‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫‪205‬‬ ‫‪25.05.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫בשיעור האחרון הגענו לריאקציות מטיפוס התמרות ‪ .α‬כל התהליכים שלמדנו עד כה התמקדו בהתקפות‬ ‫נוקליאופיליות על הפחמן הקרבונילי‪ ,‬כמו ההמיאצטל‪ ,‬ג'ם דיול‪ ,‬וכדומה‪ .‬לרוב הנוקליאופיל נספח אל‬ ‫הקטון וה‪ O-‬הופך לכהל‪.‬‬ ‫אנול ויון האנולאט‬ ‫כעת אנחנו מתמקדים בהתקפות על מימני ה‪ :α-‬מכיוון שמימני ‪ α‬הם חומציים עקב קיום יון האנולאט או‬ ‫הרזוננס של האנול‪ ,‬חומרים שיכולים להיות גם נוקליאופיל וגם בסיס מגיבים גם עם מימני אלפא‪,‬‬ ‫וכתוצאה מכך המימן יורד ובמקומו נכנס מתמיר אחר‪.‬‬ ‫יש שני סוגי מנגנונים להתמרות אלפא‪:‬‬ ‫•‬ ‫מנגנונים שיוצאים לפועל עם תוצר ביניים של אנול‪ ,‬הטאוטומר של קטון או אלדהיד‪.‬‬ ‫•‬ ‫מנגנונים שיוצאים לפועל לא דרך אנולים אלא דרך יון האנולאט‪.‬‬ ‫בשיעור הקודם הגענו לתיאור ההתמרה דרך מנגנון האנול‪.‬‬ ‫הרעיון הוא כזה‪ :‬בתרכובות אלדהידיות או קטוניות יש שיווי משקל עם צורה אנולית טאוטומרית‪ .‬שיווי‬ ‫המשקל הוא בפירוש לטובת המצב הקטוני או האלדהידי‪ ,‬ולכן קבועי שיווי המשקל של הריאקציות הוא‬ ‫קטן מאוד‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬מכיוון ששיווי משקל אכן קיים‪ ,‬בכל רגע נתון יש מעט מולקולות במצב אנול‪.‬‬ ‫בתנאים מסויימים‪ ,‬כאשר יש בסביבה‬ ‫חומרים שיכולים להגיב עם אנול‪ ,‬מתפתחת‬ ‫תגובה במקום חזרה אחורה‪ .‬התמרת אלפא‬ ‫שעוברת דרך אנול מתייחסת לאנול כתוצר‬ ‫ביניים של הקטון‪.‬‬ ‫יצירת אנולים‬ ‫הריאקציות האלה לרוב בעייתיות כי כמות האנולים קטנה מאוד‪ ,‬ורובם חוזרים חזרה למצב הקטוני‪ ,‬אבל‬ ‫אפשר לעשות להם קטליזה בסביבה חומצית או בסיסית‪ .‬האיור הבא מראה את מנגנון המעבר מאלדהיד‬ ‫או קטון למצב של אנול בסביבה חומצית )בשקף שאחרי בסביבה בסיסית(‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪206‬‬ ‫קטליזה חומצית‬ ‫באיור אנו רואים את הקטליזה החומצית ליצירת אנול‪ :‬אנחנו רואים שחומצה יכולה לעשות פרוטונציה‬ ‫לחמצן הקרבוקסילי‪ .‬כאשר החמצן מקבל פרוטון הוא הופך לחמצן עם שלושה קשרים ומטען חיובי עליו‪,‬‬ ‫שמקיים רזוננס כך שהמטען יכול להיות גם על הפחמן הקרבונילי‪.‬‬ ‫בחלק מהמולקולות‪ ,‬במקום שהפרוטון יעזוב ויצטרף לתמיסה החומצית עוזב מימן ‪ ,α‬וכך זוג‬ ‫האלקטרונים שהיה בקשר סיגמה למימן ‪ α‬הופך לקשר כפול בין הפחמן הקרבונילי לפחמן ‪ .α‬שיווי‬ ‫המשקל של הריאקציה הוא יותר לתנועה אחורה‪ ,‬אבל עדיין בכל רגע ורגע יש מעט מולקולות אנול‬ ‫שיכולות להגיב‪ .‬מכיוון שאנול דומה לאלקן )יש לו קשר כפול(‪ ,‬בנוכחות של אלקטרופילים הוא מגיב כמו‬ ‫אלקן‪.‬‬ ‫התהליך של יצירת הקשר הכפול הוא תהליך דומה לאלימינציות מטיפוס ‪.E1‬‬ ‫קטליזה בסיסית‬ ‫באיור הבא רואים מעבר ממצב קטון לאנול בסביבה בסיסית‪.‬‬ ‫המנגנון הזה מעט שונה‪ :‬מכיוון שבבסיס יש ‪ ,OH-‬הבסיס‬ ‫תוקף ומספח מיד את מימן ‪ ,α‬ואז זוג האלקטרונים שקשרו את‬ ‫המימן לפחמן יוצרים קשר כפול בין הפחמנים או יושבים על‬ ‫הפחמן ונתנים מטען שלילי‪ ,‬ליצירת יון האנולאט‪ .‬האנולאט‬ ‫יכול לקחת ‪ H+‬שיסופח לפחמן ומתקבל אנול‪.‬‬ ‫תגובת האנול עם אלקטרופילים‬ ‫אם יש לנו אנול שלא חוזר אחורה‪ ,‬אלקטרופיל יכול לתקוף‬ ‫את האנול‪ .‬כמו שאלקטרופילים נמשכים לענן אלקטרוני הפאי‬ ‫באלקנים‪ ,‬הם נמשכים אליהם גם באנולים‪ ,‬ולכן הצעד‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫‪207‬‬ ‫הראשון דומה לתגובות הסיפוח של אלקנים‪.‬‬ ‫ואולם‪ ,‬ברגע שהאלקטרופיל התחבר‪ ,‬המולקולה נטענת במטען‬ ‫חיובי כי הפחמן הקרבונילי איבד קשר פאי; שוב יש רזוננס והמטען‬ ‫החיובי מרוח בין הפחמן הקרבונילי והחמצן‪ .‬התוצאה הסופית של‬ ‫התהליך היא לרוב שהפרוטון עוזב ומתקבלת תרכובת קרבונילית‬ ‫יציבה‪ ,‬שהיא יציבה יותר מאנול; ההבדל בינה לתרכובת המגיב‬ ‫המקורי הוא שיש הוספה של האלקטרופיל‪.‬‬ ‫ההבדל בין זה לבין התגובה של האלקנים הוא שלאחר כניסת‬ ‫האלקטרופיל היה נכנס נוקליאופיל ומתקבל סיפוח; אולם כאן הארגון‪-‬‬ ‫מחדש הפנימי של המולקולה למצב הקרבונילי הוא כה מהיר‬ ‫שהנוקליאופיל לא מספיק להיכנס‪.‬‬ ‫תגובות של אנולים בסביבה חומצית‬ ‫אלפא הלוגנציה‬ ‫זהו תהליך של החלפת מימן ‪ α‬בהלוגן‪ .‬אם לוקחים קטון או אלדהיד‬ ‫עם מימנים ‪ α‬עם הלוגן בסביבה‬ ‫חומצית‪,‬‬ ‫מתקבלת אלפא‪-‬הלוגנציה‪,‬‬ ‫אחד המימנים יוצאים ובמקומו נכנס‬ ‫ההלוגן‪.‬‬ ‫מבחינת המנגנון‪ ,‬אנחנו רואים שהמנגנון הוא מקרה פרטי של‬ ‫המנגנונים שראינו קודם באופן כללי; כאן האלקטרופיל הוא ברום‪.‬‬ ‫על מנת שהתגובה תתקיים צריכה להיות טאוטומריה שתיצור את‬ ‫האנול‪ ,‬ולכן כל הצעדים בדרך מתארים יצירת אנול בסביבה‬ ‫חומצית‪ ,‬כפי שראינו כבר‪.‬‬ ‫כאשר האנול נחשף לברום‪ ,‬מולקולת הברום עוברת דיפולריזציה‬ ‫עקב הקירבה לענן השלילי של אלקטרוני פאי; הברום הקרוב בעל‬ ‫הדיפול החיובי מותקף על ידי אלקטרוני פאי‪ ,‬האלקטרונים של‬ ‫הקשר עוברים לברום השני‪ ,‬ואז מתקבל מטען חיובי על הפחמן‬ ‫הקרבונילי‪ .‬עוד לפני שהברום‪-‬מינוס נכנס למולקולה‪ ,‬חוזרים למצב‬ ‫הקטוני עם ברום במקום המימן‪.‬‬ ‫כאשר בדקו את המנגנון מבחינה קינטית ראו שזו ריאקציה מסדר‬ ‫שני; אולם‪ ,‬אם זה מסדר שני כלומר יש שני מגיבים שהריכוז שלהם‬ ‫משפיע על קצב הריאקציה‪ .‬היינו מצפים שהמגיבים האלו יהיו‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪208‬‬ ‫הקטון‪/‬אלדהיד והברום‪ ,‬כי הם המגיבים שמופיעים בתוצר; אולם בפועל ריכוז הברום לא משפיע‪.‬‬ ‫מסתבר שריכוז הפרוטונים הוא שמשפיע על מהירות התהליך‪.‬‬ ‫כתוצאה ממסקנה זו צריך להבין שהצעד קובע המהירות‪ ,‬שכן חוק קצב הריאקציה מעיד לרוב על השלב‬ ‫האיטי של הריאקציה‪ ,‬הוא למעשה יצירת האנול‪ .‬השלב האיטי של הריאקציה הוא יצירת האנול; אחר‬ ‫כך זה כבר עובר מהר‪.‬‬ ‫תגובות של יון האנולאט – בסביבה בסיסית‬ ‫מנגנונים דרך אנולים הם מעטים; אולם ידוע גם שמקבלים הרבה מאוד ריאקציות של התמרות אלפא‬ ‫דווקא בסביבות בסיסיות – כלומר דרך יון האנולאט‪ .‬כל ההתמרות האלה מבוססות על כך שהבסיס החזק‬ ‫בו משתמשים סותר את מימן ‪ ,α‬כמו סתירת‬ ‫חומצה‪-‬בסיס רגילה‪ .‬ברגע שיש סתירה‪ ,‬זוג‬ ‫האלקטרונים עובר לפחמן ואז אנחנו לא‬ ‫מקבלים אנול – אלא את יון האנולאט בעלת‬ ‫המטען השלילי‪.‬‬ ‫יון האנולאט הוא תוצר ביניים מאוד אקטיבי‪,‬‬ ‫ולכן יש מגוון ריאקציות שעוברות דרכו כתוצר ביניים‪ .‬לפעמים התוצאה דומה למה שראינו קודם; אבל‬ ‫יש גם הרבה ריאקציות שלא מתרחשות בסביבות חומציות וכן מתרחשות בסביבות בסיסיות‪.‬‬ ‫ביון האנולאט יש רזוננס; מכיוון ששני הפחמנים )‪ α‬וקרבונילי( הם ‪ SP2‬והחמצן עם אורביטל ‪ ,P‬אנחנו‬ ‫מקבלים רזוננס שמעביר את המטען החיובי ולא ידוע באופן מפורש היכן המטען הזה יושב‪.‬‬ ‫אנחנו רואים שאם מודדים למשל את ה‪ pKa-‬של מימן האתאן הוא ‪ ;60‬אין בסיסים שהם חזקים מספיק‬ ‫לתלוש מימן כזה‪ ,‬ולכן אין שום ריאקציה באלקאנים שתולשת מימן מאלקאן‪ .‬לעומת זאת אצטון‬ ‫)‪ (CH3COCH3‬הינו בעל ‪ pKa‬של ‪ .19.3‬זה הרבה יותר חומצי; פי ‪ .40‬זה לא אומר שזה חומצה – זה‬ ‫פשוט יותר חומצי ממימנים של אלקאנים ואלקנים ודומיהם‪.‬‬ ‫כמו שנראה גם בפרק החומצות הקרבוקסיליות‪ ,‬מדד החומציות של העולם האורגני הוא בסקאלה הרבה יותר‬ ‫נמוכה מאשר בעולם האנאורגני; בגלל זה חומרים שאינם יכולים לשמש כחומצה חזקה נחשבים בינוניים או‬ ‫אפילו חזקים בעולם האורגני‪.‬‬ ‫באיור למעלה ניתן לראות מדוע מתקיים הרזוננס בין הפחמנים והחמצן‪ .‬ניתן לראות שכאשר המימן ‪α‬‬ ‫עוזב ומשאיר את האלקטרונים‪ ,‬פחמן ‪ α‬הופך ל‪ ,SP2-‬כמו פחמן קרבונילי‪ ,‬ויחד עם אורביטל ‪ P‬של‬ ‫החמצן הם יוצרים רזוננס – תמיד כשיש עננים של אורביטלי ‪ P‬יהיה רזוננס‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫‪209‬‬ ‫באיור הבא רואים את שני המצבים הרזונטיבים‪ ,‬והאיור מראה את מיקום המטענים כאשר אדום מייצג את‬ ‫המקום בו נמצא המטען השלילי‪ ,‬שמרוח בין החמצן לפחמן ‪ .α‬מכיוון שיש מטען שלילי‪ ,‬יון האנולאט‬ ‫משמש כנוקליאופיל‪ ,‬כלומר הוא יכול לתקוף‬ ‫חומרים בעלי מטען חיובי – אלקטרופילים‪.‬‬ ‫היכן יותקפו האלקטרופילים? הם יכולים‬ ‫להיות מותקפים על ידי החמצן או על ידי‬ ‫פחמן ‪ .α‬כל התקפה כזו מביאה לתוצרים‬ ‫שונים‪ .‬אנחנו נתמקד בהתקפות של פחמן ‪.α‬‬ ‫הלוגנציה של יוני אנולאט‬ ‫את הריאקציה הבאה כבר ראינו‪ :‬אם לוקחים‬ ‫קטון או אלדהיד עם הלוגן בסביבה בסיסית‪,‬‬ ‫אנחנו נקבל הלוגנציה באנולאט דרך קטליזה‬ ‫בסיסית‪.‬‬ ‫לריאקציה הזו יש חשיבות רבה כי יוני האנולאט מגיבים מהר מאוד ואנרגית האקטיבציה שלהם לא גבוה‬ ‫– כי הם יציבים‪ .‬לפיכך לוקחים מתיל‪-‬קטונים )בהם יש זרוע אחת של ‪ (CH3‬ואז לאחר החלפה של המימן‬ ‫הראשון‪ ,‬אם יש מספיק הלוגן‪ ,‬כל שלושת המימנים של המתיל יוחלפו‪ .‬המולקולה המתקבלת מכילה ‪.X3‬‬ ‫התוצר הזה יכול היה להיות תוצר סופי; אבל לרוב יש ריאקציית המשך‪.‬‬ ‫לאחר התמרת המימנים בהלוגנים‪ ,‬בגלל הסביבה הבסיסית‪ ,‬הבסיס יכול לשמש כנוקליאופיל על קבוצה‬ ‫עוזבת טובה‪ .‬מאחר והקבוצה ‪ CX3-‬היא קבוצה עוזבת טובה מאוד זה כמעט תמיד עובר הלאה לסיפוח של‬ ‫הבסיס ‪ ,OH‬כך שאנחנו מסיימים את התהליך עם חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫‪210‬‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫זהו תהליך מוזר למדי‪ :‬הוא נראה כמו חימצון‪ ,‬כי לקחו קטון והפכו אותו לחומצה קרבוקסילית‪ .‬ואולם‬ ‫אנחנו טענו שאי אפשר לחמצן קטונים; וזה נכון – בעזרת מחמצנים רגילים לא ניתן לחמצן‪ .‬אבל דרך‬ ‫הריאקציה הזו – תגובת האלופורם )‪ – (Haloform‬אפשר לחמצן‪ ,‬רק מתיל קטונים‪.‬‬ ‫יש בתגובה עוד תוצר‪ :‬היון ‪ CX3-‬מספח מימן מהתמיסה ויוצר את החומר ‪ .CHX3‬החומר הזה‬ ‫מכונה הלופורם‪ ,‬ובאופן יותר ספציפי הוא מכונה כלורופורם‪ /‬ברומופורם‪ /‬יודופורם )בהתאם להלוגן‬ ‫שהיה בשימוש במקום ‪.(X‬‬ ‫אלקילציה של יוני אנולאט‬ ‫יון האנולאט הוא נוקליאופיל טוב‪ ,‬כפי שכבר ציינו; בתור שכזה הוא יכול לעבור את תגובת ‪ .SN2‬משום‬ ‫כך אם מגיבים אותו עם אלקיל הליד כלשהו מקבלים התקפת ‪ SN2‬אשר בה ההלוגן יעזוב ובמקומו‬ ‫ייתחבר יון האנולאט‪.‬‬ ‫התוצר המתקבל הוא קרבוניל ארוך יותר מהמקור‪ ,‬ולכן זוהי תגובה חשובה כי בין הריאקציות‬ ‫האורגניות אחת המטרות החשובות שלנו היא ליצור מולקולות עם מספר פחמנים גדול יותר מחומרי הגלם‬ ‫איתם התחלנו‪.‬‬ ‫האיור הבא מראה את חשיבות הקבוצה העוזבת ואופי‬ ‫האנולאט )ראשוני שניוני או שלישוני( בשביל‬ ‫התגובה‪.‬‬ ‫דחיסה של אלדהידים וקטונים – דחיסה אלדולית‬ ‫תהליך זה הוא בעל שימושים רבים‪ ,‬ויש לו‬ ‫גם הופעות כאלו ואחרות במסלולים ביולוגיים‬ ‫שונים בביוכימיה‪.‬‬ ‫יש בתאים שורה של אנזימים שמקטלזים את‬ ‫הריאקציות האלה – המכונים אלדולאזות )יוצרי אלדולים(‪ .‬גם התהליך ההפוך – בו לוקחים אלדול‬ ‫ומפרקים אותו לחצאים – הוא תהליך חשוב‪ ,‬כמו תהליך הגליקוליזה ששובר סוכר עם ששה פחמנים‬ ‫לשתי מולקולות של שלושה פחמנים; האנזים שעושה את הריאקציה של הגליקוליזה הוא אלדולאז‪.‬‬ ‫הריאקציה הזו נפוצה גם בקרב כימאים אורגניים‪ ,‬כי זוהי שיטה טובה להארכת פחמנים‪.‬‬ ‫בתהליך זה‪ ,‬מולקולת אלדהיד אחת תוקפת מולקולת אלדהיד אחרת‪ ,‬והתוצר הוא צירוף של המולקולות‪.‬‬ ‫הריאקציה מנצלת שני אתרים פעילים שונים‪ :‬מולקולה אחת מגיבה דרך הפחמן הקרבונילי שלה‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫‪211‬‬ ‫ומולקולה שנייה מגיבה דרך יון‬ ‫האנולאט‪.‬‬ ‫מכיוון‬ ‫שהריאקציה‬ ‫עוברת דרך יון האנולאט חובה‬ ‫לקיים סביבה בסיסית‪.‬‬ ‫אם מסתכלים על התוצר‪ ,‬אפשר‬ ‫לראות שבמולקולה אחת הפחמן‬ ‫נשאר קרבונילי אבל מפחמן ‪ α‬ירד‬ ‫מימן; במולקולה השנייה פחמן ‪ α‬לא‬ ‫השתנה אבל הפחמן הקרבונילי הפך לפחמן כהלי‪ .‬אם רואים מולקולה כזו עם כהל וקרבוניל‪ ,‬יודעים כי‬ ‫זוהי מולקולת אלדול‪ .‬שימו לב שהפחמן ההידרוקסילי )עם הכהל( הוא פחמן ‪ ,β‬כי הוא במרחק שני‬ ‫פחמנים מהפחמן הקרבונילי‪.‬‬ ‫באיור משמאל למעלה רואים את שיווי המשקל של תגובת האלדול‪.‬‬ ‫בהרבה מאוד משאלות מנגנונים בבחינה מבקשים להסביר איך מגיעים מהמגיב לתוצר של תגובת דחיסה‬ ‫אלדולית‪ .‬יש לזכור כי צריך לזהות את הפחמן הקרבונילי והפחמן ההידרוקסילי שבתוצר‪ ,‬על מנת להבין שזה‬ ‫פשוט חיבור בין שני האלדהידים – האחד דרך הפחמן הקרבונילי והשני דרך פחמן ‪.α‬‬ ‫באיור הבא רואים את התנאים לדחיסה האלדולית‪ .‬אנחנו רואים שבסביבה הבסיסית נוצר לנו יון‬ ‫האנולאט; יון האנולאט הוא נוקליאופיל ולכן הוא תוקף את הפחמן הקרבוקסילי‪.‬‬ ‫מבחינת החמצנים‪ ,‬ראינו בעבר שבהתקפות נוקליאופיליות על קרבוניל החמצן של הקרבוניל הפך ל‪.OH-‬‬ ‫משום כך לאחר ההתקפה של האנולאט‪ ,‬החמצן של הפחמן הקרבונילי הופך ל‪ ;OH-‬לעומת זאת ביון‬ ‫האנולאט‪ ,‬החמצן אינו מעורב בריאקציה ולכן הוא לא משתנה ונשאר קרבוניל‪.‬‬ ‫אם אנחנו רוצים לזהות מי היה האנולאט ומי היה האלדהיד‪ ,‬אנחנו רואים ששלושת הפחמנים השמאליים‬ ‫הקשורים להידרוקסיד‪ ,‬הם למעשה האלדהיד; לעומת זאת שלושת הפחמנים שמשמאל לפחמן הקרבונילי הם‬ ‫הפחמנים של יון האנולאט‪.‬‬ ‫זוהי גם ריאקציה של שיווי משקל והיא לטובת המגיב לרוב‪ .‬אפשר להתערב לפי עקרון לה‪-‬שטליה‪.‬‬ ‫בדוגמה הבאה רואים את המנגנון מתוך הספר של ברוס‪ .‬הבסיס ‪ OH-‬תוקף את אחד מפחמני ‪ α‬של‬ ‫הקטון‪ ,‬ומקבלים אנולאט‪ .‬האנולאט תוקף את הפחמן הקרבונילי‪ ,‬החמצן של הפחמן הקרבונילי הופך‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫‪212‬‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫להיות בעל מטען שלילי והאנולאט מתחבר לפחמן הקרבונילי‪ .‬החמצן השלילי חוטף פרוטון מהממס והופך‬ ‫להידרוקסיד‪.‬‬ ‫סינתזה של אנונים – דה‪-‬הידרציה של אלדולים‬ ‫אם שמים אלדול בסביבה בסיסית מאוד‪ ,‬במקום שהאלדול יחזור אחורה הוא יכול להמשיך בצעד נוסף‪.‬‬ ‫אלדולים בסביבה בסיסית יכולים להמשיך קדימה במקום לחזור לקטון או לאלדהיד‪ .‬הצעד הזה הוא‬ ‫מאוד משמעותי‪ ,‬משום שאם נתעלם מהחמצן הקרבונילי‪ ,‬החומר הזה דומה לכהל; בתור שכזה הוא יכול‬ ‫לעבור דה‪-‬הידרציה כמו כהלים‪ :‬יש שני פחמנים סמוכים עם ‪ OH‬ו‪ ,H-‬ולכן הריאקציה יכולה להמשיך‬ ‫לכיוון של יציאה של מים לצורך קבלת קשר‬ ‫כפול‪.‬‬ ‫ה"בעיה" היא שזה דומה לכהלים אבל לא‬ ‫בדיוק‪ :‬בכהלים צריך לעשות זאת בסביבה‬ ‫חומצית‪ ,‬על מנת להוציא את ה‪ OH-‬דרך‬ ‫הפיכתו למים‪ .‬האלדול יכול לעבור את התגובה גם בתנאים חומציים וגם בתנאים בסיסיים‪ .‬לתוצר‬ ‫קוראים אנון מצומד )‪ – (Conjugated Enone‬כי הוא כמו אלקן וגם כמו קטון‪ .‬האנון הזה מכיל שלושה‬ ‫פחמנים של ‪ SP2‬וחמצן עם אורביטל ‪ ,P‬ולכן האנון הזה מתנהג מעט כמו דיאנים מצומדים )אולם במקום‬ ‫פחמן רביעי יש חמצן(‪.‬‬ ‫העובדה שהמולקולה מקיימת רזוננס גורמת לתוצר להיות מאוד יציב‪ ,‬ולכן אם הריאקציה יכולה ליצור‬ ‫את האנון המצומד הדבר מפר את כיוון השיווי משקל וזה כמעט לא חוזר אחורה‪ .‬אחת השיטות‬ ‫למשוך את התהליך לכיוון התוצרים היא על ידי סילוק המים )לפי עקרון לה‪-‬שטלייה(‪.‬‬ ‫צריך לדעת לזהות את זה‪ :‬קשר כפול בין שני פחמנים ולידם קשר כפול בין פחמן וחמצן‪.‬‬ ‫הריאקציה בכללותה מכונה ‪ ,Aldol Condensation‬אבל לא מתוך דחיסה אלא מתוך עיבוי המים שנגרם‬ ‫עקב יצירת מים‪ .‬יחד עם זאת בתרגום‪ ,‬משום מה‪ ,‬זה מכונה דחיסה אלדולית‪.‬‬ ‫צפדיה‪":‬האנולים המצומדים הם חומרים מניאקים‪ ,‬כי הם מופיעים במבחנים‪ ,‬ואז אנחנו צריכים לזהות אותם‬ ‫כדי לדעת שהם באו מאלדולים‪ ,‬שבאים מקטונים ואלדהידים‪".‬‬ ‫השקף הבא מראה כיצד יש לרשום את תגובת הדחיסה האלדולית‪ .‬יש להקפיד על כיוון החיצים ומקורם! כך‬ ‫צריכות להיראות תשובות סינתזה בבחינות‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫‪213‬‬ ‫בספרים השונים יש וריאציות של המנגנון ולכן הובא השקף הזה‪ ,‬בתור המנגנון המוסכם עלינו לצורך‬ ‫הקורס‪.‬‬ ‫שימו לב‪:‬‬ ‫• בתרגילים מסויימים התגובה תסתיים באלדול ובסביבה בסיסית חזקה ה‪ OH-‬יסתור מימן ‪α‬‬ ‫ויביא ליצירת האנון המצומד‪.‬‬ ‫• לאחר הסתירה‪ ,‬זוג האלקטרונים שעל הפחמן ‪ α‬יוצר קשר כפול ואז יש יותר מדי קשרים‬ ‫כפולים על הפחמן עם ההידרוקסיד; זוהי פעם ראשונה שאנחנו רואים עזיבה של ‪ .OH‬ההסבר‬ ‫לעזיבה הזו היא שהתוצר של האנון והרזוננס הוא כה יציב שהוא דוחף את העזיבה של ה‪.OH-‬‬ ‫• זהו מנגנון יצירת האנון בקטליזה בסיסית; יש גם מנגנון בקטליזה חומצית אבל לא נלמד אותה‪.‬‬ ‫בשקף הבא מופיעה הקטליזה החומצית בחלק התחתון‪ ,‬שאותה אנו לא לומדים )מופיע באיור‬ ‫למטה(‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫‪214‬‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫סיפוח אלדולים מעורב‬ ‫מה קורה אם שמים שני אלדהידים או קטונים שונים בסביבה בסיסית? אילו אלדולים יכולים להיווצר?‬ ‫התשובה היא – הכל‪.‬‬ ‫הבסיס יכול לסתור מימני ‪ ;α‬הוא יכול לעשות זאת מאלדהיד ‪ A‬או מאלדהיד ‪ .B‬אם הן הופכות לאנולאט‪,‬‬ ‫הוא יכול לתקוף פחמנים קרבונילים של אלדהיד ‪ A‬או של אלדהיד ‪ .B‬אם הבסיס מוריד מימן ‪ α‬מאלדהיד‬ ‫‪ B‬מקבלים יון אנולאט אחר‪ ,‬שגם הוא יכול לתקוף אלדהיד ‪ A‬או אלדהיד ‪ ,B‬וכל אחד מהם נותן גם כן‬ ‫שני תוצרים שונים‪.‬‬ ‫משום כך לתגובה יש ארבעה תוצרים אפשריים – שימו לב‪ :‬הם לא בהכרח בכמויות שוות כלל וכלל!‬ ‫הסטת שיווי המשקל‬ ‫באיור הבא רואים כיצד ניתן להסיט את שיווי המשקל‪ .‬לאחר התגובה של הקטון באיור אנחנו מקבלים‬ ‫אלדול )מזוהה לפי קרבוניל והידרוקסיל(‪ ,‬אבל אם מוסיפים בסיס ומסלקים מים כל שיווי המשקל יוסט‬ ‫לכיוון התוצרים במקום למגיבים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬תרכובות קרבוניליות – קטונים ואלדהידים – המשך‬ ‫‪215‬‬ ‫ציקליזציה‬ ‫ציקליזציה הוא תהליך בו על אותה מולקולה‬ ‫יש שני קצוות אלקילים‪ ,‬והם מגיבים בתוך‬ ‫המולקולה‪.‬‬ ‫אם יש מולקולה עם שתי קבוצות קרבוניליות‬ ‫בסביבה בסיסית‪ OH- ,‬יכול לסתור מימנים ‪α‬‬ ‫משני הצדדים של כל קרבוניל‪ .‬אין זה משנה‬ ‫איזה מימן הוא סותר – בסופו של דבר‬ ‫מקבלים את התוצר הטבעתי‪ .‬הטבעת הזו היא‬ ‫למעשה אנון מצומד‪ ,‬עם קרבוניל על פחמן‬ ‫אחד ומים שיוצאים במקום ה‪ OH-‬של‬ ‫האלדול‪ .‬גם בתמונה השנייה זוהי אותה תגובה‬ ‫שיוצרת טבעת משושה במקום מחומשת‪.‬‬ ‫מבחינת המנגנון של התהליך )נדגים על טבעת‬ ‫מחומשת(‪ ,‬אנחנו רואים שיש כביכול שני‬ ‫מסלולים אפשריים אך בפועל רק אחד‬ ‫מתרחש‪ .‬המסלול העליון הוא מסלול בו‬ ‫הבסיס מוריד אחד ממימני אלפא של פחמן ‪α‬‬ ‫הקיצוני; המסלול השני הוא כזה שבו הבסיס‬ ‫מוריד את המימן מאחד הפחמנים הלא‪-‬‬ ‫קיצוניים‪ ,‬הפנימי‪.‬‬ ‫במסלול התחתון‪ ,‬אם יורד מימן מהאמצע הפחמן ‪ α‬יהפוך לפחמן שלילי שצריך לתקוף פחמן קרבונילי;‬ ‫לפיכך הוא ייצור טבעת משולשת‪ .‬טבעת משולשת היא אחד המבנים הכי פחות יציבים בכימיה‬ ‫האורגנית ולכן התוצר הזה לא נוצר‪ .‬לפיכך רק כאשר האנולאט נוצר על ידי הורדת מימן מפחמן קיצוני‬ ‫הציקליזציה מתרחשת‪.‬‬ ‫שימו לב‪ :‬אם יש באמצע יותר פחמנים‪ ,‬אפשר ליצור את הטבעות הגדולות יותר ואז המסלול כן עשוי‬ ‫להתרחש‪ .‬יש לזכור כי יש עדיפות תמיד לטבעות משושות ולטבעות מחומשות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪216‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬חומצות קרבוקסיליות וניטרילים‬ ‫חומצות קרבוקסיליות ונגזרותיהן )אסטרים וכדומה( הן תרכובות שדומות מאוד לאלדהידים וקטונים‪.‬‬ ‫ההבדל היחיד הוא שלפחמן הקרבונילי‪ ,‬בניגוד לאלדהידים וקטונים‪ ,‬בהם לפחמן הקרבונילי מחוברים ‪R‬‬ ‫ו‪ ,R/H-‬מחובר בחומצות קרבוקסיליות ונגזרותיהן ‪ X‬כלשהו‪ .‬לרוב ‪ X‬הזה הוא קבוצה עוזבת )כי ‪H/R‬‬ ‫לא נחשבים כקבוצות עוזבות כלל(‪.‬‬ ‫בשל כך‪ ,‬תהליכים שמתחילים אותו דבר לא מסתיימים אותו דבר‪ :‬באלדהידים וקטונים יש סיפוח כי שום‬ ‫דבר לא עוזב; בתרכובות קרבוניליות מקבלים התמרה כי קבוצת ה‪ X-‬עוזבת‪ .‬מסיבה זו אפשר לעבור‬ ‫מתרכובת קרבונילית אחת לאחרת – להפוך אסטר לחומצה קרבוקסילית או חומצה קרבוקסילית‬ ‫לאמידים‪.‬‬ ‫מאפייני החומצות הקרבוקסיליות‬ ‫חשיבות ונומנקלטורה‬ ‫יש מאות ואולי אלפי חומצות קרבוקסיליות שונות במסלולים המטאבוליים של התאים‪ .‬רוב החומצות‬ ‫הקרבוקסיליות הן תוצרים של פעילות ביוכימית במסלולים מטאבוליים‪.‬‬ ‫חומצות הקרבוקסיל הקטנות )עד ‪ 4‬פחמנים( נעות מהחומצה הפורמית )פחמן אחד(‪ ,‬שהיא "חומצת‬ ‫הנמלים" הצורבות בעקיצת נמלים‪.‬‬ ‫יש לשים לב שלפי ‪ IUPAC‬צריך לקרא לזה חומצה מתאנואית כי יש פחמן אחד – אבל אף אחד לא קורא‬ ‫לזה ככה‪ .‬השמות הקלאסיים שולטים בחומצות האלה‪ ,‬אבל לרוב הם חסרי הגיון‪ ,‬לכן יש קצת בעיה מבחינת‬ ‫הנומנקלטורה‪.‬‬ ‫החומצה השנייה הכי נפוצה היא החומצה האצטיט – שני פחמנים‪ .‬היא מהווה דוגמה טובה – יחד עם שאר‬ ‫החומצות הקרבוקסיליות – לחומצות חלשות‪ .‬היא קיימת בחומץ‪ ,‬נוצרת במסלולי גליקוליזה לא מלאים‬ ‫וכדומה‪.‬‬ ‫חומצה בוטאנואית )לפי ‪ IUPAC‬סיומת של חומצה צריך להיות ‪ (oic‬והיא מופיעה בחמאות חמוצות‬ ‫שהתקלקלו והסריחו )שמה הקלאסי לא נובע מ‪ butane-‬אלא מ‪ .(butter-‬חומצה חשובה נוספת היא‬ ‫החומצה הבנזואית‪ ,‬טבעת בנזן עם שייר של קרבוקסיל‪.‬‬ ‫באיור הבא ניתן לראות השוואה בין שמות ‪ IUPAC‬לשמות הנפוצים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :20‬חומצות קרבוקסיליות וניטרילים‬ ‫‪217‬‬ ‫אלו החומצות הקטנות; יש עוד משפחה שהן בעלות שרשרת הידרופובית מעל ‪ 15‬פחמנים‪ .‬אלו הן‬ ‫חומצות השומן שמרכיבות שומנים‪ ,‬הן חומצות קרבוקסילית לכל דבר אבל עם שרשרות מאוד ארוכות‪.‬‬ ‫אם מאפיינים את החומצות הקרבקוסיליות ביוכימית‪ ,‬רואים שהן יוצרות קשרי מימן חזקים ולכן כל‬ ‫הקטנות מסיסות מאוד במים ונקודות הרתיחה שלהן מאוד גבוהות‪.‬‬ ‫שימו לב‪ :‬לא להיות טיפשים‪ .‬גם אם כתוב ‪ COOH‬אין זה אומר שהקשר הוא בין החמצנים‪.‬‬ ‫הפחמן הקרבונילי הוא פחמן ‪ SP2‬עם זוויות של‬ ‫‪ 120‬מעלות; בגלל קשרי המימן החזקים יש נקודות‬ ‫רתיחה גבוהות וגם המולקולות נוטות ליצור‬ ‫דימרים‪ ,‬כמו בתמונה הבאה‪.‬‬ ‫אנחנו יכולים לראות קשר מימן חזק מאוד בין ‪O‬‬ ‫קרבונילי של חומצה אחת ל‪ H-‬ההידרוקסילי של‬ ‫חומצה שנייה‪.‬‬ ‫מסיבה זו הן יכולות להיות גם מאוד נדיפות מה שמביא לתופעת הריח חזק של תרכובות אלו‪.‬‬ ‫נקודות רתיחה‬ ‫נקודות הרתיחה שלהן הן‬ ‫גבוהות‬ ‫מאוד‪,‬‬ ‫אפילו‬ ‫יותר משל כהלים ‪.‬‬ ‫חומצה אצטיט למשל‬ ‫רותחת ב‪ 118-‬מעלות;‬ ‫אתנול רותח ב‪ .78-‬גם‬ ‫נקודת‬ ‫ההתכה‪,‬‬ ‫ניתן‬ ‫לראות‬ ‫שהיא‬ ‫לרוב‬ ‫נוזלית אבל בקטנות זה‬ ‫גבולי‪ .‬בחורפים למשל הן יכולות לקפוא בתוך הכלי )חומצה אצטיט(‪.‬‬ ‫שימו לב שברגע שהשרשרת הפחמנים מתחילה להיות ארוכה מדי יש בעיית הידרופוביה בהקשר של‬ ‫מסיסות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪218‬‬ ‫‪26.05.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬חומצות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫תכונות החומצות הקרבוקסיליות – המשך‬ ‫חומציות של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫בכימיה כללית אנחנו משווים חומצות חזקות עם‬ ‫החומצות הקרבוקסיליות‪ ,‬ואז טוענים שהן חומצות‬ ‫חלשות; בכימיה האורגנית אנחנו רואים שבהשוואת‬ ‫החומציות הסקאלה שונה לגמרי‪.‬‬ ‫חומצות קרבוקסיליות נחשבות חזקות לעומת חומרים‬ ‫כמו כהלים‪ ,‬בעוד שבעולם הכימיה הכללית הן‬ ‫נחשבות לחומצות חלשות למדי‪ .‬אחת הסיבות לחוזקן‬ ‫כחומצה היא שבתור אניונים‪ ,‬הן יכולות לקיים רזוננס‬ ‫לייצוב המטען השלילי‪ .‬החומצות הקרבוקסיליות בעלות ‪ pKa‬שנע בין ‪ 3.5‬ל‪.6-‬‬ ‫מלחים של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫החומצות האלה‪ ,‬מעצם העובדה שהן חזקות בעולם האורגני וכן מפני שהן באמת חומצות – ניתנות‬ ‫לסתירה בתגובה עם בסיס‪ .‬טיטרציה של חומצה קרבוקסילית ובסיס נותנת לנו מלח‪ .‬היון שמתקבל‬ ‫מהחומצה )קרבוקסילאט( הוא יון‬ ‫שלילי והוא גם נוקליאופיל לא רע‪,‬‬ ‫ויחסית לנוקליאופילים אחרים הוא‬ ‫בסיס לא ממש טוב ולכן הוא תוקף‬ ‫יותר כנוקליאופיל ולא כבסיס‪.‬‬ ‫המלחים של חומצות קרבוקסיליות מתקבלים בתהליכי סתירה‪ .‬השם של המלח ניתן לפי היון החיובי‬ ‫)נתרן‪ ,‬אשלגן( והיון השלילי )מתאנואט‪ ,‬אתאנואט וכדומה(‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬חומצות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪219‬‬ ‫השפעות המתמירים על החומציות‬ ‫יון הקרבוקסילאט הוא בעל מטען שלילי על‬ ‫החמצן שהיה ‪ ;OH‬מצידו השני של הפחמן‬ ‫הקרבוקסילי יש ‪ .R‬אם ‪ R‬היא קבוצה‬ ‫שמייצבת את האניון )קבוצה מושכת אלקטרונים( או מערערת את האניון )קבוצה מוסרת אלקטרונים(‪ ,‬זה‬ ‫ישפיע על ה‪ pKa-‬כי אם היון יותר יציב‪ ,‬החומצה תהיה חזקה יותר ותיטה יותר לעבור ליון המיוצב‪.‬‬ ‫קבוצת ‪ R‬מושכת אלקטרונים מקטינות את אפקט המטען השלילי ולכן מייצבות את אניון‬ ‫הקרבוקסילאט‪ .‬קבוצות ‪ R‬מוסרות אלקטרונים מגדילות את אפקט המטען השלילי ולכן מערערות‬ ‫את האניון‪.‬‬ ‫כמו שאנחנו יכולים לראות בגראדיינט הבא‪ ,‬ככל‬ ‫שאנחנו מחליפים את ה‪ H-‬שעל הפחמן בקבוצות‬ ‫של כלור‪ ,‬אנחנו רואים שערך ה‪ pKa-‬יורד עד‬ ‫לרמה שממש יכולה להתקרב לחומצות כימיות‬ ‫חזקות‪.‬‬ ‫הטבלה הבאה מראה את ההשפעה של ‪ ,Y‬מתמיר כלשהו‪ ,‬על חומצה בנזואית‪ ,‬ומשווה את ה‪ pKa-‬של‬ ‫החומצות שנוצרות‪ .‬אנחנו יכולים לראות שההשפעה של קבוצות אקטיבטוריות של טבעת בנזנית )קבוצות‬ ‫שמוסרות אלקטרונים( תהיה ‪ pKa‬יותר גבוה מאשר לחומצה עם הקבוצות הדיאקטיבטוריות )מושכות‬ ‫אלקטרונים(‪.‬‬ ‫קבוצה אקטיבטורית של טבעת בנזן היא קבוצה דיאקטיבטורית של חומצה בנזואית‪ ,‬כי בטבעת בנזן‬ ‫זה משפיע על מטען חיובי ובחומצה הבנזואית זה משפיע על מטען שלילי‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬אם אנחנו משווים קבוצה אחת של ‪ Cl‬ואת ההשפעה של המיקום של אותה קבוצה על ה‪,pKa-‬‬ ‫אנחנו יכולים לראות שככל שהכלור רחוק יותר מהפחמן הקרבונילי‪ ,‬אנחנו מקבלים ‪ pKa‬גבוה יותר;‬ ‫במרחק ‪ 3‬פחמנים )כלומר אם הפחמן הקרבונילי הוא פחמן ‪ 1‬הפחמן עם הכלוריד יהיה פחמן ‪ (4‬אנחנו‬ ‫כבר כמעט לא נראה השפעה‪ .‬יש אפקט של השראה‪ ,‬הקבוצה שמושכת אלקטרונים מושכת מהקבוצה‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪220‬‬ ‫שלידה ובהתאם מושכת ממי שלידה‪ ,‬ככל שהמרחק מהקבוצה שמושכת אלקטרונים גדל אהפקט נעלם‬ ‫מהאזור הקרבוקסילי ה‪ pKa‬עולה‪.‬‬ ‫הטבלה הבאה משווה בין חומצות די‪-‬‬ ‫קרבוקסיליות‪ .‬אנחנו יכולים לראות‬ ‫שככל‬ ‫שהקצוות‬ ‫רחוקות‬ ‫אחת‬ ‫מהשניה‪ pKa ,‬עולה והסיבה היא‬ ‫שהקבוצה של החמצן היא מושכת‬ ‫אלקטרונים‪.‬‬ ‫במקרים של חומצות עם שרשרת‬ ‫פחמנים‬ ‫ארוכה‬ ‫בין‬ ‫הקבוצות‬ ‫הקרבוניליות‪ ,‬אנחנו רואים שיש בין‬ ‫הקבוצות אינטראקציה‪ ,‬הן מגיבות‬ ‫אחת עם השנייה ויוצרות טבעת‬ ‫המכונה אנהידריד סגור ) ‪cyclic‬‬ ‫‪(anhydride‬‬ ‫)טבעות‬ ‫מחומשות‬ ‫ומשושות לרוב(‪ .‬היצירה של הטבעת‬ ‫נעשית תוך שחרור מולקולת מים‪.‬‬ ‫יצירה של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫למרות שהחומרים האלה נפוצים בטבע‪ ,‬נראה כיצד ניתן בכל זאת ליצור אותן גם במעבדה ממקורות‬ ‫שונים‪:‬‬ ‫•‬ ‫אלקנים – בעזרת חימצון של אלקנים על ידי ‪ KMnO4‬בחום‪ ,‬הקשר הכפול נשבר והקצוות הופכים‬ ‫לקרבוקסילים )בתנאי שהיו עליהם מימן אחד(‪ .‬שיטה זו יעילה לקיצור של שרשרות ארוכות – עד‬ ‫כה עסקנו בחשיבות הסינתזה של שרשרות ארוכות משרשרות קצרות‪ ,‬אולם גם לפעולה‬ ‫ההפוכה יש חשיבות‪.‬‬ ‫•‬ ‫כהלים – אם לוקחים כהל‬ ‫ראשוני ומחמצנים אותו עם‬ ‫מחמצן חזק מקבלים חומצה‬ ‫קרבוקסילית‪ .‬אפשר גם לקחת‬ ‫אלדהיד ולחמצן אותו – וגם אז‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬חומצות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪221‬‬ ‫מקבלים חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫•‬ ‫הידרוליזה של ניטרילים – אם מגיבים אלקיל הליד עם יון ציאניד‪ ,‬מקבלים ניטריל‪ .‬הניטריל‪ ,‬אם‬ ‫מגיבים אותו בחומצה‪ ,‬משתחרר החנקן ומקבלים חומצה קרבוקסילית‪ .‬שימו לב שהחומצה‬ ‫המתקבלת ארוכה בפחמן אחד מחומר המוצא‪.‬‬ ‫•‬ ‫קרבוקסילציה בעזרת ריאגנט גריניארד – כפי שלמדנו‪ ,‬ריאגנט גרינארד מכינים מאלקיל הלידים –‬ ‫על ידי מגנזיום בסביבה בלי מים – ומתקבל ריאגנט ‪.RMgX‬‬ ‫לאחר השגת הריאגנט‪ ,‬אם אנחנו מגיבים עם אתר ופחמן דו חמצני בשלב הראשון ומוסיפים מים‬ ‫בשלב השני‪ ,‬אנחנו מקבלים כניסה של ‪ CO2‬במקום המגנזיום )שיוצא להגיב עם המים(‪ .‬קיבלנו‬ ‫הוספה של פחמן וגם חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫תגובות של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫יש מגוון תגובות לחומצות אלו‪ :‬אפשר ליצור‬ ‫את היון השלילי של החומצה‪ ,‬על ידי סתירה;‬ ‫אפשר ליצור תגובות על פחמן ‪ .11α‬אפשר גם‬ ‫לחזר חומצות קרבוקסיליות ואז מקבלים כהל‬ ‫ראשוני )כי הרי בחימצון כהל ראשוני‬ ‫מקבלים חומצה קרבוקסילית(‪ .‬כמו כן אפשר‬ ‫לעשות התמרה נוקליאופילית – ה‪ OH-‬יוצא‬ ‫ואנחנו מקבלים תרכובת קרבוקסילית אחרת‪.‬‬ ‫‪ 11‬אלו ריאקציות קשות יחסית‪ ,‬כי תגובות של מימן ‪ α‬מתבססות על זה שהוא חומצי – והרי בחומצה קרבוקסילית יש מימן‬ ‫יותר חומצי מזה‪ ,‬המימן של החומצה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪222‬‬ ‫חיזור של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫בחירת החומר המחזר‬ ‫החיזור נעשה לרוב על ידי ‪ LiAlH4‬שכבר הכרנו בעבר כמחזר מאוד חזק; שימו לב שבחיזור הזה הוא‬ ‫מחזר רק את הקשר הכפול בין הפחמן הקרבונילי לחמצן ולא קשר כפול בשרשרת האלקן‪ .‬הסיבה‬ ‫לכך היא שהכוח המחזר הוא יונים של ‪ ,H-‬והיונים האלה יכולים להגיע רק לפחמן הקרבונילי בתרכובות‬ ‫ואינם יכולים להתקרב לענני אלקטרוני הפאי של קשרים כפולים באלקן‪.‬‬ ‫החומר המחזר הוא מאוד לא יציב ולכן הוא נוטה להגיב עם מים‪ ,‬להתפוצץ והוא מסוכן‪ .‬לפיכך מעדיפים‬ ‫לחפש מחזרים בטוחים יותר‪ .‬המקביל שלו הוא ‪ ,NaBH4‬שהוא עדין יותר אבל פחות ספציפי‪ .‬בחיפוש‬ ‫אחר מחזר ספציפי לחומצות קרבוקסיליות הגיעו למולקולת הבוראן – ‪ – BH3‬אשר מחזר את הקרבוקסיל‬ ‫בלבד‪ .‬שימו לב שעל הטבעת יש קבוצת ניטרו – ‪ LiAlH4‬היה מחזר גם את קבוצת הניטרו אבל ‪BH3‬‬ ‫מחזר אך ורק קבוצות קרבוקסיליות‪.‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫אנחנו לא מכירים מחזרים שמחזרים חומצות קרבוקסיליות רק עד אלדהיד; אם רוצים לקבל‬ ‫אלדהיד צריך לחזר לכהל ואז לחמצן בעזרת ‪.PCC‬‬ ‫אי אפשר לחמצן את החומצה הקרבוקסילית כי המצב המחומצן יותר היחיד הוא ‪ CO2‬וזה‬ ‫יהרוס את החומר האורגני‪ .‬ככל הנוגע לתרכובות אורגניות‪ ,‬חומצות קרבוקסיליות הן המצב‬ ‫המחוזר ביותר של פחמנים‪.‬‬ ‫תגובות חיזור של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫אם ניקח אלדהיד או קטון‪ ,‬קיים בהם הקשר של פחמן חיובי וחמצן שלילי‪ ,‬כמו בחומצות קרבוקסיליות או‬ ‫אסטרים‪ .‬כאשר נוקליאופילים תוקפים אלדהידים וקטונים‪ ,‬הנוקליאופיל מתחבר לפחמן הקרבונילי‪O ,‬‬ ‫מקבל מטען שלילי ואז הופך ל‪ .OH-‬התוצר היה תוצר סיפוח של נוקליאופיל‪.‬‬ ‫בחומצות קרבוקסיליות המצב דומה‪ ,‬אולם במקום סיפוח יש התמרה‪ :‬הנוקליאופיל תוקף את הפחמן‪,‬‬ ‫ונוצר חמצן עם מטען שלילי‪ .‬אולם כאן נוצר מצב של שתי קבוצות על הפחמן הקרבונילי שהן קבוצות‬ ‫עוזבות‪ ,‬ושתי הקבוצות האלה הן קבוצות עוזבות טובות‪ .‬משום כך‪ ,‬אחת מהקבוצות העוזבות חייבת‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬חומצות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪223‬‬ ‫לעזוב‪ .‬ברגע שאחת הקבוצות עוזבת‪ ,‬החמצן חוזר להיות קרבונילי‪ .‬אם הנוקליאופיל הוא זה שעוזב‪,‬‬ ‫אנחנו חוזרים לחומר המקור; אם השייר ‪ Y‬עוזב‪ ,‬אנחנו מקבלים התמרה‪.‬‬ ‫תכונת הקבוצה העוזבת‪ :‬בסיס טוב יותר = קבוצה עוזבת טובה יותר‬ ‫הריאקטיביות של התרכובת הקרבונילית תלויה בקוטביות של הקבוצה הקרבונילית בתגובת התמרת‬ ‫האציל‪ .‬אנחנו מגדירים יחסים בין קבועי שיווי המשקל של כל שלב לכל כיוון )כמצוייר באיור(‪.‬‬ ‫אם ‪ Z‬הוא קבוצה עוזבת יותר טובה הקבוע הקינטי של החזרה למגיבים יהיה גדול יותר מהקבוע הקינטי‬ ‫של המשך לתוצר הסופי‪ ,‬ולכן זה ילך שמאלה יותר מאשר ימינה‪ .‬לעומת זאת אם ‪ Y‬הוא קבוצה עוזבת‬ ‫טובה יותר‪ ,‬כלומר בסיס טוב יותר‪ ,‬אזי התגובה תלך יותר ימינה מאשר שמאלה‪.‬‬ ‫התקפות נוקליאופיליות – תנאים‬ ‫כל הריאקציה מתבססת על כך שהנוקליאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי‪ .‬הסבירות והמהירות של‬ ‫הריאקציה תלויות בהפרעות המרחביות סביב הפחמן הקרבונילי‪ :‬ככל שהוא מוסתר יותר התגובה תהיה‬ ‫איטית יותר‪ .‬משום כך הגראדיינט העליון מראה כיצד ככל שהקבוצות ליד הפחמן הקרבונילי פחות‬ ‫נפחיות הריאקטיביות של התרכובת הקרבונילית יותר גדולה‪.‬‬ ‫שימו לב‪ :‬במקרה זה צריך לשים לב‬ ‫לקבוצות העוזבות‪ ,‬כי הן לאו דווקא‬ ‫הקבוצה העוזבת המוכרת לנו )כמו שהיה‬ ‫באלקיל הלידים‪ ,‬שתמיד הייתה קבוצה‬ ‫עוזבת טובה(‪.‬‬ ‫ריאקטיביות הקבוצה העוזבת‬ ‫בגרדיינט התחתון ביותר אנחנו משווים‬ ‫בין יעילות הקבוצה העוזבת מבחינת‬ ‫עזיבה‪ .‬הבעיה עם הקבוצות העוזבות‬ ‫היא שקל מאוד להפוך תרכובת ימנית‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪224‬‬ ‫לתרכובת שמאלית יותר‪ ,‬למשל ‪ acid chloride‬שתהפוך ל‪ .acid amide-‬הבעיה היא שאי אפשר‬ ‫לעשות זאת בכיוון ההפוך – כי הקבוצה העוזבת כלוריד היא כל כך טובה שאנחנו אפילו לא מוצאים את‬ ‫התרכובת של האסיד‪-‬כלוריד בטבע‪ .‬אם היינו מנסים להכניס אותן‪ ,‬ה‪ k-‬של הריאקציה שמאלה היה גדול‬ ‫יותר מהריאקציה ימינה ולכן היינו חוזרים למגיבים‪ .‬משום כך אנחנו טוענים שהחומר עם הכלור הוא‬ ‫מאוד פעיל וקל מאוד להחליף את הכלור‪ ,‬והאמיד הוא לא פעיל‪ ,‬כלומר קשה להחליף את האמיד‪.‬‬ ‫בתמונה הבאה מופיע עוד גרדיינט בנוגע לריאקטיביות של הקבוצות העוזבות‪.‬‬ ‫יצירת הנגזרות של החומצה הקרבוקסילית‬ ‫אם כן‪ ,‬האם אפשר בכלל להפוך חומצה‬ ‫קרבוקסילית לחומצה כלורידית? התשובה היא לא‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬בדיוק כמו שאנחנו לא יכולים להפוך כהל‬ ‫לאלקיל הליד אלא אם נשתמש בריאגנטים‬ ‫מתאימים‪ ,‬כך גם כאן‪ :‬עם הריאגנטים הנכונים‬ ‫אפשר ליצור חומצה כלורידית‪ .‬הסיבה שאנחנו בכלל רוצים לייצר את החומר הזה – חומצה הלידית –‬ ‫היא שזה חומר מוצא טובה לכל הנגזרות האחרות של החומצה הקרבוקסילית‪.‬‬ ‫האם התהליך של יצירת אנהידרידים אפשרי? התהליך הזה נפוץ בתהליכים ביולוגיים‪ ,‬אולם קשה יותר‬ ‫לייצר אותו במעבדה ללא פעילות של אנזימים‪ .‬גם הייצור של האסטרים הוא חשוב מאוד‪ ,‬וההפיכה‬ ‫לאמיד‪ .‬את כולם נראה בהמשך‪.‬‬ ‫התקפות נוקליאופיליות – תגובות‬ ‫המרה של חומצה קרבוקסילית לאסיד‪-‬הלידים‬ ‫התהליך הזה משתמש בתיוניל כלוריד )‪ ,(SOCl2‬שבו התיוניל כלוריד מתחבר לפחמן וה‪ OH-‬יוצא‪ .‬זה‬ ‫עובד באותה המידה גם עם ‪ .PBr3‬בעמוד הבא רואים את המנגנון אבל לא צריך לדעת אותו‪ :‬רק צריך‬ ‫לדעת‬ ‫שלוקחים‬ ‫חומצה‬ ‫קרבוקסילית‪,‬‬ ‫מוסיפים תיוניל כלוריד ומקבלים אסיד‪-‬‬ ‫כלוריד‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬חומצות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪225‬‬ ‫יצירת אנהידרידים מחומצות קרבוקסיליות‬ ‫יש להפריד תגובה זו מתגובת היצירה של‬ ‫אנהידירידים ציקליים‪ ,‬שנוצרים מתגובה בין שני‬ ‫קצוות של דיקרבוקסיל; יש גם אנהידרידים‬ ‫שמתקבלים משתי חומצות קרבוקסיליות שמתחברות‬ ‫יחד‪ .‬התגובה השנייה כמעט ולא קורית; אבל אם יש‬ ‫לנו דיהידריד‪ ,‬כמו שציינו קודם‪ ,‬בו שני הקצוות יכולים להתחבר תוך כדי הוצאה של מים‪ .‬תהליך זה‬ ‫מתרחשת בתאים באופן טבעי‪ ,‬מחוץ לתאים צריך לעשות זאת בחום גבוה‪.‬‬ ‫הפיכת חומצה קרבוקסילית לאמיד‬ ‫אמיד הוא יותר יציב מחומצה קרבוקסילית; יחד עם זאת‪ ,‬אי אפשר לעשות תגובה זו‪ .‬עובדה זו מפתיעה‬ ‫אותנו‪ :‬אמרנו שאי אפשר להפוך קבוצה קרבוקסילית אחת לאחרת אם היא פחות יציבה; אבל אמיד יותר‬ ‫יציב מהכל‪ .‬אם כן מדוע זה לא אפשרי?‬ ‫אם ניקח קבוצה קרבוקסילית‪ ,‬אנחנו רוצים‬ ‫להגיב אותה עם אמין ראשוני או אמוניה;‬ ‫תיאורטית‪,‬‬ ‫האמוניה‬ ‫אמורה‬ ‫להיכנס‬ ‫כנוקליאופיל אולם בפועל האמוניה היא בסיס טוב‪ ,‬החומצה הקרבוקסילית היא חומצה‪ ,‬והשניים יסתרו‬ ‫אחד את השני ונקבל מלח‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫‪226‬‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫חומצות קרבוקסיליות – אסטרים‬ ‫יצירת אסטרים‬ ‫יצירת אסטרים מחומצות קרבוקסיליות‬ ‫אפשר לקחת חומצה קרבוקסילית ולסתור את החומצה עם ‪ .NaOH‬לאחר הסתירה מקבלים מלח נתרן‬ ‫ויון קרבוקסילאט‪ .‬המלחים האלה מאוד מסיסים במים‪ .‬כמו כן יון הקרבוקסילאט הוא נוקליאופיל טוב‪,‬‬ ‫ולכן ניתן להגיב אותו עם אלקיל הלידים‪.‬‬ ‫אם האלקיל הליד שאנחנו מגיבים עם הקרבוקסילאט הוא לא מסועף וראשוני‪ ,‬ואם הקרבוקסילאט לא‬ ‫מסורבל מאוד‪ ,‬התגובה באמת מתרחשת ואנחנו מקבלים אסטר – החלפה של ה‪ OH-‬ב‪.OR-‬‬ ‫אסטריפיקציה של פישר‬ ‫שומנים ואסטרים אחרים יכולים להיווצר מתגובה בין חומצה קרבוקסילית לכהל‪ .‬התהליך הזה הוא‬ ‫תהליך בשיווי משקל ולכן לא תמיד ניתן להבטיח שהתוצר יהיה ביעילות ניצולת גבוהה‪ .‬על מנת להטות‬ ‫את זה אפשר להשתמש בעקרון לה‪-‬שטלייה‪ .‬התהליך של יצירת האסטר מכונה "אסטריפיקציה"‪ .‬התהליך‬ ‫ההפוך מכונה "הידרוליזה של האסטר"‪ .‬שני התהליכים מתרחשים בתאים לשימושים שונים‪.‬‬ ‫המנגנון הוא מנגנון חומצי‪ .‬כמו כל התהליכים‬ ‫הקרבונילים בקטליזה חומצית‪ ,‬החומצה עושה‬ ‫פרוטונציה של החמצן הקרבונילי‪ .‬שימו לב‪:‬‬ ‫הפרוטונציה היא בחמצן הקרבונילי ולא בחמצן‬ ‫של ה‪!!!OH-‬‬ ‫לאחר הפרוטונציה יש מטען חיובי על החמצן‪,‬‬ ‫והוא מקיים רזוננס של המטען עם הפחמן‬ ‫הקרבונילי‪ .‬במצב הזה נוקליאופיל )כהל‪,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬חומצות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪227‬‬ ‫‪ (R'OH‬יכול לתקוף ביתר קלות את הפחמן הקרבונילי‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬נקשר הכהל ויש על החמצן שלו‬ ‫מטען חיובי )הקשר הכפול לחמצן התפרק‪ ,‬כזכור(‪.‬‬ ‫בשלב הבא מתרחש ‪ :proton transfer‬המימן מהכהל עבר לקבוצת ‪ OH‬של החומצה הקרבוקסילית‪.‬‬ ‫התהליך הזה הוא פנים מולקולארי והוא מאוד מהיר‪ .‬כתוצאה נוצרה קבוצה עוזבת טובה שהיא מים‪,‬‬ ‫הקבוצה עוזבת ואנחנו מקבלים את האסטר‪ .‬כאשר המים עוזבים‪ ,‬לפחמן חסר קשר ולכן הוא יוצר מחדש‬ ‫את הקשר הכפול לחמצן‪ ,‬והמימן שעשה פרוטונציה יוצא‪ .‬משום כך הפרוטון הוא רק קטליזטור בתהליך‪.‬‬ ‫תוצר נוסף של האסטריפיקציה הוא מים‪.‬‬ ‫עם התהליך הזה עשו כל מיני ניסויים מעניינים‪ :‬ניתן לקחת חומצה אסטרים וכהלים שהחמצן שלהם מסומן‬ ‫כרדיואקטיבי‪ .‬רצו לבדוק האם נמצא סימון רדיואקטיבי במים; לפי המנגנון‪ ,‬בהנחה שהוא נכון‪ ,‬התשובה‬ ‫תהיה לא‪ .‬משמעות הדבר היא שהחמצן של המים הנפלטים לא מקורו בכהל אלא בחומצה‪.‬‬ ‫בניסוי אחר סימנו רק את החומצה הקרבונילית‪ .‬האם כעת המים רדיואקטיבים? התשובה היא כן – משום‬ ‫שבשלב ‪ 2‬לאחר הפרוטונציה נוצרות שתי קבוצות שוות של ‪ .OH‬לפיכך לפעמים תצא הקבוצה שהייתה‬ ‫במקור ‪ OH‬ולפעמים ייצא החמצן הקרבונילי לאחר שעבר פרוטונציה‪.‬‬ ‫הבעיה עם הריאקציה היא שהיא ריאקציה בשיווי משקל‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪228‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬תרכובות קרבוקסיליות – אסיד הלידים‬ ‫אסיד‪-‬הלידים הם חומרי מוצא טובים לכל‬ ‫החומרים שהם נגזרות שלהם )או של חומצות‬ ‫קרבוקסיליות(‪ .‬מכיוון שהם קבוצה עוזבת‬ ‫טובה‪ ,‬כמעט כל נוקליאופיל מגרש אותם‪.‬‬ ‫תגובה שלהם עם כהל תיתן לנו אסטר; בניגוד‬ ‫לתגובה הקודמת שראינו‪ ,‬כאן קבוע שיווי‬ ‫המשקל הוא לחלוטין לטובת התוצרים ואין בעיה של לה‪-‬שטלייה‪ .‬אם נגיב אסיד‪-‬הליד עם מים‪ ,‬מקבלים‬ ‫חומצה קרבוקסילית‪ .‬אם נגיב אותו עם אמין כלשהו או אמוניה נקבל אמיד‪.‬‬ ‫הידרוליזה‬ ‫המנגנון הזה זהה למנגנון האסטריפיקציה‪ :‬המים תוקפים את הפחמן הקרבונילי ונכנסים‪ ,‬הכלור עוזב‬ ‫ונוצר קשר כפול לחמצן‪ ,‬ואז בסיס חוטף מימן מהמים שסופחו‪ .‬המנגנון זהה רק שמשתמשים במים‬ ‫במקום כהל‪ ,‬ולכן התוצר הוא חומצה קרבוקסילית ולא אסטר‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬תרכובות קרבוקסיליות – אסיד הלידים‬ ‫‪229‬‬ ‫אם משתמשים בכהלים‪ ,‬כמובן‪ ,‬מתקבל אסטר‪ .‬בין אלכוהול ראשוני לשניוני ישנה עדיפות לכהל הראשוני‬ ‫כי הוא פחות מוסתר ויותר ריאקטיבי‪.‬‬ ‫המנגנון‪:‬‬ ‫חיזור של אסיד‪-‬הלידים לכהלים‬ ‫החיזור הזה נעשה בדיוק כמו‬ ‫שהופכים חומצה קרבוקסילית‬ ‫לכהל‪.‬‬ ‫כל תרכובת קרבוקסילית‪,‬‬ ‫כאשר מחזרים אותה‪ ,‬הופכת‬ ‫לכהל ראשוני!‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪230‬‬ ‫תגובה של אסיד כלורידים עם ריאגנטים אורגנומטאליים‬ ‫ריאגנט גריניארד מגיב עם אלדהידים ועם קטונים; משתמשים בו על מנת ליצור קשרי פחמן‪-‬פחמן‬ ‫ליצירת שרשרות‪ .‬אבל אם שמים אותו במים‪ ,‬מקבלים אלקאן‪ .‬כל פעם שמכניסים אותו לתרכובת עם‬ ‫מימנים פולאריים מקבלים תרכובות דמויות אלקאן‪ .‬משום כך אפשר להגיב אותו עם אלדהידים או‬ ‫קטונים אבל לא עם כהלים – שיש בהם ‪ ,OH‬שהוא דומה למים‪ .‬לפיכך אם יש לנו כהל צריך להפוך אותו‬ ‫לאלדהיד או קטון ואז להגיב אותו‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬באסיד הלידים אין ‪ OH‬והפחמן הוא חיובי כמו באלדהידים וקטונים; משום כך אסיד‬ ‫כלורידים מגיבים טוב עם ריאגנט גרינארד – ואפילו מגיבים עם שתי מולקולות של ריאגנט‪ .‬כאשר‬ ‫מגיבים את האסיד‪-‬הליד‪ ,‬הכלור עוזב ובמקומו נכנס הקבוצה ‪ R‬של ריאקנט גריניארד‪ .‬המולקולה‬ ‫הראשונה של ריאגנט גריניארד נותנת קטון‪ .‬אבל הקטון הזה גם מגיב טוב עם ריאגנט גרינארד; ולכן‬ ‫שתי מולקלות מגיבות ואנחנו מקבלים כהל שלישוני‪.‬‬ ‫שימו לב‪ :‬בהתחלה צריך להגיב בהתחלה ללא מים ורק בסוף להוסיף את המים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬תרכובות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪231‬‬ ‫‪01.06.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬תרכובות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫יצירת אסטרים נעשית על ידי הגבה של חומצה קרבוקסילית עם כהל‪ ,‬ובסביבה חומצית מקבלים אסטר;‬ ‫אומנם יש דרכים אחרות אבל זוהי ריאקציה נוחה על מנת להבין איך מסתכלים על אסטר‪ :‬אסטר מורכב‬ ‫מקטע אחד שמייצג את החומצה הקרבוקסילית וקטע שני שמייצג את הכהל‪.‬‬ ‫השמות של האסטרים ניתנים על ידי חלוקה של האסטר הנקודה ‪ ,COO‬כאשר כל החלק של ‪RCOO‬‬ ‫מקבל את השם של החומצה הקרבוקסילית‪ ,‬והחלק של '‪ R‬מקבל שם של שייר אלקילי‪ .‬הסיומת לפי‬ ‫‪ IUPAC‬היא ‪.oate‬‬ ‫אסטרים הם חומרים בעלי ריחות מאוד טובים‪ ,‬ויש אסטרים טבעיים‪ ,‬בעיקר בפירות‪ .‬בדוגמאות הבאות‬ ‫ניתן לראות אסטרים שונים שמופקים מפירות שונים והם המקנים לפירות את הניחוח האופייני שלהם‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪232‬‬ ‫קשר האסטרי נפוץ במגוון עצום של תרכובות‪ ,‬כמו שנראה שיעורי ביוכימיה; קשר דומה לו הוא הקשר‬ ‫הפוספו‪-‬אסטרי‪ ,‬בו במקום פחמן יושב זרחן‪.‬‬ ‫משפחה נוספת של חומרים ביולוגיים בהם יש אסטרים הם השמנים והשומנים – השמן והשומן כמו‬ ‫שרואים באיור הקודם מימין הוא למעשה קשרים אסטריים בין חומצה קרבוקסילית לכהל‪ ,‬כאשר ההבדל‬ ‫הוא שהשיירים של הקרבקוסיל הם מאוד ארוכים ולכן הם בעלי תכונה הידרופילית‪.‬‬ ‫יצירה של אסטרים‬ ‫סתירה של חומצה קרבוקסילית על ידי בסיס מביאה את יון הקרבוקסילאט; היון הזה הוא נוקליאופיל‪,‬‬ ‫הוא לא יכול לעשות אלימינציות כי הוא בסיס חלש אבל היו יכול לעשות תגובות התמרה בהן היון תוקף‬ ‫אלקיל‪-‬הליד ואנחנו מקבלים אסטר‪.‬‬ ‫יש כאן מגבלות רגילות של ‪ :SN2‬אלקיל הליד שלישוני לא מגיב‪ ,‬יש הפרעות מרחביות וכו'‪ .‬השיטה‬ ‫השנייה שמופיעה באיור היא השיטה של אסטריפיקציית פישר‪ .‬השיטה בעייתית כי יש בה שיווי משקל‪,‬‬ ‫ולכן מטים אותו על ידי תנאי הסביבה – הוצאת המים שנוצרים בעת הפקת האסטר‪.‬‬ ‫הדרך השלישית והקלה ביותר ליצירת אסטרים היא הפיכת ה‪ OH-‬שבחומצה הקרבוקסילית להלוגן כמו‬ ‫כלור‪ ,‬ואז כאשר מגיבים אותו עם כהל הוא נכנס במקום הכלוריד‪ .‬הדרך המפורסמת ביותר בספרות היא‬ ‫השיטה של יצירת אסטר מחומצה וכהל‪ ,‬כי היא השיטה הנפוצה בביוכימיה‪.‬‬ ‫תגובות של אסטרים‬ ‫•‬ ‫הידרוליזה – חזרה אחורה לחומצה‬ ‫קרבוקסילית‪.‬‬ ‫•‬ ‫אמינציה – להפוך אסטר לאמיד‪.‬‬ ‫•‬ ‫חיזור – קבלת אלדהידים וכהלים‪ ,‬כמו‬ ‫שניתן לחזר חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫•‬ ‫תגובה עם ריאגנט גריניארד‪.‬‬ ‫כל התהליכים האלה נעשים בדומה לתהליכים המתרחשים עם האסיד‪-‬הלידים שראינו בשיעור הקודם‪.‬‬ ‫הידרוליזה‪ :‬הפיכת אסטר לחומצה קרבוקסילית‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬תרכובות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪233‬‬ ‫תהליך זה הוא למעשה הפוך לאסטריפיקציה;‬ ‫מכיוון שלרוב ייצור אסטר הוא בשיווי משקל‪,‬‬ ‫אפשר פשוט ללכת אחורה‪ .‬ביצירת אסטר‪,‬‬ ‫הקטליזה היא חומצית; בחזרה אחורה בתהליך‬ ‫הידרוליזה אפשר להשתמש גם בסביבה‬ ‫חומצית וגם בסביבה בסיסית‪.‬‬ ‫הקטליזה החומצית ברורה‪ ,‬ועובדת לפי לה‪-‬שטלייה; הקטליזה הבסיסית היא המעניינת‪ .‬האיור הבא מציג‬ ‫את המנגנון‪ .‬בסביבה בסיסית‪ OH- ,‬הוא נוקליאופיל טוב ותוקף את הפחמן הקרבונילי‪ .‬אנחנו מקבלים‬ ‫תוצר טטראדרלי‪ ,‬וכך נוצר מצב שצריכה לעזוב אחת הקבוצות‪ .‬אם הקבוצה העוזבת היא ‪ OH‬מקבלים‬ ‫חזרה אחורה; אם ‪ RO‬עוזבת מקבלים חומצה‬ ‫קרבוקסילית‪ .‬הבעיה היא שהתוצר של‬ ‫התהליך הוא חומצה‪ ,‬והסביבה בסיסית‪ ,‬ולכן‬ ‫יש תגובה בין הסביבה הבסיסית )שמכילה‬ ‫יונים של ‪ (OR-‬והחומצה‪ ,‬כך שמקבלים יונים‬ ‫של החומצה‪ .‬אם בכל זאת רוצים לקבל את‬ ‫החומצה צריך לעצור את הריאקציה בשלב זה‪,‬‬ ‫להוסיף חומצה חזקה‪ ,‬ואז מקבלים פרוטונציה‬ ‫של היון וחזרה למצב החומצה הקרבוקסילית‬ ‫במקום הקרבוקסילאט‪.‬‬ ‫הפיכת אסטרים לאמידים‬ ‫לוקחים אמוניה או אמין ראשוני )על פי רוב(‪ ,‬האמוניה היא נוקליאופיל טוב שתוקף את הפחמן‬ ‫הקרבוקסילי ומחליף את ה‪ .OR-‬תגובה זו לא ניתן היה לעשות בחומצה הקרבוקסילית אבל כן ניתן‬ ‫לעשות‬ ‫באסטרים‬ ‫ואסיד‪-‬הלידים‬ ‫כי‬ ‫האמוניה היא בסיס ולכן תגיב עם החומצה‬ ‫בסתירה במקום בהתמרה‪.‬‬ ‫חיזור‪ :‬הפיכת אסטרים לכהלים‬ ‫הנגזרות של החומצות הקרבוקסיליות נתונות כולן לחיזור‪ ,‬מכיוון שהן נגזרות של תרכובת שניתנת‬ ‫לחיזור‪ ,‬והן כולן חוזרות למצב של כהל ראשוני‪ .‬החיזור הופך את הפחמן הקרבונילי לפחמן של כהל‬ ‫ראשוני – כי הרי חימצון של כהל ראשוני נותן חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪234‬‬ ‫הכהל השני שמתקבל לנו הוא תוצר של העזיבה של ‪ .OR‬החיזור עצמו נעשה על הפחמן הקרבונילי‪ ,‬אשר‬ ‫במקום קשר לחמצן יש לו כעת קשר ל‪ .OH-‬אנחנו רואים כאן גם הדגמה נוספת לכך שהמחזר ‪LiAlH4‬‬ ‫לא מחזר קשרים כפולים של אלקן‪.‬‬ ‫בתרכובת הציקלית שאנחנו רואים היא טבעת אסטרית‪ ,‬כי יש בה את הרצף ‪ .COOR‬הפחמן השחור‬ ‫שליד החמצן הורוד הוא למעשה פחמן הקודקוד שהיה קרבונילי; הפתיחה של הטבעת קורית עקב ניתוק‬ ‫הקשר האסטרי במהלך החיזור‪ .‬הכהל שמתקבל על ה‪ O-‬הירוק אינו תוצר חיזור‪.‬‬ ‫תגובה עם ריאגנט גריניארד‬ ‫ריאגנט גריניארד‪ ,‬הוא חומר עם מטרה מוצהרת‪ :‬הרכבה של שרשרות קצרות עם מספר פחמנים מצומצם‬ ‫ויצירה של שרשרות ארוכות עם הרבה פחמנים‪ .‬הוא מגיב עם אלדהידים‪ ,‬קטונים‪ ,‬אסיד הלידים‬ ‫ואסטרים‪ .‬הוא לא מגיב ביצירת קשר בין פחמנים עם כהלים או חומצות קרבוקסיליות‪ ,‬מכיוון שלאלו יש‬ ‫מימן חומצי עם מטען חיובי‪ ,‬שגורם למגנזיום להגיב איתו מיד ואז הריאגנט מתפרק‪.‬‬ ‫מה שמעניין הוא שריאגנט גריניארד לא ממש מגיב עם אלקיל הלידים‪ ,‬למרות שהפחמן של ההלוגן הוא‬ ‫חיובי והפחמן של הריאגנט הוא שלילי; ואולם בספרות לא מצויין שימוש בריאקציה שכזו‪ .‬ולכן‬ ‫מבחינתנו‪ ,‬לריאגנט גריניארד יש תגובה עם אלדהידים‪ ,‬קטונים‪ ,‬אסיד הלידים ואסטרים‪ .‬כמו כן הוא יכול‬ ‫להגיב עם ‪ CO2‬וגם אפשר להגיב עם מים כדי לקבל אלקאן‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬תרכובות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪235‬‬ ‫ריגאנט גריניארד הוא ‪ .RMgX‬כאשר ‪ R‬יכול להיות כל חומר – שרשרת פחמנית‪ ,‬טבעת‪ ,‬אלקן‪ ,‬בנזן‬ ‫וכדומה‪ .‬הפחמן אליו קשור המגנזיום הוא שלילי מעט‪ ,‬ואז הוא מתחבר לפחמן הקרבונילי‪ .‬ואולם‪,‬‬ ‫באסטרים‪ ,‬ההתקפה הראשונה של הריאגנט יוצרת קטון; ולכן התגובה הראשונה מובילה לתגובה שנייה‬ ‫מהירה מאוד‪ .‬כתוצאה שתי מולקולות של ריאגנט גריניארד מודבקות על הפחמן הקרבונילי – בדיוק כמו‬ ‫שקורה כשמגיבים קטון עם הריאגנט‪ .‬התוצר הוא כהל שלישוני שיכול להיות מורכב מאוד‪.‬‬ ‫שימו לב שבתגובות עם הריאגנט חייבים סביבה ללא טיפה אחת של מים או לחות כי הן הורסות את כל‬ ‫התהליך! לאחר מכן כדי לשחרר את המגנזיום מוסיפים סביבה מימית חומצית‪.‬‬ ‫הסיבוך של הריאקציות הן עם אסטרים ציקליים‪ ,‬כי בהם קשה יותר לראות את התגובה‪ .‬למעשה שתי‬ ‫קבוצות ריאגנט נדבקות לפחמן הקרבונילי‪ ,‬והחלק של ה‪ O-‬משתחרר ככהל‪) .‬תגובה תחתונה בשקף‬ ‫למעלה(‪.‬‬ ‫שומנים‬ ‫חומצות השומן הן למעשה מולקולות‬ ‫עם חלק הידרופובי וחלק הידרופילי –‬ ‫מכונות‬ ‫גם‬ ‫מולקולות‬ ‫אמפיפתיות‬ ‫)‪ .(Amphipathic‬חומצות השומן הן‬ ‫המועמדות‬ ‫הראשונות‬ ‫בקבוצת‬ ‫השומנים והשמנים‪ .‬בטבלה הבאה‬ ‫אנחנו רואים את חומצות השומן‪ ,‬כאשר‬ ‫הן מחולקות לשניים – חומצות שומן‬ ‫רוויות וחומצות שומן לא רוויות‪ .‬ניתן‬ ‫לשים לב לנקודות ההתכה‪ ,‬מעבר‬ ‫ממוצק לנוזל‪ :‬לחומצה הפלמיטית יש‬ ‫מעבר לנוזל ב‪ 69-‬מעלות‪ ,‬כלומר שבטמפרטורת החדר היא מוצק רך‪ ,‬כמו חמאה‪ .‬חומצת שומן עם אותה‬ ‫כמות פחמנים אבל לא רוויה עם קשר כפול אחד כבר יורדת בנקודת ההתכה ל‪ .13-‬ככל שיש יותר‬ ‫קשרים כפולים נקודת ההתכה יותר נמוכה‪.‬‬ ‫ההסבר לכך הוא ביציבות של המוצק‪ :‬כשאין קשרים‬ ‫כפולים‪ ,‬הזנבות יכולים להתקרב מאוד וליצור כוחות‬ ‫לונדון ביניהם‪ ,‬מה שמגדיל את יציבות המוצק‪ .‬כשיש‬ ‫קשר כפול האיזור הזה שובר את הסימטריה ומקטין את‬ ‫מידת ההתקרבות של הזנבות‪ ,‬ולכן המוצק פחות יציב‪.‬‬ ‫שמנים ושומנים‬ ‫קבוצות השומן לא חופשיות בגוף; הן מצויות בתור שמן או שמן‪ ,‬כמו התרכובת האסטרית באיור‪ .‬אלו‬ ‫למעשה הטריגליצרוליפידים – סוכר גליצרול שהוא תלת‪-‬כהל‪ ,‬כשכל קבוצת ‪ OH‬יכולה ליצור קשר עם‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪236‬‬ ‫קצה ‪ COOH‬של חומצת השומן‪ .‬ההבדל בין שמן לשומן הוא מצב הצבירה – אם‬ ‫חומצות השומן רוויות‪ ,‬זה יהיה שומן; אם הם לא רוויות‪ ,‬זה יהיה שמן‪ .‬כאשר‬ ‫מגיבים אותם בסביבה בסיסית ניתן להפריד בין הגליצרול לחומצות השומן‪.‬‬ ‫האיורים הבאים משווים בתמונה תלת מימדית בין שומן רווי לשומן לא‪-‬רווי‪ .‬ניתן‬ ‫לראות מדוע השומן הלא רווי פוגע בקירבה בין המולקולות ועל כן בנקודת‬ ‫ההתכה שלהם‪.‬‬ ‫יצירת סבון‬ ‫ניתן לקחת שמן צמחים או שומני בעלי חיים‪ ,‬לבשל אותם בסביבה בסיסית‬ ‫ומקבלים מלח של חומצות השומן‪ .‬המלח הזה הוא חומר מוצק – והוא למעשה‬ ‫הסבון כפי שאנו מכירים אותו‪ .‬לתהליך הזה קוראים ‪.Saponification‬‬ ‫האם המלח מסיס במים? הרי שכמעט‬ ‫כל מלחי הנתרן מסיסים במים;‬ ‫ובאמת מבחינת הנתרן הוא מתפרק‪.‬‬ ‫אולם השומן הוא אמפיפטי‪ ,‬ולכן הם‬ ‫יוצרים‬ ‫מיצלות‪.‬‬ ‫מבחינה‬ ‫תרמודינמית‪ ,‬הדבר שגורם למיצלה‬ ‫להיווצר באופן ספונטני הוא שה‪-‬‬ ‫‪∆G‬של התהליך מאוד שלילי )החל‬ ‫מריכוז מינימלי כלשהו(‪.‬‬ ‫מכיוון ש‪∆G-‬שלילי‪ ,‬ודלתא ג'י שווה ל‪ ,dH-TdS-‬מסתבר שהזנב ההידרופובי לא מסתדר עם המים ויש‬ ‫מולקולות של מים שמסתדרות מסביבו בכמויות גדולות‪ .‬כאשר המולקולה לא נמצאת במיצלה‪ ,‬היא‬ ‫גורמת למים לשבת באופן מסודר סביב הזנב; מכיוון שיש עלייה בסדר‪ ,‬יש ירידה באנתרופיה‪.‬‬ ‫ברגע שנוצרת המיצלה‪ ,‬כל הזנבות ההידרופובים‬ ‫שהעסיקו מולקולות מים משתחררות מהמים‪ ,‬וכך‬ ‫האנתרופיה עולה‪ .‬המעבר למיצלה מונע מכוח‬ ‫האנתרופיה בעיקר‪ .‬כשאנחנו טוענים שהראש‬ ‫ההידרופילי בחוץ והכוחות ההידרופובים בפנים‪,‬‬ ‫צריך להיזהר במונח הכוח ההידרופובי‪ :‬ההתאגדות‬ ‫ההידרופובית לא נובעת ממשיכה בין זנבות‬ ‫הידרופובים אלא דחייה מצד המים‪.‬‬ ‫המיצלות‪ ,‬שהן הידרופיליות בחוץ ושומניות בפנים‪ ,‬הן קטנות מאוד – ניתן לראותן במיקרוסקופ אך לא‬ ‫בעין רגילה‪ .‬התהליכים האלה מואצים כאשר יש גרגירי אבק או פיח שמהווים גרעין שסביבו ניתן ליצור‬ ‫את המיצלה כי הוא סופח אליו את הזנבות ההידרופובים‪ .‬זו הסיבה לכך שסבון מנקה‪ :‬מולקולות הסבון‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬תרכובות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪237‬‬ ‫יוצרות מיצלות סביב הפיח והאבק המלכלכים אותנו‪ ,‬וכאשר שוטפים במים המים לוקחים את המיצלות‬ ‫בעזרת הראשים ההידרופובים שלהם‪.‬‬ ‫שימו לב שהמלח הזה גורם לשינו בערך הגבה‪ ,‬וזה עשוי לגרום לתגובות שונות בעור‪ ,‬ולכן יש בעיה עם‬ ‫הסבון הזה‪ .‬בעיה שנייה שלו היא שהוא יוצר מלח קשה תמס עם יוני קלציום או מגנזיום‪ .‬אם היונים‬ ‫האלה נמצאים במים הם יכולים ליצור מלחים קשים‪ ,‬וכך במים קשים הסבון מאבד מיעילותו וגם נוצרים‬ ‫כתמים לבנים על החומר המנוקה עם הסבון‪.‬‬ ‫יחד עם זאת הסבון קיים שנים רבות; כשהתחילו להבין איך זה עובד ניסו ליצור סבונים מלאכותיים‬ ‫שיימנעו תופעות אלו‪ .‬חומרים אלו הם הדטרגנטים‪ :‬לוקחים חלק הידרופובי מאוד ארוך אבל בקצהו‬ ‫במקום חומצה קרבוקסילית שמים קובצה סולפונאטית‪ .‬היא ראש‬ ‫הידרופילי אז היא עובדת כמו סבון רגיל; היתרון הוא שהיא נגזרת‬ ‫של חומצה גופרתית‪ ,‬שהיא חומצה חזקה‪ ,‬ולכן היא לא עוברת‬ ‫הידוליזה וה‪ pH-‬לא משתנה‪ ,‬ואפשר להשיג אפילו ‪ pH‬נמוך מ‪.7-‬‬ ‫יתרון שני הוא העובדה שהיון הזה לא מגיב עם סידן או מגנזיום ולכן לא יוצר משקעים‪ .‬רוב הסבונים‬ ‫שאנחנו מכירים בתכשירי ניקוי היום הם נגזרות כאלו‪ .‬ה‪ R-‬הוא משהו עם ‪ 15-16‬פחמנים לקבלת אפקט‬ ‫הסבון‪ .‬יש דטרגנט מפורסם אחד שמשמש יותר למחקר מאשר לניקיון‪ ,‬כי אחד הדברים שסבונים עושים‬ ‫הוא הידרוליזה של חלבונים‪ .‬מסיבה זו שטיפת ידיים בסבון משמידה וירוסים‪ .‬הדטרגנט הזה הוא סודיום‬ ‫דודציל סולפאט ‪.SDS -‬‬ ‫פוספוליפידים‬ ‫הפוספוליפידים מבוססים על אסטרים של פוספט‪ .‬אם יש קשר ‪ OR‬אחד זה מונו‪-‬אסטר; שניים זה די‪-‬‬ ‫אסטר; ושלושה זה טרי‪-‬אסטר‪ .‬תהליך הפוספורילציה שמתרחש בתאים‪ ,‬שאנו כבר מכירים‪ ,‬הוא למעשה‬ ‫הדבקה של פוספט על שייר של חומצת אמינו‪ ,‬היוצרת קשר פוספטאסטרי וגורמת להפעלה או השתקה‬ ‫של פעילות מסויימת של החלבון‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪238‬‬ ‫פוספואצילגליקוצרולים‬ ‫הקשר האסטרי השלישי בגליצרולים האלה הוא‬ ‫לפוספט ולא לחומצת שומן; משום כך חומרים אלו‬ ‫מכונים פוספוליפידים‪ .‬כתוצאה יש מטען ואנחנו‬ ‫יודעים שיש ממברנות עם מטענים שונים‪ ,‬וההבדלים‬ ‫האלה נוצרים על ידי כך שלקבוצה הכהלית של‬ ‫הפוספט יכול להיות קשר עם כהל כלשהו ליצירה של‬ ‫מטען שונה‪ .‬בצורה זו יש כאן למעשה שני קשרים‬ ‫פוספואסטרים‪.‬‬ ‫אם קושרים חנקנים למעשה שנושאים‬ ‫מטען חיובי‪ ,‬אנחנו מקבלים איזון של‬ ‫המטען השלילי וכך הקטנה של‬ ‫המטען‪ .‬הפוספוליפיד צפאלין הוא‬ ‫פוספוליפיד שנפוץ בממברנה של‬ ‫חיידקים‪ .‬הפוספוליפיד הזה נחשב‬ ‫למעניק מטען נייטרלי‪ ,‬כי יש גם פלוס‬ ‫וגם מינוס; גם הפוספוליפיד השני‪,‬‬ ‫שנפוץ בהרבה תאים‪ ,‬נותן מטען‬ ‫נייטרלי‪ .‬הפוספוליפיד השלישי שקיים‬ ‫לרוב במיטוכונדריות‪ ,‬הוא עשוי‬ ‫מנגזרת של חומצת האמינו סרין‬ ‫והמטען הכולל שלו הוא דווקא שלילי‪.‬‬ ‫איזורים עשירים בו בעלי מטען ולכן‬ ‫מפעילים כוחות חשמליים על קטיונים וכדומה‪.‬‬ ‫הראש הפולארי שמופיע באיורים של פוספוליפידים הוא האיזור של הפוספט‪ ,‬בו יש מטענים חשמליים‪,‬‬ ‫והזנבות הם חומצות השומן‪.‬‬ ‫מכיוון שלפוספוליפידים יש שני זנבות ולא זנב אחד‪ ,‬אין אפשרות להידחס מספיק ליצירת מיצלה; ולכן‬ ‫פוספוליפידים במים‪ ,‬מעל ריכוז מסויים‪ ,‬יוצרים באופן ספונטני בי‪-‬לייר )דו‪-‬שכבה( על מנת להרחיק את‬ ‫הזנבות מהמים ולהגדיל את האנתרופיה‪ .‬אינטראקציות הידרופוביות קיימות בתוך הבילייר בין הזנבות‪,‬‬ ‫והראשים פונים לתמיסה‪ .‬הכדור הזה‪ ,‬שהוא מעט גדול יותר ממיצלה‪ ,‬מכונים ליפוזום‪ ,‬והם מכילים מים‬ ‫גם מבפנים‪ .‬הם מהווים מודל עבור ביוכימאים לתא‪ ,‬והיום יודעים להכניס בהם חלבונים להדמיית פעילות‬ ‫תעלות‪ ,‬מכניסים בהם תרופות הידרופוביות שלא מגיעות לתאים וכדומה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬תרכובות קרבוקסיליות – המשך‬ ‫‪239‬‬ ‫ספינגוזינים‬ ‫פוספוליפידים שאופייניים למערכת העצבים‪ ,‬בעיקר במוח ובחוט השדרה‪ .‬הידוע בהם הוא ספינגומיילין‪,‬‬ ‫שיוצר מיילין שהוא החומר שעוטף את אקסון העצב‪.‬‬ ‫יש לחומר שרשרת ארוכה של כהל‪,‬‬ ‫חומצת שומן מאוד ארוכה‪ ,‬ועוד חומר‬ ‫הידרופובי‪ .‬תהליך הסינתזה הוא מאוד‬ ‫מורכב‪,‬‬ ‫והרבה‬ ‫מחלות‬ ‫עצבים‬ ‫דגנרטיביות יש פגיעה בייצור של‬ ‫החומר האלה‪ .‬דוגמה היא מחלת הטאי‪-‬זקס‪ ,‬שבה החומרים לא עוברים מטאבוליזם של פירוק‪ ,‬הם‬ ‫מצטברים במוח ולכן פוגעים בילד‪.‬‬ ‫באיור משמאל רואים דוגמה של ספינגומיילין‪.‬‬ ‫אחד הדברים שצריך לזכור‪ ,‬הוא שלכל הסמלים‬ ‫שמופיעים בביולוגיה באותיות כלליות יש‬ ‫משמעות כימית ולמעשה כל הפעילויות של‬ ‫החומרים הביולוגיים יש להם הסבר כימי‬ ‫וביוכימי‪ .‬אנחנו שואפים ללמוד להבין איך לקשר‬ ‫בין הקשרים הכימיים לקשרים הביולוגיים‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪240‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬האמינים‬ ‫אמינים הם תרכובות אורגניות של‬ ‫חנקן‪ .‬הם כוללים את כל אותם‬ ‫חומרים שאינם כוללים קשר כפול‬ ‫לפחמן‪ .‬הם מכילים לפחות חנקן‬ ‫אחד או שניים בתוך השרשרת‪.‬‬ ‫צמחים עשירים בתרכובות אלו‬ ‫מאוד‪ ,‬וגם דגים‪.‬‬ ‫שם אחר לאמינים שמקורם בצמחים הוא אלקלואידים‪ ,‬ויש להם תכונות קישור לרצפטורים במוח ולכן‬ ‫משמשים בסמים רבים‪ .‬רוב האמינים חומרים מסריחים במיוחד‪.‬‬ ‫נומנקלטורה‬ ‫ניתן לחלק אמינים לראשוני‪ ,‬שניוני‬ ‫ושלישוני‪,‬‬ ‫כאשר‬ ‫כאן‬ ‫מתמקדים‬ ‫בחנקן‪ ,‬ובודקים כמה קבוצות פחמניות‬ ‫קשורות לחנקן‪.‬‬ ‫רוב האמינים הפעילים הם אמינים‬ ‫ראשוניים ושלישוניים; יש גם רבעוניים‪ ,‬כאשר בהם הפחמן קשור בארבעה קשרים‪.‬‬ ‫אם התרכובות פשוטות‪ ,‬השם מקבל את הסיומת ‪ ,amine‬בהנחה שאין קבוצות פונקציונאליות אחרות‪.‬‬ ‫כאשר יש עוד קבוצות פונקציונאליות‪ ,‬בוחרים את השרשרת הראשית כבעלת הקבוצה הפונקציונאלית‬ ‫האחרת והאמין הוא הסתעפות‪ .‬במצב כזה יש תחילית של ‪ ,amino‬כי מסתכלים עליו כשייר‪ .‬המספור‬ ‫מתחיל באופן כזה שהקבוצה הפונקציונאלית הקובעת תקבל את המספור הנמוך ביותר‪.‬‬ ‫באמינים שניוניים או שלישוניים‪ ,‬אם הקבוצות ‪ R‬הן‬ ‫זהות אנחנו פשוט מציינים כמה קבוצות כאלה יש‪:‬‬ ‫למשל טריאתילאמין או דיפנילאמין‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬אם הקבוצות שונות‪ ,‬בוחרים את השייר‬ ‫עם השרשרת הארוכה ביותר והוא ייתן את הסיומת‬ ‫של השם – למשל פרופילאמין אם‬ ‫פרופיל היא‬ ‫הארוכה ביותר‪ .‬אם יש עכשיו שתי הסתעפויות של‬ ‫מתיל‪ ,‬אנחנו מציינים אותן כדימתיל אך לא בעזרת‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬האמינים‬ ‫‪241‬‬ ‫מספור כי אם בעזרת האות ‪ N‬המסמנת שהם יושבים על החנקן‪.‬‬ ‫יש אמינים ארומטיים בהם נגענו כשדיברנו על בנזן‪ ,‬ביניהם הפירמידינים‪.‬‬ ‫תכונות פיזיקליות של אמין‬ ‫דומות מאוד לתכונות של אמוניה‪:‬‬ ‫•‬ ‫נמצאים בהיברידיזציה של ‪.SP3‬‬ ‫•‬ ‫יוצרים קשרים בזווית של ‪ 109‬מעלות‪.‬‬ ‫•‬ ‫מולקולה בעלת מומנט דיפול מוגבר‪ ,‬כנראה עקב זוג האלקטרונים ‪ LP‬על החנקן‪.‬‬ ‫•‬ ‫בשל היותן מולקולות פולאריות‪ ,‬אם יש לחנקן מימנים ניתן ליצור קשרי מימן‪ ,‬מה שמוביל להגבהת‬ ‫נקודת הרתיחה‬ ‫‪ -‬אך לא‬ ‫לרמות של כהלים או חומצות‬ ‫קרבוקסיליות‪.‬‬ ‫•‬ ‫אם קבוצות ‪ R‬לא גדולות‪,‬‬ ‫תודות‬ ‫המימן‪,‬‬ ‫לקשרי‬ ‫החומרים מסיסים במים‪.‬‬ ‫•‬ ‫חומרים‬ ‫בסיסיים‬ ‫–‬ ‫זוג‬ ‫האלקטרונים ‪ LP‬נוטה לקבל מימן מהמים ולכן מתפקד‬ ‫כבסיס‪.‬‬ ‫•‬ ‫קשרי מימן )התמונה משמאל(‪:‬‬ ‫תגובות‬ ‫התגובה הבאה מראה את תהליך התגובה‬ ‫הבסיסית של אמינים‪.‬‬ ‫כל אמין יכול להיות בתמיסה בשתי‬ ‫צורות‪ :‬צורה מיוננת וצורה נייטרלית‪.‬‬ ‫הכל תלוי ב‪ pH-‬של התמיסה‪ .‬אם נתון ‪ pH‬ורוצים לבדוק מה ריכוז החלקיקים המיוננים והחלקיקים הלא‬ ‫מיוננים‪ ,‬אנחנו יכולים להשתמש במשוואת אנדרסון‪.‬‬ ‫אמידים הם בסיסים חלשים‬ ‫אמידים מקיימים רזוננס של זוג האלקטרונים ה‪ LP-‬של החנקן‪ ,‬ולכן הזוג אלקטרונים אינו פנוי להתקפה‬ ‫של חומצות עליו‪ .‬אם יגיע פרוטון הוא לא ימצא את זוג האלקטרונים; ולכן אמידים אינם בסיסיים‪ ,‬בטח‬ ‫ובטח שלא כמו אמינים‪ .‬לפעמים מתקבלת בסיסיות אבל אז רואים שהתגובה עם הפרוטון היא דווקא על‬ ‫החמצן ולא על החנקן‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫‪242‬‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫בטבלה הבאה מפורטים אמינים שונים עם ה‪ pKa-‬שלהם‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אמינים – המשך‬ ‫‪243‬‬ ‫‪02.06.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אמינים – המשך‬ ‫התהליכים של אמינים‬ ‫יצירה של אמינים‬ ‫•‬ ‫תגובה בין אלקיל הלידים לאמינים‪ .‬הבעיה עם התגובה הוא שהאלקיל הליד הוא גם נוקליאופיל‬ ‫שאינו פחות טוב מאמוניה‪ ,‬ולכן נוצרת לרוב תערובת של לפחות אמין ראשוני ואמין שניוני‪.‬‬ ‫•‬ ‫אמינים עם תוספת של פחמן בעזרת אלקיל הלידים – מגיבים אלקיל‪-‬הליד עם יון הציאניד‪ ,‬מתקבל‬ ‫‪ RCN‬ואפשר את החומר הזה לחזר ולקבל קבוצה אמינית במקום הניטריל‪ .‬האמין שנוצר ארוך‬ ‫בפחמן אחד משרשרת המוצא‪.‬‬ ‫•‬ ‫חיזור של אמידים – לרוב נותנים תחילה חומצה קרבוקסילית‪ ,‬ואי אפשר להגיב אותה עם אמוניה;‬ ‫לפיכך קודם הופכים את החומצה הקרבוקסילית לאסיד‪-‬כלוריד‪ ,‬ואת האסיד‪-‬כלוריד מגיבים עם‬ ‫אמוניה לקבלת אמיד‪ .‬חיזור של אמיד נותן אמין‪ .‬מספר הפחמנים באמין הסופי שווה למספר‬ ‫הפחמנים שהיה בחומצה הקרבוקסילית‪.‬‬ ‫•‬ ‫תגובת שיחלוף הופמן – גם בתגובה זו מחזרים אמיד לאמין; המנגנון של התהליך מאוד מורכב‪ ,‬אבל‬ ‫מה שקורה הוא שמהפחמן הקרבונילי יוצא החוצה כ‪ CO2-‬והאמין המתקבל מכיל פחמן אחד פחות‬ ‫ממה שהיה בחומצה הקרבוקסילית איתה התחלנו‪ .‬זוהי שיטה לקיצור שרשרות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪244‬‬ ‫מבנה של חומצות אמינו‬ ‫חומצות אמינו הן הבסיס להבנת התפקוד של חלבונים‪ .‬בחומצה אמינית‪ ,‬כפי שניתן לראות באיורים‪ ,‬יש‬ ‫קבוצה קרבוקסילית מצד אחד שהיא חומצה חלשה ולכן יכולה להיות מיוננת או לא מיוננת )בלי פרוטון‬ ‫או עם פרוטון(‪ .‬קיים שיווי משקל בין המצבים‪.‬‬ ‫הקצה השני של חומצות האמינו הוא הקצה האמיני‪ ,‬שגם הוא מתנהג כמו בסיס וחומצה‪ :‬הוא יכול להיות‬ ‫עם מימן על החנקן במצב ‪ protonated‬ויכול להעביר את החמצן אל המים‪.‬‬ ‫בשאלה האם לחומצה אמינית יש מטען חשמלי‪ ,‬אנחנו נסתכל על מה קורה בחומצה אמינית בודדת ואז‬ ‫נראה מה קורה באופן כללי בחלבון‪.‬‬ ‫במצב החומצי של הקצה האמיני יש לאמין ארבעה קשרים )‪ .(NH3+‬הוא יכול לעבור למצב הבסיסי‬ ‫)‪ .(NH2‬ה‪ pKa-‬של שיווי המשקל שווה ‪ .9-10‬בקצה הקרבוקסילי‪ ,‬המצב החומצי הוא ‪ COOH‬והמצב‬ ‫הבסיסי הוא ‪ .COO-‬ערך ‪ pKa‬הוא ‪.4-5‬‬ ‫כאשר אנחנו רוצים להחליט אם קצה מסויים מיונן או לא‪ ,‬אנחנו צריכים להסתכל על ה‪ pH-‬של הסביבה‬ ‫בה נמצאת חומצת האמינו‪ .‬נוכל להשתמש במשוואת אנדרסן‪ ,‬על מנת לדעת מה היחס בין המולקולות‬ ‫במצב בסיסי והמולקולות במצב חומצי‪ ,‬היות ואנו יודעים ‪ pH‬ויודעים ‪.pKa‬‬ ‫אנחנו יודעים שאם ‪ pH‬שווה ל‪ pKa-‬אנחנו נמצאים בסביבה של בופר‪ ,‬ואז החלוקה בין המצבים היא‬ ‫‪ .50:50‬אם נשים אותם ב‪ pH-‬חומצי מאוד‪ ,‬קרוב לוודאי שהריאקציה תלך לכיוון החומצי ואז רוב‬ ‫הקרבוקסילית והאמינים יהיו במצב ה‪ protonated-‬שלהם‪ .‬מצב זה מודגם באיור בשקף‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אמינים – המשך‬ ‫‪245‬‬ ‫משמעות הדבר שאם המצב הזה נכון עבור כל קבוצות האמינו ואם נניח של‪ R-‬אין מטען‪ ,‬יוצא מכך שלכל‬ ‫חומצות האמינו ב‪ pH-‬חומצי מאוד יש מטען חיובי‪.‬‬ ‫כאשר עולים עם ה‪ pH-‬לאיזור ‪ ,4-5‬אנחנו לא משפיעים על הקצה האמיני אבל כעת מגיעים למצב בו‬ ‫חצי מהמולקולות במצב קרבוקסילי‪-‬מיונן וחצי לא‪ .‬שימו לב שעדיין לא השתנה הקצה האמיני‪.‬‬ ‫כאשר מגיעים ל‪ ,pH=7-‬זה עדיין מאוד נמוך מהקבוע של קצה האמינו אבל מאוד גבוה מהקבוע של‬ ‫הקצה הקרבוקסילי‪ .‬לפיכך‪ ,‬הקצה האמיני יישאר מיונן ועם מטען חיובי והקצה הקרבוקסילי ברוב‬ ‫המולקולות יהיה מיונן גם הוא – כלומר שלילי‪ .‬המטען הכולל הוא נייטרלי וזה המצב הכללי בגוף שלנו‬ ‫)כי זה ה‪ .(pH-‬אבל זה לא ממש מטען נייטרלי‪ ,‬כי יש עליו שני מטענים סותרים ולכן זה מכונה‬ ‫‪.zwitterions‬‬ ‫רק ב‪ pH-‬גבוה מעל ה‪ pKa-‬של הקבוצה האמינית נקבל מצב שבו הקבוצה האמינית לא מיוננת ואז‬ ‫המטען של החומצה האמינית יהיה מטען שלילי‪.‬‬ ‫מיון חומצות אמינו‬ ‫המיון נעשה לפי קבוצת ה‪ R-‬של‬ ‫חומצת האמינו‪ .‬השקף הבא מראה את‬ ‫חומצות האמינו ההידרופוביות‪ .‬שימו‬ ‫לב שגליצין היא חומצת האמינו‬ ‫היחידה‬ ‫שאינה‬ ‫כיראלית‪.‬‬ ‫השייר‬ ‫בקבוצה זו הוא אלקאני הידורפובי‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪246‬‬ ‫חומצות האמינו הבאות מכילות קובצה‬ ‫של ‪ ,OH‬והן אלו שלרוב יכולות‬ ‫לעבור פוספורילציה – כי הם יכולות‬ ‫ליצור קשר פוספו‪-‬אסטרי‪.‬‬ ‫באיור‬ ‫הבא‬ ‫מופיעות‬ ‫הקבוצות‬ ‫המקבילות‪ ,‬שיש להם גופרית במקום‬ ‫חמצן‪ .‬הן יוצרות קשרי די‪-‬סולפידים‬ ‫או קושרות פוספט על ידי קשר פוספט‪-‬‬ ‫תיולי‪.‬‬ ‫ישנן חומצות אמינו חומציות‪ ,‬שיש להן‬ ‫עוד קבוצה של חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫הקבוצות האלה נותנות מטען שלילי‪,‬‬ ‫וחלבון שעשיר בהן ימשוך מטענים‬ ‫חיוביים‪ .‬בהרבה מקרים למטען הזה יש‬ ‫חשיבות‬ ‫אדירה‬ ‫בקיפול‪.‬‬ ‫אחת‬ ‫האפשרויות לבחון זאת היא לשנות את‬ ‫החומצה האספרטית למשל לאספרגין‬ ‫–‬ ‫שמכיל‬ ‫אמיד‬ ‫במקום‬ ‫חומצה‬ ‫קרבוקסילית‪ ,‬האחד הוא למעשה‬ ‫האמיד של השני‪ .‬המטען השלילי נעלם‬ ‫עקב המוטציה וכך אפשר לבדוק את‬ ‫חשיבות של המטען השלילי‪.‬‬ ‫ישנן גם חומצות אמינו עם מטען חיובי‪,‬‬ ‫שמכילות אמין בתור שייר‪ .‬האמין נותן‬ ‫מטען חיובי‪ .‬כשעושים אלקטרופורזה‬ ‫של חלבונים הם נודדים בג'ל בהתאם‬ ‫למטען – וזה מושפע מחומצות האמינו‬ ‫בחלבון‪.‬‬ ‫כמו כן ישנן חומצות אמינו עם טבעת‬ ‫בנזן )בעמוד הבא‪ ,‬משמאל למעלה( –‬ ‫לחומצות האלה יש בליעה באיזור‬ ‫שאנו יכולים לאתר ולזהות את‬ ‫החלבונים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אמינים – המשך‬ ‫‪247‬‬ ‫ישנן גם חומצות אמינו עם טבעות‬ ‫מעורבות )הטרוציקליות(‪ .‬החומצה‬ ‫הכי קשה להבנה נמצאת בקבוצה זו –‬ ‫כי בחומצה זו יש למעשה קצה אמיני‬ ‫שיוצר ציקליזציה עם הפחמנים של‬ ‫השייר‪ ,‬ולכן מקבלים מבנה מוזר‬ ‫לחומצת האמינו‪ .‬ואמת‪ ,‬חומצת האמינו‬ ‫הזו מופיע במקומות של שינוי במבנה‬ ‫השניוני‪ ,‬כי זה מעוות את הגיאומטריה‬ ‫בסביבה‪ .‬רצפים של פרולין גם מושכים‬ ‫ליגנדים ספציפיים שמזהים אותו‪,‬‬ ‫והיום עוסקים רבות בתרומה של‬ ‫פרולין לחלבונים המכילים אותו‪.‬‬ ‫בטבלה הבאה רואים את כל החומצות‬ ‫כאשר נתון ה‪ pKa-‬של החומצה‬ ‫הרקבוקסילית‪ ,‬של הקצה האמינו‪ ,‬ושל השייר הצדדי )אם קיים(‪ .‬אנחנו רואים שזה די תואם את מה‬ ‫שמוכר לנו מסביבות אחרות )האמין בסיסי‪ ,‬הקרבוקסיל חומצי(‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫כימיה אורגנית סיכומים‬ ‫‪248‬‬ ‫חלבונים‬ ‫אומנם אפשר ליצור פפטידים גם על ידי תגובות כימיות וללא ריאקציות ביולוגיות‪ ,‬אולם זה לא פשוט‪:‬‬ ‫התגובה בין הקרבוקסיל לאמין אינה פשוטה כלל ולכן אנזימי הריבוזום בהחלט מקצרים את התהליך‪.‬‬ ‫משום כך לרוב היום מייצרים אוליגונוקליאוטיד שמקדד לפפטיד המבוקש ואז מכניסים אותו לחיידק‬ ‫שמשתמש במערכת הסינתזה שלו לייצור הפפטיד‪.‬‬ ‫הפחמן הקרבונילי של חומצת האמינו מתחבר לחנקן של החומצה הבאה – כלומר ירד ‪ OH‬של החומצה‬ ‫הקרבוקסילית ו‪ H-‬של החנקן‪ .‬משמעות הדבר שהייתה ירידה של מולקולת מים; פירוק חלבונים נעשה‬ ‫על ידי הידרוליזה‪ .‬אם נסתכל על המולקולה נראה שיש בה קרבוניל קשור לחנקן – אמיד‪ .‬זוג‬ ‫האלקטרונים שעל החנקן למעשה ברזוננס ואנו לא יודעים איפה הוא נמצא‪ .‬כתוצאה מכך יש היברידיזציה‬ ‫של ‪ SP2‬לאטומים המרכזיים ולכן המולקולה יוצרת קשר שטוח ואין פה אפשרות סיבוב! זאת לעומת‬ ‫הקשרים בין פחמנים או בין פחמן‪-‬חנקן שהוא קשר סיגמה וניתן לסיבוב‪ .‬עובדה זו משפיעה על מבנה‬ ‫החלבונים‪.‬‬ ‫בשקף הבא גם ניתן לראות יצירה של חלבון‪.‬‬ ‫נניח שקשרנו הרבה חומצות אמינו; הן נקשרות מהאיזורים הקרבוקסילי והאמיני‪ ,‬שנתנו את המטען‬ ‫לחומצת האמינו הבודדת‪ .‬אבל לאחר יצירת הקשר אין מטען‪ .‬לכן מה שנותן את המטען לחלבונים הוא‬ ‫המטען של הקרבוקסיל והאמין בקצוותיו וכן המטענים של השיירים‪ ,‬אם יש‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :23‬אמינים – המשך‬ ‫‪249‬‬ ‫באיור הזה הריבועים מסמלים איזורים שטוחים‪ .‬האיזורים האלה קובעים בהרבה מקרים את המבנה של‬ ‫החלבון‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב וברקאי פלום‬