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4ème Journée Annuelle Régionale de Cancérologie Digestive
3 Avril 2015
Rôle pronostique de RAS, BRAF, IMS
Janick Selves
Département d’Anatomie Pathologique
Facteurs histo-pronostiques
Stade pTN (M)
Grade
Qualité de l’exérèse
+ embols vasculaires (pV)
+ infiltrations péri-nerveuses (pPn)
+ régression tumorale
Robustes, reproductibles
Choix thérapeutique
– MSI
– Mutation (BRAF, KRAS, PI3KCA, …)
– Signatures d’expression:
ADN
• Oncotype DX colon cancer test : sur bloc paraffine.
Signature de 12 gènes. Stade II
• ColoPrint® : sur tissu congelé. Signature de 18 gènes.
Stade II/III
– Gains, pertes matériel chromosomique:
• LOH 18q, combinaison de plusieurs LOH
ARN
ADN
Facteurs pronostiques moléculaires
Colorectal carcinogenesis: the three pathways
CIN pathway
(85% of CRC)
100% of FAP
MSI pathway
(15% of CRC)
100% of Lynch S
CIMP pathway
(20-40 % of CRC)
BRAF
mutation
BRAF
mutation
Normal
epithelium
Hyperplastic
polyp
Serrated
polyp/adenoma
MSICarcinoma
Serrated P/A with
dysplasia
KRAS
mutation
MSSCarcinoma
adapté d’après Vilar E Nat Rev Clin Oncol 2010
1- L’instabilité microsatellitaire:
facteur bon pronostic
607 malades < 50 ans avec CCR (stade I-IV)
Gryfe et al. N Engl J Med 2000;342:69-77
probabilité de survie
100
80
MSI-H
60
MSS
40
20
ans
2
4
6
8
10
… Quel que soit le stade
MSI : valeur pronostique
13 études, 2935 CCR dont 508 MSI-H (17%)
Stades II-III
MSI = bon
pronostic
RR décès: 0,67 ; IC95% [0,58 – 0,78],
Popat et al. JCO 2005 ;
23:609-618 2005
MSI : valeur pronostique
5 essais randomisés (Chir seule vs 5FU post-op). CC stade II-III, N = 457
Chirurgie seule
MSI
MSI
MSS
MSS
Sargent D J et al. JCO 2010;28:3219-3226
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Interaction valeur pronostique de MSI et bénéfice
chimiothérapie adjuvante
Valeur pronostique
Capacité à modifier l’histoire
naturelle du cancer colique,
indépendamment de tout
traitement
Valeur prédictive du bénéfice de
la chimiothérapie
Interaction avec la réponse à la
chimiothérapie
5-fluoro-uracile
oxaliplatine
• Absence de bénéfice du 5FU adjuvant si tumeur MSI
– stade III : HR=1,01 ; IC95% : 0,41-2,51 ; p=0,98)
– stade II : HR=2,3 ; IC95% : 0,85-6,24 ; p=0,09) +++
DJ. Sargent J Clin Oncol 2010
Cancer colique opéré
(stade II-III)
n=1027
surveillance
R
MSI (15%)
5-FU
Pas de chimiothérapie
Chimiothérapie
MSI
MSI
MSS
<
Pas de 5FU !
MSS
CCR stades II-III avec IMS :
Pas d’argument pour un manque d’efficacité
de la chimio adjuvante par FOLFOX
• NSABP-07 (FUFOL vs FUFOL + OXA)
Pas d’interaction entre IMS et bénéfice de l’oxaliplatine (Kuebler JP, JCO 2007).
• MOSAIC (FOLFOX vs LV5FU2)
Maintien du bénéfice du FOLFOX dans sous-groupe IMS (Flejou JF, ASCO 2013)
• AGEO (série rétrospective, n = 433 CC IMS)
Bénéfice du FOLFOX adjuvant et inefficacité du 5FU confirmés pour stade III (Tougeron
D, JFHOD 2014)
MSI et pronostic
• Les cancers colo-rectaux sont de bon pronostic ,
notamment en cas de stade II
• Les cancers colo-rectaux MSI sont résistants au 5-FU,
mais sensibles à l’oxaliplatine
• Traitement des CCR stade II MSI
– Pas de chimiothérapie adjuvante car excellent pronostic
– Si facteurs péjoratifs*: chimiothérapie par FOLFOX à
discuter
• Les cancers colo-rectaux de stade III MSI doivent
recevoir une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX
*pT4, < 12 ganglions examinés, emboles vasculaires,
péri-nerveux, Faible différenciation , Perforation, +/occlusion
Tourgeron et al, Hepato-Gastro, 2015
Thésaurus National de Cancérologie Digestive (http://www.tncd.org)
2 -Mutation BRAF
(5 à 10 % des CCR)
• BRAF (V600E):
– Facteur mauvais
pronostic chez les
patients métastatiques
( Thiel , 2013)
( Safaee, 2012)
(Punt CJA et al., ESMO 2012)
Fire 3, sous groupe BRAFm
Overall Survival
Evénements
n/N (%)
médiane
(mois)
FOLFIRI +
Cetuximab
18/23
(78,3%)
12,3
335,5-21,7
FOLFIRI +
Bevacizumab
24/25
(96,0%)
13,7
267,8 -19,5
95%-CI
S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445
SG
sans mutation BRAF
(Et RAS WT)
Mutation BRAF:
Indication de chimiothérapie agressive ou essai clinique
Essai TRIBE: FOLFOXIRI + bevacizumab
Loupakis F, Eur J Cancer 2014 N Eng J Med 2014
Mutation BRAF
facteur mauvais pronostic (stade II-III)
Etudes prospectives
French et al Clin Cancer Res 2008
Roth et al JCO 2010 (PETACC 3)
Farina-Sraquesta, Ann Oncol 2010
Impact
topographie ? MSI ?
Stade II-III
- Pas d’impact survie sans progression
-Survie globale diminuée en cas de mutation BRAF (pour
tumeur MSI -), stade II
Stade III. Adjuvant FU/LV vs IFL (CALGB trial)
Combinaison mutation BRAF & MSI
Ogino, Clin Cancer Resaerch 2012
• Stade II/ III. Adjuvant FU/AF vs FOLXOX4 (MOSAIC):
– MSI bon pronostic
– BRAF non pronostic
– Mais … pas d’analyse combinée MSI/BRAF et résultats
différents si exclusions des patients MSI
Artru, JFHOD, 2015
BRAF et pronostic
• Les mutations de BRAF sont de mauvais pronostic
pour les cancers colo-rectaux métastatiques
– Importance de leur identification précoce pour adaptation
thérapeutique
• Dans les cancers colo-rectaux non métastatiques, la
valeur pronostique de la mutation BRAF dépend du
statut MSI:
– Tumeurs MSS et mutation BRAF: mauvais pronostic
– Tumeur MSI sans mutation BRAF: bon pronostic
– Tumeur MSS/BRAFwt ou MSI/BRAFm: pronostic
intermédiaire
3- Mutations RAS et pronostic
• KRAS exon 2: 40 %
•
•
KRAS ex 3,4: 4-8 %
NRAS ex 2,3,4: 3-6 %
•
•
•
•
•
•
•
G12D: 30-40 %
G12V: 21 -23 %
G13D: 16 -17 %
G12C: 11%
G12S: 7 %
G12A: 6 %
Autres < 1 %
Impact pronostique des mutations RAS ?
Des types de mutations KRAS ?, NRAS, .. ?
KRAS et CCR métastatique
• Valeur pronostique CCRm:
– Très controversée
– Influence des lignes de traitement, de type de
chimiothérapie
• Mutation KRAS ex 2
– Trois bras de traitement ( FOLFOX / FOLFIRI +/panitumumab)
– Pas de valeur pronostique des différents mutants dans
bras contrôle (sans anti-EGFR) ni sur OS, ni sur PFS,
quelque soit la ligne de chimio ni sans chimio.
Peeters M, Douillard. JCO Fevrier 2013
KRAS et CCR non métastatique
• Valeur pronostique très controversée
– Roth 2010 , (PETACC 3), stade III: KRAS non pronostic
– Autres: KRAS pronostic si on exclut les BRAF mutés
• Impact pronostic différent des mutations codons 12
et 13, des différent mutants du codon 12 ?
–
–
–
–
RASCAL II, 2001: G12V: DFS et OS plus court stade III
Samowitz, 2000: codon 13: OS plus courte
De Roock, JAMA 2012: G13D OS plus courte
……
Valeur pronostique mutation KRAS , CCR
stade III
• Essai PETACC8
• Essai négatif
• Evaluation rétrospective
KRAS (exon2), BRAF
• Mutation BRAF exclue
(mauvais pronostic)
• Comparaison KRAS muté vs
KRAS wt / BRAF wt
• Autres variables étudiées:
grade, T, N, VELI, occlusion,
..
• Shéma étude
Essai PETACC8
CCR, stade III
N= 1172
FOLFOX + Cetuximab
vs FOLFOX
Analyse poolée
Survie sans progression
Blons, Annals of Oncology 2014
Taieb, JFHOD, 2015
Temps à récidive en fonction du statut KRAS
78%
A
68%
→Mutations KRAS: facteurs de
mauvais pronostic:
- indépendant en analyse
mutivariée ( avec grade, T, N)
- Surtout dans les tumeurs
gauches +++
Impact du type de mutation:
Codon 13 moins mauvais
pronostic ?
Combinaison de marqueurs moléculaires
/sous-groupes moléculaires de CCR
• Essai NCCTG0147, Mayo
Clinic
• Essai négatif
• Evaluation prospective KRAS
(exon2)
• Evaluation rétrospective
BRAF, MSI, MLH1
méthylation
• Facteurs de stratification:
différenciation, T, N1/N2,
topographie (proximal
distal)
• Validation dans une cohorte
indépendante (n= 783)
• Shéma étude
Essai NCCTG-N0147
CCR, stade III
N= 2686
FOLFOX + Cetuximab
vs FOLFOX
Analyse poolée
Survie sans progression
Sinicrope, Gastroenterology 2015
→ Tumeurs MSS avec mutation KRAS ou BRAF mauvais
pronostic
→Tumeur MSS sans mutation KRAS ni BRAF ont le même
pronostic que les tumeurs MSI
5y-DFS
( validé dans cohorte indépendante)
72 % familial dMMR
71% pMMr/BRAF/KRASwt
67% sporadic dMMR
61 % pMMR/KRASm
55 % pMMR/BRAFm
Tumeur proximale: idem
Tumeur N1 (1-3 N+): idem
Tumeur distale : différent mais
faible puissance statistique
Tumeur N2 (> 3N+): différent
MSS /KRAS/NRAF wt et MSI sporadique: mauvais
pronostic
Sinicrope, Gastroenterology 2015
KRAS et Cancer colo-rectal
• Pas de valeur pronostique démontrée des mutations
KRAS dans les cancers colo-rectaux métastatiques
• CCR non métastatique
– Impact pronostic des mutations KRAS lié aux autres
anomalies moléculaire (RAS, BRAF, MSI, méthylation )
mais aussi à d’autres facteurs cliniques et histologiques
(topographie tumeur, N, T, grade, ..)
– Ce seront des facteurs de stratification incontournables
pour les futurs essais en adjuvant
• Il existe une nécessité de définir des sous-groupes
moléculaires complet intégrant l’ensemble de ces
facteurs
Relapse-free survival
Vers une classification moléculaire « intégrée »
des CCR à visée pronostique ?
C4, C6: mauvais
pronostic
Marisa, Selves, Kirzin et al, PlosMedecine 2013
Et caractéristiques cliniques: âge ? Contexte clinique (MICI, ..)
Et caractéristiques du stroma ??
Impact d’autres mutations rares ?