הנחיות להזמנת הבדיקה - המרכז הארצי לבקרת הסרטן
שירותי בריאות כללית התכנית לרפואה מותאמת אישית (( Personalized Medicine בדיקות מולקולאריות הבדיקה: Lynch Syndrome סיכום.:תסמונת לינץ' הינה תסמונת סרטן משפחתי בתורשה אוטוזומלית דומיננטית הנגרמת בשל אי -יציבות גנומית ( (MSI-microsatellite instabilityעקב מוטציות בגנים ממשפחת MMR-Mismatch Repair Genesהמשתתפים בתיקון ( DNAבעיקר MLH1, MSH2, .)MSH6התסמונת מאופיינת בסיכון גבוה מאד לגידולים חוזרים במעי הגס ,ברחם וסיכון נמוך יותר לממאירויות באברים אחרים (שחלה ,כליה ודרכי שתן ,קיבה ,מעי דק ,כיס מרה ועוד). האבחנה מתבססת על עמידה בקריטריוני אמסטרדם המתוקנים (שעיקרם הופעת ממאירות באיבר רלבנטי בלפחות 3קרובי משפחה הקשורים ישירות זה לזה ,בשני דורות לפחות ,ועם מקרה אחד לפחות לפני גיל .)05קריטריוני בתסדה "רכים" יותר בדרישותיהם להגדרת חשד לתסמונת לינץ' .לא בכל המשפחות העונות לקריטריונים תמצא מוטציה בסופו של בירור. לחילופין ,בחלק מנשאי מוטציות מייסד של התסמונת אין מתקיימים כל הקריטריונים המתוארים .המצאות MSIברקמת גידול לכשעצמה איננה אבחנתית ,כאשר רק בשליש ממקרים אלו אכן מזוהה מוטציה בסוף תהליך הבדיקה. כאשר מתקיימים רוב קריטריוני אמסטרדם יש להפנות את המשפחה לייעוץ גנטי מתאים ,שכן אבחון התסמונת חשוב לשם הקטנת הסיכון בבני המשפחה הנשאים על ידי מעקב מונע קפדני. המחלות הרלבנטיות :בעיקר גידולים (לפעמים מרובים) במעי גס (יותר הימני) בכ05%- מהנשאים .כמו כן גידולים ברחם (הסתברות של ,)05%וכן גידולים בתדירות של כ05%- בקיבה ,מעי דק ,דרכי שתן וכליה ,דרכי מרה ,לבלב ,שחלה ,ומערכת עצבים מרכזית .אין הוכחה ברורה לקשר בין התסמונת לסרטני השד והערמונית. תיאור הגן :ארבעה גנים עיקריים מסוג ,Mismatch repair genesשתפקיד התוצר החלבוני התקין שלהם הינו לזהות ולסלק תקלות ב DNA-מעורבים בתסמונת : MLH1 .גן המכיל 01 אקסונים ,מקודד חלבון באורך 607חומצות אמינו ותוארו בו יותר מ 055-מוטציות משמעותיות ,רובן פרטיות : MSH2 .גן המכיל 07אקסונים ,מקודד חלבון באורך 130חומצות אמינו ,בו תוארו יותר מ 065-מוטציות : MSH6 .גן המכיל 05אקסונים ,מקודד חלבון באורך 0375חומצות אמינו ,בו תוארו יותר מ 35-מוטציות : PMS2 .גן המכיל 01אקסונים ,מקודד חלבון באורך 070חומצות אמינו הפועל ביחד עם .MLH1מוטציות נדירות. תאור בדיקת המעבדה: האבחון המעבדתי מתבצע בשלבים: באוכלוסיות בהן ידועות מוטציות מייסד (אשכנזים ,יוצאי גרוזיה ,דרוזים) תיערך בדיקת דם לזיהויין בבן משפחה אשר חלה .באוכלוסיות בהן אין ידועה מוטציית מייסד או באוכלוסיות מייסד שלא נמצאה אצלן מוטציה האבחון המעבדתי מתבצע בשלבים ומתחיל תמיד ברקמת גידול של חולה במשפחה: .0בדיקת אי-יציבות גנומית MSI -Microsatellite Instability -ברקמת גידול מיקרוסטליטים הינם רצפים חוזרים של נוקליאוטידים ,אשר מועדים להצטברות טעויות סומטיות ולגרימת תהליך סרטני ,כאשר יש פגיעה מסוג (MMR) Mismath Repair בתהליך תיקון ה .DNA -תופעת MSIמתבטאת בכמות משתנה של חזרות רצפי מיקרו סטליטים בהשוואה לתאים תקינים .רמת MSIנקבעת על ידי השוואת 05מרקרים ברקמת הגידול וברקמה בריאה .גידול יוגדר כלא יציב ) (MSI-Hכאשר לפחות 0מרקרים אינם יציבים (בהגדרה ליברלית) .ממצא של MSI-Hאינו מספיק לקביעת תסמונת לינץ' ומופיע גם בגידולים ספורדיים (מקריים) רבים (עד .)05%לאחר קבלת ממצא זה יש לנסות לזהות חוסר ביטוי של אחד הגנים המעורבים בתסמונת ע"י בדיקה אימונוהיסטוכימית. .0בדיקה אימונוהיסטוכימית IHCברקמת גידול צביעה אימונוהיסטוכימית של רקמת הגידול מצביעה על נוכחות התוצרים החלבוניים המקודדים על ידי אחד מקבוצת הגנים .(MLH1, MSH2, MSH6( MMRהעדר צביעה (ביטוי) באחד הגנים יזהה אותו כמועמד לבדיקת רצף הגן לזיהוי מוטציה ספציפית. .3בדיקת ריצוף DNA הריצוף של הגן שלא התבטא (לא נצבע) בבדיקה אימונוהיסטוכימית מתבצע בבן משפחה חולה ומטרתו לנסות ולזהות מוטציה ספציפית בחולה .זיהוי מוטציה כזאת (הקורה בפועל רק בפחות ממחצית החולים שעברו בירור) יאפשר בדיקת בני המשפחה של החולה לזיהוי המוטציה אצלם למטרת ייעוץ גנטי ומניעת מחלה. השונות הגנטית באוכלוסיה: ידועות היום מספר מוטציות מייסד שכיחות ,שתדירותן אינה עולה על כ:5.0%- מוצא אשכנזי ,MSH6_EXON9_del_CAAG ,MSH2_EXON12_1906G>CA636P : .MSH6_EXON9_dup-TCAGמוצא גרוזיניMSH2_EXON6_970_971delCA_Q324X : מוצא דרוזי.MSH2_EXON4_704delA_K235X : העדות הקלינית :תסמונת לינץ' אחראית ל 0%- 3%-מגידולי המעי הגס והרקטום ,ולאחוז לא ידוע מממאירויות באברים נוספים .צורת ההעברה של המוטציה הינה דומיננטית ,חדירות איננה מלאה והסיכון לנשא לחלות בגידול המעי הגס במהלך חייו מגיע עד 05%בהשוואה ל 7%-באוכלוסיה (עם הסתברות גבוהה לגידולים חוזרים) .לנשים נשאיות יש סיכון של כ05%- לסרטן האנדומטריום .כמו כן יש עליה בסיכון לגידולי קיבה ,שחלה ,מערכת הפטוביליארית, מעי דק ,כליה ואורטרים ,ומערכת העצבים המרכזית (סיכון של כ05% -או פחות). למי מיועדת הבדיקה :לחולים העונים על קריטריוני בתסדה או אמסטרדם לתסמונת לינץ' .או לבני משפחה בריאים או חולים במשפחות שבהן זוהתה כבר מוטציה. כיצד מומלץ לפעול בעקבות תשובת הבדיקה: נבדקים ייבדקו במסגרת ייעוץ גנטי .במקרה של זיהוי מוטציה יופנו לייעוץ ובדיקה גם בני משפחה רלבנטיים .הפעילות המונעת בנשאים כוללת קולונוסקופיה אחת לשנה מגיל 00 מלווה גסטרוסקופיה ,ומעקב אולטרא סאונד גינקולוגי (ודיון על כריתת רחם מונעת) וכן של בטן עליונה ותחתונה .בנשאים שחלו בסרטן המעי ואובחנו טרם הניתוח מומלץ לעבור כריתה תת- שלמה של המעי. כיצד לבצע את הבדיקה :את הדגימה בצירוף טופס ויתור סודיות והעתק דו"ח היסטולוגי יש להעביר לאחר אישור למעבדת המרכז הארצי לבקרת סרטן ,מרכז רפואי כרמל ,רח' חורב ,0 חיפה ,30370טלפון .50-0005750 בדיקת דם למוטציית מייסד( :קוד בדיקה .)60006בדיקת דם במבחנת ווקוטיינר עם פקק סגול בצירוף טופס .053 בדיקת MSIברקמת גידול ( :קוד בדיקה . )60000דגימת רקמה בצירוף טופס .050 בדיקה אימונוהיסטוכימית ברקמת גידול ( :קוד בדיקה )60000דגימת רקמה בצירוף טופס .050 זמן מתן תשובה :לפי היקף הבדיקה ,משבוע לבדיקת דם ועד מספר חודשים לזיהוי מוטציות. ספרות: 1. Kohlman W, Gruber SB. Lynch syndrome. GeneReviews-NCBI Bookshelf. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/ 2. Evaluation of Genomic of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group. Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Genet Med 2009; 11(1):35-41. 3. Ladabaum U, Wang G, Terdiman J et al. Strategies to identify the Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. Ann Inter Med 2011; 155(2):69-79.
© Copyright 2024