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9 mai 2015
Combinaison de vémurafenib (Zelboraf®) et cobimetinib (Cotellic®)
en 1ère ligne dans les mélanomes malins métastatiques : essai coBRIM
Phase III
Critères inclusion
(ClinicalTrials.gov n°NCT01689519)
Traitement
Nombre de patients
Homme (%)
Age moyen (an)
Ecart (âge)
PS 0
PS 1
stade IIIC non résécable
M1a (stade IV)
M1b (stade IV)
M1c (stade IV)
LDH > Nle (%)
traitement adjuvant (%)
métastases cérébrales (%)
toxicité grade 3‐4 (%)
stop traitement pour toxicité (%)
rash grade 3‐4 (%)
ASAT-ALAT grade 3‐4 (%)
CPK grade 3‐4 (%)
diarrhée grade 3‐4 (%)
fièvre grade 3‐4 (%)
alopécie grade 3‐4 (%)
photosensibilité grade 3‐4 (%)
fatigue 3‐4 (%)
arthralgies grade 3‐4 (%)
Kératoacanthome/SCC (%)
Tox. rétine grade 3‐4 (%)
Tox. cardiaque grade 3-4 (%)
décès toxique (%)
critère principal
critères secondaires
médiane PFS (mois)
médiane OS (mois)
taux de réponse (%)
durée de réponse (mois)
délai de réponse (mois)
survie à 6 mois (%)
survie à 9 mois (%)
survie à 12 mois (%)
survie à 18 mois (%)
survie à 24 mois (%)
Cross‐over (%)
traitement de 2ème ligne
01/2013 à 01/2014 avec randomisation 1:1
âge ≥ 18 ans
PS 0 ou 1
mélanome stade IIIC non résécable ou stade IV
aucun traitement antérieur pour maladie avancée
V600E BRAF V600 muté
Espérance de vie ≥ 3 mois
Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales normales
métastases du SNC traitées éligibles si stables ≥ 3 semaines
vémurafenib 960 mg po x2/j
vémurafenib 960 mg po x2/j
+ cobimetinib 60 mg po x1/j x3sem/4
+ placebo (crossover non autorisé)
247
248
59
56
56
55
23‐88
25‐85
76
67
24
33
9
5
16
16
16
17
59
62
46
43
10
10
<1
1
62
58
13
12
6
5
11
6
13
0
6
0
0
2
<1
<1
2
0
13
3
2
5
3
19
6
0
2
1
2
1
survie sans progression (PFS)
survie globale (OS), taux de réponse (RR), durée de réponse, tolérance
9.9 (S avec p<0.001)
6.2
NR
NR
68 (dont 10% RC) (S avec p<0.001)
45 (dont 4% RC)
NR
7.3
< 2 mois
< 2 mois
?
?
81
73
?
?
?
?
?
?
?
?
?
Commentaires sur l’essai :
 Essai de phase III positif du bras cobi sur le critère principal avec PFS à 9.9 mois (11.3 mois pour Ind.Rev.)
 Taux de réponse également significatif du bras cobi (68%) avec sur-toxicité grade 3-4 modérée (+4%)
 Médiane de survie globale (OS) non atteinte (NR) car médiane de suivi patients encore trop courte (7.3 mois)
 Délai de réponse < 2 mois dans les 2 bras
 Majoration toxicité grade 3-4 du bras cobi clinique (+10% asthénie, +6% diarrhée, +6% ophtalmo [choriorétinite
et décollement de rétine]) et biologique (+5% transaminases, +13% enzymes musculaires)
 Minoration toxicité grade 3-4 du bras cobi clinique (-3% arthralgies, -16% kératoacantomes/SCC)
 Si traitement combiné (inhibiteur BRAF + inhibiteur MEK) faire ce choix d’emblée sans attendre la progression
après monothérapie par inhibiteur BRAF car alors beaucoup moins de chances d’efficacité
 ATU nominatif désormais autorisé en France par l’ANSM pour la combinaison thérapeutique
Ref : Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014; 371: 1867‐1876.
(13 novembre 2014)