1. No category

Pienisoluiset imusolmukeperäiset
B-solulymfoomat
K. Franssila / T. Lehtinen
• Ryhmänä tavallisin NHL, noin 40 % kaikista
• Usein, mutta ei aina, diagnoosi helppo ilman IH:aa
• IH tehtävä kuitenkin aina, koska dg:n oltava
varma
•Hoitojen vuoksi
•Lääketieteen kehityksen ja tutkimuksen vuoksi
Perustuuko lymfoomadiagnoosi
morfologiaan vai IH:aan?
• Vaikka IH tärkeä on morfologia kaiken perusta
• Morfologisesti päästävä todennäköiseen dg:iin ja
yhteen tai kahteen vaihtoehtoon
– Immunofenotyyppi vaihtelee, on tyypillinen ehkä 90%:ssa
– Epätavallinen immunofenotyyppi voi johtaa pahasti harhaan ellei
morfologiaa ole huomioitu
– IH:ssa voi olla myös tekninen virhe
Tehdäänkö IH:ssa liikaa värjäyksiä?
• Lymfoomaepäilyssä aina perusvärjäykset CD20 ja
CD3
• Muut värjäykset työdg:n ja diff. dg:n mukaan
• Ellei kiire, turha tehdä kaikkia mahdollisia
lymfaattisten solujen värjäyksiä
– Voivat johtaa harhaan ja maksavat
• Myöhemmin voi tehdä lisää, jos työdg väärä
• Tulevaisuudessa yhä enemmän prognoosia ja
tarkempaa alatyyppiä selvittäviä värjäyksiä
Esitettävät lymfoomatyypit
•Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
•Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
•Manttelisolulymfooma
•Follikulaarinen lymfooma
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
• Toiseksi yleisin pienisoluinen B-solulymfooma
• Morfologisesti melko homogeeninen, mutta
voidaan molekyyligeneettisesti jakaa 2 ryhmään
• Jos leukeeminen verenkuva, KLL
• Ellei leukeemista verenkuvaa, lymfosyyttinen
lymfooma
• Molemmissa imusolmukkeet morfologisesti
samanlaisia, morfol. dg: lymfos. lymfooma / KLL
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Morfologia
• Solmukkeet yleensä melko pieniä, normaali
imusolmukkeen muoto voi olla säilynyt
• Sinukset voivat olla avoimet
• Solukko kasvaa harvoin solmukkeen kapselin läpi
• Joskus harvoin säilyneitä itukeskuksia
• Pieniä, pyöreätumaisia lymfosyyttejä, usein
lievästi prominoiva nukleoli
• Proliferaatiokeskukset tyypillinen ja tärkeä
diagnostinen piirre
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Proliferaatiokeskukset
•Ei tekemistä itukeskusten kanssa
•Epätarkkarajaisia, pienellä suurennuksella
vaaleita alueita
•Koostuvat suuremmista ja runsasplasmaisemmista soluista
•Yleensä eniten keskikokoisia prolymfosyyttejä, niukasti isoja paraimmunoblasteja
(basofiilinen sytoplasma, muistuttaa cbl)
Richterin syndrooma
• Lymfos. lymfooman / KLL:n transformaatio
suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi (DLBCL)
• Morfologisesti kuten mikä tahansa DLBCL, mutta
mukana voi olla ei-transformoitunutta solukkoa
• Ei pidä sotkea KLL:ään, jossa isot
proliferaatiokeskukset
– Prolif. keskusrakenne säännönmukainen
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Luuydinmuutokset
•Pesäkkeinä tai diffuusisti
•Infiltraatit eivät paratrabekulaarisia
•Solukko koostuu pienistä lymfosyyteistä
•Yleensä ei proliferaatiokeskuksia
•Pienten solujen joukossa usein yksittäisiä
suuria runsasplasmaisia neopl. soluja (miltei
diagnostinen löydös)
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Perna- ja maksamuutokset
•Pernassa infiltraatit lymfaattisissa
follikkeleissa, mutta voi affisioida
diffuusisti myös punaista pulpaa
•Maksassa portaalialueilla
•Muissa elimissä infiltraatteja harvoin
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Immunohistokemia
• CD20+ (joskus heikko), CD79a+
• CD5+ (joskus -), joskus vaikea osoittaa
luuytimessä
• CD23+ (joskus heikko tai -)
• cyclin D1• CD10• sIg+, cIg joskus + (prolif. keskuksissa)
• Ki-67 matala, prolif. keskuksissa voi olla
kohtalainen
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
CD20
CD3
CD5
CD23
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
CD20
CD3
CD5
CD23
CD5
Lymfoosyyttinen lymfooma / KLL
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
kappa (jl)
lambda (jl)
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Genetiikka
•Ig:n kevyt- ja raskasketjugeenien
klonaalinen uudelleenjärjestymä
•Tavallisin karyotyyppimuutos trisomia 12
(20 %)
•13q14 deleetiota (50%)
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Kaksi geneettistä tyyppiä
• Ig:n VH-geeneissä ei somaattista mutaatiota, 50%
– vastaa naiivia B-solua
– huonompi ennuste
– ZAP-70 yleensä +
– Osassa 12-trisomia
• IG:n VH-geeneissä somaattisia mutaatioita, 50 %
– vastaa itukeskuksen jälkeistä B-solua
– parempi ennuste
– ZAP-70 yleensä – Usein 13q14 deleetioita
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Differentiaalidiagnoosi 1
• Reaktiivinen hyperplasia
– Ei proliferaatiokeskuksia
– B-solut CD5 –
• Manttelisolulymfooma
– Ei proliferaatiokeskuksia
– Tumat epäsäännöllisempia
– Solukko voi liittyä lymfaattisen follikkelin
manttelivyöhykkeeseen
– Yksittäisiä ei-fagosytoivia histiosyyttejä
– Cyclin D1+, CD23- (voi olla heikosti +)
Lymfosyyttinen lymfooma / KLL
Differentiaalidiagnoosi 2
• Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
– Ei proliferaatiokeskuksia
– Plasmasoluja, usein syöttösoluja
– Lymfosyytit CD5-, plasmasolut monoklonaalisia
• Marginaalivyöhykkeen lymfoomat
– CD5-, CD23-
• Diffuusi suurten B-solujen lymfooma
– Ei proliferaatiokeskusrakennetta, joka voi olla vaikea
nähdä lymfos. ly /KLL:ssä, jos isot prolif. keskukset
– CD5+ 10 %:ssa, ei merkitse, että on Richterin syndr.
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
LyPlLy
• Harvinainen, 1,5% nodaalisista lymfoomista
• Potilaalla usein Waldenströmin
makroglobulinemia (WM)
– Kohonnut seerumin IgM paraproteiini,
– Hyperviskositeetti-syndrooma, cryoglobulinemiaa,
autoimmuuni-ilmiöitä
• LyPlLy ja WM eivät synonyymejä
– IgM paraproteiineja voi olla myös muissa lymfoomissa
– LyPlLy:ssa Ig:n raskasketju voi olla myös G tai A
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
Morfologia
• Imusolmukkeen muoto voi olla säilynyt
• Pieniä pyöreätumaisia lymfosyyttejä,
plasmasoluja, plasmasytoideja lymfosyyttejä,
usein syöttösoluja (Giemsa), joskus yksittäisiä
transformoituneita soluja, epiteloidisoluryhmiä
• Plasmasoluissa PAS+ intranukleaarisia hyaliinisia
kappaleita (Dutcher bodies)
• Voi olla PAS+ Ig:n täyttämiä lammikoita
• Usein verisuoniproliferaatiota
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
Luuydinmuutokset
•Aika tavallisia
•Lymfosyyttejä, plasmasoluja, syöttösoluja
(näkyvät Leder-värjäyksessä)
•Infiltraatit yleensä ei-paratrabekulaarisia,
mutta voivat olla myös paratrabekulaarisia
•Harvoin leukeeminen verenkuva,
leukeemisten solujen määrä matala
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
Immunohistokemia
• Pienet lymfosyytit
– CD20+, CD5-, CD23-, CD10– monoklonalinen pinta-Ig
• Plasmasolut
– CD138+, CD20- /+, CD43+/– monoklonalinen sytoplasminen Ig
• raskasketju yleensä M, voi olla A ta G
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
kappa
lambda
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
Genetiikka
• Ig geenien klonaalinen uudelleenjärjestyminen
• IG:n VH-geenien variable alueella somaattisia
mutaatioita,
– vastaa itukeskuksen jälkeistä B-solua
• WHO:n mukaan t(9;14) ja PAX-5 geenin
uudelleenjärjestymä tavallisia, Swerdlowin (2004)
mukaan harvinainen ainakin imusolmukkeen
LyPlLy:ssa
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
Differentiaalidiagnoosi 1
•Reaktiivinen hyperplasia
–Plasmasoluissa ei yleensä Dutcher-kappaleita
–Plasmasolut polyklonaalisia
•Lymfosyyttinen lymfooma
–Proliferaatiokeskuksia
–Ei plasmasoluja tai niukasti
–Mahdolliset plasmasolut polyklonaalisia
–Lymfosyytit CD5+, CD23+
Lymfoplasmasyyttinen lymfooma
Differentiaalidiagnoosi 2
• Marginaalivyöhykkeen lymfoomat (MZL)
– Pienen suurennuksen morfologia imusolm.:ssa erilainen
- MZL:ssa yleensä sentrosytoideja soluja, joissa usein
runsas vaalea sytoplasma
- Jos selvä plasmasoludifferentaatio, voi diffi olla vaikea
– Immunohistokemia samanlainen
– Primaarisesti ekstranodaalisia lymfosyytti- plasmasolu
kasvaimia pidetään MZL:na eikä LyPlLy:na
• Plasmasytooma
– Vain plasmasoluja
Manttelisolulymfooma
•Noin 10 % NHL:stä
•Näennäisesti yleistynyt (opittu tunnistamaan)
•Affisioi imusolmukkeita, luuydintä, maksaa, pernaa, Waldeyerin rengasta, ruuansulatuskanavaa (diffuusi lymfomatoottinen
polypoosi)
Manttelisolulymfooma
Morfologia 1
• Yleisrakenne diffuusi, nodulaarinen tai
manttelivyöhykkeeseen liittyvä
• Solukko rajoittuu mahd. itukeskuksiin ilman väliin
jäävää normaalia manttelivyöhykettä
• Solukko melko monotoonista; transformoituneet
solut puuttuvat
• Tumat muistuttavat follikulaarisen lymfooman
tumia, mutta uurteisuus vähäisempää
• Kromatiini tummempi kuin FL:ssä mutta
vähemmän karkea kuin lymfos.ly / KLL:ssä
Manttelisolulymfooma
Morfologia 2
•Mitoosifrekvenssi vaihtelee matalasta
kohtalaiseen
•Sytoplasma niukka, ei basofiilinen
•Solukon joukossa usein yksittäisiä runsasja vaaleaplasmaisia makrofaageja
–Niissä ei yleensä fagosytoosia, paitsi jos korkea
mitoosifrekvenssi
–MCL:n tärkeä morfologinen kriteeri
Manttelisolulymfooma Blastoidi
variantti
•Selvästi huonompi ennuste
•Dg-vaiheessa n. 20% blastoideja
•Tavallinen variantti progredioi blastoidiksi
n. kolmasosassa tapauksia
•Aina ei helppo sanoa onko blastoidi
•Korkea mitoosifrekvenssi korreloi huonoon
ennusteeseen vaikka ei blastoidi
–Tärkein prognostinen kriteeri MCL:ssa
Manttelisolulymfooma
Infiltraatit muissa elimissä
• Luuydin
– Infiltraatteja paratrabekulaarisesti ja muualla
• Waldeyerin rengas
– Kuten imusolmuke
• Perna ja maksa
– Infiltraatit valkoisessa pulpassa ja portaalisesti
• Gastrointestinaalikanava
– Infiltraatit tarkkarajaisia ja usein pyöreitä, mukosassa ja
/ tai submukoosassa, joskus itukeskus keskellä
Manttelisolulymfooma
Immunohistokemia
•CD20+, CD5+, cyclin D1+, CD23-, CD10-,
Bcl6-, monokl. pinta Ig+ (M ja D)
–CD5: posit kontrollina MCL tai lymfos.ly/KLL
–cyclin D1: usein heikko, monokl. kani v-a
parempi kuin hiiri v-a, esikäsittely tärkeä
•Ki-67
–tehtävä aina koska tärkeä progn. tekijä
–Ki-67 >26%, med surv 13kk, <26%, 45kk
(Riikka Räty)
CD5
cycl-D1
cycl-D1
gc
Ki-67
Ki-67
Manttelisolulymfooma
Genetiikka
•Ig-geenien klonaalinen uudelleenjärjestymä
•Translokaatio 11;14 cyclin D1- ja Ig:n
raskasketjugeenien välillä
–Southern blotting: 70%:ssa
–FISH: melkein aina
–Karyotyyppianalyysi: usein vaikea osoittaa
Manttelisolulymfooma
Differentiaalidiagnoosi 1
• Lymfosyyttien lymfooma / KLL
– proliferaatiokeskukset
– mitooseja vain proliferaatiokeskuksissa
– CD23+, cycl D1-
• Follikulaarinen lymfooma
– nodukset yleensä tarkkarajaisia
– sentrosyyttien lisäksi sentroblasteja
– mitooseja yleensä vain sentroblasteissa
– CD5-, cycl D1-, CD10 yleensä+, Bcl6+
Manttelisolulymfooma
Differentiaalidiagnoosi 2
•MALT-lymfooma (G-I-kanavassa)
–infiltraatit epätarkkajajaisia
–reuna-alueilla usein lymfaattista hyperplasiaa
–CD5-, cycl D1-
•Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma
–prominoivat nukleolit
–basofiilinen sytoplasma
–CD5 yleensä (ei aina) -, cycl D1-
Differential diagnosis of MCL
Mantle cell ly
Small intestine
MALT ly
Stomach
Follikulaarinen lymfooma
•Yleisin pienisoluinen B-solulymfooma,
noin 35 % kaikesta NHL:stä USA:ssa
•Itukeskussoluista muodostunut ainakin
osittain follikkeleja muodostava lymfooma
•Samoista soluista muodostunut harvinainen
diffuusi lymfooma = diff. itukeskussolu ly
Follikulaarinen lymfooma
Morfologia 1
•Itukeskusta muistuttavia säännöllisiä,
pyöreita melko tasakokoisia noduksia koko
solmukkeen alueella
•Noduksia usein myös kapselin ulkopuolella
•Manttelisoluvyöhyke usein puuttuu, mutta
ei aina
•Itukeskusten normaali polaritetti puuttuu
•Joskus skleroosia
Follikulaarinen lymfooma
Morfologia 2
• Solukko koostuu aina sentroblasteista (cbl) ja
sentrosyyteistä (cc)
• Sentrosyytit ovat yleensä enemmistönä
• Mitooseja yleensä niukasti, korreloi cbl määrään
• Cbl joskus pleomorfisia, muistuttaen R-S soluja
• Fagosytoivat makrofaagit yleensä puuttuvat
• Joitakin follikulaarisia dendriittisiä soluja (FDC)
esiintyy
Follikulaarinen lymfooma
Gradeeraus
•WHO:n mukaan gradeeraus 3 asteeseen
•Cbl lasketaan 10 hpf:stä, 10 follikkelista
•Gradus 1 = 0-5 cbl/hpf
•Gradus 2 = 6-15 cbl/hpf
•Gradus 3 = > 15 cbl/hpf
•Gr 3 a = cbl + cc, Gr 3b = vain cbl
•Cbl:na ei pidä laskea FDC:tä
FL gr1
FL gr2
FL gr3a
FL gr3b
Follikulaarinen lymfooma
Luuytimessä, maksassa, pernassa
•Luuydintä affisioi usein
–tyypillisesti paratrabekulaarisia infiltraatteja
etup. luupalkkien koveralla puolella
–luuytimessä ei follikkelimuodostusta
•Pernassa affisioi valkoista pulpaa, maksassa
portaalialueita
•Ekstranodaalinen affisio harvinaista,
mesenteriumissa kuitenkin melko tavallista
Follikulaarinen lymfooma
Immunohistokemia
•CD20+, CD10+ (ei aina), Bcl-6+, CD5-,
cyclD1•Bcl-2+ n. 80 %:ssa
–Gr. 1:ssä melkein aina +, Gr 3:ssa n. 75%:ssa +
–Diffaa FL:n usein follic hyperplasiasta
–Ei diffaa FL:aa muista lymfoomista
•Ki-67 riippuu cbl määrästä
Bcl-2
Follikulaarinen lymfooma
Genetiikka
•Ig-ketjujen klonaalinen uudelleenjärjestymä
•Translokaatio 14;18
–Bcl-2-geenin uudelleenjärjestymä
–75-90%:ssa tapauksia
Follikulaarinen lymfooma
Differentiaalidiagnoosi 1
• Follikulaarinen hyperplasia (FH)
– vaihtelevan kokoisia ja muotoisia noduksia etup
korteksin alueella
– harvoin noduksia kapselin ulkopuolella
– ituskukset kirjavia, cbl vallitsee
– usein polariteetti säilynyt
– yleensä fagosytoivia makrofaageja
– yleensä runsaasti mitooseja
– Ki-67 yleensä korkea
– Bcl-2 negatiivinen
Follikulaarinen lymfooma
Differentiaalidiagnoosi 2
• Manttelisolulymfooma
– follikkelit epätarkkarajaisia, epämääräisiä
– ei transformoituneita soluja
– yksittäisiä histiosyyttejä
– sentrosyyttityyppisissä soluissa mitooseja
– CD5+, cycl D1+, CD10-, Bcl6-
• Hodgkin Nodular sclerosis
– FL:ssä voi olla skleroosia ja R-S soluja muistuttavia
atyyppisiä sentroblasteja
Follikulaarinen lymfooma
Differentiaalidiagnoosi 3
•MALT-lymfooma
–reuna-alueilla usein follik. hyperplasiaa
muistuttaen FL, ja niissä voi olla
lymfoomasolujen kolonilisaatiota
–soluissa usein runsas vaalea sytoplasma
–usein cbl tyyppisiä soluja kuten FL:ssä
–CD10-, Bcl6-