פיתוח תרופות חדשות לטיפול בהפטיטיס C
Conquering hepatitis C in our time פיתוח תרופות חדשות לטיפול בהפטיטיסC - הכנס השנתי של "עלה" יום ששי3.9.04 , 1 1993 נוסדה בשנתz טכנולוגיה נרכשה ממכון ויצמן למדעz חברה סחירה בבורסה של לונדוןz מעבדות ומשרדים בישראלz משרדים בארה"בz עובדים60 - כz www.xtlbio.com Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. XTL Biopharmaceuticals Ltd. 2 HBV טפול במושתלי כבד עקב- HepeX-B z HCV טפול במושתלי כבד עקב- HepeX-C z טפול בחולים כרוניים- HepeX-C Sm z בקטרליות למנוע הדבקה של חיידקים- פתוח תרופות אנטיz (PA, Staph) Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. XTL -תוכניות פיתוח ב 3 1 שלב קרינה לחיסול מערכת החיסון העצמית 2 שלב הוספת מח עצם של עכבר חסר מערכת חיסון 3 שלב הוספת תאים או רקמות אנושיות Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Trimera™-מערכת ה 4 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. C הפטיטיס תוכניות פיתוח 5 The Hepatitis group includes more than 5 viruses: Hepatitis B and C are the dominant chronic infections HBV HCV 40 % HBV 12.5 % HAV 33 % 44 % HCV 20 % Acute Viral Hepatitis HEV 1.75% HDV 1.75% Unknown 3.5% HDV 3.5 % Unknown 40 % Chronic Viral Hepatitis Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Viral Hepatitis 6 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 7 פגיעה בתפקודי הכבד z סינון וסילוק רעלים. z ייצור חלבונים ומזון. z אגירת מזון )סוכר(. z ויסות ריכוז הסוכר בגוף. z הפיכת מזון לאנרגיה. z ויסות מאגר השומן. z אחסון ברזל. z עזרה בהגנה מזיהומים וסילוק בקטריות מהמערכת. . מתן עירוי דם נגוע בוירוסz . מתן תרופות שמקורן במוצרי דםz . שימוש בסמיםz . מעבר מאם לילודz . השתלות אברים שהיו נגועיםz . עבודה רפואית בלתי תקינהz . יחסי מיןz Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. כיצד נדבקים במחלה 8 . בדיקת נוגדנים כנגד הוירוסz . בדיקה לנוכחות הוירוסz Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. בדיקות למחלה 9 Alberti & Benvegnu / Journal of Hepatology 38 (2003) S104-S118 Acute Hepatitis C Chronic Hepatitis C 50-85% 10 - 30 years Cirrhosis 20-30% Decompensation 6-10% HCC 5-10% Death Over 170 million chronically infected patients worldwide. There are 30,000 new infections each year in the USA alone. Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Hepatitis C Infection 10 “As the hepatitis C epidemic wreaks its slowmotion havoc, demand for liver transplants is expected to jump by 500 percent by 2008.” Newsweek Cover Story April 22, 2002 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Hepatitis C Liver Transplants 11 טפול כנגד :חולים כרוניים α אינטרפרון ריבוירין+ α אינטרפרון ריבוירין+ α אינטרפרוןPEG :מושתלי כבד • • אין תרופה למניעת הדבקה :תרופות בפיתוח מעכבי אנזימים וירליים Ribozymes IRES Antisense siRNA • Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. C-הפטיטיס 12 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 13 טיפולים ניסיוניים zאמנטדין – תרופה כנגד שפעת .בשילוב עם אינטרפרון וריבוירין עשויה לשפר את רמות התגובה. zהיסתמין – בשילוב עם אינטרפרון וריבוירין עשוי לשפר רמות תגובה. zתרופות חדישות אחרות נמצאים בשלבי פיתוח ראשוניים. (Boehringer Ingelheim) HCV מעכב פרוטאז של:BILN-2061 z (Rigel) HCV מעכב פרוטאז של:R803 z (Vertex) HCV מעכב פרוטאז של:VX-950 z (Idenix) HCV מעכב פולימרז של:NM-283 z (Vertex) מעכב ייצור נוקלאוטידים בשילוב עם אונטרפרון:IMPDH z (Idun) מעכב מוות של תאים:IDN-6556 z (Japan Tobacco) HCV מעכב פולימרז של:JTK-109-003 z Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. תרופות חדשניות בפיתוח 14 קליניים תומכים בעיקרון בו ניתן להשתמש בנוגדנים-ניסויים פרה .מנת למנוע הדבקה חוזרת של כבד מושתל-על :ניסויים קליניים בהם משתמשים בנוגדנים כתרופה מונעת HCV-IG Cangene Civacir Nabi HCV-AB 68 XTLbio Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. מניעת הדבקה ע"י נוגדנים 15 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 16 אתגרים בפתוח תרופות כנגד HCV zהגנום של HCVמשתנה במהירות וכבר התגלו 6גנוטיפים והרבה זנים. – HVR1 zאזור על חלבון המעטפת של הוירוס אשר משתנה בקצב מהיר. HCV zמדביק רק תאי כבד אנושיים .שימפנזים הם החיה היחידה אשר יכולה להיות מודל מתאים. zאין מערכות תאיות בתרבית רקמה אשר מאפשרים מחקר על הוירוס. zאין מדע לגבי האנטרקציות בין הוירוס והתאים האנושיים. zאין ראגנטים וקיטים המאפשרים מדידות מהימנות למחקר יעיל. . כלים לבדיקת יעילות תרופותz . כלים לפיתוח נוגדנים ותרופות אחרותz .קליניות- הערכות פרהz . פתוח קליניz Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. מסלול לפתוח תרופות 17 (בדיקה ביוכימית )סריקה ראשונית (מערכות של תרביות רקמה )פעילות בתרבית ( )פעילות בתוך חיהHCV-Trimera™ Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. כלים להערכת יעילות של תרופות 18 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. HepeX-C SM פיתוח תרופה לטיפול בחולים כרוניים 19 . פעילות גבוהה כנגד האנזים או הוירוסz . רעילות נמוכה לגוף האדםz . מסיסות גבוהה וחדירות סבירהz Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. קריטריונים לבחירת תרופות יעילות 20 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 21 סריקת חומרים zיותר מ 1,000 -תרכובות המייצגות שלוש משפחות כימיות נסרקו ליכולתם לעכב את האנזים פולימרז של .HCV 15 zחומרים נמצאו מתאימים בהיותם פעילים ולא רעילים. 2 zתרכובות BC 2125 ,ו ,BC 2329 -נלקחו להמשך בדיקות בתרביות רקמה ובחיות מודל. HCV-ב HCV דוגמת סרום מחולה טפול בתרופה פוטנציאלית RNA Extraction RT-PCR 5’ UTR 300 bp Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. פתוח מערכת תאית לזיהום 22 NHS Concentration Added (µg/ml): - IS - 10 2 0.4 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Effect of Compound BC2125 on HCV RNA Levels Huh7 cells NHS Concentration Added (µg/ml): - IS - 10 1 FLC4 cells NHS: Normal Human Serum IS: Infectious Serum 23 NHS Concentration Added (µg/ml): - IS - BC2329 50 10 2 100 BC2408 50 10 FLC4 NHS Concentration Added (µg/ml): IS BC2329 - - 50 10 2 BC2408 0.4 50 10 2 Huh7 NHS: Normal Human Serum IS: Infectious Serum Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Effect of Compound BC2329 on HCV RNA Levels 24 Human Liver Tissue השתלת כבד נגוע בתוך Trimera™ עכבר הדבקת כבד בעזרת סרום נגוע התפתחות הוירוס בתוך העכבר Viremia רקמת כבד אנושית 0 10 20 30 40 Days Post Transplantation 50 כלית עכבר Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. HCV-Trimera™ Model 25 (Treatment, p.o., b.i.d., on Days 10-17; HCV-RNA tested on Day 18) 2.5x10 4 MWUT P=0.47 [HCV-RNA copies/ml serum] Mean Viral Load 2.0x10 4 Fisher’s Exact P=1.0 1.5x10 4 1.0x10 4 (75%) n=24 5.0x10 3 0 1.5x10 1.0x10 5.0x10 MWUT P=0.002 Fisher’s Exact P=0.019 (78%) n=23 (39%) n=23 5 50 4 MWUT P=0.01 MWUT P=0.003 4 Fisher’s Exact P=0.02 Fisher’s Exact P=0.01 (35%) n=23 (30%) n=23 3 0 Control (71%) n=24 Control 30 100 Dose (mg/kg/day) Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. In Vivo Activity: Effect of BC2125 on HCV-Trimera™ Mice 26 Percent 50 45 40 35 0 48 % 30 25 42% 20 15 10 5 5% Control 30 m/k/d 100 m/k/d Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Percent of HCV-RNA Positive Mice after Oral Administration of BC 2329 27 Mice Rats Lethal Dose 1,000 mkd 250 mkd 100% Survival 250 mkd 50 mkd Blood Chemistry* Normal Normal Appearance* Normal Normal Weight Loss* No No Necropsy* Normal Normal Histopathology* Normal Normal Mice were administered with 0, 50, 250, and 1,000 mg/kg/day (b.i.d.) Rats were administered with 0, 50, and 250 mg/kg/day (b.i.d.) * For the non-lethal dosing schedule Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Oral Toxicity Studies with BC2125 (14 Days) 28 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 29 מסקנות zפותחה מערכת תאית בעלת ערך רב לבדיקת יעילות תרופות. zפותח מודל בחיה שהוא יעיל ביותר לבחירת תרופה יעילה. zגילינו תרכובות יעילות אשר מעכבות שכפול של .HCV ניסויים קליניים לפחות באחת מן התרכובות יחלו בתחילת השנה הבאה. פיתוח נוגדנים למניעת הדבקה Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. HepeX-C™ 30 Subtype IgG1 Specificity E2 protein Affinity to E2 (M) 10 -11 The 2 mAbs bind to different conformational epitopes in the HVR1 region of the E2 protein of HCV Immunoprecipitation of viral particles from HCV-infected sera HCV-AB HCV-AB HBV-AB 68 65 17 Genotype 1b Genotype 2a/2c Genotype 3a Immunohistostaining of HCV-infected liver with HCV-AB 68 HCV-infected HBV-infected (negative control) Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Properties of the Two Selected mAbs 31 NHS - IS AB68 AB17 Huh7 Cells NHS - IS AB68 AB17 FLC4 Cells Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. שבטיים-מניעת הדבקה ע"י נוגדנים חד 32 8 x 104 [HCV-RNA copies/ml serum] Mean Viral Load 6 x 104 HCV-AB 68 n=21 for all groups (71%) 4 x 104 (43%) (19%) 2 x 104 (14%) Limit of Detection 2 x 104 (47%) n=17 1 x 104 HCV-AB 65 (38%) n=16 (24%) n=17 (12%) n=17 Limit of Detection 0 Untreated 5 µg 25 µg 60 µg Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. ידי נוגדנים- עלHCV-טפול בעכברים נגועים ב 33 [HCV-RNA copies/ml serum] Mean Viral Load 8x104 (77%) n=17 2x104 Control (82%) n=17 6x104 (69%) n=16 4x104 p=0.003 p=0.001 (44%) (24%) n=16 n=17 0 HCV-AB 68 1H3 4D2 4E5 Day 15 Post Transplantation Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. שבטיים- ע"י נוגדנים חדTrimera™ מניעת הדבקת עכברי 34 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 35 ניסויים קליניים בחולי הפטיטיסC- מטרה: הערכת בטיחות ויעילות של נוגדן בחולים כרוניים. פאזה : 1a 15חולים 5 ,קבוצות חולים ,מתן הזרקה אחת תת-ורידית. פאזה :1b 25חולים 5 ,קבוצות ,מתן הזרקות חוזרות במינונים עולים. . תרופה בטוחה – אין תופעות לוואי משמעותיותz . יש פעילות אנטי וירליתz 15 מתוך8 -מתן הנוגדנים גרם לירידה ברמת הוירוס ב .(100-2 חולים )פי Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. (Phase 1a) סיכום הניסוי הקליני הראשון 36 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 37 סיכום הניסוי הקליני השני )(Phase 1b zהנוגדן היה סביל. zבטוח – אין תופעות לואי משמעותיות. zפעילות ביולוגית מוכחת. ירידה ברמת הוירוס עם מתן התרופה. ל 72% -מהחולים הייתה ירידה של פי .5 ל 32% -מהחולים הייתה ירידה של פי .10 zנתגלו צורות תגובה שונות בחולים השונים. HCV-RNA Ratio Relative to Pre-Treatment Levels Infusions on Days 0, 8, 15, 22, 24, 26 100 10 Pt 103 (10 mg) Genotype 1b HCV-RNA 3.6 x 106 IU/ml 1 0.1 0.01 100 Pt 101 (10 mg) Genotype 1b HCV-RNA 4 x 103 IU/ml 10 1 0.1 0.01 0 10 20 30 40 50 60 Days 70 80 90 100 110 120 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. Infusion-Related Response Pattern 38 z 24 patients z Study sites: Mount Sinai, Mayo Clinic, University of Virginia, INOVA Fairfax Hospital, Hadassah, Rabin Medical Center z 6 cohorts: 20, 40, 80, 120, 240, and 480 mg doses of HCV-AB 68 z Placebo controlled, double blinded z First 3 cohorts (20, 40, 80 mg): 1 infusion at anhepatic phase Daily for 7 days Weekly for 3 weeks Monthly for 2 months z Amended protocol (120, 240, 480 mg) 1 infusion at anhepatic phase 3 infusions during first 24 hours (continuous administration) Daily for 7 days Weekly for 3 weeks Bi-monthly for 2 months Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. ניסוי קליני במושתלי כבד 39 Placebo Patients 80 mg Patients 10 10 Anti-E2 P 1008 P 4011 Anti-E2 P 5004 1 P 5009 P 5010 P 1012 1 P 5016 0.1 0.1 0.01 0 20 40 60 80 0 100 10 20 30 40 Days 20 mg Patients 70 80 90 120 mg Patients P 6102 P 3001 1 P 5103 P 6013 P 4014 P 7015 1 1 0.1 . 0.1 0.01 0.01 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 Days Days 40 mg Patients (Blinded: 3 Active, 1 Placebo) 80 90 240 mg Patients 10 10 P 5118 P 5005 1 P 6006 P 6007 0.1 0. 01 0 10 20 30 40 50 Days 60 70 80 90 Anti-E2 Anti-E2 60 10 Anti-E2 Anti-E2 10 50 Days Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. רמות נוגדנים במושתלי כבד P 4019 P 5020 1 P 5017 0.1 0 10 20 30 40 50 Days 60 70 80 90 40 Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. 41 סיכום zהצטברות התרופה הושגה ע"י מתן יומי של 120מ"ג וכן 240מ"ג. zהצטברות התרופה בדם מלווה בירידה ברמות הוירוס. zהעובדה שרמת התרופה יורדת במהירות מעידה על כך שהנוגדן נקשר אל הוירוס. 42 מערכות תאים לסריקת תרופות פיתוח תרופה פוטנציאלית לטיפול בחולים כרוניים פיתוח נוגדנים אשר יכולים למנוע הדבקה • • • • מודל יעיל להערכת יעילות של תרופות Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. מסקנות Copyright 2003 XTL Biopharmaceuticals Ltd. Subject to change without notice. HepeX, Trimera, XTL and XTLbio are trademarks of XTL Biopharmaceuticals Ltd. XTLbio צוות 43
© Copyright 2024