‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪270‬‬ ‫‪10.06.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫סקירה‬ ‫לגרעין יש פוטנציאל התפתחותי מלא‪ .‬בתא השלם לעומת זאת הפוטנציאל אינו מלא‪ ,‬כי כאשר התא‬ ‫מתמיין אובד הפוטנציאל‪ .‬בעכברים ראינו שהפוטנציאל המלא אובד כבר בחלוקה השלישית‪ ,‬בשלב של‬ ‫‪ 16‬תאים‪.‬‬ ‫ייעוד תאי והתמיינות‬ ‫התהליך הזה של ירידה בפוטנציאל נקרא ייעוד תאי )‪ (Cell determination‬והוא נקבע על ידי‬ ‫צירופים מסויימים של ‪ .master genes‬מרגע שיש לתא את הייעוד קיים פוטנציאל להתמיינות; אולם‬ ‫ההתמיינות עצמה לא תקרה ללא קיום פקטורים סביבתיים שיעזרו לביטוי גנים שייתנו התמיינות‬ ‫ספציפית‪.‬‬ ‫ההתמיינות עצמה קורית עקב צבירה של פקטורי שיעתוק שונים‪ ,‬שנעשית עקב אותות חיצוניים‪ .‬כמו כן‬ ‫יש "זיכרון תאי" )‪ ,(Cell memory‬פקטורי שיעתוק שנוצרים יהיו מבוטאים כל הזמן כי יש משוב‬ ‫חיובי על היצירה של הפקטור עצמו‪ .‬הפקטור הוא אקטיבטור לשיעתוק של הרבה גנים בתא‪ ,‬וגם של‬ ‫עצמו‪.‬‬ ‫שימו לב‪ :‬מדובר בעיקר על ה‪.master genes-‬‬ ‫הסביבה היא זו שנותנת את האותות הדרושים להתפתחות של העובר – התא העוברי מקבל סיגנלים‬ ‫מהסביבה‪ ,‬זה גורם לביטוי גנים שהם בתחילה פקטורי שיעתוק‪ ,‬ובהמשך פקטורי השיעתוק מפעילים גנים‬ ‫המייצרים חלבונים ופקטורים שונים על מנת שהתא יהפוך לתא ממויין‪.‬‬ ‫בתחילת ההתפתחות העוברית – לאו‬ ‫דווקא בחלוקה הראשונה – ניתן לקבל‬ ‫שני תאי בת לא זהים‪ ,‬בין אם עקב חלוקה‬ ‫א‪-‬סימטרית או סביבה א‪-‬סימטרית‪.‬‬ ‫החלוקה הא‪-‬סימטרית נובעת מחלוקה‬ ‫ספציפית של ‪ mRNAs‬מסידרת ‪master‬‬ ‫‪genes‬‬ ‫בתא‬ ‫האם‪,‬‬ ‫הנישאים‬ ‫על‬ ‫מיקרוטובולי למיקום הספציפי בתא האם‪.‬‬ ‫לאחר המיטוזה מתקבלים שני תאים‬ ‫שהחלוקה של תוצרי הגנים האלה שונה‬ ‫ביניהם‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫‪271‬‬ ‫הסביבה הא‪-‬סימטרית נובעת מזה שתא מפריש חומרים השונים ממה שהתא השכן מפריש‪ .‬ברגע שהוא‬ ‫מפריש אותם הסיגנלים שהתא השכן מקבל שונים ממה שהתא הראשון מקבל )התא הראשון מקבל‬ ‫פקטורים ואותות שמופרשים על ידי התא השכן(‪.‬‬ ‫שימו לב‪ :‬מכיוון שאלו חלבוני הפרשה אנחנו יכולים להבין שיש להם פפטיד סיגנל שמכווין אותם ל‪ER-‬‬ ‫ולגולג'י‪ ,‬וכל המנגנונים הנובעים מכך כפי שלמדנו מופעלים‪.‬‬ ‫התמיינות‬ ‫באיור משמאל אנחנו יכולים לראות את תהליך ההשרייה של תאים‬ ‫האחד על השני‪.‬‬ ‫תא ‪ B‬מפריש חומרים לסביבה‪ ,‬שתא ‪ A‬קולט‪ .‬כתוצאה יש חלוקה‬ ‫א‪-‬סימטרית בתא ‪ A‬ונוצר תא חדש‪ ,‬תא ‪ .C‬תא זה מכיל פקטורי‬ ‫שיעתוק אחרים‪ ,‬בקומבינציה שאינה קיימת ב‪ A-‬או ב‪ .B-‬כתוצאה ‪A‬‬ ‫ו‪ B-‬מקבלים סיגנלים חדשים והם מבצעים פעולות שונות ומייצרים‬ ‫את התאים ‪ D‬ו‪.E-‬‬ ‫השונות יכולה להיווצר לא רק על ידי פקטורים שונים אלא על ידי‬ ‫אותו הפקטור בריכוזים שונים – ריכוז גבוה‪ ,‬ריכוז נמוך‪ ,‬ריכוז‬ ‫בינוני או היעדר סיגנל – כל אלו מהווים אות מסויים לתא שאומר לו‬ ‫לבצע פעולות מאוד מוגדרות‪.‬‬ ‫בעקבות קבלת הסיגנלים השונים כל תא שקולט את הסיגנל מתחיל‬ ‫לייצר חומרים; כתוצאה מכך יש תגובה‬ ‫גם‬ ‫לחומרים‬ ‫שמופרשים‬ ‫האלה‪.‬‬ ‫ונותנים‬ ‫הגנים‬ ‫סיגנלים‬ ‫האלה‬ ‫הם‬ ‫מורפוגנים‪ :‬הם אחראים על קביעת‬ ‫תצורה‪ ,‬כמו קביעת ראש‪-‬זנב בעובר‪,‬‬ ‫הסימטריה‬ ‫הבי‪-‬לאטרלית‬ ‫של‬ ‫הגוף‪,‬‬ ‫וכדומה‪.‬‬ ‫באיור בעמוד הבא ניתן לראות את‬ ‫הקומבינציות השונות‪ ,‬שיש ביניהן גם כן‬ ‫שילובים שונים‪ :‬ריכוז מסויים של אות‬ ‫אחד‪ ,‬וריכוז אחר מאות אחר המגיעים לאותו התא‪ ,‬משתלבים יחד לאות אחד שהתא קורא‪.‬‬ ‫את הדברים האלה למדו דרך מחקר בזבובי פירות ומאוחר יותר גם בעכברים‪ .‬באיור בעמוד הבא שתחת‬ ‫הכותרת ‪ Positional value‬השתילו גרעין מעובר אחד לעובר אחר‪ .‬ניסוי אחד שיכלו לעשות היה‪,‬‬ ‫כאשר ידעו שאיזור מסויים אמור להתפתח לכנף‪ ,‬להשתיל אותו באיזור שאמור להתפתח לרגל; כמו כן‬ ‫יכלו לבחון מתי התזמון קובע יעוד מושלם או לא; באיור מופיע תיאור ניסוי בו ראו שאם משתילים תאים‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪272‬‬ ‫שכבר‬ ‫רכשו‬ ‫המתאימים‬ ‫של‬ ‫כל‬ ‫השילובים‬ ‫את‬ ‫פקטורי‬ ‫השיעתוק‬ ‫שייעודם הוא כנף ומשתילים אותם‬ ‫ברגל‪ ,‬מקבלים כתוצאה כנף‪ .‬משמעות‬ ‫הדבר‪ :‬ככל שתא ממויין יותר ההשפעה‬ ‫על הייעוד שלו כתוצאה מפקטורים‬ ‫מהסביבה שלו קטנה‪ ,‬והייעוד הנקבע על‬ ‫ידי תכולת הפקטורים שלו בתוכו היא‬ ‫בעלת המשקל‪ .‬התזמון של ההשתלה הזו‬ ‫הוא זה שקובע אם התאים המושתלים‬ ‫יהיו כנף או רגל‪ :‬האם הם נחושים בנוגע‬ ‫לייעוד שלהם או לא כל כך‪.‬‬ ‫התזמון‬ ‫כדי שתא ייתפתח כמו שצריך הוא אומנם צריך פקטורי שיעתוק‪ ,‬אבל הוא צריך גם דברים מהסביבה‪ .‬אם‬ ‫לוקחים תא עוברי מחלוקה ראשונה‪ ,‬ללא ייעוד‪ ,‬ומשתילים אותו בתוך כלייה – איבר מתפקד‪ ,‬ממויין עם‬ ‫הסיגנלים המתאימים לכלייה – תא הגזע העוברי לא יודע‬ ‫מה לעשות‪ :‬הוא לא יכול להיו כליה‪ ,‬לא יכול להתחבר‬ ‫ולהפוך לתא כליה; מאידך הוא לא יכול להתפתח לעובר‪.‬‬ ‫כתוצאה הוא מתמיין באופן מאוד מוזר ופתאום מבחינים‬ ‫בכלייה חתיכות שיניים או שיער או עור‪.‬‬ ‫תופעה זו היא טראטו‪-‬קרצינומה )‪,(terato-carcinoma‬‬ ‫סרטן מאוד נדיר ואלים‪ ,‬שקיים ונוצר כתוצאה מתא עוברי‬ ‫שנותר לא ממויין ואשר נדד לאיברים מסויימים ומתחיל‬ ‫להתמיין באופן חריג‪ .‬זה מופיע בילדים קטנים לאחר‬ ‫הלידה וזה מאוד קטלני‪.‬‬ ‫ההנחה הייתה שזה לא סרטן קלאסי‪ ,‬אלא קורה‬ ‫מהסביבה‪ .‬לכן לקחו את תאי הסרטן הזה והשתילו אותם‬ ‫בעובר בשלב בלאסטוציט – כביכול נתנו להם סביבה‬ ‫מתאימה‪ .‬ואכן‪ ,‬כאשר סימנו את התאים ראו שהם‬ ‫מתפתחים בסדר גמור )באיור משמאל(‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫‪273‬‬ ‫חקר ההתמיינות‬ ‫תאי העובר הם פלוריפוטנטים ויכולים להתמיין להכל; בשלב מאוחר יותר הם נשארים תאי גזע אבל עם‬ ‫ייעוד‪ .‬בסופו של דבר הם מתמיינים ומקבלים את סוגי התאים השונים‪.‬‬ ‫תחום זה נחקר מאוד כי אם אנחנו רוצים לקבל אספקה של תאים נורמלים‪ ,‬למשל לשם השתלת כבד‪ ,‬הרי‬ ‫שעדיף שהאיבר או התאים ייוצרו מאותו האדם על מנת למנוע מצב של דחיית שתלים‪ .‬אם ניקח תאי גזע‬ ‫של אדם וניצור מהם איברים להשתלה‪ ,‬ניתן יהיה להשתיל בו את הכבד שלו ולהפחית משמעותית את‬ ‫סכנת הדחיה‪.‬‬ ‫תאי גזע באורגניזמים בוגרים‬ ‫יש שני סוגי תאי גזע‪ :‬תאי גזע עובריים‪ ,‬שהם פלוריפוטנטים ובהם עסקנו בשיעור קודם‪ ,‬ותאי גזע באדם‬ ‫הבוגר‪ .‬הם לא פלוריפוטנטים‪ ,‬אבל הם יכולים להתמיין‪ .‬הסיבה שהללו קיימים כי יש רקמות שצריך‬ ‫לחדש – למשל רקמת הדם המתחדשת על ידי תאי הגזע שנמצאים במח העצם ) ‪mesenchimal stem‬‬ ‫‪ .(cells‬הם יכולים להתמיין לסדרה עתירת סוגים של תאי דם‪.‬‬ ‫תא הגזע צריך להיות מסוגל לעשות‬ ‫גם מיטוזה רגילה‪ ,‬כדי לחדש את‬ ‫מלאי תאי הגזע‪ ,‬וגם להתחלק בצורה‬ ‫כזו שתתחיל בהתמקצעות‪.‬‬ ‫תאי האב הנוצרים מההתמקצעות גם‬ ‫הם מתחלקים‪ ,‬כאשר ככל שהם‬ ‫מתחלקים הם מתמיינים יותר ויותר‪,‬‬ ‫ועם כל התמיינות הם מאבדים‬ ‫מהפוליפוטנטיות שלהם‪.‬‬ ‫במצב האחרון התאים נמצאים ב‪G0-‬‬ ‫כי הם לא עוברים התמיינות ואינם מקיימים עוד את מחזור תא‪.‬‬ ‫בתמונה בעמוד הבא רואים מיקרוסקופיה אלקטרונית סורקת של תאים ממויינים המופיעים בתכולת‬ ‫צינורית דם‪ .‬יש להם סוגים ותפקידים שונים‪ ,‬והמשימות שלהם הכרחיות ולכן אין להם זמן חיים ארוך‪.‬‬ ‫החידוש שלהם נעשה על ידי תאי הגזע של מח העצם‪ ,‬שהייעוד שלהם הוא להפוך לתאי דם אבל רק לאחר‬ ‫מספר חלוקות נקבע אם תא האב יהפוך לטסיה‪ ,‬כדורית אדומה או לסוג כלשהו של תא דם לבן‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪274‬‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫בדוגמה נוספת‪ ,‬ניתן לראות את תאי העור‪ .‬בשכבת התחתית ביותר‪ ,‬היושבת על הלאמינה הבאזאלית‪,‬‬ ‫יושבים תאי עור לא‪-‬ממויינים‪ ,‬אין להם את התפקידים הדרושים לעור – מלאנוציטים וקראטנוציטים‬ ‫שמגנים על הגוף מקרינה‪ .‬ככל שהוא‬ ‫מתמקצע הוא יוצר שכבות יותר ויותר‬ ‫דחוסות שמכילים פיגמנטים‪ ,‬ובסופו‬ ‫של דבר השכבה העליונה ביותר היא‬ ‫של תאים מתים מלאי פיגמנטים‪.‬‬ ‫דה‪-‬דיפרנציאציה‬ ‫כשהתחילו להבין כי לתאי גזע יש ייעוד‬ ‫וגם שלגרעין יש פוטנציאל מלא‬ ‫)בשנות ה‪ ,60-‬הניסוי עם הצפרדע(‪,‬‬ ‫ניסו למצוא איזו סידרה של ‪ master genes‬יש להשתיל בתאי גזע ממויינים כמו תאי עור או מח עצם על‬ ‫מנת להחזיר להם את הפלוריפוטנטיות של התאים העובריים‪ .‬החוקרים היפנים שעשו זאת לקחו תאים‬ ‫ומתוך הכרה של הגנים הדרושים ל‪ Master genes-‬והכניסו את הגנים האלה לתוכם; הם כפו ביטוי של‬ ‫הגנים האלה וראו שניתן לעורר שיבוט בדרך זו‪.‬‬ ‫שיטה זו הייתה פורצת דרך‪ ,‬כי להבדיל משיטת השיבוט של דולי‪ ,‬שדורשת ביציות שאינן נמצאות תמיד‬ ‫במלאי ולא תמיד עובדת‪ ,‬כעת ניתן להשתמש בתאים רגילים של הגוף ולעשות להם‬ ‫‪reverse‬‬ ‫‪ engineering‬על מנת ליצור תאים פלוריפוטנטיים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫‪275‬‬ ‫החוקרים לקחו פיברובלאסטים‪ ,‬הכניסו להם פקטורים של גנים מסויימים )הם צמצמו את הרשימה‬ ‫לארבעה( ויצרו מהם תאי גזע פלוריפוטנטים‪ .‬היום זה נעשה באופן שכיח‪ ,‬וזה תהליך יחסית פשוט‪.‬‬ ‫תהליך זה מכונה גם ‪.De-Differentiation‬‬ ‫הנדסת תאי גזע‬ ‫המחשבה הייתה שצריך יהיה להשתיל תאים בתוך תאים עובריים‪ ,‬ואז למיין את התאים הפלוריפוטנטיים‬ ‫על ידי מתן סיגנלים מתאימים‪ .‬היום כבר מכירים מהסיגנלים שמאפשרים למיין כל מיני תאים‪ :‬נוירונים‪,‬‬ ‫מערכת חיסון‪ ,‬וכדומה‪ .‬התהליך הזה מכונה ‪.iPSing‬‬ ‫סרטן‬ ‫סרטן הוא רקמה שאינה מתנהגת כראוי; או שהוא נמצא בסביבה לא נכונה או שהוא אינו מגיב נכון‬ ‫לסיגנלים שהוא מקבל כי הוא לא יודע לקלוט אותם כמו שצריך‪ .‬כתוצאה מתקבלת תגובה חריגה‪.‬‬ ‫אם ניקח תא נורמל שהוא תא גזע‪ ,‬הוא יודע להתמיין ולהתחלק‪ .‬תא גזע אחר‪ ,‬שיוצר גידול‪ ,‬אינו יודע‬ ‫להתמיין ולכן הוא מתחלק ומתחלק מבלי להתמיין‪ .‬כתוצאה מכך נוצר גידול מאוד אלים‪ ,‬כי הסרטן הזה‬ ‫אינו ניתן לטיפול בקלות‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬גידולים אחרים יכולים להיגרם מתאי אב – תאים שאינם תאי גזע אלא בדרך של המיון –‬ ‫ולכן הוא ממשיך להתחלק ללא בקרה‪ .‬יכולות להיות גם מוטציות של תאים סומאטיים ממויינים שגורמות‬ ‫להם לעבור דה‪-‬דיפרנציאציה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪276‬‬ ‫הסרטן היא אינה מחלה אחת; אופיה תלוי בסוג תא המקור ואילו מוטציות הוא קיבל כדי להתחלק ללא‬ ‫בקרה; יחד עם זאת‪ ,‬המשותף לכל הסרטנים הוא שלכולם יש חלוקה בלתי מבוקרת – שימו לב שהיא‬ ‫לאו דווקא מהירה‪ ,‬ויכול להימשך שנים‪ ,‬אבל היא בהחלט בלתי מבוקרת לפי הצרכים והסיגנלים של‬ ‫הגוף‪.‬‬ ‫תאי סרטן הם שיבוטים – מוצאם הוא מתא אחד‪ .‬התדירות של המוטציות בגנים החשובים האלה‬ ‫שגורמים לסרטן היא מאוד נמוכה; ולכן יש הסיכוי שזה ייקרה במספר תאים הוא נמוך והגידול כולו‪ ,‬על‬ ‫שלוחותיו‪ ,‬מוצאו מתא אחד‪.‬‬ ‫כל הסרטנים מתחילים מ‪ – primary tumor-‬גידול ראשוני‪ .‬גידול ראשוני הוא גידול לא ממאיר‪ :‬תא‬ ‫שיצא מבקרה ומתחלק באופן לא מבוקר‪ ,‬יש לו קצת מוטציות אבל הוא שפיר )‪ ,(benign‬ולכן אם‬ ‫מסלקים אותו לא נגרם נזק רב‪.‬‬ ‫הבעיה היא שאם תא כזה מתחלק בצורה לא מבוקרת‪ ,‬הוא הולך וצובר מוטציות‪ ,‬שכן אחת התכונות‬ ‫החשובות של תא סרטני היא אי‪-‬יציבות גנטית‪ .‬מאחר והוא צובר מוטציות בקצב לוגריתמי‪ ,‬הוא יכול‬ ‫להפוך לגידול ממאיר )‪ .(melignant‬גידול ממאיר הוא כזה שעבר דה‪-‬דיפרנציאציה כזו שהוא דומה‬ ‫לתכונות תא עוברי‪ .‬מדמיון זה הוא מקבל אחת היכולות החשובות של התא העוברי‪ :‬היכולת לנדוד‪.‬‬ ‫תאים סרטניים ממאירים יודעים לבטא אנזימים שעוזרים להם לנדוד החוצה מה‪ ECM-‬ולזרום בזרם‬ ‫הדם‪ .‬הם מבטאים גם טלומראז‪ ,‬שמונע מהם למות לאחר מספר חלוקות‪ .‬כתוצאה מהיותו תא ממאיר הוא‬ ‫יכול לזרום בזרם הדם ולהתיישב ברקמות שונות ולפתח שם גידול‪.‬‬ ‫תאי סרטן פחות ממויינים ממה שהם אמורים להיות‪ ,‬בין אם כתוצאה מהיעדר התמיינות ובין אם‬ ‫כתוצאה מדה‪-‬דיפרנציאציה‪ .‬ככל שתא פחות ממויין הוא דומה יותר לתא עוברי ולכן הוא יותר‬ ‫ממאיר ואלים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫‪277‬‬ ‫מסלולי בקרה על חלוקה‬ ‫באיור הבא ניתן לראות תא עם רצפטורים‪ ,‬אברונים ומסלולים של העברת אותות‪ .‬הוא קולט פקטורים‪,‬‬ ‫הוא משחרר פקטורים‪ ,‬הרכיבים של מעברי האותות והצמתים שקולטות אותות רבים יוצרים‬ ‫קומבינטוריקה מורכבת שיוצרת את הדיוק והפעילות התקינה של התא‪.‬‬ ‫אחד המסלולים החשובים הקשורים בסרטן הוא מסלול האפופטוזיס‪ :‬אם יש נזקים ב‪ DNA-‬התא חייב‬ ‫להיות בעל מנגנון שיפעיל את האפופטוזיס‪ ,‬לאחר שהופעלו מנגנוני תיקון למיניהם והוכרה העובדה‬ ‫שהנזק גדול מיכולת התיקון‪.‬‬ ‫משמעות הדבר היא שבמקרה של נזקים הדבר הראשון שהתא צריך לדעת לעשות הוא לזהות את הנזקים‪.‬‬ ‫הזיהוי נעשה על ידי חלבוני בקרה שעוברים על הגנום ומוודאים שהוא תקין‪.‬‬ ‫אם נגיד יש פגיעה עקב חשיפה לקרינה‪ ,‬צריך חלבון שיעצור את החלוקה התאית; העצירה הזו נעשית על‬ ‫ידי ה‪ .checkpoints-‬אם מאתרים מוטציות‪ ,‬יש אינדוקציה לשיעתוק ותרגום מאוד מהיר של חלבון‬ ‫שמתיישב על ה‪ ,S-Phase activator-‬וכך ללא תלות בכמות הציקלין אין רפליקציה של ה‪ DNA-‬או אם‬ ‫זה אחרי הרפליקציה‪ ,‬יימנע כניסה ל‪ .M-phase-‬בצורה זו יש גיבוי של התקינות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪278‬‬ ‫סוגי החלבונים המעורבים במניעת גידולים וביצירתם‬ ‫החלבונים שעוצרים את מחזור התא באופן כללי ‪ .Tumor Suppressor Genes‬אם הם פועלים באופן‬ ‫תקין‪ ,‬לא יהיה לנו גידול‪ ,‬כי הם יכולים לעצור את מחזור התא והם יכולים לשלוח סיגנל למוות‬ ‫באפופטוזיס אם הנזק אינו בר תיקון‪.‬‬ ‫ישנם גנים אחרים לעומת זאת‪ ,‬שאם הם פועלים שלא כמו שצריך הם יכולים לגרום לסרטן; הגנים האלה‬ ‫מכונים ‪ proto-oncogenes‬כי במצבם התקין יש להם תפקיד חיובי בתא ואפילו תפקיד חיוני; זאת‬ ‫לעומת מצבם המוטנטי שבו הם ‪.oncogenes‬‬ ‫לעומת זאת יש גנים שהם גנים של וירוסים וחיידקים שגורמים לסרטן – ולכן הם מכונים ‪viral‬‬ ‫‪ ,oncogenes‬כי הפעילות שלהם בגוף המארח גורמת לתאים לסרטן‪.‬‬ ‫פרוטואונקוגנים‬ ‫בדוגמה הבאה מובא רצפטור שתפקידו לקשור ליגנד שהוא ‪ .growth factor‬הקשירה גורמת לשינוי‬ ‫קונפורמציה‪ ,‬הקצה הפנימי של החלבון הוא קינאז‪ ,‬והקינאז הזה מזרחן תאים במסלול שגורם לחלוקה‪.‬‬ ‫דוגמה לתהליך כזה יכול להיות מקרה של פציעה – טסיות דם מקרישות את הדם ואז משחררות ‪growth‬‬ ‫‪ factors‬על מנת שהתאים יתחילו להתחלק ולרפא את מקום הפציעה‪.‬‬ ‫נניח שהרצפטור הזה‪ ,‬המקודד על ידי‬ ‫גן‪ ,‬יהיה מוטנטי – והמוטציה תהיה‬ ‫באיזור‬ ‫הקישור‬ ‫לליגנד‬ ‫ותגרום‬ ‫להתנהגות פעילה קונסטיטובית‪ ,‬בלי‬ ‫קשר לקיום הליגנד הרצפטור פעיל‬ ‫ומעביר סיגנל‪ .‬כתוצאה מכך התאים‬ ‫מתחלקים‪ .‬זוהי מוטציה דומיננטית‬ ‫באקטיבטור‪.‬‬ ‫גנים מדכאי‪-‬גידולים‬ ‫נניח שיש גן שמונע שיעתוק על ידי הגבלת פקטור השיעתוק של הגנים לחלוקה‪ .‬ההגבלה הזו נעשית על‬ ‫ידי ‪ .tumor suppressor gene‬כאשר מדכא הגידול יירד‪ ,‬פקטור השיעתוק ייתחבר ותהיה חלוקה‪ .‬כל‬ ‫עוד יש ביטוי של המעכב – הרפרסור שהוא מדכא‪-‬גידולים‪ ,‬יש ביטול חלוקה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫‪279‬‬ ‫יכולה להיות מוטציה ברפרסור באתר‬ ‫הקישור‪ ,‬שתימנע ממנו לתפוס את‬ ‫פקטור השיעתוק‪ .‬כתוצאה לא יהיה‬ ‫עיכוב של הפקטור והוא ישעתק את‬ ‫הגנים לחלוקה באופן קונסטיטוטיבי‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬יכולה להיות מוטציה אחרת‪:‬‬ ‫על החלבון )‪Rb (Retinoblastoma‬‬ ‫שנקרא על שם סרטן ברשתית‪ ,‬פועל‬ ‫האונקוגן ‪ E7‬שמיוצר על ידי וירוס הפפילומה; האונקוגן נקשר לחלבון ‪ Rb‬ומעכב אותו‪ .‬כתוצאה‬ ‫מעיכובים אלו של הרפרסור נוצר סרטן‪ .52‬שימו לב שסרטן גנטי ברפרסור הוא רצסיבי‪.‬‬ ‫סרטן דורש הצטברות של מוטציות‬ ‫תודות למערכת החיסונית שלנו‪ ,‬מרבית התאים המוטנטים נתפסים על ידי המערכת החיסונית ומעוכלים‬ ‫על ידיה‪ .‬אולם תאים מוטנטים יכולים גם ללמוד להתחמק מהמערכת החיסונית‪ ,‬וזה בעצם מעין מירוץ‬ ‫ביניהם‪.‬‬ ‫תא סרטני צובר מוטציות שמצליחות להערים על מערכת החיסון‪ .‬למעשה צריך סדרה של כ‪6-‬‬ ‫מוטציות כדי ליצור סרטן באורגניזם השלם‪.‬‬ ‫באיור הבא רואים דוגמה לסרטן במעי הגס‪ :‬זה מתחיל לרוב באינאקטיבציה של גן מדכא גידולים )‪;(TSG‬‬ ‫כתוצאה מכך יש הכפלה לא תקינה – גידול שפיר‪ .‬עקב מוטציה נוספת יש אקטיבציה של פרוטו‪-‬אונקוגן‬ ‫)‪ ,(POG‬דוגמת ‪ .RAS‬כעת מתחיל להווצר גידול משמעותי‪ .‬מוטציה שלישית בגן מדכא‪-‬גידולים נוסף‬ ‫נותנת גידול גדול יותר‪ ,‬המכונה פוליפ‪ .‬שימו לב שכל אלה הם גידולים שפירים לחלוטין‪ .‬מוטציה נוספת‬ ‫אחרונה תגרום לגידול להפוך לסרטן‪ ,‬כי היא תקנה לו יכולות שיותא אופייניות לתא עוברי – כמו יכולת‬ ‫לנדוד או יכולת חוסר התמיינות‪.‬‬ ‫אם אנחנו מבינים שהסרטן הוא סדרה של מוטציות‪ ,‬אנחנו מבינים שאם אחת המוטציות מועברת גנטית‬ ‫בתורשה‪ ,‬אומנם לצאצא אין סרטן בלידתו‪ ,‬יש לו סיכוי גדול למדי לצבור את המוטציות הנותרות על מנת‬ ‫לחלות בסרטן במהלך חייו‪.‬‬ ‫‪ 52‬החלבון ‪ Rb‬גם נחשב פרוטואונקוגן כי אם יש בו מוטציה דהוא עשוי לגרום לסרטן עקב חוסר פעילות שלו‪ ,‬בדיוק כמו‬ ‫שקורה לו כתוצאה מהחלבון של נגיף הפפילומה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪280‬‬ ‫בדוגמה הבאה אנחנו רואים את‬ ‫הסיכוי לחלות ברטינוסלטומה –‬ ‫הסרטן ברשתית‪ .‬אם נניח שיש אדם‬ ‫שצובר מוטציה באחד האללים‪ ,‬אותו‬ ‫אדם הוא בריא‪ .‬אולם אם אדם זה‬ ‫צובר מוטציה נוספת במהלך חייו‬ ‫באלל המקביל לאלל המוטנט באותו‬ ‫התא‪ ,‬אז יהיה לו סרטן‪ .‬הסיכויים‬ ‫לכך הם לא גבוהים – ‪.1:30,000‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬אם אדם נולד עם האלל המוטנט – כלומר הוא קיבל אותו מאחד מהוריו – הסיכוי שלו לקבל‬ ‫מוטציה באלל השני הוא הרבה יותר גדול‪ .53‬אם במצב הראשון‪ ,‬שצריך לצבור שתי מוטציות‪ ,‬הסיכוי הוא‬ ‫‪ ,1:30,000‬הרי שבמצב השני – שבו מגיעים כבר עם מוטציה אחת וצריך ליצור מוטציה נוספת אחת‬ ‫בלבד – הסיכוי הרבה יותר גבוה‪.‬‬ ‫הסרטן – מחלה של ה‪DNA-‬‬ ‫בדוגמה הבאה אנחנו רואים את חוסר‪-‬היציבות הגנטית שאופיינית לסרטן‪ .‬יש סוגים רבים של מוטציות‪:‬‬ ‫•‬ ‫מוטציות נקודתיות באיזור קריטי – יכול להיות גם מחיקות )‪ (deletions‬של גן מסויים או בתוך גן‬ ‫מסויים‪.‬‬ ‫•‬ ‫הגברה של הגן – נגרמת למשל על ידי דופליקציה או על ידי מוטציה בפרומוטור שהופכת אותו‬ ‫ליותר חזק‪ ,‬דבר שמביא לביטוי הרבה יורת חזק של הביטוי של הגן בתא‪.‬‬ ‫•‬ ‫‪ – Chromosome re-arrangement‬הכרומוזומים כל כך משובשים שחתיכות ‪ DNA‬מתחילות‬ ‫לזוז ממקום למקום‪ ,‬וכך ניתן לקבל אקטיבציה של גנים רדומים כי הם התיישבו על פרומוטור מאוד‬ ‫פעיל‪.‬‬ ‫התמונה משמאל למצב זה‬ ‫באיור מכונה קריוטיפ‪:‬‬ ‫זוהי צביעה שאמורה לצבוע‬ ‫כל כרומוזום בצבע מסויים‬ ‫ואנחנו‬ ‫יכולים‬ ‫לראות‬ ‫בקריוטיפ שיש כרומוזומים‬ ‫שמורכבים מצבעים שונים‪.‬‬ ‫‪ 53‬באי תלות במוטציה הראשונה‪ ,‬הסיכוי הוא שורש הסיכוי לשתי המוטציות תראו‪ ,‬חזרה על סדיסטיקה!‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :25‬התמיינות וסרטן‬ ‫‪281‬‬ ‫ככל שהסרטן נעשה יותר ממאיר‪ ,‬התאים מפתחים אנזימים שיודעים לפרק‬ ‫את ה‪ .ECM-‬עקב הפירוק התא יכול לחדור לכלי דם ולנדוד בזרם הדם –‬ ‫ועל ידי כך מתבצעת שליחת הגרורות‪.‬‬ ‫הגרורות נמצאות לרוב בריאות ובכבד‪ ,‬כי הדם זורם שם בעוצמה רבה‬ ‫ולכן התאים הסרטניים בזרם הדם יכולים להתיישב‪ .‬התאים האלה‪,‬‬ ‫שנמצאים בזרם הדם‪ ,‬הם מלכתחילה מאוד אלימים אבל הם ממשיכים‬ ‫וצוברים מוטציות כי מנגנוני תיקון ה‪ DNA-‬שלהם אינם תקינים‪.‬‬ ‫האיור משמאל הוא דוגמה לפוליפ במעי‪ .‬התא גדל והתחלק‬ ‫ליצירה של פוליפ במשך הרבה מאוד שנים; אם מורידים את‬ ‫הפוליפ הכל בסדר‪ ,‬אבל אם לא הוא עשוי להפוך לממאיר‪.‬‬ ‫ישנה‬ ‫מחלה‬ ‫משפחתית‬ ‫)‬ ‫‪Adenomatous‬‬ ‫‪familial‬‬ ‫‪ (Polyposis‬שבה יש מוטציות גנטיות תורשתיות מאוד‬ ‫ספציפיות‪ .‬במהלך החיים הם מקבלים את שאר המוטציות‬ ‫בסדרה מאוד בקלות‪ ,‬ולמעשה המעי שלהם מלא בפוליפים‪.‬‬ ‫בתמונה מימין רואים כבד עם גרורות‬ ‫סרטניות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪282‬‬ ‫התקדמות הסרטן והגידול‬ ‫ההתקדמות של הסרטן מציינת את ההתקדמות שלו לממאירות – עוד ועוד מוטציות לכיוון דה‪-‬‬ ‫דיפרנציאציה‪ ,‬תא עם תכונות עובריות שהוא מאוד מקולקל‪ .‬אם נוכל לשכנע אותו למות‪ ,‬כפי שניתן‬ ‫לעשות בעזרת תרופות‪ ,‬אולי ניתן יהיה לפתור את הסרטן הזה‪.‬‬ ‫ברקמות אפיתל רגילות‪ ,‬ניתן לעשות צביעת מסויימת לתאים לא ממויינים‪ .‬בצורה כזו ניתן לקחת דגימת‬ ‫רקמת ולצבוע אותה‪ ,‬ולראות כמה מהתאים לא ממויינים‪ .‬יכול להיות מצב שבו הם לא ממיינים כלל‪.‬‬ ‫בשלב זה הם יכולים לחדור את הלאמינה וליצור גרורות‪.‬‬ ‫תרופות‬ ‫בעבר היו נותנים רעל – כימותרפיה – שהורגמת תאים שמתחלקים‪ .‬הבעיה היא שזה הורג תאים הכרחיים‬ ‫אחרים‪ :‬מח העצם‪ ,‬תיפורניים‪ ,‬מעי‪ ,‬עור ושיער – אלו תאים שמתים גם כן‪ .‬כמו כן הם יכולים ליצור‬ ‫מוטציות שמקנות עמידות – אם למשל הם יוצרים מוטציה שמפעילה משאבה המסלקת רעלים מהתא‪,‬‬ ‫התא הסרטני מסלק מייד את הרעלים ולא מת‪ .‬האתגר בתרופות הוא לא להרוג תאים – אלא להרוג אותם‬ ‫עד התא האחרון כדי למנוע ממנו ליצור גידול מחדש‪ ,‬כי תא כזה ששורד טיפול הוא אפילו יותר אלים‬ ‫מקודמיו‪.‬‬ ‫התרופות היום מנסות ללכת בכיוונים שונים‪ ,‬למשל גרימת אפופטוזיס לתאים‪,‬‬ ‫גרימה להתמיינות סופית שלהם‪.‬‬ ‫‪Subconcious Ragdoll says: "Stop‬‬ ‫‪top smoking near the‬‬ ‫"!‪enterance! It causes cancer and stinks the halls‬‬ ‫!‪halls‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬