‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫‪223‬‬ ‫‪24.05.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫בשיעור זה אנחנו נראה מדוע כשמסתכלים על פתוגנים‪ ,‬ובמיוחד על וירוסים – שהם פאראזיטים‬ ‫אובליגטוריים – אנו עדיין עוסקים בביולוגיה של התא‪ .‬שיעור זה מעט שונה מהאחרים כי אנחנו ננסה‬ ‫להתחיל לראות נתוני אמת ממעבדות וזוהי הזדמנות לראות איך נעשה מחקר‪.‬‬ ‫הקדמה‬ ‫אם אנחנו מסתכלים על פתוגנים דוגמת נגיפים הקיימים היום‪ ,‬ניתן לומר שבשל יכולת הניצול של‬ ‫המנגנונים והמאגרים הנמצאים בתאים אנחנו יכולים להגדיר את הנגיפים כמומחים והעתיקים ביותר מבין‬ ‫האורגניזמים החיים‪.‬‬ ‫נגיפים שמנצלים את התאים עושים זאת במנגנון שהוא מהותי להבנת הפעילות של הפתוגן‪ .‬אם אנחנו‬ ‫בוחנים היום פתוגנים של אנימליים בכלל ובני אדם בפרט‪ ,‬ההבנה של המקומות בהם הפתוגנים נמצאים‬ ‫היא‪-‬היא ההבנה שתוביל אותנו לדרכי טיפול וריפוי‪.‬‬ ‫טפילות‪ :‬החיים הטובים‬ ‫כשאנו מדברים על פתוגנים אנחנו עוסקים‬ ‫למעשה בפאראזיטים‪ .‬בתמונה ניתן לראות‬ ‫טפיל – פרעוש – אולם גם אם מגדילים את‬ ‫רגלו של הפרעוש ניתן לראות טפילים אחרים‬ ‫שמטפילים את הפרעוש‪ ,‬כמו הקרדית – חרק‬ ‫טפיל של פרעוש‪ .‬כשמתמקדים בקרדית רואים‬ ‫נקודות שהן מושבות חיידקים שטופלות את הקרדית; בתוך החיידקים היינו יכולים לראות בקטריופאג'ים‬ ‫– נגיפים התוקפים חיידקים‪ .‬זוהי סדרה של תצורות חיים פאראזיטיות‪.‬‬ ‫צורות שונות של טפילים אנושיים‬ ‫נגיפים‬ ‫אם נסתכל על פאראזיטים אנושיים אנחנו רואים קטגוריות שונות‬ ‫לפאראזיטים‪ :‬משמאל אנו רואים תמונה של נגיף הפוליו; נגיף זה הוא‬ ‫למעשה צבר של חלבונים וחומר גנטי )‪ RNA‬במקרה זה(‪ .‬ניתן להתרשם‬ ‫מגודלו הקטן מאוד – כ‪ 30-‬ננומטר קוטרו‪ .‬הגנום של הפוליו כולל רק כ‪-‬‬ ‫‪ 7500‬חומצות גרעין )זוגות בסיסים(‪ ,‬ואנחנו יכולים להבין שגנום כה קטן מאפשר מורכבות ביולוגית‬ ‫מאוד מוגבלת וקטנה‪ ,‬כ‪ 10-‬טיפוסי חלבונים שונים המקודדים על גדיל ה‪.RNA-‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪224‬‬ ‫אין לנו כאן מאפיינים רבים שלמדנו כהכרחיים לתאים‪ :‬ממברנות‪ .DNA ,‬אפילו צריכה קבועה של‬ ‫אנרגיה אינה קיימת בנגיף בודד שאינו נמצא בתא – לנגיף בודד אין אלמנטים המאפשרים‬ ‫מטאבוליזם‪ ,‬ולכן מחוץ לקונטקסט התאי הם לא נחשבים יצורים חיים‪.‬‬ ‫מה בכל זאת קיים? החלבונים של מעטפת הנגיף מאפשרים קישור עם התא‪ ,‬דבר שיאפשר תהליך‬ ‫מטאבולי‪ .‬התהליך המטאבולי החשוב הוא התרבות – יצירה של נגיפים חדשים‪ .‬העברת החומר הגנטי‬ ‫לתא תאפשר יצירה של אלמנטים הכרחיים ליצירה של נגיפים חדשים‪.‬‬ ‫וירוסים מורכבים מגנום קטן ביצור קטן ופשוט מאוד‪ ,‬המורכב ממספר מצומצם של חלבונים‪.‬‬ ‫חיידקים )פרוקריוטיים(‬ ‫שימו לב‪ :‬התמונה של ‪ Vibrio Cholerae‬מראה למעשה ‪ Toxoplasma gondi‬וההיפך‪.‬‬ ‫חיידק הכולרה הוא כבר קפיצת מדרגה מהנגיפים – בחיידק ניתן‬ ‫לזהות את כל התכונות שקבענו כתכונות מינימליות לקביעה‬ ‫שהיצורים הם חיים‪ ,‬שכן החיידק הוא תא – גם אם לא אאוקריוטי –‬ ‫ולכן יש לו ממברנה שמפרידה את תוכנו מהסביבה‪ DNA ,‬כחומר‬ ‫גנטי‪ ,‬והוא מסוגל לקיים מטאבוליזם וצורך אנרגיה בכל רגע נתון‪.‬‬ ‫המורכבות הזו מתבטאת כבר בגודל של הגנום – כאן כבר קיימים ‪ 4‬מיליון זוגות בסיסים‪.‬‬ ‫חד‪-‬תאיים )פרוטוזואה(‬ ‫סוג נוסף של פאראזיטים הומניים הם הטוקסופלזמה גונדי‪,‬‬ ‫פרוטוזואה – יצור חד תאי אאוקריוטי‪ ,‬שבו ניתן לזהות את‬ ‫המאפיינים‬ ‫האאוקריוטיים‪:‬‬ ‫גרעין‪,‬‬ ‫תוספת‬ ‫מורכבות‬ ‫המתפרשת בתוספת חומר גנטי – כ‪ 80-‬מיליון זוגות בסיסים‪.‬‬ ‫רב‪-‬תאיים‬ ‫ישנם גם פאראזיטים רב‪ -‬תאיים – כמו הנמטודות‪ .‬במקום תא‬ ‫אחד יש אורגניזם רב תאי‪ ,‬דרוש תיאום בין התאים ולכן‬ ‫קידוד של אינפורמציה נוספת – כאן מדובר בכ‪ 230-‬מיליון‬ ‫זוגות בסיסים‪.‬‬ ‫בצורה זו אנו רואים שיש מגוון רחב של פאראזיטים‬ ‫וצורות חיים‪ .‬אנחנו רואים שיש רמות שונות של‬ ‫מורכבות‪ ,‬והנגיפים – בהם נעסוק היום – הם הפשטות‬ ‫המקסימלית‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫‪225‬‬ ‫קווי ההגנה‬ ‫•‬ ‫מחסומים פיזיים – שכבת העור שחוסמת כניסת פתוגנים‪ ,‬מרחבים בגוף שבעלי אפיונים כימיים‬ ‫להגנה – כמו חומציות הקיבה שאמורה לטפל ברוב צורות הפתוגנים שמנסים להתיישב דרך העיכול‪.‬‬ ‫יש לנו כמה אתרי חשיפה לפתוגנים‪ ,‬שם מנסים לקיים מפגש תנאים שלא יאפשרו התיישבות‬ ‫הפתוגנים בגופנו‪ ,‬על מנת לשמור על רקמות הגוף כסטריליות‪.‬‬ ‫•‬ ‫מחסומים ברמה התאית – מנגנון הגנה זה יהיה‪ ,‬סביר להניח‪ ,‬משהו כללי – משהו שנרכש‬ ‫באבולוציה כמנגנון הגנה ולכן אמור לתת יתרון הישרדותי‪ .‬מנגנון שכזה סביר להניח יהיה כללי על‬ ‫מנת שיימצא בכולנו – כי כולנו מורכבים תאים‪ .‬המנגנון הזה יימצא בתאים מסויימים ולא באחרים –‬ ‫מנגנון זיהוי לפתוגנים על מנת להפעיל מנגנוני חירום‪ .‬המנגנון משמש קו ראשון של הגנה של תאים‬ ‫חיים‪ ,‬ולכן יוכל לזהות גורמים שאינם טבעיים בתוך התא החי‪ ,‬כמו הוא ‪Double-Stranded RNA‬‬ ‫שמשמש לזיהוי מתקפה של נגיפי ‪.RNA‬‬ ‫‪ - Double Stranded RNA‬כשדיברנו על ‪ RNA‬בתאים‪ ,‬ראינו שההימצאות של דו‪-‬גדיל היא מאוד‬ ‫נמוכה‪ .‬אם תא מזהה דו‪-‬גדיל ברמה גבוהה הוא יודע שזה אירוע זר לטבע הרגיל שלו‪ ,‬ולכן ארוע זה מספיק‬ ‫על מנת להפעיל מנגנון הגנה‪.‬‬ ‫• מערכות חיסוניות – מיצורים רב‪-‬תאיים פשוטים ועד מורכבים‬ ‫כבני האדם‪ ,‬קיימת מערכת חיסונית מולדת –‬ ‫‪innate‬‬ ‫מוקדמת‬ ‫מבחינה‬ ‫‪response‬‬ ‫‪.immune‬‬ ‫זוהי‬ ‫מערכת‬ ‫אבולוציונית שהפועלת באופן מהיר ומיידי‪ ,‬ללא תלות בחשיפה‬ ‫קודמת לפתוגן‪ .‬אולם‪ ,‬הדברים שנותנים לה את מאפייני‬ ‫המיידיות שלה הם בעוכריה כי היעילות שלה אינה מירבית‬ ‫והספציפיות שלה נמוכה‪.‬‬ ‫בשלבים יותר מאוחרים התפתחה )בחולייתנים בלבד( מערכת‬ ‫חיסונית נרכשת – ‪ – adaptive immune response‬זוהי‬ ‫תגובה נלמדת והינה ספציפית ויעילה כנגד פתוגנים מסויימים‪,‬‬ ‫אך היא איטית יותר ותלויה בחשיפה מוקדמת לפתוגן‪.‬‬ ‫בעקבות חשיפה של פתוגן‪ ,‬אנחנו יכולים להפעיל באופן מהיר את תגובת המערכת החיסונית‬ ‫המולדת וגם הפעלה מורכבת ויסודית )גם אם מאוחרת יותר( של מערכת חיסונית נרכשת‪.‬‬ ‫ממה מורכבת תגובה תאית?‬ ‫מה למעשה יכול לגרום לתגובה בתא לנוכח הפתוגן? התא‬ ‫"רוצה" גם להתגונן מפני הפתוגן וגם להודיע לתאים‬ ‫הסובבים אותו אודות קיום הפתוגן‪ .‬לפיכך יהיו לנו קולטנים מעבירי אותות‪ .‬קולטנים אלו הם מסוג‬ ‫הקולטנים המצומדים לרצפטור – אלו רצפטורים שמכירים קולטן אשר בעקבות זיהויו יש דימריזציה של‬ ‫הרצפטור ובקשר עם הקולטנים האלה או כחלק מהם יש פעילות אנזימטית שמעבירה את האות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪226‬‬ ‫תא שעבר אירוע הדבקה מפעיל תוכנית חירום‪ .‬המטרה שלה היא גרימת שינויי בתא על מנת לעצור את‬ ‫המתקפה מחד וגם לשנות את הסביבה התאית‪ ,‬להודיע לתאים האחרים כי הפתוגן התגלה ולנסות להפחית‬ ‫את ההתפשטות של הפתוגן בגוף‪ .‬זה יהיה סיגנל בטווח הפאראקריני‪.‬‬ ‫המעביר‬ ‫הליגנד‬ ‫את‬ ‫האות‬ ‫הפאראקריני הוא ‪.interferon‬‬ ‫הוא‬ ‫מביא‬ ‫לדימריזציה‬ ‫של‬ ‫רצפטור שהוא טירוזין‪-‬קינאז‬ ‫שמזרחן טירוזינים‪ .‬יש זירחון‬ ‫הדדי וזירחון עצמי בדימר‪.‬‬ ‫הזירחון הזה משמש להכרה וגיוס‬ ‫של‬ ‫אדאפטורים‬ ‫שונים‬ ‫–‬ ‫‪ – STATs‬המופעלים על ידי‬ ‫הגיוס והם יכולים לנדוד לגרעין‬ ‫ולשמש כחלק מקומפלקס התיווך‬ ‫לשיעתוק‪.‬‬ ‫סיגנל אוטוקריני הוא צורה‬ ‫ספציפית של סיגנל פאראקריני –‬ ‫של תא שמסגנל לעצמו‪.‬‬ ‫מדוע הפתוגנים תוקפים את התאים?‬ ‫אנחנו מקיימים בגופנו‪ ,‬כגופים חיים‪ ,‬חומרים רבים הדרושים לפאראזיט – למשל נוטריינטים‪ .‬אנחנו גם‬ ‫מספקים להם סביבה בטמפרטורה קבועה ולחות קבועה וגבוהה – המים הם מרכיב חשוב של הגוף‬ ‫ופתוגנים רבים זקוקים לסביבה זו על מנת להתקיים‪ .‬יתרה מכל אלו‪ ,‬מכיוון שאנחנו מקיימים את החיים‬ ‫וצורכים אנרגיה כל הזמן‪ ,‬אנחנו מספקים סביבה שכל הזמן מחדשת את עצמה‪ ,‬מחדשת את מקורות‬ ‫ההתיישבות לפתוגן‪.‬‬ ‫הגורמים החשובים לפאראזיט‪:‬‬ ‫• חומרים חיוניים – נוטריינטים‪ ,‬מצעי גידול‪.‬‬ ‫• סביבה נוחה – טמפרטורה קבועה‪ ,‬לחות גבוהה‪.‬‬ ‫• סביבה מתחדשת‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫‪227‬‬ ‫אם אנחנו מסתכלים על גופנו‪ ,‬ניתן לתארו כאקו‪-‬סיסטמה‪ :‬יש בגופנו ‪ 1013‬תאים‪ ,‬והוא מכיל בכל רגע‬ ‫נתון ‪ 1014‬חיידקים‪ ,‬פטריות ותאי פרוטוזואה‪ .44‬מצד שני‪ ,‬אנחנו לא תמיד חולים בכל רגע נתון; הסיבה‬ ‫לכך היא שרבים מאותם אורגניזמים הם חלק מהפלורה הטבעית שלנו – שהיא פלורה רגילה ואפילו‬ ‫חיונית לפעילות התקינה של הגוף‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬מיקום החיידקים יכול לקבוע את הפתוגניות שלהם‪:‬‬ ‫אותם חיידקים בקונטקסט אחד הם פלורה טבעית ובקטונטקסט אחר הם פתוגניים‪ .45‬מסיבה זו קשה לנו‬ ‫למתוח את הקו בין פתוגניים ובין יצורים שמקיימים עימנו קומנסיאליזם‪.‬‬ ‫הדרישות לפאראזיטיות‬ ‫על מנת להיות פאראזיט האורגניזם צריך‪:‬‬ ‫•‬ ‫לדעת להגיע למארח‪.‬‬ ‫•‬ ‫למצוא נישה מתאימה מבחינת נוטריינטים בגוף המארח‪.‬‬ ‫•‬ ‫להימנע‪ ,‬להסיט או לשרוד את המערכות החיסוניות המולדת והנרכשת של הגוף‪.‬‬ ‫•‬ ‫להשתכפל תוך שימוש במשאביו של המארח לשם כך‪.‬‬ ‫•‬ ‫לצאת מהמארח ולעבור למארחים נוספים‪.‬‬ ‫מה בדרישות האלו גורם לפתוגניות?‬ ‫אנו רואים שבין הדרישות לפאראזיטיות‪ ,‬אין דרישה לגרום למחלה; בתהליכים אבולוציונים יש סלקציה‬ ‫של תכונות שהן אלו שמקנות סיכוי גדול יותר של הישרדות – ולכן עולה השאלה מדוע יש סלקציה‬ ‫לטובת גרימת מחלה‪ ,‬אם אין דרישה לגרימת מחלה?‬ ‫התשובה לשאלה הזו אינה פשוטה‪,‬אבל יש דוגמאות שבהן ניתן אולי למצוא הסברים ברורים‪:‬‬ ‫•‬ ‫בפצעים של נגיף ההרפס אנו רואים שהם משמשים כנקודת זינוק למעבר למאחסנים הבאים‪.‬‬ ‫•‬ ‫חיידק הכולרה מתאחסן במעי ולכן המחלה גורמת לשלשולים‪ ,‬על מנת שיוכל לצאת מהגוף ולעבור‬ ‫למארחים אחרים‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬חובה לזכור כי סימפטומים רבים של מחלה אומנם מתרחשים בסמוך לאירוע המפגש עם הפתוגן‬ ‫אולם הסימפטומים הם למעשה תגובה חיסונית של הגוף – תגובות כמו חום או שלשולים וכדומה הם‬ ‫נסיון של הגוף להתגונן‪ ,‬למשל החום מנסה לפגוע בחיידק על ידי דה‪-‬נאטורציה ושינוי הטמפרטורה‬ ‫הנוחה‪ .‬אלו תגובות כוללניות ומהירות‪ ,‬חלק ממערכת החיסונית המולדת‪ ,‬המשמשת מרווח למידה‬ ‫למערכת החיסונית הנרכשת לפתח נוגדנים ספציפיים לפתוגן‪.‬‬ ‫‪ 44‬למען האמת‪ ,‬כנראה שזה המספר רק במעיים‪ .‬אבל זה מה שאומרים בביולוגיה של התא אז נתנהג כאילו זה נכון‪...‬‬ ‫‪ 45‬למשל‪ ,‬החיידק סטפילוקוקוס אאורוס הוא חיידק בחי בפלורה הטבעית מבלי להזיק‪ ,‬אבל ברגע שהמערכת החיסונית נחלשת‬ ‫מעט – מגורמים שאינם קשורים לו – הוא מתרבה בקצב מאוד גבוה ומסוגל לגרום למחלות קשות‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪228‬‬ ‫נגיפים‬ ‫אנחנו לומדים בבניין זה על מנגנונים תאיים רבים; יש פרוייקטים שמתעסקים בביולוגיה של הסרטן‪ ,‬ואנו‬ ‫מבינים היום איך סרטן הורג; אנחנו חוקרים מחלות כרוניות כי הן ניכרות יותר כקשות יותר‪ ,‬ואנחנו‬ ‫חושבים על מחלות זיהומיות שנוצרו מפתוגנים כמשהו מזמנים עברו‪ ,‬מימים שלפני אנטיביוטיקה‪ ,‬אך נכון‬ ‫להיום מחלות זיהומיות הורגות יותר מכל מקרי הסרטן יחד‪.‬‬ ‫לצערנו יש התאמה בין רמה סוציואקונומית‪ ,‬רמת תשתיות ונושאים קשורי תרבות לרמת התמותה‬ ‫ממחלות זיהומיות‪ ,‬אולם חשוב להדגיש שיש לנו גם פתוגנים בנגיפים וחיידקים שהם ייחודיים למדינות‬ ‫מתועשות – דוגמת חיידק הליגיונלה שמועבר דרך מזגני האוויר‪ .‬כך אנו רואים שגם במדינות מתועשות‬ ‫קיימים החיידקים והמזהמים שלהם‪.‬‬ ‫המגוון המורפולוגי נובע מטווח שונות גנטית רחב‬ ‫הדבר הראשון שבולט כשאנו‬ ‫מדברים על נגיפים הוא המגוון‬ ‫הרחב מאוד של צורות הנגיפים‬ ‫שאנו מוצאים‪ .‬הציורים לעיל‬ ‫נותנים מידה של פרופורציה –‬ ‫ואנו‬ ‫רואים‬ ‫שונות‬ ‫גדולה‬ ‫בגדלים של הנגיפים‪.‬‬ ‫מתפרשת‬ ‫בגודל‬ ‫שונות‬ ‫לשונות במורכבות‪ ,‬ולכן‬ ‫אנחנו מגיעים גם לשונות‬ ‫בגודל הגנום‪.‬‬ ‫אם מסתכלים על נגיפים‬ ‫משוכללים ומורכבים‪ ,‬כמו נגיף האבעבועות )‪ 270,000 ,poxvirus‬זוגות בסיסים( לעומת ה‪-‬‬ ‫‪ parvovirus‬שמכיל ‪ 5000‬בסיסים‪ .‬ההבדל בין בסיסים וזוגות בסיסים אומר גם משהו על צורת הגנום‪:‬‬ ‫דו גדיל או חד גדיל‪.‬‬ ‫משמעות השונות מתבטאת גם בגנום‪ DNA :‬חד או דו גדילי או ‪ RNA‬חד או דו גדילי‪.‬‬ ‫מכיוון שמטרת הנגיף‪ ,‬כמטרתו של כל אורגניזם‪ ,‬היא יצירת עותקים נוספים של עצמו‪ ,‬עולה צורך לייצר‬ ‫גדילים נגדיים לגדילים של הנגיף על מנת לשכפל אותם‪ .‬אם החיידק מכניס דו‪-‬גדיל של ‪ ,RNA‬התא מזהה‬ ‫זאת; אולם גם אם יכניס חד‪-‬גדיל מוכן לתרגום של ‪ ,RNA‬יהיה צורך בשכפול של החד‪-‬גדיל על מנת‬ ‫ליצור חיידקים חדשים; שכפול זה ייצור ‪ RNA‬כפול וכך יפעיל את אות זיהוי ה‪ RNA-‬הדו‪-‬גדילי של‬ ‫המערכת החיסונית‪.46‬‬ ‫‪ 46‬כשדיברנו על אבולה אמרנו שהוא יכול להיות ‪ ,plus-strand RNA‬שהוא יכול ליצור כבר תרגום‪ ,‬ו‪minus-strand RNA-‬‬ ‫שצריך להיות בגרעין על מנת להיות משועתק ואז מתורגם‪ .‬גם גדילי פלוס צריכים להיות משועתקים‪ ,‬על מנת שישוכפלו ולא‬ ‫יאבדו לאחר התפרקות ה‪.mRNA-‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫‪229‬‬ ‫נגיפים המקודדים על ידי ‪ DNA‬יכולים להיכנס לתאים בתנאי שהם יגיעו למרחב התאי המתאים‪ .‬מכיוון‬ ‫שכך הם יכולים שלא לקדד לאנזימים ההכרחיים לבנייה עצמית‪ .‬אם יש וירוס שמחדיר גנום לתא‬ ‫אאוקריוטי בגרעין‪ ,‬הוא יכול להשתמש באנזימים שקיים בגרעין על מנת לקודד; לעומת זאת בנגיפים‬ ‫שיש להם ‪ RNA‬חובה שיהיו אנזימים שיוכלו לקודד ‪ RNA‬על תבנית של ‪) RNA‬אנזימים שלא קיימים‬ ‫בתאים אאוקריוטיים או פרוקריוטיים( או שיוכלו לקודד ‪ DNA‬על תבנית של ‪) RNA‬כמו הרטרו‪-‬‬ ‫וירוסים‪ ,‬דוגמת ה‪.(HIV-‬‬ ‫מבנה וירוס טיפוסי‬ ‫לנגיפים אין פעולות מטאבוליזם; התוכנית‬ ‫המקודדת בגנום שלהם באה לידי ביטוי רק‬ ‫במרחב התאי‪ ,‬שמכיל אנזימים המאפשרים קיום‬ ‫חיים עבור הנגיף‪ .‬הנגיף עצמו מכיל רק את‬ ‫הקידוד ואת מנגנון השיגור למרחב התאי‪.‬‬ ‫באילוסטרציה מינימלית‪ ,‬הנגיף הוא חומר גנטי‬ ‫וקאפסיד )‪ – (capsid‬מעטפת חלבונית ראשונית שמגנה על החומר הגנטי‪ .‬ביחד ניתן לקרא ליחידה הזו‬ ‫נוקליאו‪-‬קאפסיד )‪ .(nucleocapsid‬נגיפים רבים‪ ,‬אבל בהחלט לא כולם‪ ,‬יכולים להיות גם עטופים‬ ‫בשכבה נוספת שהיא שכבה ממברנלית )‪.(lipid envelope‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫השכבה הממברנלית הזו באה בנוסף ליחידה המינימלית של הנוקליאוקאפסיד‪ .‬המעטפת נרכשת‬ ‫בעת היציאה של הנגיפים מהתאים – זהו רמז לכך שנגיפים בעלי מבנה שונה מבצעים הדבקה‬ ‫בצורה שונה‪.‬‬ ‫המבנה שנכנס לתאים ומתקיף אותם בהתקפה נגיפית מכונה לעיתים ‪ Virion‬והוא מתייחס‬ ‫לקומפלקס שהוא גנום‪ ,‬חלבוני קאפסיד וממברנה )אם קיימת(‪.‬‬ ‫חלבונים המקודדים על ידי נגיפים‬ ‫החלבונים של הנגיף ניתנים לחלוקה בין שתי קטגוריות‪:‬‬ ‫•‬ ‫חלבונים מבניים )‪ – (Structural‬חלבון מבני הוא חלבון שנמצא בויריון‪ .‬למשל הוא יהיה חלק‬ ‫מהנוקליאו‪-‬קאפסיד או חלבון ממברנלי שנמצא במעטפת הממברנה הנרכשת ומשמש לזיהוי של תא‬ ‫היעד‪ .‬תפקידם של החלבונים האלה הוא לתווך את ההגעה למערכת התאית של השכפול‪.‬‬ ‫•‬ ‫חלבונים לא‪-‬מבניים )‪ – (Non-Structural‬חלבונים אלו לא מהווים חלק מהויריון‪ ,‬אבל הם‬ ‫נמצאים בגנום כי על מנת שהנגיף יבצע את תהליך השכפול צריך לעשות מניפולציות למרחב התאי –‬ ‫לעורר תהליכים מסויימים או להפריע לתהליכים אחרים )למשל להפריע לתהליכים של תגובת‬ ‫המערכת החיסונית המולדת(‪.‬‬ ‫למשל‪ ,‬כבר עם הפלישה נוצרים חלבונים שתפקידם להתנגד למערכת ההגנה של התא‪ .‬תפקידם של‬ ‫חלבונים אלו באופן כללי הוא לתווך‪ ,‬על ידי השפעה על תהליכים תאיים‪ ,‬את תהליך ההדבקה‬ ‫וייעל אותו‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪230‬‬ ‫דוגמה‪ :‬נגיף ה‪HIV-‬‬ ‫נגיף זה הוא הגורם למחלת האיידס‪ .‬אנחנו רואים‬ ‫שיש לו חלק חלבוני – נוקליאו‪-‬קאפסיד – אבל רואים‬ ‫שהוא גם עטוף ממברנה )‪.(enveloped virus‬‬ ‫אם מסתכלים על הגנים שמרכיבים את הגנום של‬ ‫‪ ,HIV‬אנחנו רואים שחלק מאותם הגנים מקודדים‬ ‫למרכיבים המבניים – כמו חלבוני המטריקס או‬ ‫הקאפסיד של הויריון‪ ,‬או חלבונים חשובים כמו‬ ‫‪.reverse transcriptase‬‬ ‫לעומת זאת יש גנים לא מבניים שנוצרים בצמהלך ההדבקה ומשפיעים על מהלך זה – הנגיף של ‪HIV‬‬ ‫עשיר מאוד באלמנטים כאלו יחסים לרטרו‪-‬וירוסים אחרים‪ ,‬וזה מה שגורם למורכבות המחלה‪ :‬החלבונים‬ ‫עושים אופטימיזציה של מהלך ההדבקה ומקשים מאוד על הטיפולים כנגד הנגיף‪.‬‬ ‫תהליך ההדבקה‬ ‫כשאנחנו מסתכלים על תהליך ההדבקה של נגיף כלשהו‪ ,‬ניתן‬ ‫לחלק אותו לכמה שלבים‪:‬‬ ‫•‬ ‫כניסה )‪ – (Entry‬מפגש בין הנגיף והתא‪ .‬בשלב זה הנגיף‬ ‫מזהה את התא ושואף להגיע למקורות התאיים שיאפשרו את‬ ‫שכפולו – כמו הציטופלזמה המכילה ריבוזומים‪ ,‬שתאפשר‬ ‫שיכפול של חלבוני הנגיף‪.‬‬ ‫•‬ ‫שיכפול )‪ – (Replication‬הנגיפים בונים את המרכיבים‬ ‫שיאפשרו הרכבה של נגיף‪.‬‬ ‫•‬ ‫הרכבה )‪ – (Assembly‬הרכיבים שנבנו על ידי המנגנונים של‬ ‫התא המותקף מתאגדים ומתחברים יחד על מנת להרכיב‬ ‫נוקליאוקאפסידים חדשים של נגיפים חדשים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫•‬ ‫‪231‬‬ ‫יציאה )‪ – (Egress‬יציאה מגוף התא המארח‪ ,‬בין אם על ידי הנצה )נגיפים עטופי‪-‬ממברנה למשל(‬ ‫או על ידי פיצוץ התא )נגיפים שאינם עטופים(‪ .‬התפשטות הלאה לתאים הסובבים‪.‬‬ ‫נגיפים שונים נבדלים בכל אחד מהתהליכים הנ"ל‪.‬‬ ‫תהליך הכניסה‬ ‫ראינו עוד בשיעור הראשון שהממברנה מפרידה בין תוך התא לחוץ התא; על מנת שהרפליקציה של‬ ‫הנגיף תתרחש הוא צריך להגיע למרחב התוך תאי‪ ,‬אל המנגנונים המאפשרים שכפול‪ .‬מכונת ייצור‬ ‫החלבונים נמצאת בציטוזול – על ידי הריבוזומים‪ .‬לפיכך‪ ,‬הנגיף‬ ‫צריך להגיע לציטוזול‪ .‬נגיפים שנבדלים במבנה הינם בעלי‬ ‫שיטות שונות להגיע לציטוזול‪:‬‬ ‫•‬ ‫נגיף עטוף בממברנה – איחוי של המעטפת הליפידית של‬ ‫הנגיף עם הממברנה של התא‪ ,‬דבר שיוביל לשפיכה של‬ ‫הנוקליאוקאפסיד לתוך המרחב הציטוזולי‪ .‬האיחוי הזה‬ ‫מחייב מפגש בין ממברנות ויכול להתרחש על גבי‬ ‫המממברנה הפלזמטית או ממברנות פנימיות של התא‪,‬‬ ‫אם הנגיף נבלע באנדוציטוזה למשל או מאחה את הממברנה‬ ‫שלו עם הממברנה של הוזיקולה או האברון שבלע אותו‬ ‫)למשל אנדוזום( על מנת לצאת החוצה אל הציטוזול‪.‬‬ ‫מה יכול להפעיל איחוי עם ממברנת הוזיקולה או האברון ולא עם‬ ‫הממברנה התאית? אם הוזיקולה מתאחה עם האנדוזום‪ ,‬יש שינוי‬ ‫בערך הגבה; אם על גבי הנגיף יש חלבון שעובר שינוי‬ ‫קונפורמציה עקב שינוי בערך הגבה‪ ,‬הנגיף יתוזמן לאיחוי רק‬ ‫כשהוא בתוך האנדוזום‪.‬‬ ‫• נגיפים חסרי מעטפת ממברנלית – נגיפים אלו אינם‬ ‫יכולים לעבור איחוי לתוך הציטוזול דרך הממברנה; לפיכך‬ ‫יש להם טכניקות שונות‪.‬‬ ‫נגיף הפוליו למשל הינו בעל קאפסיד המזוהה על ידי‬ ‫חלבונים ממברנליים שמכניסים אותו פנימה בוזיקולה‪.‬‬ ‫מרגע שנכנס הוא עובר שינוי קונפורמציה העוזר לו לשחרר‬ ‫או להזריק את הגנום החוצה למרחב הציטוזולי‪.‬‬ ‫נגיף השפעת משתמש בשיטה אחרת היא בה הוירוס נבלע‬ ‫ומגיע לאנדוזום‪ .‬עקב שינוי ערך הגבה יש שינוי‬ ‫קונפורמציה בחלבונים שמאפשר שבירה של האנדוזום‬ ‫ושיחרור של הנגיף כולו לתוך הציטוזול‪.‬‬ ‫לא תמיד כל הנוקליאוקאפסיד נכנס פנימה!‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪232‬‬ ‫ריאווירוס )‪(Reovirus‬‬ ‫נגיף לא עטוף‪ ,‬ננסה לבדוק כיצד הוא נכנס‬ ‫לתאים‪.‬‬ ‫בסרטון‪:‬‬ ‫באדום‬ ‫מופיע‬ ‫הנגיף‪,‬‬ ‫בירוק‬ ‫הקלאטרין‪ .‬ניתן לראות שסביב הנגיף נבנית‬ ‫מעטפת קלאטרין ותוך זמן קצר הוא מפרק‬ ‫כשהוא בתוך התא‪ ,‬מגייס יכולת תנועה ונכנס‬ ‫למרחב התוך תאי‪.‬‬ ‫מנגנון הכניסה של הנגיף הוא כניסה אל‬ ‫האנדוזום‪ ,‬שינוי קונפורמציה עקב ה‪pH-‬‬ ‫הגורם לפיצוץ ויציאה של ליבת הנגיף אל‬ ‫הציטוזול‪.‬‬ ‫שכפול‬ ‫אנו יודעים שבנגיפים יש צורות שונות של חומר גנטי‪ :‬חד גדיל או דו‪-‬גדיל‪ ,‬לינארי או עגול‪ RNA ,‬או‬ ‫‪ .DNA‬הצורות השונות מחייבות את הוירוסים להביא איתם את האנזימים המאפשרים לטפל בצורות גנום‬ ‫ייחודיות‪.‬‬ ‫גודל הגנום קובע את כמות החלבונים שיקודדו על ידי הוירוס; סוג החומר הגנטי קובע את האנזימים‬ ‫הייחודיים שהוא ייצטרך לספק‪ .‬כמו כן סוג החומר גנטי קובע את היכולת של הוירוס להיות רדום ו‪/‬או‬ ‫להביא לזיהום מסוג אקוטי‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫‪233‬‬ ‫דוגמה‪ :‬וירוס האבולה וה‪HIV-‬‬ ‫כך למשל נגיף האבולה מביא עם כניסתו חלבונים ויראליים שיוצרים ‪messenger (plus-strand) RNA‬‬ ‫על בסיס תבנית של ‪ .viral (minus-strand) RNA‬המנגנונים של התא לוקחים את ה‪ mRNA-‬שמיוצר‬ ‫על ידי אנזימי הוירוס ומתרגמים אותם לחלבונים‪.‬‬ ‫כמו כן ראינו דוגמה נוספת של נגף ה‪ ,HIV-‬שמביא את אנזים ה‪ ,Reverse Transcriptase-‬אנזים‬ ‫ייחודי שמאפשר שיעתוק ‪ DNA‬על בסיס ‪.RNA‬‬ ‫פונקציה ייחודית מחייבת אנזים ייחודי‪.‬‬ ‫הדבקה רדומה – ‪Latent Infection‬‬ ‫כשאנו מדברים על נגיפים וצורת קידוד החומר הגנטי‬ ‫שלהם‪ ,‬צורות שונותשל חומר גנטי מאפשרות או לא‬ ‫מאפשרו יצירה של ‪ .latent infection‬זהו מצב של‬ ‫הדבקה רדומה של התא‪ :‬התא מודבק אבל הוא לא‬ ‫הולך עד הסוף עם האינפקציה – הוא נשאר רדום‬ ‫ומחכה לסימן נוסף על מנת להתחיל בייצור מאסיבי‬ ‫של ויריונים‪ .‬בנגיפי ‪ DNA‬יש את היכולת הזו‪,‬‬ ‫ודוגמה בולטת להם הם נגיפי ההרפס‪.‬‬ ‫אבולוציה של נגיפים – מוטציות‪ ,‬סחיפה גנטית והיברידים‬ ‫סוג הקידוד של החומר הגנטי קובע גם את המנגנון של אבולוציית הנגיפים‪:‬‬ ‫•‬ ‫אם אנו עוסקים בנגיפים עם ‪ RNA dependant-RNA polymerase‬אזי הם בעלי אנזים שמבצעים‬ ‫הרבה מאוד טעויות בשכפול‪ ,‬והטעויות האלה משמשות כמקור לשונות גנטית ואבולוציה של הנגיף –‬ ‫כי חלק מהטעויות יהיו יעילות כנגד אתגרים ותנאי עקה‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪234‬‬ ‫•‬ ‫אם הגנום נמצא בוירוס בפיסות‪-‬פיסות ישנה צורה נוספת של התקדמות אבולוציונית על ידי‬ ‫קומבינטוריקה של הפיסות‪ .‬אם בנגיפים שיש בהם פיסה אחת יש סחיפה גנטית של שינויים‪ ,‬כשיש‬ ‫מספר פיסות של חומר גנטי יכול להיות ‪ – antigenic shift‬אם נגיף שגורם לשפעת מקודד בארבע‬ ‫פיסות שונות‪ ,‬ויש תא שנדבק משני סוגים של נגיפים שונים‪ ,‬יכול להיות שילוב בין פיסות –‪RNA‬‬ ‫של שני נגיפים שונים ליצירת נגיף חדש וייחודי‪.‬‬ ‫יכול להיות שנגיף היברידי כזה לא נחשף למערכת החיסונית של בני האדם וכך גורם למחלה קשה‬ ‫בבני אדם – כך למשל השפעת הספרדית הייתה בעלת שינוי אחד אך שינוי זה מנע מהמערכת‬ ‫החיסונית להכיר את הנגיף והנגיף התפשט במהירות גדולה‪.‬‬ ‫דוגמה‪ :‬נגיף השפעת‬ ‫נגיף השפעת הוא נגיף עטוף והמערכת החיסונית מזהה חלבוני מעטפת שנמצאים‬ ‫בממברנה וחשופים על התא )כך למשל ניתן השם ‪ .(H1N1‬השילוב של‬ ‫החלבונים האלה קובע האם המערכת החיסונית תזהה את הנגיף‪ .‬כשנוצר נגיף‬ ‫חדש הוא לא מוכר על ידי המערכת כי יש לו שינוי בחלבונים או שילוב חלבונים שונה‪.‬‬ ‫אנו יודעים שיש רמות שונות לוירולנטיות של השפעת‪ ,‬החל משפעת עונתית‪ ,‬שאינה גורמת למחלה קשה‪,‬‬ ‫ועד שפעת קטלנית; חלק ממה שקובע האם השפעת קטלנית או לא‬ ‫הוא מיקום האינפקציה בדרכי הנשימה‪ :‬התיישבות בחלק העליון‬ ‫של הקנה תיצור מחלה קלה שמתיישבת בקלות‪ ,‬אבל התיישבות‬ ‫במקומות נמוכים יותר מביאה למחלה קשה‪ .‬הרבה פעמים ההבדל‬ ‫יהיה אפילו מוטציה בודדת בחלבונים המזהים את התאים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :21‬וירוסים – פתוגנים‬ ‫‪235‬‬ ‫הרכבה‬ ‫הרבה נגיפים יודעים ליצור מבנים ייחודים תוך‪-‬תאיים‪ ,‬מעין בנייה של אברונים‪ .‬האברונים האלה מכונים‬ ‫‪ viral factories‬והם נוצרים סביב עותקים רבים של הנגיף‪ .‬העקרון של יצירת מרחב תוך תאי מבודד‬ ‫עוזר לריכוז החלבונים של הנגיף וגם לבריחה ממנגנוני ההגנה של התא‪.‬‬ ‫במעבדה עובדים על נגיף של פרות וכבשים שעובר על ידי זבובים‬ ‫או יתושים‪ .‬הוירוס דומה מאוד לריאו‪-‬וירוס‪ ,‬וניתן לראות בצילום‬ ‫מיקרוסקופיה אלקטרונית שבתא מודבק יש הבדלים רבים‪ :‬יש‬ ‫איזורי רפליקציה )‪ ,(viral factories‬מעין עיגולים דחוסים של‬ ‫חומר שהם למעשה ויריון חדש שנוצר‪ .‬בתא מודבק מאוד ניתן‬ ‫לראות צורה של גרעין ‪ viral-factory‬בגודל עצום‪.‬‬ ‫למטה‪ :‬שני תאים‪ ,‬האחד נקי והשני )ימני( מודבק ויש בו ‪ .viral factories‬התמונה השמאלי ביותר היא של‬ ‫תא מודבק מאוד‪ ,‬ניתן לראות שה‪ viral factory-‬גדול כמעט כמו הגרעין‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪236‬‬ ‫יציאה‬ ‫אם מנגנוני הכניסה קשורים למבנה הנגיף‪ ,‬אופן היציאה יכול גם להשתמש במבנה של התא‪ .‬יש שני‬ ‫אופנים ליציאה‪:‬‬ ‫•‬ ‫הנצה – מנגנון היציאה של נגיפים עטופים‪ ,‬הם מניצים ומביאים איתם חלק מהממברנה התאית‪ .‬הם‬ ‫יכולים להנץ כמו וזיקולה שמשוחררת על ידי התא‪ ,‬או במקרה של וירוסים המיוצרים בגערין הם‬ ‫יכולים להיכנס אל ה‪ ER-‬ואל הגולג'י ולצאת עם מעטפת חלבונים וסוכרים שהורכבו באברונים אלו‪.‬‬ ‫•‬ ‫ציטוליזה – פיצוץ של התא‪ ,‬נעשה לרוב על ידי נגיפים לא עטופים‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫‪237‬‬ ‫‪27.05.2010‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫כבר הכרנו אלמנט אחד של השלד – את המיקרוטובולי‪ ,‬האלמנט העבה ביותר של השלד‪ .‬נוסף להם יש‬ ‫את המיקרופילמנטים העשויים אקטין‪ ,‬המרוכזים ליד הממברנה הפלזמטית וגם הפילמנטים האמצעיים‬ ‫)‪ .(intermediate‬הללו מפוזרים בכל התא‪.‬‬ ‫בתמונה משמאל ניתן לראות צביעה‬ ‫של ה‪.intermediate Filaments-‬‬ ‫הם נראים כאילו הם עוברים בין תא‬ ‫לתא‪ ,‬אבל למעשה הם לא חוצים את‬ ‫הממברנות – בין התאים יש צמתי‬ ‫תקשורת והפילמנטים האלה מקשרים‬ ‫בין הצמתים הללו )עליהן נלמד‬ ‫בשיעור הבא(‪.‬‬ ‫במיקרוסקופיה אלקטרונית רואים ברזולוציה גבוהה יותר את הפילמנטים )התמונה הימנית(‪ ,‬ניתן לראות‬ ‫שהם פונים לכל הכיוונים‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪238‬‬ ‫ה‪intermedient filaments-‬‬ ‫מבנה‬ ‫המבנה הוא מאורך וברובו אלפא‪-‬הליקלי‪ .‬שתי‬ ‫מולקולות של החלבון מתחברות יחד למבנה‬ ‫‪ coiled coil‬של דימר – מבנה מאוד יציב של‬ ‫הדימר‪ .‬שני דימרים מתחברים ליצירת‬ ‫טטראמר‪ .‬שני הדימרים בטטראמר נמצאים‬ ‫בכיווניות הפוכה – הצד האמינו של דימר אחד‬ ‫פונה לצד הקרבוקסי של הדימר השני‪.‬‬ ‫שני טטראמרים בונים אוקטמר וככה זה‬ ‫ממשיך ליצירת פולימרים ארוכים עשויים‬ ‫מונומרים רבים הקשורים באופן לא קוולנטי ובמקביל‪ .‬בסופו של דבר הכל מלופף בצורה דמויית חבל‪ ,‬או‬ ‫סיב‪ .‬אם נחזור לתמונה של המיקרוסקופיה האלקטרונית‪ ,‬אנו מבינים שהחוטים שאנו מבחינים בהם הם‬ ‫סיבים בודדים של הפילמנטים‪.‬‬ ‫תכונותיו הפיזיות של החבל הן גמישות וחוזק – ואלו בדיוק התכונות של הפילמנטים ומכאן נובע‬ ‫תפקידם‪ ,‬בחיזוק המבנה של התא – בעיקר של הממברנה הפלזמטית‪ .‬הממברנה עשויה על בסיס ליפידים‬ ‫ולכן מבנהה פחות יציב; הפילמנטים עוזרים לייצב את המבנה שלה‪.‬‬ ‫סוגי הפילמנטים‬ ‫ישנם כמה סוגים של פילמנטים‪ ,‬הנבדלים במונומרים שבונים אותם‪:‬‬ ‫•‬ ‫קראטינים – בתאי אפיתל‪ .‬קראטינים מוכרים לנו מהשיער והעור‪ ,‬שמגנים על התאים החיים ברקמה‬ ‫מתה; המקור שלהם ברקמה המתה הוא מהפילמנטים‪.‬‬ ‫•‬ ‫וימנטין ונגזרות וימנטין – נמצאים בתאים שאינם אפיתל)או עצב(‪ ,‬דומים לקראטין‪.‬‬ ‫•‬ ‫ניורופילמנטים – בתאי עצב‪.‬‬ ‫•‬ ‫לאמינה גרעינית – פילמנטים הנמצאים בגרעיני התאים‪ .‬בונים את הרשתית של הממברנה הגרעינית‬ ‫– הללו לא נמצאים בציטוזול ומחזקים ממברנה פלזמטית אלא נמצאים בגערין ומחזקים את ממברנת‬ ‫הגרעין‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫‪239‬‬ ‫באיור הבא ניתן לראות הדגמה של מבנה‬ ‫הפילמנטים בתוך הממברנה הגרעינית –‬ ‫אנחנו רואים שהם מעין תווך )כחול( בין‬ ‫הכרומטין )חום( לבין הממברנה‪ .‬המבנה‬ ‫שלהם זהה למבנה הכללי של הפילמנטים‬ ‫האינטרמדיאטים‪.‬‬ ‫במיטוזה‪ ,‬כזכור‪ ,‬בשלב הפרומטאפאזה‪,‬‬ ‫יש זירחון של הלאמינה הגרעינית ואז היא מתפרקת‪ .‬בסוף המיטוזה יש דה‪-‬זירחון של הפילמנטים וכך‬ ‫מתאפשרת בנייה מחדש של רשת הלאמינה לבנייה מחדש של ממברנת הגרעין‪.‬‬ ‫משמאל ניתן לראות תמונה נוספת של מיקרוסקופ‬ ‫אלקטרוני סורק שמראה את הלאמינה הגרעינית מתוך‬ ‫הגרעין‪ .‬הם קשורים ברשת דרך חלבונים אחרים‬ ‫שקושרים את הפילמנטים‪.‬‬ ‫המיקרופילמנטים – אקטין‬ ‫מבנה‬ ‫באיור רואים סיב של אקטין עם קצה )‪ (+‬וקצה )–(‪ ,‬ןכמו שהיה במקרה של מיקרוטובולי – הדבר יוצר‬ ‫כיווניות‪ .‬תת היחידות במקרה של המיקרופילמנטים הם האקטין‪ .‬המונומר‪ ,‬אקטין‪ ,‬הוא בעל צורה‬ ‫גלובולארית וכל מונומר נכנס באותה הכיווניות – כמו אבני לגו שיכולות להתחבר לאבנים האחרות רק‬ ‫מכיווניות מסויימת‪ .‬כך‬ ‫מתקבל‬ ‫סיב‬ ‫כיווניות‪.‬‬ ‫שימו‬ ‫שבתוך‬ ‫בעל‬ ‫לב‬ ‫מולקולת‬ ‫האקטין יש מולקולה‬ ‫של ‪.ATP‬‬ ‫המיקרופילמנטים עשויי‬ ‫האקטין מרוכזים בעיקר‬ ‫ליד הממברנה של התא‪.‬‬ ‫לאיזור‬ ‫הזה‬ ‫ליד‬ ‫הממברנה קוראים ‪ – Cell Cortex‬קליפת התא‪.‬‬ ‫בציור שבעמוד הבא רואים חתכי סיב אקטין בירוק באיזור בו סיב האקטין נקשר לממברנה – לא רק‬ ‫שהוא מרוכז בממברנה הוא גם קשור אליה בעזרת חלבונים מחברים )‪ ,attachment proteins‬כחולים(‬ ‫וחלבונים ממברנליים )‪ transmembrane proteins‬חומים וירוקים(‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪240‬‬ ‫באדום מופיעים חלבונים אחרים – ספקטרין )‪ – (Spectrin‬שהוא גם חלבון סיבי שתפקידו לחבר בין‬ ‫נקודות הקישור של האקטין לממברנה‪ .‬הספקטרין בונה רשת שלמה של נקודות קישור של אקטין‬ ‫לממברנה‪ .‬הספקטרין מחובר גם הוא לממברנה בחלבונים מחברים )צהובים( וממברנליים )ירוקים כהים(‪.‬‬ ‫תפקידים‬ ‫•‬ ‫מיקרו‪-‬ווילי וצורות ייחודיות אחרות – אחד מתפקידיו של‬ ‫האקטין הוא להעניק צורה מיוחדת לתאים‪ ,‬כמו למשל צורת‬ ‫המיקרו‪-‬ווילי הנמצאים ע גבי תאי אפיתל המעי‪ .‬בתאים אחרים‬ ‫אקטין יכול להימתח כמו יתדות וחבלי אוהל שמותחות את‬ ‫היריעה ומעניקות לה צורה‪.‬‬ ‫שימו לב שבתאים קיימים כל סוגי הסיבים בו זמנית! פילמנטים‬ ‫אינטרמדיאטים נותנים חיזוק לממברנה והאקטין מקנה לה את צורתה‪.‬‬ ‫• תנועה של תאים – באיזורים הקדמיים של‬ ‫התנועה יש אקטין שנשלח קדימה והוא‬ ‫מעורב אקטיבית בתנועה של התא‪ ,‬כפי‬ ‫שנראה בהמשך‪.‬‬ ‫•‬ ‫חלוקה תאית – בשלב הציטוקינזה של‬ ‫החלוקה נוצרת טבעת חונקת שמפרידה בין‬ ‫שני התאים; הטבעת החונקת הזו מורכבת‬ ‫מסיבי אקטין‪.‬‬ ‫בכל המקרים האקטין נמצא בתוך הציטוזול‪ ,‬קשור לממברנה הפלזמטית‪ ,‬כולל במקרה של הטבעת החונקת!‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫‪241‬‬ ‫חלבונים קושרי‪-‬אקטין‬ ‫ישנם חלבונים רבים שקושרים את אקטין ומבקרים את הפעילות שלו‪ .‬האקטין נמצא במצב טבעי של‬ ‫שיווי משקל בין בנייה ופירוק של הסיבים )בדומה לאי‪-‬יציבות הדינמית של מיקרוטובולי(‪ .‬החלבונים‬ ‫הקושרים של אקטין )‪ (monomer-sequestering protein‬נקשרים אליהם ומונעים את הבנייה וכך‬ ‫דוחפים את שיווי המשקל לכיוון הפירוק‪.‬‬ ‫ישנם חלבונים אחרים )‪ (nucleating protein‬שנקשרים לקצה המינוס של הסיבים ומונעים פירוק של‬ ‫הסיבים – וכך הסיבים מתארכים לקצה הפלוס‪ .‬תפקידם מעט דמה לזה של הצנטרוזום )במיקרופילמנטים‬ ‫אין מרכז גדול כמו צנטרוזום לבנייה של הסיבים(‪.‬‬ ‫ישנם חלבוני חיבור של הסיבים‪ ,‬כמו חלבוני קיבוץ )‪ (bundling protein‬שנקשר מצידם של הסיבים‬ ‫ומאפשר קישור בין סיבים רבים‪ .‬סוג נוסף של חלבונים שהם חלבונים מצליבים )‪(cross linking‬‬ ‫נקשרים גם הם לצד הסיבים אך הם מאפשרים קשירה בין סיבים בניצב ולא במקביל‪.‬‬ ‫חלבוני ‪ capping proteins‬מייצבים את קצה הפלוס ומזרזים את הבנייה מקצה זה‪ .‬כמו כן הם מונעים‬ ‫פירוק של הסיב‪ .‬אלו חלבונים שמטים את שיווי המשקל למצב הסיבים‪ .‬קיימים גם חלבוני מנוע ) ‪motor‬‬ ‫‪ (proteins‬לאקטין‪ ,‬המאפשרים תנועה על גבי סיבי האקטין‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫‪242‬‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫מנגנון הבנייה‬ ‫כל מונומר של אקטין מגיע קשור למולקולה של ‪ .ATP‬הוא נקשר לקצה הסיב ולאחר זמן מה יש‬ ‫הידרוליזה של ‪ ATP‬ל‪ .ADP-‬במצב זה הקישור לסיב פחות יציב והמונומר יכול לצאת מהסיב‪ ,‬וכך‬ ‫מתקבל פירוק של הסיב לאחר הידרוליזה של ‪.ATP‬‬ ‫באיור נראה כאילו הם נכנסים מצד אחד‪ ,‬אבל למעשה גם פירוק וגם בנייה יכולים להתרחש משני צידי הסיב‪.‬‬ ‫יחד עם זאת יש תמיד בנייה יותר מהירה מהקצה הפלוס‪.‬‬ ‫בריכוז מסויים‪ ,critical concentration ,‬יש מספיק מונומרים סביב הסיב כך שיש פירוק באותה מידה‬ ‫כמו הבנייה ואורך הסיב לא משתנה‪ .‬מעל הריכוז הקריטי יש בנייה בעודף‪ ,‬מתחתיו יש פירוק‪ .‬לפיכך‬ ‫בקרה על הריכוז של המונומרים סביב הסיב הינה חשובה למבנה הסיב ומה הוא עושה בפועל – מתארך‪,‬‬ ‫מתקצר או נשאר ב‪.steady state-‬‬ ‫בגרף הבא אנחנו יכולים לראות את הפולימריזציה כפונקציה של ריכוז האקטין‪ .‬בקצה המינוס‪ ,‬אם הריכוז‬ ‫מספיק גבוה תהיה בנייה; אם הוא נמוך יותר יהיה פירוק‪ .‬בנקודת החיתוך עם ה‪ 0-‬תהיה מידת הריכוז‬ ‫הקריטי‪ .‬בקצה הפלוס אנחנו רואים אותו עקרון אבל ניתן לראות שקצב הבנייה הוא מתועדף מאוד והרבה‬ ‫יותר מהיר‪ ,‬והריכוז הקריטי לשיווי משקל הוא הרבה יותר נמוך – כלומר צריך ריכוז אקטין הרבה יותר‬ ‫נמוך בשביל לקבל פירוק בקצה הפלוס במקום בנייה‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫‪243‬‬ ‫אם ריכוז המונומרים נמצא בין שתי הנקודות הקריטיות של הקצוות? מחד יהיה פירוק של קצה‬ ‫המינוס‪ ,‬מאידך תהיה בנייה של הקצה הפלוס‪ .‬הסיב יישאר בערך באותו האורך‪ ,‬כתוצאה מכך‪ ,‬אולם‬ ‫תהיה תנועה נטו של הסיב כלפי קצה הפלוס‪ .‬תכונה זו למשל מאפשרת את התנועה התאית‪ .‬תנועת‬ ‫הסיב הזו מכונה ‪ .Treadmilling‬בגלל שאקטין‬ ‫קשור לממברנה הפלזמטית או קרוב אליה‪ ,‬התנועה‬ ‫של התרדמילינג דוחפת את כל הממברנה הפלזמטית‬ ‫לנוע קדימה‪.‬‬ ‫באיור משמאל אנחנו רואים תא בתנועה‪ .‬ניתן להבחין‬ ‫בשלוחות הנוצרות לכיוון התנועה – אלו מהוות חלק‬ ‫אינטגרלי מהתנועה עצמה‪.‬‬ ‫יש‬ ‫שלוחות‬ ‫דקות‬ ‫שמכונות‬ ‫פילופודיום‬ ‫)‪ (filopodium‬ויש עבות יותר בשם למליפודיום‬ ‫)‪ .(lamellipodium‬שתי השלוחות מלאות באקטין‪,‬‬ ‫אולם בשלוחות הצרות הוא עשוי סיבים מקבילים‬ ‫בעלי אותו כיוון‪ ,‬אשר דוחפים את הממברנה‬ ‫ומייצבים אותה כאשר הם נעים לכיוון הפלוס‪.‬‬ ‫בלמליפודיום יש משהו דומה אולם הסיבים פחות‬ ‫מקבילים‪ ,‬ועדיין בעלי אותה כיווניות – כלפי הממברנה הפלזמטית‪.‬‬ ‫איזורים אחרים‪ ,‬שאינם נמצאים בשלוחות‪ ,‬מכונים ‪ .contractile bundles‬כאן יש התכווצות של סיבי‬ ‫אקטין בסיוע חלבוני מנוע‪ .‬באיזורים אלו הסיבים נמצאים בכיוונים מנוגדים וכך הם גורמים להתכווצות‪,‬‬ ‫כפי שנראה בהמשך כשנדון בחלבוני המנוע‪.‬‬ ‫מערכת קורטקס האקטין‬ ‫סיבי האקטין יוצרים רשת הקשורה על ידי חלבונים‪.‬‬ ‫קומפלקס בשם )‪ARP (actin-related protein‬‬ ‫)בורדו( נקשר לקצה המינוס של סיב מסויים מחד‬ ‫ולצידו של סיב אחר מאידך‪ .‬קומפלקס ‪ ARP‬מונע‬ ‫בנייה וגם פירוק של קצה המינוס )הוא סוג של‬ ‫‪ .(nucleating protein‬בצורה זו נוצר מבנה ענפים‬ ‫וכך ניתן כוח התנגדות לסיבים‪ ,‬אשר כנגדו הם יכולים‬ ‫לדחוף את הממברנה‪ .‬כמו כן יש חלבוני ‪capping‬‬ ‫)כחול( שמעודדים בנייה בקצה הפלוס‪.‬‬ ‫רוב הסיבים פונים לממברנה הפלזמטית ולכן הם מאפשרים לא רק בנייה של הסיבים אלא גם דחיפה של‬ ‫הממברנה הפלזמטית וכתוצאה מכך – תנועה של התאים‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪244‬‬ ‫תנועה של תאים ואקטין‬ ‫בתמונה משמאל רואים שני סוגי תאים –‬ ‫פיברובלאסט ותא עצב – בצביעה לאקטין‪.‬‬ ‫לפיברובלאסט יש שלוחות אקטין המניעות‬ ‫אותו לכיוון מטה‪ .‬פעולת ריכוז האקטין באותו‬ ‫איזור של כיוון התנועה נעשה על ידי מעבר‬ ‫סיגנלים‪ :‬סיגנלים שקוראים לתא לנוע בכיוון‬ ‫מסויים גורמים לו לרכז אקטין באיזור‬ ‫הקורטקס ההוא ואז נוצרת בנייה שדוחפת את‬ ‫התא לכיוון ההוא‪.‬‬ ‫בתא העצב אנחנו רואים רק את האקסון ואת הקצוות שלו )ללא גוף התא(‪ .‬השחור זה צביעה של אקטין –‬ ‫וניתן לראות שיש ריכוז גדול של אקטין באותו איזור‪ .‬האקסון אם כן מתארך לכיוון מעלה עקב הבנייה‬ ‫של האקטין‪.‬‬ ‫באיור משמאל ניתן לראות אילוסטרציה של‬ ‫החלבון וההתארכות‪ .‬ניתן להבחין בקשירה של‬ ‫הסיב‬ ‫לאינטגרינים‬ ‫)‪proteins‬‬ ‫‪,(capping‬‬ ‫שמחזיקים אותו ומזרזים בנייה על ידי מונומרים‪,‬‬ ‫הגורמת להתארכות הסיב וכך התארכות הממברנה‪.‬‬ ‫שימו לב‪ ,‬יש הרבה סיבים בתוך השלוחה של‬ ‫הפילופודיום‪ ,‬שלא כמו שמודגם באיור‪.‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫פוטוטאקסיס – תנועה לכיוון האור‪ ,‬כמו‬ ‫תנועה של חד‪-‬תאיים פוטוסינטטיים‪,‬‬ ‫הציאנובקטריה‪.‬‬ ‫כימוטאקסיס – תנועה של תאים לפי‬ ‫סיגנלים כימיים‪ ,‬כמו זיהוי חיידקים‬ ‫שמפרישים חומרים שונים המזוהים על ידי‬ ‫ניוטרופילים ואז הם בונים סיבי אקטין‬ ‫לכיוון החיידק – וכך רודפים אחריו‪.‬‬ ‫מהלך התנועה‬ ‫באיור מופיע ציור של תא על משטח – המשטח יכול להיות צלחת פטרי‪ ,‬תאים אחרים או חומר חוץ תאי‪.‬‬ ‫•‬ ‫התא שולח למליפודיום‪ .‬בכתום רואים את ריכוז האקטין‪.‬‬ ‫•‬ ‫התא ממשיך לבנות יותר ויותר סיבים לכיוון התנועה – נוצרת שלוחה )‪.(protrusion‬‬ ‫•‬ ‫לאחר שהשלוחה מתארכת יותר ויותר‪ ,‬יש יצירה של נקודת קישור )‪ ,(focal contact‬עליהן נרחיב‬ ‫בשיעור הבא‪ .‬בצד האחורי נדרשת התכווצות של התא על מנת שינוע קדימה‪ .‬בהתכווצות הזו מעורב‬ ‫חלבון מנוע בשם מיוזין‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫‪245‬‬ ‫חלבוני המנוע של המיקרופילמנטים – מיוזין‬ ‫לאקטין יש משפחה אחת בלבד של חלבוני מנוע‪ ,‬שהם‬ ‫המיוזין )‪ .(myosin‬לסוגים השונים של מיוזין יש‬ ‫מבנה של ראש גלובולארי וזנב‪ .‬הזנב של המיוזין‬ ‫קושר‬ ‫מטען‪,‬‬ ‫בדומה‬ ‫לחלבוני‬ ‫המנוע‬ ‫של‬ ‫המיקרוטובולי‪ :‬וזיקולות‪ ,‬אברונים וכדומה – כאשר‬ ‫הראש הוא זה שנע על גבי הסיב של האקטין‪.‬‬ ‫מיוזין ‪ II‬דומים במבנה למיוזין ‪ I‬אולם הם דימרים‪.‬‬ ‫כמו כן יש סיבים של מיוזין ‪ ,II‬שמכילים הרבה מאוד מונומרים של מיוזין בעלי כיווניות סימטרית –‬ ‫בקצה אחד של הסיב הם פונים שמאלה‪ ,‬בקצה השני ימינה‪ .‬שימו לב שהתנועה של מיוזין על גבי‬ ‫האקטין היא רק לכיוון הפלוס‪ .‬בסיב שני הצדדים נעים לכיוון הפלוס למרות שהם מופיעים בכיוונים‬ ‫מנוגדים )בהמשך נראה כיצד זה נעשה ולמה זה גורם(‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪246‬‬ ‫מיוזין ‪I‬‬ ‫מיוזין ‪ I‬נקשר לוזיקולה ונע על האקטין‬ ‫בכיוון פלוס‪ .‬באיור הסיב קשור לממברנה‬ ‫הפלזמטית‪ .‬החלבון סוחב את הוזיקולה‬ ‫כמטען‪ .‬בצורה כזו מתאפשרת תנועה על‬ ‫גבי אקטין שלא קשורה לבנייה ולפירוק‬ ‫של סיב האקטין‪.‬‬ ‫באיור התחתון אנחנו רואים שהמטען יכול להיות הממברנה עצמה; זנב המיוזין קשור לממברנה‪ ,‬והסיב‬ ‫חופשי בציטוזול‪ .‬מכיוון שהממברנה היא די קבועה והסיב חופשי‪ ,‬התנועה של חלבוני המנוע מזיזה‬ ‫למעשה את הסיב לאורך הממברנה אחורה‪ ,‬הסיב נע לכיוון המינוס שלו )כי המיוזין נע לכיוון הפלוס(‪.‬‬ ‫מיוזין ‪II‬‬ ‫הסיב עשוי ראשי שפונים לכיוון אחד‬ ‫וראשים שפונים לכיוון השני‪ .‬הראשים‬ ‫מקצה אחד של הסיב נעים לכיוון הפלוס‬ ‫של סיב אקטין מסויים; הראשים מהצד השני נעים לכיוון הפלוס של סיב אחר‪ .‬כתוצאה אנחנו מקבלים‬ ‫תנועה של הסיבים של אקטין אחד לכיוון השני‪ .‬בצורה כזו מתקבלות התכווצויות‪ .‬התכווצויות אלו‬ ‫משמשות למשל למשיכת התא קדימה‪ ,‬לאחר שהוא יוצר נקודת הקישור ) ‪focal contact/ adhesion‬‬ ‫‪.(site‬‬ ‫דוגמה‪ :‬תאי שריר – סרקומרים‬ ‫סוג מיוחד של תנועת תאים היא ההתכווצות של תאי שריר‪,‬‬ ‫שגם עליה אחראים סיבי האקטין והמיוזין‪ .‬בצילום‬ ‫מיקרוסקופיה‪ ,‬ניתן לראות בתא שריר מבנה של סרקומר‬ ‫המורכב איזורים כהים ואיזורים בהירים יותר‪ .‬זוהי תמונת‬ ‫חתך של מיופיבריל – סיב בתא שריר )המכילים‬ ‫מיופיברילים רבים(‪ .‬הסרקומרים הם יחידות חוזרות בתוך‬ ‫המיופיבריל‪.‬‬ ‫כאמור‪ ,‬ניתן להבחין בסרקומרים באיזורים כהים ובאיזורים‬ ‫בהירים‪ .‬האיזור הכהה הוא סיבים של מיוזין ‪) II‬בירוק( והאיזור‬ ‫הבהיר הם סיבים של אקטין )באדום(‪ .‬הסיבה שזה בהיר יותר היא‬ ‫כי סיבי האקטין מאוד דקים‪ .‬בתמונה תלת מימדית יותר )משמאל(‬ ‫ניתן לראות מבנה של סיב עבה של מיוזין ‪ ,II‬או כמה סיבים יחד‪,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫שיעור ‪ :22‬השלד התאי – ציטוסקלטון‬ ‫‪247‬‬ ‫וסביבו קשורים קצוות של סיבי האקטין‪ .‬בקצה השני של סיב האקטין )שאין קשור למיוזין( סיב האקטין‬ ‫קשור לאיזור המכונה ‪.Z-Disc‬‬ ‫בעת ההתכווצות יש תנועה של ראשי המיוזין‪ ,‬הגורמת להתכווצות של סיבי האקטין כיחידה שלמה של‬ ‫סרקומר‪ .‬אורכי הסיביים אינם משתנים‪ ,‬הם פשוט נעים על גבי המיוזין‪ .‬כל סרקומר קשור לסרקומר הבא‬ ‫דרך ה‪ Z-Disc-‬שתוחמים אותו‪ .‬כאשר כל הסרקומרים מתכווצים יש התכווצות של כל המיופיבריל‬ ‫ומכיוון שהוא עבור לאורכו של כל תא השירי מתקבלת התכווצות של תא השיריר כולו‪.‬‬ ‫באיור הבא של התכווצות הסרקומר ניתן לראות את הכיווניות של האקטין – תמיד קצה פלוס קשור ל‪Z--‬‬ ‫‪ .Disc‬עקב כך הסיבים נמצאים בכיווניות הפוכה אחד לשני‪ .‬ראשי המיוזין ‪ II‬נעים תמיד לכיוון קצה‬ ‫הפלוס‪ ,‬וכתוצאה מכך התנועה שלהם תקרב את הדיסקיות‪.‬‬ ‫התכווצות זו מתרחשת בהתאם לסיגנלים שמתקבלים בתאי השריר וגורמים להתכווצותם‪ .‬בעת רגיעה יש‬ ‫ניתוק של ראשי המיוזין מהאקטין‪ ,‬שבעקבותיו יש חזרה למצב המקורי כמו לאחר הניתוק – כי המצב‬ ‫המכווץ הוא מצב של לחץ ויש שאיפה לחזור למצב של פחות לחץ‪.‬‬ ‫חלבון נוסף המעורב במערכת הוא הטיטין )‪ ,titin‬בצהוב(‪ ,‬שנקשר בקצה אחד לקצה סיב המיוזין ‪II‬‬ ‫ובקצה השני ל‪ .Z-Disc-‬לטיטין יש מבנה סלילי‪ ,‬ולכן בהתכווצות סליל הטיטין יוצר לחץ כמו קפיץ‬ ‫מכווץ; זה מגביר את השחרור וההרפייה של התא והשריר כאשר יש ניתוק של מיוזין מהאקטין‪.‬‬ ‫יש הרבה חלבונים מעורבים בתהליך אבל אלו המרכזיים שיש להכיר‪.‬‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫ביולוגיה של התא ‪ -‬הרצאות‪1‬‬ ‫‪248‬‬ ‫תהליך תנועה המיוזין על אקטין מבחינה מולקולארית‬ ‫•‬ ‫ראש המיוזין נקשר לסיב האקטין‪.‬‬ ‫•‬ ‫עם כניסה של ‪ ATP‬נגרם ניתוק של המיוזין‬ ‫מהאקטין‪.‬‬ ‫•‬ ‫עקב הידרוליזה של ה‪ ATP-‬ל‪ ADP-‬נגרם שינוי‬ ‫קונפורמציה של הראש‪ ,‬שנע בזווית קטנה‪.‬‬ ‫•‬ ‫לאחר יציאת הזרחן‪ ,‬מתאפשר קישור מחדש של‬ ‫המיוזין לאקטין – אבל עכשיו עקב שינוי‬ ‫הקונפורמציה הוא נקשר למונומר אקטין שונה מזה‬ ‫שהיה קשור אליו בהתחלה‪.‬‬ ‫•‬ ‫כעת יש הוצאה של ה‪ ,ADP-‬ואז שוב נגרם שינוי‬ ‫קונפורמציה – חזרה לזווית התחלתית‪.‬‬ ‫•‬ ‫התנועה הזו – של החזרה לאחור – גורמת לדחיפה‬ ‫של המיוזין על גבי האקטין‪.‬‬ ‫חמוטל בן דב‬ ‫החוג לביולוגיה‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪2010 ,‬‬