är resistenta till platina baserade cellgifter. Om förestående klinisk studie visar bra data, tror vi, nästa steg i utvecklingen inom indikationen blir en mer omfattande registreringsgrundande studie. Utifrån vår förväntan att fas I/II-studien kan avslutas under 2019 och är framgångsrik, ser vi det som möjligt att Oncos-102 kan nå marknaden i USA 2023 och ett år senare i Europa och Japan. Data för Oncos-102 inom indikationen är ännu ytterst begränsad och stödjer sig på enskilda patienter, men som visserligen är lovande vad gäller överlevnad och ökad immuncellsinfiltration i tumörer. Baserat på bristen av effektiva behandlingar för platinaresistenta äggstockscancerpatienter anser vi potentialen vid framgångsrik utveckling är mycket stor och skissar i vårt basscenario på en marknadsandel inom denna patientgrupp på 30 procent. Patientbaserad marknadsmodell ovarian 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 USA Incidens (antal individer) 24 520 1 linjens behandling (1L) 19 028 24 770 19 222 25 040 19 431 25 320 19 648 25 610 19 873 25 900 20 098 26 160 20 300 26 420 20 502 26 690 20 711 26 960 20 921 27 230 21 130 2L 10 789 10 899 11 018 11 141 11 268 11 396 11 510 11 625 11 744 11 862 11 981 3L 7 552 7 629 7 712 7 799 7 888 7 977 8 057 8 137 8 221 8 304 8 387 varav platinaresistenta 4 316 4 360 4 407 4 456 4 507 4 558 4 604 4 650 4 697 4 745 4 792 Platina resistenta 6% 15% 22% 27% 30% 29% 27% 14% Totalt antal patienter 270 682 985 1 243 1 395 1 339 1 285 649 18 44 64 81 91 87 84 42 Oncos-102 marknadsandel (USA) 1L 2L Försäljningspotential USA (USD) EU Incidens 1L 29 480 23 555 29 640 23 682 29 800 23 810 29 970 23 946 30 150 24 090 30 350 24 250 30 500 24 370 30 670 24 505 30 850 24 649 31 040 24 801 31 220 24 945 2L 13 325 13 397 13 470 13 546 13 628 13 718 13 786 13 863 13 944 14 030 14 111 3L 9 327 9 378 9 429 9 483 9 539 9 603 9 650 9 704 9 761 9 821 9 878 varav platinaresistenta 5 218 5 246 5 275 5 305 5 337 5 372 5 399 5 429 5 460 5 494 5 526 Platina resistenta 6% 15% 22% 27% 30% 29% 26% Totalt antal patienter 323 812 1 166 1 466 1 638 1 566 1 417 16 41 58 73 82 78 71 Oncos-102 marknadsandel EU 1L 2L Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens 1L 9 650 5 761 9 710 5 797 9 770 5 833 9 830 5 869 9 880 5 898 9 930 5 928 9 960 5 946 9 980 5 958 10 000 5 970 10 010 5 976 10 020 5 982 2L 3 291 3 311 3 332 3 352 3 369 3 386 3 396 3 403 3 410 3 413 3 417 3L 2 303 2 318 2 332 2 346 2 358 2 370 2 377 2 382 2 387 2 389 2 392 varav platinaresistenta 1 476 1 486 1 495 1 504 1 512 1 519 1 524 1 527 1 530 1 532 1 533 Platina resistenta 6% 15% 22% 27% 30% 29% 14% Totalt antal patienter 91 230 329 412 459 436 218 5 11 16 21 23 22 11 Oncos-102 marknadsandel Japan 1L 2L Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter Oncos-102 0 270 1 096 2 027 2 738 3 273 3 436 3 287 2 285 Försäljningspotential (USD) 0 18 65 116 156 185 192 184 124 Bolaganalys 39 Targovax Inom kolonrektalcancer har vi än mindre data att luta oss mot (mer om indikationen är beskrivet under TG02). I nuläget har vi skissat på att Oncos-102 utvecklas i patienter som inte längre svarar på 1L eller 2Lbehandling vid metastaserad och lokalt spridd kolonrektalcancer. Vi räknar med en försiktig potential inom dessa patienter på 5 procents andel. Bra data i förestående klinisk studie anser vi möjliggör en lansering i USA under 2023 och ett år senare i Europa och Japan. Patientbaserad marknadsmodell mCRC 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 USA Incidens (antal individer) 145 506 1 linjens behandling (1L) 48696 148 350 49648 151 387 50664 154 416 51678 156 269 52350 158 144 52978 160 042 53614 161 962 54257 163 906 54909 165 873 55567 167 863 56234 2L 37129 37855 38629 39402 39849 40327 40811 41300 41796 42298 42805 3L 21122 21534 21975 22415 22659 22931 23206 23485 23766 24052 24340 0,8% 1,9% 3,2% 4,5% 5,0% 4,8% 4,5% 4,3% 169 428 722 1044 1174 1129 1085 1043 11 28 47 68 76 73 71 68 Oncos-102 marknadsandel (USA) 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential USA (USD) EU Incidens 1L 181030 91641 183770 93038 186530 94424 189300 95833 192090 97198 194900 98619 197680 100026 200460 101433 203280 102860 206130 104302 208970 105739 2L 69872 70937 73491 74587 75683 76791 77886 78981 80092 81215 82334 3L 39749 40355 40956 41567 42260 42878 43490 44101 44722 45349 45973 0,8% 1,9% 3,2% 4,5% 5,0% 4,8% 4,5% 319 810 1370 1985 2236 2154 2075 16 41 68 99 112 108 104 Oncos-102 marknadsandel EU 1L 2L 3L Totalt antal patienter 0 Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens Stadie IV 1L 92960 38715 94250 39081 95470 39575 96650 40123 97780 40579 98870 41031 99760 41400 100630 41761 101490 42118 102320 42463 103140 42803 Stadie IV 2L 31503 31801 32203 32649 33050 33418 33719 34013 34304 34584 34861 Stadie IV 3L 18391 18565 18800 19060 19263 19477 19653 19824 19994 20157 20319 0,8% 1,9% 3,2% 4,5% 5,0% 4,8% 4,5% 146 368 619 892 1000 957 917 7 18 31 45 50 48 46 Oncos-102 marknadsandel Japan 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter Oncos-102 169 893 1901 3033 4051 4365 4197 4035 Försäljningspotential (USD) 11 51 106 167 220 235 226 217 Prostatacancer – här finns redan partnerintresse Oncos-102 ska utvärderas i kombination med DCVAC/PCa inom prostatacancer Utvecklingen inom indikationen sker i samarbete med tjeckiska Sotio, där ett avtal tecknades under slutet av 2015. Avtalet omfattar att Sotio finansierar en fas I-studie där Oncos-102 utvärderas i kombination med deras cancervaccin DCVAC/PCa. Ännu är relativt lite känt om studien, varför vi gör en bästa gissning. Vi räknar med att den inriktas på kastratresistent patienter (CRPC) med avancerad sjukdom och kommer inkludera omkring tio patienter. Starten av studien har skjutits fram och senaste indikationen från Targovax är att den ska påbörjas under första halvåret 2017, vilket ska ge första immunologiska data under andra halvåret 2018. Studien betraktar vi främst som en möjlighet till att Sotio, vid bra resultat, fortsätter driva utvecklingen i mer omfattande studier, men även att den ge signaler huruvida Oncos-102 verkar i kombination med dendritcellsvaccin. Bolaganalys 40 Targovax DCVAC/PCa Resultat för DCVAC/PCa från en fas III-studie inom prostatacancer väntas inom två år Det är ett cellbaserat cancervaccin bestående av autologa (patientens) dendritceller som aktiveras för att känna igen en prostatacancercellinje. Vid infusion i patienter frambringar de instruerade dendritcellerna aktivering av T-celler, som sedan kan känna igen och förstöra prostatacancertumörceller. Sotio genomför sedan tidigare studier med DCVAC/PCa inom metastaserande CRPC (mCRPC) och längst kommen är en registreringsgrundande fas III-studie, där DCVAC/PCa är positionerat mot 1L-patienter och kombineras med docetaxel. Första resultaten från den väntar vi oss i början av 2018 och om data är bra, en möjlig lansering första halvan av 2019. Resultat från en fas I/II-studie visar att DCVAC-/PCa är säker och tolereras väl av patienter. I studien rapporterades en medianöverlevnad för de 25 inkluderade patienterna på 19 månader mot förväntade 13 månader, enligt historiska data. En utmaning i att etablera DCVAC/PCa tror vi är risken för höga kostnader vid tillverkningen, varför det behövs mycket starka resultat för att ta en ordentlig marknadsandel. Vi känner inte till någon preklinisk data med Oncos-102 som ger stöd för potential specifikt inom prostatacancer och inte heller att kombineras med DCVAC/PCa. Vi uppfattar dock att tre patienter i ATAP-programmet hade diagnosen prostatacancer, men vi saknar någon specifik data för dessa. Sjukdomsbeskrivning Prostatacancer en av de vanligaste cancerformerna Prostatacancer är den näst vanligaste cancerformen hos män i USA, med uppskattningsvis 180.890 nya fall och 26,120 dödsfall år 2016 (SEER). En av sju män i USA kommer att diagnostiseras med prostatacancer under sin livstid vilket gör prostatacancer till den vanligast förekommande cancerformen hos män. Antal nya fall av prostatacancer beräknas till över 510.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna. Antalet nya fall väntas fortsätta stiga och öka med omkring 1,2 procent per år på ovanstående marknader för att uppgå till över 650.000 nya fall 2035. Prostatacancer delas vanligtvis upp i fyra olika steg beroende på sjukdomsprogression. Vad som avgör klassificering av patienter beror av biomarkören PSA (prostataspecifikt antigen). Patienter kategoriseras huruvida cancertumören är lokal, regional eller metastaser till övrig vävnad. Vidare delas patienterna in i subgrupper huruvida cancern metastaserat eller är hormonrefraktär. För patienter med metastaserad prostatacancer (mCRPC) är den genomsnittliga femårsöverlevnaden cirka 29 procent (SEER), samtidigt som utsikterna i de tidiga stadierna är förhållandevis goda. Patienter diagnostiserade med hormonrefraktär prostatacancer (mCRPC) har i regel behandlas med cellgiftet docetaxel. Docetaxel är associerat med signifikant toxicitet och ger betydande biverkningar. Mot bakgrund av detta och en rad signifikanta genombrott inom läkemedelsutvecklingen har behandling börjat gå över till målinriktade behandlingar och immunterapier. Nya behandlingar som etablerats inom 1L senaste åren är bland Bolaganalys 41 Targovax annat Xtandi (enzalutamid) från Medivation eller Zytiga (abirateronacetat) från JNJ. Trots de tillgängliga alternativen förblir CRPC i stort en obotlig sjukdom för många patienter och läkemedel såsom Zytiga och Xtandi ger bara kortsiktiga lösningar. Patienter misslyckas vanligen med behandling redan inom ett år och samtliga läkemedel som har lanserats de senaste fem åren har enbart lyckats förlänga överlevnaden med ett par månader. Behandling prostatacancer Källa: Redeye Den första immunterapin inom prostatacancer var Provenge De fem främst terapierna för behandling av mCRPC är alla lanserade de senaste fem åren och flera läkemedel är i sen utveckling, vilket gör det till ett konkurrensutsatt område. Det första cellbaserade cancervaccinet Provenge, godkändes för behandling av patienter med mCRPC i Europa år 2013. Det har gått över fem år sedan Provenge godkändes som den första (och hitintills enda) cancervaccinet. Provenge visade en signifikant ökad medianöverlevnad på knappt 4 månader i en randomiserad fas III placebokontrollerad studie på patienter med mCRPC. Framgångarna för Provenge har uteblivit. Komplicerad tillverkning och höga produktionskostnader innebar en hög prislapp, cirka 93.000 dollar/år, vilket begränsat upptaget i marknaden. DCVAC/PCa uppfattar vi är en enklare produkt att tillverka och framför allt kräver mindre patientblod, endast en gång per femton behandlingar och kan frysas in mellan behandlingarna. Konkurrenter under utveckling Utöver Provenge finns en rad immunterapier i kliniska utveckling. Ett antal cancervaccin syftar till att reducera PSA-nivåer för att förhindra återfall och minska behovet av behandling med antiandrogen depretionsterapi (hormonbehandling). Prostvac och ProstAtak utvärderas i dagsläget som förstaoch andra linjens behandling av mCRPC och CRPC. Data från en pivotalstudien (PROSPECT) med Bavarians Prostvac väntas i början av 2017. Bolaganalys 42 Targovax Prostvac använder en annan metod för att stimulera immunsystemet än Provenge och kan komma bli marknadsledande i patienter med mCRPC om fas III-data replikerar tidigare resultat. Prostvac är inte bara mer effektivt än Provenge det är också en off-the-shelf produkt vilket inte kräver så kallad leukofores förfaranden samtidigt kostar terapin en bråkdel av Provenge att tillverka. PD-1-hämmare har inte rosat prostatacancerområdet För checkpointhämmare har resultat från studier inom prostatacancer varit svaga. Den enda aktiva utveckling med denna typ av produkter vi identifierat är en fas II-studie som pågår med Keytruda. För stunden beräknas 84 projekt vara i klinisk utveckling inom indikationen, enligt Biomedtracker. Antal projekt i klinisk fas - Prostatacancer 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Utöver Oncos-102 är det endast Prostatak från Advantagene som vi identifierat är onkolytiska virus under utveckling inom indikationen. Modellantaganden Vi räknar med potential inom 2L I vårt basscenario för indikationen prostatacancer har vi räknat med försäljningspotential för Oncos-102 inom 2L-CRPC-patienter. Visas starka resultat i kombination med DCVAC/PCa kan potentialen vara betydande. Med avsaknad av tidigare klinisk data har vi valt att utgå ifrån låga förväntningar kring marknadspotentialen och utgår ifrån en marknadspenetration på fem procent. En lansering i USA bedömer vi skulle kunna vara möjlig 2024 och ett år senare i Europa och Japan. Bolaganalys 43 Targovax Patientbaserad marknadsmodell CRPC 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 USA Incidens (antal individer) 2,10% 197 057 1,74% 200 490 1,71% 203 909 1,65% 207 276 1,57% 210 534 1,49% 213 661 1,13% 216 081 1,07% 218 392 1,00% 220 578 0,94% 222 648 0,87% 224 580 1 linjens behandling (1L) 48790 49764 50608 51362 38 107 38 673 39 111 39 529 39 925 40 299 40 649 2L 34153 34835 35426 35954 26 527 26 921 27 226 27 517 27 793 28 054 28 297 3L 20492 20901 21255 21572 16 001 16 238 16 422 16 598 16 764 16 921 17 068 1,0% 2,5% 3,6% 4,5% 5,0% 5,0% 2,5% 267 678 980 1 238 1 390 1 403 707 17 44 64 80 90 91 46 Oncos-102 marknadsandel (USA) 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential USA (USD) 5-EU Incidens 1L 277 540 65 984 281 810 66 736 286 290 67 406 290 880 68 062 295 550 69 159 300 210 70 249 304 380 71 225 308 580 72 208 312 760 73 186 316 910 74 157 321 010 75 116 2L 43 011 43 538 43 995 44 434 45 219 45 932 46 570 47 213 47 852 48 487 49 115 3L 18 749 19 010 19 229 19 431 19 802 20 114 20 393 20 675 20 955 21 233 21 508 1,0% 2,5% 3,6% 4,5% 5,0% 5,0% 463 1 174 1 700 2 153 2 424 2 456 23 59 85 108 121 123 Oncos-102 marknadsandel EU 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens 1L 78 300 10696 79 260 10778 80 130 10816 80 920 10819 81 630 10938 82 270 11024 82 760 11090 83 200 11149 83 620 11205 84 050 11263 84 520 11326 2L 7487 7544 7571 7574 7673 7733 7779 7821 7860 7901 7945 3L 2620 2641 2650 2651 2694 2715 2731 2746 2759 2774 2789 1,0% 2,5% 3,6% 4,5% 5,0% 5,0% 78 196 282 354 395 397 4 10 14 18 20 20 Oncos-102 marknadsandel Japan 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter Oncos-102 267 1 219 2 350 3 219 3 897 4 222 3 560 Försäljningspotential (USD) 17 71 132 180 216 232 189 Bolaganalys 44 Targovax Ett första godkänt onkolytiskt virus Intresset av att utveckla virus för att behandla cancer har en lång historik, baserat på observationer om tillbakagång av cancer i patienter efter att de drabbats av infektion. Intresset inom industrin har förstärkts de senaste tjugo åren att utveckla tumörselektiva onkolytiska virus, men utvecklingen har kantats av olika hinder. Ett sådant har varit vad myndigheter i Europa och USA ställer för regulatoriska krav på dokumentation för att uppnå ett godkännande, då det handlar om virus. Därför var godkännandet av Imlygic (talimogene laherparepvek) från Amgen under 2015 en betydelsefull händelse för branschen och investerare. Imlygic är ett modifierat herpessimplex typ-1-virus (HSV-1) som ges direkt i patientens tumör, där det replikerar och som leder till upplösning av tumörceller. I likhet med Oncos-102 är det laddat med GM-CSF för att stimulera aktivering av APC, vilket i sin tur ska framkalla ett tumörspecifikt T-cellssvar. Mekanismen är dock ännu inte helt kliniskt verifierad, men det pågår studier för att visa att effekten även sker via aktivering av ett specifikt immunsvar. Imlygic godkänt både i EU och USA I marknaden är förväntan att försäljning ska ta fart närmaste åren och vi bedömer att det även inkluderar förväntade framgångar i pågående studier, som exempelvis att kombinera Imlygic med Keytruda. I en genomförd fas Ib-studie (MASTERKEY-265) med kombinationen har objektiv svarsfrekvens visats i 57 procent av de 21 inkluderade patienterna, varav 24 procent visade komplett respons. En randomiserad fas III-studie, även den kallad MASTERKEY-265 pågår, där 660 patienter ska inkluderas och första data väntas under våren 2018. En styrka som visats med kombinationen, utöver god svarsfrekvens, är att den varit tolererbar och inga oväntade biverkningar. Utöver studien pågår utveckling inom fler cancerindikationer som exempelvis bröst, hjärna, huvud och nacke och lever. Kombinationsstudie med Imlygic och Keytruda pågår Konsensusestimat - Imlygic 350 300 mUSD 250 200 150 100 50 0 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Källa: Bloomberg, 2016 Svagheter vi finner med Imlygic är att det handlar om ett herpes simplexvirus (HSV) och därmed en ökad risk för latenta infektioner i patienter. Därtill har HSV utvecklade immunhämmande strategier som hämmar Tcells respons, vilket är direkt motsatt vad man vill uppnå. Bolaganalys 45 Targovax Klinisk aktivitet inom onkolytiska virus Aktiviteten inom fältet onkolytiska virus är förhållandevis lågt, vilket sannolikt har en förklaring av den osäkerhet som funnits kring myndigheters krav för att nå registrering, men även beroende på tidigare misslyckanden med att visa påtaglig antitumöreffekt. Den senare kan ha en förklaring i att det i början främst varit fokus på virusbehandlingens egen antitumöreffekt, och inte så mycket på potentialen att även aktivera ett immunsvar. Onkolytiska virus har i de studier som genomförts generellt visat på relativt mild biverkningsprofil. Detta tillsammans med möjlighet att aktivera tumörspecifikt immunsvar, anser vi, gör dem till attraktiva kombinationsmöjligheter med exempelvis PD-1-hämmare. Extra intressant är att behandling med onkolytiska virus har visats framkalla immunogen celldöd (synliggörs för immunförsvaret) och när celler löses upp av behandlingen frisätts patientspecifika neoantigen, som kan tas upp av APC och presenteras för T-celler. I vår genomgång av projekt av onkolytiska virus som är under utveckling har vi identifierat drygt 25-tal projekt som är i klinisk fas. Omkring ett tiotal av dessa är i likhet med Oncos-102 adenovirus-baserade. Vi anser att data för Oncos-102 står sig bra jämfört med konkurrensen från andra onkolytiska virus under utveckling, vilket de samarbeten som finns på plats bekräftar. Därtill finns redan en betydande del patientdata till skillnad från flertalet andra projekt i klinisk fas. Urval onkolytiska virus under utveckling Substans Imlygic (T-VEC ) ProstAtak Pexa-Vec (JX-594) C G0070 Reolysin Oncos-102 DS-1647 Toca 511 ParvOryx Enadenotucirev HSV-1716 / seprehvir C avatek DNX-2401 HF10 AdVince NDV-HUJ VC N-01 PVS-RIPO Telomelysin GL-ONC 1 H103 Ad-IL-24, Ad-p53, VirRx 007 JX-929 MG1-MA3 G207 LOAd-703 Orca-010 Tilt-123 Oncr-001 Bolag Amgen Advantagene SillaJen Biotherapeutics C old Genesis Oncolytics Biotech Targovax Daiicjhi Sankyo Tocagen Oryx PsiOxus Virttu Biologics Viralytics DNAtrix Takara Bio Virex Theravir Management VC N Biosciences Duke MC Oncolys Biopharma Genelux Shanghai Sunway Omnis (Vyriad) / Astrazeneca MultiVir SillaJen Biotherapeutics Turnstone Medigene Lokon Pharma ORC A Therapeutics Vyriad & Profectus Tilt Biotherapeutics Oncorus Utvecklingsfas Marknad III III III II II II II/III I/II I/II I/IIa II II II I/II I/II I I I I I I I I I I I Preklin Preklin Preklin Preklin Källa: Redeye Bolaganalys 46 Virus HSV-1 Adenovirus Pox Virus (Vaccina) Adenovirus Reovirus Adenovirus HSV-1 Retrovirus Parvovirus Adenovirus HSV-1 C oxsackievirus Adenovirus HSV-1 Adenovirus Newcastle disease virus Adenovirus Polio Virus Adenovirus Vaccina virus Adenovirus Vesicular stomatis Virus Adenovirus Vaccina virus Maraba Virus HSV-1 Adenovirus Adenovirus Vesicular stomatis Virus Adenovirus HSV-1 Cancerindikation Melanom, m.fl. Prostata HC C NIMBC Multipelt myelom, m.fl. Mesoteliom/Solida tumörer GBM C RC , C NS, Melanom och RC C GBM C RC , UC C , multipelt myelom Mesoteliom Melanom, Urinblås, NSC LC , C RPC GBM Melanom Neuroendokrina tumörer GBM Pankreas GBM HC C Solida tumörer Solida tumörer HC C Melanom, kolon, HC C Solida tumörer Solida tumörer GBM Pankreas Prostata Solida tumörer Melanom GBM Targovax Som vi tidigare nämnt är kombinationsbehandlingar en intressant möjlighet för onkolytiska virusterapier, och i ett flertal av ovanstående studier sker utveckling i kombination med checkpointhämmare. Detta kan vara möjlighet att övervinna immunsuppression i tumörer, men även för att nå bättre resultat i mer svårbehandlade tumörer, exempelvis i patienter med större tumörbörda. Noterbart är att ännu relativt få större läkemedelsbolag är inne i området, Amgen och Astrazeneca. Nyligen har vi dock även fått se Boehringer Ingelheim, Pfizer och BMS träda in i området. Merck har visat intresse för onkolytiska virus Bland de ledande aktörerna inom I/O-området är det Merck som visat mest intresse för onkolytiska virus och ingått samarbeten med DNAtrix adenovirusprogram DNX-2401 och Viralytics program Cavatak (coxsackievirus). Vi ser det som ett troligt scenario att fler bolag med checkpointhämmare på marknaden eller i sen utveckling närmaste åren ingår samarbeten med bolag som utvecklar onkolytiska virus när mer data blir tillgänglig. Bolaganalys 47 Targovax Siktet inställt på RAS-mutationer Driver två kliniska projekt inom TG-plattformen Vaccinerna har visat på en mild biverkningsprofil TG-teknikplattformen utgörs av peptidbaserade (små proteiner) vaccin som härmar RAS-mutationer, som är vanligt förekommande vid många olika cancerformer. Forskningen plattformen är baserad på har en lång historik som sträcker sig tillbaka till tidigt 1990-tal. Targovax fokuserar på de två projekten TG01 inom pankreascancer (cancer i bukspottkörteln) och TG02 inom kolonrektalcancer (tjock- och ändtarm). Interimsanalys av pågående fas I/II-studie inom pankreascancer har hittills visat lovande immunologisk data och god säkerhetsprofil, både som monoterapi och i kombination med cellgifter. Betydelsefulla resultat från pågående studie väntas redan under första halvåret i år som blir vägledande för fortsatta satsningar. Kring TG01 finns patent och ett norskt löper till 2019, men kompletterande ansökningar har lämnats in som kan ge skydd till 2033. Därtill har TG01 beviljats särläkemedelsstatus inom indikationen pankreascancer i EU och USA. Första patient att behandlas med bolagets peptidvaccin skedde redan år 1994, då med en patientspecifik peptid för dess RAS-mutationer. Fler studier startades sedan mellan åren 1994-2000 med olika peptidcocktails av RAS-mutationer, vilka har följts upp, varför det idag finns lång uppföljningsdata tillgänglig som visar hoppingivande resultat. Sammanlagt har över 100 patienter hittills behandlats med TG01. Genomgående kan vi konstatera att TG-vacciner visat på en mild biverkningsprofil. RAS-mutationer – vanligt vid cancer Inom cancerområdet är det sedan länge känt att mutationer i gener som kodar för RAS proteiner är en av de tydligaste drivkrafterna till att utveckla tumörer. De tre RAS generna, HRAS, KRAS, NRAS, är de mest vanligt förekommande muterade generna och de är involverad vid tumörutveckling. Förekomst av RAS-mutationer i olika tumörer Cancertyp Pankreascancer Kolonrektalcancer Multipelt myelom Lungcancer Melanom % KRAS 98 45 23 31 1 % NRAS % HRAS 0 7 20 1 28 0 0 0 0 1 % All RAS 98 52 43 32 30 Källa: Cox, A. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014 RAS-mutationer är svårupptäckta för immun-försvaret RAS-mutationer är vanligt vid de mest aggressiva och svårbehandlade tumörerna, då de visats vara svårupptäckta av immunförsvaret. Mutationer av RAS sker vanligen redan tidigt i utvecklingen av tumörer, men forskning inom området indikerar att dess uttryck även har en central roll i senare skede i tumörutvecklingen. Detta tillsammans med att RAS-mutationer är cancerspecifika gör dem till relevanta måltavlor. Bolaganalys 48 Targovax Trots omfattande forskning under de senaste trettio åren, inom akademi och läkemedelsindustrin, saknas ännu effektiva läkemedel som kan hämma RAS-mutationer, viket är en anledning att RAS ofta anses som en mer eller mindre omöjlig måltavla inom läkemedelsutveckling. Targovax lösning på problemet Vill hjälpa immunförsvaret att känna igen muterad RAS TG01 ges tillsammans med GM-CSF Istället för att ge sig på och hämma RAS vill Targovax hjälpa immunförsvaret att lära sig känna igen muterade RAS peptider som uttrycks på tumörceller. Då muterade RAS proteiner specifikt uttrycks vid cancer utgör dessa lämpliga måltavlor för att lära immunförsvaret att känna igen och attackera. Historiken för cancervacciner är relativt dyster, där endast Provenge så här långt blivit godkänt. Det har visats vara svårt att få cancervacciner att aktivera ett kraftfullt tumörspecifikt immunsvar. En förklaring kan vara att för få antigenpresenterande celler är vid injektionsplatsen och tar upp vacciner för att sedan migrerar till lymfnoder, där dessa presenteras för T-celler. För att stärka de immunogena egenskaperna (peptider inte immunogena) och förbättra möjligheterna att TG01 tas upp av APC, som dendritceller, ges det tillsammans med GM-CSF som adjuvant (inkluderat i vaccinet). Som nämndes under Oncos-102 kapitlet, anses GM-CSF stimulera antigenpresentation för APC och även aktivera andra typer av immunceller, så som naturliga mördarceller. En annan faktor som tros spela en roll för ett bra immunsvar är längden av peptider. Goda resultat med andra peptidvacciner från studier i möss har visats vara dåligt överförbara till människa, speciellt då det handlat om kortare peptider (9-11 aminosyror). Dessa vacciner anses aktivera cytoxiska CD8+ T-celler, men inte CD4+ hjälpar T-celler och därmed inte generera ett robust varaktigt immunsvar. För att även aktivera CD4+ T-celler via MHC class II krävs längre peptider som TG01 (17 aminosyror), vilket visat på aktivering av CD4+ T-celler och CD8+ T-celler. Mekanism TG-plattformen Källa: Targovax TG01 ges subkutant och som vi skrev ovan tillsammans med GM-CSF. Hypotesen är att TG01 tas upp av antigenpresenterande celler vid injektionsplatsen, vilka därefter migrerar till tymus och lymfnoder, där TG01 peptider presenteras för naiva T-celler. Dessa T-celler aktiveras och utvecklas till tumörspecifika hjälpar CD4+ T-celler och cytotoxiska CD8+ T- Bolaganalys 49 Targovax celler. Hjälpar CD4+ T-celler har central roll i att föröka tumörselektiva CD8+ T-celler, men även för att skapa ett långvarigt tumörspecifikt minne hos patienten. De upplärda och aktiverade T-cellerna genomsöker kroppen tills de stöter på tumörceller med matchande antigen, vilka angrips. Resultat från tidigare studier TG01 täcker in 99 procent av kända mutationer vid pankreascancer Längre överlevnad noterad i vaccinerade patienter Den forskning som skett av Norsk Hydro och därefter av Targovax har lett fram till TG01, som är en cocktail av sju syntetiska peptider som efterliknar de vanligaste RAS mutationerna i cancer. Dessa sju peptider täcker in över 99 procent av kända mutationer vid pankreascancer. Under 1990-talet startade Norsk Hydro flera fas I/II- studier med peptidvaccin baserat på TG-plattformen. Två av studierna, varav en för TG01, inkluderade sammanlagt 23 patienter med pankreascancer där tumör först tagits bort med kirurgi. Av dessa klassades 20 som utvärderingsbara. Utav dessa uppvisade 17 patienter immunologisk respons till behandlingen, varav tre visade ett långvarigt immunologiskt minne. Medianöverlevnaden för de 20 patienterna uppgick till 27,5 månader. Studieprotokollet var en öppen design utan kontrollarm. Det konstaterades dock att jämförbara patienter, på samma kliniker, som inte fick vaccin, uppvisade en betydligt kortare medianöverlevnad som uppgick till 20,2 månader. Dessutom levde fyra av de 20 utvärderingsbara patienterna vid uppföljningen efter 10 år, jämfört med noll av 87 patienter på klinikerna som inte hade fått vaccin. Kombinationsresultat från två fas I/II-studier inom pankreascancer Källa: Targovax Denna lovande varaktiga respons var anledning till att Targovax 2013 påbörjade en ny fas I/II-studie med TG01, även denna i patienter med pankreascancer där tumören opererats bort. Skillnad i pågående studie är att vaccinet utvärderas i kombination med etablerad behandling som är gemcitabin och inte som monoterapi. I den första säkerhetsfasen av studien om sex patienter rapporterades inga dosbegränsande biverkningar och TG01 tolererades väl. Därtill noterades immunrespons i samtliga sex patiBolaganalys 50 Targovax 14 av 15 utvärderingsbara patienter vid liv efter 1 år i pågående fas I/II-studie enter, elva veckor efter första vaccination. Studien har därefter gått över i en fas II-del, vilken är uppdelad mellan två olika behandlingsregimer. I den första (n=19) gavs TG01 upp till 26 gånger under två år och i den andra modifierade delen (n=13) ges TG01 upp till 15 gånger under två år. Interimsanalys som genomfördes ett år efter första vaccinering av den första gruppen, där 15 av 19 patienter gav sitt samtycke för uppföljning, visade att 14 patienter ännu vara vid liv. Detta framstår bra, men det är få patienter och utan kontrollarm, varför det är svårt att dra tydliga slutsatser. En första avläsning av immunologisk data i den andra delen av studien visade även på lovande resultat, där fyra av fem patienter uppvisade immunrespons åtta veckor efter påbörjad behandling. Ytterligare data förväntas under första halvåret 2017 som handlar om tvåårs överlevnad för den första gruppen. Då kontrollarm saknas kan detta endast jämföras med historiska resultat, vilket visat på att knappt hälften av patienterna borde vara vid liv två år efter påbörjad behandling. Tvåårsdata från samtliga patienter räknar vi med kommer presenteras under första halvåret 2018. Överlevnadsdata (år) gemcitabin som adjuvant vid bortopererad tumör Källa: Oettle, H, et al., JAMA, 2013 Flera argument talar till fördel för TG01 Argumenten som talar till fördel för TG01 jämfört med liknande cancervacciner är en mer genomtänkt strategi för immunaktivering, där vaccinet kombineras med immunstimulerande GM-CSF. TG01 har visat varaktig respons i tidigare kliniska studier med korrelation mellan överlevnad och immunrespons. Att ge TG01 till patienter som förväntas leva mer än ett år, i denna svårbemästrade cancerindikation, förbättras även möjligheterna att lyckas uppnå immunrespons. Sjukdomsbeskrivning Pankreascancer, även kallat bukspottkörtelcancer, är en cancerform där cancertumör uppstått i bukspottkörteln. År 2016 uppskattas at cirka 53.000 nya patienter diagnostiserats med cancer i bukspottskörteln enbart i USA Bolaganalys 51 Targovax och National Cancer Institute (NCI) uppskattade att omkring 42.000 avlider till följd av sjukdomen (NCI, 2016). Femårsöverlevnaden är låg och uppgår till knappt 8 procent (SEER 2016). De flesta patienter, vid diagnostillfället, är inte lämpade för kirurgi, oftast på grund av lokalt avancerad sjukdom. Då behandlas patienter först med strålterapi i kombination med cellgift för att krympa tumörerna, så att fler patienter blir möjliga för att operera bort tumör. Antal nya fall och genomsnittlig femårsöverlevnad Källa: SEER 18 2006-2012 Över 100.000 nya fall per år på de sju största marknaderna Nya fall av pankreascancer beräknas till över 140.000 på de sju största läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över 190.000 nya fall 2035, vilket innebär en ökningstakt på omkring 1,6 procent per år. Den dåliga överlevnadsprognosen inom indikationen är ett resultat av flera faktorer, bland annat att de flesta patienter diagnostiseras i ett sent skede. Framgångarna för nya effektiva behandlingar vid avancerad sjukdom har även varit få det senaste decenniet. Överblick behandling pankreascancer Källa: Redeye Bolaganalys 52 Targovax Översikt behandling pankreascancer Cellgifter är standard inom behandling av pankreascancer Cellgifter utgör grunden vid behandling av cancer i bukspottskörteln oavsett om patienten befinner sig i ett tidigt stadium eller har en metastaserad sjukdom. Patienter diagnostiserade i ett tidigt skede behandlas vanligtvis med någon gemcetabin-baserad cellgiftskombination och strålbehandling eller FOLFIRINOX (folsyra, 5-FU. irinotecan och oxaliplatin). Celgenes Abraxane (NAB-paklitaxel) godkändes för 1L-behandling i USA och Europa under 2013 och 2014 respektive och var det första läkemedlet som godkänts i inom området på nästan ett decennium. Abraxane förväntas få ett högt upptag och etableras tillsammans med gemcetabin (GemAbrax). Generellt för samtliga dessa cellgifter/cellgiftskombinationer är att de ger begränsad förlängd överlevnad, men besvärliga biverkningar. Pankreas – många bakslag för cancervacciner Under det senaste året har flera cancervacciner utvärderats i sena kliniska studier. Terapier som väntades lanseras över ett brett patientspektra har inte nått primära effektmål. Peptidvacciner har haft många motgångar, vilket visades när två av de längst framskridna läkemedelskandidaterna, tertomotide och Hyperacute-pancreas, misslyckades i fas III-studier. Tertomotide studerades i kombination med capecitabin och gemcitabin för behandling av metastaserad pankreas patienter och misslyckades påvisa ökad överlevnad jämfört med standardbehandling. Tertomotide lyckades heller inte visa ökad överlevnad i en fas III-studie när terapin togs i följd med gemcitabin jämfört med enbart gemcitabin. Hyperacute-pankreas misslyckades även i fas III och nådde inte primärt effektmål. Medianöverlevnaden hamnade på 30,4 månader och 27,3 månader för behandlade patient- respektive placebogruppen och visade ingen statistisk skillnad i överlevnad. Det har varit svårt att visa bra resultat med cancervacciner i pankreaspatienter Senast i raden av misslyckande ställer sig nu GVAX från Aduro, som så sent som i maj 2016 misslyckades att visa på signifikant ökad överlevnad i en fas IIb-studie. GVAX studerades i kombination med Aduros anticancer preparatet CRS-207. Även om det historiskt visats svårt att utveckla effektiva cancervacciner, är det värt att påpeka att ovanstående nämnda produkter skiljer sig avsevärt från TG01. Konkurrens inom området Det stora medicinska behovet inom indikationen driver en ganska hög klinisk aktivitet med omkring 80 projekt under klinisk utveckling enligt Biomedtracker. Immunterapier, så som checkpointhämmare, har inte visat lika bra resultat inom indikationen, som inom flera andra solida tumörer. I de patienter där de har visat bra resultat handlar de om patienter med så kallat mikrosattelit instabilitet (MSI), vilket utgör endast någon procent av pankreascancerpatienterna. En förklaring till att det är svårt att visa goda resultat med checkpointhämmare och immunterapier generellt, kan vara att tumören i pankreascancer har en barriär som håller tillbaka immunceller från att infiltrera tumören. Bolaganalys 53 Targovax Antal projekt i klinisk fas - Pankreascancer 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Modellantaganden Data för TG-plattformen och TG01 har varit lovande i patienter med opererbar pankreascancer. Det ska dock ställas mot det faktum att indikationen är ansedd som en av de svårare att visa effekt i med immunterapier. Möjligt att TG01 kan nå marknaden 2021 vid positivt utfall i studier Om pågående fas I/II-studie kan uppvisa bra överlevnadsresultat och immunologisk data, tror vi, vägen till ett marknadsgodkännande kan räcka med en till mer omfattande kontrollerad studie. I ett sådant scenario anser vi att Tg01 skulle kunna nå marknaden redan 2021 och ett år senare på Europeiska marknader och i Japan. Det stora behovet inom indikationen innebär möjlighet att nå hög marknadspenetration vid positiv utveckling och vi skissar på, i vårt basscenario, att TG01 kan inkluderas i 30 procent av adjuvant behandlingarna för patienter med opererbar pankreascancer. Låga kostnader att producera TG01 och att det är en potentiell hyllprodukt (inte patientspecifik) talar för möjlighet till konkurrenskraftig prissättning och vi modellerar pris per behandling på 65.000 dollar i USA och 50.000 dollar i övriga världen. Bolaganalys 54 Targovax Patientbaserad marknadsmodell Pankreas USA Incidens (antal individer) Opererbara + adjuvant 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2,47% 58 549 2,47% 59 996 2,47% 61 477 2,46% 62 990 2,44% 64 526 2,38% 66 061 2,31% 67 586 2,26% 69 110 2,19% 70 624 2,16% 72 148 2,11% 73 673 9719 9959 10205 10456 10711 10966 11219 11472 11724 11977 12230 1 linjens behandling (1L) 43034 44097 45185 46298 47426 48555 49676 50796 51908 53029 54149 2L & 3L 25059 25679 26312 26960 27617 28274 28927 29579 30227 30879 31532 5% 12% 20% 27% 30% 30% 30% 29% 27% 26% 484 1240 2117 2892 3290 3366 3442 3341 3243 3146 31 81 138 188 214 219 224 217 211 204 TG01 marknadsandel (USA) Opererbara + adjuvant 1L 2L Totalt antal patienter Försäljningspotential USA (USD) 5-EU Incidens Opererbara + adjuvant 59120 11469 60020 11644 60910 11817 61810 11991 62710 12166 63610 12340 64490 12511 65370 12682 66260 12854 67150 13027 68040 13200 1L 50252 51017 51774 52539 53304 54069 54817 55565 56321 57078 57834 2L & 3L 29442 29890 30333 30781 31230 31678 32116 32554 32997 33441 33884 5% 12% 20% 27% 30% 30% 30% 30% 30% 574 1457 2464 3332 3753 3805 3856 3908 3960 29 73 123 167 188 190 193 195 198 TG01 marknadsandel EU MM Opererbara + adjuvant 1L 2L Totalt antal patienter Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens Opererbara + adjuvant 34280 9256 34720 9374 35150 9491 35560 9601 35960 9709 36340 9812 36650 9896 36950 9977 37240 10055 37510 10128 37770 10198 1L 19197 19443 19684 19914 20138 20350 20524 20692 20854 21006 21151 2L & 3L 13026 13194 13357 13513 13665 13809 13927 14041 14151 14254 14353 5% 13% 22% 27% 30% 30% 30% 30% 30% 492 1244 2097 2649 2969 2993 3016 3038 3059 25 62 105 132 148 150 151 152 153 484 2306 4819 7453 9271 10088 10239 10214 10189 10165 31 134 273 416 513 555 564 561 558 555 TG01 marknadsandel Japan Opererbara + adjuvant 1L 2L Totalt antal patienter Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter TG01 Försäljningspotential (USD) TG02 – studiestart inom kort Projektet bygger på samma peptidsammansättning som TG01, men där ytterligare en adderats för att täcka upp relevanta RAS-mutationer förekommande vid kolonrektalcancer. Sammansättningen bygger på Targovax långa erfarenhet och kunskap som byggts upp under nästa 30 års kartläggning av RAS-mutationer. Fas Ib-studie genomförs i Australien Förestående studie ska genomföras i Australien och myndigheter har gett klartecken. Det är en fas Ib-studie med TG02 och GM-CSF som ska inkludera upp till 20 patienter med lokalt avancerad kolonrektalcancer som tidigare fått behandling, men återfått sin sjukdom. Första patient har ännu inte doserats, men det väntas ske inom kort. I den första delen av studie inkluderas tio patienter som får TG02 åtta veckor före operation. I andra delen ska ytterligare tio patienter inkluderas, men TG02 ges då tillsammans med PD-1-hämmaren Keytruda (pembrolizumab, Merck). I bägge delarna görs biopsi av tumör och immunologisk analys före behandling påbörjas. Bolaganalys 55 Targovax Första immunologiska data kan komma redan i slutet av 2017 Data kring TG-plattformen har ännu varit koncentrerad till pankreascancer. Studien i Australien blir därför viktig att visa att TG-plattformen även ger immunologisk aktivering inom andra tumörtyper. Därutöver är det första gången som TG-plattformen studeras tillsammans med checkpointhämmare. Noteras synergistisk effekt öppnas möjligheter inom fler indikationer, som exempelvis icke-småcellig lungcancer. Första immunologiska data från studien beräknas kunna presenteras andra halvåret 2017 och slutlig data omkring ett år senare. Sjukdomsbeskrivning Kolonrektalcancer (CRC) är cancer i tjocktarmen eller ändtarmen. CRC har den tredje högsta incidensen bland all cancer hos män och näst högsta hos kvinnor (IARC, 2014). År 2013 uppgick antal diagnostiserade fall till omkring 758.000 på de 8 största marknaderna. På global nivå beräknas incidens öka till cirka 1.000.000 individer år 2023 vilket motsvarar en årlig ökningstakt (CAGR) på 3,4 procent. Upptäcks CRC tidigt och tumören är lokal finns bra möjlighet till att uppnå bra behandling och överleva, men i det senare stadierna när tumören är spridd är utsikterna dåliga. Liksom vid de flesta andra cancerformer finns ingen känd enskild utlösande faktor för CRC. Ärftliga faktorer och kosten påverkar risken, men även övervikt och rökning ger ökad risk. Cellgiftskombinationer etablerade som standard vid avancerad sjukdom Den vanligaste behandlingen för kolonrektalcancer är kirurgi som är botande vid lokal tumör. När cancern har invaderat tarmväggen eller lymfkörtlar behandlas patienter i regel med cellgifter (ofta i kombination med kirurgi eller strålbehandling) och administreras före eller efter behandling. Cellgifter ges vanligen som en cocktail och vanligaste är FOLFOX (5-FU, leukovorin och oxaliplatin) eller FOLFIRI (5-FU, leukovorin och irinotekan). Bägge regimerna är relativt toxiska och det är vanligt med biverkningar som leder till dossänkning, tillfälliga uppehåll eller att patienten till och med behöver byta behandling. Översikt behandling av kolonrektalcancer Steg IV CRC RAS wt RAS mut 1L Avastin med FOLFOX/C APOX/FOLFIRI Avastin med FOLFOX/C APOX/FOLFIRI 2L Avastin med FOLFOX/C APOX/FOLFIRI Avastin med FOLFOX/C APOX/FOLFIRI Erbitux/Vecitibix eller Stivarga eller Lonsurf Stigvarga eller Lonsurf 3L Källa: Redeye Bolaganalys 56 Targovax Patienter som Targovax riktar in sig mot i förestående studie ges vanligen någon av ovanstående cellgiftsregimer eller en kombination av dessa och tillsammans med biologiska läkemedel, så som Avastin eller Erbitux (cetuximab, Lilly). Konkurrenter under utveckling Hittills har framgångar med immunterapier uteblivit inom indikationen Den utveckling som sker inom området är relativt omfattande och vi noterar att de flesta olika former av immunterapier (CPI, cancervacciner, cellterapi och onkolytiska virus) studeras kliniskt. Merparten av dessa projekt är ännu i tidig klinisk fas (fas I och II). Historiskt har det dock visats att kolonrektalcancer varit en utmanande indikation för att lyckas med immunterapier. En hypotes är att det kan vara en svår tumörtyp för immunförsvaret att upptäcka. De resultat som finns från studier med immunterapier inom CRC indikerar att det kan vara en begränsad mängd av patienter som svarar på behandling, vilket begränsar potentialen inom indikationen. Enligt Biomedtracker pågår omkring 80 kliniska projekt, varav 14 är i sen klinisk utveckling. Projekt i klinisk fas - Kolonrektalcancer 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Modellantaganden Inom indikationen har vi ingen tydlig data som ger stöd för potentialen, men kan konstatera att RAS-mutationer är vanligt förekommande vid kolonrektalcancer. Det är en intressant studie som genomförs, men risknivån är ännu hög. Vägen mot ett godkännande är oklar i nuläget och kommer utkristalliseras först efter genomförd fas I-studie, varför vi använder relativt generella antaganden om sju års utveckling och regulatorisk process. I ett sådant scenario kan TG02 nå marknaden redan 2024. Vi räknar, i nuläget, med att marknadspotentialen är inom 2L-behandling och har antagit en marknadsandelspotential på 10 procent. Bolaganalys 57 Targovax Patientbaserad marknadsmodell mCRC 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 USA Incidens (antal individer) 145 506 1 linjens behandling (1L) 48696 148 350 49648 151 387 50664 154 416 51678 156 269 52350 158 144 52978 160 042 53614 161 962 54257 163 906 54909 165 873 55567 167 863 56234 2L 37129 37855 38629 39402 39849 40327 40811 41300 41796 42298 42805 3L 21122 21534 21975 22415 22659 22931 23206 23485 23766 24052 24340 2,0% 5,0% 7,2% 9,0% 10,0% 9,5% 9,0% 803 2032 2938 3717 4180 4018 3863 52 132 191 242 272 261 251 TG02 marknadsandel (USA) 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential USA (USD) EU Incidens 1L 181030 91641 183770 93038 186530 94424 189300 95833 192090 97198 194900 98619 197680 100026 200460 101433 203280 102860 206130 104302 208970 105739 2L 69872 70937 73491 74587 75683 76791 77886 78981 80092 81215 82334 3L 39749 40355 40956 41567 42260 42878 43490 44101 44722 45349 45973 2,0% 5,0% 7,2% 9,0% 10,0% 9,5% 1548 3925 5687 7208 8122 7822 77 196 284 360 406 391 TG02 marknadsandel EU 1L 2L 3L Totalt antal patienter Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens Stadie IV 1L 92960 38715 94250 39081 95470 39575 96650 40123 97780 40579 98870 41031 99760 41400 100630 41761 101490 42118 102320 42463 103140 42803 Stadie IV 2L 31503 31801 32203 32649 33050 33418 33719 34013 34304 34584 34861 Stadie IV 3L 18391 18565 18800 19060 19263 19477 19653 19824 19994 20157 20319 2,0% 5,0% 7,2% 9,0% 10,0% 9,5% TG02 marknadsandel Japan 1L 2L 3L Totalt antal patienter 0 0 674 1699 2449 3087 3458 3312 Försäljningspotential Japan (USD) 0 0 34 85 122 154 173 166 Totalt antal patienter TG02 0 0 0 803 4254 8563 11853 14475 15598 14997 Försäljningspotential (USD) 0 0 0 52 243 472 648 786 840 808 Bolaganalys 58 Targovax Appendix 1 – Ledning och styrelse Targovax ledning har en gedigen erfarenhet inom branschen och har hittat en bra blandning av personer som tidigare arbetat på större läkemedelsbolag och på mindre, som befunnit sig i en liknande fas som Targovax gör idag, exempelvis Algeta. Kompetensen inom ledningen är bred och sträcker sig allt från klinisk forskning till kommersialisering av läkemedel. Styrelsen är representerad av både personer som är branschveteraner och kan bidra till att utveckla organisationen framåt. De två största ägarna har representation i styrelsen vilket understryker deras engagemang i bolaget. Ledning Øystein Soug, Chief Executive Officer - Lång erfarenhet inom internationell banking - Tidigare finanschef på Algeta ASA och hade en viktig roll i försäljningen till Bayer för 2,9 miljarder USD - Erfarenhet från börsnoterade bolag på positioner som finanschef och inom affärsutveckling - MSc i ekonomi och finans från universitetet i St. Gallen Aktieinnehav i Targovax: 100.000 aktier och 390,000 optioner Jon Amund Eriksen, Chief Technology Innovation Officer - Medgrundare till Targovax och framtagandet av Targovax teknologi - Över 30 års erfarenhet inom läkemedels- och biotechindustrin på företag så som Nycomed, Norsk Hydro, Gemvax, Pharmexa och Lytix Biopharma - Varit med och tagit fram flera patent inom peptida cancervaccin - MSc inom kemi från Oslo Universitet Aktieinnehav i Targovax: 724.650 aktier (Timmuno AS) och 160.000 optioner Magnus Jäderberg, Chief Medical Officer - Över 30 års erfarenhet som läkare inom forskning och utveckling - Stor expertis inom flera områden i immunterapi där ipilimumab och sirolimus är två av dessa - Höga positioner globalt och i Europa på företag som GSK och Bristol Myers Squibb - Tog sin examen från Karolinska institutet i Stockholm Aktieinnehav i Targovax: 20.000 aktier och 390.000 optioner Tina Madsen, Vice President, Quality Assurance - Lång erfarenhet av forskning och utveckling samt kommersiell tillverkning inom läkemedels- och biotechindustrin - Har även arbetat med kvalitetssäkring, processutveckling och formulering av läkemedel - Var tidigare chef för att kvalitetssäkra produkter hos Algeta ASA som numera tillhör Bayer AS Aktieinnehav i Targovax: 4.800 aktier och 53.000 optioner Bolaganalys 59 Targovax Anne-Kirsti Aksnes, Vice President, Clinical Development - Lång erfarenhet av klinisk forskning och utveckling inom läkemedels- och biotechindustrin - Tidigare arbetat som vice chef för klinisk forskning på Algeta ASA som numera tillhör Bayer AS Aktieinnehav i Targovax: 12.000 aktier och 53.000 optioner Peter Skorpil, Vice President, Business Development - Arbetat som kommersialiseringsdirektör på Pronova BioPharma - Tidigare även arbetat i affärsutveckling på Clavis Pharma - Erfarenhet som analytiker på Venture capital-företaget NeoMed Management - MBA från Brandeis Universitet och PhD i molekylärbiologi från universitetet i Geneva Aktieinnehav i Targovax: 10.000 aktier och 45.000 optioner Berit Iversen, Head of CMC - Över 25 års erfarenhet från forskning och utveckling inom läkemedelsindustrin - Tidigare haft ledande positioner inom CMC, analys, metodutveckling, kvalitetssäkring och kvalitetskontroll - Erfarenhet från global tvärfunktionell utveckling på läkemedelsbolag, från preklinisk hela vägen till myndighetsgodkännande -MSc Chemistry, UiO Aktieinnehav i Targovax: 7.587 aktier och 70.000 optioner Tiina Hakonen, Vice President, Clinical Development - Över 20 års erfarenhet från forskning och utveckling inom läkemedelsindustrin - Erfarenhet inom alla leden av klinisk forskning - Har haft ledningsbefattningar inom globala läkemedelsbolag och kontraktsforskningsorganisationer - Master of Science (Statistik) från University of Oulu, Finland Aktieinnehav i Targovax: 0 aktier och 25.000 optioner Ledningen utökas från och med 1 april med Erik Digman Wiklund som då tillträder som CFO. Han kommer närmast från Aker Biomarine Antarctic AS, där han varit Director of Product Innovation. Dessförinnan arbetade han för Algeta ASA och har även arbetat som management konsult inom Pharma & Health Care på McKinsey & Company. Han har en PhD i molekylärbiologi från Aarhus Universitet, Danmark, och Garvan Institute of Medical Research i Sydney, Australien. Bolaganalys 60 Targovax Styrelse Jónas Einarsson, Styrelseordförande - VD på Radiumhospitalets forskningsstiftelse - Flertalet styrelseuppdrag i norska biotechbolag - Var en av initiativtagarna bakom Oslo Cancer Cluster och Oslo Cancer Cluster Innovation Park Aktieinnehav i Targovax: Radiumhospitalet representant Bente-Lill Bjerkelund Romøren, Styrelseledamot - Tidigare VD på Novo Nordisk Skandinavien - Bred kunskap om sjukvårdssektorn samt dess regleringar och ramverk - Styrelseledamot i Radiumhospitalets forskningsstiftelse - MSc från Norweigan Institute of Technology i Trondheim Aktieinnehav i Targovax: 0 Johan Christenson, Styrelseledamot - Har arbetat som projektledare på Astra Pain Control och global produktchef på AstraZeneca - Publicerat 17 vetenskapliga artiklar - Partner på HealthCap sedan 2001 - MD och PhD i neurovetenskap från Karolinska Institutet Aktieinnehav i Targovax: Healthcap representant Per Samuelsson, Styrelseledamot - Partner på Odlander Fredrikson/HealthCap och är styrelseledamot på flera nordiska biotechbolag - Arbetade tidigare inom investment banking på Odlander Fredrikson och Aros Securities - Sista positionen på Aros Securities var inom corporate finance med fokus på fusioner, börsnoteringar och aktieincitamentprogram - MSc i ingenjör från Linköpings tekniska högskola Aktieinnehav i Targovax: Healthcap representant Lars Lund-Roland, Styrelseledamot - VD på Bringwell - Tidigare VD för MSD Norge som är ett dotterbolag till Merck & Co - Gedigen erfarenhet från positioner på Big Pharma bolag som exempelvis chef över försäljning och marknadsföring på Merck & Co - Styrelseordförande i PI Innovation och har tidigare varit styrelseledamot i Infodoc och Health Tech Aktieinnehav i Targovax: 0 Bolaganalys 61 Targovax Robert Burns, Styrelseledamot - Konsult och rådgivare till företag inom utveckling av immunbaserad terapi mot cancer - Ordförande i Haemostatix och VD på Alvos Oncology - Erfarenhet av VD på biotechbolagen 4-Antibody, Affitech och Celldex Therapeutics - Arbetade tidigare även som chef för tekniklicensering för Ludwiginstitutet för cancerforskning som bedriver forskning inom immunologi med fokus på cancer vaccin och antikroppsbaserad immunoterapi Aktieinnehav i Targovax: 34.063 aktier och 21.235 optioner Eva-Lotta Coulter, Styrelseledamot - Stor erfarenhet från biotech- och life science industrin hos både noterade och onoterade bolag - Arbetar som chef över affärsutveckling i Immunocore - Tidigare arbetat på Ablynx NV där hon var chef för affärsutveckling och genomförde flera strategiskt viktiga avtal - Examen i mikrobiologi från Stockholms Universitet Aktieinnehav i Targovax: 0 Diane Mellett, Styrelseledamot - Arbetar som konsult mot life science sektorn riktat mot kommersiella kontrakt och immateriella tillgångar - Arbetade tidigare som chefsjurist för Cambridge Antibody Technology (CAT) och ledde bolagets notering på amerikanska NASDAQ - Var ledande i det framgångsrika arbetet gällande den tvist CAT hade med Abbott Pharmaceuticals angående partnerskapet om Humira® Aktieinnehav i Targovax: 0 Bolaganalys 62 Targovax Appendix 2 – Aktieägare Targovax aktier är sedan 8 juli 2016 listade på den norska marknadsplatsen Oslo Axess, vilket är en del utav Oslo Börs (OSE). Bolagets aktier handlas under ticker TRVX. Nedan listas de 20 största ägarna per den 23 januari, vilka representerar ett ägande på drygt två tredjedelar av bolaget. Aktieägare 23 januari 2017 Aktier Kapital/Röster 11 155 584 26,4 Radiumhospitalets forskningsstiftelse 4 077 255 9,7 VPF Nordea Avkastning 1 295 421 3,1 KLP Aksjenorge 1 200 000 2,8 VPF Nordea Kapital 1 137 289 2,7 Portia AS 950 000 2,3 Nordnet Livforsikring AS 900 348 2,1 Kommunal Landspensjonskasse 803 333 1,9 Timmuno AS 724 650 1,7 Prieta AS 720 000 1,7 Nordnet Bank AB 708 310 1,7 Statoil Pensjon 668 916 1,6 Cressida AS 650 000 1,5 Danske Bank A/S 603 211 1,4 OP-Europe Equity Fund 530 000 1,3 Sundt AS 523 170 1,2 Datum Invest AS 500 000 1,2 Viola AS 500 000 1,2 CIPI Lamp Ucits Swedbank SMB 445 921 1,1 Eltek Holding AS 442 000 1,1 Övriga 13 655 392 32,4 Totalt 42 190 800 100,0 Healthcap Bolaganalys 63 Targovax Appendix 3 - Utvecklingsrisker Läkemedelsutveckling inom cancer anses vara ett av de svåraste fälten av alla när det kommer till att ta fram nya läkemedel. I detta avsnitt redovisar vi historisk statistik från olika studier som gjorts över kliniska utvecklingsrisker inom cancerområdet. Databasanalyser visar att den generella sannolikheten att uppnå ett marknadsgodkännande för ett projekt som når klinisk fas (fas I) uppgår till drygt 5 procent, se nedan. Det kan jämföras med sannolikheten för en substans utanför onkologiområdet som legat på omkring 12 procents chans att lyckas bli ett nytt läkemedel. I nedanstående tabell presenteras en sammanställning av utvecklingsrisker på indikationsnivå inom cancerområdet. Utvecklingsrisk Solida tumörer - mindre sannolika att nå marknad Fas I till fas II LOA Fas II till fas III LOA Fas III till NDA/BLA LOA NDA/BLA till godkännande LOA Onkologi samtliga 62,8% 5,1% 24,6% 8,1% 40,1% 33,0% 82,4% 82,4% Solida tumörer 64,1% 4,0% 23,0% 6,3% 34,2% 27,3% 79,6% 79,6% Hematologi 61,8% 8,1% 28,7% 13,1% 52,6% 45,4% 86,4% 86,4% Onkologi småmolekyl NME 66,5% 7,2% 28,8% 10,9% 45,6% 37,8% 82,9% 82,9% Onkologi mAbs 68,0% 9,3% 29,3% 13,7% 50,0% 46,9% 93,8% 93,8% Onkologi non-NME 69,2% 9,4% 22,0% 13,6% 70,6% 61,8% 87,5% 87,5% Onkologi protein/peptid 48,0% 3,4% 31,6% 7,1% 37,5% 22,5% 60,0% 60,0% Okologi vaccin 50,0% 1,6% 39,5% 3,3% 8,3% 8,3% 100,0% 100,0% Pankreascancer 75,0% 2,3% 30,6% 3,1% 20,0% 10,0% 50,0% 50,0% Äggstockscancer 68,0% 4,6% 27,0% 6,8% 25,0% 25,0% 100,0% 100,0% Prostatacancer 73,3% 5,6% 20,9% 7,8% 56,3% 37,5% 66,7% 66,7% Kolorektalcancer 62,2% 5,1% 21,4% 8,2% 38,5% 38,5% 100,0% 100,0% Högre LOA för särläkemedelsindikationer Samtliga indikationer 63,2% 9,6% 30,7% 15,3% 58,1% 49,6% 85,3% 85,3% Hög prevalens 58,7% 8,7% 27,7% 14,9% 61,6% 53,7% 87,2% 87,2% Låg prevalens (mesoteliom etc.) 76,0% 25,3% 50,6% 33,3% 73,6% 65,7% 89,2% 89,2% LOA = Likelihood of approval (sannolikhet att erhålla godkännande) Källa: Nature Biotechnology, Number 1, January 2014 & Clinical Development Success Rates 2006-2015 - BIO, Biomedtracker, Amplion 2016 Data är framför allt hämtad från en artikel i Nature Biotechnology från 2014. Värt att poängtera är att merparten av data i tabellen samlades in under perioden 2003-2011. En nyare artikel publicerad i Nature Reviews Drug Discovery av konsulter på McKinsey ger dock stöd för att sannolikheten att lyckas har förbättrats under de senaste åren, se graf nästa sida. Bolaganalys 64 Targovax Kumulativ sannolikhet att nå marknad från fas I Procent 16,4 10,8 11,6 10,0 7,5 1996-1999 2000-2003 2004-2007 2008-2011 2012-2014 Källa: Smietana, K, Nature Reviews Drug Discovery, 2016 Även om historiska utvecklingsriskser är en bra utgångspunkt för att bättre förstå riskerna inom läkemedelsutveckling ska dessa på indikationsnivå tas med en nypa salt anser vi, då det handlar om få observationer. Framsteg/motgångar för enskilda projekt kan snabbt ändra sannolikheter. Det vi anser talar till Targovax fördel är att det redan finns viss patientdata som indikerar att bolagets behandlingar leder till en immunaktivering. Därtill har bolaget få till samarbeten kring Oncos-102. Bolaganalys 65 Targovax Appendix 4 - Prissättning De nya terapier som lanserats immunonkologiområdet de senaste åren har prissatts högt till en premie mot befintliga cancerläkemedel. Detta har varit möjligt utifrån de starka behandlingsresultat som produkterna visat. Prissättning i USA av checkpointhämmare som Keytruda, Opdivo, Tecentriq och Yervoy uppgår till omkring 150.000 dollar per år. Än högre ligger priset för kombinationen Opdivo och Yervoy, som uppgår till drygt 250.000 dollar per år, där en större del kan anses fördelat på Opdivo. Urval prissättning cancerterapier Godkännande år FDA Pris per år (USD) Typ Melanom 2011 ~150.000 CTLA-4 hämmare Keytruda Melanom, m. fl. 2014 ~150.000 PD1-hämmare nivolumab Opdivo Melanom, m. fl. 2014 ~150.000 PD1-hämmare sipuleucel - T Provenge Prostatacancer 2010 ~90.000 Cancervaccin atezolizumab Tecentriq Urinblåscancer 2016 ~150.000 PD1-hämmare talimogene laherparepvec Imlygic Melanom 2015 ~65.000 Onkolytiskt virus Generiskt namn Namn Indikation Ipilimumab Yervoy pembrolizumab Källa: Redeye Etableringen av dessa produkter är dock ännu i sin linda och prissättningen har därför inte fått fullt genomslag hos betalare. I takt med att de blir godkända inom fler och stora cancerindikationer samt att nya konkurrerande produkter godkänns räknar vi med att diskussioner kring prissättningen kommer att intensifieras. Vi tror att priset för dessa produkter kan dämpas på ett liknande vis som vi sett inom exempelvis hepatit C-området (listpriser ned med omkring 10-20 procent för nya produkter). På det politiska planet har läkemedelspriser hamnat allt mer i fokus senaste åren och det har kommit ett antal utspel om att inför priskontroller för att stävja höga läkemedelspriser. Den kommersiella potentialen för Oncos-102 och TG-projekten är starkt kopplat till prissättningen. Det som talar för att dessa ska kunna prissättas på en hög nivå är att det handlar om nya måltavlor, där det ännu saknas godkända produkter. Det är dock möjligt att konkurrerande projekt hinner nå marknaden före. I slutändan kommer dock prissättningspotentialen styras av hur pass starka resultat som kan visas i projekten, varför antaganden kring pris kommer behöva justeras i takt med att ny klinisk data blir tillgänglig. Bolaganalys 66 Targovax Appendix 5 - Bakgrund - cancer Enkelt beskrivet är cancer okontrollerad celldelning. Det finns cirka 200 olika cancersjukdomar och de kan vara mycket olika varandra och det finns även olika varianter av samma sjukdom. Oftast fungerar celldelningen, men skador kan ibland uppstå i cellens arvsmassa, DNA, vilket kan medföra att cellen tappar förmågan att kontrollera delning och apoptos (spontan celldöd). Det leder till okontrollerbar tillväxt och tumörbildning. Det som således kännetecknar cancerceller är att de fortsätter att föröka sig okontrollerat samtidigt som de inte dör när deras tid är ute. Ofta klumpar cancercellerna ihop sig och bildar en solid (fast) tumör. Det är vanligt att cancerceller lossnar från modertumören och sprider sig till andra delar i kroppen och utvecklar dottertumörer, så kallade metastaser. Hörnpelarna inom cancerbehandling har historiskt utgjorts av kirurgi, strålbehandling, hormonbehandling och cellgifter, ofta i kombinationer. Behandling med framförallt strålbehandling och cellgift slår även mot friska celler och ger ofta betydande biverkningar. Därtill är det vanligt att patient inte når komplett remission från cancern, det vill säga att cancern kommer tillbaka efter avslutad behandling. Historisk utveckling behandling cancer •Kirurgi 1900 1900 •Strålbehanlding 1940 •Hormnbehandling 1950 •Cytostatika 2000 •Immunterapi: rekombination monoklonala antikroppar 2013 •T-cell immunterapi (PD-L1/PD-1/CTLA-4) Nutid Målinriktade terapier •Inviduellt anpassad immunterapi: CAR T-cellterapi Källa: Redeye Research Kirurgi Kirurgi är den äldsta och fortfarande den vanligaste behandlingsmetoden vid cancersjukdomar. Vid icke spridd cancer är kirurgi en effektiv behandling som kan leda till bot. Under operation är det möjligt att ta bort helt eller delar av cancervävnad. Vävnad som tas bort undersöks för att få en så bra bild som möjligt över sjukdomens progression och karaktär. Kirurgi genomförs även för patienter vid metastaserande cancer, men då kompletteras den ofta med cellgifter. Bolaganalys 67 Targovax Strålbehandling Strålbehandling började användas för behandling av cancer redan i slutet av 1800-talet. Sedan dess har metoderna naturligtvis utvecklats mycket. Ny utrustning med bland annat högre energi ger effektivare behandling med mindre biverkningar. I dag står strålbehandlingen för 30 procent av all bot mot cancer och hälften av alla cancerpatienter får någon gång strålbehandling. Hormonbehandling Hormoner är livsnödvändiga och styr mycket av det som händer i kroppen. Men kvinnliga och manliga könshormoner kan också stimulera en sjuklig celldelning och tillväxt av cancerceller vid till exempel bröst- respektive prostatacancer. Hormonbehandling vid cancer – antihormoner - är läkemedel som dödar cancerceller genom att förhindra denna celltillväxt. Cytostatika - cellgifter Cellgifter ges för att bota cancer eller för att bromsa upp sjukdomsprogression och lindra symtom när bot inte är möjlig. I vissa fall ges cytostatikabehandling för att minska risken för återfall av sjukdomen, så kallad adjuvant behandling, vilket är vanligt efter till exempel operation av brösteller tjocktarmscancer. Cytostatika ges för att döda cancercellerna, men de är relativt oselektiva och påverkar därför även friska celler. De vanligaste biverkningarna är sänkta blodvärden, håravfall och magtarmbesvär. Målinriktade terapier Nya läkemedel som kan verka målriktat baserat på kunskap om en sjukdoms unika genetiska och molekylära egenskaper blir allt vanligare i modern sjukvård. Tack vare nya molekylärdiagnostiska metoder är det numera möjligt att selektivt behandla cancertumörer med liten eller ingen påverkan på friska celler. Således besparas patienter de biverkningar som medförs av t.ex strålbehandling eller cytostatika. Bolaganalys 68 Targovax Appendix 6 - Läkemedelsutveckling Explorativ- och preklinisk utveckling Den prekliniska fasen föregås av en explorativ fas som består av de aktiviteter som bedrivs av kemister, biologer och farmakologer som utvecklar och testar nya substanser. I detta skede kan forskarna utnyttja kemiska, biologiska eller IT-baserade sjukdomsmodeller för att studera hur olika substanser uppträder och fungerar tillsammans med andra. Denna fas övergår successivt till preklinisk fas där enskilda substanser väljs ut för närmare studier, både i laboratorium och i djurmodeller. Innan ett läkemedel kan prövas på människa måste ett omfattande arbete läggas ned på att säkerställa att produkten är tillräckligt säker och stabil samt att klargöra hur den uppträder i kroppen och hur den lämnar kroppen. Det är också nödvändigt att utveckla en beredningsform (tablett, injektion etc.) som är medicinskt lämplig. Den prekliniska fasen syftar till att välja ut en läkemedelskandidat (CD) för vilken en ansökan inlämnas om att få genomföra kliniska studier på människa. Ansökan benämns IND (endast i USA) och inlämnas till relevant läkemedelsmyndighet. IND innehåller dokumentation från den prekliniska fasen och beskriver också hur de kliniska studierna ska utformas. Kliniska studier: Studier på människor genomförs vanligtvis på sjukhus eller vårdcentral. Dessa kliniska studier delas formellt in i tre faser – I, II och III. För att studierna ska kunna tolkas objektivt anges redan i förväg resultatmått (end-point) för hur de bör utvärderas. Hur studieprogrammet för ett visst läkemedel ska utformas utvärderas kontinuerligt och myndighetsgodkännande krävs för varje enskild delstudie. Process - från utveckling till marknad Underlag Mål Tid Antal läkemdel som avancerar Preklinisk utveckling Fas I Fas II Fas III Lab- och djurstudier 20-100 friska frivilliga 100-300 patienter 1,000-2,000 patienter Utvärdera säkerhet och biologisk aktivitet Utvärdera säkerhet och dosering Utvärdera effekt och biverkningsprofil Verifiering av effekt samt övervaka långsiktiga biverknings-effekter År 1-2 År 3 År 4-5 År 6-8 100% 70% 33% 27% Källa: From Idea to Market: The Drug Approval Process, Medscape.com Bolaganalys 69 Targovax Fas I: I fas I är det första tillfället då ny substans ges till en människa ofta på ett fåtal friska frivilliga. Den inledande dosen görs så låg som möjligt, men tillräckligt stor för att ge svar på de frågor som prövningen avser belysa. Om allt går väl kan dosen sedan successivt höjas till den nivå som skall användas vid kliniskt bruk. Huvudsyftet med studien är att är att identifiera säkra doser och hitta potentiella biverkningar. Här studeras också hur läkemedlet verkar i kroppen. Studierna är placebo-kontrollerade. Fas I-studier kan ta 0,5-1 år att färdigställa. Fas II: Fas II studier genomförs för att fastställa säkerheten och optimal dos-nivå för läkemedlet. Studien genomförs i regel på en större testgrupp och beroende på situation i flertalet länder, patientpopulationen är vanligtvis 100-300 personer. Målet med studien är att visa så kallat ”proof of concept” det vill säga påvisa att läkemedlet har effekt. Här fortsätter man även att studera biverkningar och lämpliga dosnivåer. Även denna fas kan 0,5-1 år att färdigställa. Fas III: Den avslutande kliniska fasen påbörjas endast om resultaten i Fas 2 är så goda att fortsatta studier är motiverade. Kandidatläkemedlet testas i regel på en större patientgrupp, ibland tusental i ett flertal länder. Effektivitetsstudien genomförs i regel som dubbellindad vilket i enkelhet innebär att studierna är placebo-kontrollerade, patienterna som får läkemedlet väljs ut slumpmässigt och varken läkare eller patient vet vem som faktiskt får vad man vid detta lag tror är en verksam substans. Patienterna övervakas regelbundet för att bekräfta att läkemedlet har effekt och för att studera biverkningar. Om läkemedlet framstår som lovande och tolereras väl av patienterna görs ytterligare prövningar för att verifiera resultaten. Därefter kan ansökan om godkännande inges till berörda läkemedelskontrollmyndigheter i Europa företrädesvis till den gemensamma myndigheten European Medicines Agency (EMA). En ansökan skall innehålla all dokumentation som belyser produktens kvalitet, säkerhet och effekt. Godkännande: I godkännandefasen processas data från de tidigare kliniska studierna och presenteras för regulatoriska myndigheter för granskning och slutgiltigt godkännande. Efter att läkemedlet börjat säljas på marknaden sker en övervakning över oväntade biverkningar som inte upptakts i tidigare kliniska studier. Längden på prövningarna varierar beroende på vilken sjukdom som skall behandlas. Ett medel mot t.ex. en urinvägsinfektion förväntas resultera i ett tillfrisknande inom några få dagar. För kroniska tillstånd, t.ex. Alzheimers, MS, AIDS, cancer kan prövningarna behöva pågå i ett år eller längre och dessutom fordra långtidsuppföljning av de deltagande patienterna för att utröna om effekten är av bestående karaktär. Bolaganalys 70 Targovax Finns en genväg för att nå marknad I avsnittet ovan har vi beskrivit den regulatoriska processen att få ett läkemedel godkänt, men det finns möjligheter att nå marknaden snabbare. Opdivo och Keytruda fick så kallade Breakthrough Therapy Designation av FDA. Även Astrazenecas durvalumab fick tidigare i år grönt ljus för Breakthrough Designation. Detta ger en möjligt effektivare registreringsprocess hos FDA och möjlighet till att snabbare kunna lansera läkemedel på marknaden med ambitionen att innovativa behandlingar ska nå patienter snabbare. Det finns även en rad andra genvägar vilka bland annat inkluderar: (1) Fas I kan inkludera utvärdering av effekt, positiv data kan leda till att läkemedlet kan hoppa över fas II för att gå direkt på pivotalstudie. (2) I vissa fall är fas II data tillräckliga för att söka marknadsgodkännande i enighet med ett accelererat utvecklingsprogram. De kliniska prövningarna kommer troligtvis behöva fullföljas efter läkemedlets godkännande. (3) Om FDA bedömer det medicinska behovet som kritiskt kan man erhålla fast track designation, vilket påskyndar processen. (4) Särläkemedel kan tilldelas de terapier som adresserar ett begränsat patientunderlag. Särläkemedel får i regel en kortare väg till marknad. Särläkemedel skyddas även i regel av ett mer omfattande patentskydd. Breakthrough Therapy designation introducerades i USA år 2012 och gäller i regel innovativa terapier eller terapier som adresserar sjukdomar där det finns ett stort otillfredsställt medicinskt behov. EMA planerar nu att följa samma spår genom ett initiativ kallat Prime. Det ska leda till ett ökat stöd, direkt kontaktmöjligheter med EMA och kontinuerlig regulatorisk rådgivning med ambitionen att reducera det regulatoriska tidsåtagandet till 150 dagar snarare än de standardmässiga 210. Arbetsinsatsen att ta ett läkemedel från utveckling till marknad är betydande och medför i regel väldigt höga forsknings- och utvecklingskostnader (FoU). Mindre bolag är i regel oförmögna att själva nå marknad och beroende av att gå tillsammans med en partner genom de kliniska stadierna och senare marknad. EMAs nya initiativ skulle vara fördelaktigt för ett bolag av Targovax karaktär, då Prime kan förenkla och snabba tiden till marknad. Vidare ska stöd ges främst till mindre- och medelstora utvecklingsbolag. Förhoppningen är att Prime ska vara mer effektivt än tidigare initiativ. Bolaganalys 71 Targovax Sammanfattning Redeye Rating Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en betygskala från 0 till 2p. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng. Ledning 7,0p Targovax har en väl sammansatt ledningsgrupp, uppbyggd kring personer med lång erfarenhet från branschen. Det är en bra blandning av personer med erfarenhet från större och mindre läkemedelsbolag. Ägarskap 7,0p På ägarsidan finns välkända nordiska specialistinvesterare som Healthcap från Sverige och Radiumhospitalets forskningsstiftelse från Norge. Bägge har en aktiv roll i bolaget med representanter i styrelsen, vilka kan bidra med sina respektive nätverk. Deras ägande ger även en validering av bolaget åt andra investerare som kan vara viktigt vid behov av nya kapitalanskaffningar. Vinstutsikter 5,5p Det finns en stor potential i bolagets projekt, men det återstår många år innan en produkt kommer finnas på marknaden som genererar löpande intäkter. Lönsamhet 0,0p Targovax är ett forsknings- och utvecklingsbolag och saknar löpande intäkter från produkter i marknaden. Bolaget har heller ännu inga kommersiella avtal med partners. Vi räknar inte med att bolaget kommer ha löpande intäkter från en godkänd produkt på marknaden förrän tidigast om fem år. Dessförinnan handlar det om möjliga intäkter från licensavtal i form av kontantersättning eller milstolpebetalningar som kan bli aktuellt. Finansiell styrka 1,0p Vi bedömer att nuvarande kapital finansierar verksamheten åtminstone fram till slutet av 2017 och därmed möjlighet att nå värdedrivande mål för Oncos-102 inom melanom och TG01 inom pankreascancer. I detta scenario räknar vi med att bolaget sätter samtliga resurser på de kliniska projekten och nedprioriterar satsningar inom forskning och utveckling. Bolaganalys 72 Targovax Resultaträkning Omsättning Summa rörelsekostnader EBITDA 2014 0 -18 -18 2015 0 -90 -89 2016E 0 -121 -121 2017E 0 -138 -138 2018E 126 -139 -13 Avskrivningar materiella tillg Avskrivningar immateriella tillg. Goodwill nedskrivningar EBIT 0 0 0 -18 0 0 0 -90 0 0 0 -121 0 0 0 -139 0 0 0 -13 Resultatandelar Finansnetto Valutakursdifferenser Resultat före skatt 0 0 0 -18 0 0 0 -90 0 -2 0 -124 0 -3 0 -142 0 -2 0 -15 Skatt Nettoresultat 0 -18 -2 -92 0 -124 0 -142 0 -15 2014 2015 2016E 2017E 2018E 63 5 0 0 67 174 12 0 0 185 164 16 0 0 179 24 16 0 0 40 2 16 0 0 18 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 358 0 0 360 0 2 0 0 0 334 0 0 336 0 2 0 0 0 334 0 0 336 0 2 0 0 0 334 0 0 336 0 Summa tillgångar 67 545 515 376 354 Skulder Kortfristiga skulder Leverantörsskulder Kortfristiga skulder Övriga kortfristiga skulder Summa kort. skuld Räntebr. skulder L. icke ränteb.skulder Konvertibler Summa skulder Uppskj. skatteskuld Avsättningar Eget kapital Minoritet Minoritet & E. Kap. 3 0 3 7 0 0 0 7 0 0 61 0 61 8 0 17 25 38 0 0 64 59 0 423 0 423 9 0 14 23 39 0 0 62 55 0 398 0 398 11 0 14 25 39 0 0 64 55 0 256 0 256 10 0 14 24 39 0 0 63 50 0 241 0 241 Summa skulder och E. Kap. 67 545 515 376 354 2014 0 -18 0 -18 0 -18 0 -18 2 0 2015 0 -90 0 -90 -2 -92 0 -91 12 -360 2016E 0 -121 0 -121 0 -121 0 -121 -6 24 2017E 0 -138 0 -139 0 -139 0 -138 1 -1 2018E 126 -139 0 -13 0 -13 0 -13 -2 -1 -16 -439 -103 -137 -15 2014 90% 0% -63 -2 0,0 2015 78% 9% -136 287 0,0 2016E 77% 10% -125 273 0,0 2017E 68% 15% 15 272 0,0 2018E 68% 16% 37 278 0,4 Balansräkning Tillgångar Omsättningstillgångr Kassa och bank Kundfordringar Lager Andra fordringar Summa omsättn. Anläggningstillgångar Materiella anl.tillg. Finansiella anl.tillg. Övriga finansiella tillg. Goodwill Imm. tillg. vid förväv Övr. immater. tillg. Övr. anlägg. tillg. Summa anlägg. Uppsk. skatteford. Fritt kassaflöde Omsättning Sum rörelsekost. Avskrivningar EBIT Skatt på EBIT NOPLAT Avskrivningar Bruttokassaflöde Föränd. i rörelsekap Investeringar Fritt kassaflöde Kapitalstruktur Soliditet Skuldsättningsgrad Nettoskuld Sysselsatt kapital Kapit. oms. hastighet Bolaganalys 73 DCF värdering WACC 16,0 % Motiverat värde per aktie, NOK Börskurs, NOK Värdering Enterprise Value P/E P/S EV/S EV/EBITDA EV/EBIT 2014 2015 Neg Na Na Neg Neg Neg Na Na Neg Neg Aktiens utveckling 1 mån 3 mån 17.2 % 51.3 % Årets Början 21.7 % Aktiestruktur % Healthcap Radiumhospitalets Forskningsstiftelse VPF Nordea Avkastning KLP Aksjenorge VPF Nordea Kapital Portia AS Nordnet Livforsikring AS Kommunal Landspensjonskasse Timmuno AS Prieta AS Aktien Reuterskod Lista Kurs, NOK Antal aktier, milj Börsvärde, MNOK Bolagsledning & styrelse VD IR Ordf Nästkommande rapportdatum FY 2016 Results Q1 report Q2 report Q3 report Analytiker Klas Palin [email protected] 2016E 478,5 Neg Na Na -4,0 -3,9 25,0 14,3 2017E 618,5 Neg Na Na -4,5 -4,5 2018E 640,5 Neg 4,8 5,1 -50,7 -49,3 Röster 26.4 % 9.7 % 3.1 % 2.8 % 2.7 % 2.3 % 2.1 % 1.9 % 1.7 % 1.7 % Kapital 26.4 % 9.7 % 3.1 % 2.8 % 2.7 % 2.3 % 2.1 % 1.9 % 1.7 % 1.7 % TRVX Oslo Axess 14,3 42,2 603,3 Øystein Soug Renate Birkeli Jónas Einarsson February May August November 16, 11, 25, 16, 2017 2017 2017 2017 Redeye AB Mäster Samuelsgatan 42, 10tr 114 35 Stockholm Targovax Omsättning & Tillväxt (%) EBIT (justerad) & Marginal (%) 140 3500000% 0 120 3000000% -20 100 2500000% -40 -1000000% 2000000% -60 -1500000% -80 -2000000% -100 -2500000% -120 -3000000% -140 -3500000% -160 -4000000% 80 1500000% 60 1000000% 40 500000% 20 0% 0 -500000% 2013 2014 2015 2016E 2017E 2018E Omsättning 2015 2016E 2017E 2018E -500000% EBIT just-marginal Soliditet & Skuldsättningsgrad (%) 0,5 0,5 0 0 2013 2014 EBIT just Försäljningstillväxt Vinst Per Aktie -0,5 0% 2013 2014 2015 2016E 2017E 2018E -1 -0,5 -1 -1,5 -1,5 -2 -2 -2,5 -2,5 -3 -3 -3,5 100% 20% 80% 15% 60% 10% 40% 5% 20% 0% -3,5 -4 0% -4 VPA -5% 2013 2014 2015 Soliditet VPA (just) 2016E 2017E 2018E Skuldsättningsgrad Intressekonflikter Verksamhetsbeskrivning Klas Palin äger aktier i bolaget: Nej Targovax is developing two complementary and highly targeted approaches in immuno-oncology: a peptide-based immunotherapy platform for patients with RAS-mutated cancers and a virus-based immunotherapy platform based on engineered oncolytic viruses armed with potent immune-stimulating transgenes for patients with solid tumors. Both treatment approaches harness the patient’s own immune system to fight the cancer. Redeye utför/har utfört tjänster åt bolaget och erhåller/har erhållit ersättning från bolaget i samband med detta. Bolaganalys 74 Targovax Redeye Rating: Bakgrund och definition Avsikten med Redeye Rating är att hjälpa investerare att identifiera bolag med en hög kvalitet och attraktiv värdering. Company Qualities Avsikten med Company Qualities är att den ska ge en strukturerad och god bild av ett bolags kvalitet (eller verksamhetsrisk) – dess chans att överleva och förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt. Vi klassificerar bolagets kvalitet utifrån en tiogradig skala baserad på fem värderingsnycklar; 1 – Ledning (Management), 2 – Ägarskap (Ownership), 3 – Vinstutsikter (Growth Outlook), 4 – Lönsamhet (Profitability) och 5 – Finansiell styrka (Financial Strength). Varje värderingsnyckel utvärderas utifrån ett antal kvantitativa och kvalitativa nyckelfrågor som viktas olika utifrån hur viktiga de anses vara. Varje nyckelfråga tilldelas ett antal poäng utifrån sitt betyg. Det är det sammanlagda antalet poäng från de enskilda frågorna som ligger till grund för bedömningen av varje värderingsnyckel. Betygsskalan sträcker sig från 0 till +10 poäng. Det sammanlagda betyget för varje värderingsnyckel visualiseras genom storleken på dess stapelkropp. Den relativa storleken mellan staplarna beror därmed på betygsfördelningen mellan de olika värderingsnycklarna. Ledning Vår rating av Ledning representerar en bedömning av styrelsens och ledningens förmåga att förvalta bolaget med aktieägarnas bästa för sina ögon. En duktig styrelse och ledning kan göra en medioker affärsidé lönsam, och en dålig kan försätta till och med ett starkt bolag i kris. De faktorer som utgör bedömningen av Ledning är; 1 – Exekvering, 2 – Kapitalallokering, 3 – Kommunikation, 4 – Erfarenhet, 5 – Ledarskap, och 6 – Integritet. Ägarskap Vår rating av Ägarskap representerar en bedömning av utövat ägarskap för ett mer långsiktigt värdeskapande. Ägarengagemang och kompetens är avgörande för bolagets stabilitet och för styrelsens handlingskraft. Bolag som har spridd ägarstruktur utan tydlig huvudägare har historiskt sett gått betydligt sämre än börsens index över tiden. De faktorer som utgör bedömningen av Ägarskap är; 1 – Ägarstruktur, 2 – Ägarengagemang, 3 – Institutionellt ägande, 4 – Maktmissbruk, 5 – Renommé, och 6 – Finansiell uthållighet. Vinstutsikter Vår rating av Vinstutsikter representerar en bedömning av bolagets förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt. På lång sikt följer aktiekursen ungefär bolagets resultatutveckling. Ett bolag som inte växer kan vara en god kortsiktig placering, men är det sällan på lång sikt. De faktorer som utgör bedömningen av Vinstutsikter är; 1 – Affärsmodell, 2 – Försäljningspotential, 3 – Marknadstillväxt, 4 – Marknadsposition, och 5 – Konkurrenskraft. Lönsamhet Vår rating av Lönsamhet representerar en bedömning av hur effektivt bolaget historiskt har utnyttjat sitt kapital för att skapa vinst. Bolag kan inte överleva om de inte är lönsamma. Bedömningen av hur lönsamt ett bolag varit baseras på ett antal nyckeltal och kriterier under en period på upp till fem år tillbaka i tiden; 1 – Avkastning på totalt kapital (Return on total assets; ROA), 2 – Avkastning på eget kapital (Return on equity; ROE), 3 – Nettomarginal (Net profit margin), 4 – Fritt kassaflöde, och 5 – Rörelseresultat (Operating profit margin, EBIT). Finansiell styrka Vår rating av Finansiell styrka representerar en bedömning av bolagets betalningsförmåga på kort och lång sikt. Basen i ett bolags finansiella styrka är balansräkningen och dess kassaflöden. Om inte balansräkningen klarar av att finansiera tillväxten är inte ens den bästa potentialen till någon nytta. Bedömningen av ett bolags finansiella styrka baseras på ett antal nyckeltal och kriterier; 1 – Räntetäckningsgrad (Times-interest-coverage ratio), 2 – Skuldsättningsgrad (Debt-to-equity ratio), 3 – Kassalikviditet (Quick ratio), 4 – Balanslikviditet (Current ratio), 5 – Omsättningsstorlek, 6 – Kapitalbehov, 7 – Konjunkturkänslighet, och 8 – Kommande binära händelser. Bolaganalys 75 Targovax DISCLAIMER Viktig information Redeye AB ("Redeye" eller "Bolaget") är en specialiserad finansiell rådgivare inriktad mot små och medelstora tillväxtbolag i Norden. Vi fokuserar på sektorerna Technology och Life Science. Vi tillhandahåller tjänster inom Corporate Broking, Corporate Finance, aktieanalys och investerarrelationer.. Våra styrkor är vår prisbelönta analysavdelning, erfarna rådgivare, ett unikt investerarnätverk samt vår kraftfulla distributionskanal redeye.se. Redeye grundades år 1999 och står under Finansinspektionens tillsyn sedan 2007. Redeye har följande tillstånd: mottagande och vidarebefordran av order avseende finansiella instrument, investeringsrådgivning till kund avseende finansiella instrument, utarbeta, sprida finansiella analyser/rekommendationer för handel med finansiella instrument, utförande av order avseende finansiella instrument på kunders uppdrag, placering av finansiella instrument utan fast åtagande, råd till företag samt utföra tjänster vid fusion och företagsuppköp, utföra tjänster i samband med garantigivning avseende finansiella instrument samt bedriva Certified Advisory-verksamhet (sidotillstånd). Ansvarsbegränsning Detta dokument är framställt i informationssyfte för allmän spridning och är inte avsett att vara rådgivande. Informationen i analysen är baserad på källor som Redeye bedömer som tillförlitliga. Redeye kan dock ej garantera riktigheten i informationen. Den framåtblickande i nformationen i analysen baseras på subjektiva bedömningar om framtiden, vilka innehåller en osäkerhet. Redeye kan inte garantera att prognoser och framåtblickande estimat kommer att bli uppfyllda. Varje investeringsbeslut fattas självständigt av investeraren. Denna analys är avsedd att vara ett av flera redskap vid ett investeringsbeslut. Varje investerare uppmanas att komplettera med ytterligare relevant material samt konsultera en finansiell rådgivare inför ett investeringsbeslut. Redeye frånsäger sig därmed allt ansvar för eventuell förlust eller skada av vad slag det må vara som grundar sig på användandet av analysen. Potentiella intressekonflikter Redeyes analysavdelning regleras av organisatoriska och administrativa regelverk som inrättats i syfte att undvika intressekonflikter och att säkerställa analytikernas objektivitet och oberoende. Bland annat gäller följande: För bolag som är föremål för Redeyes analys gäller bl.a. de regler som Finansinspektionens har uppställt avseende investeringsrekommendationer och hantering av intressekonflikter. Vidare gäller för bolagets anställda handelsstopp i finansiella instrument för bolaget från 30 dagar innan det att det bevakade bolaget kommer med ekonomiska rapporter, såsom delårsrapporter, bokslutskommunikéer eller liknande, till det datum Redeye offentliggör sin analys plus två handelsdagar efter detta datum. En analytiker får inte utan särskilt tillstånd från ledningen medverka i corporate finance verksamhet och får inte erhålla ersättning som är direkt kopplad till sådan verksamhet. Redeye kan genomföra analyser på uppdrag av, och mot en ersättning från, det bolag som belyses i analysen alternativt ett emissionsinstitut i samband M&A, nyemission eller en notering. Läsaren av dessa rapporter kan anta att Redeye har erhållit eller kommer att erhålla betalning för utförandet av finansiella rådgivningstjänster från bolaget/bolag nämnt i rapporten. Ersättningen är ett på förhand överenskommet belopp och är inte beroende av innehållet i analysen. Angående Redeyes analysbevakning Redeyes analys präglas av case-baserad analys vilket innebär att frekvensen av analysrapporter kan variera över tiden. Om annat inte uttryckligen anges i analysen uppdateras analysen när Redeys analysavdelning finner att så är påkallat av t.ex. väsentliga förändrade marknadsförutsättningar eller händelser relaterade till analyserad emittent/analyserat finansiellt instrument. Rating/Rekommendationsstruktur Redeye utfärdar ej några investeringsrekommendationer för fundamental analys. Däremot så har Redeye utarbetat en proprietär analys och ratingmodell, Redeye Rating, där det enskilda bolaget analyseras, utvärderas och belyses. Analysen ska ge en oberoende bedömning av bolaget, dess möjligheter, risker mm. Syftet är att ge ett objektivt och professionellt beslutsunderlag för ägare och investerare. Redeye Rating (2017-01-26) Rating Ledning Ägarskap 42 72 9 123 40 65 18 123 7,5p - 10,0p 3,5p - 7,0p 0,0p - 3,0p Antal bolag Vinstutsikter 20 95 8 123 Lönsamhet 9 35 79 123 Finansiell styrka 18 46 59 123 *För investmentbolag ser parametrarna annorlunda ut. Mångfaldigande och spridning Detta dokument får inte mångfaldigas för annat än personligt bruk. Dokumentet får inte spridas till fysiska eller juridiska personer som är medborgare eller har hemvist i ett land där sådan spridning är otillåten enligt tillämplig lag eller annan bestämmelse. Copyright Redeye AB. Bolaganalys 76
© Copyright 2024