Krooninen lymfaattinen leukemia –
diagnostiikan ja hoidon perusteita.
Kirsi Launonen, Erikoislääkäri, Oulun yliopistollinen sairaala
Krooninen lymfaattinen leukemia (KLL) on aikuisten yleisin
leukemiatyyppi länsimaissa. Sairastuneiden keski-ikä on 72v. KLL:aa
esiintyy enemmän miehillä kuin naisilla. Suomessa diagnosoidaan
arviolta 150 KLL:aa vuosittain, valtaosa oireettomassa vaiheessa.
Diagnoosilla on harvoin kiire, sillä yleensä sairaus todetaan
oireettomassa vaiheessa, sattumalöydöksenä verenkuvassa
todetun leukosytoosin perusteella. Erittelylaskennassa nähdään
pienien, kypsien ja tumaltaan kondensoituneiden lymfosyyttien
ylimäärä sekä tyypillisesti KLL:aan liittyviä Gumbrechtin varjosoluja
eli hajonneiden lymfosyyttien tumajäänteitä. Diagnoosiin
vaadittava lymfosyyttien kokonaismäärä on 5,0 x 10E9/l ja
B-lymfosyyttien klonaliteetti on osoitettava virtaussytometrialla.
Tyypillinen KLL-solun pintamerkkiainekombinaatio on CD5+,
CD19+, CD20+ heikko, CD23+, sIg heikko, CD79b heikko, FMC7. Mikäli klonaliteetti on osoitettu, mutta B-Lymf jää alle rajaarvon, on kyseessä joko monoklonaalinen B-lymfosytoosi (MBL)
tai pienilymfosyyttinen lymfooma (SLL). SLL:n diagnoosi perustuu
imusolmukkeen immunohistokemiaan ja se onkin käytännössä
adenopatiana tai tuumorimaisina muutoksina ilmenevä KLL ilman
veren lymfosytoosia.
KLL:n ennusteen määrittämisessä on käytetty vuosikymmenten
ajan sekä Binet´n että Rain kliinisiä luokituksia. Binet´n
luokituksessa KLL luokitellaan ennusteellisesti 3 ryhmään
riippuen luuydinaffisiota kuvaavina suureina hemoglobiini- ja
trombosyyttitasoista (alle tai vähintään 100) sekä osallisten
imusolmukealueiden lukumäärästä (korkeintaan kaksi tai vähintään
kolme). Luokassa A jäljellä olevan elinikä on ollut keskimäärin 15,5
vuotta, kun huonoimman ennusteen luokassa C se on perinteisesti
ollut vain 3 v luokkaa. Luokitus on edelleen suuntaa-antava,
vaikkakin uusien prognostisten tekijöiden ja tehokkaampien
hoitojen myötä riskiluokitukset tarkentuvat ja ennusteet paranevat.
Nykyaikana merkittävimpänä KLL:n biologiaan liittyvänä
ennustekijänä pidetään kromosomin 17 lyhyen varren
deleetiota ja/tai samalla alueella olevaa kasvurajoitegeenin
TP53 mutaatioita. FISH-tutkimuksella todettava Del 17p tai
geenisekvensoinnilla todettava TP53-mutaatio aiheuttaa p53
proteiinin puutoksen tai toimimattomuuden. Sen tehtävänä
on tunnistaa tautisolun vaurioitunut DNA, estää vaurioituneen
soluaineksen lisääntyminen ja aiheuttaa KLL-solujen ohjelmoitu
solukuolema, apoptoosi. Taudinkuva on aggressiivinen eikä
tauti reagoi perinteisille solusalpaajille. Myös immunoglobiinin
raskaan ketjun vaihtelevan osan mutatoitumattomuus liittyy
huonompaan tautiennusteeseen kuten myös kompleksi karyotyyppi
Abstrakti
Kirsi Launonen
(vähintään 3 kromosomipoikkeavuutta). Muita ennusteeseen ja
hoidon valintaan vaikuttavia tekijöitä ovat esimerkiksi potilaan
ikä, toimintakyky, muut sairaudet, aiemmat hoidot ja niillä
saavutettujen hoitovasteiden laatu ja kesto. Hoitovalintoihin
vaikuttaa myös hoidon tavoite: pyritäänkö mahdollisimman syvään
ja pitkäkestoiseen hoitovasteeseen vai tyydytäänkö kontrolloimaan
tautia ja hidastamaan sen etenemistä.
Hoidon aloituksen aiheita ovat luuytimen KLL:stä johtuva
vajaatoiminta, laaja-alainen tai häiritsevä imusolmukkeiden
suureneminen, taudin nopea eteneminen tai huomattava
yleisoireisuus tai liitännäisongelmat, kuten hallitsemattomat
autoimmuunisytopeniat. Oireetonta, varhaisen vaiheen tautia
(huononennusteen piirteitä omaavaakaan) tautia ei hoideta, sillä
liian aikaisin aloitetuista hoidoista ei ole hyötyä.
Ensilinjan hoitokäytäntönä hyväkuntoisilla ja nuorehkoilla potilailla,
joilla ei ole huononennusteentekijöitä, käytetään CD20-vastaaineen ja sytostaatin yhdistelmää. Samaa hoitoa voidaan käyttää
taudin uusiutuessa, mikäli vasteen kesto on ollut vähintään 2-3
vuotta. Jos potilaalla on kemoresistenssiin liitettyjä ennustekijöitä,
tauti uusiutuu nopeasti edellisen hoidon päättymisen jälkeen
tai perinteisten hoitojen siedettävyys on huono, harkitaan
kohdennetumpia hoitoja.
Uudet lääkkeet vaikuttavat esimerkiksi B-solureseptorin välityksellä
tapahtuvaan solunsisäiseen signalointiin. Ne hyödyntävät
erilaisia mekanismeja, jotka kiihdyttävät tautisolun apoptoosia.
Niiden teho ei ole riippuvainen perinteisistä huononennusteen
muutoksista eivätkä haittavaikutukset ole yleensä yhtä vaikeita tai
samanlaisia kuin perinteisillä sytotoksisilla lääkkeillä. Markkinoille
on viime vuosina tullut myös tehokkaampia vasta-aineita ja KLLsolun mikroympäristön välityksellä vaikuttavia ja potilaan omaa
puolustuskykyä avukseen valjastavia hoitoja. Uudet hoidot ovat
odotetusti vanhoja kalliimpia ja niitä käytetään pitkäkestoisesti
poiketen aiemmasta kuuriluontoisesta hoidosta. Nämäkään
usein paremmin siedetyt hoidot eivät kuitenkaan aina sovellu
hoitovaihtoehdoiksi. Uusien lääkkeitten pitkäaikaishyödyt
ja -haitat eivät ole vielä selvillä. Toistaiseksi KLL:aa pidetään
parantumattomana sairautena, josta poikkeuksen tekevät
ainoastaan harvat ja onnekkaat allogeenisella kantasolusiirrolla
parantuneet potilaat.