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7 Agentes de Contraste en Ultrasonido y
Ultrasonografía Mejorada por Contraste
C. Greis, C.F. Dietrich
■ Introducción
Las imágenes de los órganos internos es muy importante
para identificar enfermedades y para el tratamiento y seguimiento. Las imágenes diagnósticas han experimentado
un gran progreso tecnológico en años recientes, posibilitando exámenes más avanzados y detallados de la anatomía
y fisiología. Además de las técnicas tales como la tomografía computada multicorte (TC), las imágenes de resonancia magnética de cuerpo entero (IRM) y la tomografía por
emisión de positrones (TEP), las cuales requieren grandes
y costosas máquinas, existe una sustancial necesidad para métodos fácilmente disponibles, amigables al paciente
y no costosos tales como la ultrasonografía. Sin embargo,
la técnica necesita reunir en su totalidad los estándares de
imágenes diagnósticas modernas en todos los aspectos.
Estos requerimientos se han vuelto sustancialmente
más exigentes con el pasar los años. Después de la introducción de los agentes de contraste, la imagen original
simple de las estructuras anatómicas fueron extendidas a
la imagen del riego sanguíneo (vasos y perfusión) y, en fecha reciente, a la imagen de estructura molecular (imagen
molecular) con la ayuda de agentes de contraste específicos
de tejido. En principio, todas las investigaciones también se
pueden hacer con sonografía. Este capítulo suministra una
visión de los agentes de contraste disponibles en la actualidad, con sus propiedades más importantes, y técnicas sonográficas contraste- específicas que permiten obtener una
imagen selectiva de las señales de los agentes de contraste.
Las bases de todos los exámenes sonográficos, es la
sonografía en modo B, la cual usa diferencias en ecogenicidad en el tejido para producir imágenes de alta resolución detalladas de estructuras anatómicas. Además, la
sonografía Doppler permite la representación del flujo
sanguíneo en los vasos y la derivación de espectro para la
determinación cuantitativa de flujo sanguíneo en el tiempo. No obstante, la sonografía Doppler tiene serias limitaciones: Ésta sólo funciona con tasas de flujo bastante
altas (mayor que el movimiento de la pared), mediante un
flujo en dirección definida hacia o lejos del transductor, y
con adecuados volúmenes de flujo. Las imágenes de flujo
capilar (pequeños volúmenes, y muy lenta velocidad), sobre todo en tumores con arquitectura vascular compleja,
no es posible obtenerlas con esta técnica. Para este propósito se requieren los agentes de contraste que permiten la
representación de la sangre sobre la base de partes específicas de la señal del agente de contraste.
Los agentes de contraste ultrasónicos se desarrollaron en sus comienzos para mejorar el contraste de seña-
les de eco débiles (ruidosas), pero una combinación con
técnicas de escáner contraste específicas hizo una aplicación disponible novedosa por completo: La imagen de
modo B de muy pocas cantidades de agente de contraste
(equivalente al volumen de sangre) en tejido (parénquima). Esto requiere la detección sensible (dependiendo de
las microburbujas individuales) y la detección selectiva
(distinguir entre señales de tejido y ruido) del agente de
contraste, haciendo posible representar el riego sanguíneo en el tejido.
Este tipo de sonografía contraste- específica permite
en primer lugar la imagen de la vascularidad y geometría
de los vasos en los órganos (volumen capilar); en segundo
lugar, puede representar y cuantificar el paso de un bolus
de agente de contraste a través del sistema vascular en
tiempo real (flujo capilar). El volumen y flujo capilares
son los determinantes de perfusión del parénquima.
■ Antecedentes Históricos
El principio de los agentes de contraste ultrasónicos ha sido conocido por más de treinta años, desde que Gramiak
y Shah observaron fuertes señales de eco ultrasónicas en
la sangre después de la inyección de verde de indocianina
[1]. Las señales fueron formadas como resultado de burbujas de aire que fueron coadministradas durante la inyección de bolus rápido. Desde ese momento, la creación
intencional de aire o burbujas de gas de este tipo ha sido
utilizado para producir soluciones ecogénicas que hacen
visible la sangre hipoecoica usando ultrasonido.
Los agentes de contraste ultrasónicos de este tipo fueron
preparados artesanalmente, por ejemplo, a través del agitado
vigoroso de soluciones salina fisiológica o infusiones viscosas
o haciendo sónicos los agentes de contraste radiográficos.
Como su carencia de estabilidad inhibió el paso pulmonar,
ellos fueron utilizados sobre todo para diagnósticos de derivaciones [2, 3] o para representar la perfusión miocárdica
después de la administración intracoronaria [4, 5].
Desde 1991, los agentes de contraste ultrasónicos estandarizados han estado disponibles para diagnóstico del
corazón derecho (Echovist) y, desde 1995, los agentes de
contraste ultrasónicos que son estables al pasar a través
de los pulmones (Levovist®) han estado disponibles en
el mercado. Desde el año 2001, los agentes de contraste
de segunda generación conteniendo gases con baja solubilidad en agua han estado en el mercado SonoVue®,
y han incrementado de modo sustancial la estabilidad y
duración del contraste.
Modo de Acción de los Agentes de Contraste Ultrasónicos
■ Clasificación de los Agentes de Contraste
Ultrasónicos
Agentes de Contraste en Sangre
El objetivo original en desarrollar agentes de contraste
ultrasónicos estandarizados fue obtener productos que pa­
saran a través de los pulmones, haciendo posible las imágenes de contraste del sistema vascular completo después
de su inyección intravenosa (agentes sanguíneos). La mayoría de los productos disponibles o en desarrollo hoy día
caen dentro de esta categoría. Los agentes de contraste
ideales en sangre serán transportados libremente en la corriente sanguínea sin salir del lecho vascular o acumularse
en tejidos específicos (Tabla 7.1).
Algunos de estos agentes de contraste no se mueven
con entera libertad en el torrente sanguíneo, sino que tienen afinidad específica por algún tejido. Esto significa que
ellos se acumulan en tejidos específicos - por ejemplo, células retículo endoteliales del hígado y el bazo – al final de
la fase vascular. Este efecto ha sido descrito para Levovist®
[6, 7] así como por Merz, Muler y cols [8, 9] y puede ser
usado con fines diagnósticos para identificar tejido hepático funcional en la última fase específica de hígado (por
ejemplo, después del final de la fase vascular). Se necesita
que ciertos cuidados sean tomados para asegurarse que el
examen en la última fase no sea registrado muy pronto,
para evitar la superposición con la fase venosa portal.
Agentes de Contraste Específicos de Tejidos
Hay agentes de contraste que tienen alta afinidad por tejidos específicos o estructuras moleculares y se acumulan
de manera específica en estos tejidos. En principio, esto
incluye los anteriores agentes de contraste en sangre con
fase tardía específica de hígado. En el sentido más estricto
del término, sin embargo, estos son agentes de contraste
con una estructura que posee alta afinidad molecular (por
ejemplo fragmentos de anticuerpos).
Hoy día, ningún agente de contraste específico de tejido está disponible para uso en humanos, pero varias sustancias están en desarrollo pre clínico [10- 14]. Los agentes de contraste de este tipo, por ejemplo, hacen posible
detectar trombos intravasculares, placas o inflamación.
Tabla 7-1. Agentes de contraste ultrasónicos en sangre:
Vista de los productos
Nombre
Fabricante
Cubierta
Echovist®*
Albunex®
Levovist®
Optison®
SonoVue®
Definity®
Schering
Galactosa
Molecular
Albúmina
Biosystems
Schering
Galactosa
GE/AmershamAlbúmina
Bracco
Fosfolípidos
Bristol/ Myers Fosfolípidos
Squibb * No pasa a través de los pulmones.
Gas
Aprobado
Aire
Aire
1991
1993
Aire
Perfluoro-
propano
Hexafluoruro
sulfuroso
Perfluoro-
propano
1995
1998
2001
2001
(USA)
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Sistemas de Liberación de Drogas
Las cubiertas de los agentes de contraste ultrasónicos
pueden ser utilizadas no sólo para el transporte de gases o aire, sino que también pueen transportar fármacos
en el cuerpo. La liberación de estas drogas entonces se
efectúa a nivel local, cada una a través de una ruptura no
específica de la cubierta después de la fijación específica
al tejido en estudio (microburbujas específicas) o por ruptura selectiva local de las microburbujas libremente circulantes en el área en estudio (por ejemplo por exposición a
ultrasonido). Sistemas de este tipo pueden ser utilizados
para el transporte de drogas convencionales o incluso de
fragmentos de ADN o ARN (por ejemplo moléculas antisentido) [15, 16]. Después de los experimentos iniciales
in vitro e in vivo con colorantes y marcadores de ADN,
varios estudios están ahora en marcha con ADN funcional y han brindado efectos clínicos medibles en modelos
animales. Es importante que el ultrasonido pueda ser utilizado no sólo para liberar la sustancia activa, sino también
permitir la penetración dentro del tejido (sonoporación).
Productos de este tipo están ya en test pre clínicos.
Agentes de Contraste Intracavitarios
Estos fueron desarrollados en líneas generales como agentes de contraste en sangre; sin embargo, la vía de administración no es intravenosa, sino más bien por catéter o aguja
dentro de una cavidad corporal. Indicaciones establecidas
son la histerosalpingografía de contraste para evaluar la
integridad de las trompas uterinas cuando se investiga
fertilidad [17], y la cistografía miccional para investigar
reflujo vesico- uretero- renal, sobre todo en niños [18].
Agentes de Contraste Oral
Hoy día estos son agentes de contraste negativos, ya que
ellos no pruducen ecogenicidad, pero eliminan la ecogenicidad que interfiere en el tracto gastrointestinal causada
por la presencia de aire. En el presente, el único producto
aprobado para este propósito ha sido autorizado sólo en
los EUA (SonoRx). El líquido que se toma contiene fibras
de celulosa que absorben el aire que causa interferencia,
permitiendo entonces el examen libre de superposiciones
de órganos detrás del tracto gastrointestinal [19].
■ Modo de Acción de los Agentes de
Contraste Ultrasónicos
Estructura
El principio básico de los agentes de contraste ultrasónico es la creación de muchas pequeñas interfases con al­ta
ecogenicidad. Esto es idealmente alcanzado usando microburbujas gaseosas. Para incrementar la estabilidad de las
microburbujas en la sangre y alcanzar un tamaño estandarizado, éstas son circundadas por una cubierta. Hay productos con cubiertas duras (por ejemplo micropartículas
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7: Agentes de Contraste en Ultrasonido y Ultrasonografía Mejorada por Contraste
a
Fig. 7.1: Composición de las micro burbujas de un agente de
contraste ultrasónico. Imagen microscópica (a) y configuración
esquemática (b) de micro burbujas SonoVue®. Una capa externa flexible de fosfolípidos circunda el gas SF6 encerrado. Los
fosfolípidos forman una mono capa, con el lado lipídico de
cara hacia dentro (hacia el gas) y el lado hidrofílico apuntando
hacia fuera (hacia la sangre).
de galactosa, albúmina desnaturalizada) y productos con
cubiertas membranosas flexibles (por ejemplo, cubiertas de
fosfolípidos). En términos del gas, una diferencia es hecha
entre los productos conteniendo aire (productos de primera
generación) y estos con gases de baja solubilidad (productos de segunda generación) (Fig. 7.1). El último produce
contraste por más largo tiempo, ya que el gas que ellos contienen sólo se disuelve un poco en la sangre circundante.
Las microburbujas por lo general tienen un diámetro de 2 a10 µm, las cuales son cercanas al tamaño de un
glóbulo rojo. Son diferentes a los agentes de contraste comunes de TC y IRM, por esta razón, no pasan al líquido
intersticial, sino que permanecen confinados al sistema
vascular (agentes de contraste sanguíneos). Esto simplifica de manera sustancial la evaluación de la perfusión tisular, ya que la distribución del agente de contraste puede
ser considerada equivalente a la distribución de la sangre.
Resulta afortunado que la frecuencia de resonancia de las
microburbujas de este tamaño está en la región de frecuencia del sonido usada para imágenes diagnósticas, lo
cual hace posible generar una respuesta armónica.
Propiedades Ecogénicas
Cuando las ondas sonoras chocan las microburbujas, ellas
son reflejadas desde la superficie. Para ser más precisos, el
proceso es conocido como dispersión retrógrada. Las ondas sonoras dispersas hacia atrás tienen la misma longitud
de onda que las ondas sonoras emitidas. Esta conducta
de dispersión retrógrada se conoce como conducta lineal
de las microburbujas. Las microburbujas en los agentes
de contraste ultrasónicos son muy efectivas dispersoras
retrógradas. Ellas incrementan la intensidad de la señal
por más de 30dB [20], lo cual corresponde a un factor de
1000 en la intensidad de sonido recibida.
Sin embargo, cuando la presión del sonido se incrementa, las conductas no lineales de las microburbu-
b
jas se vuelven muy prominentes. Las burbujas primero
comienzan a oscilar, enviando hacia fuera oscilaciones
armónicas [21, 22], y entonces, cuando la presión del sonido se incrementa después, las microburbujas se vuelven
inestables, comienzan a dividirse, y finalmente se rompen. En el proceso, ellas envían hacia fuera una breve
señal de alta energía (emisión acústica estimulada, EAS)
[23, 24] (Fig. 7.2).
En principio, todos los agentes de contraste ultrasónicos muestran esta conducta, pero el nivel absoluto de
energía de sonido a la cual la respuesta armónica y la ruptura de las micorburbujas se establece, varía de un agente
de contraste a otro. Las microburbujas con cubierta flexible comienzan a oscilar a más baja energía de sonido y
muestran conducta armónica pronunciada. Los agentes
de contraste con una cubierta dura, por otra parte, dan
una muy buena señal EAS al romperse.
Durante la oscilación, las microburbujas producen
una señal de eco no lineal [25]. Esto es porque la compresión de las microburbujas contra la presión del contenido
de gas interior es menor que su expansión. Esto lleva a
una fluctuación asimétrica del diámetro de la burbuja, la
cual ya no es linealmente dependiente de la presión de
sonido (Fig. 7.3).
Dosis y Administración
Los agentes de contraste ultrasónicos por lo general son
administrados mediante la inyección en bolus intravenoso. Para alcanzar la más rápida y más completa posible
distribución del bolus de agente de contraste, se recomienda combinarlo con 5- 10ml de solución salina fisiológica [26]. La inyección idealmente será colocada en una
vena de gran volumen del brazo, con la jeringa conectada
a la cánula de manera directa o a través de una llave de 3
vías. Si hay razones poderosas para interponer un tubo de
infusión, este debe ser tan corto como sea posible y la luz
Modo de Acción de los Agentes de Contraste Ultrasónicos
Interacción Ultrasónica ⇔ Microburbujas
Destrucción
➔Emisión acústica estimulada
(Doppler color)
MI
Pico
negativo
de presión
acústica
Inestabilidad/fisión de la burbuja
➔Frecuencias armónicas altas
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Fig. 7.2: Conducta de microburbujas
como una función de presión de insonación. La conducta de las microburbujas
en el campo acústico dependen primariamente de la presión de insonación. Si
la presión acústica es muy baja, ocurre la
dispersión retrógrada pasiva de la señal
de entrada. A una presión acústica algo
más alta, las microburbujas comienzan
a oscilar a su frecuencia de resonancia.
Si la presión acústica es tan alta, las microburbujas se rompen. LOC: Pérdida de
correlación; MI: Índice mecánico.
Oscilación
➔Segunda frecuencia armónica
Dispersión retrógrada
Respuesta no lineal de la burbuja
Presión acústica incidente
Diámetro de las microburbujas
Compresión
Expansión
Fig. 7.3: Oscilación de microburbujas en el campo sonoro.
Compresión de las microburbujas durante la fase de alta presión (contra la presión del gas interno) es menor que la expansión en la fase de baja presión. La fluctuación en el diámetro de
las microburbujas es asimétrica y no es una función lineal de
fluctuación de presión, es decir, una respuesta no lineal.
Concentración de
burbujas
interior no será tan estrecha. Es de particular utilidad para
medir los perfiles de perfusión (por ejemplo para caracterizar las lesiones); la inyección tiene que ser suministrada
con rapidez para obtener separación temporal aguda.
Después de la inyección del bolus, se incrementa rápidamente la concentración de microburbujas, seguido por
una lenta desaparición en varios minutos. La atención
tiene que ser dada a los tres valores umbrales (Fig. 7.4):
• Saturación del sistema. Este umbral se alcanza con frecuencia al inicio de la desaparición del contraste y da
origen a artefactos de saturación y (en Doppler color)
efectos vigorosos.
• Umbral de atenuación. Por encima de este umbral hay
una fuerte señal de eco cercana al transductor debido
a la alta concentración de microburbujas; distal a éste
hay sombras, parecidas a las vistas detrás de las estructuras de tejido hiperecoicas.
• Umbral de detección. Debajo de este umbral, la concentración de microburbujas es tan baja que pueden no
ser detectadas.
Saturación del sistema
Umbral de
atenuación
Ventana
diagnóstica
Umbral de
detección
Tiempo
Fig. 7.4: Curso de la concentración de
microburbujas en sangre después de la
administración del bolus. Después de la
inyección del bolus, hay un rápido incremento en la concentración de agente
de contraste hasta un máximo (intensidad pico), Seguido por una fase de desaparición algo más lenta. Si el umbral de
atenuación o incluso la saturación del
sistema es alcanzada al máximo, artefactos tales como sombras o brillo pueden
ocurrir.