‫שירותי בריאות כללית‬
‫התכנית לרפואה מותאמת אישית (‪( Personalized Medicine‬‬
‫בדיקות מולקולאריות‬
‫הבדיקה‪:‬‬
‫‪Lynch Syndrome‬‬
‫סיכום‪.:‬תסמונת לינץ' הינה תסמונת סרטן משפחתי בתורשה אוטוזומלית דומיננטית הנגרמת‬
‫בשל אי‪ -‬יציבות גנומית (‪ (MSI-microsatellite instability‬עקב מוטציות בגנים ממשפחת‬
‫‪ MMR-Mismatch Repair Genes‬המשתתפים בתיקון ‪( DNA‬בעיקר ‪MLH1, MSH2,‬‬
‫‪ .)MSH6‬התסמונת מאופיינת בסיכון גבוה מאד לגידולים חוזרים במעי הגס‪ ,‬ברחם וסיכון נמוך‬
‫יותר לממאירויות באברים אחרים (שחלה‪ ,‬כליה ודרכי שתן‪ ,‬קיבה‪ ,‬מעי דק‪ ,‬כיס מרה ועוד)‪.‬‬
‫האבחנה מתבססת על עמידה בקריטריוני אמסטרדם המתוקנים (שעיקרם הופעת ממאירות‬
‫באיבר רלבנטי בלפחות ‪ 3‬קרובי משפחה הקשורים ישירות זה לזה‪ ,‬בשני דורות לפחות‪ ,‬ועם‬
‫מקרה אחד לפחות לפני גיל ‪ .)05‬קריטריוני בתסדה "רכים" יותר בדרישותיהם להגדרת חשד‬
‫לתסמונת לינץ'‪ .‬לא בכל המשפחות העונות לקריטריונים תמצא מוטציה בסופו של בירור‪.‬‬
‫לחילופין‪ ,‬בחלק מנשאי מוטציות מייסד של התסמונת אין מתקיימים כל הקריטריונים‬
‫המתוארים‪ .‬המצאות ‪ MSI‬ברקמת גידול לכשעצמה איננה אבחנתית‪ ,‬כאשר רק בשליש‬
‫ממקרים אלו אכן מזוהה מוטציה בסוף תהליך הבדיקה‪.‬‬
‫כאשר מתקיימים רוב קריטריוני אמסטרדם יש להפנות את המשפחה לייעוץ גנטי מתאים‪ ,‬שכן‬
‫אבחון התסמונת חשוב לשם הקטנת הסיכון בבני המשפחה הנשאים על ידי מעקב מונע קפדני‪.‬‬
‫המחלות הרלבנטיות‪ :‬בעיקר גידולים (לפעמים מרובים) במעי גס (יותר הימני) בכ‪05%-‬‬
‫מהנשאים‪ .‬כמו כן גידולים ברחם (הסתברות של ‪ ,)05%‬וכן גידולים בתדירות של כ‪05%-‬‬
‫בקיבה‪ ,‬מעי דק‪ ,‬דרכי שתן וכליה‪ ,‬דרכי מרה‪ ,‬לבלב‪ ,‬שחלה‪ ,‬ומערכת עצבים מרכזית‪ .‬אין‬
‫הוכחה ברורה לקשר בין התסמונת לסרטני השד והערמונית‪.‬‬
‫תיאור הגן‪ :‬ארבעה גנים עיקריים מסוג ‪ ,Mismatch repair genes‬שתפקיד התוצר החלבוני‬
‫התקין שלהם הינו לזהות ולסלק תקלות ב‪ DNA-‬מעורבים בתסמונת‪ : MLH1 .‬גן המכיל ‪01‬‬
‫אקסונים‪ ,‬מקודד חלבון באורך ‪ 607‬חומצות אמינו ותוארו בו יותר מ‪ 055-‬מוטציות‬
‫משמעותיות‪ ,‬רובן פרטיות‪ : MSH2 .‬גן המכיל ‪ 07‬אקסונים‪ ,‬מקודד חלבון באורך ‪ 130‬חומצות‬
‫אמינו‪ ,‬בו תוארו יותר מ‪ 065-‬מוטציות‪ : MSH6 .‬גן המכיל ‪ 05‬אקסונים‪ ,‬מקודד חלבון באורך‬
‫‪ 0375‬חומצות אמינו‪ ,‬בו תוארו יותר מ‪ 35-‬מוטציות‪ : PMS2 .‬גן המכיל ‪ 01‬אקסונים‪ ,‬מקודד‬
‫חלבון באורך ‪ 070‬חומצות אמינו הפועל ביחד עם ‪ .MLH1‬מוטציות נדירות‪.‬‬
‫תאור בדיקת המעבדה‪:‬‬
‫האבחון המעבדתי מתבצע בשלבים‪:‬‬
‫באוכלוסיות בהן ידועות מוטציות מייסד (אשכנזים‪ ,‬יוצאי גרוזיה‪ ,‬דרוזים) תיערך בדיקת דם‬
‫לזיהויין בבן משפחה אשר חלה‪ .‬באוכלוסיות בהן אין ידועה מוטציית מייסד או באוכלוסיות‬
‫מייסד שלא נמצאה אצלן מוטציה האבחון המעבדתי מתבצע בשלבים ומתחיל תמיד ברקמת‬
‫גידול של חולה במשפחה‪:‬‬
‫‪ .0‬בדיקת אי‪-‬יציבות גנומית‪ MSI -Microsatellite Instability -‬ברקמת גידול‬
‫מיקרוסטליטים הינם רצפים חוזרים של נוקליאוטידים‪ ,‬אשר מועדים להצטברות טעויות‬
‫סומטיות ולגרימת תהליך סרטני‪ ,‬כאשר יש פגיעה מסוג ‪(MMR) Mismath Repair‬‬
‫בתהליך תיקון ה‪ .DNA -‬תופעת ‪ MSI‬מתבטאת בכמות משתנה של חזרות רצפי מיקרו‬
‫סטליטים בהשוואה לתאים תקינים‪ .‬רמת ‪ MSI‬נקבעת על ידי השוואת ‪ 05‬מרקרים ברקמת‬
‫הגידול וברקמה בריאה‪ .‬גידול יוגדר כלא יציב )‪ (MSI-H‬כאשר לפחות ‪ 0‬מרקרים אינם‬
‫יציבים (בהגדרה ליברלית)‪ .‬ממצא של ‪ MSI-H‬אינו מספיק לקביעת תסמונת לינץ' ומופיע‬
‫גם בגידולים ספורדיים (מקריים) רבים (עד ‪ .)05%‬לאחר קבלת ממצא זה יש לנסות לזהות‬
‫חוסר ביטוי של אחד הגנים המעורבים בתסמונת ע"י בדיקה אימונוהיסטוכימית‪.‬‬
‫‪ .0‬בדיקה אימונוהיסטוכימית ‪ IHC‬ברקמת גידול‬
‫צביעה אימונוהיסטוכימית של רקמת הגידול מצביעה על נוכחות התוצרים החלבוניים‬
‫המקודדים על ידי אחד מקבוצת הגנים ‪ .(MLH1, MSH2, MSH6( MMR‬העדר צביעה‬
‫(ביטוי) באחד הגנים יזהה אותו כמועמד לבדיקת רצף הגן לזיהוי מוטציה ספציפית‪.‬‬
‫‪ .3‬בדיקת ריצוף ‪DNA‬‬
‫הריצוף של הגן שלא התבטא (לא נצבע) בבדיקה אימונוהיסטוכימית מתבצע בבן משפחה‬
‫חולה ומטרתו לנסות ולזהות מוטציה ספציפית בחולה‪ .‬זיהוי מוטציה כזאת (הקורה בפועל‬
‫רק בפחות ממחצית החולים שעברו בירור) יאפשר בדיקת בני המשפחה של החולה לזיהוי‬
‫המוטציה אצלם למטרת ייעוץ גנטי ומניעת מחלה‪.‬‬
‫השונות הגנטית באוכלוסיה‪:‬‬
‫ידועות היום מספר מוטציות מייסד שכיחות‪ ,‬שתדירותן אינה עולה על כ‪:5.0%-‬‬
‫מוצא אשכנזי ‪,MSH6_EXON9_del_CAAG ,MSH2_EXON12_1906G>CA636P :‬‬
‫‪ .MSH6_EXON9_dup-TCAG‬מוצא גרוזיני‪MSH2_EXON6_970_971delCA_Q324X :‬‬
‫מוצא דרוזי‪.MSH2_EXON4_704delA_K235X :‬‬
‫העדות הקלינית‪ :‬תסמונת לינץ' אחראית ל‪ 0%- 3%-‬מגידולי המעי הגס והרקטום‪ ,‬ולאחוז לא‬
‫ידוע מממאירויות באברים נוספים‪ .‬צורת ההעברה של המוטציה הינה דומיננטית‪ ,‬חדירות‬
‫איננה מלאה והסיכון לנשא לחלות בגידול המעי הגס במהלך חייו מגיע עד ‪ 05%‬בהשוואה‬
‫ל‪ 7%-‬באוכלוסיה (עם הסתברות גבוהה לגידולים חוזרים)‪ .‬לנשים נשאיות יש סיכון של כ‪05%-‬‬
‫לסרטן האנדומטריום‪ .‬כמו כן יש עליה בסיכון לגידולי קיבה‪ ,‬שחלה‪ ,‬מערכת הפטוביליארית‪,‬‬
‫מעי דק‪ ,‬כליה ואורטרים‪ ,‬ומערכת העצבים המרכזית (סיכון של כ‪05% -‬או פחות)‪.‬‬
‫למי מיועדת הבדיקה‪ :‬לחולים העונים על קריטריוני בתסדה או אמסטרדם לתסמונת לינץ'‪ .‬או‬
‫לבני משפחה בריאים או חולים במשפחות שבהן זוהתה כבר מוטציה‪.‬‬
‫כיצד מומלץ לפעול בעקבות תשובת הבדיקה‪:‬‬
‫נבדקים ייבדקו במסגרת ייעוץ גנטי‪ .‬במקרה של זיהוי מוטציה יופנו לייעוץ ובדיקה גם בני‬
‫משפחה רלבנטיים‪ .‬הפעילות המונעת בנשאים כוללת קולונוסקופיה אחת לשנה מגיל ‪00‬‬
‫מלווה גסטרוסקופיה‪ ,‬ומעקב אולטרא סאונד גינקולוגי (ודיון על כריתת רחם מונעת) וכן של בטן‬
‫עליונה ותחתונה‪ .‬בנשאים שחלו בסרטן המעי ואובחנו טרם הניתוח מומלץ לעבור כריתה תת‪-‬‬
‫שלמה של המעי‪.‬‬
‫כיצד לבצע את הבדיקה‪ :‬את הדגימה בצירוף טופס ויתור סודיות והעתק דו"ח היסטולוגי יש‬
‫להעביר לאחר אישור למעבדת המרכז הארצי לבקרת סרטן‪ ,‬מרכז רפואי כרמל‪ ,‬רח' חורב ‪,0‬‬
‫חיפה ‪ ,30370‬טלפון ‪.50-0005750‬‬
‫בדיקת דם למוטציית מייסד‪( :‬קוד בדיקה ‪ .)60006‬בדיקת דם במבחנת ווקוטיינר עם פקק סגול‬
‫בצירוף טופס ‪.053‬‬
‫בדיקת ‪ MSI‬ברקמת גידול ‪( :‬קוד בדיקה ‪ . )60000‬דגימת רקמה בצירוף טופס ‪.050‬‬
‫בדיקה אימונוהיסטוכימית ברקמת גידול ‪( :‬קוד בדיקה ‪ )60000‬דגימת רקמה בצירוף טופס ‪.050‬‬
‫זמן מתן תשובה‪ :‬לפי היקף הבדיקה‪ ,‬משבוע לבדיקת דם ועד מספר חודשים לזיהוי מוטציות‪.‬‬
‫ספרות‪:‬‬
‫‪1. Kohlman W, Gruber SB. Lynch syndrome. GeneReviews-NCBI Bookshelf.‬‬
‫‪http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/‬‬
‫‪2. Evaluation of Genomic of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group.‬‬
‫‪Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed‬‬
‫‪individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in‬‬
‫‪relatives. Genet Med 2009; 11(1):35-41.‬‬
‫‪3. Ladabaum U, Wang G, Terdiman J et al. Strategies to identify the Lynch syndrome among‬‬
‫‪patients with colorectal cancer. Ann Inter Med 2011; 155(2):69-79.‬‬