Sujet de thèse pour la rentrée 2015 Laboratoires : IMMM – UMR CNRS 6283 – Equipe MSO, Université du Maine, et CEISAM – UMR CNRS 6230 – Equipe Symbiose, Université de Nantes. Titre du sujet de thèse : Synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques d’α-galactosylcéramides – Couplage des glycolipides à des anticorps spécifiques. Directeur de thèse : Stéphane Guillarme – [email protected]. Tél. : 02-43-83-26-75. Co-directeur de thèse : Muriel Pipelier – [email protected]. Tél. : 02-76-64-51-51. Financement envisagé : Région Pays de la Loire (Réseau GlycoOuest) / Université du Maine Présentation du sujet : Depuis la fin des années 1990, de nombreuses équipes de recherches s’intéressent aux α-galactosylcéramides (αGalCers), des glycolipides d’origine marine, reconnus pour leurs propriétés biologiques remarquables. Les α-GalCers se fixent spécifiquement à la protéine CD1d de cellules présentatrices d’antigène avant d’être reconnus par le récepteur T (TCR) de cellules iNKT, une sous-population de lymphocytes T.1 Le complexe tri-moléculaire ainsi formé induit la production massive de différentes cytokines dont les cytokines TH1 qui contribuent à la réponse immunitaire anti-tumorale et les TH2 impliquées dans la réponse auto-immune. Le KRN7000, dérivé synthétique tête de fil de cette famille, présente une activité antitumorale notable et est actuellement en essais cliniques en phase II contre différents cancers. Cependant, il souffre entre autre de sa nonsélectivité des voies TH1 et TH2. Les études de pharmacomodulations ont conduit à l’élaboration de dérivés GalCers dont l’activité est voisine de celle du KRN7000 mais avec une sélectivité plus marquée vers l’une ou l’autre des réponses immunitaires (voie TH1 ou voie TH2).2 Impliquées dans cette thématique de recherche depuis plusieurs années, nos équipes (SYMBIOSE Nantes et MSO le Mans) ont élaboré, via des stratégies de synthèse originales, différents analogues dont certains, comme des dérivés fluorés, activent plus sélectivement la réponse anti-tumorale.3 Nous envisageons, dans le cadre de l’axe Glycolipides du réseau GlycoOuest (programme inter-régional sur les glycosciences), de synthétiser de nouveaux glycolipides immunostimulateurs toujours plus sélectifs de la voie anti-tumorale, et proposons d’élaborer des Glycoconjugués GalCer/Anticorps spécifiques des cellules cancéreuses afin d’optimiser la réponse anti-tumorale. Le premier objectif de cette thèse consistera à développer une méthodologie de synthèse de C-glycosides fluorés ou non et à l’appliquer à la synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques fluorés ou non du KRN7000 (équipe MSO, Le Mans). Le deuxième objectif de cette thèse sera d’associer les GalCers (KRN7000 pour la mise au point puis les analogues préparés) à un anticorps spécifique des cellules cancéreuses via une plateforme auto-immolable (équipe SYMBIOSE, Nantes). Les anticorps seront choisis spécifiquement en fonction de leur spécificité de ciblage mais également de leur propre potentiel thérapeutique (contrat industriel-confidentiel non détaillé ici). La plateforme qui reliera le GalCer à l’anticorps sera fonctionnalisée de façon à s’autodétruire sous l’action d’une enzyme spécifique de l’environnement tumorale. Les glycoconjugués ainsi élaborés cibleront spécifiquement les tumeurs et se détruiront à leur proximité pour libérer le GalCer et l’anticorps, dont les activités biologiques combinées devraient optimiser considérablement leur potentiel en thérapie anticancéreuse. Nous bénéficions d’une collaboration solide établie de longue date avec nos partenaires Immunologistes et Cancérologues : Jacques le Pendu (IRS, Univ. Nantes, UMR ISERM 892/CNRS6299- évaluations in vitro sur cellules humaines) et Jean-Yves Douillard (Centre Régional de Lutte contre le Cancer René Gauducheau et Plate-forme in vivo du Cancéropole Grand Ouest – évaluations in vivo). 1 a) Y. Koezuka et coll. Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 615-619. b) Y. Koezuka et coll. Science 1997, 278, 1626-1629. X. Laurent et coll. J. Med. Chem. 2014, 57, 5489-5508. a) M. Pipelier et coll. J. Med. Chem. 2009, 52, 4960-4963. b) S. Guillarme, M. Pipelier et coll. J. Med. Chem. 2012, 55, 1227-1241. c) M. Pipelier, S. Guillarme et coll. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3727-3731. 2 3