‫גיליון מס' ‪19‬‬ ‫ינואר ‪2012‬‬ ‫ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫גינקואונקולוגיה‬ r o f e m Ti L I X O D ® t Cancuervrival s a e r B ic t s a In Metaassdtoxorubicin in extending cer As effective arian Ce aofnalopecia v O t n e r r idenc In Recu h a low inc 1 2 Extending survival wit 1. O’Brien M et al. Ann Oncol 2004; 15: p440-449. 2. Gordon A et al. J Clin Oncol 2001;19(14) p3312-3322. Doxil® is indicated: – As monotherapy for patients with metastatic breast cancer, where there is an increased cardiac risk. – The treatment of patients with metastatic carcinoma of the ovary who are refractory to both paclitaxel and platinium based chemotherapy regimens and who may also be refractory to topotecan. Refractory is deﬁned as a patient having progressive disease while on treatment, or within 6 months of completing treatment. For comprehensive information please see prescribing information as approved by the Israeli MoH. A Division of J-C Health Care Ltd. ‫גיליון מס' ‪19‬‬ ‫ינואר ‪2012‬‬ ‫ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫עריכה מדעית‪:‬‬ ‫פרופ' בן עמי סלע‪ ,‬ד"ר מיה גוטפריד‪,‬‬ ‫ד"ר תמר ספרא‪ ,‬ד"ר יעקב קורח‬ ‫עריכה‪ :‬חמוטל י‪ .‬דגני‬ ‫רכזת מערכת ומביאה לדפוס‪ :‬אורטל חורי‬ ‫בהוצאת האגודה למלחמה בסרטן‪ ,‬מחלקת הסברה והדרכה‬ ‫טל‪ ,03-5721677 .‬פקס‪03-7322780 .‬‬ ‫‪[email protected]‬‬ ‫מוגש כשירות לציבור‪ .‬הדעות המובעות במאמרים הן על דעת מביעיהן‬ ‫בלבד‪ .‬האגודה למלחמה בסרטן אינה אחראית על תוכן המודעות‪ ,‬תוכנן‬ ‫ו‪/‬או סגנונן‪ .‬תוכן המודעות הינו על אחריות המפרסמים בלבד ואין בפרסומן‬ ‫משום המלצה כלשהי‪.‬‬ ‫פתח דבר ‪ /‬מירי זיו‪ ,‬מנכ"ל האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫סרטן ריאה ונזקי עישון‬ ‫‪9‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪16‬‬ ‫‪20‬‬ ‫‪24‬‬ ‫‪28‬‬ ‫‪35‬‬ ‫‪39‬‬ ‫‪40‬‬ ‫דבר העורכים המדעיים ‪ /‬פרופ' בן עמי סלע‪ ,‬ד"ר מיה גוטפריד‬ ‫על נזקי עישון‪ :‬פעיל‪ ,‬פסיבי והתמכרות ‪ /‬פרופ' בן עמי סלע‬ ‫עישון וגמילה מעישון ‪ /‬ד"ר שני אפק‬ ‫הליכים משפטיים ככלי מוצלח לקידום בריאות ‪ /‬עו"ד עמוס האוזנר‬ ‫סקירת פעילות האגודה למלחמה בסרטן בתחום המאבק בעישון ‪ /‬ד"ר נאוה כהן‪-‬אביגדור‬ ‫בעד ונגד בדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן הריאה על‪-‬ידי טומוגרפיה ממוחשבת (‪ )CT‬במינון קרינה נמוך ‪/‬‬ ‫ד"ר דורית שחם ופרופ' גד רנרט‬ ‫עדכונים בנושא סרטן הריאה ‪ /‬ד"ר מיה גוטפריד‪ ,‬ד"ר נטלי מימון‪-‬רבינוביץ‬ ‫הטיפול הכירורגי בסרטן הריאה ‪ /‬ד"ר מילטון סאוטה‬ ‫איכות החיים בחולים עם סרטן ריאות ‪ /‬פרופ' עפר מרימסקי‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫‪ 44‬דבר העורכים המדעיים ‪ /‬ד"ר תמר ספרא‪ ,‬ד"ר יעקב קורח‬ ‫‪ .1‬מניעה ואבחון מוקדם‬ ‫‪45‬‬ ‫‪50‬‬ ‫‪53‬‬ ‫‪58‬‬ ‫אבחון מוקדם ומניעה של סרטן שחלה אפיתליאלי – האם אפשרי? ‪ /‬ד"ר טליה לוי‬ ‫החיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי ‪ -‬עדכונים וחדשות (‪ / )HPV‬פרופ' עופר לביא‪ ,‬ד"ר סיגלר אפרים‬ ‫טיפולי פיריון וממאירות בשחלה‪ ,‬בשד וברירית הרחם – האם קיים קשר? ‪ /‬ד"ר ליאת לרנר‪-‬גבע‬ ‫גלולות למניעת הריון וממאירויות – עדכונים ותהיות ‪ /‬פרופ' דניאל זיידמן‬ ‫‪ .2‬גנטיקה‬ ‫‪ 62‬הבסיס הגנטי של ממאירויות גינקולוגיות ‪ /‬פרופ' אפרת לוי‪-‬להד‬ ‫‪ .3‬פוריות‬ ‫‪ 67‬שימור פוריות בחולות גינקו‪-‬אונקולוגיות ‪ /‬פרופ' דרור מאירוב‪ ,‬ד"ר הילה רענני‬ ‫‪ 74‬טיפול משמר פריון בממאירויות ממקור גינקולוגי ‪ /‬ד"ר מריו ביינר‬ ‫‪ .4‬טיפולים‬ ‫‪79‬‬ ‫‪84‬‬ ‫‪91‬‬ ‫‪95‬‬ ‫‪100‬‬ ‫מגמות בטיפול בסרטן רירית הרחם ‪ /‬ד"ר דוד צ‪ .‬אדלמן‬ ‫טיפול ממוקד בסרטן השחלה ‪ /‬ד"ר תמר ספרא‬ ‫הדמיה בגינקולוגיה אונקולוגית‪ :‬התוויות‪ ,‬יתרונות וחסרונות ‪ /‬ד"ר אמנון עמית‪ ,‬ניבאל עוואד‪ ,‬פרופ' אורה ישראל‬ ‫חידושים בטיפול קרינתי לממאירויות גינקולוגיות ‪ -‬ממאירות צוואר הרחם ורירית הרחם ‪ /‬ד"ר אורית קידר‪-‬פרסון‪,‬‬ ‫ד"ר רוקסוליאנה אבדאח‪ -‬בורטניאק‬ ‫כירורגיה גינקולוגית‪-‬אונקולוגית ‪ -‬שמרנות ואגרסיביות ‪ /‬ד"ר רם איתן‬ ‫‪ .5‬ממאירויות גינקולוגיות לא שכיחות‬ ‫‪ 105‬סרטן העריה ‪ /‬פרופ' דן גריסרו‬ ‫‪ 108‬עדכון בנושא הטיפול בסרקומות של הרחם ‪ /‬ד"ר עינבר בן שחר‬ ‫‪ 114‬מחלות טרופובלסט ‪ /‬ד"ר אילן ברוכים‬ ‫‪ .6‬התמודדות ותמיכה‬ ‫‪ 119‬הקשר בין סוג הניתוח‪ ,‬סגנון התמודדות ותמיכה חברתית לבין רמות חרדה בקרב נשים העומדות בפני ניתוח‬ ‫גינקולוגי ‪ /‬ליאת ברגמן‪ ,‬ד"ר שגיא שלומי‪ ,‬ד"ר צביה בר‪-‬נוי‪ ,‬ד"ר אירית בן אבי‬ ‫‪ 123‬התמודדות רגשית ומשפחתית עם סרטן השחלות ‪ /‬עו"ס מיכל יזרעאלי‬ ‫ינואר‪2012 ,‬‬ ‫פתח דבר‬ ‫שלום רב‪.‬‬ ‫אני מתכבדת להעביר אליכם את גיליון מס' ‪ 19‬של ביטאון "במה"‪ ,‬ביטאון לעובדי בריאות בנושא‬ ‫מחלת הסרטן והשלכותיה המופק מדי שנה על ידי האגודה למלחמה בסרטן‪ ,‬ומתמקד השנה‬ ‫בסקירה מדעית של שני תחומים‪.‬‬ ‫התחום הראשון הינו סרטן הריאה ונזקי העישון‪ .‬זה כ‪ 40-‬שנה ידוע הנזק הכבד שמסב העישון‬ ‫האקטיבי והפסיבי לבריאותם של גברים‪ ,‬נשים‪ ,‬בני נוער‪ ,‬תינוקות וילדים‪ .‬ארגון הבריאות העולמי‬ ‫הכריז כי העישון הינו גורם התמותה מספר ‪ 1‬בעולם הניתן למניעה‪ .‬על פי הערכות‪ ,‬העישון‬ ‫אחראי לכ‪ 30%-‬מכלל מקרי המוות מסרטן‪ .‬מלבד סרטן הריאה‪ ,‬קשור עישון מוצרי הטבק לסוגי‬ ‫סרטן אחרים‪ :‬סרטן הלוע‪ ,‬הגרון וחלל הפה‪ ,‬הוושט‪ ,‬שלפוחית השתן‪ ,‬הכליה‪ ,‬הלבלב‪ ,‬השד‪ ,‬צוואר‬ ‫הרחם ועוד‪.‬‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן משקיעה משאבים ומאמצים רבים על מנת להעלות את המודעות‬ ‫הציבורית בקרב הציבור הרחב‪ :‬מבוגרים‪ ,‬ביניהם אימהות המעשנות בזמן הריון ולצד ילדיהן‪,‬‬ ‫צעירים מעשנים במקומות בילוי ובני נוער המתפתים בזמן התיכון לסיגריה הראשונה‪ ,‬ועורכת‬ ‫פעילות הסברתית ענפה בגנים‪ ,‬בבתי הספר ברחבי הארץ‪ ,‬כמו גם בקרב חיילי צה"ל‪ .‬מדי‬ ‫שנה‪ ,‬נערך מסע הסברה באמצעי התקשורת בעברית‪ ,‬ברוסית ובערבית‪ ,‬המגיע לשיאו ב"יום‬ ‫הבינלאומי ללא עישון"‪ ,‬ונערכות פעילויות מגוונות לקידום הנושא‪.‬‬ ‫התחום השני בו עוסק הביטאון הינו גידולי מערכת המין הנשית‪ .‬בשנים האחרונות חלו‬ ‫התפתחויות רבות בתחום זה‪ ,‬החל מאפשרויות שימור הפריון בקרב החולות‪ ,‬פיתוח ויישום‬ ‫החיסון נגד נגיף ה‪ ,HPV-‬אפשרויות טיפול מתקדמות ועוד‪.‬‬ ‫ברצוני להודות לעורכים המדעיים‪ ,‬שהשקיעו את זמנם ומרצם בעריכת המאמרים שנכתבו על‬ ‫ידי מיטב המומחים בתחומים השונים‪ :‬בנושא סרטן הריאות ועישון לד"ר מיה גוטפריד‪ ,‬מנהלת‬ ‫המכון האונקולוגי במרכז הרפואי מאיר‪ ,‬ולפרופ' בן עמי סלע‪ ,‬מנהל המכון לכימיה פתולוגית‬ ‫במרכז רפואי ע"ש שיבא בתל‪-‬השומר‪ ,‬ובתחום הגינקו‪-‬אונקולוגיה לד"ר תמר ספרא‪ ,‬מנהלת‬ ‫השירות האונקו‪-‬גינקולוגי במערך האונקולוגי של המרכז הרפואי תל‪-‬אביב ולד"ר יעקב קורח‪,‬‬ ‫אחראי השירות הגינקולוגי אונקולוגי במרכז הרפואי ע"ש שיבא בתל השומר‪ .‬תודה לכם על‬ ‫שיתוף הפעולה המסור‪ ,‬ההשקעה הרבה והעבודה הפורייה‪.‬‬ ‫חוברת "במה" היא ביטאון מדעי המיועד לכם‪ ,‬עובדי מערך הבריאות והתמיכה בחולי הסרטן ובני‬ ‫משפחותיהם‪ ,‬המתמודדים באופן יום‪-‬יומי עם הטיפול בחולי הסרטן‪ ,‬כדי להעשיר אתכם במידע‬ ‫מקצועי מדעי‪ ,‬מהימן ומעודכן‪.‬‬ ‫אני תקווה כי המידע המופיע בביטאון יהיה כלי עזר בעבודתכם הברוכה ויסייע בידיכם לקדם את‬ ‫איכות הטיפול בחולי הסרטן בישראל‪.‬‬ ‫בתודה ובברכה‪,‬‬ ‫מירי זיו‬ ‫מנכ"ל‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫סרטן הריאה ‪ -‬דבר העורכים‬ ‫זה כ‪ 40-‬שנה ידוע הנזק הכבד שמסב העישון לבריאותם של גברים‪ ,‬נשים ובני נוער בכל‬ ‫הגילאים‪ .‬ארגון הבריאות העולמי הכריז כי עישון הינו גורם המוות הניתן למניעה מספר ‪ 1‬בעולם‪,‬‬ ‫וכן צפה כי עד שנת ‪ 2020‬ימותו כ‪ 10-‬מיליון איש בעולם מדי שנה כתוצאה מנזקי עישון‪ ,‬אם‬ ‫מספר המעשנים לא יפחת‪.‬‬ ‫העישון אחראי לכ‪ 30%-‬מכלל מקרי המוות מסרטן‪ .‬מלבד סרטן הריאה‪ ,‬קשור עישון מוצרי הטבק‬ ‫לסוגי סרטן אחרים‪ :‬סרטן הלוע‪ ,‬הגרון וחלל הפה‪ ,‬הוושט‪ ,‬שלפוחית השתן‪ ,‬הכליה‪ ,‬הלבלב‪,‬‬ ‫השד‪ ,‬צוואר הרחם ועוד‪ .‬בנוסף‪ ,‬עישון גורם לנזקים בריאותיים רבים ומגוונים כגון‪ :‬מחלות כלי‬ ‫דם‪ ,‬ריאות‪ ,‬אין‪-‬אונות‪ ,‬פגיעה בראייה‪ ,‬דלדול מאגרי ויטמין ‪ C‬בגוף ועוד‪ ,‬ולעתים הנזק הגופני‬ ‫שנגרם מהעישון אינו ניתן לתיקון‪ .‬מעשנים מסתכנים פי שניים ויותר מהלא‪-‬מעשנים במחלות לב‬ ‫כליליות‪ ,‬מחלות כלי‪-‬דם‪ ,‬התקפי לב‪ ,‬שבץ מוחי ומוות פתאומי‪.‬‬ ‫מדי שנה מתים בישראל כ‪ 10,000-‬אנשים כתוצאה מעישון (בארה"ב כ‪ 430-‬אלף ובאירופה כ‪650-‬‬ ‫אלף)‪ .‬גורם זה אחראי ליותר מקרי מוות מאשר אלה הנגרמים מתאונות דרכים‪ ,‬פעולות איבה‬ ‫ואיידס גם יחד‪ .‬מתוך אותם ‪ 10,000‬אנשים‪ ,‬כ‪ 1,500-‬מתים טרם זמנם כתוצאה מעישון סביל‪.‬‬ ‫שיעור התמותה מסרטן ריאה בקרב המעשנים גדול פי ‪ 10‬עד ‪ 20‬מאשר אצל לא‪-‬מעשנים‪ .‬קרוב‬ ‫ל‪ 90%-‬מכלל מקרי סרטן הריאה בגברים ובנשים מופיעים אצל מעשנים‪ ,‬מעשנים לשעבר‪ ,‬או‬ ‫אנשים שנחשפו לעישון פסיבי רב‪.‬‬ ‫בינואר ‪ 2010‬נכנסו תרופות הגמילה לסל הבריאות‪ .‬התרופות מסובסדות על ידי קופות החולים‬ ‫בתנאי שהנגמלים ישתתפו בסדנה לגמילה מעישון‪/‬ליווי טלפוני (בהתאם לתנאי קופות החולים‬ ‫השונות)‪ .‬סדנאות הגמילה מעישון מוצעות כיום למבוטחי קופות החולים ללא עלות כספית‪.‬‬ ‫אתם‪ ,‬כעובדי מערך הבריאות בתחומים השונים הבאים במגע ישיר עם הציבור הרחב‪ ,‬מהווים את‬ ‫ראש החץ במניעת סרטן ובעידוד הפסקת העישון‪.‬‬ ‫בביטאון "במה" הנוכחי נכלל מקבץ מאמרים עדכניים הנוגעים בתחום סרטן הריאה ובנזקי‬ ‫העישון‪ ,‬שאנו מקווים שיסייעו לכם במהלך עבודתכם המקצועית ובעידוד האוכלוסייה בישראל‬ ‫להימנע מהרגל העישון‪ ,‬המסכן את בריאותם ואת בריאות ילדיהם ובריאות הבאים עימם במגע‪.‬‬ ‫פרופ' בן‪-‬עמי סלע‬ ‫ד"ר מיה גוטפריד‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫על נזקי עישון‪ :‬פעיל‪ ,‬פסיבי והתמכרות‬ ‫פרופ' בן‪-‬עמי סלע‬ ‫מנהל המכון לכימיה פתולוגית‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא;‬ ‫החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה‪ ,‬הפקולטה לרפואה‪ ,‬אוניברסיטת תל‪-‬אביב‬ ‫הקדמה‬ ‫השפעת הניקוטין על המוח‬ ‫עישון סיגריות הוא הגורם העיקרי למחלות‬ ‫הניתנות למניעה‪ ,‬ולחובתו נזקפות מחלות‬ ‫סרטן שונות‪ ,‬מחלות לב וכלי דם ומחלות ריאה‬ ‫קשות‪ .‬עישון סיגריות קשור לדלקות שונות‪,‬‬ ‫לאוסטיאופורוזיס‪ ,‬לפגיעה במערכות הרבייה‬ ‫ולעיכוב הגלדת פצעים‪ .‬עישון תורם ליצירת‬ ‫כיבים בקיבה ובתריסריון‪ ,‬ויש לו אף נגיעה‬ ‫בהתרחשות סוכרת מסוג ‪ .2‬ניתן לומר שאחד‬ ‫מתוך חמישה מקרי מוות בעולם נובע מנזקי‬ ‫עישון לצורותיהם‪.‬‬ ‫שאיפת עשן הסיגריה מביאה למיצוי הניקוטין‬ ‫שבטבק‪ ,‬וחלקיקי העשן נושאים את הניקוטין‬ ‫לריאות‪ ,‬שם הוא נספג במהירות לתוך מחזור‬ ‫הוורידים הריאתי‪ .‬בשלב זה הניקוטין עובר‬ ‫למחזור הדם העורקי ונע במהירות למוח‪ ,‬שם‬ ‫הוא נקשר לקולטנים הניקוטיניים הכולינרגיים‪,‬‬ ‫דהיינו אותם קולטנים שאליהם נקשר בדרך‬ ‫כלל הנוירוטרנסמיטור אצטיל כולין‪ ,‬המשמש‬ ‫להעברת איתותים בין תאי העצב‪.‬‬ ‫מי שמעשן כל חייו‪ ,‬סיכוייו למות בטרם עת‬ ‫מסיבוכי עישון נאמדים ב‪ .50%-‬כל אלה‬ ‫נגרמים מרעלנים שונים (טוקסינים) ומחומרים‬ ‫מסרטנים (קרצינוגנים) הנמצאים בכל סיגריה‪.‬‬ ‫אך אנו נפנה הפעם אצבע מאשימה כלפי‬ ‫הניקוטין‪ ,‬שאמנם אינו נחשב חומר המחולל‬ ‫מחלות‪ ,‬אך הוא החטא הקדמון שבעטיו‬ ‫מתמכר המעשן לסיגריה וסופג את נזקיה‪.‬‬ ‫בין ‪ 50%‬ל‪ 70%-‬מכלל המעשנים מצהירים‬ ‫שהיו מעדיפים להפסיק לעשן‪ ,‬ומדי שנה‬ ‫כ‪ 40%-‬מהמעשנים בארה"ב מפסיקים לעשן‪,‬‬ ‫לפחות יום אחד‪ .‬מעשנים כבדים במיוחד‬ ‫יכולים להימנע מעישון לשעות ספורות בלבד‪.‬‬ ‫יתרה מכך‪ 80% ,‬מאלה המנסים להפסיק‬ ‫לעשן בכוחות עצמם‪ ,‬חוזרים לסיגריה‬ ‫בתוך חודש‪ ,‬ומדי שנה רק ‪ 3%‬מהמעשנים‬ ‫המנסים להיגמל בכוחות עצמם אכן מצליחים‬ ‫בכך‪ .‬הסיבות הפרמקולוגיות להזדקקות‬ ‫לניקוטין הן לכאורה שיפור מצב הרוח וחיזוק‬ ‫התפקוד המנטלי או הפיזי‪ ,‬וכדאי להבין מהם‬ ‫התהליכים המוחיים המשתתפים בהתמכרות‬ ‫לניקוטין‪.‬‬ ‫‪10‬‬ ‫קישור ניקוטין במרווח שבין שתי תת‪-‬יחידות‬ ‫(‪ )subunits‬של הקולטן הניקוטיני גורם‬ ‫לפתיחת תעלה‪ ,‬דרכה יכולים להיכנס קטיוני‬ ‫נתרן או סידן [‪ .]1‬חדירת קטיונים אלה לתא‬ ‫העצב משפעלת את פעילותן של תעלות סידן‬ ‫התלויות במתח החשמלי המתהווה‪ ,‬באופן‬ ‫שמחיש חדירת יוני סידן נוספים לתא העצב‪,‬‬ ‫מה שמגרה שחרור של נוירוטרנסמיטורים‬ ‫שונים‪.‬‬ ‫הקולטן הניקוטיני מורכב מחמש תת‪-‬יחידות‪.‬‬ ‫במוחם של יונקים אנו מוצאים קולטנים עם‬ ‫סוגים שונים של תת‪-‬יחידות‪ ,‬ומבוטאים בו‬ ‫תשע תת‪-‬יחידות מסוג ‪ α2( α‬עד ‪ ,)α10‬וכן‬ ‫שלוש תת‪-‬יחידות ‪ β2( β‬עד ‪ .)β4‬הקולטנים‬ ‫השכיחים ביותר הם מסוג ‪ α4β2, α3β4‬וכן‬ ‫‪ .α7‬הקולטן מסוג ‪ α4β2‬הוא המתווך העיקרי‬ ‫של התלות בניקוטין‪ ,‬כאשר תת‪-‬היחידה ‪α4‬‬ ‫היא גורם חשוב לרגישות לניקוטין‪ .‬הקולטן‬ ‫מסוג ‪ α3β4‬הוא כנראה זה המשפיע את‬ ‫ההשפעות הקרדיו‪-‬וסקולאריות של הניקוטין‬ ‫בתחום כיווץ כלי דם‪.‬‬ ‫גירוי הקולטן הניקוטיני מביא‪ ,‬כאמור‪ ,‬לשחרור‬ ‫מגוון של נוירוטרנסמיטורים במוח‪ .‬אחד מהם‪,‬‬ ‫דופאמין‪ ,‬מאותת תחושות עונג כתוצאה‬ ‫מספיגת הניקוטין על ידי המעשן‪ ,‬בדומה‬ ‫לשימוש בסמים אסורים מוכרים אחרים‪ .‬עלייה‬ ‫בכמות הנוירוטרנסמיטר דופאמין במוח קשורה‬ ‫גם להגברת הקשב והריכוז‪ ,‬כמו כן נהוג לחשוב‬ ‫שעלייה ברמת הדופאמין באזורים מסוימים‬ ‫במוח גורמת להתרוממות במצב הרוח‪ .‬ניקוטין‬ ‫מביא לשחרור דופאמין באזור המזולימבי‬ ‫במוח האמצעי‪ ,‬בקורפוס סטריאטום (שהוא‬ ‫אזור מרכזי בגנגליונים המקבל מידע חושי) וכן‬ ‫בקליפת המוח הקדמית‪.‬‬ ‫ניקוטין גם מגביר שחרור של נוירוטרנסמיטור‬ ‫נוסף‪ ,glutamate ,‬מה שמגביר את שחרור‬ ‫הדופאמין‪ ,‬אך גם שחרור של ‪ GABA‬שהוא‬ ‫נוירוטרנסמיטור משכך המעכב שחרור‬ ‫של דופאמין‪ .‬בחשיפה ממושכת לניקוטין‪,‬‬ ‫חלק מהקולטנים הניקוטיניים מאבדים את‬ ‫רגישותם לחומר זה בכך שהם עוברים תהליך‬ ‫של דה‪-‬סנסיטיזציה‪ .‬כתוצאה מכך פוחתת‬ ‫ההשפעה המעכבת‪-‬משככת של ‪,GABA‬‬ ‫אך לעומת זאת נותרת בעינה השפעת‬ ‫הנוירוטרנמיטור גלוטמאט‪ ,‬מה שמגביר את‬ ‫הגירוי של נוירונים דופאמינרגיים ומעודד‬ ‫את התגובה לניקוטין‪ .‬ניסויים בחולדות הראו‬ ‫שניקוטין מסוגל להוריד את הסף של פעילות‬ ‫התגמול (‪ )reward‬התחושתי‪ ,‬והשפעה זו‬ ‫יכולה להתקיים עד ‪ 30‬יום‪.‬‬ ‫נוירוטרנסמיטורים נוספים העשויים‬ ‫להיות מעורבים בהתמכרות לניקוטין הם‬ ‫ה‪ ,hypocretins-‬שהם נוירופפטידים הנוצרים‬ ‫בחלק הצדי (לטראלי) של ההיפותלמוס‪,‬‬ ‫שתפקידם לווסת את ההשפעות המעוררות‬ ‫של ניקוטין במרכזי תגמול במוח‪ .‬ידוע גם‬ ‫שלהיפוקרטינים יש השפעה על הערנות שלנו‪,‬‬ ‫והם קשורים גם לתחושות רעב ושובע‪.‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫מתברר שבעשן הסיגריה ישנם חומרים‬ ‫נוספים התורמים להתמכרות לניקוטין‪.‬‬ ‫המוח מכיל בנוירונים קטכול‪-‬אמינרגיים‬ ‫(אך גם בנוירונים אחרים) אנזימים מסוג‬ ‫‪ ,)monoamine oxidase( MAO‬המסייעים‬ ‫למטבוליזם של קטכולאמינים דוגמת דופאמין‪,‬‬ ‫סרוטונין ונור‪-‬אפינפרין‪.‬‬ ‫בקרב חולדות מתפתחת בעת ההתנתקות‬ ‫מניקוטין התנהגות "דמויית דאגנות"‪ ,‬תוך‬ ‫שחרור ‪ CRF‬בגרעין המרכזי של האמיגדלה‪,‬‬ ‫שהיא חלק מהמערכת הלימבית‪ ,‬ונחשבת‬ ‫למעורבת ישירות בתהליכי ויסות רגשי‬ ‫ו"אחראית" על פחד ומורא‪.‬‬ ‫תוצרי הדחיסה של אצטאלדהיד‪ ,‬הנמצא‬ ‫בעשן הטבק עם אותם קטכול‪-‬אמינים‬ ‫ביוגניים‪ ,‬מעכבים את פעילות האנזימים‬ ‫‪ MAO-A‬וכן ‪ ,MAO-B‬מה שגורם להצטברות‬ ‫של דופאמין שאינו עובר מטבוליזם כראוי‪,‬‬ ‫עובדה שמגבירה את תחושות העונג להן‬ ‫אחראי הדופאמין‪ ,‬וממילא מגבירה את‬ ‫ההתמכרות לעישון‪.‬‬ ‫ההיבטים הקליניים של‬ ‫ההתמכרות לניקוטין‬ ‫חשיפה חוזרת לניקוטין מביאה להתפתחות‬ ‫סובלנות (‪ ,)tolerance‬שנהוג להגדירה‬ ‫גם כסתגלנות (‪ )neuroadaptation‬לחלק‬ ‫מהשפעות הניקוטין‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬גדל מספר‬ ‫אתרי הקישור לניקוטין על פני הקולטנים‬ ‫הניקוטיניים במוח‪ ,‬כנראה בתגובה לתהליך‬ ‫הדה‪-‬סנסיטיזציה של חלק מהקולטנים‬ ‫לניקוטין‪ .‬ידוע שדווקא בקרב מעשנים מתמידים‬ ‫ו"רצופים"‪ ,‬בהם מתרחשת דה‪-‬סנסיטיזציה‪,‬‬ ‫מתרחשים תסמיני הכמיהה לסיגריה‬ ‫הבאה (‪ .)craving‬כמות הסיגריות האופיינית‬ ‫והממוצעת שמעשנים אלה‪ ,‬המכורים לסיגריה‪,‬‬ ‫מספקת כדי לשמור על רמה של ניקוטין בדם‬ ‫המביאה את הקולטנים לניקוטין למצב של‬ ‫כמעט רוויון מלא (‪ ,)saturation‬מה שגורם‬ ‫לאותו תהליך של דה‪-‬סנסיטיזציה‪.‬‬ ‫ידוע שכאשר מנסים להיגמל מעישון סובלים‬ ‫מתסמיני גמילה (‪)withdrawal symptoms‬‬ ‫כגון דאגנות ותחושת עקה (‪ ,)stress‬ולכן‬ ‫רבים מהמנסים להיגמל חוזרים לעשן‪ .‬אחד‬ ‫המנגנונים המוצעים להסברת תופעת תסמיני‬ ‫הגמילה הוא שבמוחם של המבקשים להיגמל‪,‬‬ ‫בעקבות חסר הניקוטין‪ ,‬עולה רמתו של‬ ‫ה‪- CRF - corticotrophin-releasing factor-‬‬ ‫ובהתאם גדל קישורו של ‪ CRF‬לקולטני ‪CRF1‬‬ ‫במוח‪ .‬בכך הוא משפעל את המערכת‬ ‫המצומדת ‪ ,CRF-CRF1 receptor‬המתווכת‬ ‫בתגובות לעקה‪.‬‬ ‫ניקוטין משרה‪ ,‬כאמור‪ ,‬תחושת עונג ומפחית‬ ‫עקה ודאגנות‪ .‬מעשנים מנצלים תכונות אלה‬ ‫של הניקוטין כדי לשלוט ולווסת את רמות‬ ‫העוררוּת ומצבי הרוח שלהם‪ .‬עישון משפר‬ ‫את כושר הריכוז‪ ,‬את זמן התגובה ואת‬ ‫הביצועיות של מטלות מסוימות‪ .‬לכן‪ ,‬הפסקת‬ ‫עישון בחטף גורמת להופעת תסמיני גמילה‬ ‫דוגמת רגזנות‪ ,‬חוסר מנוחה ודאגנות‪ .‬לעתים‪,‬‬ ‫עוצמת התסמינים האלה דומה לזו שמוצאים‬ ‫במטופלים פסיכיאטריים‪ .‬בין המנסים להיגמל‬ ‫מאנ‪-‬הדוֹניה‬ ‫ֶ‬ ‫מעישון יש כאלה הסובלים‬ ‫(‪ )anhedonia‬או מחוסר יכולת להפיק הנאה‬ ‫מפעולות המסבות בדרך כלל הנאה [‪.]2‬‬ ‫כאשר אדם המכור לניקוטין מפסיק לעשן‪,‬‬ ‫הצורך שלו לחדש את העישון תכוף והוא‬ ‫נמשך לאורך זמן אף מעבר לתקופה המיידית‬ ‫שלאחר הגמילה‪ ,‬שבה פקדו את הנגמל‬ ‫תסמיני הגמילה‪ .‬בשנות העישון הסדיר‬ ‫המעשן כורך מצבי רוח מסוימים או אף‬ ‫סיטואציות יום‪-‬יומיות להשפעות המפצות‬ ‫והמענגות של העישון‪ .‬כאשר המעשן כורך‬ ‫את אותם מצבים עם ההשפעות המצופות‬ ‫מניקוטין‪ ,‬נוצרת התניה (‪)conditioning‬‬ ‫לפיה המעשן מצפה מראש לגמוּל (‪)reward‬‬ ‫שהניקוטין יעניק לו‪ ,‬וכך נוצר קשר גורדי בין‬ ‫השניים‪.‬‬ ‫ניסויים בבעלי חיים הראו שחשיפה לניקוטין‬ ‫גורמת לשינויים בהתבטאות של חלבונים‬ ‫שונים בתאי העצב במוח ובסינפסות‬ ‫המקשרות בין תאים אלה‪ ,‬והתהליך ידוע‬ ‫כפלסטיות או גמישות עצבית (‪neuronal‬‬ ‫‪ .)plasticity‬תהליך זה מתבטא ביכולת של‬ ‫נוירון בודד או קבוצת נוירונים לעבור שינויים‬ ‫תפקודיים ומבניים החשובים לתהליכי למידה‬ ‫או לתהליכי שיקום לאחר נזק במוח‪ ,‬לדוגמה‪.‬‬ ‫התשוקה לעשן נתמכת באופן חלקי על ידי‬ ‫ההתניה האמורה‪ .‬מעשנים רבים נוהגים‬ ‫להדליק סיגריה מיד לאחר ארוחה‪ ,‬עם ספל‬ ‫קפה או עם משקה אלכוהולי‪ ,‬או בחברותא‬ ‫עם חברים אחרים מעשנים‪ .‬כאשר חוזרים‬ ‫על שגרת עישון זו פעמים רבות‪ ,‬מצבים אלה‬ ‫הופכים לאות או לרמיזה (‪ )cue‬היוצרים צורך‬ ‫לעשן‪ .‬אך בנוסף לתרחישים "החברתיים"‬ ‫הללו‪ ,‬יש כמובן היבטים של עצם העישון כגון‬ ‫הארומה של הסיגריה‪ ,‬הריח האופייני ותחושת‬ ‫העשן בגרון‪ .‬כל אלה נכרכים אצל המעשן‬ ‫בתחושות ה"מענגות" של עישון‪ .‬אפילו מצבי‬ ‫רוח בלתי נעימים הפוקדים אותנו לא אחת‪,‬‬ ‫יכולים להפוך לאות מוּתנה למעשן שכדאי‬ ‫להדליק סיגריה‪ .‬שכן הוא לומד‪ ,‬תוך רכישת‬ ‫הניסיון בעישון‪ ,‬ש"אם אינך מעשן‪ ,‬אתה עלול‬ ‫להיגרר למצבי רוגז‪ ,‬והסיגריה מספקת לרוב‬ ‫הקלה"‪ .‬כאשר ניסיון זה של הקלה חוזר‬ ‫על עצמו פעמים רבות‪ ,‬המעשן יכול להפיק‬ ‫ממצבי רוגז כאלה‪ ,‬מסיבות שונות‪ ,‬את האות‬ ‫או הגירוי שזה הזמן המתאים להדליק סיגריה‪.‬‬ ‫ניסויי הדמיה תפקודיים‪ ,‬כמו לדוגמה ‪fMRI‬‬ ‫או ‪ ,functional MRI‬החלו לאחרונה מייחסים‬ ‫לאזור מסוים שגודלו כשזיף‪ ,‬החבוי בקליפת‬ ‫המוח (‪ )cortex‬וידוע כ‪ ,insula-‬חשיבות רבה‬ ‫בעיבוד של תחושות ורגשות שונים‪ .‬המחקר‬ ‫המבקש להבין מה קושר את האינסולה‬ ‫לעישון החל מעט במפתיע‪ ,‬כאשר התברר‬ ‫שכתוצאה מתאונה או טראומה מוחית‬ ‫שפגעה במיוחד באינסולה‪ ,‬מעשנים ותיקים‬ ‫נמצאו בסבירות גבוהה יותר לחדול מעישון‬ ‫מיד לאחר הפגיעה ולא חסרו את הסיגריה‪,‬‬ ‫בהשוואה למעשנים שהפגיעה המוחית בהם‬ ‫לא כללה את האינסולה‪ .‬נראה שהאינסולה‬ ‫"מפרשת" מצבים גופניים כמו רעב או תשוקה‪,‬‬ ‫והיא זו שדוחפת אותנו ליטול כריך או עוגייה‬ ‫נוספים‪ ,‬לעשן עוד סיגריה או להסניף עוד‬ ‫מנת קוקאין‪ .‬משום כך‪ ,‬מחקר האינסולה‬ ‫מציע דרכי חשיבה חדשות בדבר האפשרויות‬ ‫לטיפול בהתמכרות לסמים ולאלכוהול‪,‬‬ ‫בחרדות ובבעיות אכילה‪.‬‬ ‫‪11‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫האינסולה מראה פעילות מוגברת בסריקות‬ ‫מוח‪ ,‬כאשר הנבדקים משתוקקים לסם‪ ,‬חשים‬ ‫כאב‪ ,‬חוששים מכאב‪ ,‬חשים אהדה לאחרים‪,‬‬ ‫מאזינים למוסיקה‪ ,‬או בוחרים את השוקולד‬ ‫האהוב עליהם‪ .‬האינסולה עצמה היא מעין‬ ‫אזור קליטה הקורא את מצבו הפיסיולוגי‬ ‫של הגוף כולו‪ ,‬ולאחר מכן שולח תחושות‬ ‫סובייקטיביות שנועדות לגרום לאדם לפעול‬ ‫או להימנע מפעולה‪ .‬מידע מהאינסולה מועבר‬ ‫למבנים מוחיים אחרים שמעורבים בתהליכי‬ ‫קבלת החלטות‪ .‬בחלק הקדמי של האינסולה‪,‬‬ ‫תחושות ומצבים גופניים פשוטים מתורגמים‬ ‫לרגשות חברתיים‪ .‬טעם או ריח רע מתורגמים‬ ‫בחלק הקדמי של האינסולה לתחושת סלידה‪,‬‬ ‫בעוד מגע של אדם אהוב מתורגם לתחושת‬ ‫עונג‪.‬‬ ‫חשיבותה של האינסולה הופכת אותה‬ ‫למטרה אידיאלית לסוגי טיפול רבים‪ ,‬ודיכוי‬ ‫פעילותה עשוי לסייע לנו להיפטר מהרגלים‬ ‫רעים כמו התשוקה לעשן‪ ,‬לשתות אלכוהול‬ ‫או להשתמש בסמים‪ ,‬אך עלול גם להוביל‬ ‫לאובדן עניין בסקס‪ ,‬באוכל ובעבודה‪.‬‬ ‫מסלול ההתמכרות לניקוטין‬ ‫עישון מהווה‪ ,‬מבלי דעת‪ ,‬צורה יעילה ביותר‬ ‫של צריכת סם ממכר‪ .‬הנשיא קלינטון כינס‬ ‫ב‪ 26-‬באוגוסט ‪ 1996‬מסיבת עיתונאים‬ ‫על מדשאת הבית הלבן‪ ,‬כאשר הוא מוקף‬ ‫בעשרות מבכירי החוקרים של ה‪ ,NIH-‬ודיווח‬ ‫לאומה האמריקנית ולעולם כולו ש"החל‬ ‫מהיום ניקוטין מוכרז כסם ממכר‪ ,‬והסיגריה‬ ‫מוגדרת מהיום כ‪"Drug Delivering Device"-‬‬ ‫(‪.)DDD‬‬ ‫הניקוטין הנשאף עם עשן הסיגריה מגיע דרך‬ ‫הדם למוח תוך שניות אחדות‪ .‬עישון של שש‬ ‫עד תשע שעות במשך יממה אצל מעשנים‬ ‫כבדים יותיר רמה משמעותית של ניקוטין בדם‬ ‫לאורך היממה כולה‪ .‬ריכוז הניקוטין בעורקים‬ ‫גדול פי ‪ 10‬מריכוזו בוורידים‪ .‬מעשנים סדירים‬ ‫נוטים לקלוט כמות דומה של ניקוטין מדי יום‪,‬‬ ‫על מנת להשביע את צרכיהם ולשמור על‬ ‫רמת ניקוטין מתאימה להם בדם‪ .‬מעשנים‬ ‫‪12‬‬ ‫קלים‪ ,‬הנזקקים לפחות מחמש סיגריות ביום‪,‬‬ ‫אינם סובלים בדרך כלל מתסמיני גמילה‬ ‫בהחליטם להפסיק לעשן‪ .‬האחרונים מעשנים‬ ‫בעיקר בהקשר לפעילויות מסוימות (כמו‬ ‫לאחר ארוחה או בעת שתיית אלכוהול)‪ ,‬ופחות‬ ‫נוטים לעשן בתגובה לתחושות שליליות או‬ ‫מציקות‪ .‬עם זאת‪ ,‬למרות שתסמיני גמילה‬ ‫במעשנים הקלים או המזדמנים הם קלים‪,‬‬ ‫אם בכלל‪ ,‬גם להם יש לעתים קרובות‬ ‫קשיים להפסיק לעשן; גם הם מפתחים‬ ‫תלות בסיגריה‪ ,‬אם כי באופן שונה מזה של‬ ‫המעשנים הכבדים‪.‬‬ ‫הגנטיקה של ההתמכרות‬ ‫לניקוטין‬ ‫מחקרים בתאומים זהים הראו שקיימים‬ ‫רקע ובסיס תורשתי מובהק לדרגת העישון‬ ‫או לדרגת התמכרות לו‪ ,‬עד לרמת העישון‬ ‫ומספר הסיגריות הנצרכות ביום‪ .‬מחקרים‬ ‫אלה אף הראו שיש בסיס תורשתי לתסמיני‬ ‫הגמילה מעישון‪.‬‬ ‫נעשו ניסיונות לזהות גנים ספציפיים‬ ‫המשחקים תפקיד בהתמכרות לניקוטין‪.‬‬ ‫זוהי‪ ,‬כמובן‪ ,‬מטלה כבדה‪ ,‬ויש שיאמרו בלתי‬ ‫אפשרית‪ ,‬שכן יש להניח שקיימים גם גורמים‬ ‫חברתיים‪-‬סביבתיים רבים המשפיעים‬ ‫על התנהגות מורכבת זו של נטייה לעשן‪.‬‬ ‫במחקרים שונים הועלו מספר גנים מועמדים‪,‬‬ ‫כגון אלה המקודדים לתת‪-‬היחידות של‬ ‫הקולטן לניקוטין‪ ,‬גנים המקודדים לקולטן‬ ‫לדופאמין וכאלה המקודדים לחלבוני‬ ‫הטרנספורט של דופאמין‪ ,‬גנים המקודדים‬ ‫לקולטנים של ‪ ,GABA‬כאלה המקודדים‬ ‫לקולטנים של אופיאטים או של קנאבינואיד‪,‬‬ ‫ועוד מספר ניכר של גנים הקשורים לקולטנים‬ ‫שונים‪ .‬כל אלה הוצעו או לפחות נבחנו לגבי‬ ‫משמעותם בנטייה לעישון‪ ,‬אך חלק הארי של‬ ‫ממצאי מחקרים אלה לא קיבלו אישוש על ידי‬ ‫חוקרים אחרים‪.‬‬ ‫בחמש השנים האחרונות‪ ,‬בעיקר בעקבות‬ ‫"התפוצצות המידע" על הגנום האנושי‪,‬‬ ‫מחקרים השוו את הגנום של מעשנים‬ ‫שגילו התמכרות של ממש לניקוטין לזה של‬ ‫מעשנים שלא היו "מכורים" לניקוטין‪ .‬כמה‬ ‫קבוצות חוקרים הצביעו על צבר של גנים על‬ ‫פני כרומוזום ‪ ,15‬באזור המוגדר כ‪,2515q-‬‬ ‫שעשוי להיות רלוונטי להתמכרות לניקוטין‪,‬‬ ‫אך אלה נתונים ראשוניים בלבד‪ .‬במאי ‪2010‬‬ ‫התפרסמו ברצף שלושה מחקרים בכתב‬ ‫העת "‪ ,"Nature Genetics‬שהגיעו למסקנה‬ ‫דומה בעקבות סקירתם של עשרות אלפי‬ ‫מעשנים‪ :‬נמצאו שלושה וריאנטים באתר‬ ‫(‪ CHRNA5–CHRNA3 )locus‬הממוקם באזור‬ ‫‪ ,15q25‬הקשורים לכמות הסיגריות שמעשנים‬ ‫ביום [‪.]3‬‬ ‫הנטייה להתמכרות לניקוטין‬ ‫עישון מתחיל לעתים קרובות בשנות‬ ‫ההתבגרות‪ ,‬ו‪ 80%-‬מהמעשנים החלו בכך‬ ‫בגיל ‪ .18‬למרות שכשני‪-‬שלישים מכלל‬ ‫הילדים והנערים ניסו את חוויית העישון‬ ‫בגילם הצעיר‪ ,‬רק ‪ 20%‬או ‪ 25%‬מתוכם הפכו‬ ‫למעשנים יום‪-‬יומיים "מכורים" לאחר מכן‪.‬‬ ‫גורמי סיכון לעישון בגיל העשרה כוללים‬ ‫עישון על ידי הורים‪ ,‬אחים או חברים קרובים‪,‬‬ ‫בעיות התנהגותיות כגון בעיות בלימודים‪,‬‬ ‫ותכונות אופי כמרדנות‪ ,‬נטילת סיכונים‪ ,‬דיכאון‬ ‫ודאגנות‪ ,‬כמו גם השפעה גנטית‪.‬‬ ‫הסכנה לפתח תלות (‪ )dependence‬בעישון‬ ‫גדולה יותר ככל שהעישון מתחיל מוקדם‬ ‫יותר‪ .‬ניסויים במוחות מתפתחים של חיות‬ ‫הראו שניקוטין יכול להשרות שינויים קבועים‪,‬‬ ‫המוליכים להתמכרות‪ .‬שינויים מוחיים‬ ‫בחולדות צעירות שנחשפו לניקוטין גדולים‬ ‫יותר מאשר אלה שנמצאו במוחות חולדות‬ ‫בוגרות שנחשפו לניקוטין‪.‬‬ ‫ההתמכרות לטבק שכיחה ביותר בקרב חולים‬ ‫במחלת נפש או מכורים לסמים אחרים‪.‬‬ ‫המנגנון של תופעה זו מבוסס ללא כל ספק‬ ‫על רקע גנטי‪ ,‬אך עוד יותר על יכולת הניקוטין‬ ‫להקל תסמינים פסיכיאטריים אחדים‪ ,‬כמו‬ ‫גם על ההשפעה המעכבת שיש למרכיבי‬ ‫עשן הטבק על פעילות האנזים ‪monoamine‬‬ ‫‪.)MAO( oxidase‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫התנהגות העישון של נשים מושפעת יותר‬ ‫מהתניה (‪ ,)conditioning‬בעוד שבקרב‬ ‫גברים העישון מושפע יותר מהתגובות‬ ‫הפרמקולוגיות‪ .‬ואכן‪ ,‬גברים שולטים יותר‬ ‫בוויסות רמת הניקוטין שלה הם נזקקים ואותה‬ ‫הם צורכים מאשר נשים‪ .‬בממוצע‪ ,‬הניקוטין‬ ‫עובר מטבוליזם בנשים מהר יותר מאשר‬ ‫בגברים‪ ,‬מה שעלול לתרום להתמכרות‬ ‫המוגברת של נשים לניקוטין ויכול להסביר‬ ‫מדוע נשים מעשנות מתקשות יותר להיגמל‬ ‫מעישון‪ .‬למסקנה אחרונה זו מגיעים ‪Perkins‬‬ ‫ו‪ Scott-‬במאמר משנת ‪ 2008‬ב‪Nicotine &"-‬‬ ‫‪.]4[ "Tobacco Research‬‬ ‫כיוון שמעשנים מווסתים את כמות הניקוטין‬ ‫שהם קולטים‪ ,‬כדי לשמור על רמות ניקוטין‬ ‫רצויות לאורך היום‪ ,‬אלה שאצלם המטבוליזם‬ ‫של ניקוטין מהיר יותר‪ ,‬יעשנו בממוצע יותר‬ ‫סיגריות‪ .‬ניקוטין עובר בכבד מטבוליזם לחומר‬ ‫הידוע כ‪ ,cotinine-‬בעיקר על ידי האנזים‬ ‫‪ .CYP2A6‬במעשנים שאצלם המטבוליזם‬ ‫של ניקוטין איטי יותר יש צורת וריאנט פעילה‬ ‫פחות של האנזים ‪ ,CYP2A6‬והם מעשנים‬ ‫פחות סיגריות ביום‪.‬‬ ‫כיוון שחוקרים נוכחו לדעת שככל שהמעשנים‬ ‫מבוגרים יותר יש בקרבם פחות מקרים של‬ ‫צורת הווריאנט הפחות פעיל של האנזים‬ ‫הנ"ל‪ ,‬המסקנה היא שבעלי המטבוליזם האיטי‬ ‫של ניקוטין נגמלו מעישון בגיל צעיר יותר‪.‬‬ ‫לעומתם‪ ,‬בעלי הווריאנט הפעיל של האנזים‬ ‫הזה‪ ,‬שצריכת הסיגריות אצלם גדולה יותר‪,‬‬ ‫הם גם אלה המתקשים יותר להיגמל מעישון‪.‬‬ ‫הרי לכם תיאוריות כה רבות לשאלה כיצד‬ ‫מולקולה כה קטנה של אלקלואיד בשם‬ ‫ניקוטין עלולה ‪ -‬או עשויה‪ ,‬לגרסת אחדים ‪-‬‬ ‫להשפיע כל כך על מוחותינו‪ ,‬באופן הכובל‬ ‫אותנו לסיגריה‪ .‬יש כאלה‪ ,‬בעיקר אנשי‬ ‫תעשיית הטבק‪ ,‬הממשיכים לטעון שניקוטין‬ ‫אינו סם ממכר‪ ,‬אך טיעונים אלה הולכים‬ ‫ומתפוגגים ככל שאנו מבינים יותר את מנגנון‬ ‫פעולתו של סם זה‪.‬‬ ‫עישון פסיבי ונזקיו‬ ‫בחוברת הראשונה של "‪ "Lancet‬לשנת ‪2011‬‬ ‫התפרסם מסמך מפורט וחשוב מאין כמותו‪:‬‬ ‫אנשי ארגון הבריאות העולמי (‪ )WHO‬בג'נבה‬ ‫חברו לחוקרים בתחום הרפואה הסביבתית‬ ‫ממכון קרולינסקה בשוודיה‪ ,‬מאוניברסיטת‬ ‫‪ Oulu‬בפינלנד ומאוניברסיטת אוקלנד‬ ‫בניו‪-‬זילנד‪ ,‬ובחנו נתונים על תחלואה‪ ,‬נכות‬ ‫ותמותה שנגרמו ב‪ 192-‬מדינות כתוצאה‬ ‫מעישון מיד שנייה בשנת ‪.]5[ 2004‬‬ ‫למרות מאמצים גלובליים הולכים וגדלים‬ ‫להגביל עישון‪ ,‬עדיין ‪ 1.2‬מיליארד איש ואישה‬ ‫בעולם מעשנים‪ ,‬כ‪ 40%-‬מבין הגברים וכ‪10%-‬‬ ‫מבין הנשים‪ .‬לפיכך‪ ,‬הרבה יותר ממיליארד‬ ‫איש ואישה בעולם‪ ,‬וגרוע אף מכך ילדים‬ ‫רבים ואף פעוטות‪ ,‬השוהים מדי יום שעות‬ ‫אחדות במחיצת מעשנים‪ ,‬בבית‪ ,‬במכונית‪ ,‬ואף‬ ‫באוויר הפתוח‪ ,‬קולטים לריאותיהם את העשן‬ ‫שמפריחים אחרים מתוך חוסר התחשבות‪.‬‬ ‫המאמר שהתפרסם ב‪ "Lancet"-‬הוא הראשון‬ ‫מסוגו המעריך באופן כה מקיף את השפעת‬ ‫העישון מיד‪-‬שנייה על תחלואה ותמותה‪ ,‬נכון‬ ‫לשנת ‪ .2004‬המסקנה הבולטת הראשונה‬ ‫היא שכ‪ 1.0%-‬מכלל מקרי התמותה בעולם‬ ‫הוא תוצאה של עישון מיד שנייה‪ .‬חמורה מכך‬ ‫היא העובדה כי ‪ 61%‬מכלל הסבל הגופני‬ ‫המתבטא בתחלואה שגורם עישון זה נגרם‬ ‫דווקא לילדים‪.‬‬ ‫למעשה‪ ,‬כבר מאמצע שנות ה‪ 80-‬הביאו‬ ‫הראיות המתגברות על התחלואה שגורם‬ ‫עישון כפוי לתחילת החקיקה והמאמצים‬ ‫לאוויר נקי‪ ,‬וה‪ WHO-‬חייב באמנה משנת‬ ‫‪ 2003‬את כל המדינות הקשורות אליו לעשות‬ ‫למטרה זו בגישה לאומית‪ .‬מאז פרסום אמנה‬ ‫זו (‪ ,)FCTC‬יותר מ‪ 60-‬מדינות החלו במאמץ‬ ‫לחוקק חוקים למניעת עישון במקומות ציבור‪,‬‬ ‫וב‪ 17-‬מדינות קיימת כבר חקיקה לאומית‬ ‫הדורשת שכל מקומות העבודה ומקומות‬ ‫ציבוריים יהיו אכן נקיים מעשן‪.‬‬ ‫אך למרות ההתקדמות והגברת המודעות‪,‬‬ ‫עדיין חלק גדול מאוכלוסיית העולם ממשיך‬ ‫לחיות בסביבה שאינה מוגנת באופן מוחלט‬ ‫מעשן סיגריות‪ .‬תעשיית הטבק רבת העוצמה‬ ‫ממשיכה להתנגד ולהערים קשיים על יישום‬ ‫סעיף ‪ 8‬באמנת ‪ ,FCTC‬הדן בעישון מיד שנייה‪.‬‬ ‫הבעיה העיקרית היא שאין חקיקה שתוכל‬ ‫לאסור על עישון בדירות‪ ,‬ואף המגמה להגביל‬ ‫עישון במכוניות פרטיות אינה צוברת תאוצה‪,‬‬ ‫בגלל עקרונות של "רשות היחיד" ו"ביתו‬ ‫של אדם מבצרו"‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬יש הסבורים‬ ‫שההקפדה הנוקשה בעשור האחרון על‬ ‫אי‪-‬עישון באתרים ציבוריים‪ ,‬במקומות עבודה‪,‬‬ ‫בבתי אוכל ופאבים‪ ,‬מנעה מהמעשן הכפייתי‬ ‫שעות רבות של עישון להן היה רגיל מאז‬ ‫ומתמיד‪ ,‬באופן שהגביר אצלו את תאוות‬ ‫העישון בהגיעו לטריטוריה מוגנת מבחינתו ‪-‬‬ ‫ביתו שלו‪.‬‬ ‫מחקר משנת ‪ ,2008‬שהתפרסם‬ ‫ב‪,"American Journal of Public Health"-‬‬ ‫בחן את הרגלי העישון של הורים ב‪31-‬‬ ‫מדינות בשלוש יבשות ומצא כי ‪88%‬‬ ‫מההורים המעשנים עשו זאת בביתם‪ ,‬ו‪80%-‬‬ ‫אף עישנו ליד ילדיהם באופן שהכפיל את‬ ‫כמות הניקוטין בשערם של ילדיהם [‪ .]6‬לא‬ ‫פלא‪ ,‬אם כך‪ ,‬שאחוז הילדים הלוקים בדלקות‬ ‫של האוזן התיכונה‪ ,‬בדלקות חריפות של‬ ‫דרכי הנשימה התחתונות ובהחמרת תופעות‬ ‫של עישון‪ ,‬וכמובן אסתמה‪ ,‬גדול באופן בולט‬ ‫בילדיהם של מעשנים‪.‬‬ ‫הממצאים במאמר האחרון ב‪"Lancet"-‬‬ ‫מראים כי ברחבי העולם (‪ 192‬מדינות)‪40% ,‬‬ ‫מהילדים‪ 33% ,‬מהגברים הלא מעשנים‬ ‫ו‪ 35%-‬מהנשים הלא מעשנות נחשפו‬ ‫בשנת ‪ 2004‬לעשן מיד שנייה‪ .‬מוערך‬ ‫שחשיפה זו גרמה בשנה זו ל‪ 379-‬אלף‬ ‫מקרי מוות ממחלת אי‪-‬ספיקת לב‪ ,‬ועוד ‪165‬‬ ‫אלף שנפטרו מדלקות של דרכי הנשימה‬ ‫התחתונות‪ 36,900 ,‬שנפטרו מאסתמה‬ ‫ו‪ 21,400-‬שמתו מסרטן ריאות‪ .‬בשנת ‪2004‬‬ ‫נפטרו בעולם כולו ‪ 603‬אלף אנשים ממחלות‬ ‫שגרם עישון כפוי‪ ,‬מספר המהווה ‪ 1.0%‬מכלל‬ ‫התמותה בעולם בשנה זו‪ .‬מתוך תמותה זו‪,‬‬ ‫‪ 47%‬נגרמה לנשים‪ 28% ,‬לילדים‪ ,‬ואילו בין‬ ‫הגברים נפטרו בשנה זו ‪ 26%‬מכלל הנפטרים‬ ‫מעישון כפוי‪.‬‬ ‫‪13‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫נתון אחר‪ ,‬המבטא אובדן של שנות חיים‬ ‫פעילות ובריאות בגין מחלה או נכות‪ ,‬ידוע‬ ‫כ‪ DALY-‬או ‪.Disability Adjusted Life Years‬‬ ‫במחקר האמור נמצא כי בשנת ‪ 2004‬כ‪10.9-‬‬ ‫מיליון שנים כאלה נגרמו בעולם כתוצאה‬ ‫מתחלואה שגרם עישון מיד שנייה‪ ,‬מספר‬ ‫המהווה ‪ 0.7%‬מכלל הסבל ממחלות שבא‬ ‫לביטוי ב‪ .DALY-‬באופן מצער ואף מעורר‬ ‫כעס‪ ,‬מתברר ש‪ 61%-‬מכלל "מכסת"‬ ‫ה‪ DALY-‬בעולם כולו נפלה בחלקם של‬ ‫ילדים‪ ,‬באופן שהוא כמעט צפוי‪ :‬ילדים‪ ,‬רבים‬ ‫מהם בגיל הרך‪ ,‬שאינם יודעים את נזקי‬ ‫העשן‪ ,‬ואף אינם מסוגלים ברוב המקרים‬ ‫להגן על עצמם מפניו‪ ,‬הם אלה הנפגעים‬ ‫יחסית יותר מהוריהם המעשנים‪.‬‬ ‫כאשר מודדים את המצוקה הגופנית הגדולה‬ ‫ביותר הנגרמת מעישון כפוי‪ ,‬ואשר מביאה‬ ‫לאותן שנות חיים של חולי המבוטאות בערך‬ ‫‪ ,DALY‬מוצאים שמחלות דלקתיות של‬ ‫דרכי הנשימה התחתונות בילדים מתחת‬ ‫לגיל חמש גזלו מהם בשנת ‪ 2004‬בעולם‬ ‫כולו ‪ 5,939,000‬שנות חיים בריאות‪ ,‬כאשר‬ ‫במקום השני מחלת לב איסכמית שגזלה‬ ‫מהמבוגרים שנחשפו לעשן של אחרים‬ ‫‪ 2,836,000‬שנות חיים בריאות‪ ,‬ובמקום‬ ‫השלישי אסתמה שגזלה מהמבוגרים‬ ‫‪ 1,246,000‬שנות חיים בריאות‪ ,‬ואילו‬ ‫מהילדים גזלה אסתמה ‪ 651,000‬שנות חיים‬ ‫בריאות‪.‬‬ ‫אם נצרף לנתוני התמותה המפתיעים‬ ‫בחומרתם‪ ,‬שנגרמו ממחלות שגרם עישון‬ ‫כפוי בשנת ‪ ,2004‬את הנתון שבאותה שנה‬ ‫נפטרו בעולם כולו ‪ 5.1‬מיליוני מעשנים פעילים‬ ‫ממחלות שגרם להם עישון‪ ,‬מתברר שבשנה‬ ‫זו עמדה התמותה מעישון לצורותיו‪ ,‬פעיל‬ ‫וכפוי‪ ,‬על למעלה מ‪ 5.7-‬מיליון מקרים‪ .‬מעניין‬ ‫שלמרות המאמצים של ‪ WHO‬וגופי בריאות‬ ‫מקומיים לחנך על הרעה שבעישון מיד שנייה‪,‬‬ ‫והתנופה המשמעותית שניכרת בתחום‬ ‫החקיקה ואכיפת איסור עישון במקומות‬ ‫ציבוריים סגורים‪ ,‬רק ‪ 7.4%‬מכלל האוכלוסייה‬ ‫בעולם חיים במדינות או בקהילות שבהן‬ ‫נכפה איסור עישון בפומבי‪ .‬המשמעות היא‬ ‫שכ‪ 92.5%-‬מאוכלוסיית העולם אינם מוגנים‬ ‫מפני עשן של אחרים באופן מוחלט‪.‬‬ ‫שנים רבות הייתה טענתם של מעשנים‬ ‫פעילים כי החקיקה ההולכת ומתקשחת‬ ‫לאיסור עישון ביותר מקומות ואתרים‪,‬‬ ‫שנחשבו עד לפני שנים אחדות כאתרי עישון‬ ‫מובהקים‪ ,‬עושה עימם עוול‪ .‬נשמעו טענות‬ ‫רבות של מעשנים ועורכי דין בגלימות שחורות‬ ‫המייצגים את חברות הטבק‪ ,‬לפיהן המעשנים‬ ‫חשים נרדפים ו"מצורעים" משום שהולכים‬ ‫ומצטמצמים המקומות המותרים להפרחת‬ ‫עשן‪ ,‬דבר הגורם להם סבל אמיתי‪ .‬סיסמאות‬ ‫כגון "הגנה על כבוד האדם וחירותו לנהוג כפי‬ ‫רצונו כל זמן שלא מדובר בפעולה הנוגדת‬ ‫את החוק" נשמעות לעתים תכופות בדיונים‬ ‫ציבוריים בנושא העישון‪ .‬אך כשנוכחים לדעת‬ ‫שבשנת ‪ 2004‬בלבד נפטרו בעולם ‪ 169‬אלף‬ ‫ילדים ממחלות שנגרמו להם ברוב המקרים‬ ‫על ידי העישון של הוריהם‪-‬שלהם‪ ,‬נראה‬ ‫שיש בכך לסתום במעט את טענותיהם של‬ ‫המעשנים ה"נרדפים"‪.‬‬ ‫איש לא העלה בדעתו עד לפני כ‪ 30-‬שנה‬ ‫שמעט העשן המיתמר מסיגריה דלוקה‪,‬‬ ‫המגיע לריאותיו של מבוגר או של ילד‬ ‫הנמצאים בסביבה הקרובה‪ ,‬עלול להסב‬ ‫להם נזק כלשהו‪ .‬את הקרדיט על ראשוניות‬ ‫בהשמעת הרעיון "הבלתי סביר" הזה על‬ ‫עישון מיד שנייה כגורם מחלה‪ ,‬יש לתת‬ ‫לרופא הגרמני ‪ Ernst Schönherr‬שהעלה את‬ ‫התזה הזאת כבר בשנת ‪ 1928‬בכתב העת‬ ‫הרפואי בתחום חקר הסרטן "‪Zentralblatt‬‬ ‫‪ ."für Krebsfoschung‬יותר ממחצית המאה‬ ‫חלפה עד שנושא הנזקים לבריאות בעקבות‬ ‫עישון כפוי החל לצבור תאוצה של ממש‪,‬‬ ‫ועזר לחקיקה ולתקנות בדבר "איסור עישון‬ ‫העלול לגרום נזק לאחרים"‪ .‬זה היה הניסוח‬ ‫של כותרת מאמר שהתפרסם בשנת ‪1984‬‬ ‫ב‪,"American Journal of Epidemiology"-‬‬ ‫והוא אמנם נכתב בעת שלא רבים נתנו‬ ‫דעתם או האמינו שנזק כזה אפשרי‪ .‬היום‪ ,‬אנו‬ ‫יודעים מה גורם עישון כפוי לסביבה הקרובה‬ ‫ומאמינים שגם המעשנים בעלי ההיגיון‪ ,‬ויש גם‬ ‫כאלה‪ ,‬יתחשבו באלה שבסביבתם‪ .‬לפעמים‬ ‫מדובר בתינוקות וילדים שלהם עצמם‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪5. Oberg M, Jaakkola MS, Woodward A, Peruga A,‬‬ ‫‪Prüss-Ustün A. (2011) Worldwide burden of disease‬‬ ‫‪from exposure to second-hand smoke: a retrospective‬‬ ‫‪analysis of data from 192 countries. Lancet.‬‬ ‫‪;377(9760):139-46.‬‬ ‫‪6. Wipfli H, Avila-Tang E, Navas-Acien A, Sungroul K‬‬ ‫‪& al, (2008), Secondhand Smoke Exposure Among‬‬ ‫‪Women and Children: Evidence From 31 Countries.‬‬ ‫‪Am J Public Health, 98 (4), 672-9.‬‬ ‫‪14‬‬ ‫‪3. The Tobacco and Genetics Consortium (2010),‬‬ ‫‪Genom-wide meta-analysis identify loci associated‬‬ ‫‪with smoking behavior. Nature Genetics, 42,‬‬ ‫‪441–447.‬‬ ‫‪4. Perkins KA & Scott J (2008), Sex differences in long‬‬‫‪term smoking cessation rates due to nicotine patch.‬‬ ‫‪Nicotine & tobacco Research, 10(7), 1245-50.‬‬ ‫‪1. Unwin N. (2005), Refined structure of the nicotinic‬‬ ‫‪acetylcholine receptor at 4A resolution. Journal of‬‬ ‫‪Molecular Biology 346(4): 967–89.‬‬ ‫‪2. Leventhal AM, Waters AJ, Kahler CW, Ray LA,‬‬ ‫‪Sussman S (2009), Relations between anhedonia and‬‬ ‫‪smoking motivation. Nicotine Tob Res. 11(9):1047-54.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫‪15‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫עישון וגמילה מעישון‬ ‫ד"ר שני אפק‬ ‫יועץ מדעי לגמילה מעישון‪ ,‬שירותי בריאות כללית;‬ ‫יו"ר החברה הרפואית למניעה וגמילה מעישון בישראל (הר"י);‬ ‫יועץ למניעה וגמילה מעישון‪ ,‬האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫הקדמה‬ ‫עישון סיגריות וחשיפה לעישון כפוי הם גורם‬ ‫הסיכון המוביל בתחלואה ובתמותה בארץ‬ ‫ובעולם‪.‬‬ ‫העישון הוא גורם סיכון מרכזי למוות בטרם‬ ‫עת ממגוון רחב של מחלות‪ ,‬לרבות סוגי סרטן‬ ‫שונים ובפרט סרטן הריאה‪ .‬לכן‪ ,‬על הצוות‬ ‫הרפואי להנחות את המעשנים לגמילה מעישון‬ ‫כנדבך מרכזי ברפואה מונעת אפקטיבית‬ ‫ויעילה‪ .‬מטרת סקירה קצרה זו היא לפרט את‬ ‫ההתערבויות היעילות בהפסקת עישון‪.‬‬ ‫עישון סיגריות נרכש לרוב עד גיל ‪ .21‬על‬ ‫פי דו"ח שר הבריאות האחרון‪ ,‬כ‪23.3%-‬‬ ‫מהאוכלוסייה הבוגרת בישראל מעשנים‪,‬‬ ‫עם עדות לעישון בולט יותר בקרב גברים‬ ‫באוכלוסייה הערבית בהשוואה ליהודית‬ ‫(‪ 52.2%‬לעומת ‪ 28%‬בהתאמה)‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫בקרב נשים בולט יותר עישון באוכלוסייה‬ ‫היהודית מאשר הערבית (‪ 16.1%‬לעומת ‪9.7%‬‬ ‫בהתאמה)‪.‬‬ ‫העישון‪ ,‬מעבר להיותו גורם סיכון מרכזי‪ ,‬הוא‬ ‫למעשה התמכרות לניקוטין‪ ,‬ועל מנת לטפל‬ ‫בו כהלכה מומלץ לשלב הכוונה התנהגותית‬ ‫ביחד עם טיפול תרופתי‪.‬‬ ‫במאמר זה אתייחס בקצרה למספר‬ ‫אספקטים בהכוונה להפסקת עישון‪:‬‬ ‫‪ .1‬התערבות קצרה מומלצת על ידי הצוות‬ ‫הרפואי להכוונה להפסקת עישון‪.‬‬ ‫‪ .2‬טיפול התנהגותי אפקטיבי בהפסקת עישון‪.‬‬ ‫‪ .3‬טיפול תרופתי מומלץ בהפסקת עישון‪.‬‬ ‫‪16‬‬ ‫בשנים האחרונות התפרסמו מחקרים רבים‬ ‫בנושא מניעה וגמילה מעישון‪ .‬במסגרת המידע‬ ‫הרב שנאסף‪ ,‬הן מצד הטיפול ההתנהגותי‪,‬‬ ‫הן מצד הטיפול התרופתי והן בשילוב בין‬ ‫השניים‪ ,‬עודכנו ההתוויות הקליניות שפרסמו‬ ‫משרד הבריאות האמריקאי [‪ ,]1‬ה‪,]2[ NICE-‬‬ ‫משרד הבריאות בניו‪-‬זילנד [‪ ,]3‬כוח המשימה‬ ‫לרפואה מונעת בעריכת חווה טבנקין [‪]4‬‬ ‫ושירותי בריאות כללית [‪.]5‬‬ ‫בסקירה זו אביא את הנקודות העיקריות‬ ‫שהודגשו בפרסומים אלה ואתאר בקצרה‬ ‫את אסטרטגיות הטיפול העיקריות המופיעות‬ ‫בהם‪.‬‬ ‫שינוי התנהגות בריאותית‬ ‫בראייה רחבה מוטיבציה לשינוי התנהגות‬ ‫בריאותית בכלל והפסקת עישון בפרט‬ ‫מורכבת משלושה מאפיינים‪:‬‬ ‫‪ .1‬מידת החשיבות שהמטופל מקנה לשינוי‬ ‫(‪.)Importance‬‬ ‫‪ .2‬מידת האמונה ביכולת בשינוי – מסוגלות‬ ‫עצמית (‪.)Self efficacy‬‬ ‫‪ .3‬מידת המוכנות (‪ )Realness‬שהמטופל‬ ‫מקנה לשינוי‪.‬‬ ‫מטרת התערבות ההתנהגותית היא להגביר‬ ‫את מידת החשיבות והאמונה ביכולת‬ ‫לגמילה אצל המעשן‪ ,‬על מנת שתיווצר אצלו‬ ‫מוכנות לשינוי‪ .‬להלן מספר שיטות אפשריות‬ ‫להתערבות לגמילה מעישון במסגרת הטיפול‬ ‫הרפואי בקהילה או במסגרת אשפוזית‪.‬‬ ‫הראיון המוטיבציוני [‪]6‬‬ ‫שיטה זו יכולה לעמוד בפני עצמה או‬ ‫להשתלב עם השיטות שיפורטו בהמשך‪.‬‬ ‫עקרונות שיטה זו הם‪:‬‬ ‫א‪ .‬גישה אמפתית‪ :‬הכרה בקושי האפשרי‬ ‫בשינוי‪ ,‬תוך תמיכה באוטונומיה של‬ ‫המטופל לבחור או לדחות את השינוי‬ ‫תוך קבלה של אמביוולנטיות כלפי השינוי‬ ‫וקביעת סדר יום משותף‪.‬‬ ‫ב‪ .‬התמודדות עם התנגדויות‪ :‬הבנה‬ ‫שהתנגדות היא חלק אפשרי בתהליך‪,‬‬ ‫התמודדות אפשרית על פי עקרונות של‬ ‫קביעת סדר יום משותף‪ ,‬קבלת אוטונומיית‬ ‫הבחירה של המטופל ורכישת מיומנות‬ ‫תקשורת להתמודדות איתה (‪.)OARS‬‬ ‫ג‪ .‬תמיכה במסוגלות עצמית‪ :‬סיוע למעשן‬ ‫לזהות ולהסתמך על הצלחות העבר שלו‪,‬‬ ‫אם בניסיונות גמילה קודמים או בהצלחות‬ ‫בתחומים אחרים‪ ,‬בחינת פתרונות בסיעור‬ ‫מוחות משותף למטופל והמטפל‪ ,‬הערכה‬ ‫משותפת של יתרונות וחסרונות השינוי‬ ‫ומתן לגיטימציה לחששות בשינוי‪.‬‬ ‫עקרונות התערבות על פי שיטת‬ ‫‪]4,1[ A5‬‬ ‫שיטה זו היא המוכרת והוותיקה ביותר ותיארה‬ ‫לראשונה תורה סדורה להכוונה לשינוי‬ ‫התנהגותי בכלל והפסקת עישון בפרט‪ ,‬תוך‬ ‫הסתמכות על התיאוריה של שינוי בשלבים‬ ‫של פרוצ'סקה ודיקלמנטה [‪ .]7‬החיסרון‬ ‫העיקרי שלה‪ ,‬לתפיסת חלק מהקלינאים‪,‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫הוא הקושי ביישומה והסרבול היחסי שלה‬ ‫בהשוואה לשיטות אחרות‪ .‬למרות זאת‪ ,‬כבודה‬ ‫במקומה מונח והיא מהווה חלק מההמלצות‬ ‫של מספר איגודים‪.‬‬ ‫תסמיני גמילה‪ .‬כמו כן‪ ,‬רצוי לערוך ביקור‬ ‫מעקב נוסף מספר שבועות לאחר הגמילה‪,‬‬ ‫לשם הערכה נוספת‪.‬‬ ‫• ‪ - ASK‬שאל על מצב העישון בכל הזדמנות‬ ‫ותעד את סטטוס העישון בתיק הרפואי‪.‬‬ ‫הכוונה לגמילה מעישון ‪ABC -‬‬ ‫[‪]3,5‬‬ ‫• ‪ - ADVISE‬יש לייעץ להפסיק לעשן‪ ,‬ועל‬ ‫המלצה זו להינתן באופן בהיר‪ ,‬ברור‬ ‫ואמפתי‪ .‬יש לתעד המלצה זו בתיק‬ ‫הרפואי‪.‬‬ ‫למעשה התוויות אלה הן פיתוח והפשטה‬ ‫של שיטת ‪ 5A‬ומאפשרות התערבות קצרה‬ ‫וממוקדת יותר‪ ,‬שיכולה להתאים לסביבות‬ ‫מגוונות יותר בגמילה מעישון‪.‬‬ ‫• ‪ - ASSESS‬יש להעריך מוכנות להפסקת‬ ‫עישון ולייעץ בהתאם למידת המוכנות‬ ‫להפסקת עישון‪.‬‬ ‫• ‪ - A‬בירור מצב העישון (‪ – )ASK‬יש לשאול‬ ‫כל מטופל האם הוא מעשן‪ ,‬לפחות פעם‬ ‫בשנה‪.‬‬ ‫למעשה בשלבים אלה מומלץ להעריך‪ ,‬בנוסף‬ ‫לבשלותו של המעשן למהלך גמילה מעישון‪,‬‬ ‫מספר משתנים נוספים כגון‪ :‬מידת המוטיבציה‬ ‫לגמילה מעישון‪ ,‬מידת האמונה ביכולת‬ ‫להפסיק לעשן‪ ,‬הערכה של מידת ההתמכרות‬ ‫על פי סולם פגרסטרום ‪ -‬השיטה המועדפת‬ ‫לגמילה‪ .‬כמו כן‪ ,‬רצוי להעריך גורמים נוספים‬ ‫כמו חשש מעלייה במשקל‪ ,‬חשש מתסמיני‬ ‫גמילה‪ ,‬סביבה תומכת במהלך של גמילה וכן‬ ‫שייכות לקבוצת אוכלוסייה הדורשת התייחסות‬ ‫מיוחדת כגון‪ :‬בני נוער או נשים בהריון‪.‬‬ ‫• ‪ - ASSIST‬עקרונות ההכוונה בגמילה‬ ‫מעישון‪:‬‬ ‫א‪ .‬יש לקבוע יום הפסקה‪ .‬מיום זה אין‬ ‫מעשנים אפילו סיגריה אחת‪ .‬מיום זה‬ ‫מומלץ להסיר מוצרי טבק שונים מהסביבה‬ ‫הקרובה‪ .‬בנוסף‪ ,‬בהתאם ליום ההפסקה‬ ‫שנקבע‪ ,‬שימוש בתכשירים תרופתיים‬ ‫שונים‪ :‬תחליפי ניקוטין שימוש מיום‬ ‫ההפסקה ותרופות מרשם מסוג זיבן או‬ ‫צ'מפיקס‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הערכה של קשיים סביבתיים וחברתיים‬ ‫הצפויים במסגרת מהלך הפסקת העישון‪,‬‬ ‫תוך מתן פתרונות המותאמים לנגמל‪.‬‬ ‫• ‪ – ARRANGE‬זמן קצר לאחר יום ההפסקה‬ ‫מומלץ לערוך ביקור מעקב נוסף‪ ,‬בו תיערך‬ ‫הערכה של ההתמודדות בימים הראשונים‬ ‫של המעקב‪ ,‬תוך ניסיון לפתור בעיות כגון‬ ‫• ‪ - B‬ייעוץ קצר )‪ – )Brief advice‬יש לייעץ‬ ‫לכל מעשן להפסיק לעשן‪ ,‬מומלץ להדגיש‬ ‫למטופל את נזקי העישון‪ ,‬במיוחד את‬ ‫אלה הרלוונטיים לו‪ ,‬והיתרונות שבגמילה‬ ‫בעבורו‪ .‬מומלץ לציין שקיימות כיום שיטות‬ ‫יעילות לגמילה מעישון‪ ,‬וניתן לסייע לו‬ ‫בתהליך‪ .‬אם המטופל אינו מעוניין להפסיק‬ ‫לעשן – אין לדחוק בו או להתווכח איתו‪ ,‬אך‬ ‫מומלץ לנסות להעלות את המוטיבציה שלו‬ ‫בהתאם לעקרונות הראיון המוטיבציוני‪.‬‬ ‫• ‪ - C‬תמיכה בתהליך הגמילה מעישון‬ ‫(‪ – )Cessation support‬הכוונה לגמילה‬ ‫מעישון‪ .‬למעשן המעוניין במסגרת של‬ ‫סדנה‪ ,‬ייעוץ אישי ארוך‪ ,‬או התערבות‬ ‫קצרה במסגרת המרפאה‪ ,‬בשילוב‬ ‫תכשירים תרופתיים לגמילה מעישון‪.‬‬ ‫הטיפול לגמילה מעישון‬ ‫כאשר המטופל החליט להפסיק לעשן‬ ‫מומלץ שיעשה זאת במסגרת סדנה (כיום‬ ‫בסל) או טיפול פרטני‪ .‬כמו כן‪ ,‬ניתן להסתייע‬ ‫בקו טלפוני‪ .‬ככל שעצימות הליווי‪ ,‬התמיכה‬ ‫וההתנהגות גדולה יותר כך אחוזי ההצלחה‬ ‫גדולים יותר‪ ,‬ובשילוב עם טיפול תרופתי אי‬ ‫תחליפי ניקוטין הם מגיעים בספרות ל‪30%-‬‬ ‫עד ‪ 40%‬לאחר שנה‪.‬‬ ‫פעמים רבות ניתן לשלב בין סוגי תמיכה‬ ‫שונים כגון‪ :‬סדנה ותמיכה טלפונית לטיפול‪.‬‬ ‫באם המטופל אינו מעוניין בתמיכה או שאין‬ ‫אפשרות לקבל אותה‪ ,‬אזי התערבות קצרה‬ ‫על ידי הצוות המטפל (על פי עקרונות ‪5A‬‬ ‫ו‪ )ABC-‬כפי שפורטו קודם לכן‪.‬‬ ‫באופן כללי יש להדגיש את הנקודות הבאות‬ ‫[‪:]1‬‬ ‫א‪ .‬ייעוץ והכוונה לגמילה מעישון הנו משמעותי‬ ‫ויש בו יתרון רב בשילוב עם תרופות‬ ‫המסיעות לגמילה מעישון‪.‬‬ ‫ב‪ .‬כיום יש אפשרות רחבה יותר לטיפול‬ ‫תרופתי במעשן‪ ,‬בעקבות מספר מחקרים‬ ‫ישנן עדויות הולכות וגוברות על יעילות‬ ‫של שילוב בין תכשירים שונים בגמילה‬ ‫מעישון‪ .‬כלומר‪ ,‬לרשות המטפל עומד מגוון‬ ‫אפשריות טיפול מוכחות ורחבות יותר‬ ‫מאשר בעבר (ראו טבלה בהמשך)‪.‬‬ ‫ג‪ .‬מדיניות לאכיפה וטיפול בגמילה מעישון‬ ‫הנתמכת על ידי קובעי מדיניות הבריאות‬ ‫מעלה את הסיכוי לניסיון לגמילה מעישון‬ ‫והצלחתו‪ .‬לדוגמה‪ :‬כיסוי ביטוחי לתוכניות‬ ‫לגמילה מעישון מעלה את הסיכוי שמעשן‬ ‫ינסה להפסיק לעשן‪ ,‬וככל הנראה גם יעלה‬ ‫הסיכוי להצליח בכך‪.‬‬ ‫ד‪ .‬בשנה האחרונה נעשה צעד ראשון חשוב‬ ‫ומבורך בנושא עם כניסתן לסל הבריאות‬ ‫של סדנאות לגמילה מעישון וטיפול‬ ‫תרופתי מסוג זיבן וצ'מפיקס הניתנים‬ ‫במסגרת הסדנה‪ .‬בהמשך יש לקוות שהסל‬ ‫יכסה בצורה דומה טיפול אישי ותחליפי‬ ‫ניקוטין להשלמת הארסנל הטיפולי‬ ‫בגמילה מעישון‪.‬‬ ‫עיקרי ההמלצות לטיפול תרופתי‬ ‫במעשן‪:‬‬ ‫‪ .1‬כאמור‪ ,‬יש מקום להמליץ על טיפול‬ ‫תרופתי בגמילה מעישון בכל ניסיון‬ ‫לגמילה‪ ,‬אלא אם קיימות התוויות נגד‬ ‫רפואיות או שאין מספיק מידע לגבי יעילות‬ ‫הטיפול בקבוצות שונות כגון‪ :‬נשים הרות‪,‬‬ ‫בני נוער‪" ,‬מעשנים קלים" ולגבי מוצרי‬ ‫טבק שאינם סיגריות‪ .‬בקבוצות אלה יש‬ ‫מקום לשיקול קליני של המטפל‪ ,‬בהתאם‬ ‫לניסיונו ולמצב המטופל‪.‬‬ ‫‪17‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫‪ .2‬החלטה על הטיפול תרופתי לגמילה‬ ‫מעישון תתבסס על העקרונות הבאים‪:‬‬ ‫א‪ .‬התאמה רפואית של התכשיר למטופל‪,‬‬ ‫בהתחשב בהתוויות נגד ותופעות לוואי‬ ‫אפשריות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬היכרות של המטפל עם התכשיר ומידת‬ ‫המיומנות שיש לו בנושא‪.‬‬ ‫ג‪ .‬בחירת המטופל בתכשיר שהוא צפוי‬ ‫להתמיד בנטילתו באופן האופטימלי‪.‬‬ ‫ד‪ .‬מחיר התכשיר‪.‬‬ ‫ה‪ .‬יעילות התכשיר הצפויה‪.‬‬ ‫‪ .3‬טיפול תרופתי לגמילה מעישון – תרופות קו‬ ‫ראשון‪:‬‬ ‫א‪( SR BUPROPION .‬זיבן) למשך חודשיים‬ ‫עד שישה חודשים‪ .‬התרופה דורשת‬ ‫מרשם בישראל‪.‬‬ ‫ב‪( VARENICLINE .‬צ'מפיקס) למשך‬ ‫שלושה עד שישה חודשים‪ .‬התרופה‬ ‫דורשת מרשם בישראל‪.‬‬ ‫ג‪ .‬תחליפי ניקוטין שאינם דורשים מרשם‬ ‫בישראל‪:‬‬ ‫• תכשירים קצרי טווח‪ :‬גומי לעיסה‪,‬‬ ‫לכסנית (סוכריית מציצה) ומשאף‪.‬‬ ‫• תכשירים ארוכי טווח‪ :‬מדבקת ניקוטין‪.‬‬ ‫(טיפול של בין חודשיים לשישה חודשים)‪.‬‬ ‫‪ .4‬מומלץ לשלב מדבקת ניקוטין יחד עם‬ ‫תחליפי ניקוטין מהירי פעולה‪ ,‬כגון גומי‬ ‫לעיסה‪ .‬או לכסנית ניקוטין‪ .‬כמו כן ניתן‬ ‫לשלב מדבקת ניקוטין עם ‪.BUPROPION SR‬‬ ‫‪ .5‬למעשנים המוטרדים מעלייה במשקל‬ ‫יש לשקול מתן של ‪BUPROPION SR‬‬ ‫ו‪/‬או תחליפי ניקוטין מסוג גומי לעיסה או‬ ‫לכסניות ניקוטין‪.‬‬ ‫טבלה חלקית המתארת את היעילות היחסית של מספר תכשירים בגמילה‬ ‫מעישון [‪]1‬‬ ‫הערכה של הצלחה יחסית‬ ‫(‪)OR 95% CI‬‬ ‫הערכה של שיעור הגמילה‬ ‫מעישון באחוזים‬ ‫שם התכשיר‬ ‫‪1‬‬ ‫‪13.8‬‬ ‫שימוש במדבקת ניקוטין ליותר מ‪ 14-‬שבועות‬ ‫בשילוב עם גומי לעיסה המכיל ניקוטין‬ ‫‪)2.5-5.2( 3.6‬‬ ‫‪)28.6-45.3( 36.5‬‬ ‫‪ VARENICLINE‬במינון של ‪ 2‬מ"ג ביום‬ ‫‪)2.5-3.8( 3.1‬‬ ‫‪)28.9-37.8( 33.2‬‬ ‫שימוש במדבקת ניקוטין בשילוב עם‬ ‫‪)1.9-3.4( 2.5‬‬ ‫‪)23.5-35.1( 28.9‬‬ ‫שימוש במשאף ניקוטין‬ ‫‪)1.5-2.9( 2.1‬‬ ‫‪)19.1-31.6( 24.8‬‬ ‫‪ BUPROPION SR‬במינון של ‪ 300‬מ"ג ביום‬ ‫‪)1.8-2.2( 2.0‬‬ ‫‪)22.2-26.4( 24.2‬‬ ‫שימוש במדבקת ניקוטין בלבד במשך ‪6-14‬‬ ‫שבועות‬ ‫שימוש בגומי לעיסה המכיל ניקוטין במשך‬ ‫‪ 6-14‬שבועות‬ ‫‪)2.2 – 1.7( 1.9‬‬ ‫‪)25.8 – 21.3( 23.4‬‬ ‫‪)1.2-1.7( 1.5‬‬ ‫‪)16.5-21.9( 19‬‬ ‫פלסבו‬ ‫‪BUPROPION SR‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪6. Miler WR, Rollnik. Motivational Interviewing:‬‬ ‫;‪preparing people to change. NY: The Guilford Press‬‬ ‫‪2002.‬‬ ‫‪7. Prochsaka JO, Velicer WF, Diclemente CC& Fava J.‬‬ ‫‪Measuring processes of change: applications to the‬‬ ‫;‪cessation of smoking. J Consult Clin Psychol. 1998‬‬ ‫‪56: 520-8.‬‬ ‫‪18‬‬ ‫‪ .4‬המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות‬ ‫ורפואה מונעת‪ .‬בעריכת פרופ' חווה טבנקין‪ .‬איגוד רופאי‬ ‫המשפחה‪ .‬נספח ‪ ,12‬נזקי העישון והדרכים למניעה‬ ‫ולגמילה‪ ,‬ד"ר עמית רותם וד"ר אפק שני‪ ,2008 .‬עמודים‬ ‫‪.87-106‬‬ ‫‪ .5‬המלצות מקצועיות להתערבות ראשונית בגמילה מעישון‬ ‫לצוות המרפאה‪ ,‬שירותי בריאות כללית ‪2010 ,‬‬ ‫‪1. Treating tobacco use and dependence: 2008 update.‬‬ ‫‪Rockville (MD): U.S. Department of Health and‬‬ ‫‪Human Services, Public Health Service; 2008 May.‬‬ ‫‪2. Smoking cessation services in primary care,‬‬ ‫‪pharmacies, local authorities and workplaces,‬‬ ‫‪particularly for manual working groups, pregnant‬‬ ‫‪women and hard to reach communities. The‬‬ ‫‪National Institute for Health and Clinical Excellence‬‬ ‫‪(NICE).2008.‬‬ ‫‪3. Ministry of Health. New Zealand Smoking Cessation‬‬ ‫‪Guidelines. 2007.‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫הליכים משפטיים ככלי יעיל לקידום בריאות‬ ‫עו"ד עמוס האוזנר‬ ‫יו"ר המועצה הישראלית למניעת עישון‬ ‫אנו יושבים בכיסאותינו במטוס "אל‪-‬על"‬ ‫בדרכנו לאירופה‪ ,‬ארה"ב או המזרח הרחוק‪,‬‬ ‫וכחלק מהשגרה אנו צופים בסרטון המבשר‬ ‫לנו כי "העישון בטיסה זו ובטיסות החברה‬ ‫בכלל אסור בהחלט"‪ .‬זה מובן לנו מאליו‪ ,‬הלא‬ ‫כן?‬ ‫אז זהו‪ ,‬שלא‪ .‬עד סוף שנות ה‪ ,90-‬היה נהוג‬ ‫בטיסות לארץ וממנה‪ ,‬כי במטוס היו ארבעה‬ ‫חלקים שהאוויר בהם משותף לכולם‪ :‬אזור‬ ‫"אסור בעישון" של מחלקת עסקים‪ ,‬ואחריו‬ ‫"אזור מותר בעישון" של אותה מחלקה‪ ,‬ואחריו‬ ‫אזור שהעישון בו אסור של מחלקת תיירים‬ ‫והוא הגדול ביותר במטוס‪ ,‬ולבסוף – אזור‬ ‫עישון של מחלקת תיירים‪ .‬מרבית הנוסעים‬ ‫מצאו את עצמם במשך רוב הטיסה בתוך‬ ‫מעין "סנדוויץ'" של עשן סיגריות‪ ,‬לפניהם‬ ‫ומאחוריהם‪ ,‬ומשך רוב הטיסה סבלו בשקט‬ ‫מבחילות וכאבי ראש‪ ,‬נשמו לקרבם רעלי‬ ‫סיגריות‪ ,‬וקיוו לימים טובים יותר‪.‬‬ ‫אלה בוששו לבוא‪ :‬אמנם "אל‪-‬על" בדקה‬ ‫ומצאה כי ‪ 93%‬מנוסעיה מעדיפים לשבת‬ ‫באזור שהעישון בו אסור; ואולם‪ ,‬חברת‬ ‫התעופה הישראלית‪ ,‬כמוה כחברות האחרות‪,‬‬ ‫הוטרדו דווקא מאותם ‪ 7%‬מהנוסעים שהיו‬ ‫מוכנים לספוג את עשן הסיגריות הכבד באזור‬ ‫העישון‪ ,‬וכל אחת מהן חששה כי המשתמשים‬ ‫בסיגריות יעברו לחברת תעופה אחרת‪ .‬לא‬ ‫ניתן היה להרחיב את תחולת החוק‪ ,‬האוסר‬ ‫על עישון במקומות ציבוריים‪ ,‬גם למטוסים‪ ,‬על‬ ‫מנת לפתור את הבעיה; זאת משום שהחוק‬ ‫הישראלי חל על מטוסים של מדינות חוץ רק‬ ‫כל עוד הם שוהים בתחומי המדינה‪ ,‬כלומר‬ ‫זמן קצר בלבד‪ .‬כל הפניות למשרד התחבורה‪,‬‬ ‫שהתבססו על סבל הנוסעים ‪ -‬לא הועילו‪.‬‬ ‫עד שביוני ‪ 1996‬ריכזתי לנושא ארבעה דיילי‬ ‫אוויר של "אל‪-‬על"‪ ,‬נוסעת אחת והאגודה‬ ‫‪20‬‬ ‫למלחמה בסרטן‪ .‬כולם עתרו לבג"צ‬ ‫באמצעותי נגד שר התחבורה‪ ,‬כדי לאסור‬ ‫על העישון בטיסות‪ .‬במהלך הדיון הוכח כי‬ ‫הסיכון לדיילי אוויר‪ ,‬הנחשפים לעישון‪ ,‬לחלות‬ ‫בסרטן הריאות גדל פי ‪( )!(180‬כלומר ב‪18-‬‬ ‫אלף אחוז)‪ .‬והנה‪ ,‬התברר כי רבים מאלה‬ ‫שהעתירה לבג"צ התגלגלה לידיהם דווקא‬ ‫שאפו להתערב כדי להשיג תוצאה של טיסות‬ ‫ללא עישון‪ :‬גם השופטים בבג"צ‪ ,‬גם האחראי‬ ‫לנושא בפרקליטות המדינה‪ ,‬וגם אנשי משרד‬ ‫התחבורה‪ ,‬שמחו לכך שתמונה ועדה לבדיקת‬ ‫הנושא‪ .‬ברוב של ‪ 3‬נגד ‪ 1‬החליטה הוועדה‬ ‫באפריל ‪ ,1997‬כי יש לאסור בהדרגה על‬ ‫כל העישון בכל הטיסות‪ .‬וכך‪ ,‬בקיץ ‪1998‬‬ ‫אכן נאסר העישון לחלוטין בטיסות מן הארץ‬ ‫וממנה‪ .‬הדבר הושג כאשר משרד התחבורה‬ ‫דרש מכל חברות התעופה הטסות לישראל‬ ‫וממנה לחתום על הסכמים לפיהם כולן יאסרו‬ ‫על העישון בטיסות – וכך נעשה‪.‬‬ ‫מאז ועד היום נהנים הכול – מעשנים ושאינם‬ ‫מעשנים ‪ -‬מן האוויר הנקי בטיסות‪ .‬וכל זאת –‬ ‫באמצעות הליך משפטי לא מסובך‪ ,‬כאשר‬ ‫החקיקה לא יכלה להועיל לגבי נושא זה‪,‬‬ ‫עקב אופיו הבינלאומי‪ .‬הנה לנו כיצד ההליך‬ ‫המשפטי הביא לקידום משמעותי ביותר‬ ‫בבריאות הציבור‪ ,‬שלא יכול היה להתבצע‬ ‫בשום דרך אחרת [‪ .]1‬ומדובר בתוצאה שהיא‬ ‫תקפה במשך שנים רבות‪.‬‬ ‫דוגמאות נוספות לשימוש‬ ‫בהליך המשפטי להשגת קידום‬ ‫משמעותי לבריאות בתחום‬ ‫מניעת העישון‪ :‬עניין אירית שמש‬ ‫והעישון במסעדות ובתי קפה‬ ‫אירית שמש‪ ,‬תושבת כרמיאל‪ ,‬בהיותה בהריון‬ ‫ומלווה בבעלה ובשני ילדיה‪ ,‬הגיעה ביום‬ ‫קר בפברואר ‪ 2005‬לירושלים‪ .‬כל חפצה‬ ‫היה לסעוד את ליבה במסעדת "פוקצ'טה"‬ ‫יחד עם בני משפחתה‪ .‬אך עד מהרה הם‬ ‫מצאו את עצמם מוקפים בעשן סיגריות מכל‬ ‫עבר‪ ,‬ופניותיה לאחראים במקום לא הועילו‪.‬‬ ‫הצריבות בגרונה נמשכו שעות רבות גם לאחר‬ ‫הארוחה‪.‬‬ ‫קמה אירית שמש ועשתה מעשה‪ :‬היא הגישה‬ ‫תביעה בבית המשפט לתביעות קטנות‪ ,‬לפיצוי‬ ‫בגין הפרת החוק האוסר על העישון במקומות‬ ‫ציבוריים ‪ -‬הפרה שהייתה אז‪ ,‬בשנת ‪,2005‬‬ ‫חזון נפרץ במקומותינו‪ .‬בית המשפט אמנם‬ ‫נענה לתביעתה‪ ,‬אך כפיצוי פסק רק להחזיר‬ ‫לה ולמשפחתה את מחיר הארוחה‪ ,‬בסך ‪113‬‬ ‫שקל‪ .‬מובן שבכך לא היה משום הרתעה של‬ ‫בעלי עסקים מפני הפרת החוק‪ .‬לכן‪ ,‬פנתה‬ ‫שמש אליי כדי להגיש ערעור לערכאה גבוהה‬ ‫יותר‪.‬‬ ‫הפנייה לבית המשפט המחוזי לא הועילה;‬ ‫ולפיכך פניתי בהליך מיוחד לבית המשפט‬ ‫העליון למטרה זו‪ .‬והנה‪ :‬שופט בית המשפט‬ ‫העליון‪ ,‬אליקים רובינשטיין‪ ,‬סבר כי מדובר‬ ‫בעניין הדורש התערבות של הערכאה‬ ‫השיפוטית הגבוהה ביותר בישראל‪ ,‬למרות‬ ‫שמדובר בסכומים נמוכים יחסית‪ .‬הוא הוציא‬ ‫פסק דין עקרוני‪ ,‬ובו קבע כי מן הראוי כי‬ ‫האכיפה – שלא הייתה אז יעילה דיה – תתבצע‬ ‫גם על ידי תביעות של מי שכינה "אזרחים‬ ‫אכפתיים"‪ ,‬בעילה ובנימוק של הפרת חובה‬ ‫על פי חוק‪ ,‬הוא חוק מניעת העישון במקומות‬ ‫ציבוריים [‪ .]2‬הפיצוי עצמו – הוגדל פי ‪.10‬‬ ‫מאז ועד היום‪ ,‬ניתנו וניתנים פסקי דין רבים‬ ‫בהתאם להלכה שנפסקה בעניינה של אירית‬ ‫שמש‪ .‬פסקי הדין‪ ,‬בהם נקבעו הפיצויים‪,‬‬ ‫כוללים סכומים העולים באופן משמעותי על‬ ‫מה שנקבע בעניין אירית שמש‪ ,‬ובמקרים‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫מסוימים הגיעו גם ל‪ 4,000-‬שקל לכל נפגע‪,‬‬ ‫ואף יותר‪ .‬פסק הדין בעניין אירית שמש תורגם‬ ‫תרגום רשמי לשפה האנגלית על ידי בית‬ ‫המשפט העליון‪ ,‬וישראל זכתה למעמד מיוחד‬ ‫עקב פסיקה מתקדמת זו ותרומתה למען‬ ‫הבריאות ותושבי המדינה‪ .‬מאמר על פסק‬ ‫הדין פורסם בירחון הבינלאומי "‪TOBACCO‬‬ ‫‪ ,]3[ "CONTROL‬תוך הדגשה כיצד צעירים‬ ‫בישראל מגישים על בסיס פסק הדין תביעות‬ ‫נוספות‪ .‬גם האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫השתתפה בהדרכה על ידי משפטנים למגישי‬ ‫תביעות כאלה‪ .‬פסק דין זה‪ ,‬ונוספים שבאו‬ ‫בעקבותיו‪ ,‬שימשו רבות להפחתת העישון‬ ‫במקומות ציבוריים בישראל‪ .‬בכמה מהם אף‬ ‫הוגדר העישון במקום ציבורי כ"תקיפה" של‬ ‫הנחשפים לו‪.‬‬ ‫יתר על כן‪ :‬זמן קצר לאחר שניתן פסק‬ ‫הדין‪ ,‬הוא שימש השראה לתיקון יסודי בחוק‬ ‫למניעת העישון במקומות ציבוריים והחשיפה‬ ‫לעישון [‪ :]4‬הצעת החוק‪ ,‬המטילה במפורש‬ ‫על המחזיקים במקומות ציבוריים את‬ ‫האחריות לעישון המתבצע במקום‪ ,‬נוסחה‬ ‫בהמשך שנת ‪ 2006‬ונתקבלה סופית ביולי‬ ‫‪ .2007‬החוק המתקן נכנס לתוקפו בנובמבר‬ ‫‪ ,2007‬והוא כולל גם הגדלה משמעותית‬ ‫בשיעור הפיצויים והוראות חשובות אחרות‬ ‫כגון הצהרה שהעישון (הכפוי) גורם לתחלואה‪,‬‬ ‫נכות ומוות‪ .‬יצוין‪ ,‬כי לפני פסק הדין ניסה‬ ‫משרד הבריאות מספר פעמים להעביר‬ ‫פרטים שונים מחוק חשוב זה כחקיקה‬ ‫ממשלתית‪ ,‬אך הדבר לא נסתייע בידו‪.‬‬ ‫הנה לנו‪ ,‬שוב‪ ,‬כיצד פעולתו של היחיד הביאה‬ ‫לתוצאה מרחיקת לכת למען קידום הבריאות‪.‬‬ ‫תובענות ייצוגיות‬ ‫התובענה הייצוגית היא הליך‪ ,‬שמטרתו להגן‬ ‫על הציבור מפני עוולות שונות המבוצעות‬ ‫כנגד האנשים‪ ,‬כאשר לעתים אין יכולת או‬ ‫הצדקה כספית מצד הנפגע להגיש בעצמו‬ ‫תביעה לבית המשפט‪ .‬כך הדבר כאשר‬ ‫מדובר‪ ,‬למשל‪ ,‬בחיובים שלא כדין של מספר‬ ‫שקלים‪ ,‬המתבצעים בחשבון טלפון סלולרי‬ ‫או קווי של מנוי‪ ,‬או כאשר יש הטעיה לגבי‬ ‫מוצר מזון בציון הכמות או המשקל הנקובים‬ ‫על האריזה‪ .‬הנזק לכל צרכן הוא קטן‪ ,‬אך‬ ‫התוצאה המצטברת יכולה להיות משמעותית‬ ‫ביותר‪ .‬כך גם במקרים של זיהום אוויר או‬ ‫פגיעה אחרת בסביבה‪ ,‬בהם קשה להוכיח נזק‬ ‫בריאותי מצטבר‪.‬‬ ‫למניעה וטיפול במחלת סרטן הריאות‪ ,‬שהוא‬ ‫אחד הנזקים הנגרמים כתוצאה מהחשיפה‬ ‫לעישון הכפוי‪ .‬זאת בנוסף על פיצוי לתובעים‬ ‫בסך ‪ 15,000‬שקל‪ ,‬הוצאות המשפט‪ ,‬ושכר‬ ‫הטרחה [‪ .]6‬גם פסק דין זה זכה לציון נרחב‬ ‫בכלי התקשורת‪.‬‬ ‫כדי להשיג תוצאה חברתית הולמת במקרים‬ ‫כאלה‪ ,‬חוקקה הכנסת בשנת ‪ 2006‬את חוק‬ ‫תובענות ייצוגיות‪ ,‬התשס"ו‪ .2006-‬בחוק זה‬ ‫נתאפשר ליחיד או יחידים לפעול כמייצגים‬ ‫של קבוצה שלמה של נפגעים‪ ,‬שסבלו כולם‬ ‫מנזק דומה או זהה‪ .‬כך למשל הוכרה בשעתו‬ ‫כתובענה ייצוגית תביעה נגד "תנובה" משום‬ ‫שהכניסה סיליקון לחלב מבלי ליידע על כך‬ ‫את הציבור‪ ,‬ואף הכחישה זאת בפרסומים‬ ‫שונים כשהדבר התגלה‪.‬‬ ‫מאז שנת ‪ 2008‬ניתנו כבר מספר פסקי‬ ‫דין‪ ,‬חלקם בפשרה‪ ,‬שבהם אושרו תובענות‬ ‫ייצוגיות עקב עישון במקומות ציבוריים‪ ,‬והייתה‬ ‫לכך תרומה של ממש למניעת התופעה של‬ ‫עישון וחשיפה אליו במקומות ציבוריים‪.‬‬ ‫מאז קבלת חוק תובענות ייצוגיות ועד היום‪,‬‬ ‫הוכרו כבר תובענות ייצוגיות נגד בנקים‪,‬‬ ‫מוסדות כספיים‪ ,‬יצרני מזון‪ ,‬רשויות מקומיות‬ ‫בגין גביית יתר של ארנונה‪ ,‬מפעלים מזהמים‪,‬‬ ‫ומוסדות וחברות אחרים‪ .‬בשל גודל הקבוצה‪,‬‬ ‫הפיצוי המצטבר הוא גבוה ומרתיע מפני חזרה‬ ‫על המעשה הפסול‪ .‬כבר סמוך לקבלת החוק‬ ‫נעשה בו שימוש גם בנושא מניעת העישון‪,‬‬ ‫ובמיוחד העישון במקומות ציבוריים‪ .‬בשנת‬ ‫‪ 2007‬הוכרה כתובענה ייצוגית תביעה עקב‬ ‫נזק של חשיפה לעישון במסעדה‪ ,‬וזאת בדרך‬ ‫של מתן שוברי הנחה בשיעור של ‪ 60%‬לכל‬ ‫אחד מלקוחות המסעדה שהצהיר כי ביקר‬ ‫במסעדה ונחשף לעישון כפוי שלא ברצונו‪.‬‬ ‫המקרה גם זכה לפרסום בתקשורת‪ ,‬ופורסמו‬ ‫עליו מודעות נרחבות בעיתונות כנדרש לפי‬ ‫חוק תובענות ייצוגיות [‪.]5‬‬ ‫מקרה אחר‪ ,‬שיצר תקדים בתחום זה‪ ,‬הוא של‬ ‫מרק וְ יֵלנה ליטבין‪ ,‬שיחד עם מקסים טיוטיוניק‬ ‫ביקרו במועדון "בלה שלומקינס" בתל אביב‬ ‫ונחשפו שם לעישון בניגוד לרצונם‪ .‬הם הגישו‬ ‫באמצעותי תובענה ייצוגית לבית המשפט‬ ‫המחוזי במחוז המרכז‪ .‬בהחלטה ארוכה‬ ‫ומנומקת החליטה השופטת מיכל נד"ב לאשר‬ ‫את התובענה כייצוגית‪ ,‬ובסופו של דבר פסקה‬ ‫בחודש ינואר ‪ 2011‬פיצוי בסך ‪ 90‬אלף שקל‪,‬‬ ‫אשר יועבר לאגודה למלחמה בסרטן וישמש‬ ‫עישון על הבמה בתיאטרון‬ ‫בשנת ‪ 2009‬הוגשה תביעה של עורכת הדין‬ ‫עינב אברהמי מחיפה‪ ,‬שנחשפה לעישון‬ ‫המתבצע על הבמה בהצגת התיאטרון העירוני‬ ‫חיפה "המקום ממנו באתי" [‪ .]7‬תביעה זו‬ ‫זכתה להד עולמי‪ ,‬משום שנתבע בה פיצוי‬ ‫עקב חשיפה לעשן סיגריות המתבצע על‬ ‫הבמה תוך כדי הצגת תיאטרון‪ .‬בית המשפט‬ ‫אמנם לא הכיר בתביעה כתובענה ייצוגית (ועל‬ ‫כך תלוי ועומד ערעור)‪ ,‬אך פסק כי העישון‬ ‫על הבמה בתיאטרון הינו אסור גם כאשר הוא‬ ‫חלק מן ההצגה [‪.]8‬‬ ‫עתירות לבג"צ בתחום מניעת‬ ‫העישון‬ ‫‪ .1‬כבר בשנת ‪ 1987‬זכתה להצלחה עתירה‬ ‫שהגשתי בשם האגודה למניעת עישון‬ ‫ופרופ' אברהם נובוגרודסקי ז"ל‪ ,‬שמטרתה‬ ‫הייתה מניעת פרסומת לסיגריות בעיתון‬ ‫"במחנה"‪ ,‬המחולק חינם במחנות צה"ל‬ ‫[‪ .]9‬עד להגשת העתירה – העמוד האחרון‬ ‫של כל גיליון העיתון היה פרסומת ענק‬ ‫לסיגריות‪ .‬העתירה הובאה בפני ראש‬ ‫המטה הכללי דאז‪ ,‬דן שומרון‪ ,‬והוא תמך‬ ‫בה‪ .‬מאז נאסרה פרסומת לסיגריות בעיתון‬ ‫"במחנה"‪.‬‬ ‫‪ .2‬בשנת ‪ 1988‬הוגשה עתירה נגד מתן‬ ‫סובסידיה מקופת המדינה לפי החוק‬ ‫לעידוד השקעות הון למפעל בישראל‬ ‫לייצור סיגריות [‪ .]10‬אף שבסופו של דבר‬ ‫‪21‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫לא ניתן פסק דין האוסר על מתן התמיכה‪,‬‬ ‫בינתיים נמשך העניין; ובסופו של דבר‬ ‫נסגר המפעל‪ ,‬וחלק הארי של התמיכה לא‬ ‫הועבר‪.‬‬ ‫דולרים‪ .‬חלק מהמענקים ניתנו למוסדות‬ ‫בישראל‪ ,‬ובראשם מכון ויצמן שקיבל סכומים‬ ‫גבוהים למחקרים חדשניים‪ ,‬במרכז מצוינות‬ ‫(‪ )Center of excellence‬שהוקם במכון‪.‬‬ ‫הנה לנו‪ ,‬כי התביעות נגד חברות הסיגריות‬ ‫מביאות אפילו לתוצאה של קידום המחקר‬ ‫הרפואי בעולם בכלל ובישראל בפרט‪.‬‬ ‫‪ .3‬עתירה אחרת הוגשה בשנת ‪ ,1990‬נגד‬ ‫רשות השידור שהייתה אז מונופול במדיה‬ ‫הטלוויזיונית‪ .‬עד להגשת העתירה הופיעו‬ ‫פרסומים לסיגריות במשחקי הספורט‬ ‫המתקיימים בחו"ל‪ .‬כתוצאה מן העתירה‬ ‫הופסקה פרסומת זו‪ ,‬לאחר שבשנת ‪,1991‬‬ ‫בעצם ימי מלחמת המפרץ הראשונה‪,‬‬ ‫בוטל שידור טלוויזיה שכלל שלטי‬ ‫פרסומות לסיגריות במשחק כדורסל של‬ ‫מכבי תל אביב שהתקיים בחו"ל [‪ .]11‬מאז‬ ‫ועד היום תקף האיסור על פרסומת עקיפה‬ ‫כזו‪ ,‬ואף אין מתירים לפרסם סיגריות‬ ‫ומוצרי טבק על חולצות של שחקני ספורט‬ ‫כגון כדורסל או כדורגל‪.‬‬ ‫בשנים ‪ 1997‬ו‪ 1998-‬הושגו הסדרי פשרה‬ ‫בתביעות שהגישו ‪ 50‬מדינות ארה"ב נגד‬ ‫חברות הסיגריות‪ ,‬עקב הנזק שהעישון גורם‬ ‫למערכות הבריאות של מדינות אלה‪ .‬מדובר‬ ‫במערכת ה‪ ,MEDCAID-‬כלומר הסיוע‬ ‫שנותנת המדינה לנזקקים לשרותי בריאות‬ ‫שאינם מבוטחים בביטוח פרטי [‪ ,]13‬ושניזוקה‬ ‫קשות ממחלות העישון‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1997‬הושגה פשרה בתובענה ייצוגית‪,‬‬ ‫שהגישו עורכי הדין סטנלי וסוזן רוזנבלט‬ ‫בשם קבוצה המורכבת מדיילי אוויר‪ ,‬שנחשפו‬ ‫לעישון במטוסים בארה"ב בתקופה שבה‬ ‫העישון היה מותר‪ .‬הושגה פשרה לפיה חברות‬ ‫הסיגריות ישלמו סך שלוש מאות מיליון דולר‬ ‫(כלומר‪ ,‬יותר ממיליארד שקל) למען הקמתו‬ ‫של מוסד‪ ,‬שיטפל בחקר ובמניעה של מחלות‬ ‫הנגרמות עקב עישון כפוי‪.‬‬ ‫חברות הסיגריות משלמות מאז ועד היום‬ ‫סכומים המגיעים בסך הכול ל‪ 245-‬מיליארד‬ ‫דולר (כלומר קרוב לטריליון שקל) כפיצוי‬ ‫ל‪ 50-‬המדינות עקב נזקי העישון‪ .‬אמנם לא‬ ‫כל הכסף – ואפילו לא רובו – הגיע ישירות‬ ‫לשירותי הבריאות‪ ,‬ובוודאי לא למניעת העישון;‬ ‫אבל הסכומים שהגיעו בפועל תרמו רבות הן‬ ‫למניעת העישון‪ ,‬והן למערכות הבריאות בכלל‪,‬‬ ‫ברחבי ארה"ב‪ .‬בארץ טרם הושגה תוצאה זו‪,‬‬ ‫למרות שהדבר יכול היה לסייע מאוד לפתרון‬ ‫משברים כרוניים במערכת הבריאות‪.‬‬ ‫תביעות בעולם בתחום העישון‬ ‫המוסד אכן הוקם‪ ,‬ושמו ‪Flight – FAMRI‬‬ ‫‪Attendant Medical Research Institute‬‬ ‫[‪ .]12‬למוסד הוקמה ועדה רפואית מקצועית‪,‬‬ ‫בדרגה גבוהה ביותר‪ ,‬ומאז ועד היום העביר‬ ‫תמיכה למחקרים בעשרות רבות של מיליוני‬ ‫‪22‬‬ ‫סיוע ישיר למערכת הבריאות‬ ‫יתרה מזו‪ ,‬חברות הסיגריות התחייבו באותן‬ ‫פשרות גם לצעדים משמעותיים אחרים‪,‬‬ ‫שמטרתם לצמצם את העישון‪ ,‬ובמיוחד בקרב‬ ‫בני נוער‪ .‬מאז ההסדר נאסר לחלוטין על‬ ‫פרסומות לסיגריות בלוחות מודעות בארה"ב‪,‬‬ ‫ועל מתן כספים מצד חברות סיגריות‬ ‫כפרסומות מוסוות בסרטים‪ .‬כן פורסמו‬ ‫באינטרנט עשרות מיליוני מסמכים פנימיים‬ ‫של חברות סיגריות‪ ,‬שהיו חסויים עד אז‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫בארץ ובעולם הוכח‪ ,‬כי ההליך המשפטי יכול‬ ‫לסייע רבות בתחום הבריאות‪ ,‬כפי שהודגם‬ ‫במאמר זה לגבי העישון‪ .‬מדובר הן בפעולות‬ ‫מצד המדינה‪ ,‬הן בפעולות של ארגוני ‪,NGO‬‬ ‫והן בפעולות של יחידים ואף של יחיד בודד‪.‬‬ ‫כל אלה – יכולים להביא לתוצאות מרחיקות‬ ‫לכת למען קידום הבריאות‪.‬‬ ‫כל זאת לא רק בתחום מניעת העישון‪.‬‬ ‫כיום תלויים ועומדים הליכים גם בתחומים‬ ‫אחרים‪ :‬כך למשל הוגשה בסן פרנסיסקו‬ ‫בדצמבר ‪ 2010‬תביעה נגד רשת המסעדות‬ ‫מקדונלד'ס‪ ,‬משום שעל פי התביעה מלווה‬ ‫רשת זו מכירות של אוכל לילדים‪ ,‬לעתים‬ ‫בלתי בריא‪ ,‬בצעצועים; ובתביעה נטען כי‬ ‫ילדים בני שמונה שנים אינם מסוגלים להבחין‬ ‫בכך שמדובר במניפולציה המתבצעת עליהם‬ ‫[‪.]14‬‬ ‫מסקנתו של מאמר זה היא כי כל אחד‬ ‫ואחת מאיתנו‪ :‬בין כאדם פרטי‪ ,‬ובין כפעיל‬ ‫בארגון‪ ,‬אגודה או מוסד או משרד ממשלתי‬ ‫או אחר – יש לו‪ ,‬לכשעצמו‪ ,‬יכולת עצומה‬ ‫להביא לתוצאות מהפכניות בתחום קידום‬ ‫הבריאות‪ ,‬באמצעות הליך משפטי מתאים; או‬ ‫באמצעות סיוע להליך כזה‪.‬‬ ‫כפי שמחאה ציבורית יכולה להשיג תוצאות‪,‬‬ ‫כך גם ההליך המשפטי‪ .‬כל שצריך – הם‬ ‫הרצון והיוזמה‪.‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪ .1‬ראו פרטים על ההליך המשפטי הזה בכתבה מפורטת‬ ‫שפורסמה בעיתון "הארץ" ב‪ ,26.5.2011-‬בכותרת‪" :‬היום‬ ‫לפני ‪ 14‬שנה‪ :‬לראשונה נאסר לעשן בטיסות לישראל‬ ‫וממנה"‪ ,‬מאת ליטל לוין‪ ,‬הקטע השני ואילך‪ ,‬שם מפורטות‬ ‫השתלשלויות העניין עד לתוצאה של איסור העישון‬ ‫בטיסות‪:‬‬ ‫‪http://www.haaretz.co.il/hasite/pages/ShArt.‬‬ ‫‪jhtml?itemNo=1229250‬‬ ‫‪ .4‬הצעת חוק הגבלת העישון במקומות ציבוריים (תיקון מס'‬ ‫‪ ,)2‬מניעת העישון במקומות ציבוריים והחשיפה לעישון‪,‬‬ ‫התשס"ז‪ ,2007-‬פורסמה ב‪( 6.3.2007-‬ר' באתר הכנסת‪,‬‬ ‫הצעות חוק)‪.‬‬ ‫‪ .5‬ר' ‪http://www.ynet.co.il/articles/0,7340,L-3460602,00.‬‬ ‫‬ ‫‪ .2‬רע"א ‪ 9615/05‬אירית שמש נ‪ .‬פוקצ'טה בע"מ (‪.)5.7.2006‬‬ ‫פסק דין‪ ,‬שכאמור תורגם במיוחד לשפה האנגלית‬ ‫באופן רשמי ע"י ביהמ"ש העליון עקב חשיבותו‪ .‬ר' באתר‬ ‫האינטרנט של בתי המשפט ‪ www.court.gov.il‬את פסק‬ ‫הדין המתורגם‪.‬‬ ‫‬ ‫‪3. Amos Hausner: Israel: empowering the public‬‬ ‫‪to enforce smoke free laws, Tob Control‬‬ ‫‪2007;16:219-220, tobaccocontrol.bmj.com/‬‬ ‫‪content/16/4/219.2.extract‬‬ ‫ראו גם השבחים שקיבלה מדינת ישראל בכלל עקב פסק‬ ‫דין זה ב‪-‬‬ ‫‪Tob Control 2006;15:421; "Israel has long been in‬‬ ‫‪the forefront in using the court to make progress‬‬ ‫‪in tobacco control, so it is appropriate that it‬‬ ‫‪has scored a world first with the application of a‬‬ ‫‪law under the World Health Association...", by‬‬ ‫‪David Simpson, http://tobaccocontrol.bmj.com/‬‬ ‫‪content/15/6/421.1.extract‬‬ ‫‬ ‫‪html‬‬ ‫‪ .6‬ת‪.‬צ‪ ,4398-09-08 .‬מרק ליטבין ואח' נ‪ .‬בלה שלומקינס‬ ‫ואח'‪ ,‬פסק דין מיום ‪.31.1.2011‬‬ ‫‪http://www.psakdin.co.il/news/article.‬‬ ‫ר'‬ ‫‬ ‫‪ ,asp?PDUID=nws_njqh‬מיום ‪.1.2.2011‬‬ ‫‪http://www.mouse.co.il/CM.articles_item,1022,209,42932,. .7‬‬ ‫‪ ,aspx‬מיום ‪.6.12.2009‬‬ ‫‪ .8‬ת‪.‬צ‪( 4050-12-09 .‬חיפה)‪ ,‬הוגשה ביום ‪,30.11.2009‬‬ ‫החלטה מיום ‪.27.10.2010‬‬ ‫‪ .9‬בג"צ ‪ ,397/87‬האגודה הישראלית למניעת עישון ופרופ'‬ ‫אברהם נובוגרודסקי נ‪ .‬שר הביטחון ואח'‪ ,‬נסתיים בפשרה‬ ‫לפיה יורדו הפרסומות לסיגריות מהעיתון "במחנה"‪ .‬ר'‬ ‫על כך עוד בדו"ח מבקר המדינה מס' ‪ 40‬לשנת ‪ 1989‬על‬ ‫מדיניות בריאות‪http://80.70.129.40/docs/40/rtf/5.rtf :‬‬ ‫‪ .10‬בג"צ ‪ ,194/88‬האגודה למלחמה בסרטן ואח' נ‪ .‬מינהלת‬ ‫מרכז ההשקעות ואח'‪ ,‬פ"ד מ"ב (‪ .194 )3‬ר' אזכור הנושא‬ ‫ופסק הדין ב‪www.kan-naim.co.il/artical.asp?id=5837&cid-‬‬ ‫‪ .11‬בג"צ ‪ ,2868/90‬האגודה הישראלית למניעת עישון נ‪.‬‬ ‫רשות השידור‪ ,‬פ"ד מ"ו (‪ .163 )1‬ר' ידיעה על כך המופיעה‬ ‫יחד עם קטעים מהמשחק ב‪www.youtube.com/-‬‬ ‫‪watch?v=LNgoQDknFfY‬‏‬ ‫‪ .12‬ראה המאמר בעיתון "הארץ"‪ ,‬הערה ‪ 1‬לעיל‪ ,‬קטע‬ ‫ראשון‪ .‬כן ראה באתר המוסד לחקר מחלות הדיילים –‬ ‫‪ ,www.famri.org‬בדף ‪.history‬‬ ‫‪13.http://www.npr.org/series/97193028/the-tobacco‬‬‫‪settlement-10-years-later‬‬ ‫‬ ‫ר' שם גם על השימוש שנעשה במשאבים אלה‪.‬‬ ‫‪14.www.cspinet.org/new/201012151.html.‬‬ ‫‪23‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫סקירת פעילות האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫בתחום המאבק בעישון‬ ‫ד"ר נאוה כהן‪-‬אביגדור (‪)Ph.D.‬‬ ‫דוברת האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫הניסיון שהצטבר בעולם בנושא צמצום נגע‬ ‫העישון מלמד כי ניתן להפחית את שיעור‬ ‫המעשנים ואת נזקי העישון באופן משמעותי‬ ‫על ידי תוכנית פעולה כוללת‪ ,‬המורכבת‬ ‫מחקיקה‪ ,‬אכיפה‪ ,‬הסברה וגמילה‪.‬‬ ‫קולנוע ובתיאטראות‪ .‬נוספו הגבלות עישון‬ ‫בבתי חולים‪ ,‬במרפאות‪ ,‬במוסדות חינוך‬ ‫ובבתי אוכל‪ ,‬בהם הותר העישון בפינות עישון‬ ‫מסומנות בשילוט‪ .‬בשנת ‪ 1994‬הוחל החוק גם‬ ‫על מקומות עבודה‪.‬‬ ‫מיום הקמתה עוסקת האגודה למלחמה‬ ‫בסרטן בכל התחומים הנוגעים לצמצום נגע‬ ‫העישון‪ .‬לפעילות האגודה יש‪ ,‬ללא ספק‪,‬‬ ‫תרומה משמעותית ביותר לעובדה ששיעורי‬ ‫העישון בישראל ירדו מ‪ 45%-‬בתחילת שנות‬ ‫ה‪ 80-‬ל‪ 23%-‬כיום‪ .‬במאמר זה אסקור בקצרה‬ ‫את מגוון פעילויותיה של האגודה למלחמה‬ ‫בסרטן בתחום זה‪.‬‬ ‫הרחבות ותקדימים חוקתיים נוספים‪:‬‬ ‫‪ .1‬קידום החקיקה בנושא עישון‬ ‫בישראל‬ ‫מאחר שהפעילות להפחתת שיעורי העישון‬ ‫וצמצום נזקיו חייבת להיות מעוגנת בחקיקה‪,‬‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן משקיעה מאמצים‬ ‫רבים בהרחבת החקיקה בנושא המאבק בנגע‬ ‫העישון‪.‬‬ ‫החוק להגבלת העישון במקומות‬ ‫ציבוריים‪:‬‬ ‫חוק זה נחקק לראשונה בשנת ‪ ,1983‬ביוזמת‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן‪ .‬מאז ועד היום‪,‬‬ ‫הפעילויות השונות להרחבת החלת החוק‬ ‫על מקומות ציבוריים נעשות בשיתוף פעולה‬ ‫הדוק עם משרד הבריאות והפורום הישראלי‬ ‫למניעת עישון‪ .‬בשנת ‪ 1987‬הורחב החוק‬ ‫והוחל איסור העישון במקומות ציבוריים גם‬ ‫ברכבות‪ ,‬במרכולים‪ ,‬במעליות‪ ,‬באולמות‬ ‫‪24‬‬ ‫בשנת ‪ ,1996‬בעקבות עתירה לבג"צ של דיילי‬ ‫"אל‪-‬על" והאגודה למלחמה בסרטן‪ ,‬חל איסור‬ ‫על עישון בכל הטיסות לישראל וממנה‪ .‬באותה‬ ‫שנה‪ ,‬בעקבות זכייה בעתירה לבג"צ נגד‬ ‫העיתון הצבאי "במחנה" בנושא איסור פרסום‬ ‫למוצרי סיגריות‪ ,‬הפסיק עיתון "במחנה"‬ ‫לפרסם מוצרי טבק וסיגריות‪.‬‬ ‫בחודש אוגוסט ‪ 2001‬נכנסה לתוקף הרחבת‬ ‫התקנות העוסקות בהגבלות העישון במקומות‬ ‫ציבוריים ובמקומות עבודה‪ .‬הרחבת התקנות‬ ‫הפכה את החוק הישראלי להגבלת העישון‬ ‫במקומות ציבוריים לאחד המתקדמים בעולם‪.‬‬ ‫הגבלות אלה כוללות בין השאר‪:‬‬ ‫• איסור מוחלט על עישון בבתי חולים‬ ‫ובמרפאות (‪.)smoke free‬‬ ‫• איסור עישון באולמות ציבוריים ובאולמות‬ ‫המתנה‪ ,‬כולל במסדרונות ובאכסדרות‪.‬‬ ‫ניתן לעשן במקומות אלה רק בחדר נפרד‬ ‫לחלוטין‪ ,‬שהוקצה במיוחד למטרה זו‪.‬‬ ‫• איסור עישון במסעדות ובבתי קפה‪ ,‬למעט‬ ‫בחדר נפרד לחלוטין שהוקצה במיוחד למטרה‬ ‫זו וגודלו אינו עולה על ‪ 25%‬משטח המקום‪.‬‬ ‫• איסור מוחלט על עישון בחנויות‪ .‬איסור‬ ‫עישון במרכזי קניות‪ ,‬כולל חללים פתוחים‬ ‫שאינם בשטח בתי העסק למיניהם‪ .‬ניתן‬ ‫להקצות חדר נפרד לחלוטין‪ ,‬שישמש‬ ‫כפינת עישון במקומות אלה‪.‬‬ ‫• איסור עישון במקומות עבודה‪ ,‬למעט בחדר‬ ‫נפרד לחלוטין שלא נמצאים בו עובדים‬ ‫שאינם מעשנים ושאינו מפריע לעובדים‬ ‫בחלקים האחרים בבניין‪.‬‬ ‫• איסור עישון בשטח בתי הספר‪ ,‬כאשר‬ ‫למורים ניתן להקצות חדר נפרד שישמש‬ ‫כפינת עישון בתוך חלל חדר המורים‪.‬‬ ‫ב‪ 1-‬בדצמבר ‪ ,2004‬בסיוע האגודה למלחמה‬ ‫בסרטן‪ ,‬נכנסו לתוקף תיקוני חקיקה נוספים‬ ‫לחוק הגבלת הפרסומת והשיווק של מוצרי‬ ‫טבק‪ ,‬ובוטל השימוש במונח "לייט" על גבי כל‬ ‫חפיסות הסיגריות‪ .‬כמו כן‪ ,‬נאסר שימוש בכל‬ ‫מונח או סימון מטעה אחר‪ ,‬העלול ליצור רושם‬ ‫שהמוצר מזיק פחות ממוצר טבק אחר‪.‬‬ ‫בנובמבר ‪ 2007‬הורחב ותוקן החוק שוב‪:‬‬ ‫האחריות למניעת העישון מוטלת על בעל‬ ‫המקום הציבורי‪ ,‬אשר נושא באחריות פלילית‪,‬‬ ‫ולא רק על המעשן עצמו‪ .‬חלה חובה על בעל‬ ‫מקום ציבורי לקבוע בו שלטים המורים על‬ ‫איסור העישון וחל איסור להציב מאפרות‪.‬‬ ‫הורחבו הקנסות באופן משמעותי ‪ -‬המעשן‬ ‫במקום אסור ייקנס ב‪ 1,000-‬שקל‪ ,‬ובעל‬ ‫המקום ייקנס ב‪ 5,000-‬שקל‪ .‬בשנת ‪2008‬‬ ‫נאסר העישון בתחנות המשטרה ובבסיסי‬ ‫צה"ל‪ ,‬ובשנת ‪ 2009‬קידמה האגודה למלחמה‬ ‫בסרטן העלאת מיסוי על סיגריות‪.‬‬ ‫האגודה פועלת כלובי‪ ,‬בשיתוף פעולה עם‬ ‫ארגוני בריאות נוספים‪ ,‬להגברת מודעותם של‬ ‫חברי הכנסת לנושא וכן לחשיבות החקיקה‪,‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫שבכוחה לסייע לצמצום תופעת העישון‪.‬‬ ‫האגודה דואגת להעברת מידע על הפרת‬ ‫החוק לרשויות המוסמכות על אכיפתו‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫האגודה מתריעה על הפרות חוק הנוגעות‬ ‫לעישון ומפנה את תשומת לב הרשויות‬ ‫המתאימות לכך‪ .‬היא משמשת כתובת לפניות‬ ‫הציבור בנוגע להפרות חוק‪ ,‬במיוחד בתחום‬ ‫העישון במקומות ציבוריים ובמקומות עבודה‪,‬‬ ‫ומשתדלת לסייע‪ ,‬כמידת יכולתה‪ ,‬להניע את‬ ‫הרשויות המוסמכות לכך לפעול כנדרש‪.‬‬ ‫‪ .2‬הסברה באמצעי התקשורת‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן יוזמת ומפיקה‬ ‫מסעי הסברה תקשורתיים‪ ,‬המיועדים לקידום‬ ‫המודעות לנזקי העישון ולצמצום מימדי‬ ‫העישון בישראל‪ .‬במסגרת זו יוזמת האגודה‬ ‫מדי שנה מסעי הסברה המיועדים למגזרים‬ ‫רלוונטיים באוכלוסייה‪ .‬להלן סקירה של מסעי‬ ‫ההסברה שנערכו על ידי האגודה בשנים‬ ‫האחרונות‪:‬‬ ‫והוביל לכך שבפועל חלה ירידה בשיעור‬ ‫העישון במקומות ציבוריים‪ .‬הציבור החל‬ ‫לעמוד ביתר שאת על זכותו לנשום אוויר‬ ‫נקי‪ .‬מסע ההסברה "הביישנים" זכה בקמפיין‬ ‫השנה במסגרת תחרות הפרסום "קקטוס‬ ‫הזהב" ובפרס המהלך השיווקי המצטיין של‬ ‫השנה בתחרות "גרנד אפי" – שתי התחרויות‬ ‫החשובות בעולם הפרסום והשיווק‪ ,‬שאף גוף‬ ‫לא זכה בעבר בשתיהן במקביל‪.‬‬ ‫המעשנים ולילדיהם‪ .‬הקמפיין נועד לגרום‬ ‫להורים בכלל‪ ,‬ולאמהות בפרט‪ ,‬לחשוב שוב‬ ‫ושוב לפני שהם מדליקים סיגריה‪ .‬כחלק ממסע‬ ‫ההסברה פוזרו ברחובות תל‪-‬אביב כוסות‬ ‫פלסטיק של ילדים‪ ,‬מלאות בבדלי סיגריות‪.‬‬ ‫"אימפוטנציה"‪ :‬מסע הסברה של האגודה‬ ‫למלחמה בסרטן‪ ,‬שגובש בעקבות הצורך‬ ‫לאתר דרכים חדשניות הרלוונטיות כדי‬ ‫לשכנע צעירים להימנע מן ההרגל המזיק‪.‬‬ ‫קמפיין "הביישנים"‪ :‬בשנת ‪ 2004‬השיקה‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן בשיתוף עם משרד‬ ‫הבריאות את הקמפיין הייחודי – "הביישנים"‪.‬‬ ‫מסע הסברה זה הביא לשינוי העמדות בציבור‬ ‫בנושא הגבלת העישון במקומות ציבוריים‬ ‫"אבא יקר – כשאתה מעשן ליד ילדיך‪ ,‬אתה‬ ‫פוגע בהם"‪ :‬מסע הסברה לדוברי ערבית‪,‬‬ ‫במטרה להעלות את המודעות לנזקי העישון‬ ‫בקרב הורים במגזר הערבי‪ ,‬ובמיוחד אבות‪,‬‬ ‫בקרבם שיעור העישון גבוה במיוחד‪.‬‬ ‫"נרגילה זו סיגריה"‪ :‬מסע הסברה של האגודה‬ ‫למלחמה בסרטן‪ ,‬בשיתוף משרד הבריאות‪,‬‬ ‫להעלאת המודעות לנזקים ולצמצום השימוש‬ ‫בנרגילה בקרב בני נוער‪ .‬תשדיר הנרגילה‬ ‫של האגודה למלחמה בסרטן "איזה טעם יש‬ ‫לסרטן שלך" זכה בפרס ראשון בפסטיבל‬ ‫הסרטים והתשדירים שערך ארגון הסרטן‬ ‫הבינלאומי (ה‪ )UICC-‬בשנת ‪.2008‬‬ ‫"אמא יקרה‪ ,‬כשאת מעשנת לידו את פוגעת‬ ‫בו"‪ :‬מסע הסברה להעלאת המודעות לנזקי‬ ‫העישון הפסיבי והסביבתי‪ ,‬במטרה להגביר‬ ‫את המודעות לנזקי העישון הנגרמים להורים‬ ‫‪25‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫בקמפיין הרדיו שרו ילדים ערביים את שיר‬ ‫הילדים הידוע "באבא"‪ ,‬תוך שהם משתעלים‪,‬‬ ‫בשל חשיפתם לעישון פסיבי‪ .‬הקריין בתשדיר‬ ‫היה השדרן זוהיר בהלול‪ .‬בעקבות הקמפיין‬ ‫הגיעו מאות פניות לאגודה למלחמה בסרטן‬ ‫ונפתחו סדנאות גמילה מעישון לאוכלוסייה‬ ‫הערבית‪.‬‬ ‫"‪ :"Distance Smoke / Single Smoke‬ביולי‬ ‫‪ 2010‬ערכה האגודה למלחמה בסרטן מסע‬ ‫הסברה ייחודי‪ ,‬שפנה לצעירים ולבני נוער‬ ‫בשפתם‪ ,‬ועשה שימוש ברשתות החברתיות‪,‬‬ ‫באתרי אינטרנט ובעיתונות לצעירים‪ .‬הקמפיין‬ ‫כלל פנייה בכלי התקשורת השונים לבני‬ ‫הנוער בשפתם הייחודית‪ ,‬והתמקד בתחושה‬ ‫הדוחה ובריח המסריח של הסיגריות‪,‬‬ ‫המעוררים רצון להתרחק מהמעשן‪.‬‬ ‫‪ .3‬השתלבות באירועים‪,‬‬ ‫בפסטיבלים ובפעילויות ספורט‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן מנסה למצות‬ ‫את כל הדרכים הקיימות כדי לדאוג לשינוי‬ ‫הרגלי הבריאות ועידוד אימוץ אורח חיים‬ ‫בריא בקרב מבוגרים ובני נוער‪ .‬דוגמה לכך‬ ‫היא השתלבות באירועי ספורט‪ ,‬בימי בריאות‬ ‫ובקביעת נורמות כנגד העישון‪ .‬כך למשל‪,‬‬ ‫במסגרת משחקי כדורסל של נבחרת "מכבי"‬ ‫עם נבחרות מתחרות הוצבו שלטים בנוסח‬ ‫"לא לעישון!" סביב למגרש‪ ,‬כך שקהל היעד‬ ‫הצופה בשידורים אלה נחשף למסר זה במשך‬ ‫הצפייה במשחק‪.‬‬ ‫נערך משחק ראווה "למען אוויר נקי מעישון"‬ ‫בשיתוף ידוענים ומובילי דעת קהל למען‬ ‫העלאת המודעות לנגע העישון ונזקיו‪ .‬האגודה‬ ‫דואגת גם לפרסום נזקי העישון באירועים‬ ‫שונים ובפסטיבלים‪ ,‬במיוחד אלה המיועדים‬ ‫לבני נוער‪ ,‬דוגמת‪ :‬פסטיבל הג'אז‪ ,‬צמח‬ ‫ואחרים‪.‬‬ ‫‪ .4‬פרויקט "עמיתים"‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן חוברת למשרד‬ ‫החינוך בפרויקט "עמיתים"‪ ,‬שבמסגרתו‬ ‫מוכשרים ילדים מובילי דעה בקרב בני גילם‬ ‫לפעול במסגרת כיתתם על מנת למנוע‬ ‫מחבריהם לכיתה להתנסות בעישון‪ .‬הילדים‬ ‫עוברים הכשרה מיוחדת שבה מוענקים להם‬ ‫הכלים המתאימים לפעילות‪.‬‬ ‫האגודה משקיעה משאבים רבים בשיתוף‬ ‫פעולה עם ערוצי התקשורת המיועדים‬ ‫למתבגרים‪ .‬הטמעת המסרים בבני הנוער‬ ‫נעשית בדרכים עקיפות‪ ,‬מוסוות ומתוחכמות‪.‬‬ ‫במסגרת זו הפיקה האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫תכניות רבות בשיתוף ערוץ הילדים ובהן‬ ‫הועברו המסרים בדרכים הקרובות ללבם‬ ‫של הילדים‪ .‬הודות לשיתוף הפעולה ההדוק‬ ‫עם המדיה מצליחה האגודה למקסם את‬ ‫החשיפה התקשורתית‪.‬‬ ‫‪26‬‬ ‫הרעיון שעומד בבסיס הפרויקט הוא לדבר‬ ‫"בגובה העיניים" אל הילדים‪ .‬במסגרת זו‪,‬‬ ‫נערכים כנסים והשתלמויות בכל רחבי‬ ‫הארץ‪ .‬מרצי האגודה מרצים בפני התלמידים‬ ‫ומסייעים בפעילות‪ .‬כמו כן‪ ,‬האגודה מסייעת‬ ‫למשרד החינוך בהפקת מרכזי הלמידה‬ ‫שבאמצעותם פועלים ולומדים הילדים‪.‬‬ ‫‪ .5‬הרצאות ופיתוח תוכניות‬ ‫הדרכה לבתי ספר‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן יוזמת‪ ,‬כותבת‬ ‫ומפיקה תוכניות ומערכי הדרכה המיועדים‬ ‫לצוותים המקצועיים בכדי לסייע להם‬ ‫במאמצי ההסברה‪ .‬לאגודה מרכזי למידה‪,‬‬ ‫המשמשים לפעילות הסברה חווייתית בנושא‬ ‫העישון ונזקיו‪ ,‬פרסום סיגריות‪ ,‬לחץ חברתי‬ ‫ועוד‪ .‬הערכות עוברות בין מספר בתי ספר מדי‬ ‫שנה‪ ,‬מאפשרות לאלפי תלמידים לקחת חלק‬ ‫בחוויית הלמידה וכן משמשות את העמיתים‬ ‫בפעילותם בקרב בני הנוער‪.‬‬ ‫האגודה יזמה‪ ,‬כתבה והפיקה תוכניות ומערכי‬ ‫הדרכה המיועדים לצוותים המקצועיים‪.‬‬ ‫בהמשך לשיתוף הפעולה הפורה הקיים בין‬ ‫מחלקת הסברה של האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫לבין שפ"י (שירות פסיכולוגי‪-‬ייעוצי במשרד‬ ‫החינוך)‪ ,‬האגודה חידשה את ערכות הלמידה‬ ‫בנושא עישון בהן משתמשים יועצי בתי הספר‪.‬‬ ‫האגודה מסייעת למוסדות החינוך בתוכניות‬ ‫הלימוד לילדים‪ ,‬שבמסגרתן מותאמים תכנים‬ ‫אישיים לבית הספר‪ .‬האגודה מעודדת את‬ ‫מעורבותם של בני נוער לפעילות עצמית‪.‬‬ ‫לדוגמה‪ :‬פרויקט מועצות הנוער העירוניות‪,‬‬ ‫הדרכת ועדי כיתות בחטיבות ביניים ומנהיגים‬ ‫צעירים בנושא מניעת עישון‪ .‬כן מציעה‬ ‫האגודה פעילות משותפת של הנהלת המוסד‪,‬‬ ‫ועד ההורים‪ ,‬המורים והילדים‪.‬‬ ‫האגודה מארגנת הרצאות בהיקף נרחב‬ ‫לתלמידים במסגרת מערכת החינוך ברחבי‬ ‫הארץ ומפעילה תוכניות למניעת עישון בקרב‬ ‫מתבגרים‪ .‬מדריכי האגודה הוכשרו במיוחד‬ ‫להרצות לבני נוער בבתי ספר‪ ,‬במתנ"סים‬ ‫ובתנועות נוער‪ ,‬ולרשותם עומדים חומר‬ ‫הסברה אור‪-‬קולי ואמצעי עזר נוספים‪ .‬במהלך‬ ‫כל שנה ניתנות אלפי הרצאות בנושא‪ ,‬מטעם‬ ‫האגודה‪ ,‬ברחבי הארץ‪.‬‬ ‫‪ .6‬סקרים‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן עורכת מעת לעת‬ ‫סקרי דעת קהל‪ ,‬עושה בהם שימוש בבחירת‬ ‫מסעי ההסברה ומפרסמת את תוצאותיהם‬ ‫באמצעי התקשורת‪ .‬בין הסקרים שפרסמה‬ ‫האגודה‪ :‬סקר שמצא כי ‪ 75%‬מהציבור‬ ‫בישראל תומכים באיסור עישון במסעדות‬ ‫ובבתי קפה; סקר שלפיו ‪ 64%‬מהציבור‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫תומכים באיסור על פרסום סיגריות; וסקר‬ ‫שמצא כי סיגריה דולקת בידו של שחקן או‬ ‫זמר המופיע בטלוויזיה או בתמונה בעיתון‬ ‫מכעיסה כרבע מהציבור בישראל‪ ,‬וכי רוב‬ ‫הציבור מסכים שיש לעלות את מחיר‬ ‫הסיגריות כחלק מהמלחמה בעישון‪.‬‬ ‫‪ .7‬פעילויות במסגרת "היום‬ ‫הבינלאומי ללא עישון"‬ ‫מדי שנה מציינת האגודה למלחמה‬ ‫בסרטן ‪ -‬יחד עם משרד הבריאות והגופים‬ ‫החברים בפורום למניעת עישון ‪ -‬את "היום‬ ‫הבינלאומי ללא עישון" בישראל‪ ,‬במסע‬ ‫הסברה בתקשורת‪ .‬המטרה‪ :‬להעלות‬ ‫על סדר היום את נגע העישון ונזקיו‪ .‬מסע‬ ‫ההסברה נועד להגביר את המודעות בציבור‬ ‫הרחב למניעת תחלואה ותמותה ממחלות‬ ‫הנגרמות בעקבות עישון טבק ועישון פסיבי‪.‬‬ ‫"היום הבינלאומי ללא עישון" נועד להגביר‬ ‫את המודעות בכל העולם וליידע מבוגרים‬ ‫וצעירים כאחד‪ ,‬מה ביכולתם לעשות כדי‬ ‫להגן על עצמם מפני עישון פסיבי ולעמוד‬ ‫על זכותם לנשום אוויר נקי ולחיות חיים‬ ‫בריאים‪ .‬המחקרים המפרטים את נזקי‬ ‫העישון מתרבים והולכים‪ ,‬וביום זה‪ ,‬במקביל‬ ‫לפעילויות ההסברה הרבות והמגוונות‪,‬‬ ‫יוצאת האגודה גם בקריאה למעשנים רבים‬ ‫המעוניינים להפסיק לעשן ‪ -‬לנצל תאריך‬ ‫מיוחד זה להפסקת העישון‪ .‬מדי שנה‬ ‫מפרסמת האגודה בתקשורת מחקרים‬ ‫ונתונים חדשים ביחס למצב העישון‬ ‫בישראל‪.‬‬ ‫‪ .8‬התחרות השנתית למניעת‬ ‫עישון בין בתי ספר ע"ש ד"ר‬ ‫מרקוס ז"ל‬ ‫חומרי ההסברה כוללים מדבקות שונות‪,‬‬ ‫כרזות‪ ,‬חוברות מידע על העישון ונזקיו‪ ,‬עישון‬ ‫נרגילה‪ ,‬המלצות לגמילה מעישון ועוד‪.‬‬ ‫משנת ‪ 1999‬נערכת‪ ,‬סמוך ל"יום הבינלאומי‬ ‫ללא עישון"‪ ,‬תחרות שנתית בין בתי הספר‪,‬‬ ‫המציגה עבודות שונות בנושא מניעת עישון‪.‬‬ ‫בתחרות‪ ,‬המתקיימת בשיתוף האגודה‬ ‫למלחמה בסרטן‪ ,‬שפ"י ‪ -‬השירות הפסיכולוגי‬ ‫של משרד החינוך והליגה למניעת מחלות‬ ‫ריאה‪ ,‬משתתפים עשרות בתי ספר מרחבי‬ ‫הארץ המכינים פרויקטים מגוונים‪ ,‬שנושאם‬ ‫מניעת עישון והגברת המודעות לנזקי העישון‪.‬‬ ‫במהלך הטקס מוצגות העבודות הנבחרות‬ ‫באמצעות מצגות‪ ,‬סרטונים‪ ,‬כרזות ועוד‪ .‬כל‬ ‫המשתתפים בתחרות מקבלים תעודות הוקרה‬ ‫על פעילותם בנושא והמקומות הראשונים‬ ‫זוכים בפרסים‪.‬‬ ‫פניות רבות לקבלת מידע מתקבלות באמצעות‬ ‫ה"טלמידע"‪ ,‬שירות המידע הטלפוני של‬ ‫האגודה למלחמה בסרטן‪ ,‬אשר כ‪40%-‬‬ ‫מהפונים אליו הם בני נוער‪ .‬האגודה מפיצה‬ ‫מידע לציבור הרחב גם באמצעות אתר‬ ‫האינטרנט שלה‪ .‬במהלך חודש יוני האחרון‬ ‫עלה לאוויר עמוד הפייסבוק החדש‪ :‬האגודה‬ ‫למלחמה בסרטן ‪ -‬לחיים בריאים‪ .‬הפעילות‬ ‫ברשת החברתית מתמקדת בחשיבות השמירה‬ ‫על אורח חיים בריא‪ ,‬ובהעלאת המודעות‬ ‫בציבור לדרכי המניעה ולאבחון מוקדם‪.‬‬ ‫במסגרת יום זה‪ ,‬כמו גם במהלך השנה‪,‬‬ ‫מתקיימים ירידי בריאות ביישובים שונים‬ ‫ומתנדבי האגודה הפרושים ברחבי הארץ‬ ‫מאיישים דוכני הסברה ומחלקים חומרי‬ ‫הסברה ומדבקות‪ ,‬כגון‪" :‬גמרתי עם העישון‬ ‫ומה איתך?"‪" ,‬החיים יפים יותר ללא עישון"‪,‬‬ ‫"עישון זה לא הטבע שלנו" וכדומה‪ .‬כמו כן‪,‬‬ ‫האגודה מקיימת שיתוף פעולה במהלך השנה‬ ‫עם צה"ל‪ :‬שותפה לאירועי הסברה ובריאות‪,‬‬ ‫עורכת הרצאות ומפיצה עלוני מידע בבסיסים‪.‬‬ ‫‪ .9‬חומרי הסברה‬ ‫חומרי ההסברה המגוונים אותם מעדכנת‬ ‫ומפיקה האגודה בנושא נזקי העישון ומניעתם‬ ‫מופצים במאות אלפי עותקים בשנה‪ ,‬חינם‬ ‫לכל דורש‪ ,‬בשפות עברית‪ ,‬ערבית ורוסית‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫כידוע‪ ,‬עישון הוא גורם סיכון בריאותי משמעותי‬ ‫ביותר ודפוס התנהגותי הניתן לשינוי‪ .‬מגמות‬ ‫עישון סיגריות ונרגילה בקרב בני הנוער‬ ‫מדאיגות ביותר והורים יכולים למנוע התחלת‬ ‫עישון בקרב ילדיהם המתבגרים‪ .‬זאת‪ ,‬קודם‬ ‫כל‪ ,‬באמצעות מתן דוגמה אישית‪.‬‬ ‫אין ספק‪ ,‬כי על הגורמים המקצועיים‪ ,‬הכוללים‬ ‫אנשי חינוך‪ ,‬אנשי בריאות ועוד‪ ,‬להמשיך‬ ‫ולהתמקד בפיתוח ובהטמעה של תוכניות‬ ‫למניעת עישון בקרב בני הנוער‪ ,‬לפעול‬ ‫למען הפסקת עישון אצל מבוגרים‪ ,‬לעודד‬ ‫השתתפות בתוכניות גמילה המסובסדות על‬ ‫ידי קופות החולים ולאמץ אורח חיים בריא‪.‬‬ ‫הוכח‪ ,‬כי לרופא המטפל תפקיד חשוב ויכולת‬ ‫השפעה מכרעת על הפסקת העישון בקרב‬ ‫מטופליו‪ .‬מדובר‪ ,‬כאמור‪ ,‬ביכולת להפחית את‬ ‫גורם המוות מספר ‪ ,1‬הניתן למניעה‪.‬‬ ‫‪27‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫בעד ונגד‬ ‫ביצוע בדיקת סריקה לגילוי מוקדם של סרטן‬ ‫הריאה על ידי ‪ CT‬ספירלי במינון קרינה נמוך‬ ‫נגד ‪ -‬פרופ' גד רנרט‬ ‫מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן בכללית; ראש התוכניות הלאומיות לגילוי מוקדם של סרטן השד והמעי הגס‪ ,‬משרד‬ ‫הבריאות והאגודה למלחמה בסרטן; מנהל המחלקה לאפידמיולוגיה ומניעת מחלות בכללית‪ ,‬משרד הרופא הראשי; מנהל‬ ‫המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה‪ ,‬המרכז הרפואי כרמל והפקולטה לרפואה‪ ,‬הטכניון‬ ‫העקרונות להערכת בדיקות‬ ‫סריקה‬ ‫בדיקות סריקה מבוצעות באוכלוסיות יעד‬ ‫מתוך כוונה לגלות כמה שיותר מקרי מחלה‬ ‫בשלב א סימפטומטי‪ ,‬המאפשר התערבות‬ ‫שתוצאותיה צפויות להיות טובות יותר מאשר‬ ‫אם הייתה מתבצעת באותו אדם בעת הגילוי‬ ‫הרגיל (הסימפטומטי) של המחלה‪ .‬תוצאה‬ ‫טובה פירושה החלמה ממחלה (מניעת פטירה‬ ‫מהמחלה) או דחיית תאריך הפטירה באופן‬ ‫משמעותי‪ .‬על מנת להגיע לתוצאה טובה‪,‬‬ ‫צריכה הבדיקה המדוברת להיות "טובה" (עם‬ ‫רגישות וסגוליות גבוהות)‪ ,‬להיות מתקבלת על‬ ‫דעת הנבדקים (לא פולשנית ולא לא‪-‬נעימה‬ ‫לביצוע)‪ ,‬וללא סיכונים ככל האפשר‪ .‬ברמה‬ ‫הציבורית יש להחלטה אם להפעיל תוכנית‬ ‫סריקה מסוימת בקהילה גם פן כלכלי‪.‬‬ ‫סרטן הריאה הוא סרטן שכיח בישראל‬ ‫(הרביעי בשכיחותו לאחר סרטן השד‪ ,‬המעי‬ ‫והערמונית) והוא מחלה חמורה שרוב החולים‬ ‫בה מתים ממחלתם בתוך שנים בודדות‪.‬‬ ‫למחלה זו גם עלות כלכלית ניכרת בשלביה‬ ‫המתקדמים‪ .‬מאמץ להקטנת התמותה‬ ‫ממחלה זו מוצדק‪ ,‬אם כן‪.‬‬ ‫מה ידוע לנו על יעילות הבדיקה?‬ ‫בדיקת ‪ CT‬ספירלי נמוך‪-‬קרינה של הריאה‬ ‫נבחנה עד לאחרונה במסגרות מחקר לא‬ ‫‪28‬‬ ‫מבוקרות אקראיות‪ ,‬ובכללם כעשרה מחקרים‬ ‫שונים שבוצעו במדינות שונות [‪ .]1-9‬המחקר‬ ‫שקיבל את הפרסום הרב ביותר היה מחקר‬ ‫‪ ]10,11[ ELCAP‬שבזרועו הבינלאומית‬ ‫השתתפו יותר מ‪ 30-‬אלף נבדקים‪ ,‬אך בוצע‬ ‫גם הוא ללא זרוע ביקורת וללא חלוקה‬ ‫אקראית של הנבדקים‪ .‬מחקרים אלה דיווחו‬ ‫על שורה של ממצאים‪ ,‬ובכללם שיעור גבוה‬ ‫של גידולים שהתגלו בשלב מוקדם (דווח על‬ ‫למעלה מ‪ 80%-‬גידולים בשלב מחלה ראשון‬ ‫במחקר ‪ .)ELCAP‬בגילוי בשלב מוקדם יותר אין‬ ‫כדי להבטיח הישרדות מהמחלה‪ ,‬כפי שהודגם‬ ‫כבר לפני ‪ 20‬שנה במחקרים שכללו צילומי‬ ‫חזה וציטולוגיית ליחה‪ .‬הממצאים הנוגעים‬ ‫לתמותה לא דמו בין המחקרים השונים‪,‬‬ ‫ובכל מקרה לא יכלו להיתפס כחשובים‪,‬‬ ‫לחיוב או לשלילה‪ ,‬משום שלא היו מבוססים‬ ‫על מחקרים אקראיים מבוקרים‪ ,‬ולכן קיבלו‬ ‫ביקורת רבה בספרות [‪.]12‬‬ ‫תוצאות המחקר האקראי‬ ‫המבוקר‬ ‫מחקר ‪National Lung Screening( NLST‬‬ ‫‪ ]13,14[ )Trial‬הינו מחקר של המכון הלאומי‬ ‫לסרטן בארה"ב‪ ,‬שגייס יותר מ‪ 53-‬אלף גברים‬ ‫ונשים בגילאי ‪ 55-74‬המעשנים בפועל או‬ ‫עישנו בעבר (עד לפני ‪ 15‬שנה) כמות של‬ ‫לפחות ‪ 30‬שנות חפיסה‪ .‬משתתפי המחקר‬ ‫נחלקו אקראית לאלה שקיבלו במשך שנתיים‬ ‫שלוש בדיקות ‪ CT‬ספירלי ולאלה שקיבלו‬ ‫שלוש בדיקות צילום חזה במבט אחד‪ .‬תוצאות‬ ‫מחקר זה פורסמו לאחרונה‪.‬‬ ‫במחקר נמצאה ירידה של ‪ 20%‬בתמותה‬ ‫מסרטן הריאה בזרוע שבה המשתתפים עברו‬ ‫אבחון שנתי על ידי ‪( CT‬רווח סמך של הירידה‬ ‫בין ‪ 6.8%‬לבין ‪ ,)26.7%‬זאת בהשוואה לתמותה‬ ‫בקרב מי שעברו צילום חזה שנתי (שבעבר לא‬ ‫הוכח כתורם לירידה בתמותה מסרטן הריאה)‪.‬‬ ‫יתר על כן‪ ,‬בשל השכיחות הגבוהה יחסית‬ ‫של סרטן הריאה כגורם מוות באוכלוסייה‬ ‫בארה"ב‪ ,‬נמצא כי הירידה בתמותה מסרטן‬ ‫הריאה תרמה לירידה של ‪ 6.7%‬בסך התמותה‬ ‫באוכלוסייה שהשתתפה במחקר‪.‬‬ ‫מה הצדדים השליליים?‬ ‫‪ .1‬בדיקות חיוביות כוזבות‪ :‬ההישג של ירידה‬ ‫בתמותה מהמחלה היה מלווה בשיעור גבוה‬ ‫של בדיקות חשודות לממאירות‪ ,‬שחייבו‬ ‫המשך בירור‪ .‬מכלל נבדקי ה‪ CT-‬פורשה‬ ‫הבדיקה כמחייבת המשך בירור ב‪28%-‬‬ ‫מהמשתתפים בשנת המחקר השנייה‪ ,‬זאת‬ ‫לעומת ‪ 6.2%‬בלבד בנבדקי צילום החזה‪.‬‬ ‫בסך הכול‪ ,‬מכלל ‪ 75‬אלף בדיקות ה‪CT-‬‬ ‫שבוצעו במשתתפי המחקר‪ ,‬פורשו ‪ 18‬אלף‬ ‫בדיקות כפתולוגיות העשויות להיות קשורות‬ ‫לסרטן ריאה (ועוד כ‪ 5,500-‬פתולוגיות‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫אחרות)‪ ,‬זאת בהשוואה לגילוי סופי של ‪649‬‬ ‫מקרי סרטן הריאה בנבדקים אלה‪ .‬פרופורציית‬ ‫החיוביים השגויים מכלל ה"חיוביים" עומדת‬ ‫לפיכך על ‪ ,96.4%‬והשתנתה אך מעט בין‬ ‫סיבובי הסריקה השונים (גם בצילום החזה היו‬ ‫‪ 94.5%‬מהחיובים – חיובים כוזבים)‪.‬‬ ‫בדיקות חיוביות כוזבות נתפסות כתופעת‬ ‫לוואי חמורה של בדיקת סריקה אוכלוסייתית‬ ‫בכל תחום‪ ,‬ותדירותן ואופיין קובעים לעתים‬ ‫קרובות את הסיכוי שבדיקת סריקה מסוימת‬ ‫תתקבל באוכלוסייה הכללית‪ .‬בכלל‬ ‫החולים עם אבחנה חיובית כוזבת בוצעו‬ ‫‪ 164‬טורקוטומיות או טורקוסקופיות‪227 ,‬‬ ‫ברונכוסקופיות‪ 66 ,‬ביופסיות מחט ודווחו‬ ‫לפחות שישה מקרי מוות כסיבוך של התהליך‬ ‫הדיאגנוסטי‪ .‬מעבר למרכיב הגופני של הצורך‬ ‫בביצוע בדיקות פולשניות לבירור ממצאים‬ ‫חשודים‪ ,‬נלווה לתהליך גם מרכיב לחץ נפשי‬ ‫משמעותי ביותר‪ ,‬שכן אלפי נבדקים קיבלו‬ ‫הודעה שנמצא אצלם ממצא חשוד לסרטן‪,‬‬ ‫לפחות למשך תקופת הבירור‪.‬‬ ‫‪ .2‬אבחון יתר‪ :‬בדיקות סריקה מטבען נוטות‬ ‫לגלות יותר גידולים שקטים עם פרוגנוזה‬ ‫מצוינת (למשל במחקר זה התגלו ‪ 15%‬של‬ ‫גידולים מסוג ‪,)Bronchoalveolar carcinoma‬‬ ‫לעתים כאלה שלא היו מתקדמים ביולוגית‪ ,‬גם‬ ‫אם לא הייתה נעשית כל התערבות‪ .‬במקרים‬ ‫אלה מקבל האדם כותרת של "חולה סרטן"‪,‬‬ ‫שמשנה את חייו מבלי שהגידול בגופו היה‬ ‫צפוי להתבטא קלינית‪ .‬מימדי תופעה זו עדיין‬ ‫לא ידועים לגבי הסריקה לסרטן הריאה‪ ,‬ומכאן‬ ‫שגם לא נבחנו דרכים למנוע את תופעת‬ ‫אבחון היתר‪.‬‬ ‫‪ .3‬סיכון קרינה‪ :‬הבדיקה של ‪ CT‬ספירלי היא‬ ‫שיטה שנועדה להקטין את החשיפה לקרינה‬ ‫למינימום כזה שמשמעותו הרפואית זעומה‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬ובשל שיעורי השימוש הגבוהים‬ ‫בבדיקות ‪ ,CT‬קיימת הערכה כי בכלל ‪300‬‬ ‫אלף נבדקים בבדיקות ‪ CT‬רגילות‪ ,‬עשויים‬ ‫להיווצר עד ‪ 250‬מקרי סרטן בשל החשיפה‬ ‫לקרינה‪ .‬בתנאי חשיפה לקרינה נמוכה (נניח‬ ‫ב‪ )50%-‬יהיה מספר הנפגעים מהבדיקה נמוך‪,‬‬ ‫אך לא ניתן להתעלמות‪.‬‬ ‫‪ .4‬עלות כלכלית‪ :‬במדינת ישראל למעלה‬ ‫ממיליון וחצי מעשנים פעילים ועוד כמספר הזה‬ ‫לפחות של אנשים שעישנו בעבר והפסיקו‪.‬‬ ‫בהערכה שמרנית‪ ,‬ניתן לצפות שכ‪ 300-‬אלף‬ ‫איש בישראל מתאימים לקריטריוני המחקר‬ ‫שבו נבחנה הצלחת הפעילות (מבחינת גיל‪,‬‬ ‫היקף העישון ומאפייניו)‪ .‬בעלות של ‪ 600‬שקל‬ ‫לבדיקה ובתדירות של בדיקה אחת לשנה‪ ,‬נגיע‬ ‫להוצאה כוללת של ‪ 180‬מיליון שקל בשנה‬ ‫לבדיקה הראשונית בלבד‪ .‬עוד ‪ 18‬אלף איש‬ ‫יעברו בדיקות נוספות רבות בעלות משתנה‪,‬‬ ‫שיסתכמו גם הן בעשרות מיליוני שקלים‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫מקבלי ההחלטות עומדים כעת לפני הצורך‬ ‫להכריע אם יש היגיון בדרבון אוכלוסיית‬ ‫המעשנים להיבדק בבדיקת ‪ CT‬ספירלי בכל‬ ‫שנה‪ ,‬כדי להגיע לגילוי מוקדם אפקטיבי‬ ‫של סרטן הריאה וליהנות מירידת התמותה‬ ‫מהמחלה היכולה לנבוע מבדיקות אלה‪ .‬שיעור‬ ‫ירידת התמותה בגובה ‪ 20%‬שנמצא במחקר‬ ‫(בו לוקחים חלק מומחים משמעותיים בתחום‬ ‫הנחקר) נחשב לשיעור מתון שקרוב לוודאי‬ ‫שיהיה נמוך בכשליש עד מחצית‪ ,‬אם יתורגם‬ ‫לעשייה ברמה רוחבית של מדינה שלמה שבה‬ ‫איכות הביצוע הממוצעת נמוכה יותר מאיכות‬ ‫הביצוע במסגרת מחקרית מפוקחת‪.‬‬ ‫ב‪ 27-‬אלף נבדקים לשנה במשך שלוש שנים‬ ‫התגלו ‪ 650‬ממאירויות‪ ,‬בוצעו ‪ 450‬פעולות‬ ‫פולשניות באנשים ללא ממצא ובכללן אירעו‬ ‫שישה מקרי מוות מסיבוכים‪ ,‬ועוד מספר‬ ‫לא ידוע של מקרי סרטן בשל הקרינה‪ ,‬וזאת‬ ‫בהוצאה שנתית כוללת במונחי אוכלוסיית‬ ‫ישראל של כרבע מיליארד שקל (תוך חיסכון‬ ‫בעלות הטיפול של ‪ 60%‬מהחולים שיתגלו‬ ‫בשלב ראשון של המחלה‪ ,‬שאינו מחייב‬ ‫טיפול אונקולוגי)‪.‬‬ ‫אם תימצא דרך לסינון מוקדם של המעשנים‬ ‫בעלי הסיכון הגבוה במיוחד לחלות על סמך‬ ‫מאפיינים ביולוגיים (למשל יכולת תיקון‬ ‫‪ ,)DNA‬ניתן יהיה למקד את אוכלוסיית היעד‬ ‫לסריקה השנתית כך שהתועלות יגדלו מעבר‬ ‫לשיעור הנזק הפוטנציאלי‪.‬‬ ‫וכאן עולה שאלה נוספת ‪ -‬שאלת האחריות‬ ‫הציבורית‪ .‬סרטן הריאה הוא סרטן הנובע‬ ‫ברובו מהתנהגותו של אדם‪ ,‬ברובה המכריע‬ ‫מעישון‪ ,‬וניתנת למניעה כמעט מלאה על‬ ‫ידי הפסקת עישון או מניעת התחלת עישון‪.‬‬ ‫המעשן הכבד נוטל על עצמו סיכון אישי‬ ‫עצום לחלות בשורה ארוכה של מחלות‬ ‫כרוניות‪ ,‬מקצרות חיים‪ ,‬ובכללן מחלות‬ ‫ממאירות שהראשית והקטלנית שבהן היא‬ ‫סרטן הריאה‪ .‬במקביל לסיכון האישי שמשית‬ ‫המעשן על עצמו‪ ,‬הוא משית גם על החברה‬ ‫כולה עלות משמעותית הנובעת מהצפי‬ ‫לתחלואה (עלות המעשנים לחברה מחושבת‬ ‫במיליארדי שקלים בשנה)‪.‬‬ ‫כעת‪ ,‬משעלתה אופציה לחיפוש פעיל של‬ ‫מחלה במעשנים שהם על פניו בריאים‪,‬‬ ‫וכאשר עלות החיפוש היזום היא מאות‬ ‫מיליוני שקלים בשנה‪ ,‬אי אפשר להתחמק‬ ‫מהשאלה האם יש להשית הוצאה בסדר‬ ‫גודל כזה על כלל החברה‪ ,‬רק משום שהפרט‬ ‫הבודד בחברה החליט לעשן ואינו מפסיק‬ ‫לעשן‪.‬‬ ‫‪29‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Bach PB, Jett JR, Pastorino U, et al. Computed tomography screening and lung cancer outcomes. JAMA. 2007;297(9):953–961. 2. Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, et al. Early lungcancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet. 2003;362(9384):593–597. 3. Gohagan JK, Marcus PM, Fagerstrom RM, et al. Final results of the Lung Screening Study, a randomized feasibility study of spiral CT versus chest X-ray screening for lung cancer. Lung Cancer. 2005;47(1):9–15. 4. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. CT screening for lung cancer: five-year prospective experience. Radiology. 2005;235(1):259–265. 5. Wilson DO, Weissfeld JL, Fuhrman CR, et al. The Pittsburgh Lung Screening Study (PLuSS): outcomes within 3 years of a first computed tomography scan. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(9):956–961. 6. Infante M, Cavuto S, Lutman FR, et al. A randomized study of lung cancer screening with spiral computed tomography: three-year results from the DANTE trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):445–453. 7. Pedersen J, Ashraf H, Dirksen A, et al. The Danish randomized lung cancer CT screening trial-overall design and results of the prevalence round. J Thorac Oncol. 2009;4(5):608–614. 8. Lopes Pegna A, Picozzi G, Mascalchi M, et al. Design, recruitment and baseline results of the ITALUNG trial for lung cancer screening with low-dose CT. Lung Cancer. 2009;64(1):34–40. 9. Blanchon T, Bréchot J-M, Grenier PA, et al. Baseline results of the Depiscan study: a French randomized pilot trial of lung cancer screening comparing low dose CT scan (LDCT) and chest X-ray (CXR). Lung Cancer. 2007;58(1):50–58. 10. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet. 1999;354(9173):99–105. 11. Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med. 2006;355(17):1763–1771. 12. Bach PB. Inconsistencies in findings from the early lung cancer action project studies of lung cancer screening. J Natl Cancer Inst. 2011 Jul 6;103(13):1002-6. 13. Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening. N Engl J Med. 2011 Jun 29. [Epub ahead of print]. 14. Sox HC. Better Evidence about Screening for Lung Cancer. N Engl J Med. 2011 Jun 29. [Epub ahead of print]. 30 ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫בעד ונגד‬ ‫ביצוע בדיקת סריקה לגילוי מוקדם של סרטן‬ ‫הריאה על ידי ‪ CT‬ספירלי במינון קרינה נמוך‬ ‫בעד ‪ -‬ד"ר דורית שחם‬ ‫מנהלת המרכז להדמיית בית החזה‪ ,‬המרכז הרפואי הדסה‪ ,‬ירושלים‬ ‫‪ .1‬רקע‬ ‫סרטן הריאה גורם ליותר מקרי מוות מאשר כל‬ ‫סרטן אחר בישראל ובמדינות העולם המערבי‪.‬‬ ‫בשנת ‪ ,2008‬אובחנו בישראל ‪ 1,897‬חולים‬ ‫כנגועים במחלה ולמרבה הצער נפטרו באותה‬ ‫שנה ‪ 1,561‬חולי סרטן ריאה [‪ .]1,2‬השיעור‬ ‫הגבוה של התמותה נובע מכך שהגידול‬ ‫בשלבים הראשונים הוא "שקט" ואינו מסתמן‬ ‫מבחינה קלינית‪ .‬ברוב המקרים‪ ,‬רק כאשר‬ ‫מופיעים שיעול‪ ,‬המופטיזיס או כאבים בחזה‬ ‫פונים החולים לטיפול רפואי‪ ,‬אבל אז הגידול‬ ‫הוא כבר בשלב שאין אפשרות לריפוי יעיל‪.‬‬ ‫במובן זה ניתן להתייחס לסרטן הריאה כמעין‬ ‫פצצת זמן מתקתקת‪ ,‬שיש לפרקה מבעוד‬ ‫מועד‪ ,‬לפני גרימת נזק‪.‬‬ ‫הסקירה שלהלן מציגה את השיקולים בעד‬ ‫ביצוע בדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן‬ ‫הריאה‪ ,‬ואילו הנימוקים נגד יוצגו במאמרו‬ ‫של פרופ' רנרט‪ .‬מחקרים פרוספקטיביים‬ ‫גדולים הראו שבדיקת סקר על ידי ‪ CT‬במינון‬ ‫קרינה נמוך מאריכה הישרדות ומפחיתה‬ ‫תמותה מסרטן הריאה‪ ,‬כפי שיתואר בהמשך‪.‬‬ ‫ה‪National Comprehensive Cancer-‬‬ ‫‪ ,)NCCN( Network‬שהוא ברית של ‪21‬‬ ‫ממרכזי הסרטן המובילים בעולם‪ ,‬פירסם‬ ‫באוקטובר ‪ 2011‬הנחיות חדשות‪ ,‬ובהן‬ ‫המליץ על ביצוע בדיקות סקר ע"י טומוגרפיה‬ ‫ממוחשבת (‪ )CT‬במינון קרינה נמוך באופן‬ ‫שגרתי (כלומר שלא במסגרת מחקר)‪ ,‬עבור‬ ‫נבדקים בסיכון גבוה לסרטן הריאה [‪.]3‬‬ ‫‪ .2‬טומוגרפיה ממוחשבת (‪)CT‬‬ ‫במינון קרינה נמוך‬ ‫ההתפתחויות הטכנולוגיות שחלו בשני‬ ‫העשורים האחרונים מאפשרות כיום לבצע‬ ‫סריקה מהירה של בית החזה על ידי בדיקת‬ ‫טומוגרפיה ממוחשבת (‪ ,)CT‬תוך שימוש במינון‬ ‫קרינה הנמוך עד כדי עשירית ואף פחות מכך‬ ‫בהשוואה לבדיקת ‪ CT‬קונבנציונלית‪ .‬הבדיקה‬ ‫אורכת מספר שניות‪ ,‬ובמהלכה מתבקש‬ ‫הנבדק לעצור את נשימתו‪.‬‬ ‫סרטן הריאה מתבטא לרוב כקשרית ריאתית‬ ‫(נודולה) – ממצא מעוגל לבן על רקע הריאה‪,‬‬ ‫הנראית שחורה עקב תכולת האוויר הרבה‪.‬‬ ‫סורקי ה‪ CT-‬המשוכללים בהם משתמשים‬ ‫כיום מאפשרים לזהות מספר רב של קשריות‬ ‫ריאתיות‪ ,‬מרביתן קטנות וחסרות משמעות‪.‬‬ ‫קשריות אלה יכולות להיות ביטוי לתהליכים‬ ‫שפירים‪ ,‬כגון גרנולומה‪ ,‬המרטומה‪ ,‬דלקת‬ ‫או צלקת‪ ,‬אולם בחלק קטן אך חשוב של‬ ‫המקרים זוהי עדות לתחילתו של גידול ממאיר‪.‬‬ ‫מאפיינים המחשידים שקשרית היא ממאירה‬ ‫כוללים‪ :‬גודל (ככל שהקשרית גדולה יותר היא‬ ‫יותר חשודה)‪ ,‬גבולות משונצים (ספיקולציות)‬ ‫וגדילה בקצב ממאיר – הכפלה של נפח‬ ‫הקשרית בטווח שבין ‪ 1‬ל‪ 18-‬חודשים‪ .‬לעומת‬ ‫זאת‪ ,‬קשרית עם תכולה גבוהה של סיד או‬ ‫שומן היא לרוב שפירה‪ .‬על מאפיינים אלה‬ ‫מתבססות ההנחיות למעקב אחר קשריות‬ ‫שנתגלו בבדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן‬ ‫הריאה‪ ,‬כפי שיפורט בסעיף ‪ 5‬להלן‪.‬‬ ‫‪I-ELCAP .3‬‬ ‫בראשית שנות ה‪ 90-‬הוקם בניו‪-‬יורק הארגון‬ ‫‪International Lung Cancer( I-ELCAP‬‬ ‫‪ .)Action Program‬זוהי קבוצה בינלאומית‬ ‫ובינתחומית שחוקרת היבטים אבחנתיים‬ ‫וטיפוליים שונים של בדיקות סקר לגילוי‬ ‫מוקדם של סרטן הריאה‪ .‬הקבוצה מורכבת‬ ‫מרדיולוגים‪ ,‬אונקולוגים‪ ,‬רופאי ריאה‪ ,‬מנתחי‬ ‫חזה‪ ,‬אפידמיולוגים‪ ,‬מדעני מחשב ומדענים‬ ‫שעוסקים במחקר בסיסי מתשע מדינות‪ ,‬כולל‬ ‫ארה"ב וישראל‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2006‬פרסמה קבוצת חוקרים זו בכתב‬ ‫העת הרפואי "‪New England Journal of‬‬ ‫‪ )NEJM( "Medicine‬מאמר שתיאר את הניסיון‬ ‫המצטבר בבדיקות שבוצעו ביותר מ‪30-‬‬ ‫אלף נבדקים‪ ,‬מעשנים ומעשנים לשעבר‪,‬‬ ‫המהווים קבוצת סיכון לפתח סרטן ריאה‬ ‫[‪ .]3‬למרות שבדרך כלל רק כ‪ 10%-‬ממקרי‬ ‫סרטן הריאה מאובחנים בשלב מוקדם‪ ,‬כאשר‬ ‫הסרטן מתגלה באמצעות ‪ CT‬במינון קרינה‬ ‫נמוך ניתן לזהות כ‪ 85%-‬מהגידולים בשלב‬ ‫המוקדם ביותר של המחלה – ‪ .Stage I‬עוד‬ ‫נמצא‪ ,‬שכאשר הסרטן מתגלה על ידי בדיקת‬ ‫הסקר‪ ,‬הסיכוי להיוותר בחיים כעבור ‪ 10‬שנים‬ ‫הוא ‪ ,92%‬בעוד שכאשר סרטן ריאה מאובחן‬ ‫לאחר שהחולה גילה סימנים קליניים כ‪90%-‬‬ ‫מהחולים לא יוותרו בחיים לאחר כחמש שנים‪.‬‬ ‫‪31‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫‪ .4‬שאלות שיש לתת עליהן את‬ ‫הדעת לפני יישום בדיקות סקר‬ ‫שגרתיות לסרטן הריאה‬ ‫א‪ .‬למי מיועדת הבדיקה?‬ ‫הבדיקה מיועדת לנבדקים בסיכון מוגבר‬ ‫לפתח סרטן ריאה‪ .‬עישון ידוע כגורם הסיכון‬ ‫העיקרי‪ ,‬וככל שכמות העישון רבה יותר –‬ ‫הסיכון לפתח סרטן ריאה רב יותר‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫לא ברור מאיזו רמה של עישון יש להמליץ‬ ‫לבצע בדיקות סקר‪ .‬גם מעשנים לשעבר הם‬ ‫בסיכון מוגבר‪ ,‬אך גם כאן‪ ,‬לא ידוע מאיזו רמה‬ ‫של עישון בעבר וכמה זמן לאחר הפסקת‬ ‫העישון יש להמליץ לבצע את הבדיקה‪.‬‬ ‫שיקול נוסף הוא גיל הנבדק ‪ -‬ככל שהנבדק‬ ‫מבוגר יותר‪ ,‬הסיכון לפתח סרטן ריאה עולה‪,‬‬ ‫אך התועלת מגילוי מוקדם יורדת‪ ,‬וההיפך‬ ‫הוא הנכון בנבדקים צעירים‪ .‬בעבודות שונות‬ ‫נבדקו מעשנים ומעשנים לשעבר עם רקע‬ ‫מינימלי של עישון כלשהו עד למינימום של ‪30‬‬ ‫שנות קופסה‪ ,‬ומגיל ‪ 40‬שנה ומעלה ועד לגיל‬ ‫של ‪ 60‬שנה ומעלה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬באיזו תדירות יש לבצע את‬ ‫הבדיקה?‬ ‫אם לא נראו בבדיקת ה‪ CT-‬קשריות או שתוצאת‬ ‫הבדיקה אינה מוגדרת כ"חיובית"‪ ,‬כמפורט‬ ‫בסעיף ‪ 5‬להלן‪ ,‬ההמלצה כיום היא לבצע בדיקת‬ ‫סקר נוספת כשנה לאחר הבדיקה הקודמת‪.‬‬ ‫אם בעתיד ניתן יהיה לזהות באמצעות דגימה‬ ‫ביולוגית (דם‪ ,‬רוק‪ ,‬שתן וכד') נבדקים שהם‬ ‫בסיכון מוגבר אן מופחת ביחס לאחרים לפתח‬ ‫סרטן ריאה‪ ,‬ייתכן שיומלץ להם לבצע בדיקה‬ ‫חוזרת במרווח זמן ארוך או קצר יותר‪.‬‬ ‫‪ .5‬גילינו קשרית – ומה הלאה?‬ ‫המלצות על פי פרוטוקול‬ ‫‪I-ELCAP‬‬ ‫קשרית סולידית‪ ,‬לא‪-‬סולידית וסולידית‬ ‫למחצה‪ :‬ההגדרה של "קשרית" השתנתה מאז‬ ‫תחילת המחקרים על בדיקות סקר לסרטן‬ ‫הריאה באמצעות ‪ .CT‬ההגדרה המקובלת‬ ‫היא ממצא מעוגל‪ ,‬סולידי (בצפיפות הדומה‬ ‫‪32‬‬ ‫לרקמה רכה‪ ,‬כגון שריר) בקוטר עד שלושה‬ ‫ס"מ‪ .‬עם הצטברות הניסיון בביצוע בדיקות‬ ‫סקר על ידי ‪ CT‬נמצא שלעתים "קשרית" היא‬ ‫ממצא מוקדי בצפיפות זכוכית חול (‪ground‬‬ ‫‪ .)glass opacity‬סוג זה מכונה "קשרית לא‬ ‫סולידית" (‪ .)nonsolid nodule‬סוג שלישי‬ ‫הוא קשריות המכילות את שני המרכיבים גם‬ ‫יחד‪ ,‬הסולידי והלא סולידי – קשרית סולידית‬ ‫למחצה (‪ .)part-solid nodule‬שלושת סוגי‬ ‫הקשריות יכולים לייצג סרטן ריאה‪ ,‬אך הסיכוי‬ ‫לממאירות גבוה פי שלוש בקשריות הסולידיות‬ ‫למחצה [‪.]6,5‬‬ ‫תוצאה "חיובית" של בדיקת הסקר‪:‬‬ ‫המשך הבירור של קשרית ריאתית תלוי בסבב‬ ‫שבו בוצעה הבדיקה‪ ,‬כלומר האם הבדיקה‬ ‫הינה הראשונה או בדיקה חוזרת‪ .‬אם הבדיקה‬ ‫היא הבדיקה הראשונה אותה ביצע הנבדק‪,‬‬ ‫הקשרית אינה מסוידת וקוטר הקשרית‬ ‫פחות מחמישה מ"מ‪ ,‬התוצאה אינה נחשבת‬ ‫לתוצאה חיובית‪ .‬תוצאה חיובית מוגדרת‬ ‫כאשר קיימת לפחות קשרית אחת‪ ,‬סולידית‬ ‫או סולידית למחצה‪ ,‬שקוטרה חמישה מ"מ‬ ‫ומעלה‪ .‬משמעותה של תוצאה חיובית היא‬ ‫שיש צורך בבירור נוסף של הקשרית‪ ,‬מעבר‬ ‫לבדיקה שנתית חוזרת‪.‬‬ ‫ההמלצה לנבדק שתוצאת הבדיקה שלו אינה‬ ‫חיובית היא לחזור על בדיקת ‪ CT‬של החזה‬ ‫במינון קרינה נמוך כעבור שנה‪ .‬הסיבה לכך‬ ‫שנקבע סף שרק ממנו והלאה בדיקה נחשבת‬ ‫חיובית היא שמחד עם השתכללות סורקי‬ ‫ה‪ CT-‬מתגלות יותר ויותר קשריות ריאתיות‬ ‫זעירות‪ ,‬ומאידך הסיכוי שקשריות אלה יהיו‬ ‫ממאירות קטן ביותר‪ .‬חשוב להדגיש שסף זה‬ ‫הוא שרירותי‪ ,‬אך הוא קובע מה יהיה שיעור‬ ‫התוצאות החיוביות המוטעות (‪)false positive‬‬ ‫של הבדיקה‪ .‬ככל שהסף יהיה גבוה יותר‪,‬‬ ‫שיעור התוצאות החיוביות יהיה נמוך יותר‪ ,‬אך‬ ‫עלול להיגרם איחור באבחון של סרטן הריאה‬ ‫[‪.]5‬‬ ‫אם הבדיקה היא בדיקת סקר חוזרת (כלומר‬ ‫זוהי הפעם השנייה או יותר שהנבדק מגיע‬ ‫לבצע בדיקת סקר שנתית)‪ ,‬תוצאת הבדיקה‬ ‫נקבעת על ידי השוואה לבדיקות הקודמות‪.‬‬ ‫כל קשרית לא מסוידת חדשה או קשרית‬ ‫שגדלה תיחשב לתוצאה חיובית של בדיקת‬ ‫הסקר‪ .‬גדילה‪ ,‬בהקשר זה‪ ,‬מוגדרת כגדילה‬ ‫כוללת של הקשרית‪ ,‬גדילת המרכיב הסולידי‬ ‫בקשרית סולידית למחצה או הופעת מרכיב‬ ‫סולידי בקשרית לא סולידית [‪.]5‬‬ ‫המשך בירור של "תוצאה חיובית"‪:‬‬ ‫במרבית המקרים‪ ,‬כאשר מתקבלת תוצאה‬ ‫חיובית של בדיקת הסקר‪ ,‬בין אם זו בדיקה‬ ‫ראשונה או בדיקה שנתית חוזרת‪ ,‬ההמלצה‬ ‫תהיה לחזור על בדיקת ה‪ CT-‬במינון קרינה‬ ‫נמוך כעבור ‪ 3-6‬חודשים‪ .‬אם הממצא עשוי‬ ‫לייצג זיהום‪ ,‬יומלץ על טיפול אנטיביוטי וחזרה‬ ‫על בדיקת ה‪ CT-‬כעבור חודש‪ .‬אפשרויות‬ ‫נוספות להמשך בירור הן ביופסיה ובדיקת‬ ‫‪ ,PET-CT‬אך הן שמורות למקרים שבהם‬ ‫הקשרית גדולה יחסית ובעלת מראה חשוד‬ ‫[‪.]5‬‬ ‫‪The National Lung .6‬‬ ‫‪:)NLST( Screening Trial‬‬ ‫בדיקת סקר על ידי ‪ CT‬במינון קרינה נמוך‬ ‫לגילוי מוקדם של סרטן הריאה מפחיתה‬ ‫תמותה‪ .‬למרות שהתוצאות של ‪I-ELCAP‬‬ ‫נראו מבטיחות והצביעו על שיפור בהישרדות‬ ‫בעקבות ביצוע בדיקות ‪ ,CT‬רופאים וחוקרים‬ ‫רבים הצביעו על הבעייתיות במחקר חד‪-‬זרועי‬ ‫(ללא קבוצת ביקורת) בסגנון של ‪.I-ELCAP‬‬ ‫הייתה דרישה לבצע מחקר מבוקר שיראה כי‬ ‫בדיקת ה‪ CT-‬מפחיתה תמותה מסרטן הריאה‬ ‫ולא רק משפרת הישרדות‪.‬‬ ‫הפחתה בתמותה ושיפור בהישרדות הם‬ ‫לכאורה שני צדדים של אותו מטבע‪ ,‬אבל‬ ‫גילוי של מקרים שנראים כסרטן בבדיקה‬ ‫הפתולוגית אך למעשה לא היו באים לידי‬ ‫ביטוי קליני (‪ )overdiagnosis bias‬יכול לשפר‬ ‫הישרדות באופן מלאכותי‪ ,‬ללא השפעה של‬ ‫ממש על התמותה‪ .‬לכן‪ ,‬הוחל בשנת ‪2002‬‬ ‫בארה"ב מחקר רב‪-‬היקף במימון המכון‬ ‫הלאומי לחקר הסרטן (‪National Cancer‬‬ ‫‪ ,)Institute – NCI‬שנועד לבדוק את יעילות‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫הגילוי המוקדם על ידי ‪ .CT‬במחקר השתתפו‬ ‫יותר מ‪ 53-‬אלף מעשנים ומעשנים לשעבר‬ ‫בעלי רקע של עישון כבד בני ‪ 55‬עד ‪,74‬‬ ‫שמחציתם עברו בדיקת ‪ CT‬במינון קרינה נמוך‬ ‫(קבוצת המחקר) ובמחציתם בוצעו צילומי‬ ‫חזה (קבוצת הביקורת)‪ .‬המחקר כלל בדיקה‬ ‫ראשונית ושתי בדיקות שנתיות נוספות‪,‬‬ ‫כעבור שנה וכעבור שנתיים‪ ,‬והיה אמור לכלול‬ ‫מספר שנים נוספות של מעקב אחר שתי‬ ‫הקבוצות‪ ,‬אך הופסק לפני הזמן המתוכנן‪,‬‬ ‫כבר באוקטובר ‪ .2010‬זאת מכיוון שבקבוצת‬ ‫הנבדקים שבהם בוצעה בדיקת ה‪ CT-‬נצפתה‬ ‫ירידה בתמותה כתוצאה מסרטן ריאה של‬ ‫כ‪ 20%-‬בהשוואה לקבוצת הביקורת‪ .‬לאור‬ ‫כך שבקבוצת המחקר נמצא יתרון משמעותי‬ ‫בהשוואה לקבוצת הביקורת‪ ,‬סברו החוקרים‬ ‫שהמשך המחקר אינו מוצדק מבחינה אתית‪.‬‬ ‫המאמר המתאר את תוצאות מחקר זה ראה‬ ‫אור בחודש אוגוסט ‪ 2011‬ב‪.]7[ NEJM-‬‬ ‫חשוב להדגיש שמחקר ‪ NLST‬לא נועד לענות‬ ‫על השאלה באיזו מידה מפחיתה בדיקת‬ ‫הסקר על ידי ‪ CT‬במינון קרינה נמוך את‬ ‫התמותה מסרטן הריאה‪ ,‬אלא האם בדיקה‬ ‫זו בכלל מפחיתה תמותה מסרטן הריאה‪.‬‬ ‫השערת האפס של המחקר הייתה שלא‬ ‫יימצא הבדל בין קבוצת ה‪ CT-‬לקבוצת צילומי‬ ‫החזה‪ ,‬והחוקרים החליטו מראש שברגע‬ ‫שיימצא הבדל של ‪ - 20%‬המחקר יופסק‪.‬‬ ‫לכן יש לשער שבדיקת הסקר מפחיתה את‬ ‫התמותה מסרטן ריאה בשיעור גבוה מ‪,20%-‬‬ ‫אך השיעור המדויק אינו ידוע‪.‬‬ ‫להערכת שיעור ההפחתה בתמותה‬ ‫יש צורך במעקב ארוך טווח‪:‬‬ ‫במחקר על בדיקות סקר לסרטן השד‬ ‫באמצעות ממוגרפיה שנערך בשבדיה‬ ‫ותוצאותיו התפרסמו לאחרונה [‪ ,]8‬עקבו‬ ‫החוקרים אחר יותר מ‪ 133-‬אלף נשים במשך‬ ‫קרוב ל‪ 30-‬שנה ומצאו הפחתה בתמותה‬ ‫מסרטן שד של כ‪ 30%-‬בנשים שעברו‬ ‫ממוגרפיה‪ .‬החוקרים קבעו שאת ההפחתה‬ ‫במקרי מוות מסרטן השד (שהיו מתרחשים‬ ‫בהעדר בדיקות סקר על ידי ממוגרפיה)‪ ,‬ניתן‬ ‫היה לזהות רק במעקב של לפחות ‪ 10‬שנים‪.‬‬ ‫הם גם מצאו שמספר המקרים שבהם נמנעה‬ ‫תמותה מסרטן שד כתוצאה מממוגרפיה‬ ‫עלה עם הזמן‪ ,‬ועל מנת להעריך את מלוא‬ ‫ההשפעה של הבדיקה היה צורך במעקב של‬ ‫למעלה מ‪ 20-‬שנה‪ .‬לממצאים אלה השלכה‬ ‫על ניתוח תוצאות מחקרים עתידיים‪ ,‬שינסו‬ ‫להעריך את ההפחתה מתמותה על ידי‬ ‫בדיקות סקר לגילוי מוקדם של סרטן הריאה‪.‬‬ ‫שיעור נמוך של סיבוכים‪:‬‬ ‫נקודה נוספת שחשוב להדגיש היא שבעוד‬ ‫שפרוטוקול ‪ I-ELCAP‬מפרט מה לעשות בכל‬ ‫קשרית שמזוהה ומבדיל בין בדיקת הסקר‬ ‫הראשונית לבדיקות סקר חוזרות‪ ,‬פרוטוקול‬ ‫‪ NLST‬הגדיר מה נחשב כתוצאה חיובית‬ ‫של הבדיקה אך הותיר למוסדות הרפואיים‬ ‫שהשתתפו במחקר את ההחלטה איך לברר‬ ‫תוצאה חיובית‪ .‬למרות זאת‪ ,‬שיעור הסיבוכים‬ ‫בחולים שעברו בדיקת סקר על ידי ‪ CT‬במינון‬ ‫קרינה נמוך ולא אובחן בהם סרטן ריאה היה‬ ‫רק ‪ ,0.4%‬ושיעור הסיבוכים הקשים היה רק‬ ‫‪ .0.1%‬יש לציין שרבים מהמרכזים שהשתתפו‬ ‫במחקר היו מרכזי מצוינות מהמובילים‬ ‫בארה"ב‪ ,‬ולא ברור ששיעור נמוך זה של‬ ‫סיבוכים יישמר גם אם הבדיקה תיערך בכלל‬ ‫המוסדות הרפואיים [‪.]7‬‬ ‫‪ .7‬מהן ההשלכות על מדיניות‬ ‫הבריאות?‬ ‫מקובל לחשוב שתוצאות ה‪ NLST-‬הוכיחו‬ ‫באופן חד‪-‬משמעי את יעילות בדיקת הסקר‬ ‫על ידי ‪ CT‬במינון קרינה נמוך לגילוי מוקדם‬ ‫של סרטן הריאה‪ ,‬אך עדיין אין די נתונים‬ ‫שיאפשרו להמליץ לבצע את הבדיקה באופן‬ ‫גורף לחולים בסיכון‪ .‬עם זאת‪ ,‬ה‪National-‬‬ ‫‪,)NCCN( Comprehensive Cancer Network‬‬ ‫שהוא ברית של ‪ 21‬ממרכזי הסרטן המובילים‬ ‫בארה"ב‪ ,‬פירסם באוקטובר ‪ 2011‬הנחיות‬ ‫חדשות‪ ,‬ובהן המלצה לביצוע בדיקות סקר‬ ‫ע"י טומוגרפיה ממוחשבת (‪ )CT‬במינון קרינה‬ ‫נמוך באופן שגרתי (כלומר שלא במסגרת‬ ‫מחקר) עבור נבדקים בסיכון גבוה לסרטן‬ ‫הריאה‪ .‬נבדקים שהוגדרו כבעלי סיכון גבוה‬ ‫כוללים בני ‪ 55-74‬עם רקע של עישון של‬ ‫לפחות ‪ 30‬שנות קופסה‪ ,‬שהפסיקו לעשן‬ ‫פחות מ‪ 15-‬שנה לפני ביצוע הבדיקה‪ ,‬או בני‬ ‫‪ 50‬ומעלה עם רקע של עישון של לפחות ‪20‬‬ ‫שנות קופסה‪ ,‬וגורם סיכון נוסף (כגון חשיפה‬ ‫תעסוקתית‪ ,‬סיפור משפחתי של סרטן ריאה‪,‬‬ ‫‪ COPD‬או פיברוזיס ריאתי)‪.‬‬ ‫אחת השאלות החשובות היא שאלת העלויות‬ ‫למערכת הבריאות‪.‬‬ ‫עלויות‪:‬‬ ‫מחקר שנערך במערך הדימות בהדסה‬ ‫בשיתוף עם פרופ' עמיר שמואלי מבית‬ ‫הספר לבריאות הציבור באוניברסיטה‬ ‫העברית והמחלקה האונקולוגית בהדסה‬ ‫ניסה לענות על שאלה זו‪ .‬המחקר כלל ‪842‬‬ ‫מעשנים ומעשנים לשעבר‪ ,‬שעברו בהדסה‬ ‫בדיקת סקר לגילוי מוקדם של סרטן בשנים‬ ‫‪ 1998‬עד ‪ .2004‬במחקר נערכה השוואה בין‬ ‫קבוצה זו לבין חולים שבהם אובחן סרטן‬ ‫ריאה באופן קליני‪ .‬בקבוצת החולים שאובחנו‬ ‫באופן קליני ("‪ ,)"usual care‬נתוני ההתפלגות‬ ‫לשלבי הסרטן ותוחלת החיים על פי שלב‬ ‫אבחון המחלה נלקחו מנתוני רישום הסרטן‬ ‫הלאומי בשנים ‪ ,1994-2006‬ועלויות הטיפול‬ ‫בכל שלב של המחלה התקבלו מסריקה‬ ‫של גיליונות רפואיים של חולי סרטן הריאה‬ ‫שטופלו בהדסה בשנים ‪ .2003-2004‬בניתוח‬ ‫הנתונים נלקחו בחשבון הטיות אפשריות כגון‬ ‫‪ lead time: overdiagnosis‬ו‪.self selection-‬‬ ‫תוצאות המחקר הצביעו על כך שתוספת‬ ‫העלות עבור כל שנת חיים שמתווספת‬ ‫כתוצאה מבדיקת הסקר בהשוואה לטיפול‬ ‫המקובל (‪incremental cost per life year‬‬ ‫‪ )gained‬היא ‪ 20‬דולר בלבד‪ ,‬וערך דומה‬ ‫מתקבל כשמביאים בחשבון גם איכות חיים‬ ‫(‪ .)quality adjusted life year gained‬ערכים‬ ‫אלה נשארו נמוכים גם כאשר שונו ההנחות‬ ‫שעליהן התבסס החישוב – לדוגמה‪ ,‬עלויות‬ ‫גבוהות יותר והטיות אפשריות‪ ,‬כמפורט‬ ‫לעיל‪ .‬כלומר‪ ,‬המחקר הראה שבדיקות סקר‬ ‫לגילוי מוקדם של סרטן הריאה בישראל‬ ‫‪33‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫מהוות השקעה מצוינת של כספי מערכת‬ ‫הבריאות בקריטריונים המקובלים של הערכת‬ ‫טכנולוגיות רפואיות‪.‬‬ ‫חשיפה לקרינה‪:‬‬ ‫בעיה נוספת היא החשיפה לקרינת רנטגן‪.‬‬ ‫הנתונים על הנזק האפשרי בחשיפה לקרינה‬ ‫מבלבלים‪ ,‬בין השאר כיוון שסרטן הוא מחלה‬ ‫נפוצה וקשה לבודד את הגורמים שהשפיעו‬ ‫על התפתחות המחלה במקרה נתון‪ .‬בנוסף‬ ‫לכך‪ ,‬הנתונים שעליהם מסתמכים בחישוב‬ ‫הסיכון כתוצאה מחשיפה לקרינה מבוססים‬ ‫בעיקר על החשיפה לקרינה במינונים גבוהים‬ ‫מאוד‪ ,‬כמו פצצות האטום בהירושימה‬ ‫ונגסאקי‪.‬‬ ‫כיום ניתן לבצע את בדיקת הסקר לגילוי‬ ‫מוקדם של סרטן הריאה במינון קרינה דומה‬ ‫לממוגרפיה‪ ,‬שהיא בדיקת סקר מקובלת‪.‬‬ ‫החברות המייצרות את סורקי ה‪ CT-‬מודעות‬ ‫לדרישה הגוברת להפחתת מינוני הקרינה‬ ‫בבדיקות אבחנתיות‪ ,‬ומפתחות מגוון של‬ ‫טכנולוגיות להפחתה של חשיפת הנבדקים‬ ‫לקרינה בבדיקות אלה‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫בדיקת סקר לגילוי מוקדם של סרטן הריאה‬ ‫על ידי ‪ CT‬במינון קרינה נמוך משפרת את‬ ‫ההישרדות ומפחיתה באופן משמעותי את‬ ‫התמותה ממחלה זו‪ ,‬שהיא הגורם מספר‬ ‫אחד לתמותה מסרטן בישראל ובעולם‬ ‫המערבי‪ .‬תוצאות מחקר שנערך בישראל‬ ‫הראו שהבדיקה כדאית מאוד מבחינה‬ ‫כלכלית מנקודת המבט של מערכת‬ ‫הבריאות‪.‬‬ ‫הרוב המכריע של החולים בסרטן הריאה הוא‬ ‫מעשנים או מעשנים לשעבר‪ ,‬כאשר מעשנים‬ ‫בפועל מצויים בסיכון מוגבר בהשוואה‬ ‫למעשנים לשעבר‪ .‬האמצעי היעיל ביותר‬ ‫למנוע סרטן הריאה הוא לא לעשן כלל‪ .‬עבור‬ ‫מעשנים‪ ,‬פנייה לביצוע בדיקת הסקר לגילוי‬ ‫מוקדם של סרטן הריאה מהווה הזדמנות‬ ‫לשלב את הנבדקים בתוכניות לגמילה‬ ‫מעישון‪ .‬אך גם מעשנים שהצליחו להיגמל‬ ‫נמצאים בסיכון מוגבר‪ ,‬ועבורם זו עשויה להיות‬ ‫בדיקת מצילת חיים‪.‬‬ ‫חשוב להדגיש שבשלב זה בדיקת סקר לגילוי‬ ‫מוקדם של סרטן הריאה עדיין לא מומלצת על‬ ‫ידי איגודים מקצועיים ורשויות הבריאות בארץ‪,‬‬ ‫אך לאחרונה יצא ארגון ה‪ NCCN-‬בארה"ב‬ ‫בהמלצה לבצע את הבדיקה בנבדקים בסיכון‬ ‫גבוה‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪6. Henschke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R,‬‬ ‫‪McGuinness G, McCauley D, Miettinen OS. CT‬‬ ‫‪screening for lung cancer: Frequency and significance‬‬ ‫;‪of part-solid and nonsolid nodules. AJR 2002‬‬ ‫‪178:1053-1057.‬‬ ‫‪7. The National Lung Screening Trial Research Team.‬‬ ‫‪Reduced lung-cancer mortality with low-dose‬‬ ‫‪computed tomographic screening. N Engl J Med.‬‬ ‫‪2011;365(5): 395-409‬‬ ‫‪8. Tabár L, Vitak B, Chen TH, et al. Swedish Two-County‬‬ ‫‪Trial: Impact of mammographic screening on breast‬‬ ‫‪cancer mortality during 3 decades. Radiology. 2011‬‬ ‫]‪Jun 28. [Epub ahead of print‬‬ ‫‪34‬‬ ‫‪3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN‬‬ ‫‪Guidelines & Clinical Resources. Available at: http://‬‬ ‫_‪www.nccn.org/professionals/physician_gls/f‬‬ ‫‪guidelines.asp (Accessed December 11, 2011).‬‬ ‫‪4. The International Early Lung Cancer Action Program‬‬ ‫‪Investigators. (2006) Survival of patients with stage I‬‬ ‫‪lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med‬‬ ‫‪355(17):1763-1771‬‬ ‫‪5. International Early Lung Cancer Action Program:‬‬ ‫‪Enrollment and Screening Protocol . Available at‬‬ ‫‪: http://ielcap.org/professionals/docs/ielcap.pdf‬‬ ‫)‪(Accessed July 31, 2011‬‬ ‫‪1. 2008 deaths and mortality rates, by cause and‬‬ ‫‪population group (by ICD-10). Statistical Abstract‬‬ ‫‪of Israel 2010 Israeli Central Bureau of Statistics.‬‬ ‫‪Available at: http://www1.cbs.gov.il/shnaton61/‬‬ ‫)‪st03_30x.pdf (Accessed July 31, 2011‬‬ ‫‪2. Newly reported cases of malignant neoplasms at‬‬ ‫‪selected sites (2008). Statistical Abstract of Israel‬‬ ‫‪2010 Israeli Central Bureau of Statistics. Available‬‬ ‫‪at: http://www1.cbs.gov.il/shnaton61/st06_12.pdf‬‬ ‫)‪(Accessed July 31, 2011‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫עדכונים בנושא סרטן הריאה‬ ‫ד"ר מיה גוטפריד‪ ,1‬ד"ר נטלי מימון‪-‬רבינוביץ‬ ‫‪2‬‬ ‫‪1‬מנהלת המכון האונקולוגי‪ ,‬המרכז רפואי ספיר‬ ‫‪2‬המכון האונקולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי ספיר‬ ‫שיעור התחלואה בסרטן הריאה נמצא בעלייה‬ ‫מתמדת‪ ,‬והוא היום גורם התמותה מסרטן‬ ‫מספר אחד בגברים והשלישי בנשים‪ .‬בארה"ב‬ ‫מאובחנים כ‪ 172-‬אלף מקרים חדשים בשנה‪,‬‬ ‫בישראל מאובחנים כ‪ 1,500-‬חולים חדשים‬ ‫מדי שנה‪ .‬גורם הסיכון העיקרי לסרטן הריאה‬ ‫הוא עישון‪ ,‬שמעלה את הסיכון לכל סוגי סרטן‬ ‫זה‪.‬‬ ‫סרטן הריאה נחלק לשני סוגים עיקריים‪:‬‬ ‫‪ .1‬סרטן הריאה של התאים הלא קטנים ‪-‬‬ ‫)‪- Non-small cell lung cancer (NSCLC‬‬ ‫המהווה כ‪ 85%-‬מכלל מקרי סרטן הריאה‪.‬‬ ‫‪ .2‬סרטן הריאה של התאים הקטנים ‪Small -‬‬ ‫)‪ - cell lung cancer (SCLC‬המהווה כ‪15%-‬‬ ‫מכלל מקרי סרטן הריאה‪.‬‬ ‫‪NON SMALL CELL LUNG‬‬ ‫‪CANCER - NSCLC‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫קיימים שלושה סוגים של סרטן הריאה מסוג‬ ‫‪:NSCLC‬‬ ‫• סרטן הריאה מסוג התאים הקשקשיים ‪-‬‬ ‫‪Squamous cell carcinoma‬‬ ‫• סרטן הריאה מסוג אדנוקרצינומה ‪-‬‬ ‫‪Adenocarcinoma‬‬ ‫• סרטן הריאה מסוג התאים הגדולים ‪-‬‬ ‫‪Large cell (anaplastic) carcinoma‬‬ ‫אבחון‬ ‫התסמינים שמביאים את החולה להיבדק הם‬ ‫בדרך כלל‪ :‬שיעול‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬כיח דמי‪,‬‬ ‫כאבים בחזה ודלקות ריאה נשנות‪ .‬לעתים‬ ‫הגידול מתגלה במקרה בצילום חזה‪ ,‬שמבוצע‬ ‫מסיבה אחרת‪.‬‬ ‫אבחון סרטן הריאה כולל‪ :‬בדיקה גופנית‪,‬‬ ‫צורך בנתונים נוספים על מנת להמליץ על‬ ‫‪ CT‬במינון קרינה נמוך כבדיקה רוטינית לגילוי‬ ‫מוקדם‪.‬‬ ‫ספירת דם מלאה וכימיה‪ ,‬צילום חזה‪CT ,‬‬ ‫חזה‪ ,‬ברונכוסקופיה או ניקור מחטי לאישור‬ ‫האבחנה הפתולוגית‪ .‬בדיקות נוספות‬ ‫להערכת מידת התפשטות המחלה‪PET-CT :‬‬ ‫ו‪ CT-‬מוח במידת הצורך‪.‬‬ ‫שלבי המחלה (‪)Staging‬‬ ‫נקבעים לפי ‪:T.N.M‬‬ ‫‪ -T‬גודל הגידול‬ ‫‪ -N‬מעורבות בלוטות‬ ‫‪ - M‬גרורות מרוחקות‬ ‫שלב ‪:1-4‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫הפרוגנוזה נקבעת על פי מידת התפשטות‬ ‫המחלה‪ .‬למרבה הצער‪ ,‬בדרך כלל‬ ‫הסימפטומים מופיעים רק בשלב מתקדם‬ ‫של המחלה‪ ,‬כך שרוב המקרים מתגלים‬ ‫כשהמחלה מפושטת וסיכויי הריפוי נמוכים‪.‬‬ ‫גילוי מוקדם לא היה קיים עד לאחרונה‪.‬‬ ‫באוקטובר ‪ 2006‬התפרסמו לראשונה תוצאות‬ ‫מחקר רב‪-‬היקף (מעל ‪ 30‬אלף אנשים)‪,‬‬ ‫שבדק את היעילות של ‪ CT‬במינון קרינה נמוך‬ ‫כבדיקת סקר לגילוי מוקדם של סרטן הריאה‬ ‫באוכלוסייה בסיכון גבוה‪ .‬התוצאות הראו את‬ ‫יעילות השיטה‪ :‬כ‪ 85%-‬ממקרי סרטן הריאה‬ ‫במחקר התגלו בשלב ‪ I‬ותוחלת החיים ל‪10-‬‬ ‫שנים עמדה על ‪ .92%‬אולם בשלב זה יש‬ ‫גישות טיפוליות‬ ‫ההחלטה על טיפול בסרטן הריאה נעשית‬ ‫בעיקר לפי דרגת התפשטות המחלה‬ ‫(‪.)Staging‬‬ ‫‪Stage I + Stage II‬‬ ‫ניתוח רדיקלי‪ ,‬באם מצבו של החולה מאפשר‬ ‫זאת (מבחינת תפקודי ריאה ולב)‪ .‬הניתוחים‬ ‫הם‪ :‬לובקטומיה (כריתת אונה) וכריתת ריאה‬ ‫מלאה‪ .‬השוני ביניהם הנו אחוז התמותה‬ ‫בניתוח ותחלואה ‪ -‬שניהם גבוהים יותר‬ ‫בכריתת ריאה מלאה‪.‬‬ ‫טיפול משלים‪:‬‬ ‫א‪ .‬קרינה ‪ -‬אין הצדקה לטיפול קרינתי משלים‬ ‫באופן שגרתי אחרי כריתה מלאה‪ .‬מטא‪-‬‬ ‫אנליזה של ‪ PORT‬שהתפרסמה ב‪1998-‬‬ ‫הוכיחה שתוספת קרינה לאחר כריתה‬ ‫מלאה לא משפרת את שיעורי ההישרדות‬ ‫לחמש שנים‪ .‬יש לתת קרינה אם הכריתה‬ ‫הכירורגית לא הייתה שלמה ו‪/‬או אם‬ ‫החתך הניתוחי עובר דרך הגידול‪.‬‬ ‫ב‪ .‬טיפול כימי משלים ‪ -‬בעשור האחרון בוצעו‬ ‫שש עבודות רנדומליות שבדקו יעילות‬ ‫של טיפול כימותרפי משלים לאחר ניתוח‬ ‫כריתה מלא‪ .‬כל העבודות‪ ,‬למעט אחת‪,‬‬ ‫הראו יתרון ברור בהיוותרות בחיים בזרוע‬ ‫שטופלה בכימותרפיה‪ .‬לכן‪ ,‬כיום טיפול‬ ‫‪35‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫כימי משלים מהווה חלק מהטיפול הרוטיני‬ ‫לאחר ניתוח כריתה מלא והשילוב המקובל‬ ‫הינו ציספלטין ונבלבין‪.‬‬ ‫‪Stage III‬‬ ‫‪Stage III A‬‬ ‫קבוצת חולים בעלי פוטנציאל ניתוחי ‪ -‬בשלב‬ ‫זה של המחלה יש מעורבות של בלוטות‬ ‫במיצר‪ .‬לאבחנה דרושה הוכחה פתולוגית‬ ‫ממדיאסטנוסקופיה (‪ PET‬בעצמו לא מספק‬ ‫כיוון שיש לפחות ‪ .)False Positive 8%‬לקבוצת‬ ‫חולים זו נהוג להציע טיפול משולב‪ ,‬הכולל‬ ‫לפחות שני סוגי טיפולים‪ :‬כימותרפיה ‪Neo‬‬ ‫‪ Adjuvant‬וניתוח ו‪/‬או כימותרפיה‪ ,‬קרינה‬ ‫וניתוח‪.‬‬ ‫שאלות שעדיין לא נענו במלואן‪:‬‬ ‫‪ .1‬כמה מנות טיפוליות יש לתת‪ 4 ,3 :‬או ‪?5‬‬ ‫‪ .2‬מהו השילוב התרופתי היעיל ביותר?‬ ‫‪ .3‬האם יש צורך בקרינה בנוסף לכימותרפיה?‬ ‫‪Stage IIIB‬‬ ‫שלב מחלה מתקדמת מקומית ‪ -‬בדרך כלל‬ ‫מחלה לא נתיחה‪ .‬הטיפול היעיל ביותר הינו‬ ‫שילוב בו‪-‬זמני של כימותרפיה וקרינה (לרוב‬ ‫של תרופות ‪.)radio sensitizing‬‬ ‫‪Stage IV‬‬ ‫מחלה גרורתית ‪ -‬בשלב זה ניתן בדרך כלל‬ ‫טיפול סיסטמי פליאטיבי‪ ,‬שמטרתו שיפור חיי‬ ‫החולה על ידי הפחתת או העלמת התסמינים‬ ‫(שיעול‪ ,‬חולשה‪ ,‬קוצר נשימה) והארכת חיים‪.‬‬ ‫עם טיפול כימותרפי משולב ההישרדות‬ ‫החציונית היא ‪ 8-10‬חודשים וכ‪ 40%-‬יחיו מעל‬ ‫שנה‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בטיפול תומך ההישרדות‬ ‫החציונית היא ‪ 4-5‬חודשים בלבד ורק ‪10%‬‬ ‫יוותרו בחיים כעבור שנה‪.‬‬ ‫יש מספר תרופות שהוכיחו יעילות בטיפול‬ ‫בסרטן ריאה‪:‬‬ ‫תרופות הדור הישן‪ :‬קרבופלטין‪ ,‬ציספלטין‪.‬‬ ‫תרופות הדור החדש‪ :‬ג'מציטבין‪ ,‬נבלבין‪,‬‬ ‫טקסול‪ ,‬טקסוטר‪ ,‬אלימטה‪.‬‬ ‫‪36‬‬ ‫בדרך כלל נהוג לטפל בחולים במצב תפקודי‬ ‫טוב ‪ 0 )Performance Status( PS -‬או ‪ – 1‬על‬ ‫ידי שילוב של שתי תרופות (אחת מהדור‬ ‫החדש ואחת מהדור הישן) במשך ‪4-6‬‬ ‫מחזורי טיפול‪ .‬לדוגמה‪ ,‬שילוב של טקסוטר‬ ‫‪ +‬ציספלטין או נבלבין ‪ +‬קרבופלטין וכדומה‪.‬‬ ‫מספר עבודות מבוקרות הראו שהשילובים‬ ‫השונים נבדלים בעיקר ברעילות ולא ביעילות‪.‬‬ ‫במשך שנים נעשו ניסיונות לשפר את יעילות‬ ‫הטיפול על ידי הוספת תרופה כימותרפית‬ ‫שלישית אבל‪ ,‬למרות שיפור בשיעורי התגובה‪,‬‬ ‫השילובים המשולשים לא השיגו שיפור‬ ‫בהארכת חיים והיו כרוכים ברעילות מרובה‪.‬‬ ‫לחולים במצב תפקודי ירוד (‪ PS2‬ומעלה) נהוג‬ ‫לתת טיפול בתרופה בודדת‪ ,‬מאחר שהטיפול‬ ‫המשולב כרוך ברעילות לא מבוטלת ומטרת‬ ‫הטיפול היא להאריך חיים תוך שמירה במידת‬ ‫האפשר על איכות החיים‪.‬‬ ‫חולים מבוגרים (מעל גיל ‪)70‬‬ ‫שתי עבודות אירופיות שנעשו עם נבלבין‬ ‫הוכיחו כי מתן טיפול כימי של תרופה בודדת –‬ ‫נבלבין ‪ -‬טוב יותר בשיעורי התגובה‪ ,‬איכות‬ ‫החיים ואף אורך החיים‪ ,‬לעומת טיפול תומך‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬ניתוח של עבודות שבדקו יעילות של‬ ‫שילובים בקו ראשון מצא שלא היה הבדל‬ ‫ביעילות הטיפול בין חולים צעירים למבוגרים‬ ‫(מעל ‪.)70‬‬ ‫עבודה חדשה‪ ,‬שהתפרסמה בשנה האחרונה‪,‬‬ ‫הראתה כי טקסוטר הדגים שיעורי תגובה‬ ‫ואורך חיים טובים יותר בהשוואה לנבלבין‪.‬‬ ‫היום ניתן להציע לחולים מעל גיל ‪ 70‬טיפול‬ ‫בנבלבין או בטקסוטר‪.‬‬ ‫הגישה המקובלת כיום היא להתייחס לגיל‬ ‫הביולוגי ולא הכרונולוגי‪ ,‬ולהציע גם לחולים‬ ‫מבוגרים טיפול כימותרפי‪ ,‬בתרופה בודדת או‬ ‫בשילוב‪ ,‬אם מצבם התפקודי מאפשר זאת‪.‬‬ ‫הטיפולים הכימותרפיים פועלים באופן לא‬ ‫ספציפי ופוגעים גם בתאים בריאים‪ ,‬ולכן‬ ‫הם מלווים בתופעות לוואי רבות‪ .‬בדרך כלל‬ ‫‪ dose-limiting toxicity‬הוא דיכוי מח העצם‪.‬‬ ‫בשילובים של שתי תרופות‪ ,‬תופעות הלוואי‬ ‫השכיחות הנוספות הן נשירת שיער‪ ,‬בחילות‪,‬‬ ‫חולשה‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬הפרעה במערכת העיכול‬ ‫ורעילות של מערכת העצבים ההיקפית‪ .‬לכן‪,‬‬ ‫יש להעריך בכל פגישה עם החולה‪ ,‬בנוסף‬ ‫ליעילות‪ ,‬את רעילות הטיפול‪ ,‬ולשקול המשך‬ ‫טיפול בהתאם‪.‬‬ ‫בחולים במצב כללי ותפקודי טוב‪ ,‬שנכשלו עם‬ ‫קו טיפולי כימי ראשון‪ ,‬ניתן להציע קו טיפולי‬ ‫שני‪ .‬עד לאחרונה הייתה רק תרופה אחת‬ ‫שיעילותה הוכחה בקו טיפולי שני ‪ -‬טקסוטר‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות נוספו אפשרויות טיפוליות‬ ‫נוספות לקו שני‪ :‬אלימטה‪ ,‬שהיא כימותרפיה‬ ‫עם יעילות דומה לטקסוטר‪ ,‬אך עם פרופיל‬ ‫בטיחותי טוב יותר; וטרסבה – תרופה מכוונת‬ ‫מטרה (‪ - )targeted therapy‬כנגד המסלול‬ ‫של ‪ .EGFR‬הטיפול בקו שני נותן כ‪ 9%-‬שיעור‬ ‫תגובה עם הישרדות חציונית של כשמונה‬ ‫חודשים‪.‬‬ ‫גרורות למוח‬ ‫בהתפתחות גרורות מוחיות בשלב מחלה‬ ‫מתקדם‪ ,‬האופציה הטיפולית היא קרינה לכל‬ ‫המוח (‪ .)WBRT‬במקרה של גרורה בודדת‪:‬‬ ‫ניתוח ו‪/‬או ‪ ,radio surgery‬ואחר כך לשקול‬ ‫קרינה לכל המוח‪ .‬יש לזכור כי הקרינה מורידה‬ ‫שכיחות של גרורות מוחיות‪ ,‬אך אינה משפיעה‬ ‫על אורך החיים‪.‬‬ ‫טיפולים מכווני מטרה בסרטן‬ ‫הריאה‬ ‫טרסבה‪:‬‬ ‫טרסבה היא טיפול ממוקד נגד הקולטן‬ ‫לגורם הגדילה (‪Epidermal Growth Factor‬‬ ‫‪ ,Receptor‬או בקיצור ‪ )EGFR‬המצוי על קרום‬ ‫התא ומשחק תפקיד מרכזי בהתפתחות‬ ‫הגידול הסרטני‪ .‬הטרסבה מעכבת את פעולתו‬ ‫של אנזים מסוג ‪ ,Tyrosine Kinase‬שאחראי‬ ‫על הפעלת שרשרת התגובות המתרחשת‬ ‫בעקבות הפעלת הקולטן‪ .‬על ידי האנזים‬ ‫וחסימת הפעלת הקולטן חל עיכוב בתהליכי‬ ‫הגדילה והחלוקה של התא הסרטני‪.‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫כיום טרסבה היא התרופה היחידה הפועלת‬ ‫נגד המסלול של ‪ HER1/EGFR‬והביאה‬ ‫להארכת חיים בחולי סרטן הריאה‪ .‬יעילותה‬ ‫של הטרסבה הודגמה במחקר פאזה שלישית‪,‬‬ ‫שכלל ‪ 731‬חולים שנכשלו בטיפול כימי קודם‪,‬‬ ‫והשווה טיפול בטרסבה לטיפול תומך‪ .‬המחקר‬ ‫הראה שמתן טרסבה שיפר משמעותית את‬ ‫כל מדדי המחלה‪ :‬שיעור התגובה‪ ,‬עיכוב‬ ‫הזמן עד התקדמות המחלה‪ ,‬שיפור בתסמיני‬ ‫המחלה והארכת החיים ‪ -‬בהשפעת הטרסבה‬ ‫ההישרדות החציונית התארכה ב‪.43%-‬‬ ‫על בסיס מחקר זה טרסבה נרשמה ברחבי‬ ‫העולם‪ ,‬כולל בישראל‪ ,‬לטיפול בסרטן ריאה‬ ‫גרורתי מסוג ‪ NSCLC‬לאחר כישלון של טיפול‬ ‫כימי אחד לפחות (קו שני ומעלה)‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫טרסבה היא התרופה היחידה שהוכיחה‬ ‫יעילות בקו טיפולי שלישי במחקר פאזה ‪III‬‬ ‫מבוקר‪.‬‬ ‫לטרסבה פרופיל בטיחותי גבוה‪ ,‬השונה מזה‬ ‫של כימותרפיה‪ .‬תופעות הלוואי העיקריות‬ ‫שלה הם פריחה ושלשול המופיעים בדרך‬ ‫כלל בדרגה קלה וניתנים לשליטה‪ .‬יתרון נוסף‬ ‫בטרסבה הוא העובדה שהיא ניתנת כטבלייה‬ ‫אחת ליום ולא כעירוי תוך‪-‬ורידי‪ .‬ניתן לטפל‬ ‫בטרסבה גם בחולים במצב תפקודי ירוד‪,‬‬ ‫שאינם יכולים לקבל כימותרפיה ועד לאחרונה‬ ‫לא קיבלו טיפולים כלשהם למחלתם‪.‬‬ ‫טרסבה כטיפול אחזקה בסיום טיפול‬ ‫כימי ראשוני [‪:]1‬‬ ‫במחקר פאזה שלישית שכלל חולים שסיימו‬ ‫טיפול אינדוקציה עם כימותרפיה מבוססת‬ ‫פלאטינום‪ ,‬ללא התקדמות מחלה‪ ,‬הושוותה‬ ‫היעילות של טיפול אחזקה עם טרסבה‬ ‫לעומת הטיפול המקובל כיום של מעקב‬ ‫בלבד עד התקדמות המחלה‪ .‬תוצאות‬ ‫המחקר הדגימו הארכת חיים משמעותית‬ ‫בקרב החולים שטופלו בטרסבה בהשוואה‬ ‫למעקב בלבד‪ .‬הארכה של מעל חודשיים‬ ‫בהישרדות החציונית בקרב כלל המטופלים‬ ‫שמחלתם הייתה יציבה בתום הטיפול‬ ‫הראשוני בכימותרפיה‪ 11.9 :‬חודשים בזרוע‬ ‫שטופלה בטרסבה לעומת ‪ 9.6‬חודשים בזרוע‬ ‫הביקורת)‪ .‬בתת‪-‬קבוצת חולי ה‪,WT EGFR-‬‬ ‫שהיא הקבוצה שמטופלת כיום בכימותרפיה‬ ‫בקו הראשון‪ ,‬נצפתה הארכת חיים משמעותית‬ ‫יותר של מעל לשלושה חודשים‪.‬‬ ‫טרסבה כטיפול קו ראשון בחולים‬ ‫חיוביים למוטציה ב‪:]2[ EGFR-‬‬ ‫במחקר פאזה ‪ III‬הושוותה יעילות טרסבה‬ ‫כטיפול קו ראשון בחולים עם מוטציה ב‪EGFR-‬‬ ‫לטיפול כימי סטנדרטי מסוג קרבופלטין וג'מזר‬ ‫בחולי ‪ NSCLC‬מתקדם‪ .‬הטיפול בטרסבה‬ ‫הביא להארכה משמעותית ביותר בזמן עד‬ ‫התקדמות המחלה (‪ )PFS‬מ‪ 4.6-‬חודשים עם‬ ‫כימיה ל‪ 13.1-‬חודשים‪ ,‬תוך הפחתת הסיכון‬ ‫להתקדמות המחלה בכ‪ - 85%-‬תוצאה חסרת‬ ‫תקדים בחולים אלה‪.‬‬ ‫תוצאות אלה נתמכות על ידי מטא‪-‬אנליזה‬ ‫שנערכה על בסיס תוצאות המחקרים השונים‬ ‫בחולים מוטנטים‪ ,‬ובה נמצא כי טרסבה‬ ‫משיגה ‪ PFS‬של כ‪ 13-‬חודשים‪ ,‬בהשוואה‬ ‫ל‪ 9.4-‬חודשים עם ‪ Iressa‬ושישה חודשים עם‬ ‫כימותרפיה‪.‬‬ ‫בטיפול בקו שני‪:‬‬ ‫גפיטיניב מול פלסבו לא הראתה יעילות‬ ‫טיפולית‪ ,‬בניגוד לטרסבה‪ ,‬מסיבה לא ידועה‬ ‫[‪ .]4‬אולם מחקר השוואתי מול טקסוטר בקו‬ ‫שני הראה את אותה יעילות ואותה עקומת‬ ‫הישרדות‪.‬‬ ‫‪)Erbitux( Cetuximab‬‬ ‫מנגנון פעולה‪ :‬ציטוקסימאב הוא נוגדן‬ ‫כימרי עכברי מסוג ‪ ,IgG‬שפועל על ידי‬ ‫היצמדות ל‪ EGFR-‬וגורם לליגנד אפקט של‬ ‫פוספורילציה ודגרדציה של הקולטן‪ .‬מחקר‬ ‫פאזה שלישית (‪,)FLEX Trial‬שתוצאותיו‬ ‫פורסמו לאחרונה‪ ,‬לאחר אנליזה חוזרת‪,‬‬ ‫השווה ציטוקסימאב במשלב עם ציספלטין‬ ‫ווינורלבין לעומת ציספלטין ווינורלבין‬ ‫בלבד בקו ראשון בחולי ‪ .NSCLC‬הטיפול‬ ‫בציטוקסימאב נמשך עד לרעילות מג'ורית‬ ‫או התקדמות המחלה‪ .‬ההישרדות הייתה‬ ‫ארוכה משמעותית בקבוצה שקיבלה‬ ‫את הכימותרפיה יחד עם הנוגדן בחולים‬ ‫עם ביטוי יתר של ‪ ,EGFR‬לעומת קבוצת‬ ‫הכימותרפיה בלבד‪ ,‬אך לא היה שוני ב‪PFS-‬‬ ‫[‪ ,]5‬תוצאה שמהווה בעייתיות טיפולית‪,‬‬ ‫וכנראה תצריך תכנון מחקר חוזר‪.‬‬ ‫‪)Gefitinib( Iressa‬‬ ‫מנגנון פעולה‪ :‬פועל באותו אופן כמו טרסבה‪.‬‬ ‫יעילות‪ :‬במחקר פאזה שלישית הושווה טיפול‬ ‫קו ראשון בגפיטיניב לעומת טיפול כימותרפי‬ ‫בקארבופלטין וטקסול במטופלים ממוצא‬ ‫אסיאתי‪ ,‬ללא עישון‪ ,‬עם מחלת ‪NSCLC‬‬ ‫מפושטת [‪ .]3‬המטרה הראשונית הייתה‬ ‫להראות ‪ non-inferiority‬של גפיטיניב לעומת‬ ‫כימותרפיה ב‪ PFS-‬שהושג במחקר‪ .‬כשביצעו‬ ‫אנליזה של תת‪-‬קבוצה בחולים עם מוטציה‬ ‫חיובית ל‪ ,EGFR-‬הודגם יתרון הישרדותי ברור‬ ‫לטיפול עם גפיטיניב לעומת כימותרפיה‪,‬‬ ‫עם ‪ )Progression Free Survival( GFS‬ארוך‬ ‫באופן משמעותי‪ .‬אך במטופלים עם מוטציה‬ ‫שלילית ל‪ EGFR-‬היה יתרון הישרדותי לקבוצה‬ ‫שטופלה בכימותרפיה‪ ,‬לעומת תגובה‬ ‫לגפיטיניב של ‪.1%‬‬ ‫‪ VEGF‬ואנגיוגנזה‬ ‫אנגיוגנזה (היווצרות כלי דם חדשים) היא‬ ‫תהליך המאפשר לגידולים ממאירים לקבל‬ ‫אספקת חמצן וחומרי מזון‪ ,‬ולפיכך חיוני‬ ‫לצמיחתם ולשליחת גרורות לאיברים‬ ‫מרוחקים‪ .‬תהליך זה משופעל על ידי הגידול‬ ‫באמצעות הפרשת החלבון ‪Vascular( VEGF‬‬ ‫‪.)Endothelial Growth Factor‬‬ ‫כלי הדם החדשים שנוצרים נבדלים במבנם‬ ‫ובתכונותיהם מכלי דם בשלים‪ ,‬והישרדותם‬ ‫תלויה בהמשך נוכחות של ‪ .VEGF‬רמות‬ ‫מוגברות של ‪ VEGF‬הודגמו בממאירויות‬ ‫שונות‪ ,‬דוגמת מעי‪ ,‬שד‪ ,‬ריאה ומוח‪ ,‬ונמצא‬ ‫מיתאם בין רמתן לפרוגנוזה רעה‪.‬‬ ‫‪37‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫‪)Bevacizumab( Avastin‬‬ ‫מנגנון פעולה‪ :‬אווסטין הוא התכשיר הראשון‬ ‫שנכנס לשימוש קליני הפועל במנגנון של‬ ‫עיכוב אנגיוגנזה‪ .‬זהו נוגדן חד‪-‬שבטי הנקשר‬ ‫ספציפית ל‪ VEGF-‬ומונע ממנו להיקשר‬ ‫לקולטנים על פני תאי האנדותל ולשפעלם‪,‬‬ ‫וכך מעכב את תהליך האנגיוגנזה‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫אווסטין משפר את הגעת הכימותרפיה לגידול‬ ‫על ידי הפחתת החדירוּת הגבוהה‪ ,‬המאפיינת‬ ‫את דופן כלי הדם שנוצרו בתהליך האנגיוגנזה‪.‬‬ ‫הפגיעה באספקת הדם לגידול ושיפור הגעת‬ ‫הכימותרפיה אליו‪ ,‬גורמים לנסיגתו ולהגבלת‬ ‫התפשטותו בגוף‪.‬‬ ‫יעילות‪ :‬הטיפול באווסטין הוכח כמאריך חיים‬ ‫בחולי סרטן ריאה גרורתי‪ .‬במחקר פאזה‬ ‫שלישית נבדקה יעילות אווסטין בשילוב עם‬ ‫משלב כימי מקובל של קרבופלטין וטקסול‬ ‫לבין טיפול כימי בלבד בקרב חולי סרטן ריאה‬ ‫גרורתי ‪ non-squamous NSCLC‬בקו טיפול‬ ‫ראשון [‪.]6‬‬ ‫המחקר הראה כי הוספת אווסטין לכימותרפיה‬ ‫הביאה להארכה מובהקת בהישרדות‬ ‫החציונית של החולים בהשוואה לכימותרפיה‬ ‫לבד (‪ 12.3‬לעומת ‪ 10.3‬חודשים) ולשיפור‬ ‫המדדים‪ .‬בקבוצת החולים עם גידול מסוג‬ ‫אדנוקרצינומה‪ ,‬שהוא הסוג הנפוץ ביותר‪,‬‬ ‫נמצא כי אווסטין הביא להארכה של ארבעה‬ ‫חודשים בהישרדות החציונית של החולים‬ ‫(‪ 14.2‬לעומת ‪ 10.3‬חודשים)‪.‬‬ ‫‪ ,Crizotinib‬מעכב ‪MET‬‬ ‫מחקר פאזה שלישית נוסף בחן את‬ ‫היעילות של אווסטין (שניתן בשני מינונים‪:‬‬ ‫‪ 7.5‬או ‪ 15‬מ"ג‪/‬ק"ג) בשילוב עם ציספלטין‬ ‫וג'מציטבין לעומת המשלב הכימי לבד‬ ‫בחולי ‪ non-squamous NSCLC‬בקו טיפול‬ ‫ראשון [‪ .]8‬במחקר נמצא כי הוספת אווסטין‬ ‫לכימותרפיה הביאה לשיפור בזמן עד‬ ‫התקדמות המחלה‪ ,‬ללא תלות במינון שניתן‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫בשני מחקרי פאזה רביעית‪ ,‬שכללו מעל‬ ‫‪ 4,000‬חולי סרטן ריאה גרורתי מסוג‬ ‫‪ ,non- squamous NSCLC‬בהם גם חולים‬ ‫מבוגרים‪ ,‬חולים עם גרורות מוחיות וחולים‬ ‫המטופלים באנטי‪-‬קואגלנטים‪ ,‬הודגם כי‬ ‫הטיפול נסבל היטב‪ .‬ההישרדות החציונית‬ ‫הגיעה ליותר מ‪14-‬חודשים [‪.]10,9‬‬ ‫בטיפולים ממוקדי מטרה יש פחות תופעות‬ ‫לוואי לעומת תרופות כימותרפיות‪ .‬היבט זה‬ ‫חשוב מכיוון האבחנה של ‪ NSCLC‬בגיל ‪,70‬‬ ‫ממוצע חציוני‪ .‬בגיל זה‪ ,‬כידוע‪ ,‬ישנן מחלות‬ ‫רקע רבות‪ ,‬דבר המקשה על טיפול והארכת‬ ‫חיים‪ .‬טיפולים ממוקדי מטרה מהווים אופציה‬ ‫טיפולית טובה‪.‬‬ ‫במחקר רטרוספקטיבי שהתפרסם לאחרונה‬ ‫נמצא כי בחולים שטופלו עם משלב שכלל מתן‬ ‫אווסטין עד להתקדמות המחלה‪ ,‬ההישרדות‬ ‫הכוללת החציונית הגיעה כמעט ל‪ 21-‬חודשים‪,‬‬ ‫תוצאות חסרות תקדים בהשוואה לטיפולים‬ ‫המקובלים בחולי סרטן הריאה [‪.]11‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬מהלך הפיתוח של תרופות חדשות‬ ‫מלווה בהבנה מעמיקה של המסלולים‬ ‫המולקולריים המעורבים בהתהוות סרטן‪.‬‬ ‫‪EML4-Alk fusion protein‬‬ ‫לחלק קטן מגידולי הריאה מסוג‬ ‫אדנוקרצינומה יש ביטויי יתר לחלבון‬ ‫‪ ,EML4-ALK‬בעיקר בגברים ללא עבר של‬ ‫עישון‪ .‬נמצא שביטוי יתר של חלבון זה בתאים‬ ‫מסוג פנומוצייט ‪ II‬הוא גורם מספק ליצירת‬ ‫סרטן ריאה בעכברים [‪.]12‬‬ ‫מחקר פאזה שנייה בחולים עם ‪alk‬‬ ‫‪ translocation‬הראה תגובה מצוינת לטיפול‬ ‫בקריזוטיניב [‪ .]13‬כעת מתבצע מחקר פאזה‬ ‫שלישית תחת הטיפול בקריזוטיניב‪.‬‬ ‫הצורך בטיפול אישי (‪)personalized approach‬‬ ‫צובר תאוצה בגידולי סרטן הריאה‪ ,‬אך עדיין לא‬ ‫מספק‪ ,‬כ‪ 10%-20%-‬בלבד מקרב חולי סרטן‬ ‫הריאה בשלב מפושט ייהנו מטיפול זה‪ .‬למרות‬ ‫ההבנה הציטו‪-‬מולקולרית שהתפתחה מאוד‬ ‫בשנים האחרונות‪ ,‬דרושים מחקרים רבים‬ ‫נוספים כדי ליישם את ההבנה לטיפול אישי‬ ‫מאריך חיים‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪9. Crino, L et al. (2010) Safety and efficacy of first‬‬‫‪line bevacizumab-based therapy in advanced‬‬ ‫‪non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL,‬‬ ‫‪MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol 11: 733‬‬‫‪740.‬‬ ‫‪10. Nadler E et al . Bevacizumab treatment to‬‬ ‫‪progression after chemotherapy: outcomes from‬‬ ‫‪a U.S. community practice network. Oncologist.‬‬ ‫‪2011;16(4):486-96. Epub 2011 Mar 25.‬‬ ‫‪11. Chen, Z. et al. (2010) Inhibition of ALK, PI3K/MEK‬‬ ‫‪and HSP90 in Murine Lung Adenocarcinoma Induced‬‬ ‫‪by EML4-ALK Fusion Oncogene. Cancer Res 70:‬‬ ‫‪9827-9836‬‬ ‫‪12. Kwak, E.L. et al. (2010) Anaplastic lymphoma kinase‬‬ ‫‪inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med‬‬ ‫‪363: 1693-1703.‬‬ ‫‪38‬‬ ‫‪5. Pirker, R. et al. Cetuximab plus chemotherapy in‬‬ ‫‪patients with advanced nonsmall- cell lung cancer‬‬ ‫‪(FLEX): an open-label randomized phase III trial.‬‬ ‫‪WCLC conference, 2011.‬‬ ‫‪6. Sandler A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with‬‬ ‫‪bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J‬‬ ‫‪Med 2006;355:2542–50.‬‬ ‫‪7. Reck M, et al Phase III trial of cisplatin plus‬‬ ‫‪gemcitabine with either placebo or bevacizumab as‬‬ ‫‪first-line therapy for nonsquamous non-small-cell‬‬ ‫‪lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009;27:1227–34.‬‬ ‫‪8. Socinski, M.A., Langer, C.J., Huang, J.E., Kolb,‬‬ ‫‪M.M., Compton, P., Wang, L. et al. (2009) Safety‬‬ ‫‪of bevacizumab in patients with non-small-cell lung‬‬ ‫‪cancer and brain metastases. J Clin Oncol 27: 5255‬‬‫‪5261.‬‬ ‫‪1. Cappuzzo F et al .Erlotinib as maintenance treatment‬‬ ‫‪in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre,‬‬ ‫‪randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet‬‬ ‫‪Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.‬‬ ‫‪2. Zhou C et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line‬‬ ‫‪treatment for patients with advanced EGFR mutation‬‬‫‪positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL,‬‬ ‫‪CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised,‬‬ ‫‪phase 3 study. Lancet Oncol. 2011 Jul 21.‬‬ ‫‪3. T. Mok, Y.P. Wu, S. Thongprasert, C.H. Yang, D.T. Chu‬‬ ‫‪and N. Saijo et al., Gefitinib or carboplatin-paclitaxel‬‬ ‫‪in pulmonary adenocarcinoma, N Engl J Med 361‬‬ ‫‪(2009), pp. 1018–1020.‬‬ ‫‪4. Thatcher, N. et al (2005), Gefitinib plus best‬‬ ‫‪supportive care in previously treated patients with‬‬ ‫‪refractory advanced non-small-cell lung cancer:‬‬ ‫‪results from a randomised, placebo-controlled,‬‬ ‫‪multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung‬‬ ‫‪Cancer). Lancet 366: 1527-1537.‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫הטיפול הכירורגי בסרטן הריאה‬ ‫ד"ר מילטון סאוטה‬ ‫מנהל מחלקת ניתוחי ריאות‪ ,‬מרכז רפואי רבין – קמפוס בילינסון‬ ‫סרטן הריאה הוא אחת מהמחלות הממאירות‬ ‫הכי נפוצות‪ ,‬עם שכיחות שווה בין נשים וגברים‪.‬‬ ‫למרות שהיא מהמחלות הכי קטלניות‪ ,‬הטיפול‬ ‫הכירורגי בשלבים מוקדמים של סרטן הריאה‬ ‫יכול להביא לריפוי של מעל ל‪ 90%-‬מההחולים‪.‬‬ ‫הבסיס לטיפול כירורגי מוצלח הוא אבחון‬ ‫מדויק של דרגת המחלה של החולה‪ .‬ברשותנו‬ ‫היום מספר רב של בדיקות הדמיה‪ ,‬הכוללות‬ ‫‪ CT‬ו‪ ,MRI-‬שנותנות לנו את המיקום המדויק‬ ‫של הנגעים‪ ,‬ו‪ ,PET CT-‬שנותנת לנו מידע‬ ‫על הימצאות גרורות‪ .‬בדיקות פולשניות‪ ,‬כגון‬ ‫ברונקוסקופיה ומדיאסטינוסקופיה‪ ,‬נותנות לנו‬ ‫מידע על הבסיס הפתולוגי של מצב המחלה‪.‬‬ ‫לפי קריטריונים בין‪-‬לאומיים קיימות ארבע‬ ‫דרגות של מחלת סרטן הריאה‪ ,‬כולן‬ ‫מחולקות לתת דרגות‪ .‬כל חולה המועמד‬ ‫לניתוח חייב לעבור את כל הבדיקות‪ ,‬כדי‬ ‫שהניתוח יהיה לריפוי ולא לפליאציה‪ .‬לאחר‬ ‫שהוחלט שהחולה ממלא את הקריטריונים‬ ‫האונקולוגיים לטיפול כירורגי‪ ,‬הוא חייב לעבור‬ ‫אבחון של מצבו הגופני‪.‬‬ ‫כריתת אונה של ריאה היא הניתוח המועדף‪,‬‬ ‫ומטרת הכירורג היא להסיר את כל המחלה‬ ‫מבלי לפגוע באיכות החיים של החולה‪ .‬עקב‬ ‫כך מתבצעות בדיקות של תפקודי נשימה‬ ‫ותפקוד לבבי‪ .‬חולים הסובלים ממחלה כלילית‬ ‫חייבים לטפל בה לפני שניגשים לניתוח ריאות‪.‬‬ ‫ניתוחי ריאות הם ניתוחים גדולים ומורכבים‪,‬‬ ‫שגורמים לטראומה גדולה בגוף‪ .‬קיימות‬ ‫היום שתי שיטות כירורגיות להסרת אונה של‬ ‫ריאה‪ .‬השיטה הקונבנציונלית עם פתיחת‬ ‫בית החזה בין‪-‬צלעי‪ ,‬והשיטה הזעיר פולשנית‬ ‫בעזרת מצלמת וידאו וחתכים קטנים‪ .‬שיטה‬ ‫זו מפחיתה את הכאבים אבל מיועדת לחולים‬ ‫עם גידולים קטנים בהיקף הריאה ולא דבוקים‬ ‫לדופן הפנימי של בית החזה‪.‬‬ ‫גידולים מרכזיים או כאלה התופסים את דופן‬ ‫בית החזה או איברים אחרים דורשים כריתה‬ ‫בשיטה הפתוחה‪ ,‬לפעמים עם שחזור של דופן‬ ‫בית החזה או הסרעפת‪ .‬לפעמים קיים הצורך‬ ‫להסיר ריאה שלמה‪ ,‬מצב שמגדיל מאוד את‬ ‫הסיכון הניתוחי‪ .‬משך הניתוח הוא כשעה וחצי‪.‬‬ ‫משך האשפוז הוא בממוצע חמישה עד שבעה‬ ‫ימים‪.‬‬ ‫בעשור האחרון חלה התקדמות בטיפול‬ ‫בחולים עם מחלה מפושטת מקומית על ידי‬ ‫מתן של כימותרפיה וקרינה טרום‪-‬ניתוח‪.‬‬ ‫הטיפולים האלה מחזירים אחורה את גלגל‬ ‫המחלה ומורידים את הדירוג של החולה‪ .‬עקב‬ ‫כך התוצאות לטווח ארוך הן יותר טובות‪ .‬כמו‬ ‫כן‪ ,‬חולים עם גרורה בודדת במוח או בבלוטה‬ ‫על‪-‬כלייתית נהנים היום מטיפול משולב עם‬ ‫תוצאות סבירות‪.‬‬ ‫לחולים שהתגלו אצלם גרורות בבלוטות‬ ‫הלימפה‪ ,‬שהוצאו בניתוח יחד עם הגידול‪,‬‬ ‫מומלץ טיפול כימותרפי בתר‪-‬ניתוחי המעלה‬ ‫את ההישרדות‪.‬‬ ‫התוצאות העכשוויות של הטיפול הכירורגי‪,‬‬ ‫משולב או לא עם טיפול אונקולוגי‪ ,‬מעלים את‬ ‫אחוז החולים הסובלים מסרטן הריאה היכולים‬ ‫ליהנות מטיפול קורטיבי למחלה‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪7. TNM stage is the most important determinant of‬‬ ‫‪survival in metachronous lung cancer. Lee BE, Port JL,‬‬ ‫‪Stiles BM, Saunders J, Paul S, Lee PC, Altorki N. Ann‬‬ ‫‪Thorac Surg. 2009 Oct;88(4):1100-5.‬‬ ‫‪8. Results of surgical treatment after neoadjuvant‬‬ ‫‪chemotherapy for stage III non-small cell lung cancer.‬‬ ‫‪Carretta A, Ciriaco P, Melloni G, Sayed I, Bandiera‬‬ ‫‪A, Ferla L, Puglisi A, Zannini P. World J Surg. 2008‬‬ ‫‪Dec;32(12):2636-42.‬‬ ‫‪4. Outcomes of mediastinoscopy and surgery with‬‬ ‫‪or without neoadjuvant therapy in patients with‬‬ ‫‪non-small cell lung cancer who are N2 negative‬‬ ‫‪on positron emission tomography and computed‬‬ ‫‪tomography. Kim HK, Choi YS, Kim K, Shim YM, Park‬‬ ‫‪K, Ahn YC, Lee KS, Choi JY, Kim J. J Thorac Oncol.‬‬ ‫‪2011 Feb;6(2):336-42.‬‬ ‫‪5. Expanded possibilities for surgical treatment of lung‬‬ ‫‪cancer. Survival in stage IIIa disease. 1990. Mountain‬‬ ‫‪CF. Chest. 2009 Nov;136(5 Suppl):e30/‬‬ ‫‪6. Surgical treatment of stage III non-small cell lung‬‬ ‫‪cancer.Van Schil PE, De Waele M, Hendriks JM,‬‬ ‫‪Lauwers PR. Eur J Cancer. 2009 Sep;45 Suppl 1:106‬‬‫‪12. Review.‬‬ ‫‪1. Current surgical treatment of non-small-cell lung‬‬ ‫‪cancer. Van Schil PE, Hendriks JM, Hertoghs M,‬‬ ‫‪Lauwers P, Choong C. Expert Rev Anticancer Ther.‬‬ ‫‪2011 Oct;11(10):1577-85/‬‬ ‫‪2. Non-small-cell lung cancer. Goldstraw P, Ball D, Jett‬‬ ‫‪JR, Le Chevalier T, Lim E, Nicholson AG, Shepherd‬‬ ‫‪FA.Lancet. 2011 Nov 12;378(9804):1727-40. Epub‬‬ ‫‪2011 May 10.‬‬ ‫‪3. Surgical management and outcomes of elderly‬‬ ‫‪patients with early stage non-small cell lung cancer:‬‬ ‫‪a nested case-control study. Rivera C, Falcoz PE,‬‬ ‫‪Bernard A, Thomas PA, Dahan M. Chest. 2011‬‬ ‫‪Oct;140(4):874-80. Epub 2011 Mar 24.‬‬ ‫‪39‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫איכות החיים בחולים עם סרטן ריאות‬ ‫פרופ' עפר מרימסקי‬ ‫מנהל היחידה לאונקולוגיה של שלד ורקמה רכה‪ ,‬המרכז הרפואי תל‪-‬אביב‬ ‫יו"ר האיגוד לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה‬ ‫מבוא‬ ‫איכות חיים היא מושג מופשט‪ ,‬שאינו ניתן‬ ‫למדידה כמותית ואינדיבידואלי מאוד‪ :‬איכות‬ ‫חייו של האחד עלולה להיות סיוט עבור‬ ‫האחר‪ .‬איכות חיים מוערכת בעזרת שאלונים‪,‬‬ ‫הבודקים את המצב האישי‪ :‬כושר תפקודי‪,‬‬ ‫מצב רגשי‪ ,‬מצב קוגניטיבי (חשיבה‪ ,‬הבנה‪,‬‬ ‫זיכרון)‪ ,‬תפקוד חברתי‪ ,‬תפקוד יום‪-‬יומי בבית‬ ‫ובעבודה‪ ,‬מצב כלכלי והשפעתו על מצב‬ ‫הרוח‪ ,‬תפקוד זוגי ומיני‪.‬‬ ‫בחולי סרטן נבדקים גם סימפטומים הקשורים‬ ‫במחלה‪ :‬קוצר נשימה‪ ,‬כאב‪ ,‬שיעול‪ ,‬עייפות‪,‬‬ ‫בחילות והקאות‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬אובדן משקל‪,‬‬ ‫הפרעות שינה‪ ,‬שלשול ועצירות‪ .‬ציון אישי‬ ‫גבוה משמעו תפקוד טוב יותר וקרוב לתפקוד‬ ‫הרצוי‪ ,‬ואילו ציון סימפטומים גבוה משמעו‬ ‫מחלה פעילה וגורמת סבל וטיפול פחות יעיל‬ ‫[‪.]1‬‬ ‫איכות חיים מושפעת מידע‪ .‬ידע שווה כוח‪,‬‬ ‫יכולת להתמודד‪ ,‬יכולת לבחור ולהחליט‬ ‫ושליטה בנעשה‪ .‬לכן‪ ,‬יש להעניק לחולה‬ ‫מידע על המחלה ‪ -‬הגישות הטיפוליות‪ ,‬סיכויי‬ ‫ההצלחה‪ ,‬תופעות הלוואי ודרכי ההתמודדות ‪-‬‬ ‫ולהפנותו למקורות ידע‪.‬‬ ‫איכות החיים תושפע גם מהמחלה ומהטיפול‬ ‫בה‪ :‬התאמה טובה של הטיפול ליכולתו‬ ‫ולרצונו של המטופל ("אומנות המקצוע");‬ ‫שליטה טובה על המחלה ("תוצאה רצויה");‬ ‫טיפול עם מינימום תופעות לוואי; טיפול‬ ‫בתופעות הלוואי המשפר את איכות החיים;‬ ‫וחיזוק מערך הטיפול התומך‪ :‬פיזית ונפשית‪.‬‬ ‫במילים אחרות‪ ,‬אם נצליח לשמור על שגרת‬ ‫החיים הרגילה או הכמעט רגילה (שלווה‪,‬‬ ‫‪40‬‬ ‫עבודה‪ ,‬משפחה‪ ,‬זוגיות‪ ,‬בילויים ואפילו גיחה‬ ‫לחו"ל)‪ ,‬תהיה לנו איכות חיים טובה‪.‬‬ ‫היכולת הנפשית משפיעה על איכות החיים‪,‬‬ ‫והיא מושפעת בעיקר מכושר ההתמודדות‬ ‫האישי‪ ,‬כושר ההתמודדות מול החברה‬ ‫והסביבה‪ ,‬התמיכה המשפחתית והחברתית‪,‬‬ ‫התמיכה הכלכלית (ביטוח לאומי‪ ,‬קרנות‬ ‫למימון תרופות וכו') והעזרה לחולה (עובדת‬ ‫סוציאלית‪ ,‬פסיכולוגיה)‪.‬‬ ‫יחסי הרופא והמטופל חשובים ביותר בתהליך‬ ‫הטיפול‪ .‬הרומן עם האונקולוג כולל "כימיה"‪,‬‬ ‫תקשורת והרגשת נוחות וביטחון‪ .‬חוששים?‬ ‫פנו לקבלת חוות דעת נוספת‪ ,‬ואפילו שתיים‪.‬‬ ‫החלטתם? "עשו לכם רב" ‪ -‬אתם בוחרים את‬ ‫האונקולוג המתאים לכם‪ .‬רומן מוצלח יאפשר‬ ‫לחולה להתמקד ולטפל בכל הבעיות הנלוות‪.‬‬ ‫איכות חיים בזמן הטיפול במחלה‬ ‫בשנים האחרונות מושם באונקולוגיה‬ ‫ובהמטו‪-‬אונקולוגיה דגש רב לא רק על טיפול‬ ‫אופטימלי במחלת הסרטן אלא גם על תמיכה‬ ‫באיכות החיים של החולים ובני משפחותיהם‪.‬‬ ‫מטרת התמיכה היא להקל את תופעות הלוואי‬ ‫של הטיפולים ואת הסימפטומים של המחלה‬ ‫(כאב‪ ,‬חרדה‪ ,‬בחילות והקאות‪ ,‬תשישות‪,‬‬ ‫הפרעות שינה ועוד)‪ ,‬כמו גם להעניק לחולה‬ ‫ליווי פסיכולוגי‪-‬סוציאלי שבו האדם ולא‬ ‫המחלה נמצאים במרכז‪.‬‬ ‫במחלה ממוקמת‪ ,‬ניתן לנתח‪ .‬הבעיות לאחר‬ ‫הניתוח‪ :‬כאב‪ ,‬קושי בנשימה‪ ,‬שיעול‪ ,‬הפרשות‬ ‫וטיפול מונע‪.‬‬ ‫במחלה מקומית‪-‬אזורית‪ :‬הטיפול הקרינתי‬ ‫גורם לחולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬קושי בבליעה‪ ,‬הרגשת‬ ‫צריבה בעת הנשימה‪ .‬חשוב ביותר לשמור‬ ‫על כלכלה עשירה‪ ,‬שתייה מרובה‪ ,‬מזון רך‬ ‫(בלנדר‪ ,‬גרבר‪ ,‬אנשור‪ ,‬סקנדישייק)‪ ,‬מזון קר‬ ‫(שמנת‪ ,‬גלידה)‪ ,‬עירויי נוזלים‪ ,‬משככי כאבים‬ ‫(אפילו נרקוטיקה)‪ .‬צינור הזנה דרך דופן‬ ‫הבטן ישירות לקיבה (‪ – )PEG‬זמני‪ ,‬לתקופת‬ ‫ההקרנה וההחלמה ‪ -‬מאפשר כלכלה עשירה‪,‬‬ ‫הרגשת שובע ושמירה על המשקל והכוחות‬ ‫הגופניים‪.‬‬ ‫מה עושים במחלה מפושטת? דילמה אמיתית!‬ ‫לטפל או לא לטפל? לתת כימותרפיה ולגרום‬ ‫לתופעות לוואי‪ ,‬סבל ופגיעה במערכות הגוף‪,‬‬ ‫עם סיכון להוציאן מאיזון‪ ,‬או "להסתפק"‬ ‫בתופעותיה הקשות של המחלה? אנו יודעים‬ ‫כי מחלה גרורתית איננה ניתנת לריפוי‪ .‬מטרת‬ ‫הטיפול לעצור אותה‪ ,‬להקטין אותה‪ ,‬להופכה‬ ‫למחלה כרונית ולאפשר למטופל לחיות יותר‬ ‫זמן ככל הניתן‪.‬‬ ‫האם הטיפול שווה את המחיר הגופני שאותו‬ ‫משלמים? האם לתת טיפול תומך בלבד‪:‬‬ ‫חמצן‪ ,‬סטרואידים (פרדניזון)‪ ,‬משככי כאבים‬ ‫(פרקוסט‪ MIR ,‬ועוד) מדכאי שיעול (קודאין)‪,‬‬ ‫מכייחים (סולבקס)‪ ,‬קרינה לאתרים כאובים –‬ ‫מבלי להילחם בסרטן עצמו בצורה גלובלית‪,‬‬ ‫או לשלב טיפול כימי עם טיפול תומך? ואולי‬ ‫לפנות לרפואה המשלימה? התשובה ברורה‪:‬‬ ‫מטפלים‪ ,‬כי טיפול משפר את איכות החיים‬ ‫למרות תופעות הלוואי [‪.]1,2‬‬ ‫סרטן ריאות ונזקי עישון‬ ‫"אומנות המקצוע"‪ :‬כיצד‬ ‫בוחרים את הטיפול?‬ ‫שילוב של שתי תרופות הוא הגישה‬ ‫המקובלת כאשר מצב החולה מאפשר זאת‪.‬‬ ‫שילוב של שלוש תרופות כימיות אינו יעיל‬ ‫יותר אלא רעיל יותר (יותר תופעות לוואי‬ ‫ופגיעה רבה יותר באיכות החיים)‪ .‬שילוב‬ ‫של שתי תרופות כימיות ותרופה ביולוגית‬ ‫(נוגדן‪ :‬אווסטין או ארביטוקס) עשוי לשפר את‬ ‫התוצאה‪ ,‬אך גישה זו עדיין ניסיונית‪/‬מחקרית‬ ‫ תוספת רעילות מוצדקת בעת תוספת‬‫יעילות‪.‬‬ ‫"תופרים" את הטיפול לפי נתוני הפתיחה של‬ ‫המטופל‪:‬‬ ‫• כושר תפקודי (כאשר הוא גבוה‪ ,‬מתאפשר‬ ‫טיפול מורכב)‪.‬‬ ‫• מחלות הרקע‪ ,‬הפרעה בתפקודי כליה‪,‬‬ ‫מידת הפיזור של המחלה‪.‬‬ ‫• היכולת או הרצון להתמודד עם תופעות‬ ‫הלוואי ‪ -‬לא כל אחד מוכן להשלים עם כל‬ ‫תופעה (נשירה‪ ,‬הפרעה בשמיעה וכו')‪.‬‬ ‫• הערכת האונקולוג כי הרווח הרפואי יהיה‬ ‫גדול יותר מהעלות הגופנית‪.‬‬ ‫טיפול בכדורים‪:‬‬ ‫קיימות תרופות כימיות אחדות‪ ,‬כמו‬ ‫‪ Etoposide‬או ‪ ,Navelbine‬המופיעות‬ ‫בקפסולות‪ .‬אין להן כל יתרון אונקולוגי על‬ ‫פני תרופה בעירוי‪ .‬החידוש המעניין בתחום‬ ‫הטיפול בסרטן הריאה הוא דווקא התרופות‬ ‫הביולוגיות‪.‬‬ ‫בחולים מבוגרים שאינם יכולים ו‪/‬או רוצים‬ ‫לקבל כימותרפיה‪ ,‬או טיפול סיסטמי בקו‬ ‫שני‪/‬שלישי ‪ -‬טרסיבה היא אופציה טיפולית‬ ‫שנמצאה כמאריכה באופן משמעותי את‬ ‫ההישרדות החציונית של חולי סרטן ריאה‬ ‫גרורתי מסוג ‪ NSCLC‬בהשוואה לטיפול תומך‬ ‫(‪ .)42%‬הטרסיבה האריכה את הישרדות‬ ‫החולה אחרי שנה אחת ב‪ .45%-‬במדדי‬ ‫יעילות מקובלים היא נמצאה כבעלת יעילות‬ ‫דומה לזו של טיפולים כימיים מקובלים‪.‬‬ ‫רפואה משלימה‪:‬‬ ‫הרפואה האלטרנטיבית‪ ,‬כשהיא ניתנת‬ ‫כחלופה לרפואה המקובלת‪ ,‬אינה יכולה‬ ‫לרפא סרטן‪ .‬לכן‪ ,‬אין להשתמש בה במקום‬ ‫הטיפול המקובל‪ .‬המאבק במחלה הוא‬ ‫קרב על חיי החולה‪ ,‬והסתמכות על מקסמי‬ ‫שווא עלולה להתגלות כטעות קשה‪ .‬הילינג‪,‬‬ ‫שיאצו‪ ,‬רפלקסולוגיה‪ ,‬רייקי‪ ,‬דיקור – כל אלה‬ ‫מותרים‪ .‬עירויי תרופות לא מוכרות‪ ,‬תוספי‬ ‫מזון ופטריות מהמזרח הרחוק ‪ -‬לא רצויים‬ ‫ואף לעתים מסוכנים‪ .‬על החולה להביא‬ ‫בחשבון אפקטים לא רצויים‪ ,‬כמו הפרעה‬ ‫אפשרית לפעולת הכימותרפיה‪ ,‬וחוסר‬ ‫הוכחה מדעית של יעילות הטיפול‪.‬‬ ‫אינטרנט‪:‬‬ ‫בישראל ובעולם קיימים מקורות רבים‬ ‫וזמינים של מידע על מחלות הסרטן‪ .‬מקורות‬ ‫מידע אלה נגישים לכל אדם ועומדים‬ ‫אף לרשות חולי הסרטן ובני משפחתם‪,‬‬ ‫החל מאתרי אינטרנט‪ ,‬חוברות הסברה‪,‬‬ ‫ספרים‪ ,‬חברים‪ ,‬מכרים שחלו ועוד‪ .‬כיום‪,‬‬ ‫עם התפתחות הטכנולוגיה‪ ,‬קל הרבה יותר‬ ‫להגיע למידע רפואי לעומת שנים עברו‪.‬‬ ‫אל תטבעו בים המידע! לא כל מה שמופיע‬ ‫באינטרנט הוא תורה מסיני‪ .‬רוב חולי הסרטן‬ ‫מעוניינים בהשגת כל המידע האפשרי‬ ‫על מחלתם‪ ,‬אך חלקם זקוקים לעזרה‬ ‫בהשגת מידע ואף להגנה מפני הצפה של‬ ‫מידע‪ .‬מעבר לכך‪ ,‬על כל מחפש מידע‬ ‫לבדוק את מהימנותם של המקורות שהוא‬ ‫נחשף אליהם‪ .‬אתר האינטרנט של האגודה‬ ‫למלחמה בסרטן (‪)www.cancer.org.il‬‬ ‫מאפשר לקבל מידע נרחב ומעודכן‪ .‬מידע‬ ‫בשפה האנגלית ניתן למצוא באתר ‪http://‬‬ ‫‪.www.plwc.org‬‬ ‫הטיפול התומך הפיזי‬ ‫טיפול נגד בחילה‬ ‫הטיפול נגד בחילות והקאות כולל תקופות‬ ‫כגון פרמין‪ ,‬זופרן‪ /‬סטרון‪ /‬קייטריל‪ ,‬פלוקסי‪,‬‬ ‫אימנד‪ ,‬נבילון‪ ,‬סטרואידים‪ ,‬קנאביס‪ .‬הטיפול‬ ‫ניתן בעירוי לפני הכימותרפיה‪ .‬אפשר ליטול‬ ‫טבליות בבית לאחר הכימותרפיה‪.‬‬ ‫קנאביס רפואי‬ ‫חולי סרטן בכל שלב של המחלה זכאים‬ ‫לקבל רישיון לעשן קנאביס רפואי באישור‬ ‫משרד הבריאות‪ .‬את הקנאביס ניתן גם‬ ‫לצרוך דרך אידוי‪ ,‬בשמן מיוחד או באוכל כגון‬ ‫עוגיות‪ .‬הקנאביס הרפואי מקל כאב‪ ,‬בחילות‬ ‫ותופעות לוואי אחרות של הטיפולים למחלה‪.‬‬ ‫כדי לקבל מרשם לטיפול בקנאביס‬ ‫רפואי‪ ,‬יש לפנות לרופא המטפל המומחה‬ ‫(אונקולוג‪ ,‬גסטרואנטרולוג‪ ,‬רופא כאב)‬ ‫ולבקש מכתב המלצה לטיפול בקנאביס‬ ‫רפואי‪ .‬על הרופא המטפל לבצע מעקב‬ ‫אחר מצב החולה מדי שלושה חודשים‪ .‬רוב‬ ‫תופעות הלוואי קלות וזמניות‪ ,‬כגון צריבה‬ ‫בגרון‪ ,‬טעם רע בפה‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬חולשה‪,‬‬ ‫בחילה קלה וכדומה‪ .‬לעתים יש עלייה‬ ‫בחרדה‪ ,‬ובמצבים נדירים מאוד פסיכוזה‪,‬‬ ‫לרוב זמנית‪ ,‬ושינויים חריפים בתפיסה‪,‬‬ ‫בעיקר בזיכרון‪ ,‬בעקבות שימוש במינונים‬ ‫גבוהים‪ .‬עצירויות קשות‪ ,‬שנגרמות מתרופות‬ ‫אופיואידיות‪ ,‬אינן קיימות בקנאביס‪.‬‬ ‫תכשיר חדש המופק מצמח הקנאביס‬ ‫(®‪ )Sativex‬פותח לשימושם של חולים‬ ‫הסובלים מכאב למרות משככי הכאבים‬ ‫שהם נוטלים‪ .‬התרופה מסופקת כתרסיס‬ ‫(להתזה תחת הלשון)‪ ,‬המאפשר לחולה מינון‬ ‫מבוקר ונשלט‪ .‬נכון לעת כתיבת החוברת‪,‬‬ ‫תרופה זו עדיין אינה כלולה בסל הבריאות‬ ‫לטיפול בכאב‪.‬‬ ‫אנמיה‬ ‫תופעה אופיינית לסרטן בכלל ולמטופלים‬ ‫המקבלים כימותרפיה בפרט‪ .‬אנמיה גורמת‬ ‫לחולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬ירידה בכושר הגופני וירידה‬ ‫באיכות החיים‪.‬‬ ‫הטיפול נגד אנמיה כולל‪:‬‬ ‫‪ .1‬מתן עירוי דם – שיפור מהיר ברמת‬ ‫ההמוגלובין במחיר תופעות לוואי ("תגובה‬ ‫לדם") וסכנת זיהומים שונים‪.‬‬ ‫‪41‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫‪ .2‬מתן אריתרופויטין (רקורמון‪ ,‬אפרקס‪,‬‬ ‫ארנספ)‪ :‬הורמון המזרז את ייצור כדוריות‬ ‫הדם האדומות אצל המטופל‪.‬‬ ‫‪ .3‬חשוב ביותר לספק לגוף ברזל (חומר גלם‬ ‫לייצור המוגלובין) בטבליות או בעירוי ברזל‪.‬‬ ‫חשוב לספק גם חומצה פולית וויטמין ‪.B12‬‬ ‫‪ .4‬ספירת תאי דם לבנים ("ספירה לבנה")‪:‬‬ ‫ספירה לבנה טובה ביום הטיפול מאפשרת‬ ‫מתן כימותרפיה‪ .‬ספירה נמוכה לא‬ ‫תאפשר מתן טיפול במינון המתוכנן מראש‪:‬‬ ‫צריך להקטין את המינון כדי לשמור על‬ ‫הספירה‪ ,‬וגם לדחות את הטיפול למועד‬ ‫שבו הספירה תהיה טובה‪ .‬הקטנת המינון‬ ‫עלולה להפחית מיעילות הטיפול‪ .‬ובצורה‬ ‫כזו ‪ -‬איכות החיים תיפגע‪ .‬צריך‪ ,‬אם‬ ‫כן‪ ,‬לשמור על הספירה הלבנה בעזרת‬ ‫תכשירים המעודדים את מח העצם לייצר‬ ‫כדוריות לבנות תוך זמן קצר‪ .‬להקטנת‬ ‫הסיכון לזיהום והקטנת הצורך באשפוז‬ ‫קיימים בשוק שני תכשירים‪ Neupogen :‬או‬ ‫‪ .Granocyte‬תכשיר חדש בשם ‪Neulastim‬‬ ‫שווה ערך ביעילותו ל‪ 10-‬זריקות רצופות‬ ‫של נויפוגן‪.‬‬ ‫הטיפול התומך נגד תסמיני‬ ‫המחלה ונגד התופעות הנלוות‬ ‫קשיי שינה‪ :‬תרופות מיישנות‪ ,‬תרופות הרגעה‪.‬‬ ‫חמצן ביתי‪ :‬מחולל חמצן‪ ,‬בלון‪ .‬אינהלציה‬ ‫להקלת הנשימה וריכוך הפרשות‪.‬‬ ‫סטרואידים‪ :‬לשיפור הנשימה‪ ,‬התיאבון‪,‬‬ ‫ההרגשה הכללית‪.‬‬ ‫מגבירי תיאבון‪ .megace :‬כלכלה עשירה‬ ‫ומאוזנת‪ :‬אנשור‪ ,‬סקנדישייק (אפשר לערבב‬ ‫עם שמנת מתוקה לשיפור הערך הקלורי)‪,‬‬ ‫אוסמולייט ועוד‪.‬‬ ‫טיפול פה‪ :‬מונע פטרת ופצעים‪.‬‬ ‫תרופות נגד דיכאון‪ :‬כמו ‪.cipralex‬‬ ‫פאה‪ :‬כדאי להכין מבעוד יום לפי המראה‬ ‫המקורי‪ ,‬או לבחור שילוב כימותרפי יותר‬ ‫ידידותי‪.‬‬ ‫פורטקט‪ :‬למתן עירויים‬ ‫חיסון נגד שפעת‪ :‬לברר עם האונקולוג בכל‬ ‫מקרה‪.‬‬ ‫נוזלים‪ :‬חשוב לשתות נוזלים רבים ‪ -‬מים‪ ,‬תה‪,‬‬ ‫תה צמחים או מרק ‪ -‬כדי למנוע התייבשות‪,‬‬ ‫‪42‬‬ ‫מומלץ לצרוך לפחות ‪ 1.5‬ליטרים ליום‪ .‬אם‬ ‫הבחילה וההקאות אינן מאפשרות לשתות‬ ‫כדרוש‪ ,‬יש להגיע לאשפוז יום אונקולוגי ולקבל‬ ‫עירוי נוזלים‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫איני יכול לקחת אתכם מארץ התלאות אל‬ ‫ארץ הפלאות‪ .‬הטיפול בסרטן הריאות מורכב‬ ‫יותר מאכילת פטרייה (כמו בסיפור של אליס)‬ ‫או נטילת שיקוי קסמים (כמו בסיפורי הארי‬ ‫פוטר)‪ .‬הטיפול נועד להשתלט על המחלה ועל‬ ‫תופעותיה‪ ,‬להאריך את תוחלת החיים ולשפר‬ ‫את איכותם‪.‬‬ ‫איכות החיים היא פונקציה של הרצון‪ ,‬היכולת‪,‬‬ ‫הידע‪ ,‬התמיכה המשפחתית והסביבתית‪,‬‬ ‫הטיפול הספציפי והרומן עם האונקולוג‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪1. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al: The‬‬ ‫‪European Organization for Research and Treatment‬‬ ‫‪of Cancer QLQ-C30: A quality-of-life instrument for‬‬ ‫‪use in international clinical trials in oncology. J Natl‬‬ ‫‪Cancer Inst 85:365-376, 1993‬‬ ‫‪2. Meta-analysis, BMJ 1995;7:899‬‬ ‫‪3. Fernandez et al, Acta Oncol 1989‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫דבר העורכים‬ ‫לפי נתוני רישום הסרטן הלאומי בישראל‪ ,‬אובחנו בישראל בשנת ‪ 2007‬ממאירויות גינקולוגיות חדשות‬ ‫בכ‪ 1,150-‬נשים‪ .‬גידולי אברי המין הנשיים כוללים בין השאר את גידולי השחלה‪ ,‬רירית הרחם‪ ,‬צוואר‬ ‫הרחם‪ ,‬הנרתיק והעריה‪ ,‬וכן את מגוון הגידולים שמקורם ברקמה השלייתית‪ .‬ממאירויות אלה מהוות‬ ‫חלק ניכר מהאבחנות הסרטניות השונות בקרב נשים בגילאים שונים ‪ -‬ילדות‪ ,‬מתבגרות‪ ,‬נשים בגיל‬ ‫הפריון‪ ,‬ונשים לאחר גיל המעבר‪.‬‬ ‫ממאירות גינקולוגית מהווה אתגר טיפולי לא רק בהיבט של ריפוי המחלה‪ .‬להבדיל מממאירויות‬ ‫אחרות‪ ,‬אבחנה של ממאירות גינקולוגית כרוכה‪ ,‬מיידית‪ ,‬במספר היבטים נוספים הדורשים התייחסות‬ ‫ספציפית מצד הצוות המטפל‪ .‬היבטים אלה כוללים פגיעה בדימוי הגוף ובדימוי ה"אני" הנשי של‬ ‫המטופלת‪ ,‬פגיעה בפריון‪ ,‬פגיעה באיכות החיים עם הפסקת הפעילות ההורמונלית אצל חלק‬ ‫מהמטופלות ומשמעויות תורשתיות לאישה‪ ,‬צאצאיה וקרובי משפחתה‪ .‬יעדי הטיפול בנשים אלה‬ ‫כוללים מתן טיפול מיומן ועדכני על כל מורכבויותיו והענקת תמיכה המלווה בקבלת המידע הדרוש‬ ‫על מנת לתת את מירב הסיכוי להחלמה או להארכת החיים‪ ,‬תוך הפחתת החששות והחרדות של‬ ‫החולות ובני משפחתן‪ ,‬ושיפור איכות חייהן ככל שניתן ‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות‪ ,‬חלה התקדמות רבה בטיפול ובשימור הפריון בקרב חולות סרטן בכלל ובקרב‬ ‫נשים עם ממאירויות באברי המין הנשיים‪ .‬המחלקות והיחידות הגינקולוגיות‪-‬אונקולוגיות מאוישות‬ ‫בדרך כלל בצוותים רב‪-‬מקצועיים לצורך מתן מענה לטיפול רצוף בנשים לאורך תקופה ממושכת ‪-‬‬ ‫מהאבחון עד השיקום‪ ,‬או חלילה עד הפטירה‪ .‬היערכות זו מסייעת למטופלות‪ ,‬למלוויהן ולבני‬ ‫משפחותיהן להתמודד בהצלחה ובאומץ עם התהליך ומחזקת את הקשר ההדדי ואת תחושת‬ ‫הסיפוק בקרב הצוות המטפל‪.‬‬ ‫על רקע השינויים והעדכונים השונים בשני העשורים האחרונים הוחלט להוציא את אסופת מאמרי‬ ‫העדכון בגינקולוגיה אונקולוגית‪ ,‬המופיעה בחוברת זו‪ .‬אסופת מאמרים זו כוללת פרקים העוסקים‬ ‫במניעה‪ ,‬באבחון ובטיפול בממאירויות גינקולוגיות ובבעיות הנובעות מהן‪ ,‬בהתבסס על הספרות‬ ‫הרפואית והמחקר המדעי העדכני‪.‬‬ ‫בחוברת נכללו פרקים העוסקים בעדכונים אודות סוגי הטיפולים הנהוגים כיום בטיפול בסרטן רירית‬ ‫הרחם ובסרטן השחלה‪ ,‬בחידושים ברדיותרפיה בממאירויות גינקולוגיות ובממאירויות גינקולוגיות‬ ‫נדירות‪ .‬הקדשנו פרקים מיוחדים לנושאים הנוגעים לטיפולים משמרי פריון‪ ,‬הן באפשרויות שימור‬ ‫הפריון העומדות בפני הרופאים המנתחים מבלי לפגוע ביעילות הטיפול הניתוחי והן באפשרויות‬ ‫השונות לשמר את רזרבת הפריון בגוף האישה או מחוצה לו‪ .‬פרקים נוספים עוסקים בנושאים‬ ‫השנויים במחלוקת‪ ,‬כמו האפשרות לאבחנה מוקדמת של סרטן שחלה בעזרת בדיקות סקר ובחיוניות‬ ‫השימוש בחיסון כנגד וירוס הפפילומה‪.‬‬ ‫כחלק מהנושאים המשיקים דרך קבע לתחום עיסוקנו כגינקולוגים‪-‬אונקולוגים כללנו גם מאמרים‬ ‫המפרטים את הקשר בין מוטציות גנטיות שונות לממאירויות גינקולוגיות ומאמרים העוסקים בשאלות‬ ‫פופולריות כגון מהות הקשר בין שימוש בגלולות למניעת הריון לבין גידולים באברי המין הנשיים‬ ‫והקשר בין טיפולי פריון לבין מחלת הסרטן‪ .‬כל זאת‪ ,‬כאמור‪ ,‬על פי המידע העדכני הקיים כיום‪.‬‬ ‫לסיום‪ ,‬כללנו שני מאמרים העוסקים בחקירת סגנונות התמודדות ותמיכה חברתית ומשפחתית‬ ‫בקרב מטופלות עם ממאירות גינקולוגית‪.‬‬ ‫בכתיבת מאמרים אלה השתתפו רופאים וחוקרים מהמובילים בתחומם בישראל‪ .‬השתדלנו שתהיה‬ ‫נציגות לחלק ניכר מהמרכזים הרפואיים לאורכה של ישראל‪ .‬אנו מודים לכלל הכותבים‪ ,‬שנענו‬ ‫למשימה ותרמו את תרומתם לאסופת מאמרים זו‪.‬‬ ‫אנו תקווה כי אסופת המאמרים תעשיר אתכם בידע מהימן ועדכני ותהווה בידיכם כלי מוצלח להמשך‬ ‫עבודתכם המקצועית‪.‬‬ ‫ד"ר תמר ספרא‬ ‫ד"ר יעקב קורח‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫אבחון מוקדם ומניעה של סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי – האם אפשרי?‬ ‫ד"ר טליה לוי‬ ‫מנהלת היחידה לגינקולוגיה אונקולוגית‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש א‪ .‬וולפסון‬ ‫הקדמה‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי הוא גורם התמותה‬ ‫העיקרי מממאירות גינקולוגית בנשים‬ ‫[‪ .]1,2‬בארה"ב אחת מכל ‪ 70‬נשים תחלה‬ ‫בסרטן השחלה ואחת מכל ‪ 100‬נשים תמות‬ ‫ממחלתה [‪ .]1‬בישראל מאובחנות מדי שנה‬ ‫כ‪ 207-‬נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי‬ ‫[‪ .]3‬התמותה הגבוהה מהמחלה מוסברת‬ ‫בחלקה על ידי הגילוי המאוחר שלה‪ :‬רק‬ ‫‪ 19%‬מהמקרים מתגלים בשלב שבו ההליך‬ ‫הסרטני מוגבל לשחלה‪ ,‬ורוב המקרים (‪)68%‬‬ ‫מתגלים בשלב שבו המחלה מפושטת [‪.]1‬‬ ‫כחלק מסרטן שחלה אפיתליאלי כוללים‬ ‫גם את סרטן החצוצרות וסרטן צפק ראשוני‬ ‫שהיסטולוגית וביולוגית דומים לסרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי ומטופלים באופן דומה‪.‬‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי הוא תלוי גיל‪ .‬רוב‬ ‫החולות הן פוסט‪-‬מנופאוזליות וגיל האבחון‬ ‫הממוצע הוא ‪ 63‬שנים‪ .‬גורמי הסיכון העיקריים‬ ‫להתפתחות המחלה קשורים לאי פריון‪ ,‬טיפול‬ ‫הורמונלי והיסטוריה משפחתית [‪ .]1‬סיפור‬ ‫משפחתי של סרטן שד ושחלה הוא גורם סיכון‬ ‫משמעותי בנשים יהודיות‪.‬‬ ‫סרטן שחלה תורשתי מהווה כ‪ 10%-‬ממקרי‬ ‫סרטן השחלה בעולם המערבי [‪ ,]1‬אולם‬ ‫בנשים יהודיות‪ ,‬ובעיקר אשכנזיות‪ ,‬עם‬ ‫סרטן שחלה שיעור זה הינו ‪.]4[ 29%-44%‬‬ ‫רוב הממאירויות השחלתיות המשפחתיות‬ ‫קשורות למוטציות בגנים ‪ BRCA1‬ו‪,BRCA2-‬‬ ‫עם מיעוט מקרים גם בקרב נשים הסובלות‬ ‫מ‪Hereditary nonpolyposis colorectal-‬‬ ‫‪.]1[ cancer (Lynch II) syndrome‬‬ ‫הדירוג לשלבים של סרטן שחלה הוא אנטומי‬ ‫לפי שיטת ‪ :FIGO‬בשלב ‪ I‬השאת מוגבלת‬ ‫לשחלה אחת או לשתיהן‪ ,‬בשלב ‪ II‬יש פיזור‬ ‫באגן‪ ,‬בשלב ‪ III‬יש פיזור מחלה בבטן עליונה‬ ‫או בבלוטות רטרו‪-‬פריטוניאליות ובשלב ‪ IV‬יש‬ ‫גרורות מרוחקות מחוץ לחלל הבטן או בתוך‬ ‫פרנכימת איברי בטן כגון כבד או טחול‪.‬‬ ‫הטיפול בסרטן שחלה אפיתליאלי הינו‬ ‫שילוב של כירורגיה וכימותרפיה‪ .‬רוב הנשים‬ ‫(‪ )75%-80%‬מגיבות לטיפול הראשוני‪ ,‬אולם‬ ‫רובן תחוונה הישנות של המחלה ובסופו‬ ‫של דבר תמותנה ממנה‪ .‬ההישרדות לחמש‬ ‫שנים בחולות שאובחנו עם סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי מפושט בשלב מתקדם שעברו‬ ‫טיפול אופטימלי הוא כ‪ .]5[ 30%-‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫בנשים המאובחנות בשלבים מוקדמים כאשר‬ ‫הגידול מוגבל לשחלה שיעורי ההישרדות‬ ‫לחמש שנים גבוהים יותר ‪ - 57%-94% -‬וחלקן‬ ‫אפילו נרפאות ממחלתן [‪.]6‬‬ ‫בדיקות סריקה‬ ‫מטרתה העיקרית של בדיקת סריקה היא‬ ‫לאבחן גידולים בעודם במצב טרום סרטני‪,‬‬ ‫טרם הפיכתם לממאירים‪ .‬אולם‪ ,‬בסרטן‬ ‫שחלה לא ידוע לנו על קיומו של מצב טרום‬ ‫סרטני שבאם אינו מטופל יהפוך לממאיר‪,‬‬ ‫בדומה לשינויים הטרום סרטניים בסרטן‬ ‫צוואר הרחם ובסרטן המעי הגס‪ .‬כלומר‪,‬‬ ‫באין מטרה טרום סרטנית ברורה לטיפול‬ ‫מוקדם סביר‪ ,‬יש להניח שבדיקת הסריקה‬ ‫לא תוביל לריפוי‪ .‬אולם אם בדיקת הסריקה‬ ‫תוכל לגלות את המחלה בראשיתה‪ ,‬כאשר‬ ‫היא מוגבלת לשחלה‪ ,‬ייתכן שטיפול מוקדם‬ ‫ישפר הישרדות‪ ,‬כפי שאכן מתקבל מתוצאות‬ ‫הטיפול בנשים שאובחנו כאשר מחלתן הייתה‬ ‫בשלב התחלתי‪.‬‬ ‫כדי שבדיקת סריקה תהיה יעילה באיתור‬ ‫מחלה עליה להיות בעלת רגישות (לאתר‬ ‫את הנשים החולות) וסגוליות (לנפות נכון את‬ ‫הנשים הבריאות) גבוהות‪ .‬בדיקת סריקה עם‬ ‫רגישות וסגוליות נמוכות עבור סרטן השחלה‬ ‫תגרום לכך ששיעורי הכוזב החיובי והשלילי‬ ‫יהיו גבוהים ויגרמו לאבחון לא נכון של נגעים‬ ‫תוך ביצוע ניתוחים מיותרים‪ .‬מעבר להיותה‬ ‫יעילה ואמינה‪ ,‬בדיקת סריקה צריכה להיות‬ ‫קלה לביצוע וזולה‪ ,‬אחרת לא תוכל להיות‬ ‫מיושמת על כלל האוכלוסייה‪.‬‬ ‫חישובים סטטיסטיים המבוססים על היארעות‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי באוכלוסייה מראים‬ ‫כי בדיקת סריקה יעילה צריכה להיות עם‬ ‫רגישות של מעבר ל‪ 75%-‬וסגוליות של יותר‬ ‫מ‪ 99.6%-‬על מנת לקבל ערך ניבוי חיובי של‬ ‫‪ .]7-10[ 10%‬בחישוב כזה יבוצעו‪ ,‬למשל‪,‬‬ ‫כ‪ 10-‬עד ‪ 30‬ניתוחים לצורך איתור מקרה יחיד‬ ‫של סרטן השחלה [‪.]9‬‬ ‫בדיקות הסריקה שנבחנו עד היום כוללות‪:‬‬ ‫תסמינים‪ ,CA-125 ,‬בדיקת אולטרה‪-‬סאונד‬ ‫ואגינלי‪ ,‬שילוב של שתי הבדיקות האחרונות‬ ‫וסמנים ביולוגיים חדשים שעדיין נמצאים‬ ‫במסגרת מחקרית‪.‬‬ ‫בדיקות סריקה לאיתור סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי מיושמות בעיקר בנשאיות מוטציות‬ ‫‪ BRCA‬או בנשים עם היסטוריה משפחתית‬ ‫‪45‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫משמעותית של סרטן שד ו‪/‬או שחלה‪,‬‬ ‫בשל ההיארעות הגבוהה של סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי באוכלוסייה זו‪.‬‬ ‫תלונות סובייקטיביות‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי הוגדר שנים רבות‬ ‫כ"רוצח השקט"‪ ,‬מאחר שהמחלה נחשבה‬ ‫כחסרת סימפטומים עד לשלבים המאוחרים‪.‬‬ ‫לאחרונה התברר כי טענה זו אינה נכונה‪ .‬לרוב‬ ‫חולות סרטן שחלה אפיתליאלי יש תסמינים‬ ‫המקדימים במספר חודשים את ההופעה‬ ‫הקלינית של המחלה‪ ,‬אולם התסמינים אינם‬ ‫ספציפיים‪.‬‬ ‫ב‪ 2006-‬דיווחו ‪ Goff‬וחבריה [‪ ]11‬כי ב‪89%-‬‬ ‫מהנשים שאובחנו עם סרטן שחלה בשלב‬ ‫מוקדם (‪ )I-II‬וב‪ 97%-‬מהנשים שאובחנו בשלב‬ ‫מתקדם (‪ )III-IV‬היו תלונות של כאבי בטן ו‪/‬או‬ ‫אגן‪ ,‬תפיחות בטן וקושי באכילה ו‪/‬או תחושת‬ ‫מלאות‪ .‬בנשים אלה אבחון סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי נעשה רק כעבור חודשים מהופעת‬ ‫התסמינים‪ ,‬בעיקר בשל חוסר שיוכם לבעיה‬ ‫גינקולוגית‪.‬‬ ‫אם תסמינים אלה מופיעים יותר מ‪ 12-‬פעמים‬ ‫בחודש וחוזרים על עצמם במשך פחות משנה‪,‬‬ ‫יש להם רגישות של ‪ 56.7%‬לאבחון שלב‬ ‫מחלה מוקדם ו‪ 79.5%-‬לאבחון שלב מתקדם‪.‬‬ ‫הסגוליות הייתה ‪ 90%‬עבור נשים מעל גיל ‪50‬‬ ‫שנה ו‪ 86.7%-‬עבור נשים צעירות יותר‪ .‬אם‬ ‫מוסיפים לאינדקס תסמינים זה נוכחות ערכי‬ ‫‪ CA-125‬מוגברים‪ ,‬ניתן להגיע לרגישות של‬ ‫יותר מ‪ 89.3%-‬באיתור חולות עם סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי בשלב מוקדם אך עם סגוליות של‬ ‫‪.]12[ 83.5%‬‬ ‫בעקבות עבודות אלה ה‪Gynecologic-‬‬ ‫‪ ,Cancer Foundation‬ה‪American Cancer-‬‬ ‫‪ Society‬וה‪Society of Gynecologic -‬‬ ‫‪ Oncology‬המליצו כי נשים עם תלונות כאלה‬ ‫יפנו לרופא המטפל לשלילת סרטן שחלה‬ ‫[‪ .]6‬אך למרות שאינדקס התסמינים מעלה‬ ‫את המודעות לשלילת סרטן השחלה‪ ,‬הוא‬ ‫אינו מספיק אמין כבדיקת סריקה‪ .‬כמו כן‪ ,‬אין‬ ‫עדיין מחקרים פרוספקטיביים שבדקו את‬ ‫‪46‬‬ ‫נכונות האינדקס ביכולתו להפריד בין נשים‬ ‫חולות לבריאות ושלהן תסמינים דומים‪ .‬יתרה‬ ‫מכך‪ ,‬נתונים מהשנים האחרונות מראים כי‬ ‫ייתכן שאין קשר בין משך הסימפטומים ודחיית‬ ‫האבחנה לשלב שבו סרטן שחלה מתגלה‬ ‫ולהישרדות הכללית [‪.]13,14‬‬ ‫לאחרונה פורסם מחקר אוסטרלי שכלל‬ ‫‪ 1,463‬נשים עם סרטן שחלה‪ ,‬שענו על שאלון‬ ‫כתוב וראיון טלפוני [‪ .]15‬לרובן‪ ,80% ,‬היה‬ ‫סרטן שחלה חודרני ול‪ 19%-‬היה גידול שחלתי‬ ‫מדרגת ממאירות נמוכה (‪Borderline Ovarian‬‬ ‫‪ .)Tumor, BOT‬רוב הנשים עם סרטן חודרני‬ ‫התגלו בשלב ‪ III‬ו‪ )71%( IV-‬ו‪ 29%-‬התגלו‬ ‫בשלב ‪ .I-II‬משך הזמן מהופעת התסמינים‬ ‫ועד לאבחון הממאירות לא השפיע על שלב‬ ‫המחלה באבחון או על משך ההישרדות‬ ‫הכללית‪ .‬להיפך‪ ,‬רוב הנשים האסימפטומטיות‬ ‫התגלו עם מחלה בשלב ראשוני או עם גידולי‬ ‫‪ .BOT‬תוצאות אלה מרמזות כי ייתכן שגידולי‬ ‫שחלה בשלב מוקדם שונים מבחינה גנטית‬ ‫מולקולרית מגידולי השחלה בשלב מתקדם‪,‬‬ ‫ולכן גם מתגלים כאשר הם מוגבלים לשחלה‬ ‫ומשך הזמן לאבחנה אינן משפיע על מהלך‬ ‫המחלה‪ .‬מאידך‪ ,‬בגידולים שמאובחנים בשלב‬ ‫מתקדם‪ ,‬ברגע שיש הופעת סימפטומים‬ ‫המחלה כבר מספיק מפושטת‪ ,‬המהלך‬ ‫הקליני כבר נקבע ואבחון מוקדם בעת הופעת‬ ‫הסימפטומים לא משפר את ההישרדות‪.‬‬ ‫סמני גידול‬ ‫סמן הגידול הנפוץ ביותר באבחון סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי הוא ה‪ .CA-125-‬זהו חלבון מוצין‬ ‫ממברנלי (‪ )MUC16‬עשיר בשרשראות סוכר‬ ‫המופרש מתאי אפיתל צ'לומי‪ ,‬ולו תפקיד‬ ‫מרכזי בהתפתחות ממאירות ושליחת גרורות‬ ‫[‪ .]16‬רמת ‪ CA-125‬מעבר ל‪U/mL 35-‬‬ ‫נמצאה ב‪ 90%-‬מהנשים עם סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי מתקדם‪ ,‬בעיקר מסוג ‪.serous‬‬ ‫אולם בשלבי מחלה ראשוניים רמה מוגברת‬ ‫מופיעה רק ב‪ 50%-‬מהמקרים [‪.]8,9,17‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬הוא אינו ספציפי ורמתו יכולה‬ ‫להיות מוגברת במצבים שפירים כגון הריון‪,‬‬ ‫נוכחות שרירני רחם‪ ,‬אנדומטריוזיס‪ ,‬דלקת‬ ‫אגן‪ ,‬תוספתן או דיברטיקוליטיס‪ ,‬ובמצבים‬ ‫ממאירים שלא ממקור שחלתי כגון סרטן‬ ‫רחם‪ ,‬פנקראס‪ ,‬שד‪ ,‬מעי ועוד [‪.]8,18‬‬ ‫עבודות רטרוספקטיביות קטנות שבדקו‬ ‫את ערכי ‪ CA-125‬לפני אבחון סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי הראו כי קיימת עלייה בערכים‬ ‫בשנים שקדמו לאבחון [‪ ]19‬עם סגוליות‬ ‫של ‪ 99.7%‬וערך ניבוי חיובי של ‪.]20[ 16%‬‬ ‫בעקבות נתונים אלה הועלתה ההנחה שייתכן‬ ‫ש‪ CA125-‬יכול לשמש גם כבדיקת סריקה‬ ‫בשילוב עם בדיקות נוספות‪.‬‬ ‫בדיקת אולטרה‪-‬סאונד‬ ‫אולטרה‪-‬סאונד ואגינלי (‪Transvaginal‬‬ ‫בדיקה אגנית‬ ‫כאשר סרטן שחלה אפיתליאלי מאובחן‬ ‫בשלב מתקדם‪ ,‬יש ממצאים ברורים בבדיקה‬ ‫הגופנית והגינקולוגית‪ .‬לרוב יש מיימת וגוש‬ ‫בבטן עליונה שהוא אומנטום התפוס על ידי‬ ‫גידול‪ .‬בבדיקת האגן ניתן להרגיש גוש לרוב‬ ‫נוקשה‪ ,‬דו‪-‬צדדי ומקובע‪ .‬אולם אין ממצאים‬ ‫חד משמעיים שיבדילו ממצא ממאיר מממצא‬ ‫שפיר‪ ,‬ולכן הסיכוי שבדיקה גינקולוגית תאתר‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי בשלב התחלתי הינו‬ ‫נמוך ביותר‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬הרגישות למציאת‬ ‫ממצא אגני כלשהו בבדיקה גינקולוגית היא‬ ‫‪ 45%‬בלבד [‪.]6‬‬ ‫‪ )Sonography, TVS‬הוא למעשה בדיקת‬ ‫הדימות היעילה והזולה ביותר בהדגמת‬ ‫שחלות‪ .‬בדיקה זו מנסה להבדיל בין ממצא‬ ‫שחלתי שפיר לממאיר על סמך פרמטרים של‬ ‫מראה הממצא‪ :‬גודלו‪ ,‬נפחו‪ ,‬תוכנו (מכיל נוזל‬ ‫צלול‪ ,‬נוזל עכור‪ ,‬אזורים סולידיים‪ ,‬מחיצות)‪,‬‬ ‫מראה הדופן (חלק‪ ,‬בעל פפילציות)‪.‬‬ ‫ב‪ 1987-‬הוקם ה‪University of Kentucky-‬‬ ‫‪ Ovarian Cancer Screening Project‬על מנת‬ ‫לבדוק את היעילות של בדיקת ‪ TVS‬אחת‬ ‫בשנה כבדיקת סריקה לאיתור מוקדם של‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי [‪ .]21‬נשים שבהן‬ ‫נצפו ממצאים לא תקינים חזרו על בדיקת‬ ‫ה‪ TVS-‬תוך ארבעה עד שישה שבועות‪ .‬אם‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫הממצאים הפתולוגיים נשארו‪ ,‬הן ביצעו גם‬ ‫בדיקת דם ל‪ .CA-125-‬הממצאים הסונוגרפיים‬ ‫הושוו לתוצאות מעקב ו‪/‬או ניתוח‪.‬‬ ‫ב‪ 2007-‬פורסמו נתונים עדכניים של ‪25,327‬‬ ‫נשים שנכללו במחקר [‪ .]22‬ב‪ 364-‬נשים‬ ‫[‪ ]1.4%‬היה ממצא שחלתי פרסיסטנטי‬ ‫בבדיקת האולטרה‪-‬סאונד שהצריך הוצאה‬ ‫כירורגית‪ .‬רובם‪ ,313 ,‬היו שפירים‪ 35 ,‬היו‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי‪ 9 ,‬היו ‪ ,BOT‬והיו עוד‬ ‫שבעה מקרים של סרטן גרורתי לשחלה‪.‬‬ ‫תוצאות אלה נתנו רגישות של ‪ ,85%‬סגוליות‬ ‫של ‪ 98.7%‬וערך ניבוי חיובי ושלילי של ‪14%‬‬ ‫ו‪ 99.9%-‬בהתאמה לאיתור סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬מאחר ש‪ 64%-‬מגידולי‬ ‫השחלה הממאירים התגלו בשלב ‪ ,I‬הסיקו‬ ‫החוקרים כי ביצוע של ‪ TVS‬אחת לשנה יעיל‬ ‫באבחון מוקדם ובהפחתת שיעורי התמותה‬ ‫מסרטן שחלה אפיתליאלי‪.‬‬ ‫מחקר דומה [‪ ]23‬בדק ביצוע ‪ TVS‬כל שישה‬ ‫חודשים בנשים אסימפטומטיות עם סיכון‬ ‫מוגבר ללקות בסרטן שחלה אפיתליאלי‬ ‫בשל היסטוריה משפחתית‪ .‬נבדקו ‪4,526‬‬ ‫נשים שבהן נמצאו ‪ 98‬ממצאים שחלתיים‬ ‫פרסיסטנטיים ו‪ 49-‬הצריכו כריתה כירורגית‪.‬‬ ‫ב‪ 11-‬מקרים נתגלה סרטן שחלה אפיתליאלי‪,‬‬ ‫וכל המקרים היו בשלב מתקדם‪ .‬ההבדל בין‬ ‫תוצאות מחקרים אלה מדגיש את המוגבלות‬ ‫העיקרית של האולטרה‪-‬סאונד כבדיקת‬ ‫סריקה‪ :‬תוצאות הבדיקה תלויות באופן‬ ‫הבדיקה ובפענוח שהבודק נותן לממצאים‪,‬‬ ‫ולכן עלול להיות חוסר אחידות בתוצאות‬ ‫בין בודקים שונים עבור אותה אישה‪ .‬חוסר‬ ‫אחידות זה בא לידי ביטוי בטווח תוצאות בין‬ ‫מרכזים שונים [‪ ,]24‬עם רגישות של ‪82%-‬‬ ‫‪ 91%‬וסגוליות של ‪ ,68%-81%‬בניסיון להבדיל‬ ‫בין ממצאים שפירים לממאירים [‪ .]6‬הרוב לא‬ ‫משיגים את התוצאות הטובות שמפרסמת‬ ‫הקבוצה מקנטאקי‪.‬‬ ‫חוסר אחידות קיים גם לגבי תוצאות מחקרים‬ ‫שבדקו את תפקיד בדיקת הדופלר צבע‬ ‫בשילוב עם מראה הממצא באולטרה‪-‬סאונד‬ ‫ככלי אבחנתי‪ .‬התיאוריה שמאחורי בדיקת‬ ‫הדופלר הסתמכה על היות גידולים ממאירים‬ ‫עשירים בכלי דם בעלי דופן דק‪ ,‬ולכן עם‬ ‫תנגודת נמוכה לזרימת דם בהשוואה לגידולים‬ ‫שפירים‪ .‬שילוב בדיקת האולטרה‪-‬סאונד עם‬ ‫דופלר צבע הניב רגישות של ‪ 86%‬וסגוליות‬ ‫של ‪ 91%‬בלבד [‪ .]6‬שימוש ב‪Power-Doppler-‬‬ ‫או ב‪,Three Dimentional Power Dopler-‬‬ ‫(‪ )3DPD‬לא שיפר את התוצאות [‪.]25,26‬‬ ‫שילוב של בדיקת אולטרה‪-‬‬ ‫סאונד וגינלי עם ‪CA-125‬‬ ‫כיוון שאף אחת מהבדיקות כבדיקה בודדת‬ ‫לא נמצאה יעילה כבדיקת סריקה‪ ,‬נחקרה‬ ‫האפשרות של שילוב של ‪ TVS‬יחד עם‬ ‫‪ CA-125‬במטרה לשפר את התוצאות‪ .‬מחקר‬ ‫בריטי פרוספקטיבי רב‪-‬מרכזי (‪United‬‬ ‫‪Kingdom Collaborative Trial of Ovarian‬‬ ‫‪ )Cancer Screening, UKCTOCS‬כלל‬ ‫‪ 202,638‬נשים פוסט‪-‬מנופאוזליות בגילים‬ ‫‪ 50-74‬שנה שחולקו לשלוש קבוצות‪101,359 :‬‬ ‫נשים היוו קבוצת ביקורת; ‪ 50,640‬נשים עברו‬ ‫בדיקה שנתית של ‪ CA-125‬ואם היא לא הייתה‬ ‫תקינה במהלך המעקב הן עברו גם בדיקת‬ ‫‪ ;TVS‬בקבוצה השלישית נכללו ‪ 50,639‬נשים‬ ‫שעברו בדיקת ‪ TVS‬אחת לשנה [‪ .]7‬בקבוצת‬ ‫הנשים שנבדקו על ידי הבדיקה המשולבת‬ ‫של ‪ CA-125‬תחילה ואולטרה‪-‬סאונד היו‬ ‫משמעותית פחות נשים שנזקקו לבדיקות‬ ‫חוזרות‪ ,‬הערכה קלינית וניתוח בשל תוצאות‬ ‫לא תקינות‪ ,‬בהשוואה לקבוצת הנשים שנבדקו‬ ‫על ידי אולטרה‪-‬סאונד בלבד‪ .‬סך הכל נתגלו‬ ‫‪ 42‬נשים בקבוצת הבדיקה המשולבת ו‪45-‬‬ ‫נשים בקבוצת האולטרה‪-‬סאונד עם סרטן‬ ‫שחלות‪ ,‬חצוצרות או צפק ראשוני‪ .‬מהן‪48.3% ,‬‬ ‫אובחנו בשלבים התחלתיים ‪ ,I-II‬ללא הבדל‬ ‫מובהק בין קבוצות המחקר‪ .‬סך הכל בקבוצת‬ ‫הבדיקה המשולבת הרגישות‪ ,‬סגוליות וערך‬ ‫ניבוי חיובי לאיתור ממצאים סרטניים (ללא‬ ‫‪ )BOT‬היו ‪ 99.8% ,89.5%‬ו‪ 35.1%-‬בהתאמה‪,‬‬ ‫בהשוואה ל‪ 98.2% ,75.9%-‬ו‪ 2.8%-‬בהתאמה‬ ‫בקבוצת בדיקת האולטרה‪-‬סאונד‪ .‬סגוליות‬ ‫הבדיקה המשולבת הייתה גבוהה באופן‬ ‫מובהק בהשוואה לבדיקת האולטרה‪-‬סאונד‬ ‫כבדיקה בודדת‪.‬‬ ‫מסקנת החוקרים הייתה ששילוב הבדיקות‬ ‫ניתן לביצוע ועונה על הקריטריונים הראשוניים‬ ‫של בדיקת סריקה לסרטן שחלה‪ .‬אך מאחר‬ ‫שאין עדיין נתונים לגבי שיעורי התמותה‬ ‫מסרטן שחלה בקבוצת הנבדקות ובקבוצת‬ ‫הביקורת לא ניתן להסיק סופית לגבי יעילות‬ ‫הבדיקה המשולבת כבדיקת סריקה‪.‬‬ ‫במקביל התנהל מחקר דומה‪ ,‬פרוספקטיבי‬ ‫ורב‪-‬מרכזי‪ ,‬בארה"ב במסגרת ה‪Prostate,-‬‬ ‫‪,)PLCO( Lung, Colorectal and Ovarian Trial‬‬ ‫שמטרתו הייתה לקבוע אם השילוב של‬ ‫‪ CA-125‬ואולטרה‪-‬סאונד כבדיקת סריקה‬ ‫לסרטן שחלה יכול להפחית את התמותה‬ ‫מסרטן שחלה בזכות הגילוי המוקדם [‪.]27‬‬ ‫במחקר זה נבדקו ‪ 78,216‬נשים פוסט‪-‬‬ ‫מנופאוזליות בגילים ‪ 55-74‬שנים‪ .‬הנשים‬ ‫חולקו לקבוצת מחקר שכללה ‪ 39,105‬נשים‬ ‫שנבדקו אחת לשנה עם ‪ CA-125‬במשך שש‬ ‫שנים ובדיקת ‪ TVS‬אחת לשנה במשך ארבע‬ ‫שנים וקבוצת ביקורת שכללה ‪ 39,111‬נשים‬ ‫להן לא בוצעו הבדיקות הנ"ל והיו במעקב‬ ‫הרגיל שלהן‪ .‬סך הכל נמצאו ‪ 212‬מקרים של‬ ‫סרטן שחלה‪ ,‬חצוצרה וצפק בקבוצת המחקר‬ ‫ו‪ 176-‬בקבוצת הביקורת‪ 72% .‬מהמקרים‬ ‫אובחנו בשלב מתקדם‪ ,‬ללא הבדל בין‬ ‫הקבוצות‪ .‬בקבוצת המחקר ‪ 118‬נשים נפטרו‬ ‫ממחלתן לעומת ‪ 100‬בקבוצת הביקורת‪ .‬לא‬ ‫היה הבדל מובהק סטטיסטית בין הקבוצות‬ ‫מבחינת שיעורי התמותה‪ .‬מבחינת שיעור‬ ‫התערבות כירורגית‪ ,‬בוצעו ‪ 19.5‬ניתוחים‬ ‫לאיתור מקרה סרטן אחד‪ .‬בדיקת האולטרה‪-‬‬ ‫סאונד הייתה קשורה לרוב הניתוחים‬ ‫המיותרים שבוצעו לממצאים שפירים‪ ,‬אך‬ ‫גם איתרה יותר גידולים בשלב התחלתי‪.‬‬ ‫מאידך‪ ,‬הניתוחים היו קשורים ל‪ 15%-‬סיבוכים‬ ‫חמורים‪.‬‬ ‫מסקנת החוקרים הייתה שביצוע בדיקת‬ ‫‪ CA-125‬ו‪ TVS-‬אחת לשנה לא הוכיח את‬ ‫עצמו כבדיקת סריקה יעילה‪ ,‬מאחר שהבדיקה‬ ‫המשולבת לא הייתה קשורה לאבחון מוקדם‬ ‫ולירידה בתמותה מסרטן שחלה והייתה‬ ‫קשורה לשיעור יותר גבוה של ניתוחים וסיבוכי‬ ‫טיפול [‪.]27‬‬ ‫‪47‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫סמנים ביולוגיים‬ ‫התקדמות הטכנולוגיות הביו‪-‬מולקולריות‬ ‫הביאה לגילוי של סמנים מולקולריים שונים‬ ‫הקשורים בסרטן שחלה אפיתליאלי‪ .‬סך‬ ‫הכל עד כה נבדקו יותר מ‪ 30-‬סמנים כאלה‬ ‫בסרום‪ .‬חלקם יכולים להעיד על התפתחות‬ ‫סרטן השחלה כבר שלוש שנים לפני אבחון‬ ‫קליני‪ ,‬אולם הם מגיעים לרמה מדידה בסרום‬ ‫רק שנה לפני האבחון [‪ .]28‬גילוי סמנים אלה‬ ‫לרוב קשור לתוצאות ראשוניות מבטיחות‬ ‫ולהתרגשות גדולה בעולם הרפואה‪ .‬אך‬ ‫ניסיונות חוזרים במרכזים שונים עם חוקרים‬ ‫אחרים מניבים תוצאות פחות מבטיחות‪.‬‬ ‫דוגמה לכך היא ה"חותמת" הפרוטאומית של‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי בסרום שהראתה‬ ‫תוצאות פנטסטיות של אבחון סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי עם רגישות‪ ,‬סגוליות וערך ניבוי‬ ‫חיובי של ‪ 95% ,100%‬ו‪ 94%-‬בהתאמה [‪.]29‬‬ ‫למרבה הצער‪ ,‬אף מעבדה אחרת לא השיגה‬ ‫תוצאות דומות‪ .‬גם בדיקת ה‪OvaSure™-‬‬ ‫שפותחה באוניברסיטת ייל טענה לרגישות‪,‬‬ ‫סגוליות וערך ניבוי חיובי של ‪99.4% ,95.3%‬‬ ‫‪48‬‬ ‫ו‪ 99.3%-‬בהתאמה לאבחון סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי [‪ .]30‬בדיקה זו כוללת שישה‬ ‫סמנים ביולוגיים שנמצאו מוגברים בסרום‬ ‫בנשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי‪ :‬לפטין‪,‬‬ ‫פרולקטין‪ ,‬אוסטיאופונטין ‪Insulin-like,‬‬ ‫‪growth factor II, macrophage inhibitory‬‬ ‫‪ factor‬ו‪ .CA-125-‬התוצאות הראשוניות הביאו‬ ‫ליצירת בדיקה מסחרית ששווקה ככלי לאיתור‬ ‫מוקדם של סרטן השחלה‪ .‬אולם בדיקות‬ ‫חוזרות ועיבוד נתונים אחר הראו כי ערך הניבוי‬ ‫החיובי של הבדיקה הינו ‪ 6.5%‬בלבד והבדיקה‬ ‫הוצאה משימוש‪.‬‬ ‫לאחרונה אישר ה‪ FDA-‬שימוש בבדיקות‬ ‫של ‪)HE4( Human Epididymis Protein 4‬‬ ‫ו‪ OVA1-‬שהוא שילוב של חמישה חלבונים‬ ‫שנמצאו מוגברים בסרום חולות סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי [‪CA-125 -II, transthyretin, :]31‬‬ ‫‪apolipoprotein A1, beta 2 microglobulin,‬‬ ‫‪ .transferrin‬ההתוויה לשימוש בבדיקות היא‬ ‫בנשים עם ממצא שחלתי לפני ניתוח בלבד‬ ‫[‪ .]32‬העלות הגבוהה של הבדיקות והיעדר‬ ‫נתונים לגבי יעילותן כבדיקת סריקה מונעים‬ ‫שימוש יותר נרחב בהן‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫למרות מחקר רב בנושא‪ ,‬נכון להיום‪ ,‬אין‬ ‫בדיקת סריקה שנמצאה כיעילה לאבחון‬ ‫מוקדם של סרטן שחלה אפיתליאלי‪ .‬לא‬ ‫סמנים ביולוגיים בסרום כשהנבדק ביותר‬ ‫הוא ‪ ,CA-125‬לא ‪ TVS‬ולא שילוב שלהם‬ ‫הראו יעילות עקבית מבחינת איתור מוקדם‬ ‫והפחתת תמותה‪ .‬ובכל זאת‪ ,‬אנו מבצעים‬ ‫בדיקות אלה‪ ,‬למרות שיעילותן לא הוכחה‪,‬‬ ‫אחת לשישה חודשים כבדיקות סריקה בנשים‬ ‫עם סיכון מוגבר להתפתחות סרטן שחלה‬ ‫אפיתליאלי‪ ,‬כמו נשאיות מוטציה בגן ה‪BRCA-‬‬ ‫או בנשים עם היסטוריה משפחתית של סרטן‬ ‫שחלה אפיתליאלי‪.‬‬ ‫בעתיד ייתכן וננו‪-‬טכנולוגיה תביא לאיתור‬ ‫סמנים מולקולריים רגישים יותר או לאיתור‬ ‫של שינוי טרום סרטני שאבחון וטיפול בו‬ ‫ישפיעו בצורה הטובה ביותר על ההיארעות‬ ‫והתמותה של סרטן השחלה‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Bhoola S, Hoskins WJ. Diagnosis and Management of Epithelial Ovarian Cancer. Obstet Gynecol 2006; 107(6):1399-410. 2. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJS. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8:813-21. 3. Menczer J, Liphshitz I, Barchana M. A decreasing incidence of ovarian carcinoma in Israel. Int J Gynecol Cancer 2006; 16(1):41-4. 4. Modan B, Gak E, Bar-Sade Bruchim R, et al. High frequency of BRCA1 185delAG mutation in ovarian cancer in Israel. JAMA 1996; 276: 1823–5. 5. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:3194–3200. 6. Cragun JM. Screening for ovarian cancer. Cancer Control 2011;18:16-21. 7. Menon U, Gentry-Maharaj A, Hallett R, et al. Sensitivity and specifi city of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol. 2009;10(4):327-340. 8. Bast RC Jr, Badgwell D, Lu Z, et al. New tumor markers: CA125 and beyond. Int J Gynecol Cancer. 2005;15(suppl 3):274-281. 9. Badgwell D, Bast RC Jr. Early detection of ovarian cancer. Dis Markers. 2007;23(5-6):397-410. 10.Jacobs IJ, Menon U. Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer. Mol Cell Proteomics. 2004;3(4):355-366. 11.Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, et al. Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer. 2007;109 (2):221-227. 12.Andersen MR, Goff BA, Lowe KA, Scholler N, Bergan L, Dresher CW, et al. Combining a symptoms index with CA 125 to improve detection of ovarian cancer. Cancer 2008;113:484–9. 49 13.Kirwan JM, Tincello DG, Herod JJ, et al: Effect of delays in primary care referral on survival of women with epithelial ovarian cancer: Retrospective audit. BMJ 2002;324:148-151. 14.Neal RD, Allgar VL, Ali N, et al: Stage, survival and delays in lung, colorectal, prostate and ovarian cancer: Comparison between diagnostic routes. Br J Gen Pract 2007;57:212-219. 15.Nagle CM, Francis JE, Nelson AE et al. reducing time to diagnosis does not improve outcomes for women with symptomatic ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2011; 29:2253-2258. 16.Theriault C, Pinard M, Migneault M et al. MUC16 (CA125) regulates Epithelilal ovarian cancer cell growth, tumorigenesis and metastasis. Gynecol Oncol 2011;121:434-43. 17.Fritsche HA, Bast RC. CA 125 in ovarian cancer: advances and controversy. Clin Chem. 1998;44(7):1379-1380. 18.Meany DL, Sokoll LJ, Chan DW. Early detection of cancer: immunoassays for plasma tumor markers. Expert Opin Med Diagn. 2009;3(6):597-605. 19.Zurawski Jr VR, Orjaseter H, Andersen A, Jellum E. Elevated serum CA 125 levels prior to diagnosis of ovarian neoplasia: relevance for early detection of ovarian cancer. Int J Cancer 1988;42:677–80. 20.Skates SJ, Xu FJ, Yu YH, et al. Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. Cancer. 1995;76(10 suppl):2004-2010. 21.Ueland FR, DePriest PD, Pavlik EJ, Kryscio RJ, van Nagell Jr JR. Preoperative differentiation of malignant from benign ovarian tumors: the efficacy of morphology indexing and doppler flow sonography. Gynecol Oncol 2003;91:46–50. 22.van Nagell Jr JR, DePriest PD, DePriest PD, Ueland FR, DeSimone CP, Cooper AL,McDonald JM, et al. Ovarian cancer screening with annual transvaginal sonography: findings of 25,000 women screened. Cancer 2007;109:1887–96. 23.Fishman DA, Cohen L, Blank SV, Shulman L, Singh D, Bozorgi K, et al. The role of ultrasound evaluation in the detection of early-stage epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 2005;192(1214):21 discussion 1221-2. 24.Chu CS, Rubin SC. Screening for ovarian cancer in the general population. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006;20:307–320. 25.Guerriero S, Alcazar JL, Ajossa S, et al. Comparison of conventional color Doppler imaging and power doppler imaging for the diagnosis of ovarian cancer: results of a European study. Gynecol Oncol 2001;83:299–304. 26.Alcazar JL, Castillo G. Comparison of 2-dimensional and 3-dimensional power-Doppler imaging in complex adnexal masses for the prediction of ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 2005;192:807–812. 27.Buys SS, Partridge E, Black A, et al. Effect of screening on ovarian cancer mortality. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer screening randomized controlled trial. JAMA 2011;35:22952303. 28.Anderson GL, McIntosh M, Wu L, Barnett M, Goodman G, Thorpe JD, et al. Assessing lead time of selected ovarian cancer biomarkers: a nested case–control study. J Natl Cancer Inst 2010;102:26– 38. 29.Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, Levine PJ, Fusaro VA, Steinberg SM, et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet 2002;359:572–7. 30.Mor G, Visintin I, Lai Y, Zhao H, Schwartz P, Rutherford T, et al. Serum protein markers for early detection of ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:7677–82. 31.Rein BJD, Gupta S, Dada R, et al. Potential markers for detection and monitoring of ovarian cancer. J of Oncol 2011;ID 475983:1-17. ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫החיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי‬ ‫‪(HPV) HUMAN PAPILLOMA VIRUS‬‬ ‫עדכונים וחדשות‬ ‫פרופ' עופר לביא‪ ,1‬ד"ר אפרים סיגלר‬ ‫‪2‬‬ ‫‪1‬מנהל היחידה לגינקולוגיה כירורגית ואונקולוגית‪ ,‬המרכז הרפואי כרמל‬ ‫‪2‬מנהל השירות של מרפאות צוואר הרחם במחוז חיפה והגליל המערבי והמרכז הרפואי כרמל‬ ‫מבוא‬ ‫נגיף ה‪HPV-‬‬ ‫ההיסטוריה של החיסונים עתיקה מכפי‬ ‫שחושבים‪ .‬כבר בשנת ‪ 200‬לפנה"ס נמצאו‬ ‫דיווחים מסין אודות חשיפה של אוכלוסיות‬ ‫בריאות להפרשות של חולים במחלה‬ ‫קלה‪ ,‬במטרה לחסנן‪ .‬לאורך השנים נגיפים‬ ‫וחיידקיים הפילו מיליוני חללים‪ ,‬ודי אם נזכיר‬ ‫את ה"מגפה השחורה" (אבעבועות שחורות)‬ ‫שהשמידה כרבע מאוכלוסיית אירופה‪.‬‬ ‫נגיף ה‪ )Human Papilloma Virus( HPV-‬הוא‬ ‫הזיהום השכיח ביותר בעולם [‪ .]1‬דיווחים‬ ‫של ארגון הבריאות העולמי מראים הימצאות‬ ‫של זיהום בנגיף ‪ HPV‬ב‪ 9%-13%-‬מהנשים‬ ‫בגילאי ‪ 30-45‬שנה‪ ,‬כאשר שיא ההדבקה‬ ‫הוא בגיל הצעיר ונוכחות זיהום ב‪ HPV-‬יורדת‬ ‫בגיל המבוגר יותר [‪ .]2‬בסך הכול כ‪80%-‬‬ ‫מהאוכלוסייה נחשפה בשלב כלשהו בחיים‬ ‫לזיהום ב‪ .HPV-‬לשמחתנו‪ ,‬ברוב המקרים‬ ‫זיהום ב‪ HPV-‬חולף עצמונית תוך ‪ 2-3‬שנים‪.‬‬ ‫רק במיעוט המקרים של זיהום מתמיד‬ ‫יתפתחו נגעים של יבלות או נגעים טרום‬ ‫סרטניים בצוואר הרחם‪.‬‬ ‫אדוארד גנר‪ ,‬אבי החיסון המודרני‪ ,‬היה רופא‬ ‫כפרי באנגליה‪ ,‬ששם לב לכך שנשים שחלבו‬ ‫פרות סבלו מתסמינים קלים של אבעבועות‬ ‫הפרות‪ ,‬אך אוכלוסייה זאת לא נדבקה‬ ‫בהמשך באבעבועות שחורות‪.‬‬ ‫ב‪ 1796-‬ביצע גנר הדבקה של ילד‬ ‫באבעבועות פרה‪ ,‬ובהמשך חשף את הילד‬ ‫לאבעבועות שחורות‪ ,‬והילד לא חלה‪ .‬מניסוי‬ ‫לא אתי ראשוני זה נגזר השם ‪Vaccination‬‬ ‫(‪ –VACCA‬בלטינית פרה)‪.‬‬ ‫כיום‪ ,‬תוצרי החיסונים השונים מהווים את אחת‬ ‫ההצלחות הגדולות של הרפואה‪ ,‬וזאת עקב‬ ‫הקטנה‪ ,‬עד קרוב ל‪ ,100%-‬של התחלואה‬ ‫ממחלות כמו דיפטריה‪ ,‬אדמת‪ ,‬שעלת‪,‬‬ ‫פוליו‪ ,‬טטנוס‪ ,‬חצבת ועוד‪ .‬החיסונים גרמו‬ ‫להיעלמותה של מחלת אבעבועות השחורות‪,‬‬ ‫וארגון הבריאות העולמי שואף לגרום‬ ‫להיעלמות דומה של מחלות הפוליו והאדמת‬ ‫בעזרת החיסונים לאוכלוסייה הכללית‪.‬‬ ‫‪50‬‬ ‫כיום מוכרים יותר מ‪ 100-‬זנים שונים של נגיף‬ ‫ה‪ .HPV-‬זנים‪ 16‬ו‪ 18-‬אחראים לכ‪ 70%-‬ממקרי‬ ‫סרטן צוואר הרחם (סצ"ר) בעולם‪ .‬לעומתם‪,‬‬ ‫זנים ‪ 6‬ו‪ 11-‬גורמים לכ‪ 90%-‬ממקרי זיהום‬ ‫ביבלות חרוטיות (‪.)Condyloma Acuminata‬‬ ‫יצוין כי נגיף ‪ HPV‬גורם גם לנגעים טרום‬ ‫סרטניים וסרטן בנרתיק‪ ,‬לגידולים של‬ ‫מוצא הנרתיק (‪ ,)Vulva‬לגידולי ראש צוואר‪,‬‬ ‫לסרטן הרקטום‪ ,‬ליבלות בעור ול‪Recurent-‬‬ ‫‪ Laryngeal Papilomatosis‬בילדים [‪.]2,3‬‬ ‫בארץ מאובחנות מדי שנה כ‪ 190-‬נשים‬ ‫חדשות עם סרטן צוואר הרחם‪ ,‬כ‪ 1,500-‬עד‬ ‫‪ 2,000‬נשים בשנה מטופלות עקב נגעים‬ ‫טרום סרטניים של צוואר הרחם וכ‪0.4%-‬‬ ‫מהאוכלוסייה של גברים ונשים מאובחנים‬ ‫עם נגעים של יבלות באיברי המין‪ .‬חיסון יעיל‬ ‫נגד נגיף ה‪ HPV-‬הניתן לאוכלוסיות נכונות‬ ‫עשוי להקטין ולצמצם את שכיחות הנגעים‬ ‫המוזכרים לעיל‪ ,‬וכנראה גם להפחית את‬ ‫היארעות הממאירויות הנגרמות עקב נגעים‬ ‫אלה‪.‬‬ ‫החיסון נגד ‪HPV‬‬ ‫הבנת מנגנון הפעולה של הווירוס ‪ ,HPV‬מדרך‬ ‫ההדבקה ועד ההיווצרות של גידול סרטני‬ ‫בצוואר הרחם‪ ,‬זיכתה את מגליה בפרס נובל‪.‬‬ ‫הבנת מנגנון זה פרצה את הדרך לפיתוח‬ ‫החיסון הראשון בעולם נגד סרטן‪ :‬החיסון‬ ‫נגד נגיף ה‪ HPV-‬המונע את המצבים הטרום‬ ‫ממאירים של צוואר הרחם‪ ,‬וכנראה גם את‬ ‫סרטן צוואר הרחם [‪.]3‬‬ ‫מבחינה אתית לא ניתן לבצע מחקר מבוקר‬ ‫כפול סמיות (ללא טיפול בנגעים טרום‬ ‫ממאירים) כאשר התוצאה הסופית היא‬ ‫מניעה של סרטן צוואר הרחם‪ .‬לכן‪ ,‬כל ארגוני‬ ‫הבריאות קבעו שמניעה של נגעים טרום‬ ‫סרטניים בצוואר הרחם מדרגה ‪,CIN 2-3‬‬ ‫שללא טיפול בחלק גדול מהמקרים יתפתחו‬ ‫לסרטן‪ ,‬תיחשב כהצלחה במניעה פוטנציאלית‬ ‫של סרטן צוואר הרחם‪ .‬רק מחקרים‬ ‫אפידמיולוגיים בעוד ‪ 10-20‬שנה יראו לנו‬ ‫אם יהיה שוני בהיארעות סרטן צוואר הרחם‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫בארצות או באזורים שבהם הונהג חיסון של‬ ‫כלל האוכלוסייה‪.‬‬ ‫חברת ‪ GSK‬פיתחה את החיסון ‪ Cervarix‬נגד‬ ‫שני זני ‪ 16 :HPV‬ו‪ ,18-‬וחברת ‪ MSD‬פיתחה‬ ‫את החיסון ‪ Gardsil‬נגד ארבעה זני ‪,6 :HPV‬‬ ‫‪ 16 ,11‬ו‪ .18-‬מחקרים בכל היבשות‪ ,‬שכללו‬ ‫כ‪ 40-‬אלף נשים‪ ,‬מראים שהצלחת החיסונים‬ ‫במניעת שיעור הנגעים הטרום סרטניים של‬ ‫צוואר הרחם מדרגה ‪ CIN 2-3‬וסרטן זעיר‬ ‫פולשני הגיעה עד ‪ .99%-98%‬בנוסף‪ ,‬החיסון‬ ‫הארבע‪-‬ערכי נמצא יעיל בכ‪ 100%-‬במניעת‬ ‫נגעי קונדילומה ונגעים טרום סרטניים של עור‬ ‫העריה והנרתיק [‪.]4,5,6‬‬ ‫כאמור‪ ,‬שני החיסונים נבדקו במחקרים‬ ‫והוכיחו יעילות של יותר מ‪ 90%-‬במניעת נגעים‬ ‫עקב נגיף ‪ .HPV 16/18‬עם זאת‪ ,‬התברר שיש‬ ‫להם גם הגנה צולבת נגד זנים אחרים‪ :‬החיסון‬ ‫‪ Cervarix‬יעיל ב‪ 92%-‬עד ‪ 100%‬במניעת‬ ‫נגעים מדרגה של ‪ CIN 2-3‬ומעלה הנגרמים‬ ‫עקב הנגיפים ‪ ,]10[ HPV 31-45‬ואילו החיסון‬ ‫‪ Gardsil‬הראה מניעה של ‪ CIN 2-3‬ומעלה‬ ‫עקב חשיפה ל‪ HPV 31-45-‬בכ‪ ,43%-‬כאשר‬ ‫עיקר ההגנה היא במניעת זיהום ‪.]11[ HPV 31‬‬ ‫מניעת הנגעים הנגרמים על ידי נגיפים נוספים‬ ‫אלה מעלה את היעילות של החיסון במניעת‬ ‫מצבים טרום ממאירים של צוואר הרחם‪.‬‬ ‫בטיחות החיסונים‬ ‫באופן פרדוקסלי ככל שהחיסונים הפכו‬ ‫יעילים יותר‪ ,‬בטוחים יותר ובאיכות טובה יותר‪,‬‬ ‫עולה החשש בציבור ובאמצעי התקשורת‬ ‫מפני תופעות לוואי חמורות שלהם‪ .‬על פי‬ ‫נתוני המחקרים הקליניים‪ ,‬שני החיסונים‬ ‫שהוזכרו לעיל נמצאו בטוחים ולא נצפה‬ ‫לגביהם קשר לתופעות לוואי חמורות עד כה‪,‬‬ ‫למרות הופעת דיווחי מקרה בודדים‪ .‬בסקירה‬ ‫של כ‪ 23-‬מיליון מנות חיסון בארה"ב לא נמצא‬ ‫כל קשר בין מתן החיסון לתגובות חמורות‬ ‫מהחיסון דוגמת תסמונת ‪,Guillaim Barre‬‬ ‫היווצרות קרישים בכלי דם‪ ,‬תסחיפים ריאתיים‬ ‫ומוות כתוצאה ממהחיסון [‪ .]7‬לאור נתונים‬ ‫אלה קבעו ה‪ FDA-‬וה‪( CDC-‬ארגוני הבריאות‬ ‫בארה"ב) חד‪-‬משמעית שהחיסונים בטוחים‬ ‫והתועלת שבהם גדולה בהרבה מהסיכונים‬ ‫התיאורטיים שלהם [‪ .]7‬הבטיחות ארוכת‬ ‫השנים של החיסונים נגד נגיף ה‪ HPV-‬לא‬ ‫ידועה‪ ,‬אך על פי ההיסטוריה של חיסונים‬ ‫לנגיפים אחרים ניתן ללמוד על ביטחון לטווח‬ ‫ארוך של החיסונים כנגד וירוס ה‪.HPV-‬‬ ‫האוכלוסייה המתחסנת‬ ‫המחקריים הקליניים הראשונים שהראו‬ ‫יעילות של החיסון נגד היווצרות מצבים טרום‬ ‫ממאירים בצוואר הרחם בדקו אוכלוסיות‬ ‫נאיביות (שלא נחשפו בעבר ל‪ )HPV-‬בגילאי‬ ‫‪ 12‬עד ‪ 26‬שנה [‪ .]4,7‬אולם בהמשך הורחבו‬ ‫האוכלוסיות שעשויות ליהנות מהחיסון‪.‬‬ ‫כיום חיסון ‪ Cervarix‬מאושר לשימוש עד גיל‬ ‫‪ ,45‬וחיסון ‪ Gardsil‬שנבדק בנשים בגילאי‬ ‫‪ 26-45‬שנה ללא עבר של נגעים בצוואר‬ ‫הרחם נמצא יעיל ב‪ 83%-‬במניעת נגעים עקב‬ ‫‪ HPV 16/18‬ובמניעה ב‪ 92%-‬של נגעים עקב‬ ‫‪ .HPV 6/11/16/18‬יצוין כי מניעה של נגעים‬ ‫עקב ‪ HPV 6/11‬נמצאה ב‪ 100%-‬מהמחוסנות‬ ‫[‪ .]8‬על סמך נתונים אלה אושרו בישראל שני‬ ‫החיסונים לטיפול עד גיל ‪ 45‬שנה‪.‬‬ ‫עבודה שבדקה אם לאחר זיהום ב‪HPV-‬‬ ‫יש חיסון צולב טבעי‪ ,‬גילתה כי מי שנדבקה‬ ‫בזיהום ‪ HPV‬מצויה בסיכון גבוה יותר להידבק‬ ‫בזנים נוספים אחרים [‪ .]9‬כן נמצא כי בנשים‬ ‫שטופלו עקב יבלות או נגעים טרום סרטניים‬ ‫וקיבלו בהמשך חיסון ארבע‪-‬ערכי הייתה‬ ‫ירידה של ‪ 61%‬בנגעים מדרגה ‪ CIN-2‬ומעלה‬ ‫[‪ .]4‬מכאן המחשבה שחיסון לאחר הדבקה‬ ‫סימפטומטית עשוי להקטין את הישנות מופעי‬ ‫החשיפה ל‪.HPV-‬‬ ‫בשנים האחרונות התפרסמו דיווחים אודות‬ ‫יעילות החיסונים גם בגברים‪ .‬בכנס ‪HPV‬‬ ‫שנערך בשבדיה ב‪ 2009-‬הוצג מחקר מסן‪-‬‬ ‫פרנסיסקו‪ ,‬שבדק חיסון גברים וגילה מניעה‬ ‫של קונדילומה ב‪ 89%-‬מהמחוסנים ומניעה‬ ‫של זיהום ב‪ HPV 6/11/16/18-‬ב‪85%-‬‬ ‫מהגברים שחוסנו [‪ .]11‬מחקר אוסטרלי‪,‬‬ ‫שבדק השפעת חיסון נשים על הדבקה‬ ‫בגברים‪ ,‬גילה ששנה לאחר התחלת החיסון‬ ‫בנשים הייתה ירידה של ‪ 20%‬בהידבקות‬ ‫גברים בנגעים של קונדילומה [‪ .]11‬על סמך‬ ‫נתונים אלה ה‪ FDA-‬האמריקאי אישר את‬ ‫החיסון ‪ Gardsil‬לגברים‪ ,‬וזאת באינדיקציה של‬ ‫מניעת נגעים יבלתיים (קונדילומה) עקב נגיפי‬ ‫‪ HPV‬מסוג ‪ 6‬ו‪.11-‬‬ ‫אפידמיולוגיה עתידנית לאחר‬ ‫הכנסת החיסון לשימוש‬ ‫כאשר חיסון חדש נכנס לשימוש‪ ,‬קשה‬ ‫להעריך את משך תוקף החיסון‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫חיסון נגד פוליו נמצא יעיל למשך ‪ 18‬שנה‪,‬‬ ‫חיסון נגד נגיף הפטיטיס ‪ B‬מראה יעילות‬ ‫למשך ‪ 15‬שנה‪ ,‬והחיסון נגד הפטיטיס ‪A‬‬ ‫מראה זיכרון חיסוני למשך ‪ 12‬שנה‪ .‬לכן‪ ,‬יש‬ ‫להניח שהחיסון נגד ‪ - HPV‬הדומה אימונולוגית‬ ‫לחיסונים אלה ‪ -‬ניחן בתכונות דומות ויהיה‬ ‫יעיל למשך תקופות זמן דומות‪.‬‬ ‫ככל שיעבור זמן נדע יותר על התועלת‬ ‫שבחיסונים‪ .‬בארצות הנורדיות מצטבר מידע‬ ‫מחיסון של כ‪ 40-‬אלף נערות שהחלו להתחסן‬ ‫משנת ‪ .2003‬כיום נערכים מחקרים קליניים‬ ‫של חיסון נערות ונערים‪ ,‬ותוצאות ראשונות‬ ‫צפויות להתפרסם בשנת ‪ .2012‬כבר עתה‬ ‫מצטברות עבודות שמוכיחות את יעילות‬ ‫החיסון לאוכלוסייה הכללית‪ .‬אוסטרליה היא‬ ‫בין המדינות הראשונות שהחלו‪ ,‬בשנת ‪,2007‬‬ ‫לחסן חיסון חובה נערות מגיל ‪ 12-26‬שנה‪.‬‬ ‫מחקר מ‪ 2011-‬שנערך בשמונה מרכזים‬ ‫למחלות המועברות במגע מיני דיווח כי‬ ‫לאחר הכנסת החיסון חלה ירידה בהדבקה‬ ‫בקונדילומה של ‪ 59%‬בנשים עד גיל ‪26‬‬ ‫שחוסנו‪ .‬כן נמצאה ירידה של ‪ 28%‬בגברים‬ ‫צעירים‪ ,‬עקב העיקרון של חיסון העדר‬ ‫[‪.]14,13‬‬ ‫מחקרים הנמשכים בימים אלה הראו ירידה‬ ‫בשכיחות של זיהומים אנאליים‪ ,‬ירידה במספר‬ ‫המשטחים הפתולוגים מסוג ‪ ,HSIL‬ירידה‬ ‫במספר ההפניות לקולפוסקופיה וירידה‬ ‫במספר הביופסיות של צוואר הרחם שבוצעו‬ ‫בנשים שקיבלו חיסון [‪.]14‬‬ ‫‪51‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫ לאור העובדה שאנו מצויים רק‬,‫עם זאת‬ ‫מספר שנים בודדות לאחר הכנסת החיסון‬ ‫ רק בעוד תקופת מה‬,‫לאוכלוסיות נרחבות‬ ‫נוכל להעריך את היעילות האמיתית של‬ ‫החיסון ולגלות אילו סוגי סרטן נוספים ניתן‬ ‫יהיה למנוע בעזרת החיסונים שכבר פותחו או‬ .‫שיפותחו בעתיד‬ ‫מהאוכלוסייה אין אירדיקציה מוחלטת של‬ ‫ הכנסת החיסון נגד‬.‫סרטן צוואר הרחם‬ ‫ לשימוש הציבה אותנו בפתחו של עידן‬HPV ‫חדש במניעת סרטן צוואר הרחם ומניעת‬ ‫יבלות באיברי המין הנגרמות על ידי נגיף‬ ‫ טכנולוגיה חיסונית חדשה זאת‬.‫הפפילומה‬ ‫פותחת אפשרות יותר יעילה ומקיפה יותר‬ .‫של אירדיקציה של סרטן צוואר הרחם‬ ‫לסיכום‬ ‫עד היום הדרך המקובלת למניעת סרטן‬ ‫צוואר הרחם הייתה ביצוע תוכנית סקר‬ ‫לאוכלוסייה הכללית בעזרת דגימה‬ .)PAP ‫ציטולוגית של צוואר הרחם (משטחי‬ ‫ אינו מונע את‬PAP ‫ידוע כי ביצוע משטחי‬ ‫ שכן גם‬,‫כל מקרי סרטן צוואר הרחם‬ 80%-‫ ב‬PAP ‫בארצות שבהן מבוצע משטח‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. BOSCH X and al - J.Natl.Cancer Insti 1995 :87:796802. 2. World Health Organization; 2001. Available at: http://www.who.int/vaccines/en/hpvrd/shtml. Accessed July 12, 2004. 3. Giulliano A. R & al – Vaccine 2008: 26S K17-K28. 4. The FUTURE 2 Study group – Effect of prophylactic human papilolomavirus L1 virus – like particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. The Lancet: 2 June 2007 vol 369 p1861-1868. 5. Munoz N, Kjaer S., Sigurdsson K et al .Impact of HPV 6/11/16/18 Vaccine on all HPV – Associated genital disease in young women. J Natl Cancer Inst 2010;102;325-339. 6. Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70, EPAR Cervarix, Published 03/10/07. 7. Barbara A &al JAMA Vol 302 No7 Aug 2009 P 750757. 8. N. Muhoz, R. Manalastas &al Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human Papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomized double –blind study Lancet Vol 373 ,June 6, 2009:1949-57. 9. Palroth J & al: Natural seroconversion to HR HPV is not protective against related HPV Genotypes; Scandinavian J Inf Dis 2010;42;379-384. 10. Paavonen J & al Efficacy of human papillomavirus (HPV 16/18) ASO4 – adjuvanted vaccine against infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): Final analysis of a double- blind, randomized study in young woman for the PATRICIA Study Group – Lancet July 7, 2009. 11. Darron R.B. The impact of quadrivalent HPV vaccine on infection and disease due to oncogenic non vaccine HPV types: JID :2009, 199: p926-935. 12. Giuliano A & al: Quadrivalent Vaccine efficacy against male genital disease and infection HPV abstract booklet Malmo May 2009 IPVC 0-01.07. 13. Donovan B & al ; Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infec Dis 2011 Jan 11(1);39-44. 14. Brotheron J.,Fridman M ., May C., & al ;Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study.The Lancet, Volume 377, Issue 9783, Pages 2085 - 2092, 18 June 2011. ‫לשירות טיפול ביתי תומך )הוספיס בית( של האגודה למלחמה בסרטן‬ ‫לחצי משרה‬ :‫לשליחת קורות חיים ניתן לפנות‬ [email protected] :‫ במייל‬035351375 :‫בפקס‬ ‫ המנהל הרפואי של הוספיס הבית‬,‫או לד"ר אלכס וולר‬ 0502099427 :‫בטל‬ 52 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫טיפולי פריון וממאירות בשחלה‪ ,‬בשד וברירית‬ ‫הרחם – האם קיים קשר?‬ ‫ד"ר ליאת לרנר‪-‬גבע‬ ‫מנהלת היחידה לחקר בריאות האישה והילד‪ ,‬מכון גרטנר לאפידמיולוגיה וחקר מדיניות הבריאות‬ ‫יותר מ‪ 15%-‬מהזוגות יתמודדו עם בעיות פריון‬ ‫וייאלצו לפנות לטיפול [‪ .]1‬תופעות לוואי רבות‬ ‫נמצאו קשורות לטיפולים לאי‪-‬פריון‪ ,‬כגון‪:‬‬ ‫הריונות מרובי עוברים [‪ ,]2,3‬הריונות מחוץ‬ ‫לרחם [‪ ]4‬ותסמונת גירוי יתר שחלתי [‪.]5-7‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬תופעות הלוואי ארוכות הטווח‬ ‫של טיפולים אלה עדיין שנויות במחלוקת‪.‬‬ ‫אי‪-‬פריון לכשעצמו‪ ,‬ובעיקר אי‪-‬פריון על רקע‬ ‫בעיות ביוץ‪ ,‬הינו גורם סיכון ידוע להתפתחות‬ ‫סרטן בכלל וסרטן שחלה‪ ,‬שד ורירית‬ ‫הרחם בפרט [‪ .]8-10‬אישה חווה במהלך‬ ‫שנות הפוריות שלה מחזורי ביוץ חוזרים‬ ‫ונשנים‪ .‬במהלך מחזורי הביוץ חלים שינויים‬ ‫הורמונליים רבים‪ ,‬ובעיקר עלייה ברמות‬ ‫האסטרוגן‪ .‬תקופות שבהן האישה נמצאת‬ ‫בהריון או מניקה נעדרות מחזורי ביוץ‪ ,‬ולפיכך‬ ‫אישה ולדנית תחווה מספר קטן יותר של‬ ‫מחזורי ביוץ ותיחשף לרמות נמוכות יותר‬ ‫של אסטרוגן במהלך חייה‪ .‬נשים לא‪-‬פוריות‬ ‫שאצלן קיימות בעיות ביוץ נחשפות לרמות‬ ‫גבוהות יותר של אסטרוגן‪.‬‬ ‫רקמות השחלה‪ ,‬השד ורירית הרחם רגישות‬ ‫במיוחד לאסטרוגן‪ .‬רמות גבוהות של אסטרוגן‬ ‫נמצאו כגורמות לשינויים ממאירים ברקמות‬ ‫אלה‪ ,‬ומכאן הרציונל הביולוגי לקשר האפשרי‬ ‫בין אי‪-‬פריון לבין סיכון לממאירות‪ .‬התרופות‬ ‫הניתנות לטיפול באי‪-‬פריון מעודדות השראת‬ ‫ביוץ‪ ,‬ולפיכך מעלות את מספר הביוצים ואת‬ ‫רמות האסטרוגן להם נחשפת האישה‪ .‬מנגד‪,‬‬ ‫תרופות אלה מאפשרות לאישה‪ ,‬לפחות‬ ‫בחלק מהמקרים‪ ,‬לחוות הריון‪ ,‬הידוע כגורם‬ ‫מגן מפני התפתחות סרטן‪.‬‬ ‫בעוד שאי‪-‬פריון לכשעצמו הינו גורם סיכון‬ ‫מקובל להתפתחות סרטן שחלה‪ ,‬שד ורירית‬ ‫הרחם‪ ,‬השפעתן של תרופות משרות ביוץ‬ ‫הניתנות לטיפול באי‪-‬פריון כגורם סיכון אפשרי‬ ‫להתפתחות סרטן אינה ברורה‪ .‬מאמר זה‬ ‫יסקור את הממצאים שפורסמו עד כה אודות‬ ‫הקשר האפשרי בין חשיפה לאי‪-‬פריון ותרופות‬ ‫משרות ביוץ להתפתחות סרטן שחלה‪ ,‬שד‬ ‫ורירית הרחם‪.‬‬ ‫סרטן השחלה‬ ‫מאחר שאי‪-‬פריון לכשעצמו הינו גורם סיכון‬ ‫ידוע להתפתחות סרטן השחלה‪ ,‬ההבדלה‬ ‫בין השפעתו של האי‪-‬פריון לכשעצמו לבין‬ ‫השפעתה האפשרית של החשיפה לתרופות‬ ‫משרות ביוץ על הסיכון להתפתחות סרטן‬ ‫השחלה קשה להערכה‪ .‬בעשורים האחרונים‬ ‫התפרסמו בספרות המדעית תיאורי מקרי‬ ‫רבים של נשים שטופלו בתרופות משרות‬ ‫ביוץ ואובחנו עם סרטן שחלה [‪ ,]11-25‬אך‬ ‫רוב המקרים נקשרו לנשים שפיתחו סרטן‬ ‫שחלה תוך כדי הטיפולים באי‪-‬פריון או בסמוך‬ ‫מאוד לסיומם‪ ,‬ולכן ניתן להתייחס אליהם כאל‬ ‫ממצאים מקריים שאינם קשורים לחשיפה‬ ‫עצמה‪.‬‬ ‫הקשר האפשרי בין חשיפה לתרופות משרות‬ ‫ביוץ לבין התפתחות סרטן השחלה השחלה‬ ‫נבדק במספר רב של מחקרים מסוג מקרה‪-‬‬ ‫ביקורת ומחקרי עוקבה פרוספקטיבייים‪.‬‬ ‫הקשר הזה נתמך ברציונל ביולוגי‪ ,‬המתבסס‬ ‫על תיאוריית ה‪"Incessant Ovulation"-‬‬ ‫והשינויים הנלווים בסביבה ההורמונלית‪-‬‬ ‫האנדוגנית לאורך שנות הפריון [‪.]26-28‬‬ ‫סרטן שחלה חודרני (‪INVASIVE‬‬ ‫‪)OVARIAN CANCER‬‬ ‫רוב מחקרי מקרה‪-‬ביקורת [‪ ]30-36‬למעט‬ ‫אחד [‪ ]29‬לא מצאו עלייה משמעותית בסיכון‬ ‫להתפתחות סרטן שחלה חודרני בעקבות‬ ‫טיפולים לאי‪-‬פריון‪,]29[ Whittemore et al .‬‬ ‫באנליזה משולבת של ‪ 12‬מחקרי מקרה‪-‬‬ ‫ביקורת בארה"ב שכללה ‪ 2,197‬מקרים של‬ ‫סרטן השחלה ו‪ 4,144-‬ביקורות בריאות‪,‬‬ ‫מצאו עלייה משמעותית של פי ‪ 2.8‬בחשיפה‬ ‫לאי‪-‬פריון ולתרופות לאי‪-‬פריון בקרב חולות‬ ‫בסרטן השחלה‪ .‬ממצאים אלה זכו לביקורת‬ ‫רבה מאחר שרק מספר קטן של מקרים‬ ‫וביקורות דיווחו על אי‪-‬פריון והנשים המבוגרות‬ ‫יותר במחקר היו חשופות לתרופות לאי‪-‬פריון‬ ‫שאינן בשימוש כבר שנים רבות [‪ .]37‬אנליזה‬ ‫משולבת של מחקרי מקרה‪-‬ביקורת עדכנית‬ ‫יותר שפורסמה על ידי ‪ ]36[ Ness et al‬לא‬ ‫אוששה את הממצאים הקודמים‪.‬‬ ‫מחקרי עוקבה רבים [‪ ]38-51‬השוו בין‬ ‫שיעורי סרטן השחלה בנשים הסובלות מאי‪-‬‬ ‫פריון לשיעורן באוכלוסייה הכללית‪ .‬למרות‬ ‫שהעוקבות היו בעלות גודל מדגם מספק‪ ,‬רובן‬ ‫לא הראו קשר משמעותי בין חשיפה לאי‪-‬פריון‬ ‫ולתרופות לאי‪-‬פריון לבין התפתחות סרטן‬ ‫שחלה חודרני‪ ]48[ Tworoger et al .‬מצאו‬ ‫עלייה משמעותית בסיכון להתפתחות סרטן‬ ‫שחלה חודרני בנשים עם אי‪-‬פריון על רקע‬ ‫‪53‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫הורמונלי (‪Adjusted RR=1.36; 95%CI 1.07-‬‬ ‫‪ ,)1.75‬אך לא בנשים שבעיית האי‪-‬פריון הייתה‬ ‫קשורה לגבר‪.‬‬ ‫המגבלה הפוטנציאלית העיקרית ברוב מחקרי‬ ‫העוקבה היא המספר הקטן יחסית של הנשים‬ ‫שמפתחות סרטן השחלה‪ .‬מרבית מחקרי‬ ‫העוקבה הם מחקרים היסטוריים‪ ,‬המבוססים‬ ‫על סיכום תיקים רפואיים ישנים ולכן מידע‬ ‫לגבי ערפלנים פוטנציאליים משמעותיים‪ ,‬כגון‬ ‫שימוש בגלולות למניעת הריון או היסטוריה‬ ‫משפחתית של סרטן השד ו‪/‬או השחלה‪,‬‬ ‫אינם זמינים‪ .‬בנוסף‪ ,‬המידע לגבי החשיפה‬ ‫לתרופות משרות ביוץ כולל מינון ומשך‬ ‫השימוש אינו מדויק‪ .‬חלק ממחקרי העוקבה‬ ‫כוללים קבוצת השוואה נוספת בין נשים עם‬ ‫אי‪-‬פריון שטופלו בתרופות להשראת ביוץ‬ ‫לנשים עם אי‪-‬פריון שלא טופלו‪ ,‬עם תוצאות‬ ‫דומות‪.‬‬ ‫‪ ,]41[ Modan et al‬שבדקו שנית את שיעורי‬ ‫הסרטן באחת העוקבות בעלות משך המעקב‬ ‫הארוך ביותר אחרי נשים לא פוריות שהוקמה‬ ‫על ידי ‪ ,]38[ Ron et al‬לא מצאו עלייה בסיכון‬ ‫להתפתחות סרטן שחלה חודרני בהשוואה‬ ‫לשיעורי הסרטן הצפויים באוכלוסייה הכללית‪.‬‬ ‫במטא‪-‬אנליזה שפורסמה על ידי ‪Kashyap‬‬ ‫‪ ]52[ et al‬לא נמצאה עדות לסיכון עודף‬ ‫להתפתחות סרטן שחלה בהשוואה בין נשים‬ ‫שטופלו שתרופות להשראת ביוץ לבין אלה‬ ‫שלא טופלו‪ ,‬הן במחקרי עוקבה והן במחקרי‬ ‫מקרה ביקורת‪.‬‬ ‫‪ ,]50[ Sanner et al‬לא מצאו עלייה בסיכון‬ ‫הכללי להתפתחות סרטן השחלה בנשים לא‬ ‫פוריות בהשוואה לאוכלוסייה הכללית‪ ,‬אך‬ ‫הסיכון נמצא מוגבר בנשים עם אי‪-‬פריון שלא‬ ‫על רקע הורמונלי שטופלו בגונדוטרופינים‪.‬‬ ‫לאחרונה‪ ,‬בבדיקת עוקבה גדולה של יותר‬ ‫מ‪ 50-‬אלף נשים לא פוריות [‪ ,]51‬לא נמצאה‬ ‫עלייה בסיכון להתפתחות סרטן שחלה‬ ‫חודרני באף אחת מתת‪-‬הקבוצות שנחשפו‬ ‫לטיפולי אי‪-‬פריון שונים‪ .‬במחקר עוקבה‬ ‫שפורסם בחודש האחרון ע"י ‪van Leeuwen‬‬ ‫‪ ]53[ et al‬שכלל למעלה מ‪ 19,000-‬נשים‬ ‫שטופלו בהפריה חוץ גופית‪ ,‬לא נמצאה עליה‬ ‫‪54‬‬ ‫משמעותית בסיכון לכלל מקרה סרטן השחלה‬ ‫החודרני‪ .‬אך בנשים לגביהן היה מעקב של‬ ‫‪ 15‬שנה ויותר (‪,)SIR=3.54; 95%CI 1.62-6.73‬‬ ‫ובנשים שסבלו מאנדומטריוזיס (;‪SIR=3.73‬‬ ‫‪ ,)95%CI 1.79-6.86‬הסיכון נמצא מוגבר באופן‬ ‫משמעותי סטטיסטית‪ .‬לעומתן‪ ,‬לא נמצאה‬ ‫עליה בסיכון לסרטן שחלה חודרני הקשורה‬ ‫למספר מחזורי הטיפול בהפריה חוץ גופית או‬ ‫לשימוש קודם בתרופות להשראת ביוץ‪.‬‬ ‫גידולי שחלה בעלי ממאירות‬ ‫גבולית (‪BORDERLINE‬‬ ‫‪:)TUMORS OF THE OVARY‬‬ ‫בשונה מהתוצאות לגבי קשר אפשרי בין‬ ‫חשיפה לתרופות משרות ביוץ וסרטן שחלה‬ ‫חודרני‪ ,‬הסיכון לסרטן שחלה בעל ממאירות‬ ‫גבולית נמצא גבוה באופן מובהק‪ ,‬הן במחקרי‬ ‫מקרה ביקורת והן במחקרי עוקבה‪.‬‬ ‫באנליזת עוקבה דיווחו ‪]39[ Rossing et al‬‬ ‫על עלייה מובהקת בסיכון לגידולים אלה‪.‬‬ ‫הסיכון היה גבוה אף יותר בנשים שנחשפו‬ ‫לשימוש ממושך בקלומיפן ציטרט (‪Adjusted‬‬ ‫‪ .)RR=11.1; 95%CI 1.5-82.3‬באנליזת עוקבה‬ ‫נוספת שבוצעה על ידי ‪ ]50[ Sanner et al‬נצפו‬ ‫ממצאים דומים‪ ,‬עם עלייה בסיכון של פי ‪3.61‬‬ ‫לגידולים בעלי ממאירות גבולית ועלייה גדולה‬ ‫אף יותר של פי ‪ 7.47‬בנשים שטופלו בכלומיפן‬ ‫ציטרט‪ ]54[ Harris et al .‬היו הראשונים‬ ‫לבדוק את הסיכון לגידולים בעלי ממאירות‬ ‫גבולית באנליזה משולבת של ‪ 12‬מחקרי‬ ‫מקרה‪-‬ביקורת ודיווחו על עלייה מובהקת‬ ‫בסיכון של פי ארבע בנשים שטופלו לאי‪-‬פריון‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬במחקר מקרה‪-‬ביקורת שבוצע על‬ ‫ידי ‪ ]55[ Shushan et al‬נמצא סיכון מוגבר‬ ‫לגידולים בעלי ממאירות גבולית בנשים שטופלו‬ ‫בגונדוטרופינים‪ .‬גם ‪ ]34[ Parazzini et al‬ו‪Ness-‬‬ ‫‪ ,]36[ et al‬באנליזה משולבת של מספר מחקרי‬ ‫מקרה‪-‬ביקורת‪ ,‬הראו ממצאים דומים של‬ ‫עלייה בסיכון להתפתחות גידולי שחלה בעלי‬ ‫ממאירות גבולית בנשים שטופלו לאי‪-‬פריון‪ .‬גם‬ ‫במאמר שפורסם רק החודש [‪ ]53‬נמצאה עליה‬ ‫מובהקת בסיכון לסרטן שחלה בעל ממאירות‬ ‫גבולית בנשים שטופלו בהפריה חוץ גופית‬ ‫(‪.)SIR=1.76; 95%CI 1.16-2.56‬‬ ‫גידולי שחלה בעלי ממאירות גבולית מייצגים‬ ‫קבוצה ייחודית של גידולי שחלה עם שיעור‬ ‫נמוך יותר של היסטוריה משפחתית‪ ,‬שיעור‬ ‫נמוך יותר של נוכחות מוטציות מסוג ‪BRCA‬‬ ‫[‪ ,]56‬הימצאות גבוהה יותר של רצפטורים‬ ‫לאסטרוגן [‪ ,]57‬גיל אבחנה צעיר יותר ושיעור‬ ‫הישרדות לחמש שנים גבוה באופן משמעותי‬ ‫[‪ ]58‬בהשוואה לסרטן שחלה חודרני‪ .‬לפיכך‪,‬‬ ‫הקשר האפשרי לחשיפה לתרופות משרות‬ ‫ביוץ יכול להיות שונה בגידולים אלה‪.‬‬ ‫עודף הסיכון לגידולי שחלה בעלי ממאירות‬ ‫גבולית יכול לנבוע גם מהטיית מעקב‪ ,‬במיוחד‬ ‫בנשים עם אי‪-‬פריון ממושך‪ ,‬לעתים עמיד‬ ‫לטיפולים‪ ,‬המבצעות בדיקות אולטרה‪-‬סאונד‬ ‫חוזרות‪ ,‬שהסיכון שלהן לאבחנה גבוה יותר‬ ‫מאלה שאינן נמצאות במעקב מסוג זה‪.‬‬ ‫סרטן השד‬ ‫סרטן השד הינו אתר הסרטן המוביל בנשים‬ ‫במדינות מפותחות‪ ,‬עם שיא היארעות בגילאי‬ ‫‪ .]59[ 60-65‬גיל וסת ראשונה צעיר‪ ,‬העדר‬ ‫ילדים‪ ,‬גיל מבוגר בלידת ילד ראשון וגיל‬ ‫מנופאוזה מאוחר הינם גורמי סיכון ידועים‬ ‫להתפתחות סרטן השד [‪ .]60‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫הסיכון האפשרי הקשור לחשיפה לתרופות‬ ‫לאי‪-‬פריון אינו ברור‪.‬‬ ‫השפעתן של תרופות לאי‪-‬פריון על דפוסי‬ ‫הביוץ והרמות ההורמונליות של אסטרוגן וגם‬ ‫פרוגסטרון יכולה להיות קשורה להתפתחות‬ ‫סרטן שד‪ ,‬ולפיכך מעוררת דאגה [‪.]28,61‬‬ ‫מספר מחקרי מקרה‪-‬ביקורת בדקו את גורמי‬ ‫הסיכון הפוטנציאליים להתפתחות סרטן השד‬ ‫[‪ ,]62-65‬וכולם למעט מחקר אחד [‪ ]64‬לא‬ ‫מצאו קשר בין חשיפה לתרופות לאי‪-‬פריון‬ ‫והתפתחות סרטן זה‪]65[ Buckman et al .‬‬ ‫דיווחו על עלייה משמעותית בסיכון לסרטן‬ ‫השד בנשים שטופלו בגונדוטרופים לתקופה‬ ‫של יותר משישה חודשים או יותר משישה‬ ‫מחזורי טיפול (‪ OR=2.1, OR=2.7‬בהתאמה)‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫מספר רב של מחקרי עוקבה שפורסמו ב‪30-‬‬ ‫השנים האחרונות לא הגיעו למסקנה חותכת‬ ‫לגבי הקשר האפשרי בין אי‪-‬פריון‪ ,‬חשיפה‬ ‫לתרופות משרות ביוץ והסיכון להתפתחות‬ ‫סרטן השד [‪.]38,41,43,44,49,66-75‬‬ ‫למרות שמחקרים רבים לא מצאו עלייה‬ ‫בסיכון‪ ,‬מחקרים רבים אחרים הראו סיכון‬ ‫עודף לסרטן השד במיוחד בתת‪-‬קבוצות‬ ‫ספציפיות‪ ]66[ Cowen et al .‬השוו בין הסיכון‬ ‫להתפתחות סרטן השד בנשים עם אי‪-‬פריון‬ ‫על רקע הורמונלי לנשים עם אי‪-‬פריון שאיננו‬ ‫הורמונלי ומצאו עלייה בסיכון בנשים לפני‬ ‫המנופאוזה עם אי‪-‬פריון על רקע הורמונלי‪.‬‬ ‫מאידך‪ ]67[ Coulman et al ,‬מצאו עלייה‬ ‫בסיכון רק בנשים לאחר המנופאוזה‪.‬‬ ‫רק מחקרים ספורים דיווחו על שימוש‬ ‫בתרופות ספציפיות להשראת ביוץ‪.‬‬ ‫‪ ]43[ Potashnik et al‬דיווחו על עלייה בסיכון‬ ‫לסרטן שד בנשים שטופלו במינונים נמוכים‬ ‫יחסית של קלומיפן ציטראט (‪ 1-2‬מחזורי‬ ‫טיפול או מינון מצטבר של <‪ 1000‬מ"ג) אך‬ ‫לא בנשים שטופלו במינונים גבוהים יותר‪.‬‬ ‫‪ ]71[ Brinton et al‬מצאו קשר משמעותי‬ ‫לחשיפה לכלומיפן ציטראט‪ ,‬אך רק לאחר ‪20‬‬ ‫שנות מעקב (‪ .)RR=1.60; 95%CI 1.0-2.5‬גם‬ ‫במחקר שנערך על ידי הקבוצה שלנו [‪]73‬‬ ‫נמצאה עלייה משמעותית בסיכון לסרטן‬ ‫השד בעקבות חשיפה לכלומיפן ציטראט‪ ,‬אך‬ ‫במעקב ארוך יותר (טרם פורסם) סיכון זה‬ ‫נעלם‪ .‬לאחרונה דיווחו ‪Calderon-Margalit‬‬ ‫‪ ]49[ et al‬על עלייה בסיכון מובהקת גבולית‬ ‫לסרטן השד בעקבות חשיפה לתרופות פריון‬ ‫בכלל‪ .‬מחקר עוקבה נוסף שפורסם לאחרונה‬ ‫[‪ ]75‬הראה עלייה בסיכון לסרטן השד‬ ‫בעקבות חשיפה למינונים גבוהים של כלומיפן‬ ‫ציטראט (‪ .)RR=1.90; 95%CI 1.08-3.35‬קשר‬ ‫זה היה משמעותי אפילו יותר בנשים עם‬ ‫אי‪-‬פריון על רקע שאיננו הורמונלי (;‪RR=3.00‬‬ ‫‪.)95%CI 1.35-6.67‬‬ ‫טיפולי הפריה חוץ‪-‬גופית (‪ )IVF‬לאי‪-‬פריון‬ ‫מציבים דילמה גדולה אף יותר‪ .‬טכנולוגיה‬ ‫זו נכנסה לשימוש רק בתחילת שנות ה‪80-‬‬ ‫ומשך המעקב אחרי הנשים המטופלות אינו‬ ‫ארוך דיו‪ .‬בנוסף‪ ,‬טיפולי הפריה חוץ‪-‬גופית‬ ‫מערבים מינונים גבוהים בהרבה של תרופות‬ ‫משרות ביוץ‪ .‬בדרך כלל כוללים פרוטוקולי‬ ‫הטיפול בהפריה חוץ‪-‬גופית גונדוטרופים ולא‬ ‫כלומיפן ציטרט‪.‬‬ ‫עוקבות גדולות של נשים אוסטרליות [‪,]40,42‬‬ ‫ישראליות [‪ ]45,46,76,77‬ודניות [‪,]78‬‬ ‫שנחשפו לטיפולי הפריה חוץ‪-‬גופית‪ ,‬נבדקו‬ ‫להיארעות סרטן השד‪ .‬מרביתן לא הראו‬ ‫עלייה בסיכון להתפתחות סרטן זה‪ .‬עלייה‬ ‫לא מובהקת בסיכון לסרטן השד נמצאה‬ ‫במחקרם של ‪ ]76[ Brzezinski et al‬עבור כלל‬ ‫המטופלות בהפריה חוץ‪-‬גופית‪ ,‬במחקרם‬ ‫של ‪ ]77[ Pappo et al‬עבור נשים שטופלו‬ ‫בארבעה או יותר מחזורי טיפול ובמחקרם של‬ ‫‪ ]79[ Katz et al‬בנשים שהחלו טיפולי הפריה‬ ‫חוץ‪-‬גופית אחרי גיל ‪.30‬‬ ‫במטא‪-‬אנליזה שפורסמה על ידי ‪Zreik et al‬‬ ‫[‪ ]80‬וכללה את מרבית מחקרי מקרה‪-‬ביקורת‬ ‫ועוקבה שצוינו‪ ,‬הסיכון לסרטן השד לא נמצא‬ ‫קשור באופן מובהק לחשיפה לתרופות פריון‪.‬‬ ‫סרטן רירית הרחם‬ ‫אי‪-‬פריון הינו גורם סיכון משמעותי‬ ‫להתפתחות סרטן רירית הרחם [‪.]10‬‬ ‫בהשוואה לשיעורי סרטן רירית הרחם‬ ‫באוכלוסייה הכללית‪ ,‬נמצא כי הסיכון בקרב‬ ‫נשים לא פוריות‪ ,‬ובמיוחד בנשים עם רמות‬ ‫אסטרוגן תקינות ורמות פרוגסטרון נמוכות‪,‬‬ ‫גבוה פי תשע ויותר [‪.]38,41‬‬ ‫‪ ]42[ Venn et al‬מצאו עלייה מובהקת בסיכון‬ ‫להתפתחות סרטן רירית הרחם בנשים לא‬ ‫פוריות שלא טופלו בתרופות משרות ביוץ‬ ‫(‪ .)SIR=2.47; 95%CI 1.18-5.18‬ממצא זה‬ ‫חוזר על עצמו גם במטופלות עם תסמונת‬ ‫השחלות הפוליציסטיות (‪Polycystic Ovary‬‬ ‫‪ )disease, PCOD‬וקושר לאפקט האסטרוגן‬ ‫הבלתי מאוזן על ידי פרוגסטרון (‪Unopposed‬‬ ‫‪ .]41,81-84[ )Estrogen Effect‬בנוסף‪,‬‬ ‫גם נשים לא פוריות המטופלות בתרופות‬ ‫להשראת ביוץ‪ ,‬ללא קשר לאבחנת האי‪-‬‬ ‫פריון שלהן‪ ,‬יכולות להיות חשופות לאפקט‬ ‫של אסטרוגן בלתי מאוזן על ידי פרוגסטרון‬ ‫[‪ .]28,83‬למרות זאת‪ ,‬הקשר בין חשיפה‬ ‫לתרופות משרות ביוץ מעבר לקשר לאי‪-‬פריון‬ ‫כשלעצמו אינה ברור דיו‪Benshushan et al .‬‬ ‫[‪ ]85‬מצאו במחקר מקרה‪-‬ביקורת שכלל ‪128‬‬ ‫נשים חולות בסרטן רירית הרחם כי השימוש‬ ‫בתרופות הורמונליות במסגרת טיפולי פוריות‬ ‫היה שכיח יותר אך לא באופן מובהק בקרב‬ ‫המקרים לעומת הביקורות (‪ 5.5%‬לעומת‬ ‫‪ 3.9%‬בהתאמה)‪.‬‬ ‫רוב מחקרי העוקבה שפורסמו עד כה‬ ‫[‪ ]38,41-47‬לא מצאו קשר בין החשיפה‬ ‫לתרופות משרות ביוץ והתפתחות סרטן רירית‬ ‫הרחם‪ .‬בעוקבת בנשים ישראליות הסובלות‬ ‫מאי‪-‬פריון שנחקרה על ידי ‪]38[ Ron et al‬‬ ‫ו‪ ]41[ Modan et al-‬נצפתה עלייה בסיכון‬ ‫להתפתחות סרטן רירית הרחם‪ ,‬ובמיוחד‬ ‫בקבוצת הנשים שבהן נמדדו רמות אסטרוגן‬ ‫תקינות ורמות פרוגסטרון נמוכות‪ ,‬אך באופן‬ ‫בלתי תלוי לחשיפה לתרופות משרות ביוץ‪.‬‬ ‫‪ ]81[ Althuis et al‬דיווחו על עלייה בסיכון‬ ‫לסרטן רירית הרחם בעקבות טיפול בקלומיפן‬ ‫ציטראט‪ .‬הסיכון היה אפילו גבוה יותר בנשים‬ ‫שמעולם לא הרו (‪)RR=3.49; 95%CI 1.3-9.3‬‬ ‫ובנשים עם השמנת יתר (‪RR=6.02; 95%CI‬‬ ‫‪ .)1.2-30.0‬לאחרונה‪Calderon-Margalit ,‬‬ ‫‪ ]49[ et al‬דיווחו על עלייה מובהקת בסיכון‬ ‫לסרטן רירית הרחם בעקבות חשיפה‬ ‫לתרופות משרות ביוץ (‪HR=3.39; %CI 1.28-‬‬ ‫‪ ,)8.97‬ובמיוחד בחשיפה לכלומיפן ציטראט‬ ‫(‪.)HR=4.56; 95%CI 1.56-13.34‬‬ ‫סיכום‬ ‫התוצאות בספרות לגבי קשר אפשרי בין‬ ‫אי‪-‬פריון‪ ,‬חשיפה לתרופות משרות ביוץ וסרטן‬ ‫שחלה חודרני מראות העדר עלייה בסיכון‪,‬‬ ‫ולפיכך מעודדות‪ .‬העלייה בסיכון להתפתחות‬ ‫גידולי שחלה בעלי ממאירות גבולית יכולה‬ ‫לנבוע מהמאפיינים הייחודיים של גידולים‬ ‫אלה או מהטיית מעקב‪.‬‬ ‫מחקרים רבים פורסמו אודות הקשר‬ ‫האפשרי או העדר הקשר בין חשיפה‬ ‫‪55‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫ לא קיים כעת בספרות מידע‬,‫לאור האמור‬ ‫מספק ומבוסס על הקשר האפשרי בין חשיפה‬ ,‫לתרופות משרות ביוץ וסרטן שחלה חודרני‬ ‫ יש‬,‫ למרות זאת‬.‫סרטן שד וסרטן רירית הרחם‬ ‫לקחת בחשבון וליידע את הנשים המטופלות‬ ‫פריון והתפתחות‬-‫לגבי הקשר בין אי‬ .‫ממאירויות אלה‬ ‫הסיכון לסרטן רירית הרחם נמצא מוגבר‬ ‫ ובמיוחד באלה‬,‫פריון‬-‫בנשים הסובלות מאי‬ ‫ המידע‬.Unopposed Estrogen State ‫עם‬ ‫לגבי הקשר לחשיפה לתרופות משרות ביוץ‬ ‫ והתוצאות הקיימות‬,‫בהקשר לסרטן זה מוגבל‬ .‫משמעיות‬-‫אינן חד‬ ‫לתרופות משרות ביוץ והתפתחות סרטן‬ ‫ למרות שמחקרים אלה כוללים גודלי‬.‫השד‬ ‫מדגם משמעותיים ומשכי מעקב מספיקים‬ ‫ תוצאותיהם סותרות‬,‫להתפתחות סרטן‬ ‫ לאור העובדה כי סרטן השד הוא בעל‬.]86[ ‫ יש צורך‬,‫אטיולוגיה הורמונלית משמעותית‬ .]87[ ‫בהמשך בדיקה של קשר זה‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Mosher WD, Pratt WF: Fecundity and infertility in the United States: incidence and trends. Fertil. Steril. 56, 192–198 (1991). 2. Schenker JG, Laufer N, Weinstein D, et al.: Quintuplet pregnancies. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 10, 257–268 (1980). 3. Hack M, Brish M, Serr DM, et al.: Outcome of pregnancy after induced ovulation. Follow-up of pregnancies and children born after clomiphene therapy. JAMA. 220, 1329–1333 (1972). 4. Oelsner G, Menashe Y, Tur-Kaspa I, et al.: The role of gonadotropins in the etiology of ectopic pregnancy. Fertil. Steril. 52, 514–516 (1989). 5. Bider D, Menashe Y, Oelsner G, et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome due to exogenous gonadotropin administration. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 68, 511–514 (1989). 6. Schenker JG, Weinstein D: Ovarian hyperstimulation syndrome: a current survey. Fertil. Steril. 30, 255–268 (1978). 7. Navot D, Relou A, Birkenfeld A, et al.: Risk factors and prognostic variables in the ovarian hyperstimulation syndrome. Am. J. Obstet. Gynceol. 159, 210–215 (1988). 8. Johannes CB, Caro JJ, Hartz SC, et al.: Adverse effects of ovulatory stimulants: a review. Assis. Reprod. Rev. 3, 68–74 (1993). 9. Schenker JG, Ezra Y: Complications of assisted reproductive techniques. Fertil. Steril. 61, 411–422 (1994). 10. Cetin I, Cozzi V, Antonazzo P: Infertility as a cancer factor- A review. Placenta. 29, S169- S177 (2008). 11. Bamford PN, Steele SJ: Uterine and ovarian carcinoma in a patient receiving gonadotrophin therapy. Case report. Br. J. Obstet. Gynaecol. 89(11), 962-4 (1982). 12. Atlas M, Menczer J: Massive hyperstimulation and borderline carcinoma of the ovary. A possible association. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 61(3), 261-263 (1982). 13. Ben-Hur H, Dgani R, Lancet M, et al.: Ovarian carcinoma masquerading as ovarian hyperstimulation syndrome. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 65(7), 813814 (1986). 14. Carter ME, Joyce DN: Ovarian carcinoma in a patient hyperstimulated by gonadotropin therapy for in vitro fertilization: a case report. J. In. Vitro. Fert. Embryo. Transf. 4(2), 126-128 (1987). 15. Kulkarni R, McGarry JM: Follicular stimulation and ovarian cancer. BMJ. 299(6701), 740 (1989). 16. Goldberg GL, Runowicz CD: Ovarian carcinoma of low malignant potential, infertility, and induction of ovulation--is there a link? Am. J. Obstet. Gynecol. 166(3), 853-854 (1992). 17. Nijman HW, Burger CW, Baak JP, et al.: Borderline malignancy of the ovary and controlled hyperstimulation, a report of 2 cases. Eur. J. Cancer. 28A(12), 1971-1973 (1992). 18. Balasch J, Barri PN: Follicular stimulation and ovarian cancer? Hum. Reprod. 8(7), 990-996 (1993). 19. Willemsen W, Kruitwagen R, Bastiaans B, et al.: Ovarian stimulation and granulosa-cell tumour. Lancet. 341(8851), 986-988 (1993). 20. Karlan BY, Marrs R, Lagasse LD: Advanced-stage ovarian carcinoma presenting during infertility evaluation. Am. J. Obstet. Gynecol. 171(5), 13771378 (1994). 21. Komatsu T, Konishi I, Mandai M, et al.: Peritoneal papillary serous carcinoma arising in an infertile woman during ovulation-induction therapy: immunohistochemical expression of LH/hCG receptors. Gynecol. Oncol. 56(3), 470-474 (1995). 22. Salle B, de Saint Hilaire P, Devouassoux M, et al.: Another two cases of ovarian tumours in women who had undergone multiple ovulation induction cycles. Hum. Reprod. 12(8), 1732-1735 (1997). 23. Unkila-Kallio L, Leminen A, Tiitnen A, et al.: Malignant tumors of the ovary or the breast in association with infertility: a report of thirteen cases. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 76(2), 177-181 (1997). 24. Lopes P, Mensier A: Ovarian cancer and assisted reproductive technology. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 51(3), 171-173 (1993). 25. Grimbizis G, Tarlatzis BC, Bontis J, et al.: Two cases of ovarian tumours in women who had undergone multiple ovarian stimulation attempts. Hum. Reprod. 10(3), 520-523 (1995). 26. Fathalla MF: Incessant ovulation - a factor in ovarian neoplasia? Lancet. 2, 163 (1971). 27. Cramer DW, Welch WR: Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. J. Natl. Cancer Inst. 71, 717-721 (1983). 28. Brinton L: Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk. Reprod Biomed Online. 15, 3844 (2007). 29. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J: Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. IV. The pathogenesis of epithelial ovarian cancer. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am. J. Epidemiol. 15(10), 1212-20 (1992). 30. Shu XO, Brinton LA, Gao YT, et al.: Population-based case-control study of ovarian cancer in Shanghai. Cancer. Res. 49(13), 3670-4 (1989). 31. Franceschi S, La Vecchia C, Negri E, et al.: Fertility drugs and risk of epithelial ovarian cancer in Italy. Hum. Reprod. 9(9), 1673-5 (1994). 32. Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, et al.: Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil. Steril. 65(1), 13-18 (1996). 33. Mosgaard BJ, Lidegaard O, Kjaer SK, et al.: Infertility, fertility drugs, and invasive ovarian cancer: a casecontrol study. Fertil. Steril. 67(6), 1005-1012 (1997). 34. Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, et al.: Treatment for infertility and risk of invasive epithelial ovarian cancer. Hum. Reprod. 12(10), 2159-2161(1997). 35. Parazzini F, Pelucchi C, Negri E, et al.: Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer. Hum. Reprod. 16(7), 1372-1375 (2001). 36. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al.: Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am. J. Epidemiol. 155(3), 217-2124 (2002). 37. Shoham Z: Epidemiology, etiology, and fertility drugs in ovarian epithelial carcinoma: where are we today? Fertil. Steril. 62 (3) 433-448 (1994). 38. Ron E, Lunenfeld B, Menczer J, et al.: Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am. J. Epidemiol. 125, 780-790 (1987). 39. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al.: Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N. Engl. J. Med. 331(12), 771-776 (1994). 40. Venn A, Watson L, Lumley J, et al.: Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in-vitro fertilization. Lancet. 346, 995-1000 (1995). 41. Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, et al.: Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am. J. Epidemiol. 147, 1038-1042 (1998). 42. Venn A, Watson L, Bruinsma F, et al.: Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet. 354, 1586-1590 (1999). 43. Potashnik G, Lerner-Geva L, Genkin L, et al.: Fertility drugs and the risk of breast and ovarian cancers: results of a long-term follow-up study. Fertil. Steril. 71, 853-859 (1999). 44. Doyle P, Maconochie N, Beral V, et al.: Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Human. Reprod. 17, 2209-2213 (2002). 45. Dor J, Lerner-Geva L, Rabinovici J, et al.: Cancer incidence in a cohort of infertile women treated with in vitro fertilization. Fertil. Steril. 77, 324-327 (2002). 46. Lerner-Geva L, Geva E, Lessing JB, et al.: The possible association between in vitro fertilization treatments and cancer development. Int. J. Gynecol. Cancer. 13, 23-27 (2003). 47. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, et al.: Ovarian cancer after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet. Gynecol. 103 (6), 1194-1203 (2004). 48. Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA, et al.: Association of oral contraceptive use, other contraceptive methods, and infertility with ovarian cancer risk. Am. J. Epidemiol. 166(8), 894-901 (2007). 49. Calderon-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, et al.: Cancer risk after exposure to treatments for ovulation induction. Am. J. Epidemiol. 169(3), 365-375 (2009). 50. Sanner K, Conner P, Bergfeldt K, et al.: Ovarian epithelilal neoplasia after hormonal infertility treatment: long-term follow-up of a historical cohort in Sweden. Fertil. Steril. 91, 1152-1158 (2009). 51. Jensen A, Sharif H, Frederiksen K, Kjaer SK: Use of fertility drugs and risk of ovarian cancer: Danish population based cohort study. BMJ. 338, b249 (2009). 52. Kashyap S, Moher D, Fung M, et al.: Assisted Reproductive Technology and the Incidence of Ovarian Cancer: A Meta-Analysis. Obstet. Gynecol. 103, 785-794 (2004). 53. Van Leeuwen FE, Klip H, Mooij TM, et al.: Risk of borderline and invasive ovarian tumours after ovarian stimulation for in vitro fertilization in a large Dutch cohort. Human Reprod. 26(12), 3456-3465 (2011). 54. Harris R, Whittemore AS, Itnyre J, et al.: Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. III. Epithelial tumors of low malignant potential in white women. Collaborative Ovarian Cancer Group. Am J Epidemiol. 136, 1204-1211 (1992). 56 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫ המשך‬- ‫רשימת ספרות‬ 55.Shushan A, Paltiel O, Iscovich J, et al.: Human menopausal gonadotropin and the risk of epithelial ovarian cancer. Fertil. Steril. 65(1), 13-18 (1996). 56.Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, et al.: Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in israel. Gynecol. Oncol. 89(3), 494-498 (2003). 57.Harding M, Cowan S, Hole D, et al.: R. Estrogen and progesterone receptors in ovarian cancer. Cancer. 65(3), 486-491 (1990). 58.Gotlieb WH, Chetrit A, Menczer J, et al.: National Israel Ovarian Cancer Study Group: Demographic and genetic characteristics of patients with borderline ovarian tumors as compared to early stage invasive ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 97(3), 780-783 (2005). 59.Cancer incidence in five continents. Age specific and age-standardized incidence rates. Vol. 7. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Young J (Ed.), IARC scientific publications No. 143, Lyon, France, 446-742 (1997). 60.Lee E, Ma H, McKean – Cowdin R, et al.: Effect of reproductive factors and oral contraceptives on breast cancer risk in BRCA 1/2 mutation carriers and noncarriers: results from a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 17(11), 31703178 (2008). 61.Borini A, Rebellato E: Focus on Breast and Ovarian Cancer. Placenta. 29 Suppl B, 184-190 (2008). 62.Gammon MD, Thompson WD: Infertility and breast cancer: a population-based case-control study. Am. J. Epidemiol. 132(4), 708-716 (1990). 63.Braga C, Negri E, La Vecchia C, et al.: Fertility treatment and risk of breast cancer. Hum. Reprod. 11, 300-303 (1996). 64. Ricci E, Parazzini F, Negri E, et al.: Fertility and the risk of breast cancer. Human. Reprod. 14, 1653-1655 (1999). 65.Burkman RT, Tang MC, Malone K, et al.: Infertility and the risk of breast cancer: findings from the National Institute of Child health and Human Development Women's Contraceptive and Reproductive Experiences Study. Fertil. Steril. 79, 844-854 (2003). 57 66.Cowan LD, Gordis L, Tonascia JA, et al.: Breast cancer incidence in women with a history of progesterone deficiency. Am. J. Epidemiol. 114, 209-217 (1981). 67.Coulam CB, Annegers JF, Kranz JS, et al.: Chronic anovulation syndrome and associated neoplasia. Obstet. Gynecol. 61, 403-407 (1983). 68.Brinton LA, Melton LJ III, Malkasian GD, et al.: Cancer risk after evaluation for infertility. Am. J. Epidemiol. 129, 712-722 (1989). 69.Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al.: Risk of breast cancer in a cohort of infertile women. Gynecol. Oncol. 60, 3-7 (1996). 70.Gauthier E, Paoletti X, Clavel-Chapelon F, and the E3N Group: Breast cancer risk associated with being treated for infertility: results from the French E3N cohort study. Human. Reprod. 19, 2216-2221 (2004). 71.Brinton LA, Scoccia B, Moghissi KS, et al.: Breast cancer risk associated with ovulation-stimulating drugs. Hum Reprod. 19, 2005-2013 (2004). 72.Terry KL, Willett WC, Rich-Edwards JW, et al.: A prospective study of infertility due to ovulatory disorders, ovulation induction, and incidence of breast cancer. Arch. Intern. Med. 166(22), 2484-2489 (2006). 73.Lerner-Geva L, Keinan-Boker L, Blumstein T, et al.: Infertility, Ovulation Induction Treatments and the Incidence of Breast Cancer - a Historical Prospective Cohort of Israeli Women. Breast. Cancer. Res. Treat. 100, 201-212 (2006). 74.Jensen A, Sharif H, Svare EI, et al.: Risk of breast cancer after exposure to fertility drugs: results from a large Danish cohort study. Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 16(7), 1400-1407 (2007). 75.Orgéas CC, Sanner K, Hall P, et al.: Breast cancer incidence after hormonal infertility treatment in Sweden: a cohort study. Am. J. Obstet. Gynecol. 200, 72.e1-7 (2009). 76.Brzezinski A, Peretz T, Mor-Yosef S, et al.: Ovarian stimulation and breast cancer: Is there a link? Gynecol. Oncol. 52, 292-295 (1994). 77.Pappo I, Lerner-Geva L, Halevy A, et al.: The possible association between IVF and breast cancer incidence. Ann. Surg. Oncol. 15(4), 1048-1055 (2008). 78.Kristiansson P, Björ O, Wramsby H: Tumour incidence in Swedish women who gave birth following IVF treatment. Hum. Reprod. 22(2):421-6 (2007). 79.Katz D, Paltiel O, Peretz T, et al. Beginning IVF treatments after age 30 increases the risk of breast cancer: Results of a case-control study. The Breast J 14(6), 517-522 (2008). 80.Zreik TG, Mazloom A, Chen Y, et al: Fertility drugs and the risk of breast cancer: a meta-analysis and review. Breast Cancer Res Treat. (2010) [Epub ahead of print]. 81.Althuis MD, Moghissi KS, Westhoff CL, et al.: Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce ovulation. Am. J. Epidemiol. 161(7), 607-615 (2005). 82.Pillay OC, Te Fong LF, Crow JC, et al.: The association between polycystic ovaries and endometrial cancer. Hum. Reprod. 21(4), 924-9 (2006). 83.Wild S, Pierpoint T, Jacobs H, et al.: Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow-up study. Hum. Fertil. (Camb).3(2), 101-105 (2000). 84.Papaioannou S, Tzafettas J: Anovulation with or without PCO, hyperandrogenaemia and hyperinsulinaemia as promoters of endometrial and breast cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 24, 19-27 (2010). 85.Benshushan A, Paltiel O, Brzezinski A, et al.: Ovulation induction and risk of endometrial cancer: a pilot study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 98(1), 53-57 (2001). 86.Lerner-Geva L, Rabinovici J, Lunenfeld B. Ovarian stimulation: is there a long-term risk for ovarian, breast and endometrial cancer? Women's Health 6(6), 831-839 (2010). 87.Brinton LA, Moghissi KS, Scoccia B, et al.: Ovulation induction and cancer risk. Fertil. Steril. 83(2), 261-274 (2005). ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫גלולות למניעת הריון וממאירויות‬ ‫עדכונים ותהיות‬ ‫פרופ' דניאל זיידמן‬ ‫יו"ר החברה הישראלית לאמצעי מניעה ובריאות הרבייה‪,‬‬ ‫אגף נשים ויולדות‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא תל השומר‪ ,‬והפקולטה לרפואה על שם סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל‪-‬אביב‬ ‫גלולות משולבות למניעת הריון מכילות‬ ‫אסטרוגן ופרוגסטין ומהוות אחד מאמצעי‬ ‫המניעה היעילים והנוחים ביותר‪ .‬למרות‬ ‫שהגלולות נמצאות בשימוש נרחב מאז‬ ‫תחילת שנות ה‪ ,60-‬עדיין קיימים חששות‬ ‫ביחס להשפעה של נטילת גלולות על‬ ‫הסיכון של האישה ללקות בסרטן‪ .‬החשש‬ ‫מפני עלייה בסיכון לסרטן הוא אחת הסיבות‬ ‫המשמעותיות ביותר להיענות נמוכה לשימוש‬ ‫באמצעי מניעה אמין ובטוח זה‪.‬‬ ‫הקשר בין הורמוני המין וחלק ממחלות‬ ‫הסרטן מוכר על סמך מחקר בסיסי ומידע‬ ‫אפידמיולוגי‪ .‬מובן‪ ,‬על כן‪ ,‬החשש ממתן גלולות‬ ‫משולבות‪ ,‬שמכילות אסטרוגן ופרוגסטין‪,‬‬ ‫לאוכלוסיות גדולות‪ ,‬ובמיוחד לנערות צעירות‪.‬‬ ‫מעריכים שברחבי העולם יותר מ‪ 100-‬מיליון‬ ‫נשים – כ‪ 10%-‬מכלל הנשים בגיל הפריון ‪-‬‬ ‫נוטלות גלולות‪ ,‬ומספר זה ממשיך ועולה‪.‬‬ ‫יתרה מזאת‪ ,‬מעריכים שכ‪ 300-‬מיליון נשים‬ ‫בעולם לקחו בעבר גלולות‪ ,‬שיעור שעולה על‬ ‫‪ 80%‬מכלל הנשים בחלק מהארצות היותר‬ ‫מפותחות‪.‬‬ ‫למרות שיש כיום מספר ניכר של מחקרים‬ ‫אפידמיולוגיים טובים שבדקו את הקשר‬ ‫האפשרי בין סרטן וגלולות‪ ,‬ברור שלעולם לא‬ ‫יהיה ניתן לבצע מחקר פרוספקטיבי מבוקר‬ ‫שיכלול מעקב ארוך אחרי קבוצה מספיק‬ ‫גדולה למשך שנים רבות‪.‬‬ ‫המחקר על הקשר בין הגלולות וסרטן נתקל‬ ‫במספר קשיים‪ ,‬ביניהם‪ :‬שיא ההיארעות של‬ ‫‪58‬‬ ‫רוב סוגי הסרטן הינו בגיל מתקדם יחסית‪,‬‬ ‫כאשר חלף זמן רב מאז השימוש הראשון או‬ ‫האחרון בגלולות; הימצאות גורמים מערבבים‬ ‫רבים‪ ,‬שחלקם עשויים להיות קשורים ישירות‬ ‫לשימוש באמצעי מניעה (למשל מספר‬ ‫ההריונות‪ ,‬הנקה‪ ,‬גיל בהריון הראשון‪ ,‬מספר‬ ‫בני הזוג או השימוש באמצעי מניעה חוצצים)‬ ‫והרכב הורמונלי שונה של סוגים שונים של‬ ‫גלולות‪ .‬עם זאת‪ ,‬שיקול דעת נרחב הוקדש‬ ‫לבדיקת הקשר בין גלולות למניעת הריון‬ ‫והסיכון לסרטן‪ ,‬ומחקרים רבים שפורסמו‬ ‫נותנים בידינו מידע באיכות גבוהה [‪.]1‬‬ ‫קצר לאחר הפסקת השימוש בגלולות ונעלם‬ ‫תוך ‪ 10‬שנים‪ .‬בגיל ‪ 50‬שנה כבר לא נמצא‬ ‫הבדל בסיכון לסרטן השד בין נשים שאי פעם‬ ‫נטלו גלולות לעומת מקרי הביקורת [‪.]2‬‬ ‫הקשר האפשרי בין סוגים מסוימים של סרטן‬ ‫שד וחשיפה להורמוני מין נשיים ידוע‪ ,‬אך ברוב‬ ‫המחקרים לא נמצאה עלייה בסיכון לסרטן‬ ‫השד בקרב נשים שדיווחו כי נטלו גלולות [‪.]1‬‬ ‫כאשר נמצאה עלייה בסיכון היחסי‪ ,‬השפעה‬ ‫זו חלפה עם הזמן לאחר הפסקת נטילת‬ ‫הגלולות‪.‬‬ ‫ההשפעה השלילית קצרת הטווח של נטילת‬ ‫גלולות עומדת בניגוד ברור להגנה בת יותר‬ ‫משני עשורים שגלולות נותנות מפני סרטן‬ ‫שחלות וסרטן רירית הרחם [‪ .]1‬כמו כן‪ ,‬ידוע‬ ‫כי סרטן השד נדיר מאוד בנשים צעירות ‪-‬‬ ‫הסיכון המצטבר הינו פחות מ‪ 10-‬מקרים‬ ‫לכל ‪ 10,000‬נשים עד גיל ‪ 35‬שנה‪ .‬ברור‪ ,‬לכן‪,‬‬ ‫שבעוד שעלייה בסיכון לסרטן השד בכ‪24%-‬‬ ‫היא לכאורה מדאיגה‪ ,‬למעשה ההשפעה של‬ ‫עלייה כזו‪ ,‬אם קיימת‪ ,‬על הסיכון המוחלט‬ ‫לסרטן השד נמוכה מאוד בגילאים שבהם‬ ‫נוטלים גלולות‪ .‬כלומר‪ ,‬מספר המקרים‬ ‫החדשים של סרטן השד שיתווספו בשל‬ ‫נטילת גלולות זעום‪ .‬עבודות עדכניות יותר‬ ‫שבהן נבדק השימוש בגלולות מודרניות‪ ,‬שללו‬ ‫כל קשר בין נטילת גלולות למניעת הריון‬ ‫בהווה או בעבר לבין סרטן השד [‪.]3‬‬ ‫מחקר "אוקספורד" המקיף‪ ,‬שפורסם לפני‬ ‫כעשר שנים במגזין היוקרתי "‪ ,"Lancet‬עיצב‬ ‫את הדעה הרווחת עד היום ביחס לגלולות‬ ‫וסרטן שד [‪ .]2‬מחקר זה סקר ‪ 54‬עבודות‬ ‫אפידמיולוגיות מרחבי העולם‪ ,‬בהן נכללו‬ ‫‪ 53,297‬נשים עם סרטן שד מול מעל ‪ 100‬אלף‬ ‫מקרי בקרה‪ .‬מסקנת המחקר הייתה שגלולות‬ ‫למניעת הריון מעלות את הסיכון לסרטן השד‬ ‫בכ‪ .24%-‬מחקר זה הראה שהסיכון פוחת זמן‬ ‫שימוש ממושך בגלולות בגיל צעיר לפני‬ ‫ההריון הראשון נראה כיום כגורם הסיכון‬ ‫החשוב ביותר‪ ,‬מאחר שהורמונים משפיעים‬ ‫אחרת על רקמות שעברו התמיינות‬ ‫(דיפרנציאציה) פחות מלאה‪ .‬מספר המקרים‬ ‫המיוחסים לשימוש בגלולות נותר פחות‬ ‫מ‪ 1%-‬מכלל מקרי סרטן השד ו‪ 7%-‬ממקרי‬ ‫הסרטן בפרימנופאוזה‪ ,‬אם הסיכון היחסי של‬ ‫האנליזה המשולבת של "אוקספורד" מיושם‬ ‫גלולות וסרטן השד‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫לחישוב החלק שניתן לייחוס למקרי סרטן‬ ‫השד בצרפת‪ .‬העלייה ברמת הסיכון כל כך‬ ‫נמוכה‪ ,‬שמשמעותה לא לגמרי ברורה וייתכן‬ ‫שהיא נוגעת רק לגלולות מהדור הראשון‪.‬‬ ‫ניתן אמנם לייחס את חוסר העקביות והקשר‬ ‫הלא חזק בין גלולות לסרטן השד לשונות‬ ‫באופן שבו נערכו המחקרים‪ ,‬אבל ייתכן כי‬ ‫זה נובע מההטרוגניות של המחלה‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫יש הסבורים שהמחקרים סובלים מהטיה‬ ‫שנובעת מבחירת הנשים למחקר‪.‬‬ ‫אחד המחקרים החשובים שנערכו‪ ,‬ה‪CASH-‬‬ ‫(‪,)The Cancer and Steroid Hormone Study‬‬ ‫מצא כי הירידה בסיכון לסרטן השחלה‬ ‫אינה מושפעת ממינון או מסוג האסטרוגן או‬ ‫הפרוגסטין בגלולה [‪ .]5‬עם זאת‪ ,‬ניתוח עדכני‬ ‫יותר של הנתונים שנאספו באותו מחקר‬ ‫מורה כי גלולות עם רמות גבוהות יותר של‬ ‫פרוגסטינים הפחיתו יותר את הסיכון לסרטן‬ ‫השחלה מאשר גלולות עם מינון נמוך של‬ ‫פרוגסטינים [‪.]7‬‬ ‫רוב המחקרים עד כה לא מצאו קשר ברור‬ ‫בין הרכב הגלולות לסיכון לסרטן השד‪ .‬עלייה‬ ‫אפשרית‪ ,‬אם כי לא מוכחת‪ ,‬לסרטן השד‬ ‫בקרב נשים שהן נשאיות ‪ BRCA 1/2‬שנטלו‬ ‫גלולות‪ ,‬מאוזנת באופן ברור על ידי היתרון‬ ‫הנובע מהגנה מפני סרטן השחלה בנשים אלה‪.‬‬ ‫במחקר נוסף‪ ,‬ה‪The Steroid( SHARE-‬‬ ‫גלולות וסרטן השחלה‬ ‫מחקרים מורים באופן עקבי כי נטילת גלולות‬ ‫מפחיתה את הסיכון לסרטן השחלה [‪.]3‬‬ ‫חוקרים מבית הספר לרפואה של הרווארד‬ ‫סקרו ‪ 20‬מחקרים שבדקו את הקשר בין‬ ‫שימוש בגלולות וסרטן השחלה ומצאו‬ ‫כי הסיכון לסרטן השחלות פוחת באופן‬ ‫משמעותי עם העלייה במשך השימוש‬ ‫בגלולות‪ .‬התוצאות הראו ירידה של ‪ 10%‬עד‬ ‫‪ 12%‬בסיכון לאחר שנה אחת של שימוש‬ ‫וירידה של כ‪ 50%-‬לאחר חמש שנים [‪.]4‬‬ ‫ההשפעה המגנה של גלולות ברורה כבר‬ ‫לאחר נטילת גלולות במשך שלושה עד שישה‬ ‫חודשים‪ ,‬וממשיכה גם ‪ 20‬שנה לאחר הפסקת‬ ‫נטילת הגלולות [‪ .]5‬אנליזה משולבת מצאה‬ ‫שניתן להפחית באופן מובהק את ההיארעות‬ ‫של סרטן השחלה כדי ‪ 54% ,41%‬ו‪61%-‬‬ ‫בעקבות שימוש בגלולות במשך ארבע‪ ,‬שמונה‬ ‫ו‪ 12-‬שנים בהתאמה [‪.]6‬‬ ‫מחקרים שנערכו בדקו כיצד המינון והסוג‬ ‫של ההורמונים שבגלולות משפיעים על‬ ‫ההפחתה בסיכון לסרטן השחלה‪ .‬עד כה‬ ‫נראה שההשפעה המגנה של נטילת גלולות‬ ‫נובעת בעיקר מהמרכיב הפרוגסטוגני של‬ ‫הגלולה [‪.]7‬‬ ‫‪,)Hormones and Reproductions study‬‬ ‫החוקרים בדקו השפעת פרוגסטינים במינון‬ ‫נמוך‪ ,‬בעלי תכונות אנדרוגניות בשיעור‬ ‫משתנה‪ .‬לא נמצא הבדל במידת ההגנה של‬ ‫הגלולות מפני סרטן השחלה בהשוואה בין‬ ‫גלולות עם אנדרוגניות גבוהה לעומת גלולות‬ ‫עם אנדרוגניות נמוכה [‪.]8‬‬ ‫גלולות וסרטן רירית הרחם‬ ‫השימוש בגלולות מפחית באופן מובהק את‬ ‫הסיכון לסרטן רירית הרחם [‪ .]9‬ההשפעה‬ ‫המגנה עולה עם משך נטילת הגלולות‪,‬‬ ‫וממשיכה שנים רבות לאחר שהאישה‬ ‫מפסיקה את נטילת הגלולות [‪ .]9‬אנליזה‬ ‫משולבת (‪ )meta-analysis‬מצאה שניתן‬ ‫להפחית באופן מובהק את ההיארעות של‬ ‫סרטן רירית הרחם כדי ‪ 67% ,56%‬ו‪72%-‬‬ ‫בעקבות שימוש בגלולות במשך ארבע‪ ,‬שמונה‬ ‫ו‪ 12-‬שנה [‪ .]6‬הסיכון המופחת נמשך שנים‬ ‫רבות לאחר הפסקת נטילת הגלולות‪ ,‬וכעבור‬ ‫‪ 20‬שנה הוא עדיין נמוך בכמעט ‪ 50%‬מזה של‬ ‫נשים שמעולם לא נטלו גלולות [‪.]6‬‬ ‫גלולות וסרטן צוואר הרחם‬ ‫עדויות מורות כי שימוש ממושך בגלולות‬ ‫(חמש שנים ויותר) עשוי להיות קשור בסיכון‬ ‫מוגבר לסרטן צוואר הרחם [‪ .]11‬למרות‬ ‫הקשר הזה‪ ,‬ברור שנגיף הפפילומה האנושי‬ ‫(‪ )HPV‬הוא הגורם העיקרי לסרטן צוואר‬ ‫הרחם‪ .‬קיימים כ‪ 14-‬סוגים של ‪ HPV‬שנקשרו‬ ‫לסרטן צוואר הרחם והנגיף זוהה מסביב‬ ‫לעולם ב‪ 99%-‬מדגימות הרקמה של סרטן‬ ‫צוואר הרחם‪.‬‬ ‫מחקר של הסוכנות הבינלאומית לחקר‬ ‫הסרטן (‪ )IARC‬סיכם תוצאות מ‪ 28-‬מחקרים‬ ‫שכללו ‪ 12,531‬נשים עם סרטן צוואר הרחם‬ ‫ומצא כי יש עלייה בסיכון למחלה עם שימוש‬ ‫ממושך יותר בגלולות [‪ .]12‬הנתונים גם הורו‬ ‫שהסיכון לסרטן צוואר הרחם עשוי לפחות עם‬ ‫הפסקת השימוש בגלולות [‪.]12‬‬ ‫בדוח אחר‪ ,‬של הסוכנות הבינלאומית לחקר‬ ‫הסרטן (‪ ,)IARC‬נבדקה על בסיס שמונה‬ ‫מחקרים ההשפעה של נטילת גלולות על הסיכון‬ ‫לסרטן צוואר הרחם בקרב נשים חיוביות ל‪.HPV-‬‬ ‫החוקרים מצאו סיכון גבוה פי ארבע בקרב נשים‬ ‫שנטלו גלולות במשך יותר מחמש שנים [‪.]13‬‬ ‫הסיכון היה מוגבר גם בקרב נשים שהחלו ליטול‬ ‫גלולות לפני גיל ‪ 20‬ונשים שהשתמשו בגלולות‬ ‫במהלך חמש השנים שחלפו [‪.]13‬‬ ‫הסבר לקשר האפשרי בין נטילת גלולות‬ ‫לסרטן צוואר הרחם הוא שההשפעה‬ ‫ההורמונלית של הגלולות על צוואר הרחם‬ ‫מעלה את הסיכון להידבקות ב‪ .HPV-‬היפותזה‬ ‫זו נתמכת בקשר שנמצא בין ולדנות ו‪HPV-‬‬ ‫[‪ ,]14‬והתאימות שנצפתה בין ריכוזים גבוהים‬ ‫של קולטנים לאסטרוגן‪ ,‬בהשראת נטילת‬ ‫גלולות‪ ,‬והסיכון ל‪ .]15[ low-grade CIN-‬כיום‪,‬‬ ‫לאור תחילת השיווק של חיסון שיעיל במניעת‬ ‫הדבקה ב‪ ,HPV-‬ייתכן שתוכנית חיסונים‬ ‫מוצלחת תביא להיעלמות של סרטן צוואר‬ ‫הרחם‪ .‬בהתאם‪ ,‬החיסון ל‪ HPV-‬עשוי להסיר‬ ‫את אחד החששות מפני נטילת גלולות‪.‬‬ ‫גלולות וסרטן המעי הגס‬ ‫והחלחולת‬ ‫יש הצטברות של נתונים אפידמיולוגיים‬ ‫המורים כי גלולות עשויות להגן על נשים‬ ‫מפני סרטן המעי הגס והחלחולת‪ .‬באנליזה‬ ‫משולבת (‪ )meta-analysis‬נמצא כי נשים‬ ‫שנטלו גלולות היו בסיכון נמוך ב‪ 18%-‬לסרטן‬ ‫המעי הגס [‪ .]16‬ההגנה הייתה חזקה יותר‬ ‫בקרב נשים שהשתמשו בגלולות בעשור‬ ‫האחרון‪ ,‬עם הפחתה בסיכון של ‪.]16[ 54%‬‬ ‫‪59‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫גלולות וסרטן הכבד‬ ‫מספר מחקרים מצאו כי גלולות מעלות‬ ‫את הסיכון לסרטן הכבד בקרב אוכלוסיות‬ ‫שבדרך כלל נחשבות בסיכון נמוך‪ ,‬כמו נשים‬ ‫לבנות בארה"ב ואירופה‪ .‬במחקרים אלה‪,‬‬ ‫נשים שהשתמשו בגלולות במשך תקופת זמן‬ ‫ארוכה נמצאו בסיכון מוגבר לסרטן הכבד‪.‬‬ ‫אולם גלולות לא העלו את הסיכון לסרטן‬ ‫הכבד בקרב נשים אסיאתיות ואפריקאיות‪,‬‬ ‫שנחשבות בסיכון גבוה למחלה‪ .‬החוקרים‬ ‫סבורים כי ההסבר לכך הוא שגורמי סיכון‬ ‫אחרים‪ ,‬כמו דלקת כבד נגיפית‪ ,‬מעפילים על‬ ‫ההשפעה של הגלולות [‪.]17‬‬ ‫נטילת גלולות בנשאיות ‪BRCA1‬‬ ‫או ‪BRCA2‬‬ ‫כריתת השחלות והחצוצרות היא כיום השיטה‬ ‫היעילה היחידה להפחית את הסיכון לסרטן‬ ‫השחלה בנשים שהינן נשאיות למוטציה‬ ‫‪ .BRCA 1/2‬מאחר שידוע שגלולות מפחיתות‬ ‫באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן‬ ‫השחלה באוכלוסייה הכללית‪ ,‬הרי שנטילת‬ ‫גלולות עשויה להיות שיטה חלופית עבור מי‬ ‫שלא מוכנה לקבל את האפשרות של ניתוח‬ ‫מונע [‪.]18‬‬ ‫אנליזה משולבת עדכנית של מחקרי מקרה‪-‬‬ ‫ביקורת‪ ,‬שפורסמו עד סוף ‪ ,2009‬מורה כי גם‬ ‫בקרב נשאיות למוטציית ‪ BRCA 1/2‬ישנה‬ ‫ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השחלה‬ ‫בקרב אלה שנטלו בעבר גלולות (סיכון יחסי‬ ‫של ‪ ,0.57‬עם רווח סמך של ‪ .)0.47-0.70‬ברוב‬ ‫המחקרים לא נמצאה עלייה בסיכון לסרטן‬ ‫השד בקרב נשים שהן נשאיות למוטציית‬ ‫‪ .BRCA 1/2‬מסקנת החוקרים הייתה‬ ‫שהאנליזה המשולבת שלהם מאשרת כי גם‬ ‫בקרב נשאיות למוטציית ‪ BRCA 1/2‬נצפית‬ ‫ירידה משמעותית בסיכון ללקות בסרטן השד‪,‬‬ ‫בדומה לאוכלוסייה הכללית [‪ .]18‬הנתונים‬ ‫ביחס לסיכון ללקות בסרטן השד בנשאיות‬ ‫למוטציית ‪ ,BRCA 1/2‬שנוטלות גלולות‪,‬‬ ‫מלמדים כי הוא הטרוגני ולא עקבי‪ .‬לדעת‬ ‫החוקרים‪ ,‬יש לשקול מתן טיפול מונע לסרטן‬ ‫‪60‬‬ ‫השד עם גלולות לנשאיות מוטציית ‪,BRCA 1‬‬ ‫שלא מוכנות לעבור כריתה של השחלות‬ ‫והחצוצרות לאחר גיל ‪.]18[ 30‬‬ ‫נמצא כי נטילת גלולות הפחיתה את התמותה‬ ‫בקרב נשים מכלל הסיבות‪ ,‬ובאופן ספציפי‬ ‫הפחיתה משמעותית את הסיכון ארוך הטווח‬ ‫של מוות בשל סרטן [‪.]20‬‬ ‫גלולות והסיכון הכולל לסרטן‬ ‫הסוכנות הבינלאומית לחקר סרטן (‪)IARC‬‬ ‫סיכמה את כלל המחקרים האפידמיולוגיים‬ ‫בנושא והגיעה למספר מסקנות [‪:]21‬‬ ‫‪ .1‬קיימת עלייה קטנה בסיכון לסרטן השד‬ ‫בנשים המשתמשות בגלולות משולבות או‬ ‫שהשתמשו לאחרונה בגלולות‪ ,‬שנעלמת‬ ‫‪ 10‬שנים לאחר הפסקת הגלולות‪.‬‬ ‫‪ .2‬הסיכון לסרטן צוואר הרחם עולה עם משך‬ ‫השימוש בגלולות‪.‬‬ ‫‪ .3‬הסיכון לסרטן בכבד עולה בנשים‬ ‫שמשתמשות זמן רב בגלולות באוכלוסיות‬ ‫עם שיעור נמוך של דלקת כבד נגיפית‬ ‫מסוג ‪ B‬ומחלת כבד כרונית‪.‬‬ ‫‪ .4‬הסיכון לסרטן רירית הרחם והשחלה פוחת‬ ‫בקרב נשים שנוטלות גלולות‪ ,‬והסיכון‬ ‫פוחת עוד יותר בעקבות שימוש ממושך‬ ‫בגלולות‪ .‬עבור סוגי סרטן אלה ירידה‬ ‫מסוימת בסיכון נמשכת לפחות ‪ 15‬שנה‬ ‫לאחר הפסקת נטילת הגלולות‪.‬‬ ‫מזה שנים קיים‪ ,‬כאמור‪ ,‬חשש ביחס להשפעה‬ ‫אפשרית של נטילת גלולות למניעת הריון על‬ ‫סרטן‪ ,‬ובמיוחד על סרטן השד וסרטן באיברי‬ ‫הרבייה‪ .‬מחקר פרוספקטיבי‪ ,‬שהחל בשנת‬ ‫‪ 1968‬על בסיס מסד הנתונים של מחקר‬ ‫הגלולות של הקולג' המלכותי הבריטי‪ ,‬כלל‬ ‫‪ 339‬אלף שנות אישה של מעקב אחר נשים‬ ‫שמעולם לא נטלו גלולות ו‪ 744-‬אלף שנות‬ ‫אישה של נשים שנטלו בעבר גלולות [‪.]19‬‬ ‫בהשוואה בין נשים שלא נטלו גלולות לנשים‬ ‫שהשתמשו בגלולות נמצא שיעור נמוך באופן‬ ‫מובהק של סרטן המעי הגס והחלחולת‪,‬‬ ‫גוף הרחם‪ ,‬שחלות‪ ,‬גידולים במיקום לא‬ ‫ידוע‪ ,‬ממאירויות אחרות‪ ,‬כל סוגי הסרטן‬ ‫הגינקולוגיים וכל סוגי הסרטן‪.‬‬ ‫עם העלייה במשך השימוש בגלולות נצפתה‬ ‫מגמה מובהקת סטטיסטית של עלייה בסיכון‬ ‫לסרטן צוואר הרחם ומערכת העצבים‬ ‫המרכזית או בלוטת יותרת המוח‪ ,‬וירידה‬ ‫בסיכון לסרטן גוף הרחם וסרטן השחלות‪.‬‬ ‫הירידה בסיכון לסרטן השחלה וסרטן גוף‬ ‫הרחם נצפתה גם שנים רבות לאחר הפסקת‬ ‫השימוש בגלולות‪ .‬קצב הירידה המוחלטת‬ ‫בסיכון לכל סוגי הסרטן הוערך ב‪ 45-‬או ‪10‬‬ ‫לכל ‪ 100‬אלף שנות אישה‪ ,‬בהתאם למאגר‬ ‫הנתונים שנבדק [‪.]19‬‬ ‫מסקנת החוקרים הבריטיים הייתה שהנתונים‬ ‫מורים כי גלולות לא קשורות בעלייה בסיכון‬ ‫הכולל לסרטן‪ ,‬ולמעשה ייתכן שהשימוש‬ ‫בגלולות אפילו מוביל לרווח נטו לבריאות‬ ‫הציבור [‪ .]19‬עם זאת‪ ,‬האיזון בין הסיכון‬ ‫לסרטן והתועלות המושגות עשוי להשתנות‬ ‫בין ארצות שונות‪ ,‬בתלות בסוגי הגלולות‬ ‫השונים שבשימוש וההיארעות השונה של סוגי‬ ‫הסרטן‪.‬‬ ‫במחקר המשך‪ ,‬שהתבסס בדומה על מעקב‬ ‫בן כ‪ 40-‬שנה אחר יותר מ‪ 46-‬אלף נשים‪,‬‬ ‫אז מה אנחנו צריכים לומר‬ ‫למטופלות שלנו?‬ ‫ראשית‪ ,‬שגלולות למניעת הריון הן אמצעי‬ ‫מניעה יעיל ביותר‪.‬‬ ‫שנית‪ ,‬שלמרות שנראה שלגלולות למניעת‬ ‫הריון השפעה מסרטנת‪ ,‬הסיכון היחסי נמוך‬ ‫והסיכון המוחלט (מספר מקרי סרטן השד‬ ‫שנובעים מחשיפה לגלולות) הוא קטן מאוד‪.‬‬ ‫לדוגמה‪ ,‬מחקר "אוקספורד"‪ ,‬שהתבסס על‬ ‫נתונים שנאספו ממחקרים רבים‪ ,‬הראה‬ ‫שמספר מקרי סרטן השד העודפים שיאובחנו‬ ‫בקרב ‪ 10,000‬נשים מערביות ‪ 10‬שנים לאחר‬ ‫הפסקת השימוש בגלולות צפוי להיות ‪0.5‬‬ ‫לאחר שימוש בגלולות בין גיל ‪ 16‬ל‪ 19-‬שנה‪,‬‬ ‫‪ 1.5‬לאחר שימוש בגלולות בין גיל ‪ 20‬ל‪24-‬‬ ‫שנה ו‪ 4.7-‬לאחר שימוש בגלולות בין גיל ‪25‬‬ ‫ל‪ 29-‬שנים [‪ .]17‬מקרים אלה גם צפויים‬ ‫להיות יותר מקומיים‪ .‬אין כיום הוכחה כי נטילת‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫יש לזכור שלנטילת גלולות יתרונות רבים‬ ,‫ שאינם קשורים במניעת הריון‬,‫עבור האישה‬ ‫ שיפור במראה‬,‫כולל הקלה בהפרעות במחזור‬ ‫ למחלות‬,‫ ירידה בסיכון לדלקות באגן‬,‫העור‬ ‫ לשרירנים רחמיים ולציסטות‬,‫שד שפירות‬ ‫ בטווח‬.]22[ ‫שחלתיות ושיפור בצפיפות העצם‬ ‫הארוך נראה שנשים שנטלו בעבר גלולות‬ .‫נמצאות בסיכון נמוך יותר ללקות בסרטן‬ ‫ שיש להביא בחשבון את סך התועלת‬,‫רביעית‬ ‫ מחקרים מורים‬.‫מול הסיכון שבנטילת גלולות‬ ‫כי נטילת גלולות קשורה בהגנה ארוכת טווח‬ ,‫משמעותית מפני סרטן השחלה ורירית הרחם‬ ‫ עם‬.]1[ ‫וכנראה גם סרטן המעי והחלחולת‬ ‫ ייתכן שגלולות מעלות מעט את הסיכון‬,‫זאת‬ ‫לסרטן צוואר הרחם והכבד באוכלוסיות עם‬ .B ‫היארעות נמוכה של דלקת כבד נגיפית מסוג‬ ,‫ גם בסיכונים נוספים‬,‫ כמובן‬,‫גלולות קשורות‬ ‫ טרומבואמבוליזם‬,‫כולל אירוע מוחי איסכמי‬ ‫ אך מאחר שסיבוכים‬.‫ורידי ואוטם בשריר הלב‬ ,‫אלה נדירים ביותר בקרב נשים בגיל הפריון‬ .‫הסיכון המוחלט נמוך מאוד‬ ‫גלולות קשורה בסיכון מוגבר לסרטן השד‬ ,‫ נראה‬.50 ‫ כלומר מעבר לגיל‬,‫בטווח הארוך‬ ‫ שעבור רוב הנשים נטילת גלולות‬,‫על כן‬ ‫כרוכה בסיכון קטן מאוד וקצר טווח לסרטן‬ ‫ ובסך הכול בהגנה ארוכת טווח מפני‬,‫השד‬ .‫סרטן של מערכת הרבייה‬ ‫ צריכות‬BRCA1/2 ‫ שנשאיות של‬,‫שלישית‬ ‫להתייעץ עם הרופא המטפל שלהן לגבי‬ ‫ זאת‬.‫נטילת גלולות כטיפול מונע לסרטן השד‬ ‫לאור מחקרים חדשים המורים על הפחתה‬ ‫של כמחצית בסיכון לסרטן השחלה אצל‬ ‫ אם‬,‫ ועלייה קטנה‬BRCA1/2 ‫נשאיות של‬ .]18[ ‫ בסיכון לסרטן השד‬,‫בכלל‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Cibula D, Gompel A, Mueck AO, La Vecchia C, Hannaford PC, Skouby SO, Zikan M, Dusek L. Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update 2010;16:631-50. 2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713-27. 3. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002;346:2025-32. 4. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstetrics and Gynecology 1992; 80:708–714. 5. Centers for Disease Control and Prevention and the National Institute of Child Health and Human Development. The reduction in risk of ovarian cancer associated with oral-contraceptive use. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development. New England Journal of Medicine 1987; 316:650–655. 6. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Hormonal contraception: recent advances and controversies. Fertil Steril 2006;86 Suppl 5:S229-35. 7. Schildkraut JM, Calingaert B, Marchbanks PA, Moorman PG, Rodriguez GC. Impact of progestin and estrogen potency in oral contraceptives on ovarian cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94:32–38. 61 8. Greer JB, Modugno F, Allen GO, Ness RB. Androgenic progestins in oral contraceptives and the risk of epithelial ovarian cancer. Obstetrics and Gynecology 2005;105:731–740. 9. Emons G, Fleckenstein G, Hinney B, Huschmand A, Heyl W. Hormonal interactions in endometrial cancer. Endocrine-Related Cancer 2000; 7:227–242. 10.Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Lindgren A, Persson I. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk. Cancer Causes Control. 1999;10:277-84. 11.Franceschi S. The IARC commitment to cancer prevention: The example of papillomavirus and cervical cancer. Recent Results in Cancer Research 2005; 166: 277–297. 12.Smith JS, Green J, Berrington de GA, et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: A systematic review. Lancet 2003; 361:1159–1167. 13.Moreno V, Bosch FX, Munoz N, et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: The IARC multicentric case-control study. Lancet 2002; 359:1085–1092. 14.Munoz N, Franceschi S, Bosetti C, Moreno V, Herrero R, Smith JS, Shah KV, Meijer CJ, Bosch FX; International Agency for Research on Cancer. Multicentric Cervical Cancer Study Group. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study. Lancet 2002;359:1093-101. 15.Salazar EL, Sojo-Aranda I, Lopez R, Salcedo M. The evidence for an etiological relationship between oral contraceptive use and dysplastic change in cervical tissue. Gynecol Endocrinol 2001;15:23-8. 16.Fernandez E, La Vecchia C, Balducci A, Chatenoud L, Franceschi S, Negri E. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer 2001;84:722-7. 17.Yu MC, Yuan JM. Environmental factors and risk for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S72–S78. 18.Cibula D, Zikan M, Dusek L, Majek O. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:1197-207. 19.Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ 2007;335;661-8. 20.Hannaford PC, Iversen L, Macfarlane TV, Elliott AM, Angus V, Lee AJ. Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. British Medical Journal 2010;340: c927. 21.Cogliano V, Grosse Y, Baan R, Straif K, Secretan B, El Ghissassi F; WHO International Agency for Research on Cancer. Carcinogenicity of combined oestrogenprogestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6:552-3. 22.Seidman DS. Non-contraceptive benefits of hormonal contraception: Time for renewed awareness. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16:407-8. ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫הבסיס הגנטי של ממאירויות גינקולוגיות‬ ‫פרופ' אפרת לוי‪-‬להד‬ ‫מנהלת המכון לגנטיקה רפואית‪ ,‬המרכז הרפואי שערי צדק‬ ‫הממאירויות הגינקולוגיות החודרניות‬ ‫השכיחות ביותר הן סרטן הרחם וסרטן‬ ‫השחלה‪ .‬בישראל‪ ,‬לפי נתוני ‪]1[ 2007‬‬ ‫מאובחנות מדי שנה כ‪ 300-‬חולות חדשות‬ ‫בסרטן השחלה וכ‪ 600-‬חולות חדשות בסרטן‬ ‫רחם חודרני‪ .‬סרטן הרחם הוא הסרטן החודרני‬ ‫הרביעי בשכיחותו בנשים בישראל‪ .‬וסרטן‬ ‫השחלה אמנם נדיר יותר (מקום ‪ ,)11‬אולם הוא‬ ‫הממאירות הגינקולוגית הקטלנית ביותר [‪.]2‬‬ ‫סיפור משפחתי הוא אחד מגורמי הסיכון‬ ‫המשמעותיים ביותר לממאירויות אלה‪ :‬אישה‬ ‫שיש לה קרובה מדרגה ראשונה (אם‪ ,‬אחות‪,‬‬ ‫בת) שחלתה בסרטן שחלה‪ ,‬מצויה בסיכון גבוה‬ ‫פי שלוש לחלות בסרטן שחלה [‪ ,]3‬ואישה‬ ‫שיש לה קרובה מדרגה ראשונה שחלתה‬ ‫בסרטן רחם‪ ,‬מצויה בסיכון של לערך פי שניים‬ ‫לחלות בסרטן רחם [‪ .]4‬למרות שמשפחתיות‬ ‫עשויה לנבוע גם מגורמים סביבתיים‬ ‫משותפים‪ ,‬מחקרי תאומים מרמזים שהגורמים‬ ‫התורשתיים בעלי השפעה רבה יותר [‪.]5‬‬ ‫באופן כללי‪ ,‬כ‪ 5%-‬ממקרי סרטן הרחם‬ ‫וכ‪ 10%-‬ממקרי סרטן השחלה נובעים מנטייה‬ ‫תורשתית [‪ ,]6‬וכיום ידועות שתי תסמונות‬ ‫עיקריות הכוללות סיכון יתר לממאירויות אלה‬ ‫(טבלה ‪ :)1‬תסמונת שד‪-‬שחלה תורשתית‬ ‫(‪HBOC – Hereditary Breast-Ovarian‬‬ ‫‪ ,)Cancer‬הקשורה לסיכון יתר לסרטן‬ ‫שחלה‪ ,‬ותסמונת ‪Hereditary Non( HNPCC‬‬ ‫‪ ,)Polyposis Colon Cancer‬הידועה גם‬ ‫כתסמונת ע"ש לינץ' (‪,)Lynch syndrome‬‬ ‫הקשורה לסיכון יתר הן לסרטן הרחם והן‬ ‫לסרטן השחלה‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬ישנן תסמונות נדירות יותר הכוללות‬ ‫סיכון יתר לממאירויות גינקולוגיות‪ ,‬כגון‬ ‫תסמונת ‪ ,Cowden‬שיש בה יש עלייה מסוימת‬ ‫‪62‬‬ ‫בסיכון לסרטן הרחם‪ ,‬אולם היא נדירה ביותר‬ ‫כגורם לסרטן זה (בסדרה של ‪ 240‬חולות‬ ‫סרטן רחם לא זוהתה אף נשאית ל‪Cowden-‬‬ ‫[‪ .)]7‬בתסמונת ע"ש ‪ Peutz-Jeghers‬תוארו‬ ‫גידולי שחלה לא אפיתליאליים ‪Granulosa‬‬ ‫‪( cell, sex cord- stromal‬טבלה ‪.]8[ )1‬‬ ‫כמו בכל נטייה תורשתית לממאירות‪ ,‬הסימנים‬ ‫העיקריים המעלים חשד לתסמונת ממאירות‬ ‫תורשתית הם גיל אבחנה צעיר (<‪ ,)50‬הופעת‬ ‫יותר מממאירות אחת באותו פרט וסיפור‬ ‫משפחתי רב‪-‬דורי‪.‬‬ ‫צורת ההורשה של תסמונת‬ ‫שד‪-‬שחלה תורשתית ותסמונת‬ ‫‪HNPCC‬‬ ‫תסמונות אלה נגרמות על ידי מוטציות‬ ‫המורשות באופן אוטוזומלי דומיננטי‪ .‬בעוד‬ ‫לכל אדם שני עותקים (אללים) תקינים של‬ ‫גן הקשור לתסמונת ממאירות‪ ,‬לנשאים‪/‬‬ ‫נשאיות יש עותק אחד תקין ועותק שני שיש‬ ‫בו מוטציה‪ .‬לכן‪ ,‬לקרובי משפחה מדרגה‬ ‫ראשונה ישנו סיכון של ‪ 50%‬לרשת את‬ ‫המוטציה הפתוגנית‪ .‬גידולים מופיעים בנשאים‬ ‫כאשר בתא מסוים נפגם גם העותק התקין‪,‬‬ ‫וכתוצאה מכך אובד חלבון שתפקידו למנוע‬ ‫התמרה סרטנית‪ .‬משום שלהתפתחות הגידול‬ ‫דרושה גם פגיעה בעותק התקין ("מכה‬ ‫שנייה")‪ ,‬הגידולים מופיעים רק בבגרות ולא כל‬ ‫הנשאים מפתחים ממאירויות (מצב הנקרא‬ ‫חדירות חלקית)‪ .‬חשוב להדגיש כי למרות‬ ‫שממאירויות גינקולוגיות מופיעות רק בנשים‪,‬‬ ‫המוטציות הגורמות לגידולים אלה מועברות‬ ‫באותה מידה גם דרך גברים‪ ,‬ולכן בהערכת‬ ‫הסיכון חייבים להתייחס גם לסיפור המשפחתי‬ ‫במשפחת האב‪.‬‬ ‫התסמונות המוכרות מסבירות רק חלק‬ ‫מהמקרים התורשתיים [‪ ,]9‬ולכן מניחים‬ ‫שקיימים גנים נוספים שמוטציות בהם‬ ‫מעלות את הסיכון לסרטן הרחם ולסרטן‬ ‫השחלה‪ .‬יש המשערים שמדובר בשילוב של‬ ‫ואריאנטים שכיחים בגנים שונים‪ ,‬שכל אחד‬ ‫מהם מעלה את הסיכון במידה קטנה אך ביחד‬ ‫הם מעלים את הסיכון משמעותית‪ .‬לחלופין‪,‬‬ ‫ייתכן שמדובר במוטציות בודדות שיש להן‬ ‫אפקט סיכון משמעותי‪ ,‬אך הן נדירות מאוד‬ ‫ולכן טרם הצליחו לזהותן‪ .‬ניסיונות לאיתור‬ ‫ואריאנטים שכיחים הקשורים לסרטן גינקולוגי‬ ‫נעשו בעיקר לגבי סרטן השחלה‪ .‬מחקרים‬ ‫אלה הובילו לזיהוי אזורים כרומוזומליים שונים‬ ‫הקשורים סטטיסטית למחלה [‪ ,]9‬אולם‬ ‫טרם זוהו בהם גנים ספציפיים המסבירים את‬ ‫הסיכון המוגבר‪ ,‬ולכן משמעותם עדיין אינה‬ ‫ברורה‪.‬‬ ‫תסמונת ‪ ,HNPCC‬התסמונת‬ ‫ע"ש לינץ'‬ ‫תסמונת ‪Hereditary Non Polyposis( HNPCC‬‬ ‫‪ )Colon Cancer‬מתבטאת בסיכון יתר‬ ‫לממאירויות שונות (טבלה ‪ .)1‬למרות שסרטן‬ ‫המעי הגס נחשב לממאירות העיקרית‬ ‫בתסמונת‪ ,‬בנשים במשפחות ‪ HNPCC‬הסיכון‬ ‫לסרטן הרחם(‪ )20%-60%‬אינו נופל מהסיכון‬ ‫לסרטן המעי הגס‪ ,‬ושכיח שסרטן הרחם הוא‬ ‫הממאירות הראשונה המופיעה בנשאיות‬ ‫[‪ .]9,10‬בהקשר הגינקולוגי חשוב לציין שישנו‬ ‫גם סיכון יתר לסרטן שחלה‪ ,‬היכול להגיע גם‬ ‫לסיכון של עד ‪ 40%‬בגיל ‪.]10[ 80‬‬ ‫תסמונת ‪ HNPCC‬נגרמת על ידי מוטציה‬ ‫באחד מארבעה גנים (‪ MLH1‬או ‪MSH2‬‬ ‫ב‪ 90%-‬מהמקרים ו‪ MSH6-‬או ‪ PMS2‬ב‪10%-‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫מהמקרים)‪ .‬כל הגנים הללו שייכים למסלול‬ ‫של תיקון נזקים לרצפים חוזרים בדנ"א‬ ‫– מערכת ה‪.)Mismatch repair( MMR-‬‬ ‫בגידולים של נשאי ‪ HNPCC‬מערכת ה‪MMR-‬‬ ‫פגומה‪ ,‬ובדנ"א המופק מהגידול ניתן להדגים‬ ‫זאת על ידי זיהוי חוסר יציבות של רצפי דנ"א‬ ‫חוזרים – מצב שנקרא ‪Microsatellite( MSI‬‬ ‫‪ MSI .)instability‬נובע מחסר החלבון שבו יש‬ ‫לנשאים מוטציה‪ ,‬ולכן ניתן גם להדגים את‬ ‫חסר החלבון בצביעה אימונו‪-‬היסטוכימית‬ ‫של הגידול‪ .‬יש להדגיש שחסר חלבוני ‪MMR‬‬ ‫יכול להתרחש בגידול גם באופן נרכש‪ ,‬מבלי‬ ‫שקיימת מוטציה מורשת (מצב זה קיים‬ ‫בכ‪ 15%-‬מגידולי המעי הגס)‪ .‬לכן‪ ,‬אם מזוהה‬ ‫פגם ‪ MMR‬בגידול‪ ,‬יש צורך בבדיקת הגנים‬ ‫על מנת לברר אם קיימת מוטציה מורשת‪.‬‬ ‫ביהודים ממוצא אשכנזי מוכרות מוטציה‬ ‫שכיחה ב‪ ]11[ MSH2-‬ושתי מוטציות שכיחות‬ ‫ב‪( ]12,13[ MSH6-‬טבלה ‪ ,)1‬ומוטציות‬ ‫אלה מסבירות כ‪ 20%-‬ממקרי ה‪HNPCC-‬‬ ‫באשכנזים‪ .‬ביוצאי גרוזיה מוכרת מוטציה‬ ‫שכיחה ב‪( ]11[ MSH2-‬טבלה ‪.)1‬‬ ‫שכיחות ‪HNPCC‬‬ ‫בסקרי אוכלוסייה שכיחות סיפור משפחתי‬ ‫המתאים ל‪ HNPCC-‬היא כ‪HNPCC .]14[ 1%-‬‬ ‫מסביר כ‪ 2%-5%-‬מכלל מקרי סרטן המעי‬ ‫הגס‪ ,‬כ‪ 2%-‬ממקרי סרטן השחלה וכ‪2.5%-‬‬ ‫מכלל מקרי סרטן הרחם [‪ .]9,15‬בישראל‪,‬‬ ‫בקרב חולות סרטן רחם ממוצא אשכנזי‪3.2% ,‬‬ ‫היו נשאיות לאחת משתי המוטציות השכיחות‬ ‫(‪MSH6- c.3984_3987dupGTCA;MSH2-‬‬ ‫‪ .]16[ )A636P‬גיל אבחנה צעיר וסיפור‬ ‫משפחתי הם‪ ,‬כמובן‪ ,‬סימנים חשובים לקיום‬ ‫התסמונת‪ :‬הסיכוי לזיהוי מוטציית ‪HNPCC‬‬ ‫בחולות סרטן רחם בגיל < ‪ 50‬הוא כ‪9%-‬‬ ‫[‪ .]17‬במשפחות שבהן שתי קרובות (או יותר)‬ ‫מדרגה ראשונה שחלו בסרטן רחם הסיכוי הוא‬ ‫גם כ‪ ,]18[ 9%-‬ובנשים שחלו בסרטן רחם‬ ‫בגיל <‪ 50‬ויש להם קרוב‪/‬ת משפחה מדרגה‬ ‫ראשונה שחלה‪/‬תה בממאירות אופיינית‬ ‫ל‪ ,HNPCC-‬הסיכוי לזיהוי מוטציית ‪HNPCC‬‬ ‫הוא ‪.]17[ 43%‬‬ ‫מתי מוצדק בירור ל‪?HNPCC-‬‬ ‫מקובל לבצע בירור למי שעומד בקריטריונים‬ ‫המתוקנים של בתסדה (‪Bethesda revised‬‬ ‫‪ ,)criteria‬שרגישותם כ‪ 95%-‬אך יש להם‬ ‫סגוליות נמוכה ביותר [‪ .]19‬הקריטריונים הם‪:‬‬ ‫סרטן המעי הגס לפני גיל ‪ ,50‬אדם שחלה‬ ‫בשתי ממאירויות אופייניות ל‪ HNPCC-‬בכל‬ ‫גיל‪ MSI ,‬בגידול אצל חולה בגיל <‪ ,60‬חולה‬ ‫בממאירות אופיינית ל‪ HNPCC-‬שיש לו קרוב‬ ‫משפחה מדרגה ראשונה שחלה בממאירות‬ ‫אופיינית לפני גיל ‪ ,50‬חולה שחלה בסרטן‬ ‫המעי הגס ויש לו שני קרובי משפחה שחלו‬ ‫בסרטן אופייני ל‪ HNPCC-‬בכל גיל‪ .‬הדגש‬ ‫בקריטריונים אלה הוא על סרטן המעי הגס‪ ,‬אך‬ ‫יש לברר סיפור משפחתי של כל ספקטרום‬ ‫הממאירויות האופייניות לתסמונת‪ .‬ישנן תוכנות‬ ‫נגישות באינטרנט המחשבות באופן כמותי‬ ‫את הסיכוי שקיימת מוטציית ‪ HNPCC‬על סמך‬ ‫סיפור אישי ומשפחתי של סרטן [‪ .]20‬לתוכנות‬ ‫יכולות ניבוי דומות‪ ,‬אך מביניהן ‪]21[ PREMM‬‬ ‫פשוטה לביצוע ומביאה בחשבון גם ממאירויות‬ ‫מחוץ למעי הגס [‪ .]20‬הסף הקובע להמשך‬ ‫בירור ניתן לבחירה‪ ,‬אולם מקובל שסיכוי של‬ ‫‪ 5%‬ומעלה לזיהוי מוטציה נחשב כאינדיקציה‬ ‫להמשך בירור‪ ,‬כאשר בסף זה הרגישות היא‬ ‫‪ 90%‬והסגוליות היא ‪.37%‬‬ ‫בירור ל‪HNPCC-‬‬ ‫בישראל‪ ,‬באוכלוסיות שבהן יש מוטציות‬ ‫שכיחות‪ ,‬כגון יוצאי אשכנז וגרוזיה‪ ,‬ניתן‬ ‫להתחיל את הבירור בבדיקת המוטציות‬ ‫השכיחות ‪ -‬בדיקה שהיא פשוטה וזולה‪.‬‬ ‫בעדות אחרות‪ ,‬או אם לא מזוהה אחת‬ ‫המוטציות השכיחות‪ ,‬יש לבצע בדיקה‬ ‫ברקמת הגידול‪ .‬בגידול ניתן לבדוק ‪ MSI‬ו‪/‬או‬ ‫לבצע צביעה אימונו‪-‬היסטוכימית לארבעת‬ ‫החלבונים ‪ .MLH1, MSH2, MSH6, PMS2‬אם‬ ‫נמצא ‪ MSI‬מבוצעת צביעה על מנת לברר‬ ‫איזה חלבון ‪ MMR‬חסר‪ .‬אם יש חסר ב‪MLH1-‬‬ ‫ניתן לבצע בדיקה למוטציית ‪ BRAF‬בגידול‪.‬‬ ‫נוכחות מוטציה ב‪ BRAF-‬מלמדת בסבירות‬ ‫גבוהה שמדובר בפגיעה נרכשת ב‪.MMR-‬‬ ‫אם ישנו חסר ב‪ MLH1-‬ללא מוטציית ‪BRAF‬‬ ‫או שחסר אחד החלבונים האחרים‪ ,‬יש לבצע‬ ‫בדיקת רצף לגן שמקודד לחלבון החסר‬ ‫בגידול‪ .‬כל הבדיקות הללו (בדיקת מוטציות‬ ‫שכיחות‪ ,‬בדיקת ‪ MSI‬ואימונו‪-‬הסטוכימיה‬ ‫בגידול‪ ,‬בדיקת ‪ BRAF‬בגידול‪ ,‬בדיקת רצף של‬ ‫הגנים השונים) מבוצעות כיום בארץ‪.‬‬ ‫חשיבות הזיהוי של ‪HNPCC‬‬ ‫זיהוי ‪ HNPCC‬במי שכבר חלתה בממאירות‬ ‫גינקולוגית חשוב הן עבור החולה והן עבור‬ ‫קרובי משפחתה‪ .‬עבור החולה עצמה‪ ,‬זיהוי‬ ‫‪ HNPCC‬פירושו שישנו סיכון לממאירויות‬ ‫נוספות‪ ,‬בפרט סרטן המעי הגס‪ .‬עבור‬ ‫הקרובות‪ ,‬זיהוי מוטציה במשפחה מאפשר‬ ‫להבדיל בין מי שלא ירשה את המוטציה‪,‬‬ ‫אינה בסיכון יתר ואינה זקוקה למעקב מיוחד‬ ‫לבין מי שירשה את המוטציה וזקוקה למעקב‬ ‫ולמניעה‪.‬‬ ‫מעקב ומניעה בנשאיות ‪HNPCC‬‬ ‫לכל הנשאים והנשאיות מוצע מעקב‬ ‫קולונוסקופי לסרטן המעי הגס אחת‬ ‫לשנה‪-‬שנתיים מגיל ‪ .20-25‬הוכח שמעקב‬ ‫קולונוסקופי מוגבר (אחת לשנה‪-‬שנתיים)‬ ‫מקטין את הסיכון לסרטן המעי הגס מתקדם‬ ‫ומקטין תמותה [‪ .]22,23‬מעקב אנדוסקופי‬ ‫לסרטן קיבה ומעקב ציטולוגי לממאירויות‬ ‫בדרכי השתן מוצע לנשאים‪/‬נשאיות שיש‬ ‫במשפחתם סיפור של ממאירויות אלה‪ .‬לנשים‬ ‫נשאיות מוצע גם מעקב שנתי לסרטן הרחם‬ ‫על ידי בדיקה גינקולוגית‪ ,‬אולטרה‪-‬סאונד‬ ‫וביופסיה של רירית הרחם‪ ,‬כל אלה אחת‬ ‫לשנה מגיל ‪ ,30-35‬כאשר הביופסיה מעלה‬ ‫משמעותית את יעילות המעקב [‪ .]24‬במסגרת‬ ‫המעקב הגינקולוגי מבוצעת גם בדיקה‬ ‫שנתית של הסמן ‪ CA-125‬בדם‪ ,‬במטרת‬ ‫מעקב לסרטן שחלה‪ ,‬אולם יעילות מעקב‬ ‫זה ידועה כמוגבלת [‪ .]24‬למניעה‪ ,‬בגיל ‪40‬‬ ‫מומלץ לנשאיות בריאות לשקול כריתת רחם‬ ‫ושחלות‪ ,‬משום שישנן עדויות רטרוספקטיביות‬ ‫משכנעות שניתוח זה מקטין את התחלואה‬ ‫בסרטן רחם וסרטן שחלה [‪.]25‬‬ ‫‪63‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫טבלה מס' ‪ :1‬תסמונות תורשתיות הכוללות ממאירות גינקולוגית‬ ‫ממאירות גינקולוגית‬ ‫תסמונת‬ ‫סרטן שחלה‬ ‫סרטן שד‪-‬שחלה תורשתי‬ ‫‪HBOC – Hereditary Breast‬‬ ‫‪& Ovarian Cancer‬‬ ‫ממאירויות נוספות‬ ‫• סרטן שד‬ ‫(נדיר – סרטן לבלב)‬ ‫גן‬ ‫סיכון לסרטן‬ ‫גינקולוגי בנשאית‬ ‫(עד גיל ‪)80‬‬ ‫‪BRCA1‬‬ ‫כ‪50%-‬‬ ‫‪BRCA2‬‬ ‫כ‪ 50%-‬למוטציה‬ ‫האשכנזית‬ ‫‪MLH1‬‬ ‫רחם‪~60% :‬‬ ‫שחלה‪~20% :‬‬ ‫‪MSH2‬‬ ‫רחם‪:‬‬ ‫‪20-50%‬‬ ‫שחלה‪:‬‬ ‫‪10-40%‬‬ ‫רחם‪~17% :‬‬ ‫שחלה‪~1% :‬‬ ‫‪PMS2‬‬ ‫דומה ל‪MLH1/MSH2-‬‬ ‫מוטציות שכיחות‬ ‫בישראל‬ ‫אשכנזים‪:‬‬ ‫א‪c.185delAG .‬‬ ‫ב‪c.5382insC .‬‬ ‫עיראק‪:‬‬ ‫‪c.185delAG‬‬ ‫אפגניסטן‪/‬פרס‪:‬‬ ‫‪p.Y978X‬‬ ‫סרטן שחלה‬ ‫‪HBOC – Hereditary Breast‬‬ ‫‪& Ovarian Cancer‬‬ ‫סרטן שד‪-‬שחלה תורשתי‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫סרטן רחם וסרטן שחלה‬ ‫‪Hereditary Non( HNPCC‬‬ ‫‪,)Polyposis Colon Cancer‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫‪Lynch syndrome‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫סרטן שד‬ ‫סרטן שד בגברים‪.‬‬ ‫סרטן ערמונית בגברים‪.‬‬ ‫נדיר – סרטן לבלב‪,‬‬ ‫דרכי מרה‪ ,‬מלנומה‬ ‫סרטן המעי הגס‪.‬‬ ‫סרטן במערכת העיכול‬ ‫לכל אורכה‪.‬‬ ‫סרטן לבלב או דרכי‬ ‫מרה‪.‬‬ ‫סרטן שלפוחית השתן‪,‬‬ ‫אגן הכליה או דרכי‬ ‫השתן‪.‬‬ ‫ממאירויות מוחיות‬ ‫(נדיר)‬ ‫אשכנזים‪:‬‬ ‫‪c.6174delT‬‬ ‫תימן‪:‬‬ ‫‪8765delAG‬‬ ‫‪MSH6‬‬ ‫אשכנזים‪:‬‬ ‫‪)c.1906G>C( p.A636P‬‬ ‫גרוזיה‪:‬‬ ‫‪c.324delCA‬‬ ‫אשכנזים‪:‬‬ ‫א‪c.3984_3987dupGTCA .‬‬ ‫ב‪c.3959_3962delCAAG .‬‬ ‫סינדרומים נדירים‬ ‫סרטן רחם‬ ‫‪Cowden syndrome‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫א‪ .‬סרטן שחלה ורחם‬ ‫ב‪ .‬גידולי שחלה לא אפיתליאליים‬ ‫• ‪ovarian sex cord tumors‬‬ ‫‪Peutz-Jeghers‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫‪with annular tubules‬‬ ‫(‪)SCTATs,benign‬‬ ‫‪Mucinous tumors of the‬‬ ‫‪ovaries and fallopian tubes‬‬ ‫תסמונת סרטן שד‪-‬שחלה‬ ‫תורשתי ‪ – HBOC‬סרטן השחלה‬ ‫תסמונת סרטן שד‪-‬שחלה תורשתי‬ ‫(‪)Herditary Breast-Ovarian Cancer‬‬ ‫הקשורה למוטציות באחד הגנים ‪BRCA1‬‬ ‫או ‪ ,BRCA2‬היא גורם הסיכון התורשתי‬ ‫המשמעותי ביותר לסרטן השחלה‪ .‬הסיכון‬ ‫לסרטן השחלה בנשאיות ‪ BRCA1‬הוא‬ ‫כ‪ 39%-63%-‬ובנשאיות ‪ BRCA2‬הוא‬ ‫כ‪ .]26[ 11%-27%-‬המוטציה השכיחה‬ ‫ב‪ BRCA2-‬בארץ‪ ,6174delT ,‬מצויה בתוך‬ ‫אזור בגן הקשור בסיכון מוגבר לסרטן‬ ‫‪64‬‬ ‫•‬ ‫•‬ ‫סרטן שד‬ ‫סרטן בלוטת התריס‬ ‫(פפילרי)‬ ‫פוליפים במערכת‬ ‫העיכול‪ ,‬נטייה לסרטן‬ ‫במערכת העיכול‬ ‫סרטן שד‬ ‫סרטן לבלב‬ ‫‪PTEN‬‬ ‫‪STK11‬‬ ‫‪,5-10%‬‬ ‫שכיחות יתר של‬ ‫פיברואידים ברחם‪.‬‬ ‫שחלה‪20% :‬‬ ‫רחם‪9% :‬‬ ‫(הערכות מבוססות‬ ‫על מספרים קטנים)‬ ‫‬‫‪-‬‬ ‫השחלה (ה‪Ovarian cancer cluster region,-‬‬ ‫שכיחות ‪HBOC‬‬ ‫‪ ,)OCCR‬והסיכון לסרטן שחלה במוטציה‬ ‫זו הוא כ‪ .]26[ 50%-‬הסיכון לסרטן שחלה‬ ‫גם תלוי בסיפור המשפחתי‪ ,‬ובמשפחות‬ ‫‪ BRCA1/BRCA2‬שבהן ישנם מקרי סרטן‬ ‫השחלה‪ ,‬הסיכון לסרטן שחלה בנשאיות‬ ‫גבוה יותר מהסיכון של נשאיות ממשפחות‬ ‫בהן תואר רק סרטן שד [‪ .]27‬ככלל‪ ,‬מוטציות‬ ‫ב‪ BRCA1/BRCA2-‬אינן מעלות את הסיכון‬ ‫לסרטן רחם‪ ,‬אולם סוג נדיר של סרטן רחם‪,‬‬ ‫‪)USPC( uterine serous papillary cancer‬‬ ‫קשור למוטציות בגנים אלה [‪.]28,29‬‬ ‫בסקרי אוכלוסייה‪ ,‬שכיחות סיפור משפחתי‬ ‫המתאים ל‪ HBOC-‬היא כ‪ ,]14[ 2.5%-‬וכמחצית‬ ‫ממקרים אלה מוסברים על ידי מוטציות‬ ‫ב‪ .BRCA1/BRCA2-‬ככל שמספר חולות השחלה‬ ‫במשפחה גבוה יותר‪ ,‬הסיכוי שמדובר במוטציה‬ ‫בגנים אלה עולה ‪ ,‬ומגיע ל‪ 80%-‬במשפחות‬ ‫בהן יש שלושה או יותר מקרי סרטן שחלה‬ ‫[‪ .]9‬בסדרות עוקבות של חולות סרטן שחלה‬ ‫בעולם‪ ,‬נמצא כי כ‪ 13%-15%-‬מן החולות‬ ‫נושאות מוטציה ב‪ BRCA1-‬או ‪.]30,31[ BRCA2‬‬ ‫בארץ קיים ייחודי משום שישנה שכיחות גבוהה‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫טבלה מס' ‪ :2‬קריטריונים לביצוע בירור למוטציות ‪BRCA1/BRCA2‬‬ ‫א‪ .‬אנשים שבמשפחתם מוטציה מזוהה‬ ‫בני משפחה שבמשפחתם זוהתה מוטציה‬ ‫בגנים ‪( BRCA1/2‬או גנים אחרים הקשורים‬ ‫לתסמונת ממאירות תורשתית)‪.‬‬ ‫ב‪ .‬נשים שחלו בסרטן שד‪:‬‬ ‫• כל חולת סרטן שד דו‪-‬צדדי‬ ‫• כל אישה שחלתה בסרטן שד שאובחן‬ ‫מתחת לגיל ‪40‬‬ ‫• כל חולת סרטן שד ‪ +‬שחלה‬ ‫• כל חולת סרטן שד ממוצא אשכנזי‪/‬‬ ‫עיראקי‬ ‫• חולת סרטן שד מכל מוצא עם סיפור‬ ‫משפחתי של‪:‬‬ ‫ ‪ .1‬סרטן שחלה במשפחה‬ ‫ ‪ .2‬שתי חולות סרטן שד נוספות בכל‬ ‫גיל‬ ‫ ‪ .3‬קרובה נוספת שחלתה בסרטן שד‬ ‫בגיל < ‪50‬‬ ‫של מוטציות ב‪ BRCA1/BRCA2-‬ברמת‬ ‫האוכלוסייה‪ .‬באנשים ממוצא אשכנזי ישנן‬ ‫שלוש מוטציות שכיחות בגנים אלה‪ ,‬ששכיחותן‬ ‫הכוללת היא ‪( )1/40( 2.5%‬טבלה ‪ .]32[ )1‬כמו‬ ‫כן‪ ,‬ישנן מוטציות המופיעות בעדות אחרות‪ ,‬כגון‬ ‫יוצאי עיראק‪ ,‬תימן ואפגניסטן (טבלה ‪ ,)1‬אולם‬ ‫הנתונים לגביהם מוגבלים יותר‪.‬‬ ‫במחקר שבוצע בקרב כלל חולות סרטן‬ ‫השחלה היהודיות בישראל בשנים ‪1994-‬‬ ‫‪ 1999‬נמצא שכ‪ 29%-‬היו נשאיות למוטציות‬ ‫ב‪ BRCA1/BRCA2-‬ובקרב יוצאות אירופה‪-‬‬ ‫ארה"ב שכיחות הנשאות הייתה כ‪.]33[ 40%-‬‬ ‫שכיחות נשאות דומה נמצאה בקרב חולות‬ ‫סרטן שחלה ממוצא אשכנזי בצפון אמריקה‬ ‫[‪ .]34‬גם בסרטן שחלה‪ ,‬שכיחות הנשאות‪,‬‬ ‫כמובן‪ ,‬גבוהה יותר בנשים שחלו בגיל צעיר או‬ ‫שיש להן סיפור משפחתי‪.‬‬ ‫מתי מוצדק בירור גנטי‬ ‫ל‪?BRCA1/BRCA2-‬‬ ‫בהקשר של סרטן שחלה‪ ,‬לאור האמור לעיל‪,‬‬ ‫ישנה הצדקה לבדיקת ‪ BRCA1/BRCA2‬בכל‬ ‫ג‪ .‬נשים שחלו בסרטן שחלה‪:‬‬ ‫כל אישה שחלתה בסרטן שחלה‬ ‫ד‪ .‬נשים בריאות עם סיפור משפחתי של‬ ‫סרטן שד‪/‬שחלה (במשפחת האב ו‪/‬או‬ ‫במשפחת האם)‪:‬‬ ‫• קרובה עם סרטן שד ‪ +‬סרטן שחלה‬ ‫• קרובה מדרגה ראשונה שחלתה‬ ‫בסרטן שד דו‪-‬צדדי‬ ‫• קרוב משפחה גבר שחלה בסרטן שד‬ ‫• קרובה מדרגה ראשונה עם סרטן‬ ‫שחלה (או שתי קרובות בכל דרגת‬ ‫קרבה)‬ ‫• שלוש קרובות עם סרטן שד‬ ‫• שתי קרובות עם סרטן שד שאובחן‬ ‫מתחת לגיל ‪( 50‬אחת מהן קרובה‬ ‫מדרגה ראשונה)‪.‬‬ ‫חולת סרטן השחלה‪ ,‬משום שבאופן כללי‬ ‫הסיכוי לזיהוי מוטציה הוא >‪ .10%‬בנוסף‪ ,‬כיום‬ ‫יש לזיהוי מוטציה גם השלכה טיפולית (ראו‬ ‫להלן)‪ .‬באישה בריאה‪ ,‬מקובל שמוצדק לבצע‬ ‫בירור גנטי כשיש סיכוי של לפחות ‪ 10%‬לזיהוי‬ ‫מוטציה‪ .‬בדומה למתואר לעיל לגבי ‪,HNPCC‬‬ ‫ישנם מודלים ממוחשבים לחיזוי הסיכוי‬ ‫לנשאות‪ ,‬המתבססים על הסיפור המשפחתי‬ ‫[‪ .]35‬בישראל‪ ,‬הקריטריונים המקובלים כיום‬ ‫מפורטים בטבלה מס' ‪ .2‬קריטריונים אלה‬ ‫צפויים להשתנות עם השתכללות היכולת‬ ‫הטכנית לביצוע ריצוף של גנים‪ ,‬דבר המוזיל‬ ‫מאוד את עלות הבירור‪.‬‬ ‫בירור למוטציות ב‪BRCA1/-‬‬ ‫‪BRCA2‬‬ ‫מקובל להתחיל בירור על ידי בדיקה למוטציות‬ ‫השכיחות ב‪ ,BRCA1/BRCA2-‬בהתאם למוצא‬ ‫הנבדק‪ .‬במוצאים שבהם אין מוטציות שכיחות‬ ‫יש לבצע ריצוף מלא של שני הגנים וכן בדיקה‬ ‫לחסרים והכפלות בגנים אלה‪ .‬ניתן לתעדף את‬ ‫הבדיקה על סמך הסיפור המשפחתי (לדוגמה‬ ‫לבצע קודם בירור ל‪ BRCA2-‬אם ישנו סיפור‬ ‫של סרטן שד בגברים)‪ .‬יש לציין שבאנשים‬ ‫ממוצא אשכנזי הסיכוי לזיהוי מוטציה אחרת‬ ‫מהמוטציות השכיחות הוא נמוך (<‪ ,)5%‬כך‬ ‫כמובן ידועות משפחות אשכנזיות הנושאות‬ ‫מוטציות אחרות‪ .‬בניגוד למוטציות השכיחות‪,‬‬ ‫שמשמעותן הקלינית ברורה‪ ,‬בבדיקות רצף‬ ‫של הגנים מזוהים לעתים קרובות ואריאנטים‬ ‫שמשמעותם אינה ברורה‪ ,‬ולכן תשובות‬ ‫הבדיקה אינן תמיד חד‪-‬משמעיות‪.‬‬ ‫חשיבות הזיהוי של מוטציות‬ ‫ב‪BRCA1/BRCA2-‬‬ ‫לזיהוי מוטציה ב‪ BRCA1/BRCA2-‬חשיבות‬ ‫הן עבור החולה והן עבור קרובות המשפחה‪.‬‬ ‫סרטן השחלה לרוב מתגלה בשלבים‬ ‫מתקדמים‪ ,‬שבהם הפרוגנוזה גרועה‪ ,‬ולכן‬ ‫בעבר לא הייתה השלכה משמעותית לזיהוי‬ ‫מוטציות בחולות סרטן השחלה‪ .‬כיום יש לזיהוי‬ ‫זה השלכה טיפולית‪ ,‬משום שישנן תרופות‬ ‫ניסיוניות‪ ,‬מעכבי ‪Poly ADP-ribose( PARP‬‬ ‫‪ )polymerase‬היעילים רק בנשאיות‪ ,‬וצפויות‬ ‫תרופות נוספות שיהיו מבוססות על תקיפת‬ ‫המנגנון הביולוגי בבסיס הסרטן בנשאיות‬ ‫[‪.]36,37‬‬ ‫חולות סרטן שחלה שהן נשאיות מצויות גם‬ ‫בסיכון מוגבר לחלות בסרטן השד‪ ,‬ויש לבצע‬ ‫מעקב מוגבר לממאירות זו‪ ,‬אם כי לרוב‬ ‫סרטן השד מופיע בנשאיות בגיל צעיר יותר‬ ‫מסרטן השחלה‪ .‬בנשאיות שלא חלו בסרטן‬ ‫שחלה‪ ,‬מומלצת כריתת שחלות מניעתית‬ ‫מגיל ‪ ,40‬משום שהסיכון לסרטן שחלה נמוך‬ ‫ביותר בנשאיות בגילאים צעירים יותר‪ .‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬כריתת שחלות מוקדמת יותר מגנה‬ ‫גם מפני סרטן השד‪ ,‬ולכן מקובל לשקול‬ ‫ניתוח זה לאחר השלמת המשפחה‪ ,‬כבר‬ ‫מגיל ‪ .35‬כריתת שחלות מקטינה את הסיכון‬ ‫לסרטן השחלה בכ‪( 85%-‬נותר סיכון לסרטן‬ ‫פריטוניאלי) ואת הסיכון לסרטן שד בכ‪36%-‬‬ ‫(בנשאיות ‪ )BRCA1‬עד ‪( 64%‬בנשאיות‬ ‫‪ ,)BRCA2‬ומקטינה תמותה כוללת בכ‪60%-‬‬ ‫[‪ .]38‬לגילוי מוקדם של סרטן השד מוצע‬ ‫מעקב החל מגיל ‪ ,25-30‬הכולל בדיקת רופא‬ ‫‪65‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫ בדומה‬,‫את הסיכון לסרטן השחלה בנשאיות‬ ‫ אולם לא במידה‬,‫לנשים באוכלוסייה הכללית‬ ‫כזו המונעת את הצורך בכריתה מניעתית בגיל‬ .‫ לכל המאוחר‬40 ,‫ בדם‬CA-125 ‫סאונד ואגינלי ובדיקת‬-‫אולטרה‬ ‫ אולם יעילותו של‬- ‫כל זאת פעמיים בשנה‬ .‫ ולכן מושם דגש על מניעה‬,‫מעקב זה מוגבלת‬ ‫יש לציין שגלולות למניעת הריון מקטינות‬ MRI-‫ ממוגרפיה אחת לשנה ו‬,‫פעמיים בשנה‬ ‫ מניעה אפשרית על ידי כריתת‬.‫שד אחד לשנה‬ ‫ לסרטן השחלה מוצע גם‬.‫צדדית‬-‫שד דו‬ ,‫ על ידי בדיקה גינקולוגית‬25-30 ‫מעקב מגיל‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫ משרד הבריאות‬,‫ רישום סרטן לאומי‬,‫ דוחו"ת שנתיים‬.1 http://www.health.gov.il/pages/default.asp?mainc at=22&catId=183&PageId=3088 ‫ אומדן הסיכון לתחלואה במחלה ממארת לאורך החיים‬.2 ‫ המרכז‬,‫ הרישום הלאומי לסרטן‬,‫באוכלוסייה הישראלית‬ 2011 ,‫ פברואר‬.‫ משרד הבריאות‬,‫הלאומי לבקרת מחלות‬ 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. http://www.health.gov.il/Download/pages/ probability_Feb_2011.pdf Stratton JF, Pharoah PDP, Smith SK, Easton DF, Ponder BAJ: A systematic review andmeta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1998, 105:493-499. Lucenteforte E, Talamini R, Montella M, Dal Maso L, Pelucchi C, Franceschi S, La Vecchia C, Negri E: Family history of cancer and the risk of endometrial cancer. Eur J Cancer Prev 2009, 18(2):95-99. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J,Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K: Environmental and heritable factors in the causation of cancer — analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark and Finland. N Engl J Med 2000, 343(2):78-85. Lu KH. Hereditary gynecologic cancers: differential diagnosis, surveillance, management and surgical prophylaxis. Fam Cancer. 2008;7(1):53-8. Black D, Bogomolniy F, Robson ME, Offit K, Barakat RR, Boyd J. Evaluation of germline PTEN mutations in endometrial cancer patients. Gynecol Oncol 2005, 96:21-24. Shulman LP. Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC): Clinical Features and Counseling for BRCA1 and BRCA2, Lynch Syndrome, Cowden Syndrome, and Li-Fraumeni Syndrome. Obstet Gynecol Clin N Am 37 (2010) 109–133. Gayther SA, Pharaoh PD. The inherited genetics of ovarian and endometrial cancer Current Opinion in Genetics & Development 2010, 20:231–238. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, Grandjouan S, Huiart L, Longy M, Guimbaud R, Buecher B, Bignon YJ, Caron O, Colas C, Noguès C, Lejeune-Dumoulin S, Olivier-Faivre L, Polycarpe-Osaer F, Nguyen TD, Desseigne F, Saurin JC, Berthet P, Leroux D, Duffour J, Manouvrier S, Frébourg T, Sobol H, Lasset C, BonaïtiPellié C; French Cancer Genetics Network. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011;305(22):2304-10. Fidder HH, Figer A, Geva R, Flex D, Schayek H, Avidan B, Meir SB, Friedman E. Genetic analyses in consecutive Israeli Jewish colorectal cancer patients. Am J Gastroenterol. 2005;100(6):1376-80. Goldberg Y, Porat RM, Kedar I, Shochat C, Galinsky D, Hamburger T, Hubert A, Strul H, Kariiv R, Ben-Avi L, Savion M, Pikarsky E, Abeliovich D, Bercovich D, Lerer I, Peretz T. An Ashkenazi founder mutation in the MSH6 gene leading to HNPCC. Fam Cancer. 2010 Jun;9(2):141-50. Raskin L, Schwenter F, Freytsis M, Tischkowitz M, Wong N, Chong G, Narod SA, Levine DA, Bogomolniy F, Aronson M, Thibodeau SN, Hunt KS, Rennert G, Gallinger S, Gruber SB, Foulkes WD. Characterization of two Ashkenazi Jewish founder mutations in MSH6 gene causing Lynch syndrome. Clin Genet. 2011 Jun;79(6):512-22. Scheuner MT, McNeel TS, Freedman AN. Population prevalence of familial cancer and common hereditary cancer syndromes. The 2005 California Health Interview Survey. Genet Med. 2010 Nov;12(11):726-35. Hampel H, Panescu J, Lockman J, Sotamaa K, Fix D, Comeras I, LaJeunesse J, Nakagawa H, Westman JA, Prior TW, Clendenning M, de la Chapelle A, Frankel W, Penzone P, Cohn DE, Copeland L, Eaton L, Fowler J, Lombardi J, Dunn P, Bell J, Reid G, Lewandowski G, Vaccarello L. Comment on: Screening for Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) among Endometrial Cancer Patients. Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9603. 16. Barak F, Milgrom R, Laitman Y, Gemer O, Rabinovich A, Piura B, Anteby E, Baruch GB, Korach J, Friedman E. The rate of the predominant Jewish mutations in the BRCA1, BRCA2, MSH2 and MSH6 genes in unselected Jewish endometrial cancer patients. Gynecol Oncol. 2010 Dec;119(3):511-5. 17. Lu KH, Schorge JO, Rodabaugh KJ, Daniels MS, Sun CC, Soliman PT, White KG, Luthra R, Gershenson DM, Broaddus RR: Prospective determination of prevalence of Lynch syndrome in young women with endometrial cancer. J Clin Oncol 2007, 25:51585164. 18. Ollikainen M, Abdel-Rahman WM, Moisio AL, Lindroos A, Kariola R, Jarvela I, Poyhonen M, Butzow R, Peltomaki P: Molecular analysis of familial endometrial carcinoma: a manifestation of hereditary non polyposis colorectal cancer or a separate syndrome? J Clin Oncol 2005, 23:4609-4616. 19. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A, Rüschoff J, Fishel R, Lindor NM, Burgart LJ, Hamelin R, Hamilton SR, Hiatt RA, Jass J, Lindblom A, Lynch HT, Peltomaki P, Ramsey SD, RodriguezBigas MA, Vasen HF, Hawk ET, Barrett JC, Freedman AN, Srivastava S. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004 Feb 18;96(4):261-8. 20. Khan O, Blanco A, Conrad P, Gulden C, Moss TZ, Olopade OI, Kupfer SS, Terdiman J. Performance of Lynch Syndrome Predictive Models in a Multi-Center US Referral Population. Am J Gastroenterol. 2011 Jul 12. 21. Kastrinos F, Steyerberg EW, Syngal S et al. PREMM (1,2,6) model predicts risk of MLH1, MSH2 and MSH6 germline mutations based on cancer history. Gastroenterology 2011;40:73– 81. 22. de Jong AE, Hendriks YM, Kleibeuker JH, de Boer SY, Cats A, Griffioen G, Nagengast FM, Nelis FG, Rookus MA, Vasen HF. Decrease in mortality in Lynch syndrome families because of surveillance. Gastroenterology. 2006 Mar;130(3):665-71. 23. Vasen HF, Abdirahman M, Brohet R, Langers AM, Kleibeuker JH, van Kouwen M, Koornstra JJ, Boot H, Cats A, Dekker E, Sanduleanu S, Poley JW, Hardwick JC, de Vos Tot Nederveen Cappel WH, van der Meulen-de Jong AE, Tan TG, Jacobs MA, Mohamed FL, de Boer SY, van de Meeberg PC, Verhulst ML, Salemans JM, van Bentem N, Westerveld BD, Vecht J, Nagengast FM. One to 2-year surveillance intervals reduce risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome. Gastroenterology. 2010 Jun;138(7):2300-6. 24. Auranen A, Joutsiniemi T. A systematic review of gynecological cancer surveillance in women belonging to hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) families. Acta Obstet Gynecol Scand. 2011 May;90(5):437-44. 25. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, Munsell MF, Soliman PT, Clark MB, Daniels MS, White KG, BoydRogers SG, Conrad PG, Yang KY, Rubin MM, Sun CC, Slomovitz BM, Gershenson DM, Lu KH. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):261-9. 26. Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2007 Jan 15;96(1):11-5. 27. Simchoni S, Friedman E, Kaufman B, Gershoni-Baruch R, Orr-Urtreger A, Kedar-Barnes I, Shiri-Sverdlov R, Dagan E, Tsabari S, Shohat M, Catane R, King 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. MC, Lahad A, Levy-Lahad E. Familial clustering of site-specific cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 mutations in the Ashkenazi Jewish population. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 7;103(10):3770-4. Lavie O, Hornreich G, Ben-Arie A, Rennert G, Cohen Y, Keidar R, Sagi S, Levy-Lahad E, Auslander R, Beller U. BRCA germline mutations in Jewish women with uterine serous papillary carcinoma. Gynecol Oncol. 2004 Feb;92(2):521-4. Biron-Shental T, Drucker L, Altaras M, Bernheim J, Fishman A. High incidence of BRCA1-2 germline mutations, previous breast cancer and familial cancer history in Jewish patients with uterine serous papillary carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2006 Dec;32(10):1097100. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, Krischer JP, Fiorica J, Arango H, LaPolla J, Hoffman M, Martino MA, Wakeley K, Wilbanks G, Nicosia S, Cantor A, Sutphen R. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer. 2005 Dec 15;104(12):2807-16. Zhang S, Royer R, Li S, McLaughlin JR, Rosen B, Risch HA, Fan I, Bradley L, Shaw PA, Narod SA. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011 May 1;121(2):353-7. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, et al: Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 14:185-187, 1996. Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, Friedman E, Peretz T, Gershoni R, Rizel S, Struewing JP, Modan B. Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in israel. Gynecol Oncol. 2003 Jun;89(3):494-8. Moslehi R, Chu W, Karlan B, Fishman D, Risch H, Fields A, Smotkin D, Ben-David Y, Rosenblatt J, Russo D, Schwartz P, Tung N, Warner E, Rosen B, Friedman J, Brunet JS, Narod SA. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. Am J Hum Genet. 2000 Apr;66(4):1259-72. Antoniou AC, Hardy R, Walker L, Evans DG, Shenton A, Eeles R, Shanley S, Pichert G, Izatt L, Rose S, Douglas F, Eccles D, Morrison PJ, Scott J, Zimmern RL, Easton DF, Pharoah PD. Predicting the likelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation: validation of BOADICEA, BRCAPRO, IBIS, Myriad and the Manchester scoring system using data from UK genetics clinics. J Med Genet. 2008 Jul;45(7):425-31. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, Bell-McGuinn KM, Scott C, Weitzel JN, Oaknin A, Loman N, Lu K, Schmutzler RK, Matulonis U, Wickens M, Tutt A. Oral poly(ADPribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):245-51. Carden CP, Yap TA, Kaye SB. PARP inhibition: targeting the Achilles' heel of DNA repair to treat germline and sporadic ovarian cancers. Curr Opin Oncol. 2010 Sep;22(5):473-80. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, Garber JE, Neuhausen SL, Matloff E, Eeles R, Pichert G, Van t'veer L, Tung N, Weitzel JN, Couch FJ, Rubinstein WS, Ganz PA, Daly MB, Olopade OI, Tomlinson G, Schildkraut J, Blum JL, Rebbeck TR. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010 Sep 1;304(9):967-75. 66 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫שימור פוריות בחולות גינקו‪-‬אונקולוגיות‬ ‫פרופ' דרור מאירוב‪ ,‬ד"ר הילה רענני‬ ‫השירות לשימור פוריות‪ ,‬היחידה להפריה חוץ גופית‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‬ ‫הקדמה‬ ‫עם התפתחות הטיפולים האונקולוגיים‬ ‫והעלייה בשיעורי ההחלמה בעקבות טיפולים‬ ‫כימותרפיים ורדיותרפיים עלה באופן ברור‬ ‫הצורך לתת את הדעת לנושאי איכות החיים‬ ‫של המטופלות‪ ,‬ונושא הפריון בנשים צעירות‬ ‫הינו גורם ראשון במעלה בתחום זה‪.‬‬ ‫בגברים‪ ,‬כבר בשנות ה‪ 50-‬של המאה‬ ‫הקודמת החלו להקפיא זרע‪ .‬על פי מידע‬ ‫הקיים כיום‪ ,‬נולדו יותר מ‪ 250-‬אלף אנשים‬ ‫מזרע שהוקפא החל מ‪ .1996-‬מיצוי זרע‬ ‫הוא תהליך פשוט יחסית‪ ,‬ועם התפתחות‬ ‫טכנולוגיות ההקפאה ושיטות ההפריה החוץ‪-‬‬ ‫גופית‪ ,‬ובעיקר החדרת תא זרע בודד לביצית‬ ‫(‪ ,)ICSI‬הפך תהליך הקפאת זרע בגברים‬ ‫לפני טיפולים אונקולוגיים להליך מקובל עם‬ ‫שיעורי הצלחה גבוהים [‪.]1‬‬ ‫האישה חלק מהזקיקים מתפתחים לביציות‬ ‫בשלות‪ ,‬אך רוב מאגר הזקיקים מתנוון‪ .‬ככל‬ ‫שחולפות השנים‪ ,‬מאגר הזקיקים מידלדל‬ ‫עד שמספרם מגיע לרמה קריטית קטנה‪,‬‬ ‫המחזור מפסיק והאישה נכנסת לגיל‬ ‫המעבר (תמונה ‪.)1‬‬ ‫מקובל להניח כי הביציות אינן יכולות‬ ‫להתחלק ולהתרבות‪ ,‬ולכן אין תחליף‬ ‫לביציות שנהרסו‪ .‬אם מאגר הביציות‬ ‫בשחלה נפגע עד לרמה קריטית נמוכה‪,‬‬ ‫המחזור ההורמונלי נפסק והאישה לא תוכל‬ ‫להרות‪ .‬אולם גם במקרים שבהם הווסת‬ ‫ממשיכה להופיע באופן סדיר לאחר טיפולים‬ ‫במחלת הסרטן‪ ,‬קיימת שכיחות מוגברת‬ ‫של אי פריון מוקדם והפסקה של המחזור‬ ‫בגיל צעיר מהממוצע עקב הידלדלות מאגר‬ ‫הזקיקים [‪.]2‬‬ ‫השפעת הטיפול האונקולוגי על‬ ‫הפריון‬ ‫כשל שחלתי מוקדם מוכר כאחת מתופעות‬ ‫הלוואי ארוכות הטווח השכיחות‪ ,‬הפוגעות‬ ‫בנשים בגיל הפריון שמטופלות בחומרים‬ ‫כימותרפיים או בקרינה ישירה לאגן‪ .‬עבודות‬ ‫היסטולוגיות בבעלי חיים ובשחלות שנלקחו‬ ‫מנשים שטופלו הדגימו כי התוצאה הסופית‬ ‫של נזקי כימותרפיה וקרינה הייתה אטרופיה‬ ‫שחלתית והרס הזקיקים הראשוניים [‪.]3,4‬‬ ‫ידוע כי גם אם חוזר מחזור הווסת לאחר‬ ‫סיום הטיפולים‪ ,‬מחשש לאי ספיקה שחלתית‬ ‫מוקדמת מומלץ לאישה שמעוניינת ללדת‬ ‫לא לדחות את הריונותיה‪ ,‬תוך התייעצות עם‬ ‫אונקולוג ורופא הנשים‪.‬‬ ‫הגורמים המשפיעים על הפוריות הם‪ :‬הגיל‬ ‫בזמן החשיפה לטיפולים‪ ,‬פרוטוקול הטיפול‪,‬‬ ‫כאשר מדובר בילדה‪ ,‬נערה או אישה‬ ‫העומדת בפני מצב רפואי העשוי לפגוע‬ ‫בפוריותה‪ ,‬תהליך השימור מורכב ולכן יש‬ ‫צורך ב"תפירת חליפה אישית" לכל אחת‪,‬‬ ‫בהתאם למספר גורמים משפיעים‪ ,‬שאותם‬ ‫ננסה להבהיר בסקירה זו‪.‬‬ ‫השפעת מחלת הסרטן על‬ ‫הפוריות‬ ‫פוריות האישה תלויה בתפקוד השחלתי‪,‬‬ ‫המהווה תנאי ליצירת הפריה‪ ,‬ומתפקוד‬ ‫הרחם‪ ,‬המהווה אינקובטור לגידול העובר‪.‬‬ ‫השחלה מתפקדת כל עוד קיים בה מאגר‬ ‫של ביציות השמורות בתוך הזקיקים‬ ‫הראשוניים (‪ .)Primordial follicles‬במשך חיי‬ ‫תמונה ‪ :1‬פוטנציאל שחלתי ביחס לגיל האישה‬ ‫‪67‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫ובעיקר שימוש בכימותרפיה ממשפחת‬ ‫האלקלואידים (כמו ציקלופוספמיד‪ ,‬ציטוקסן‬ ‫ובוסולפן)‪ ,‬מינון ומשך הטיפול וחשיפה בעבר‬ ‫לטיפולים כימותרפיים‪ .‬גם הישנות מחזורי‬ ‫הווסת עם סיום הטיפולים אינו מבטיח‪ ,‬כאמור‪,‬‬ ‫פוטנציאל פוריות נורמלי‪.‬‬ ‫בסקירה שפורסמה ב"ניו אינגלנד ז'ורנל אוף‬ ‫מדיסין" [‪ ]5‬הוערך כי הסיכוי להריון ספונטני‬ ‫הוא כ‪ 28%-‬בנשים שחלו לפני גיל ‪ 20‬ורק‬ ‫כ‪ 5%-‬בנשים שחלו מעל גיל ‪ .25‬במקרים של‬ ‫השתלת מח עצם מופיע כשל שחלתי ביותר‬ ‫מ‪ ,80%-‬גם אם הטיפול בוצע בגיל הילדות‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬אם יש סכנה ממשית לפגיעה בפוריות‪,‬‬ ‫חשוב שהאישה תקבל ייעוץ לגבי האפשרויות‬ ‫השונות לשימור פריון לפני התחלת הטיפול‪.‬‬ ‫השפעת תכשירים כימותרפיים‬ ‫הנזקים הקשים ביותר נגרמים לרקמת‬ ‫השחלה על ידי ‪ Alkylating agents‬כמו‬ ‫ציקלופוספמיד‪ .‬חומרים אלה מאיצים‬ ‫את תהליך הרס הביציות‪ ,‬אחראים לנזק‬ ‫המשמעותי ביותר למאגר הביציות וגורמים‬ ‫להפסקת המחזור ולכישלון שחלתי‪ .‬בנשים‬ ‫שטופלו בעבר (למעלה משנה) בחומרים אלה‬ ‫לא נמצאה עלייה בשיעור הפלות או בעלייה‬ ‫בסיכון למומים מולדים [‪.]6‬‬ ‫גם לתרופות מקבוצת מלחי פלאטינום‬ ‫(כמו ציספלטין וקרבופלטין) יכולת לפגוע‬ ‫משמעותית במאגר הביציות‪ .‬למרות שאין‬ ‫עבודות אפידמיולוגיות נרחבות לגבי קבוצת‬ ‫ה‪ - Taxanes-‬עבודות בבעלי חיים ובחולות‬ ‫סרטן השד מעידות כי תכשירים אלה הם‬ ‫טוקסיים למאגר הזקיקים‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫לתרופות ממשפחת ה‪Anti Metabolites-‬‬ ‫יכולת פגיעה נמוכה ביותר‪.‬‬ ‫סיכום המידע על מידת הפגיעה של תכשירים‬ ‫כימותרפיים בנשים‪ ,‬בתלות בפרוטוקול‬ ‫ובגיל האישה מופיע במאמרים [‪ .]7-9‬טבלה‬ ‫מס' ‪ 1‬להלן מסכמת את קבוצות החומרים‬ ‫הכימותרפיים לפי דרגות הסיכון לפוטנציאל‬ ‫הפוריות‪.‬‬ ‫‪68‬‬ ‫טבלה ‪ :1‬הערכת הסיכון לכישלון שחלה בנשים‬ ‫‪High risk‬‬ ‫‪Stem cell transplant, external beam irradiation to fields including the‬‬ ‫‪ovaries, breast cancer adjuvant combination chemotherapy regimens‬‬ ‫‪containing cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil, doxorubicin,‬‬ ‫‪epirubicin in women >40 years‬‬ ‫‪Intermediate risk‬‬ ‫‪Breast cancer adjuvant chemotherapy regimens containing‬‬ ‫‪cyclophosphamide in women 30-39 years, or doxorubicin/‬‬ ‫‪cyclophosphamide in women >40 years‬‬ ‫)‪Low risk (<20%‬‬ ‫‪Combination chemotherapy regimens for NHL, ALL, AML, breast cancer‬‬ ‫‪adjuvant chemotherapy regimens containing cyclophosphamide in women‬‬ ‫‪<30 years or , or doxorubicin/cyclophosphamide in women <40 years‬‬ ‫‪Very low risk or no risk‬‬ ‫‪Vincristine, methotrexate, fluorouracil‬‬ ‫*‪Unknown risk‬‬ ‫‪Paclitaxel, taxotere, oxaliplatin, irinotecan, trastuzumab, bevacizumab,‬‬ ‫‪cetuximab, erlotinib, imatinib‬‬ ‫‪ALL, acute lymphoblastic leukemia; AML, acute myelogenous leukemia; NHL, non-Hodgkin's lymphoma.‬‬ ‫‪Risk assessment is based on rate of amenorrhea. Because some therapies compromise follicle reserve, fertility may be‬‬ ‫‪compromised before the cessation of menses.‬‬ ‫‪Adapted from Lee SJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:2917-2931.‬‬ ‫השפעת רדיותרפיה‬ ‫קרינה ישירה לאזור האגן פוגעת בתפקוד‬ ‫השחלות‪ ,‬דבר שעלול להביא להפסקת‬ ‫הפרשת הורמוני המין‪ ,‬מצב הדומה לניתוח‬ ‫לכריתת שחלות‪ .‬מידת הפגיעה תלויה במינון‬ ‫הקרינה הישירה (הנגזרת משדה הקרינה)‬ ‫ובמידת החשיפה לקרינה בסמוך לשדה‬ ‫הקרינה (‪ .)LD 50- 4Gy‬קרינה לבטן במינון‬ ‫של ‪ Gy 20-30‬גורמת ל‪ 97%-‬כישלון שחלה‬ ‫בנשים ולעד ‪ 70%‬כישלון שחלה בילדות‬ ‫טרם בשלות מינית [‪.]10-11‬‬ ‫הרחם עלול להיפגע מקרינה לבטן לאגן‬ ‫או בקרינה כל‪-‬גופית‪ ,‬בתלות במינון ובגיל‬ ‫בעת ההקרנה‪ .‬מקורות רדיואקטיביים‬ ‫המוחדרים לגוף בקרבת הגידול ‪ -‬כמו במתן‬ ‫קרינה לגידולי צוואר הרחם (ברכיתרפיה) ‪-‬‬ ‫גורמים לנזק רב לרירית הרחם‪ ,‬כך שתיתכן‬ ‫פגיעה עתידית בהשרשה של הריון‪ .‬בילדות‬ ‫שהוקרנו טרם גדילת הרחם‪ ,‬עם ההתבגרות‬ ‫המינית‪ ,‬נמצא נפח קטן של הרחם‪ .‬פגיעה‬ ‫בתפקוד הרחמי יכולה להיגרם בחשיפה‬ ‫למנות קרינה של ‪ ,Gy 14-30‬כתוצאה‬ ‫מפגיעה הנגרמת לכלי הדם ולאלסטיות של‬ ‫שריר הרחם‪ .‬אפילו במינוני קרינה נמוכים‬ ‫יותר‪ ,‬כמו ב‪ ,TBI-‬נצפית פגיעה בגדילת‬ ‫הרחם ובזרימת הדם ברקמה‪ .‬טיפול קרינתי‬ ‫לאחר גיל ההתבגרות המינית גורם לפגיעה‬ ‫ברירית הרחם‪ ,‬ולכן קיימת הפרעה ביכולת‬ ‫ההשרשה של העובר‪ .‬בהריונות שנקלטו‬ ‫מדווח על שיעור הפלות מוגבר‪ ,‬לידות‬ ‫מוקדמות והפרעות בתפקוד השליה [‪.]12‬‬ ‫ניסיונות לשפר את תפקוד הרחם לאחר‬ ‫‪ TBI‬על ידי מתן טיפול הורמונלי חלופי הביאו‬ ‫לשיפור מסוים‪ ,‬שהתבטא בהתעבות רירית‬ ‫הרחם ובמדידת זרימת הדם‪ .‬אולם עבודתו‬ ‫של לרסן הדגימה כי הנזק הקרינתי שנגרם‬ ‫לרחם במינוני קרינה ישירה היה בדרך‬ ‫כלל בלתי הפיך [‪ .]13-14‬כמו כן‪ ,‬קרינה‬ ‫לאזור צוואר הרחם עלולה לגרום להיצרות‬ ‫ולהידבקויות בנרתיק‪ ,‬הגורמות לקושי רב‬ ‫בקיום יחסים‪ ,‬מצב המצריך לעתים התערבות‬ ‫ניתוחית‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫הריון עתידי‬ ‫ההחלטה לגבי כניסה להריון לאחר טיפול‬ ‫במחלת הסרטן היא מורכבת‪ ,‬ויש להביא‬ ‫בחשבון מספר גורמים‪ .‬בין השיקולים‬ ‫החשובים יש לציין‪:‬‬ ‫• מהו פרק הזמן הנדרש על מנת להגיע‬ ‫לסבירות גבוהה של החלמה‪.‬‬ ‫• מתי מתרחשות עיקר החזרות של המחלה‪.‬‬ ‫• מהו המעקב הרפואי הנדרש לאבחון‬ ‫הישנות המחלה ומתי והאם הריון יפריע‬ ‫לבדיקות מעקב אלה‪.‬‬ ‫• מהו פרק הזמן שבו האישה פורייה ועדיין‬ ‫יכולה להרות וללדת‪ .‬נתון חשוב זה קשור‬ ‫לגיל ולטיפולים כימותרפיים קודמים‪.‬‬ ‫אחת השאלות החוזרות הקשורה בהריון‬ ‫מתייחסת לסיכוי להצלחת ההריון ותקינות‬ ‫העובר‪ .‬עבודות רבות הדגישו כי אין שכיחות‬ ‫מוגברת של הפלות או מומים מולדים בנשים‬ ‫שטופלו בעבר (למעלה משנה) בתרופות‬ ‫כימותרפיות [‪ .]15‬כמו כן‪ ,‬יש לברר את‬ ‫תקינות פעילות מערכות הגוף העיקריות‪ ,‬כמו‬ ‫תפקוד הלב ותפקודי כליה וכבד‪ .‬זאת מאחר‬ ‫שהריון מהווה עומס נוסף על מערכות אלה‪.‬‬ ‫בגידולים גינקולוגיים ובטיפולים המשפיעים‬ ‫על הרחם‪ ,‬כמו קרינה או טיפול בטמוקסיפן‪,‬‬ ‫יש לברר את מצב רירית הרחם וסדירות חלל‬ ‫הרחם לפני הריון‪.‬‬ ‫אפשרויות לשימור פריון בחולות‬ ‫סרטן‬ ‫כיום קיימים לרשותנו מספר כלים לשימור‬ ‫פוריות‪ .‬היכולת להשתמש בכלי זה או אחר‪,‬‬ ‫או בשילוב של מספר שיטות‪ ,‬תלויה במספר‬ ‫גורמים אותם עלינו להביא בחשבון‪ ,‬כמו גיל‬ ‫החולה‪ ,‬המחלה הבסיסית ופרוטוקולי הטיפול‬ ‫המקובלים בה‪ ,‬התקדמות המחלה והאם קיימת‬ ‫אפשרות לדחיית התחלת הטיפול‪ ,‬מצב בריאותי‬ ‫בעת הייעוץ ורצון האישה והמשפחה [‪.]16-18‬‬ ‫בטיפולי פוריות‪ .‬באם ניתן‪ ,‬מומלץ לנשים‬ ‫לעבור טיפולי הפריה חוץ‪-‬גופית (‪)IVF‬‬ ‫והקפאת עוברים לפני מתן טיפול הפוגע‬ ‫בשחלות‪ .‬לא ניתן ליישם טיפול זה בילדות‬ ‫ובנערות‪ .‬בנשים לא נשואות ניתן להשתמש‬ ‫בזרע תורם למטרות ההפריה‪.‬‬ ‫ניתן לשמור עוברים בהקפאה למשך שנים‬ ‫ואף למשך יותר מ‪ 10-‬שנים‪ .‬על מנת להשיג‬ ‫מספר רב של עוברים לשימור‪ ,‬יש צורך במתן‬ ‫טיפולים הורמונליים כדי לגרות את השחלות‪.‬‬ ‫הטיפול גורם לעלייה ברמת האסטרוגן בדם‬ ‫ומהווה מצב היפר‪-‬קואגולבילי‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש‬ ‫צורך בהתייחסות מיוחדת בנשים החולות‬ ‫בסרטן השד או בגידולים אחרים המושפעים‬ ‫מהורמונים‪ .‬לשם כך קיימות תוכניות טיפול‬ ‫מיוחדות לגירוי השחלות‪ ,‬כמו מתן טמוקסיפן‬ ‫החוסם את הרצפטורים לאסטרוגן או‬ ‫פרוטוקול עם מעכבי ארומטז המונע עלייה‬ ‫ברמות האסטרוגן בזמן הגירוי השחלתי ויכול‬ ‫להתאים לנשים עם סרטן שד או גידול רגיש‬ ‫להורמוני מין‪.‬‬ ‫יתרונות השיטה‪ :‬השיטה צברה את הניסיון‬ ‫הרב ביותר עם אחוזי הצלחה ידועים‪ ,‬התלויים‬ ‫בגיל האישה ובפרמטרים מוכרים אחרים של‬ ‫פוריות הזוג‪.‬‬ ‫חסרונות השיטה‪:‬‬ ‫‪ .1‬דחייה של הטיפול האונקולוגי למשך‬ ‫מספר שבועות‪ .‬לעתים‪ ,‬המצב הרפואי‬ ‫אינו מאפשר דחייה בטיפול לתקופה כה‬ ‫ממושכת‪.‬‬ ‫‪ .2‬גירוי הורמונלי של השחלות‪.‬‬ ‫‪ .3‬הצורך בזרע (בן זוג או תורם)‪.‬‬ ‫‪ .4‬שאיבת הביציות נעשית בהרדמה מלאה‬ ‫ויש לקחת בחשבון סיכויים לסיבוכים (אם‬ ‫כי נמוכים) של דמם תוך‪-‬בטני והתפתחות‬ ‫זיהום‪-‬תוך אגני‪.‬‬ ‫ניתן במקרים מסוימים לבצע שאיבת ביציות‬ ‫ללא גירוי הורמונלי מקדים‪ .‬במקרה כזה‬ ‫זמן הטיפול מתקצר במספר ימים‪ ,‬ואין סיכון‬ ‫הנגזר ממצב היפר‪-‬אסטרוגני‪ .‬בשיטה זו‬ ‫נשאבות בעיקר ביציות בלתי בשלות ויש‬ ‫לגרום להבשלתן מחוץ לגוף‪.‬‬ ‫טכניקה זו נקראת ‪in-vitro( IVM‬‬ ‫‪ )Maturation‬ואת הביציות שהבשילו ניתן‬ ‫להקפיא או להפרות ולהקפיא כעוברים‪,‬‬ ‫אולם בשיטה זו אחוז ההפריות נמוך באופן‬ ‫משמעותי [‪ .]19‬ניתן אף להקפיא ביציות לא‬ ‫מופרות לאחר ‪ ,IVM‬אך נציין כי אחוזי ההריון‬ ‫שהושגו מביציות שהופשרו עדיין נמוך‪.‬‬ ‫שאיבת ביציות לא בשלות יכולה להתאים‬ ‫לנשים הסובלות מגידול שחלתי‪ .‬במהלך‬ ‫הניתוח‪ ,‬לאחר פתיחת הבטן‪ ,‬ניתן לנסות‬ ‫לשאוב באופן ישיר ביציות מן השחלות‪.‬‬ ‫הקפאת ביציות בשלות‪:‬‬ ‫ניתן לשאוב ביציות בשלות מתוך השחלה‬ ‫במחזור הפריה חוץ‪-‬גופית (‪ )IVF‬ולהקפיאן‬ ‫ללא הפריה‪ .‬אין צורך בבן זוג ואין צורך‬ ‫להשתמש בבנק הזרע על מנת להקפיא‬ ‫ביציות‪ .‬מבחינת הגירוי השחלתי‪ ,‬שאיבת‬ ‫ביציות בשלות למטרות הקפאה זהה‬ ‫להפריית מבחנה והקפאת עוברים‪ .‬מבחינת‬ ‫שיטת ההקפאה ‪ -‬ניתן להקפיא ביציות‬ ‫למטרות שימור הן על ידי הקפאה איטית‬ ‫הפריית ביציות ושימור עוברים‪:‬‬ ‫שימור עוברים בחנקן נוזלי למשך תקופה‬ ‫ארוכה הוכח כיעיל ונמצא בשימוש רוטיני‬ ‫תמונה ‪ :2‬ביצית תא בעל נפח נוזלים גדול‬ ‫תמונה ‪ :3‬הקפאה בשיטת זיגוג‬ ‫‪69‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫תמונה ‪ :3‬הקפאה והשתלת רקמת שחלה‬ ‫א‪ .‬קטעי רקמת שחלה לפני הקפאה‬ ‫ב‪ .‬זקיקים פרימורדיאליים בשחלה‬ ‫ג‪ .‬השתלת רקמת שחלה‪.‬‬ ‫(‪ )slow freeze ~0.5°C/min‬והן בשיטה‬ ‫סופר מהירה (‪- )~25,000-50,000°C/min‬‬ ‫שיטת הזיגוג (‪ ,)vitrification‬בה נמנע יצירת‬ ‫גבישי קרח בנוזל התוך‪-‬תאי‪ .‬דווח כי לשיטה‬ ‫האחרונה יתרונות מבחינת שיעורי ההצלחה‬ ‫(כ‪ 80%-‬הישרדות ביציות לאחר הקפאה)‪.‬‬ ‫עד כה דווח על מאות לידות לאחר הקפאה‬ ‫והפשרה של ביציות‪ :‬כ‪ 150-‬לאחר תהליך‬ ‫של הקפאה איטית ולמעלה מ‪ 200-‬לאחר‬ ‫ויטריפיקציה‪ .‬הדיווחים בספרות מעידים על‬ ‫ילדים בריאים‪ ,‬ללא הבדל מאוכלוסייה אחרת‬ ‫שלא עברה את התהליך [‪( ]28-29‬תמונות ‪2‬‬ ‫ו‪.)3-‬‬ ‫‪70‬‬ ‫השגת הביציות מצריכה טיפול מלא של‬ ‫הפריה חוץ‪-‬גופית (‪ ,)IVF‬שבה על האישה‬ ‫ליטול הורמונים הגורמים להתפתחות‬ ‫ולהבשלה של מספר ביציות בשחלה‪ .‬הביציות‬ ‫נשאבות בגישה נרתיקית (ואגינלית) בהנחיית‬ ‫אולטרה‪-‬סאונד ובהרדמה כללית‪ .‬מיד אחרי‬ ‫שאיבתן‪ ,‬הביציות מוקפאות‪ .‬כאשר מבקשת‬ ‫האישה להרות (לאחר תקופה של חודשים‬ ‫עד שנים)‪ ,‬מופשרות הביציות ומופרות‪ .‬מאחר‬ ‫שההקפאה מקשיחה את מעטפת תא הביצית‪,‬‬ ‫יש צורך להזריק את תא הזרע לתוך תא‬ ‫הביצית (‪ )ICSI‬לשם השגת הפריה‪ .‬על מנת‬ ‫להקטין את סכנת ההריון מרובה העוברים‪ ,‬אנו‬ ‫מעדיפים להפשיר רק ‪ 2-3‬ביציות ולהחזיר‬ ‫לרחם שני עוברים‪.‬‬ ‫תמונה ‪ :4‬הסטת שחלות בלפרוסקופיה לפני טיפול‬ ‫קרינתי‪ .‬שדה הקרינה מסומן‪ ,‬השחלות מחוץ לשדה‬ ‫הקרינה מסומנות‪.‬‬ ‫הסטת שחלות‪:‬‬ ‫הקפאה והשתלת רקמת שחלה‪:‬‬ ‫במידה וצפויה קרינה ישירה לאזור האגן‪ ,‬ניתן‬ ‫לבצע הסטת שחלות בניתוח לפרוסקופי‪.‬‬ ‫בשיטה זו מקבעים על ידי תפר את שתי‬ ‫השחלות גבוה בגבול העליון של עצמות‬ ‫האגן או מאחורי הרחם‪ .‬חשוב לדעת לפני‬ ‫הפרוצדורה את שדה הקרינה המיועד‪ ,‬כדי‬ ‫להוציא את השחלות מחוץ לאזור זה‪ .‬במהלך‬ ‫ההסטה נשמרת אספקת הדם לשחלות‪.‬‬ ‫במקרים רבים תיתכן נפילת השחלות חזרה‬ ‫למקומן המקורי‪ ,‬לכן רצוי לבצע את ההסטה‬ ‫בסמוך ככל האפשר למועד ההקרנה‪.‬‬ ‫אם צפויה פגיעה בסבירות משמעותית‬ ‫בפוריות האישה עקב הטיפולים הכימותרפיים‪,‬‬ ‫ניתן לבצע ניתוח לפרוסקופי שבו מוציאים‬ ‫מקטע ממעטפת השחלה לצורך הקפאה‪.‬‬ ‫בשיטה זו מונעים את חשיפת הרקמה‬ ‫לגורמים הטוקסיים‪ .‬את מקטע השחלה‬ ‫חותכים לחתיכות קטנות‪ ,‬שחלקן נשלחות‬ ‫לבדיקה פתולוגית לשלילת הימצאות תאי‬ ‫סרטן‪ .‬מקטעים אלה מכילים ביציות המוקפות‬ ‫בתאי גרנולוזה וטקה‪ ,‬החיוניים לשמירה על‬ ‫איכות הביציות‪.‬‬ ‫חסרונות השיטה‪:‬‬ ‫‪ .1‬צורך בניתוח‪.‬‬ ‫‪ .2‬ייתכן כישלון בקיבוע וחשיפת השחלות‬ ‫לקרינה‪.‬‬ ‫‪ .3‬פגיעה וסקולרית הגורמת לפגיעה בשחלה‬ ‫והפסקת תפקודה‪.‬‬ ‫‪ .4‬היווצרות ציסטות שחלתיות‪.‬‬ ‫‪ .5‬סיכוי נמוך מאוד להריונות ספונטניים‪,‬‬ ‫ובדרך כלל יש צורך בשימוש בהפריית‬ ‫מבחנה בעתיד לצורך הריון‪.‬‬ ‫את תהליך ההקפאה שורדות כ‪70%-‬‬ ‫מהביציות שהוקפאו‪ .‬מרקמת השחלה ניתן‬ ‫למצות ביציות ולהבשילן במעבדה (‪)IVM‬‬ ‫לקראת תהליך הפריה חוץ‪-‬גופית‪ .‬את רקמת‬ ‫השחלה ניתן להשתיל חזרה בגוף האישה‪,‬‬ ‫במיטת השחלה‪ ,‬בסמוך לה בחלל הבטן או‬ ‫במקום אחר מתחת לעור‪.‬‬ ‫בשל גורמים אלה מדווח על שיעור גבוה‬ ‫של כישלונות ‪ - 30%-50% -‬ובשל כך אנו‬ ‫ממליצים לשלב את הניתוח עם הקפאת‬ ‫רקמת שחלה (תמונה ‪.)4‬‬ ‫הקפאת רקמת שחלה מבוצעת בעולם‬ ‫במרכזים רבים זה כ‪ 10-‬שנים‪ ,‬וההערכה היא‬ ‫כי מאות נשים עברו עד היום פרוצדורה זו‪.‬‬ ‫בארץ מבוצעות הקפאות מאז ‪ .1996‬שיטה‬ ‫זו נחשבת עדיין ניסיונית מאחר שמספר‬ ‫ההפשרות וההשתלות חזרה לגוף הנשים‬ ‫בוצע במספר קטן של מקרים‪ .‬עד היום דווח‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫על ‪ 15‬לידות (הריונות ספונטניים והריונות‬ ‫‪ ,)IVF‬מספר הריונות שעדיין לא הסתיימו וכן‬ ‫על מספר הריונות שהסתיימו בהפלות‪ .‬כן‬ ‫דווח על מספר הריונות לאחר השתלת שחלה‬ ‫טרייה (ללא הקפאה) בין תאומות מונוזיגוטיות‬ ‫[‪ .]30‬הלידה הראשונה לאחר השתלת רקמת‬ ‫שחלה ו‪ IVF-‬דווחה בבית החולים שיבא‪ .‬לא‬ ‫ידוע מה מספר ניסיונות ההשתלה שכשלו ולא‬ ‫דווחו [‪.]21-24‬‬ ‫יתרונות השיטה‪:‬‬ ‫‪ .1‬ניתן לבצע ניתוח זה ללא דיחוי וללא צורך‬ ‫להתחשב במחזור ההורמונלי של האישה‪.‬‬ ‫‪ .2‬ניתן להתחיל בטיפול האונקולוגי ימים‬ ‫ספורים לאחר הניתוח‪.‬‬ ‫‪ .3‬ניתן לביצוע גם בנשים שטופלו‬ ‫בכימותרפיה סמוך למועד הניתוח‪ ,‬כמו‬ ‫במקרים של הישנות או חוסר תגובה‬ ‫לטיפול‪.‬‬ ‫‪ .4‬ניתן להציע הקפאת שחלה גם לנערות לא‬ ‫נשואות ולילדות שטרם קיבלו מחזור וסת‬ ‫ראשון‪.‬‬ ‫חסרונות השיטה‪:‬‬ ‫‪ .1‬צורך בהרדמה ובניתוח לפרוסקופי במצב‬ ‫שבו האישה אינה בשיא בריאותה (לפני‬ ‫התחלת הטיפולים)‪ .‬יש להיוועץ עם‬ ‫הרופא המטפל ומרדים בכיר לגבי הקטנת‬ ‫הסיכונים הכרוכים בניתוח‪.‬‬ ‫‪ .2‬השיטה ניסיונית ועד כה דווח על מספר‬ ‫הריונות קטן בעולם‪.‬‬ ‫על מנת להקטין את הסיכון בהחזרת תאים‬ ‫סרטניים לגוף האישה עם השתלת רקמה‬ ‫שלא עברה חשיפה לטיפול האונקולוגי‪ ,‬יש‬ ‫להקפיד על פרוטוקול בדיקות לפני הקפאת‬ ‫הרקמה ולבצע בדיקות מעמיקות טרם‬ ‫ההשתלה‪.‬‬ ‫בעבודה שפרסמנו לאחרונה‪ 58 ,‬חולות עם‬ ‫ממאירות המטולוגית שהופנו לביצוע הקפאת‬ ‫רקמת שחלה לפני טפול אונקולוגי עברו‬ ‫בדיקות הדמיה לפני הניתוח הלפרוסקופי‪ ,‬וכן‬ ‫בדיקה היסטולוגית של קטעי שחלה לאחר‬ ‫הניתוח‪ .‬לאחר הפשרת קטעי הרקמה בוצעו‬ ‫בדיקות אימונו‪-‬היסטוכימיות לגילוי מרקרים‬ ‫אופייניים לשלילת שארית מחלה מינימלית‪.‬‬ ‫מתוך ‪ 58‬נשים אצל שתיים התגלתה מעורבות‬ ‫שחלתית בהדמיה מקדימה‪ .‬היסטולוגיה‬ ‫לפני ההקפאה לא הראתה סימני מחלה‬ ‫מינימלית אצל אף אחת מהנשים‪ ,‬ולאחר‬ ‫ההפשרה נמצאה בדיקת ‪ PCR‬חיובית רק‬ ‫באישה אחת עם היסטוריה של ‪ .CML‬בדיקה‬ ‫זו מנעה השתלת קטעי רקמה חזרה בגוף‬ ‫האישה‪ .‬מסקנות העבודה היו כי שילוב של כל‬ ‫האמצעים הנ"ל ימנעו הקפאת רקמת שחלה‬ ‫עם מעורבות אונקולוגית‪ ,‬וכן יאפשרו השתלת‬ ‫רקמה ללא שארית מחלה [‪.]25‬‬ ‫שיטה זו‪ ,‬על יתרונותיה וחסרונותיה‪ ,‬מוצעת‬ ‫כיום לנשים שהסיכון לאובדן פוריותן‬ ‫משמעותי‪ ,‬כמו לפני טיפולי השתלות מח עצם‬ ‫או פרוטוקולים אגרסיביים‪.‬‬ ‫דיכוי שחלתי‪:‬‬ ‫דיכוי שחלתי במנגנון היפותלמי היפופיזרי ניתן‬ ‫להשיג במתן זריקות תקופתיות של תכשירי‬ ‫דקהפפטיל‪ .‬מטרת הטיפול הינה להקטין‬ ‫חשיפת שחלה לא פעילה לטוקסיות של‬ ‫החומרים הכימותרפיים‪.‬‬ ‫ישנן עדויות ותיאוריות המעידות כי דיכוי‬ ‫פעילות השחלה בזמן טיפולים כימותרפיים‬ ‫עשוי להגן על השחלות מפני הפגיעה‬ ‫השחלתית הנגרמת מטיפולים אלה‪ .‬לעומתן‪,‬‬ ‫ישנן עבודות אחרות שלא הוכיחו הגנה על‬ ‫השחלות‪ .‬טיפולים אלה מיועדים רק לנערות‬ ‫ולנשים לאחר ההתבגרות המינית ולא לילדות‬ ‫שטרם החלה אצלן הווסת [‪.]26‬‬ ‫הטיפול ניתן בזריקות של ‪GNRH-a depo‬‬ ‫במרווחים של ארבעה או ‪ 12‬שבועות‬ ‫(‪ .)Lucrine‬רצוי להתחיל את הטיפול לפני‬ ‫התחלת הטיפול הכימותרפי‪.‬‬ ‫יתרונות השיטה‪:‬‬ ‫‪ .1‬בטווח הקצר‪ ,‬בהיות האישה בסיכון‬ ‫לאנמיה או טרומבוציטופניה‪ ,‬יש יתרון ברור‬ ‫למניעת דמם [‪.]27‬‬ ‫‪ .2‬אמצעי יעיל למניעת הריון במהלך‬ ‫כימותרפיה‪.‬‬ ‫חסרונות השיטה‪:‬‬ ‫‪ .1‬יעילות הטיפול לא הוכחה עדיין‪.‬‬ ‫‪ .2‬גלי חום‪ ,‬לאחר מספר שבועות תחושת‬ ‫יובש בנרתיק‪ ,‬הפרעות בשינה ושינויים‬ ‫במצבי רוח‪.‬‬ ‫‪ .3‬מתן ממושך‪ ,‬מעל שישה חודשים‪ ,‬משפיע‬ ‫לרעה על מסת העצם ‪ -‬המאפיין מצב‬ ‫היפו‪-‬אסטרוגני ממושך‪.‬‬ ‫לאחר סיום הטיפולים במחלת הסרטן יש‬ ‫חשיבות רבה למעקב ספציפי לגבי תפקוד‬ ‫שחלתי‪ .‬ידוע כי גם הישנות מחזורי הווסת‬ ‫אינם בהכרח מבטיחים יכולת פריון רגילה‪.‬‬ ‫מעקב זה יכלול בדיקות דם לפרופיל הורמונלי‬ ‫ומעקב סונוגרפי להדמיית נפח השחלות‪,‬‬ ‫פעילות הורמונלית ותגובת רירית הרחם‪.‬‬ ‫שיטות להערכת רזרבה שחלתית מופיעות‬ ‫בטבלה מס' ‪ 2‬להלן‪.‬‬ ‫טבלה ‪ :2‬הערכת רזרבה שחלתית‬ ‫‪Basal serum follicle stimulating hormone (FSH) level‬‬ ‫‪Basal serum estradiol (E2) level‬‬ ‫‪AMH‬‬ ‫‪Serum inhibin B level‬‬ ‫‪Serum antimullerian hormone (AMH) level‬‬ ‫)‪Sonography: Total antral follicle count (AFC‬‬ ‫‪Sonography: Ovarian volume‬‬ ‫‪Ovarian biopsy‬‬ ‫‪Response to ovarian stimulation‬‬ ‫‪71‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫אם קיים רצון להרות לאחר סיום הטיפול‬ ‫האונקולוגי‪ ,‬יש צורך בהערכת פוטנציאל‬ ‫הפריון והערכת מצב בריאותה הכללי של‬ ‫האישה עקב החשיפה לחומרים כימותרפיים‬ ‫שיכולים להשפיע על פעילות הלב‪ ,‬הכליות‬ ‫ומערכות גוף אחרות [‪.]8‬‬ ‫לאישה הפריה חוץ‪-‬גופית ולהחזיר את‬ ‫העוברים לאחר הפריה לרחם של אישה‬ ‫פונדקאית‪.‬‬ ‫ההמטולוגים והאונקולוגים המטפלים בחולים‬ ‫והן בקרב רופאי הפריון‪ .‬סיכום השיטות‬ ‫השונות הזמינות כיום לשימור פוריות מוצגות‬ ‫בטבלה מס' ‪.3‬‬ ‫סיכום‬ ‫כדי לקדם את התחום ולעזור למטופלות‪,‬‬ ‫יש צורך בשיתוף פעולה הדוק בין קבוצות‬ ‫רופאים בעלי התמחויות שונות‪ ,‬ולכן הוקמו‬ ‫קבוצות עניין וארגונים העוסקים בתחום‬ ‫שימור הפוריות‪ .‬ב‪ 2009-‬הוקם ארגון בין‪-‬‬ ‫לאומי ששם לו למטרה לקדם את התחום‪.‬‬ ‫במידה שקיים כשל שחלתי מוקדם (היעלמות‬ ‫הווסת בנוכחות גונדוטרופינים גבוהים)‪ ,‬ניתן‬ ‫להציע לאישה הפריה באמצעות תרומת‬ ‫ביצית‪ .‬בהליך זה נלקחת ביצית מאישה‬ ‫תורמת ומבוצעת הפריה חוץ‪-‬גופית בזרע‬ ‫בן הזוג‪ .‬העוברים מוחזרים לרחם האישה‬ ‫המקבלת‪.‬‬ ‫השפעת הטיפול האונקולוגי על פוטנציאל‬ ‫הפריון העתידי של המטופלת היא מולטי‪-‬‬ ‫פקטוריאלית ותלויה בעיקר בגיל האישה‬ ‫בעת הטיפול‪ ,‬סוג הטיפול‪ ,‬פרוטוקול הטיפול‬ ‫ומשכו‪ .‬יש חשיבות רבה לערב את האישה‬ ‫ומשפחתה בדיון מפורט לגבי סיכונים‬ ‫ואפשרויות לשימור פוריותה ‪ -‬רצוי מאוד‪ ,‬אם‬ ‫ניתן‪ ,‬לפני תחילת הטיפול האונקולוגי‪.‬‬ ‫במידה שקיים חשש לפגיעה ברירית הרחם‬ ‫(בעיקר עקב הקרנה ישירה לאגן)‪ ,‬ניתן לבצע‬ ‫בשנים האחרונות עלתה המודעות בעולם‬ ‫לתחום שימור הפוריות‪ ,‬הן בקרב הרופאים‬ ‫כן הוקם אתר אינטרנט המכיל את‬ ‫האינפורמציה העדכנית ביותר שנכתבה‬ ‫על ידי מומחים בתחום זה‪International :‬‬ ‫‪.(ISFP) Society fertility Preservation‬‬ ‫‪http://www.isfp-fertility.org‬‬ ‫טבלה ‪ :3‬טיפולים לשימור והשגת פוריות בנשים החולות בסרטן‬ ‫סוג טיפול‬ ‫הגדרה‬ ‫הערות‬ ‫הקפאת עוברים‬ ‫שאיבת ביציות‪ ,‬הפריית מבחנה‪ ,‬הקפאת עוברים‪ ,‬כדי‬ ‫לאפשר החזרה לרחם בעתיד‪.‬‬ ‫השיטה בה נצבר הניסיון הרב ביותר‪.‬‬ ‫יש צורך בגירוי שחלתי (שבועיים ממחזור)‪ ,‬התייחסות מיוחדת לנשים עם‬ ‫גידולים התלויים בהורמונים‪,‬יש צורך בזרע בן זוג או בנק זרע‪.‬‬ ‫הקפאת ביציות‬ ‫שאיבת ביציות‪ ,‬הקפאת ביציות לא מופרות להפשרה‬ ‫והפריה בעתיד‬ ‫שיעור הצלחה נמוך משמעותית מהקפאת עוברים‪ ,‬אין צורך בזרע להפריה‪.‬‬ ‫ההכנה כמו בהקפאת עוברים‪.‬‬ ‫ביציות לא בשלות‬ ‫שאיבת ביציות ללא גירוי שחלתי‪ ,‬הבשלתן בתנאי מעבדה‪ .‬שיטה ניסיונית המיושמת לאחרונה‪ ,‬ניתן להשיג את הביציות משאיבה או‬ ‫מרקמת שחלה‪ .‬לאחר הבשלת הביציות ניתן להפרות ולהקפיא‪ ,‬או להקפיא את‬ ‫הביציות הבשלות‪.‬‬ ‫הקפאת רקמת שחלות‬ ‫ניתוח ללקיחת מקטע משחלה והקפאתו‪ ,‬הפשרה‬ ‫והשתלה חוזרת לגוף לאחר טיפול במחלת הסרטן על‬ ‫מנת לאפשר פריון‬ ‫ניתוח לפרוסקופי‪ ,‬ניתן להתחיל טיפולים מיד לאחר הפעולה‪ .‬ניתן לבצע בילדות‬ ‫ובנערות‪ .‬ניתן לבצע לאחר התחלת טיפול כימותרפי‪ .‬ניסיוני‪ ,‬לא לבצע בנשים‬ ‫כאשר ישנה סכנה של הימצאות סרטן בשחלות‪.‬‬ ‫הסטת שחלות‬ ‫ניתוח להזזת שחלות משדה קרינה על מנת שלא‬ ‫תיפגענה‬ ‫ניתוח לפרוסקופי‪ ,‬ניתן להתחיל טיפולים מיד לאחר הפעולה‪ .‬בחלק מהנשים‬ ‫השחלות אינן מתפקדות לאחר הניתוח‪ .‬השגת פוריות על ידי החזרת השחלות‬ ‫לאגן או במחזורי הפריה חוץ‪-‬גופית‪.‬‬ ‫תרומת ביציות‬ ‫נשים ששחלותיהן אינן פעילות לאחר טיפולים יכולות‬ ‫לקבל מאישה תורמת ביציות שנלקחו במחזור הפריה‬ ‫חוץ‪ -‬גופית‪ .‬הביציות יופרו עם זרע בן הזוג והעוברים‬ ‫יוחזרו לרחם המקבלת‪.‬‬ ‫נשים שלא שימרו פריון‪ ,‬השחלות נפגעו אך הרחם לא‪ .‬האישה נושאת את‬ ‫ההריון ויולדת‪ ,‬הזרע מבן הזוג‪ ,‬ההרכב הגנטי הוא של תורמת הביצית‪.‬‬ ‫יש צורך בהסכם חתום‪.‬‬ ‫פונדקאות‬ ‫אישה שאינה יכולה לשאת הריון לאחר טיפולים בסרטן‪.‬‬ ‫ביציות יישאבו מנשים ששחלותיהן לא נפגעו אך הרחם‬ ‫הוצא או נפגע מקרינה‪ .‬הביציות יופרו במחזור הפריה חוץ‪ -‬שאיבת ביציות והפריה חוץ‪-‬גופית עם זרע בן הזוג‪ ,‬החזרת העוברים לרחם‬ ‫גופית עם זרע בן הזוג‪ ,‬והעוברים יוחזרו לרחם הפונדקאית פונדקאית על מנת שתהרה‪ ,‬תישא את ההריון ותלד‪.‬‬ ‫יש צורך בהסכם חתום‪.‬‬ ‫על מנת שתישא את ההריון‪.‬‬ ‫‪72‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. D Meirow, I Hardan, J Dor, E Friedman, S Elizur, H Ra’anani, et. al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum. Reprod. May;23(5):1007-13. 2. Sklar C, Mertens AC, Mitby P et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study.J Natl Cancer Inst. 2006;98:890-6. 3. Familiari, G, Caggiati A, Nottola SA, Ermini M, Rita Di Benedetto M, Motta PM. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin’s disease. Hum Reprod 1993;8:2080-2087. 4. Himelstein-Braw R, Peters H, Faber M. Morphological study of the ovaries of leukaemic children. Br J Cancer 1978;38:82-7. 5. Lobo RA. Potential options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2005;353:64-73 6. D Meirow, E Schiff. Impact of maternal exposure to chemotherapy on embryos and offspring. J. National Cancer Institute Monograph.(34):21-5,2005. 7. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, Beck LN, Brennan LV and Oktay K (2006) American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. J Clin Oncol 24,2917–2931. 8. D Meirow, J Dor. Epidemiology and infertility in cancer patients. In: Preservation of Fertility Editors: Togas Tulandi & Roger Gosden. Taylor and Francis Publishing,pp.21-38,2004. 9. H. Wallace D. Meirow. Gonadal function in Children and Young People treated for Cancer. and. International International Society fertility Preservation (ISFP) web site. http://www.isfp-fertility. org. 2008 10.Wallace WHB, Thomson AB, Kelsey TW. The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod 2003; 18: 117-121. 11.Wallace WHB, Shalet SM, Crowne EC, et al. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol 1989; 1: 75-79. 73 12.Critchley HO, Wallace WHB, Shalet SM, Mamtora H, Higginson J, Anderson DC. Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 392-394. 13.Bath LE, Critchley HO, Chambers SE, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WHB. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 12651272. 14.Larsen EC, Schmiegelow K, Rechnitzer C, Loft A, Muller J, Andersen AN Radiotherapy at a young age reduces uterine volume of childhood cancer survivors. Acta Obstet Gynecol Scand. 2004;83:96-102. 15.J Arnon, D Meirow, H Lewis-Roness, A Ornoy. Genetic and Teratogenic Effects of Cancer Treatments on Gametes and Embryos. Hum. Reprod. Update.7(4):pp.394-403,2001 16.Donnez J, Martinez-Madrid B, Jadoul P, Van Langendonckt A, Demylle D, Dolmans MM. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation: a review. Hum Reprod Update. 2006;12:519-35. 17.Roberts JE, Oktay K. Fertility preservation: a comprehensive approach to the young woman with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2005;34:57-9. 18.O Kutluk, D Meirow. Planning for fertility preservation before cancer treatment. Sexuality, Reproduction and Menopause (SRM).5:pp.17-22,2007. 19.Elizur SE, Chian RC, Pineau CA, Son WY, Holzer HE, et.al. Fertility preservation treatment for young women with autoimmune diseases facing treatment with gonadotoxic agents. Rheumatology (Oxford). 2008 Jul 26. [Epub ahead of print] 20.Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 364: 1405–10. 21.Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et.al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med. 2005;353:318-21. 22.Demeestere I, Simon P, Emiliani S, Delbaere A, Englert Y. Fertility preservation: successful transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a young patient previously treated for Hodgkin's disease. Oncologist. 2007 Dec;12(12):1437-42. 23.Andersen CY, Rosendahl M, Byskov AG, Loft A, Ottosen C, Dueholm M, et.al. Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/ thawed ovarian tissue. Hum Reprod. 2008 Jul 3. 24.Silber SJ, Lenahan KM, Levine DJ, Pineda JA, Gorman KS, Friez MJ, Crawford EC, Gosden RG. Ovarian transplantation between monozygotic twins discordant for premature ovarian failure. N Engl J Med. 2005 Jul 7;353(1):58-63. 25.D Meirow, I Hardan, J Dor, E Friedman, S Elizur, H Ra’anani, et.al. Searching for evidence of disease and malignant cell contamination in ovarian tissue stored from hematologic cancer patients. Hum. Reprod. May;23(5):1007-13. Epub,Mar 27,pp.1-7,2008. 26.Blumenfeld Z, Avivi I, Eckman A, Epelbaum R, Rowe JM, Dann EJ. Gonadotropin-releasing hormone agonist decreases chemotherapy-induced gonadotoxicity and premature ovarian failure in young female patients with Hodgkin lymphoma. Fertil Steril. 2008. ;89:166-73. 27.D Meirow, J Rabinovici, D Katz, R Or, D Ben-Yehuda. Prevention of severe menorrhagia in oncology patients with treatment-induced thrombocytopenia by luteinizing hormone-releasing hormone agonist and depo-medroxyprogesterone acetate. Cancer. 107:pp.1634-41,2006. 28.Nagy ZP, Clinical evaluation of efficiency of an oocyte donation program using egg cryobanking. Fertile Steril 2009 Aug:92(2):520-6. Epub 2008 Aug 9 29.Diaz C, Cobo A, Clinical application of oocyte vitrification: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials Fertil Steril 2011Aug 96(2):277-281 30.Silber S, Kagawa N, Kuwayama M, Gosden R, Duration of fertility after fresh and frozen ovary transplantation Fertil Steril. 2010 Nov;94(6):2191-6. Epub 2010 Feb 19 ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫טיפול משמר פריון בממאירויות‬ ‫ממקור גינקולוגי‬ ‫ד"ר מריו ביינר‬ ‫המחלקה לגינקולוגיה אונקולוגית‪ ,‬אגף נשים ויולדות‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל‪-‬השומר‬ ‫הטיפול המסורתי בממאירויות ממקור‬ ‫גינקולוגי כולל לעתים קרובות כריתה של‬ ‫הרחם והטפולות או טיפולים אחרים שאינם‬ ‫מאפשרים פריון עתידי‪ .‬כ‪ 6%-‬ממקרי סרטן‬ ‫רירית הרחם‪ ,‬כ‪ 10%-‬ממקרי סרטן השחלות‬ ‫וכ‪ 36%-‬ממקרי סרטן צוואר הרחם מאובחנים‬ ‫בנשים מתחת לגיל ‪( 45‬לפי רישום הסרטן‬ ‫הלאומי בישראל ‪ .)2007‬עם הימשכות המגמה‬ ‫של עלייה בגיל תחילת הפריון במדינות‬ ‫המערביות‪ ,‬יותר ויותר נשים תאובחנה טרם‬ ‫השלמת תכנון המשפחה ותחפשנה טיפול‬ ‫שיאפשר את ריפוי מחלתן יחד עם שימור‬ ‫הפריון‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות ניכרת התקדמות בטיפול‬ ‫במחלות ממאירות גינקולוגיות‪ ,‬תוך אפשרות‬ ‫להציע טיפולים שמרניים יותר ובלי לפגוע‬ ‫בסיכויי הריפוי‪ .‬סקירה זו תתאר את הטיפולים‬ ‫משמרי הפריון האפשריים בסרטן רירית‬ ‫הרחם‪ ,‬צוואר הרחם וסרטן השחלות‪.‬‬ ‫סרטן צוואר הרחם‬ ‫(‪)Carcinoma of cervix‬‬ ‫מדי שנה מאובחנות בישראל כ‪ 190-‬נשים‬ ‫חדשות כחולות בסרטן צוואר הרחם‪ ,‬וכ‪36%-‬‬ ‫מתוכן הן לפני גיל ‪ 45‬ועשויות לחפש טיפול‬ ‫משמר פריון‪ .‬הטיפול המקובל בחולות בסרטן‬ ‫צוואר הרחם הינו כריתת רחם רדיקלית‬ ‫(‪ )Radical hysterectomy‬וכריתת בלוטות‬ ‫לימפה אגניות (‪)Lymph node dissection‬‬ ‫בשלבים המוקדמים של המחלה‪ ,‬או קרינה‬ ‫‪74‬‬ ‫משולבת עם כימותרפיה (‪)Chemoradiation‬‬ ‫בשלבים המתקדמים‪ .‬עם זאת‪ ,‬ישנם‬ ‫מספר מספר טיפולים שיאפשרו המשך‬ ‫פריון‪ ,‬הכוללים‪ :‬קוניזציה (‪,)Conization‬‬ ‫טרכלקטומיה רדיקלית (‪Radical‬‬ ‫‪ )trachelectomy‬ו"הרמת שחלות" (‪Ovarian‬‬ ‫‪ )transposition‬טרם מתן קרינה‪.‬‬ ‫‪ .1‬טיפול בסרטן צוואר הרחם בשלב‬ ‫‪IA1‬‬ ‫גידול בשלב ‪ IA1‬מזוהה מיקרוסקופית כחודר‬ ‫לעומק של עד שלושה מ"מ לתוך רקמת‬ ‫הצוואר ורוחבו אינו עולה על שבעה מ"מ‪.‬‬ ‫בשלב זה ניתן לטפל באמצעות כריתת רחם‬ ‫רגילה או באמצעות קוניזציה‪.‬‬ ‫קוניזציה היא פעולה כירורגית המבוצעת‬ ‫בגישה נרתיקית ומטרתה כריתת הגידול‬ ‫מהצוואר בשלמותו עם שולי רקמה בריאה‬ ‫מסביבו ושימור הרחם לפריון עתידי‪ .‬את‬ ‫הפעולה ניתן לבצע בהרדמה מקומית או‬ ‫כללית‪ ,‬ולרוב באמצעות לולאה חשמלית‬ ‫(‪LLETZ = Large Loop Excision of‬‬ ‫‪ .)Transformation Zone‬פעולה זו משמרת את‬ ‫הרחם ומאפשרת המשך פריון‪ ,‬אם כי דווחה‬ ‫עלייה קטנה בסיכון ללידה מוקדמת‪ .‬בשלב‬ ‫זה של המחלה ובהעדר חדירה של תאי גידול‬ ‫לכלי דם או לימפה (‪LVSI = Lymphovascular‬‬ ‫‪ )Space Involvement‬הסיכוי לגרורות‬ ‫בבלוטות הלימפה נמוך מאוד (<‪ ,)1%‬ולכן אין‬ ‫צורך בכריתת בלוטות הלימפה‪.‬‬ ‫‪ .2‬טיפול בסרטן צוואר הרחם בשלב‬ ‫‪IA2-IB1‬‬ ‫בנשים עם גידול החודר עמוק יותר משלושה‬ ‫מ"מ למשתית‪ ,‬הסיכוי לגרורות בבלוטות‬ ‫לימפה אגניות גבוה יותר והוא הולך וגדל ככל‬ ‫שהגידול גדול יותר‪ .‬לכן‪ ,‬יש צורך בכריתת‬ ‫בלוטות הלימפה האגניות כדי לוודא שאין‬ ‫פיזור גרורתי של המחלה‪ .‬חשד לפיזור‬ ‫גרורתי מחוץ לצוואר ניתן לקבל באמצעות‬ ‫בדיקת ‪ ,PET-CT‬ולכן מקובל להפנות את כל‬ ‫המטופלות לבדיקה זו טרם החלטה על אופן‬ ‫הטיפול‪.‬‬ ‫במקרים שבהם גודל הגידול אינו עולה על‬ ‫שני ס"מ ואין חשד לפיזור גרורתי מחוץ‬ ‫לצוואר‪ ,‬ניתן להציע טיפול משמר פריון‬ ‫הנקרא טרכלקטומיה רדיקלית‪ .‬הניתוח כולל‬ ‫כריתה של צוואר הרחם והרקמה שמסביבו‬ ‫וחיבור גדם הרחם שנותר לכיפת הנרתיק‪ .‬את‬ ‫הניתוח ניתן לבצע בפתיחת בטן או בגישה‬ ‫נרתיקית‪ .‬בנוסף‪ ,‬מתבצעת כריתת בלוטות‬ ‫לימפה אגניות כפי שנעשה בכריתת רחם‬ ‫רדיקלית‪ .‬ברוב המקרים יונח במהלך הניתוח‬ ‫תפר צווארי קבוע להפחתת הסיכון ללידה‬ ‫מוקדמת‪ ,‬ולכן במקרים אלה הלידה תהיה‬ ‫בניתוח קיסרי‪.‬‬ ‫מאז תיאור הניתוח הראשון בצרפת בשנת‬ ‫‪ 1987‬פרסמו מספר מרכזים מובילים בעולם‬ ‫את ניסיונם [‪ ]1‬כפי שמפורט בטבלה ‪ .1‬ל‪487-‬‬ ‫נשים שעברו את הניתוח היו ‪ 208‬הריונות עם‬ ‫‪ 64%‬לידות עובר חי‪ .‬שיעור ההפלות בשליש‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫הראשון של ההריון היה כ‪ 17%-‬ובשליש השני‬ ‫להריון כ‪ .10%-‬חשוב לזכור כי קיים סיכון‬ ‫משמעותי ללידה מוקדמת ויש לבצע מעקב‬ ‫הריון קפדני במסגרת המרפאה להריון בסיכון‬ ‫גבוה‪ .‬שיעור ההישנות של המחלה לאחר‬ ‫טרכלקטומיה רדיקלית הינו כ‪ 5%-‬והתמותה‬ ‫עם סרטן צוואר הרחם בשלב ‪ IB1‬שטופלו‬ ‫במשלב כימותרפי‪ ,‬ולאחר מכן עברו קוניזציה‬ ‫של צוואר הרחם עם סכין וכריתת בלוטות‬ ‫לימפה אגניות‪ .‬במעקב של כ‪ 5.5-‬שנים לא‬ ‫הייתה עדות להישנות המחלה‪.‬‬ ‫מהמחלה כ‪ .3%-‬שיעורים אלה דומים לאלה‬ ‫שלאחר כריתת רחם רדיקלית [‪.]2‬‬ ‫לנשים עם גידול צווארי גדול משני ס"מ‬ ‫המעוניינות לשמר פריון‪ ,‬קיימת אפשרות‬ ‫של מתן כימותרפיה מקדימה לשם הקטנת‬ ‫הגידול‪ .‬מחקר מאיטליה [‪ ]3‬תיאר ‪ 21‬נשים‬ ‫טבלה מס' ‪ :1‬תוצאות מיילדותיות לאחר ניתוח טרכלקטומיה רדיקלית‬ ‫לידות חי‬ ‫הפלות בשליש שני‬ ‫הפלות בשליש ראשון‬ ‫מס' הריונות‬ ‫מס' מטופלות‬ ‫שם החוקר‬ ‫‪28‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪14‬‬ ‫‪55‬‬ ‫‪112‬‬ ‫‪Shepherd et al‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪18‬‬ ‫‪100‬‬ ‫‪Hertel et al‬‬ ‫‪34‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪56‬‬ ‫‪95‬‬ ‫‪Mathevet et al‬‬ ‫‪19‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪80‬‬ ‫‪Bernardini et al‬‬ ‫‪36‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪50‬‬ ‫‪72‬‬ ‫‪Plante et al‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪18‬‬ ‫‪Burnett et al‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪-‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪Schlearth et al‬‬ ‫‪)64%( 134‬‬ ‫‪)10%( 21‬‬ ‫‪)17%( 35‬‬ ‫‪208‬‬ ‫‪487‬‬ ‫סה"כ‬ ‫]‪Beiner et al. Surgery insight: radical vaginal trachelectomy as a method of fertility preservation for cervical cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007[1‬‬ ‫‪" .3‬הרמת שחלות"‬ ‫(‪)Ovarian Transposition‬‬ ‫בנשים הנזקקות לעבור טיפול בקרינה לאגן‬ ‫בשל מחלתן‪ ,‬ניתן להסיט את השחלות‬ ‫מהאזור שיוקרן ולקבען לדופן הבטן העליונה‪.‬‬ ‫הדבר יפחית את הסיכון לפגיעה בשחלות‬ ‫ויאפשר שאיבת ביציות לצורך הריון באם‬ ‫פונדקאית‪ .‬הניתוח ל"הרמת השחלות" יכול‬ ‫להתבצע בלפרוסקופיה לפני תחילת הקרינה‪,‬‬ ‫או במהלך כריתת הרחם הרדיקלית‪.‬‬ ‫סרטן רירית הרחם‬ ‫(‪)Endometrial carcinoma‬‬ ‫סרטן רירית הרחם הוא הסרטן הגינקולוגי‬ ‫השכיח ביותר בעולם המערבי‪ .‬בישראל‬ ‫מאובחנים מדי שנה כ‪ 600-‬מקרים חדשים‪,‬‬ ‫רובם בנשים בגיל הבלות אך כ‪ 6%-‬מהם‬ ‫מאובחנים בנשים בגיל הפריון‪ .‬המחלה‬ ‫קשורה לחשיפה ממושכת לאסטרוגן ללא‬ ‫פרוגסטרון‪ ,‬כפי שקורה בנשים שאינן מבייצות‪,‬‬ ‫נשים עם שחלות פוליציסטיות או בנשים עם‬ ‫גידולי שחלה מפרישי אסטרוגן‪.‬‬ ‫הטיפול המקובל בסרטן רירית הרחם‬ ‫הינו כריתת הרחם והשחלות ודגימת‬ ‫בלוטות לימפה אגניות‪ .‬לנשים המעוניינות‬ ‫בשימור הפריון ניתן להציע טיפול הורמונלי‬ ‫בפרוגסטרון במינון גבוה כמו ‪Megestrol‬‬ ‫‪ mg 160 )Megace( Acetate‬ליום‪.‬‬ ‫הנשים המתאימות לטיפול הורמונלי משמר‬ ‫פריון הן‪:‬‬ ‫‪ .1‬נשים עם גידול בהתמיינות טובה (‪Well‬‬ ‫‪.)differentiated‬‬ ‫‪ .2‬במקרה של העדר חדירה של הגידול‬ ‫לדופן הרחם והעדר גרורות לשחלות או‬ ‫למקומות אחרים בבדיקת ‪ MRI‬ו‪ US-‬אגן‪.‬‬ ‫לאחר שלושה חודשי טיפול מתבצעת דגימה‬ ‫של רירית הרחם להערכת התגובה לטיפול‪.‬‬ ‫בהמשך דוגמים את רירית הרחם כל שלושה‬ ‫חודשים עד לנסיגה מלאה של הגידול‪ .‬עם‬ ‫היעלמות הגידול למשך שישה חודשים‬ ‫רצופים‪ ,‬ההמלצה היא להפסיק את הטיפול‬ ‫ההורמונלי ולהתחיל עם תוכנית הפריון‪ .‬אם‬ ‫אין כוונה להרות‪ ,‬אנו ממליצים על התקנת‬ ‫התקן תוך‪-‬רחמי המפריש פרוגסטרון מסוג‬ ‫"מירנה"‪ .‬טבלה מס' ‪ 2‬שלהלן מסכמת את‬ ‫תוצאות הטיפול ההורמונלי משמר הפריון‬ ‫בנשים עם סרטן רירית הרחם המתוארות‬ ‫בספרות [‪.]4,5‬‬ ‫‪75‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫טבלה מס' ‪ :2‬שיעורי התגובה‪ ,‬ההישנויות והלידה בחולות סרטן רירית הרחם שטופלו שמרנית עם פרוגסטרון‬ ‫סוג הפרוגסטרון‬ ‫לידות חי‬ ‫הישנויות‬ ‫תגובה לטיפול‬ ‫מס' מטופלות‬ ‫מחבר‬ ‫‪ Megestrol‬או ‪MPA‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪Randall et al‬‬ ‫‪MPA‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪Duska et al‬‬ ‫‪MPA‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪14‬‬ ‫‪Imai et al‬‬ ‫‪MPA‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪Kaku et al‬‬ ‫‪Megestrol‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪Wang et al‬‬ ‫‪MPA‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪Niwa et al‬‬ ‫‪Megestrol‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪Lowe et al‬‬ ‫‪MPA‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪Sardi et al‬‬ ‫‪Megestrol‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪Yang et al‬‬ ‫‪Progestin‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪Farhi et al‬‬ ‫‪Megestrol‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪13‬‬ ‫‪13‬‬ ‫‪Gotlieb et al‬‬ ‫‪)47%(47‬‬ ‫‪)28%(28‬‬ ‫‪)81%(81‬‬ ‫‪100‬‬ ‫סה"כ‬ ‫‪* MPA, medroxyprogesterone acetate (Provera), Megestrol (Megace).‬‬ ‫]‪Eskander et al. Fertility preservation in patients with gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol 2011[5‬‬ ‫סרטן השחלה‬ ‫(‪)Ovarian carcinoma‬‬ ‫סרטן השחלה מייצג טווח של מספר סוגי‬ ‫מחלות‪ ,‬הכוללות סרטן שחלה אפיתליאלי‬ ‫פולשני (‪)Invasive epithelial ovarian cancer‬‬ ‫שמתגלה בשלב מתקדם ואופייני לנשים‬ ‫מבוגרות‪ ,‬ולעומתו סרטן שחלה עם ממאירות‬ ‫גבולית (‪ )Borderline ovarian tumor‬וסרטן‬ ‫שחלה ממקור תאי נבט (‪)Germ cell tumor‬‬ ‫המתגלים בשלב מוקדם ובנשים בגיל‬ ‫הפוריות‪ .‬בישראל מאובחנות מדי שנה למעלה‬ ‫מ‪ 300-‬נשים חדשות עם סרטן שחלה וכ‪10%-‬‬ ‫מהן לפני גיל ‪.45‬‬ ‫‪76‬‬ ‫‪ .1‬סרטן שחלה עם ממאירות גבולית‬ ‫(‪)Borderline ovarian tumor‬‬ ‫ברוב המקרים המחלה מוגבלת לשחלה‬ ‫אחת בלבד וגיל האבחנה החציוני הינו ‪45‬‬ ‫שנים‪ ,‬כאשר שליש מהנשים מאובחנות לפני‬ ‫גיל ‪ .40‬מכיוון שהאבחנה נעשית רק בזמן‬ ‫הניתוח‪ ,‬הטיפול המקובל הינו כריתת השחלה‬ ‫החשודה ושליחתה לבדיקה מהירה בחתך‬ ‫קפוא (‪ )Frozen section‬בזמן הניתוח‪ .‬אם‬ ‫האבחנה היא של סרטן עם ממאירות גבולית‪,‬‬ ‫הטיפול הסטנדרטי הינו כריתת שתי השחלות‬ ‫ודגימת בלוטות לימפה וממצאים חשודים‬ ‫לאיתור גרורות‪ .‬החשיבות של ביצוע דגימות‬ ‫מרובות נובעת מהעובדה שלעתים יש גרורות‬ ‫פולשניות של סרטן בעל ממאירות גבולית‬ ‫הדורש טיפול נוסף‪ .‬אין תמימות דעים לגבי‬ ‫הצורך בכריתת הרחם כאשר הוא אינו מעורב‬ ‫בגידול ‪ -‬ושתי הגישות מקובלות‪.‬‬ ‫בנשים עם מחלה המוגבלת לשחלה אחת‬ ‫ומעוניינות בשימור פריון ניתן להסתפק‬ ‫בכריתת השחלה הנגועה ודגימת בלוטות‬ ‫לימפה‪ .‬ניתן במקרים מסוימים להסתפק‬ ‫בכריתת הציסטה השחלתית המכילה את‬ ‫הגידול‪ ,‬אולם דווח שבמקרים אלה שיעור‬ ‫ההישנות עלול להגיע ל‪.30%-‬‬ ‫בסקירת הספרות [‪ ]4,5‬המוצגת בטבלה‬ ‫מס' ‪ 3‬שלהלן נמצאו דיווחים על יותר מ‪600-‬‬ ‫מקרים שטופלו שמרנית בהצלחה מרובה‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫טבלה מס' ‪ :3‬תוצאות טיפול משמר פריון בחולות סרטן השחלה עם ממאירות גבולית‬ ‫מקרי מוות‬ ‫הישנויות‬ ‫לידות חי‬ ‫הריונות‬ ‫מס' מטופלות‬ ‫מחבר‬ ‫‪0‬‬ ‫‪35‬‬ ‫‪N/A‬‬ ‫‪44‬‬ ‫‪189‬‬ ‫‪Zanetta et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪35‬‬ ‫‪Lim-Tan et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪17‬‬ ‫‪44‬‬ ‫‪Morice et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪13‬‬ ‫‪62‬‬ ‫‪Boran et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪27‬‬ ‫‪18‬‬ ‫‪30‬‬ ‫‪162‬‬ ‫‪Fauvet et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪12‬‬ ‫‪16‬‬ ‫‪Donnez et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪19‬‬ ‫‪Seracchiolo et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪17‬‬ ‫‪Camatte et al‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪14‬‬ ‫‪16‬‬ ‫‪25‬‬ ‫‪43‬‬ ‫‪Morris et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪21‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪39‬‬ ‫‪Gotlieb et al‬‬ ‫‪)0.2%(1‬‬ ‫‪)18%( 111‬‬ ‫‪)58%(107‬‬ ‫‪)30%(185‬‬ ‫‪626‬‬ ‫סה"כ‬ ‫]‪Eskander et al. Fertility preservation in patients with gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol 2011[5‬‬ ‫‪ .2‬סרטן שחלות ממקור תאי נבט‬ ‫(‪)Germ cell tumor‬‬ ‫כ‪ 5%-‬מהגידולים השחלתיים הממאירים‬ ‫הם ממקור תאי נבט (‪,)Germ cell tumor‬‬ ‫ומרבית המקרים מתגלים בילדות או‬ ‫בנשים צעירות לפני גיל ‪ .20‬סוג סרטן‬ ‫זה מורכב משתי קבוצות היסטולוגיות‬ ‫עיקריות‪ :‬הדיסגרמינומה (‪)Dysgerminoma‬‬ ‫וקבוצה שנייה של גידולים ממקור עוברי‬ ‫הכוללים את הטרטומה הלא‪-‬בשלה‬ ‫(‪ ,)Immature teratoma‬הכוריוקרצינומה‬ ‫(‪ )Choriocarcinoma‬וה‪Endodermal sinus-‬‬ ‫‪ .tumor‬הטיפול בכל תת‪-‬הקבוצות דומה‪,‬‬ ‫ובשל הגיל הצעיר של המטופלות הטיפול‬ ‫יהיה תמיד משמר פריון ויכלול כריתה‬ ‫של הגידול בשלמותו ודגימה של בלוטות‬ ‫לימפה וכל ממצא חשוד אחר‪ .‬נהוג להוסיף‬ ‫טיפול כימותרפי לאחר הניתוח מלבד‬ ‫במקרי דיסגרמינומה בשלב ‪ IA‬וטרטומה‬ ‫לא בשלה בשלב ‪ IA‬בדרגת התמיינות ‪.1‬‬ ‫הטיפול הכימותרפי המקובל הינו שילוב של‬ ‫‪.)BEP( Bleomycin, Etoposide, Cisplatinum‬‬ ‫הצלחת הטיפול גבוהה מאוד וכ‪ 90%-‬עד‬ ‫‪ 95%‬מהמקרים ניתנים לריפוי‪ ,‬אפילו במחלה‬ ‫גרורתית‪ .‬ברוב הנשים השחלות חוזרות‬ ‫לתפקוד מלא ללא פגיעה באפשרות להרות‬ ‫וללדת‪ .‬טבלה מס' ‪ 4‬שלהלן מסכמת את‬ ‫הנתונים מהספרות [‪ ]4,5‬לגבי טיפול משמר‬ ‫פריון בסרטן שחלה ממקור תאי נבט‪.‬‬ ‫טבלה מס' ‪ :4‬תוצאות טיפול משמר פריון בחולות סרטן השחלה ממקור תאי נבט‬ ‫מקרי מוות‬ ‫הישנויות‬ ‫לידות חי‬ ‫הריונות‬ ‫מס' מטופלות‬ ‫מחבר‬ ‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪40‬‬ ‫‪Gershenson et al‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪9‬‬ ‫‪11‬‬ ‫‪21‬‬ ‫‪Kanazawa et al‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪14‬‬ ‫‪19‬‬ ‫‪74‬‬ ‫‪Low et al‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪30‬‬ ‫‪37‬‬ ‫‪71‬‬ ‫‪Gershenson et al‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪16‬‬ ‫‪28‬‬ ‫‪41‬‬ ‫‪138‬‬ ‫‪Zanetta et al‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪45‬‬ ‫‪Perrin et al‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪38‬‬ ‫‪47‬‬ ‫‪64‬‬ ‫‪Tangir et al‬‬ ‫‪)3.8%(17‬‬ ‫‪)10%(46‬‬ ‫‪)80%(148‬‬ ‫‪)41%(185‬‬ ‫‪453‬‬ ‫סה"כ‬ ‫]‪Eskander et al. Fertility preservation in patients with gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol 2011[5‬‬ ‫‪77‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫‪ .3‬סרטן שחלות אפיתליאלי פולשני‬ ‫(‪Invasive epithelial ovarian‬‬ ‫‪)carcinoma‬‬ ‫הטיפול המקובל בסרטן השחלה הינו ניתוח‬ ‫לכריתת רחם ושחלות‪ ,‬כריתת בלוטות לימפה‬ ‫אגניות ופרה‪-‬אורטליות וכן כריתת כל רקמה‬ ‫גידולית (‪ .)Debulking‬לנשים עם מחלה‬ ‫מוגבלת לשחלה (שלב ‪ )IA‬יש פרוגנוזה טובה‬ ‫עם שיעור הישרדות מעל ‪ ,90%‬וניתן במקרים‬ ‫אלה לשקול טיפול משמר פריון‪ .‬במקרה כזה‬ ‫מותירים בניתוח את השחלה שאינה מעורבת‬ ‫בגידול ואת הרחם‪ .‬במרבית המקומות בעולם‬ ‫טיפול זה מקובל רק במקרים שבהם הגידול‬ ‫הינו בדרגת התמיינות טובה‪ .‬במקרים שבהם‬ ‫דרגת ההתמיינות בינונית או גבוהה ניתן גם‬ ‫לשקול ניתוח משמר פריון עם תוספת טיפול‬ ‫כימותרפי לאחר הניתוח‪.‬‬ ‫טבלה מס' ‪ :5‬תוצאות טיפול משמר פריון בסרטן שחלות אפיתליאלי פולשני‬ ‫מקרי מוות‬ ‫הישנויות‬ ‫לידות חי‬ ‫הריונות‬ ‫מס' מטופלות‬ ‫מחבר‬ ‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪16‬‬ ‫‪25‬‬ ‫‪56‬‬ ‫‪Colombo et al‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪33‬‬ ‫‪84‬‬ ‫‪Zanetta et al‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪Duska et al‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪34‬‬ ‫‪Morice et al‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪26‬‬ ‫‪17‬‬ ‫‪52‬‬ ‫‪Schilder et al‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪11‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪22‬‬ ‫‪62‬‬ ‫‪Park et al‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪0‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪3‬‬ ‫‪10‬‬ ‫‪Raspagliesi et al‬‬ ‫‪2‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪6‬‬ ‫‪7‬‬ ‫‪24‬‬ ‫‪Colombo et al‬‬ ‫‪)6%(20‬‬ ‫‪)13%(42‬‬ ‫‪)87%(104‬‬ ‫‪)36%(119‬‬ ‫‪328‬‬ ‫סה"כ‬ ‫]‪Eskander et al. Fertility preservation in patients with gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol 2011[5‬‬ ‫טבלה מס' ‪ 5‬שלהלן מסכמת את המאמרים‬ ‫[‪ ]4,5‬המתארים את תוצאות הטיפול משמר‬ ‫הפריון בסרטן שחלה אפיתליאלי פולשני‪.‬‬ ‫מסקנות‬ ‫הטיפול בממאירויות גינקולוגיות בנשים‬ ‫צעירות מעלה את הצורך במציאת טיפולים‬ ‫משמרי פוריות‪ .‬בחלק מהמקרים הטיפול‬ ‫הנדרש אינו הטיפול הסטנדרטי ודורש את‬ ‫מעורבות המטופלת בהבנת הסיכונים לעומת‬ ‫היתרונות של דרכי הטיפול השונות‪ .‬בתכנון‬ ‫הטיפול יש לערב גם את מומחי הפריון לצורך‬ ‫תכנון שימור עוברים‪ ,‬ביציות ורקמת שחלה‬ ‫טרם או במהלך הניתוח‪.‬‬ ‫‪78‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪4. Rasool N, Rose PG. Fertility-preserving surgical‬‬ ‫‪procedures for patients with gynecologic‬‬ ‫‪malignancies. Clin Obstet Gynecol. 2010‬‬ ‫‪Dec;53(4):804-14.‬‬ ‫‪5. Eskander RN, Randall LM, Berman ML, Tewari KS,‬‬ ‫‪Disaia PJ, Bristow RE. Fertility preserving options in‬‬ ‫‪patients with gynecologic malignancies. Am J Obstet‬‬ ‫‪Gynecol. 2011 Mar 14.‬‬ ‫‪1. Beiner ME, Covens A. Surgery insight: radical vaginal‬‬ ‫‪trachelectomy as a method of fertility preservation‬‬ ‫‪for cervical cancer. Nat Clin Pract Oncol. 2007‬‬ ‫‪Jun;4(6):353-61.‬‬ ‫‪2. Beiner ME, Hauspy J, Rosen B, Murphy J,‬‬ ‫‪Laframboise S, Nofech-Mozes S, et al. Radical vaginal‬‬ ‫‪trachelectomy vs. radical hysterectomy for small early‬‬ ‫‪stage cervical cancer: a matched case-control study.‬‬ ‫‪Gynecol Oncol. 2008 Aug;110(2):168-71.‬‬ ‫‪3. Maneo A, Chiari S, Bonazzi C, Mangioni C.‬‬ ‫‪Neoadjuvant chemotherapy and conservative surgery‬‬ ‫‪for stage IB1 cervical cancer. Gynecol Oncol. 2008‬‬ ‫‪Dec;111(3):438-43.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫מגמות בטיפול בסרטן רירית הרחם‬ ‫ד"ר דוד צ‪ .‬אדלמן‬ ‫רופא בכיר‪ ,‬תחום הטיפול בגידולים גינקולוגיים באונקולוגיה‪ ,‬המרכז הרפואי הדסה עין‪-‬כרם‬ ‫מבוא‬ ‫אדנוקרצינומה של רירית הרחם הוא בארה"ב‬ ‫השכיח מבין גידולי מערכת המין הנקבית [‪.]1‬‬ ‫בארץ שכיחותו דומה לשכיחות סרטן השחלה‪,‬‬ ‫אך התמותה נמוכה יותר כיוון שכ‪75%-‬‬ ‫מהמקרים מאובחנים בשלב מוקדם‪ ,‬בעוד‬ ‫בסרטן השחלה כ‪ 80%-‬מהחולות מאובחנות‬ ‫עם מחלה בשלב מתקדם [‪.]2‬‬ ‫בעשור האחרון חלה התפתחות מואצת‬ ‫בהבנת סרטן רירית הרחם ובתבנית‬ ‫המחשבתית הכרוכה בהחלטה הטיפולית בו‪.‬‬ ‫זאת כתוצאה מפרסום תוצאות של עבודות‬ ‫רבות מבוקרות וגדולות‪ ,‬ובמקרים רבים‬ ‫עם תוצאות סותרות‪ .‬לכן‪ ,‬יש צורך בניתוח‬ ‫מדוקדק של הנתונים כדי להחליט על הטיפול‬ ‫המיטבי בשלבי המחלה השונים‪ ,‬במיוחד‬ ‫במחלה בשלב מוקדם‪.‬‬ ‫כדי למקד את הכמות הגדולה של המידע‬ ‫ולהשתמש בו באופן מעשי‪ ,‬בוצע שינוי‬ ‫ה‪ Staging-‬באופן מוטה תחזית‪ .‬בנוסף‪,‬‬ ‫כדי שניתן יהיה להשוות בין התוצאות של‬ ‫העבודות שכבר פורסמו ושל העבודות‬ ‫שיפורסמו בעתיד‪ ,‬הוחלט על הגדרת רמות‬ ‫סיכון להישנות הגידול במצבים שבהם הגידול‬ ‫ניכר בשלמותו ‪ -‬למעשה ברוב החולות‪.‬‬ ‫שינוי ה‪Staging-‬‬ ‫חשיבות ה‪ Staging-‬בגידולים השונים היא‬ ‫בקביעת התחזית‪ ,‬כולל בחולות שעברו כריתה‬ ‫מלאה של הגידול ושאצלן ההחלטה הטיפולית‬ ‫נובעת מרמת הסיכון להישנות הגידול‪.‬‬ ‫ה‪ Staging-‬מסייע לנו להחליט האם יש או אין‬ ‫צורך בטיפול משלים לחולה נתונה ומיידע‬ ‫איזה מהטיפולים הידועים כפעילים בגידול זה‬ ‫הוא היעיל ביותר לרמת הסיכון הנתונה‪ ,‬מבלי‬ ‫לתת טיפול יתר הכרוך בתופעות לוואי קשות‬ ‫יותר וללא יתרון בהיוותרות בחיים‪.‬‬ ‫לפי עקרונות אלה עודכן ב‪ 2010-‬ה‪Staging-‬‬ ‫של סרטן רירית הרחם לפי ‪ FIGO‬ו‪.AJCC-‬‬ ‫העדכון נותן מענה לכך שהתברר שבמתכונת‬ ‫הקודמת ההישרדות הייתה זהה במספר‬ ‫שלבים שהוגדרו כשונים‪.‬‬ ‫ה‪ Staging-‬העדכני של סרטן רירית‬ ‫הרחם (‪:)FIGO 2010‬‬ ‫שלב ‪ - I‬הגידול מוגבל לגוף הרחם‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IA‬הגידול מוגבל לאנדומטריום‪ ,‬או‬ ‫חודר לפחות ממחצית עובי המיומטריום‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IB‬הגידול חודר למחצית או יותר‬ ‫ממחצית עובי המיומטריום‪.‬‬ ‫שלב ‪ -II‬הגידול מערב את הסטרומה של‬ ‫צוואר הרחם‪ ,‬אך אינו מתפשט מעבר לרחם‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IIIA‬הגידול מערב את הסרוזה של‬ ‫הרחם ו‪/‬או את הטפולות‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IIIB‬הגידול מערב את הנרתיק או‬ ‫הפרמטריום‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IIIC‬גרורות לבלוטות לימפה אגניות‬ ‫ו‪/‬או פרה‪-‬אאורטליות‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IIIC1‬גרורות לבלוטות לימפה אגניות‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IIIC2‬גרורות לבלוטות לימפה פרה‪-‬‬ ‫אאורטליות‪ ,‬עם או בלי מעורבות בלוטות‬ ‫לימפה אגניות‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IVA‬הגידול פולש לרירית כיס השתן‬ ‫ו‪/‬או רירית המעי (בצקת הרירית לכשעצמה‬ ‫אינה הוכחה)‪.‬‬ ‫שלב ‪ - IVB‬גרורות מרוחקות‪ ,‬כולל לבלוטות‬ ‫לימפה מפשעתיות או לצפק‪.‬‬ ‫העדכון מפשט את השלבים ‪ I‬ו‪ - II-‬שלב ‪IA‬‬ ‫מוגדר כחדירת הגידול המוגבל לרחם‪ ,‬עד‬ ‫פחות ממחצית עובי דופן הרחם‪ ,‬ושלב ‪IB‬‬ ‫מוגדר כחדירת הגידול המוגבל לרחם לעומק‬ ‫מחצית או יותר מעובי דופן הרחם‪.‬‬ ‫שלב ‪ II‬כולל רק מעורבות סטרומת צוואר‬ ‫הרחם‪ .‬מעורבות רירית צוואר הרחם‬ ‫לכשעצמה אינה משפיעה על הגדרת שלב‬ ‫הגידול‪.‬‬ ‫שלב ‪ IIIC‬חולק ל‪ IIIC1-‬ו‪ ,IIIC2-‬כיוון‬ ‫שההישרדות גרועה יותר כשקיימת מעורבות‬ ‫גידולית של בלוטות לימפה פרה‪-‬אאורטליות –‬ ‫שלב ‪ IIIC2‬לפי הדירוג החדש [‪.]3‬‬ ‫ציטולוגיה מחלל הצפק אינה משפיעה על‬ ‫דירוג הגידול‪ ,‬כיוון שהתברר שאינה מהווה‬ ‫גורם סיכון בלתי תלוי‪ ,‬אך ציטולוגיה חיובית‬ ‫יכולה להוות תוספת לגורמי סיכון אחרים‪ ,‬ולכן‬ ‫יש לקחת בדיקה זו בעת הניתוח ולדווח על‬ ‫התוצאה [‪.]4‬‬ ‫הגדרת רמות סיכון להישנות‬ ‫סרטן רירית הרחם [‪]5‬‬ ‫מעבר לשלב המחלה בעת האבחון‪ ,‬רמת‬ ‫הסיכון להישנות סרטן רירית הרחם שנכרת‬ ‫בשלמותו מושפעת מגורמים נוספים‪ .‬בעבר‪,‬‬ ‫הגדרת הסיכון להישנות הגידול התייחסה רק‬ ‫לסרטן רירית הרחם בשלב ‪ - I‬גידול שמוגבל‬ ‫לרחם בלבד‪ .‬ההגדרות החדשות מתייחסות‬ ‫גם לגידולים עם מעורבות מעבר לרחם‪ ,‬כיוון‬ ‫שהתברר מעבודות מבוקרות שהתפרסמו‬ ‫ויפורטו להלן כי התחזית וההחלטה הטיפולית‬ ‫הנובעת ממנה מורכבת יותר‪.‬‬ ‫סיכון נמוך ‪ -‬הגידול מוגבל לרחם עם חדירה‬ ‫שטחית‪ ,‬או ללא חדירה לשכבה השרירית‬ ‫של הרחם והיסטולוגיה בדרגת נמוכה (‪Low‬‬ ‫‪.)Grade‬‬ ‫‪79‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫סיכון בינוני ‪ -‬הגידול מוגבל לרחם עם חדירה‬ ‫עמוקה לשכבה השרירית של הרחם‪ ,‬או‬ ‫מעורבות שטחית של צוואר הרחם‪.‬‬ ‫גורמים נוספים לתחזית רעה הם‪:‬‬ ‫‪ .1‬חדירה לשליש החיצוני של השכבה‬ ‫השרירית של הרחם‪.‬‬ ‫‪ .2‬רמת הדיפרנציאציה ‪ -‬דרגה ‪ 2‬או ‪.3‬‬ ‫‪ .3‬חדירת הגידולים לחללים של כלי לימפה‬ ‫ו‪/‬או כלי דם‪.‬‬ ‫סיכון בינוני‪-‬גבוה ‪ -‬כאן בא לידי ביטוי הגיל‬ ‫כגורם פרוגנוסטי – רע בגיל המבוגר‪.‬‬ ‫ברמת סיכון זו נכללות נשים בכל גיל‪ ,‬עם‬ ‫כל שלושת הגורמים הנוספים לתחזית רעה‪,‬‬ ‫ובנוסף לכך‪:‬‬ ‫• נשים בנות ‪ 50-69‬שנה עם שניים מבין‬ ‫שלושת הגורמים הנוספים‪.‬‬ ‫• נשים בנות ‪ 70‬ומעלה עם גורם אחד מבין‬ ‫שלושת הגורמים הנוספים‪.‬‬ ‫מכאן נובע‪:‬‬ ‫סיכון בינוני‪-‬נמוך ‪ -‬נשים בנות פחות מ‪50-‬‬ ‫שנה עם ‪ 1-2‬מבין שלושת הגורמים הנוספים;‬ ‫נשים בנות ‪ 50-69‬שנה עם גורם אחד מבין‬ ‫שלושת הגורמים הנוספים‪.‬‬ ‫סיכון גבוה ‪ -‬מעורבות הסטרומה של צוואר‬ ‫הרחם‪ ,‬מחלה בשלב ‪ III‬או ‪ ,IV‬והיסטולוגיה‬ ‫אלימה ‪ Serous Papillary‬או ‪.Clear Cell‬‬ ‫מחלה מוגבלת לרחם‬ ‫שתי הקבוצות שנבדקו [‪ .]6 ,7‬הביקורות‬ ‫קטלו את העבודות הללו מפני שהחולות‬ ‫נבחרו סלקטיבית ולא באופן אקראי‪ ,‬היקף‬ ‫הדיסקציה היה לא אחיד ולא מלא‪ ,‬העדר‬ ‫אחידות בטיפול לאחר הניתוח‪ ,‬העדר בקרה‬ ‫מרכזית של תוצאות הפתולוגיה והעדר‬ ‫מומחיות ספציפית של המנתחים‪ .‬לכן‪ ,‬יש‬ ‫להימנע מפרשנות יתר של מסקנות המחברים‬ ‫מתוצאות העבודות הללו‪ .‬מאידך‪ ,‬קיימות‬ ‫עבודות מבוקרות אחרות שמראות שיפור‬ ‫בהיוותרות בחיים בחולות שעברו ‪Staging‬‬ ‫ניתוחי מלא לעומת חולות שעברו ‪Staging‬‬ ‫חלקי או לא עברו כלל ‪.]9,8[ Staging‬‬ ‫מחלה לא נתיחה מסיבות רפואיות‪ :‬בחולות‬ ‫סרטן רירית הרחם שבהן קיימות התוויות נגד‬ ‫רפואיות לטיפול ניתוחי‪ ,‬טיפול קרינתי הראה‬ ‫סבילות טובה ויעילות‪ ,‬עם בקרת המחלה‬ ‫באגן והיוותרות בחיים ללא מחלה לתקופות‬ ‫ממושכות [‪.]10-12‬‬ ‫טיפול משלים לאחר הטיפול‬ ‫הניתוחי‬ ‫התפיסה המסורתית בנושא הטיפול הקרינתי‬ ‫המשלים הניתן לאחר טיפול ניתוחי בסרטן‬ ‫רירית ברחם‪ ,‬שבו הגידול נכרת בשלמותו‪ ,‬היא‬ ‫שהטיפול עשוי לשפר את הבקרה המקומית‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬להקטין את הסיכון לחזרה מקומית‬ ‫של הגידול ובחלק מהמקרים אולי אף להאריך‬ ‫את ההיוותרות בחיים ללא מחלה‪ ,‬אך ללא‬ ‫הארכת ההיוותרות בחיים הכוללת‪.‬‬ ‫בחולות שבהן אין התוויית נגד רפואית לניתוח‪,‬‬ ‫הקו הטיפולי הראשון המומלץ לפי הנחיות‬ ‫ה‪ ]5[ NCCN-‬הוא ניתוח כריתת רחם וטפולות‬ ‫ו‪ ,Staging-‬הכולל דיסקציית בלוטות האגן‬ ‫ובלוטות פרה‪-‬אאורטליות ושטיפת הצפק‬ ‫לציטולוגיה‪.‬‬ ‫כיום ברור שתפיסה זו נבעה מכך שהעבודות‬ ‫הקודמות לא הפרידו בין רמות סיכון נמוכות‪,‬‬ ‫בינוניות וגבוהות‪ ,‬וכתוצאה מכך נוצר עירוב‬ ‫רמות סיכון שהוריד את הכוח הסטטיסטי של‬ ‫החולות בסיכון גבוה בתוך קבוצות החולות‬ ‫ברמות הסיכון השונות‪.‬‬ ‫לגבי התרומה להיוותרות בחיים של‬ ‫דיסקציית בלוטות לימפה‪ ,‬קיימים דיווחים‬ ‫סותרים‪ .‬התוצאות בשתי עבודות אירופיות‬ ‫מבוקרות שהשוו בין ביצוע לבין אי‪-‬ביצוע‬ ‫דיסקציית בלוטות‪ ,‬בנוסף לשאר הפעולות‬ ‫הניתוחיות‪ ,‬הראו שוויון בהיוותרות בחיים בין‬ ‫בשנים האחרונות פורסמו מספר עבודות‬ ‫השוואתיות מבוקרות על חולות בסרטן רירית‬ ‫הרחם לאחר טיפול ניתוחי‪ ,‬שמטרתן הייתה‬ ‫למקד את האפשרות למתן טיפול משלים‬ ‫מיטבי‪ :‬הגדרה לפי גורמי סיכון של חולות שבהן‬ ‫הסיכון להישנות הגידול נמוך ולכן אין אצלן‬ ‫‪80‬‬ ‫תועלת בטיפול משלים לבין חולות בסיכון גבוה‬ ‫הנשכרות מטיפול משלים‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬העבודות‬ ‫הללו עסקו בהתאמת הטיפול המשלים היעיל‬ ‫ביותר לפי קבוצות סיכון – טיפול עם תוצאות‬ ‫מיטביות ומיעוט תופעות לוואי‪.‬‬ ‫העבודות ההשוואתיות החשובות‪ ,‬שתרמו‬ ‫לשיפור התובנה ולשיפור התאמת הטיפול‬ ‫לפי רמת סיכון להישנות הגידול כוללות (ראו‬ ‫טבלה להלן) את ‪Postoperative Radiation‬‬ ‫‪Therapy in Endometrial Carcinoma‬‬ ‫(‪ .]13[ )PORTEC-1‬בניסוי זה‪ ,‬שכלל ‪714‬‬ ‫חולות שעברו רנדומיזציה בין הקרנה לאחר‬ ‫הניתוח לבין העדר טיפול לאחר הניתוח‪,‬‬ ‫המטרה הייתה לבדוק האם ובאיזו מידה קיים‬ ‫שיפור בתוצאת הטיפול בהקרנה בחולות‬ ‫עם סרטן רירית הרחם לאחר טיפול ניתוחי‪.‬‬ ‫התברר כי למרות שהטיפול הקרינתי הפחית‬ ‫הישנות מקומית‪-‬אזורית של הגידול‪ ,‬בעיקר‬ ‫בגדם הנרתיק‪ ,‬לא נצפה שיפור בהיוותרות‬ ‫בחיים‪ ,‬כי הטיפול לא הפחית שיעור הופעת‬ ‫גרורות מרוחקות [‪.]14,15‬‬ ‫מסקנה דומה תוארה בדיווח שחיבר בין נתוני‬ ‫החולות בשתי עבודות מבוקרות ‪ASTEC -‬‬ ‫ו‪ .E.N.5-‬התברר כי טיפול קרינתי משלים לאגן‬ ‫ללא ברכיתרפיה לא שיפר את ההיוותרות‬ ‫בחיים בחולות סרטן רירית הרחם שלב ‪I‬‬ ‫ברמת סיכון בינונית או גבוהה‪ ,‬אך נצפה שיפור‬ ‫קל בבקרה מקומית באגן [‪.]16‬‬ ‫עבודה זו שנויה במחלוקת משום שבקבוצת‬ ‫המעקב של ‪ 51% - ASTEC‬מהחולות קיבלו‬ ‫טיפול בברכיתרפיה [‪ ,]17‬טיפול המשפר את‬ ‫הבקרה המקומית‪-‬אזורית ולכן משפר את‬ ‫תוצאת קבוצת הביקורת ומצמצם את הפער‬ ‫בינה לבין הקבוצה שטופלה בהקרנה חיצונית‬ ‫לאגן‪.‬‬ ‫עבודה מבוקרת נוספת‪ ,‬שכללה ‪ 392‬חולות‬ ‫עם סרטן רירית הרחם בשלב ‪ I‬והשוותה‬ ‫בין תוצאות טיפול בהקרנה חיצונית לאגן‬ ‫לאחר ניתוח לבין מעקב בלבד לאחר ניתוח‪,‬‬ ‫היא ‪ .]18[ GOG99‬העבודה הדגימה שיפור‬ ‫בבקרה המקומית‪-‬אזורית ללא שיפור‬ ‫בהיוותרות בחיים‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫שתיים מהעבודות דלעיל ‪PORTEC-1 -‬‬ ‫ו‪ - GOG99-‬הדגימו כי ברוב המקרים של‬ ‫חזרת הגידול היא הייתה מוגבלת לנרתיק‪,‬‬ ‫עובדה המורה על כך שלברכיתרפיה לגדם‬ ‫הנרתיק כאמצעי קרינתי יחיד תפקיד חשוב‬ ‫בטיפול המשלים בסרטן רירית הרחם בשלב ‪I‬‬ ‫לאחר טיפול ניתוחי [‪.]18,19‬‬ ‫בשלב ‪ .]22[ IC‬במטא‪-‬אנליזה של עבודות‬ ‫מבוקרות‪ ,‬אנליזת תת‪-‬קבוצה‪ ,‬נמצא כי טיפול‬ ‫קרינתי משלים לאגן בסרטן רירית הרחם‬ ‫בשלב ‪ I‬הראה מגמה של שיפור בהיוותרות‬ ‫בחיים בחולות בסיכון גבוה ‪ -‬מחלה בשלב ‪IC‬‬ ‫בדרגת התמיינות ‪ - 3‬ולא בחולות ברמת סיכון‬ ‫נמוכה יותר [‪.]23‬‬ ‫כדי להשוות בין טיפול קרינתי משלים‬ ‫בהקרנה חיצונית לאגן לבין ברכיתרפיה לגדם‬ ‫הנרתיק בחולות סרטן רירית הרחם שלב ‪I‬‬ ‫בוצעה עבודה מבוקרת גדולה שכללה ‪427‬‬ ‫חולות – ‪ .]20[ PORTAC-2‬בעבודה זו נצפו‬ ‫תוצאות טובות בשתי הקבוצות‪ ,‬ולא נצפה‬ ‫הבדל בהיוותרות בחיים‪.‬‬ ‫בעבודות המבוקרות השונות‪ ,‬נמצא כי‬ ‫בחולות סרטן רירית הרחם בשלב ‪ IC‬ובדרגת‬ ‫התמיינות ‪ 3‬הפרוגנוזה רעה וכי למרות מתן‬ ‫טיפול קרינתי משלים לאגן הסיכון להישנות‬ ‫הגידול באתרים מרוחקים (גרורות) גבוה‬ ‫[‪ .]15,17‬עובדה זו מובילה להשערה שתוספת‬ ‫של טיפול כימותרפי לטיפול הקרינתי‬ ‫המשלים בחולות אלה עשויה לשפר את‬ ‫שיעור ההיוותרות בחיים על ידי הקטנת הסיכון‬ ‫להתפתחות גרורות מרוחקות [‪.]24‬‬ ‫מאחר שברכיתרפיה לכיפת גדם הנרתיק‬ ‫כרוכה ברעילות פחותה משמעותית בהשוואה‬ ‫להקרנה חיצונית לאגן‪ ,‬ההמלצה היא לטפל‬ ‫בברכיתרפיה ברוב החולות בסרטן רירית‬ ‫הרחם בשלב ‪ I‬בהן רמת הסיכון להישנות‬ ‫הגידול מצריכה טיפול קרינתי משלים‬ ‫[‪.]20,21‬‬ ‫באנליזה רטרוספקטיבית של ‪ 21,249‬חולות‬ ‫(מנתוני ה‪ SEER-‬בארה"ב) בסרטן רירית‬ ‫הרחם‪ ,‬נמצא כי טיפול קרינתי משלים שיפר‬ ‫את שיעור היוותרות בחיים בחולות עם מחלה‬ ‫כימותרפיה לאחר טיפול ניתוחי‬ ‫בחולות בסיכון גבוה להישנות‬ ‫הגידול‬ ‫בשלוש עבודות מבוקרות בוצעה השוואה בין‬ ‫טיפול כימותרפי לבין טיפול קרינתי משלים‪,‬‬ ‫לאחר טיפול ניתוחי‪ ,‬בחולות סרטן רירית‬ ‫הרחם בסיכון גבוה להישנות הגידול‪ .‬המסקנה‬ ‫הייתה שתוצאת הטיפול הכימותרפי טובה‬ ‫לפחות כמו תוצאת הטיפול הקרינתי‪ ,‬ובאחת‬ ‫מהעבודות תוצאת הטיפול הכימותרפי טובה‬ ‫יותר מהטיפול הקרינתי [‪.]25-27‬‬ ‫העבודה היותר משמעותית מבין השלוש‬ ‫הייתה ‪ ,]27[ GOG122‬שבה ‪ 396‬חולות עם‬ ‫סרטן רירית הרחם בשלב ‪ III‬או ‪ ,IV‬עם שארית‬ ‫גידול פחות משני ס"מ או ללא שארית גידול‪,‬‬ ‫עברו רנדומיזציה בין טיפול קרינתי לכל הבטן‬ ‫בחולות עם בלוטות פרה‪-‬אאורטליות נגועות‬ ‫או שלא נדגמו או כימותרפיה לאחר הניתוח‪.‬‬ ‫הטיפול הכימותרפי היה בשילוב ציספלטין‬ ‫ודוקסורוביצין פעם בשלושה שבועות‪ ,‬עד‬ ‫שבעה קורסים‪ .‬לאחר מעקב חציוני של‬ ‫‪ 74‬חודשים‪ ,‬הייתה הקטנה משמעותית‬ ‫בשיעור של ‪ 29%‬בהתקדמות המחלה‬ ‫בקבוצה שטופלה בכימותרפיה בהשוואה‬ ‫לקבוצה שטופלה בהקרנה‪ .‬השיפור היה‬ ‫משמעותי ‪ 32% -‬בהיוותרות בחיים לטובת‬ ‫הקבוצה שטופלה בכימותרפיה (‪ 55%‬לעומת‬ ‫‪ .)42%‬הסבילות לטיפול הכימותרפי הייתה‬ ‫קשה יותר בהשוואה לטיפול הקרינתי‪.‬‬ ‫ההמלצה העדכנית של ‪ NCCN‬לגבי מחלה‬ ‫בשלבים ‪ III-IV‬היא כימותרפיה עם או בלי‬ ‫תוספת טיפול קרינתי [‪.]5‬‬ ‫טבלה‪ :‬עבודות השוואתיות מבוקרות בטיפול בסרטן רירית הרחם‬ ‫‪Study‬‬ ‫‪Number Pts‬‬ ‫‪Inclusion criteria‬‬ ‫)‪(FIGO 1988‬‬ ‫‪Method of staging‬‬ ‫‪Study arms‬‬ ‫)‪Survival rate (%‬‬ ‫‪Recurrence rate,‬‬ ‫‪5 years‬‬ ‫‪PORTEC 1‬‬ ‫)‪(13-14‬‬ ‫‪714‬‬ ‫)‪Stage IB (G2/3‬‬ ‫)‪Stage IC (G1/2‬‬ ‫‪Surgery. cLND not‬‬ ‫‪required‬‬ ‫‪No treatment vs. EBRT‬‬ ‫‪85 vs. 81, p=0.31‬‬ ‫‪14 vs.4,‬‬ ‫‪P<0.001‬‬ ‫‪GOG99‬‬ ‫)‪(18‬‬ ‫‪392‬‬ ‫)‪Stage IB-IIB (occult‬‬ ‫‪Surgery. LND required‬‬ ‫‪No treatment vs. EBRT‬‬ ‫)‪(no VBT‬‬ ‫‪86 vs. 92, p=0.56‬‬ ‫‪12 vs.3,‬‬ ‫‪p=0.007 at 2 years‬‬ ‫‪ASTEC/EN.5‬‬ ‫)‪(16‬‬ ‫‪906‬‬ ‫‪Stage IA-IIA‬‬ ‫‪Surgery. LND not‬‬ ‫‪required‬‬ ‫‪No treatment‬‬ ‫)‪(51% VBT‬‬ ‫)‪vs.EBRT (52%+ VBT‬‬ ‫‪84 vs. 81‬‬ ‫‪p=0.77‬‬ ‫‪6 vs. 3,‬‬ ‫‪P=0.02‬‬ ‫‪PORTEC 2‬‬ ‫)‪(20‬‬ ‫‪427‬‬ ‫‪Age >60, stage IC‬‬ ‫‪dG1/2 & stage IB G3‬‬ ‫‪Any age- stage IIA G3‬‬ ‫‪Surgery.‬‬ ‫‪LND exclusion criteria‬‬ ‫‪EBRT vs. VBT‬‬ ‫‪80 vs.84%‬‬ ‫‪p=0.57‬‬ ‫‪2 vs.5,‬‬ ‫‪P=0.17‬‬ ‫‪aVBT: vaginal brachytherapy, bEBRT: external beam radiotherapy, cLND: lymph-node dissection, dG: tumor grade.‬‬ ‫‪81‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫ הטיפול‬,‫ לגבי קרצינוסרקומה‬.‫בקרצינומה‬ ‫המועדף הוא איפוספאמיד ופקליטקסל‬ ‫לאחר שהראה פעילות דומה ורעילות פחותה‬ ‫ ברם‬.‫בהשוואה לציספלטין ואיפוספאמיד‬ ‫לאחרונה נצפתה יעילות גבוהה וסבילות טובה‬ .]31[ ‫בטיפול בשילוב קרבופלטין ופקליטקסל‬ ‫מבט לעתיד‬ ‫קיימת התפתחות מהירה בגישה הטיפולית‬ ‫ אך‬,‫ התהליך מתקדם‬.‫בסרטן רירית הרחם‬ ‫ בשנים הקרובות אנו צפויים‬.‫לא הסתיים‬ ‫להשלמת ה"כוונון" של הטיפול המשלים‬ - ‫ טיפול מיטבי‬,‫ מחד‬.‫בסרטן רירית הרחם‬ ‫כלומר הטיפול הנאות עם מינימום תופעות‬ ‫ ומעבר לטיפול פחות אגרסיבי בחולות‬- ‫לוואי‬ ‫ שמחלתן‬,‫בסיכון נמוך להישנות הגידול‬ ‫ טיפול יותר אגרסיבי‬,‫מוגבלת לרחם; ומאידך‬ ‫אמצעי בשילוב כימותרפיה משולבת‬-‫ורב‬ ‫והקרנות בחולות עם מחלה בסיכון גבוה‬ ‫ כיום מתקיימים מספר‬.‫להישנות הגידול‬ ‫ניסויים במטרה לבדוק את פעילותם של‬ ‫תכשירים ביולוגיים ושל תכשירי מונחי מטרה‬ ,‫ ניסויים אלה עדיין לא הניבו תוצאות‬.‫חדשים‬ .‫ולכן אין מקום לפרטם‬ ]28[ ‫ דוקסורוביצין ופקליטקסל‬,‫ציספלטון‬ .]29[ ‫וקרבופלטין ופקליטקסל‬ ,‫ המתנהל כיום‬- III - GOG209 ‫ניסוי פאזה‬ ‫ לכשתוצאותיו יתקבלו‬,‫עשוי לסייע בעתיד‬ ‫ לסייע בבחירת הפרוטוקול‬,‫ויפורסמו‬ .‫הכימותרפי המועדף‬ ‫ המתנהל‬- PORTEC-3 - ‫ניסוי קליני מבוקר‬ ‫בתקופה זו ובודק את התועלת של כימותרפיה‬ ‫ מוגבל לרחם‬,‫משלימה בסרטן רירית הרחם‬ ‫ בהשוואה לטיפול‬,‫בדרגת בשלות נמוכה‬ .‫קרינתי משלים‬ ‫ לאחרונה התווספה לה‬.‫של רירית הרחם‬ ‫ שקודם‬,‫ של רירית הרחם‬Carcinosarcoma .‫לכן נמנתה עם קבוצת סרקומות הרחם‬ ‫זאת משוםל שהפתולוגים מאמינים כיום‬ ‫פלסטית ולא‬-‫שזו למעשה קרצינומה מטא‬ .]30[ ‫סרקומה‬ ‫] שיעור חזרת‬27[ GOG122-‫בעבודה של ה‬ ‫הגידול באגן בקבוצה שטופלה בכימותרפיה‬ ‫ עובדה המורה‬- 35% - ‫בלבד היה גבוה‬ ‫על כך שכימותרפיה בלבד אינה מספקת‬ ‫ עבודות‬.‫אזורית נאותה‬-‫בקרה מקומית‬ ‫המשוות בין כימותרפיה בלבד לכימותרפיה‬ ‫ המתנהלות בתקופה‬,‫בתוספת טיפול קרינתי‬ ‫ תראנה אם תוספת טיפול קרינתי‬,‫זו‬ ‫לטיפול הכימי משפרת את תוצאות הטיפול‬ ‫ עד לפרסום‬.)III-IV ‫במחלה מתקדמת (שלב‬ ‫תוצאותיהן מומלץ לשקול תוספת טיפול‬ ‫קרינתי בחולות עם סיכון גבוה להישנות‬ .‫אזורית‬-‫מקומית‬ ‫שלושת הסוגים נחשבים לגידולים עם סיכון‬ .)Grade 3( ‫גבוה להישנות ואלימים במיוחד‬ ‫פיזורם ותבנית הישנות הגידול דומים לזה של‬ ‫ הטיפול המומלץ כבר בשלב‬.‫סרטן השחלה‬ ‫מוקדם הוא כימותרפיה בתרכובת פלאטינום‬ ‫ופקליטקסל בסרום קרצינומה וקלירסל‬ ‫ הן בטיפול‬- ‫לגבי הטיפול הכימותרפי המועדף‬ ‫כימותרפי משלים והן בטיפול כימותרפי‬ ‫ קיימים שלושה פרוטוקולים‬- ‫במחלה פעילה‬ ‫ כולם על בסיס תרכובות‬,‫אפשריים‬ ‫ ואשר לפי שעה אין הכרעה סופית‬,‫הפלאטינום‬ ,‫ ציספלטון ודוקוסורוביצין‬:‫איזה מהם מועדף‬ ‫סרטן רירית הרחם בעל‬ ‫היסטולוגיה אלימה‬ Papillary serous ‫עם קטגוריה זו נמנים‬ Clear cell adenocarcinoma-‫ ו‬carcinoma ‫רשימת ספרות‬ 1. Jemal A. et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010; 60:277-300. 2. Creasman WT. et al. Carcinoma of the corpus uteri. FIGO 26TH Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancer. Int J Gynecol Obstet 2006; 95 Suppl 1:S 105-143. 3. Creasman W. Revised FIGO staging for carcinoma of the endometrium. Int J Gynecol Obstet 2009;105:103-104. 4. Wethington SL. Et al. Prognostic significance and treatment implications of positive peritoneal cytology in endometrial adenocarcinoma: Unraveling a mystery. Gynecol Oncol 2009; 115:18-25. 5. NCCN Guidelines Version 2.2011, Uterine Neoplasms. 6. Kitchner H. Swart et al. Efficacy of systemic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomized study. Lancet 2009;373:125-136. 7. Benedeti Panici P. et al. Systemic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in earlystage endometrial carcinoma:randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100:1707-1716. 8. Kilgore LC. Et al. Adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gyneol Oncol 1995;56:29-33. 9. Havrilesky LJ. Et al Resection of lymph node metastases influences survival in stage IIIC endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005;99:689-695. 10. Fishman DA. et al. Radiation therapy as exclusive treatment for medically inoperable patients with stage I and II endometrioid carcinoma. Gynecol Oncol 1996;61:189-196. 11. Coon D. et al. High-dose rate Rottr "Y" applicator brachytherapy for definitive treatment of medically inoperable endometrial cancer: 10 year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:779-783. 12. Niazi TM. et al. Long term results of high-dose rate brachytherapy in primary treatment of medically inoperable stage I-II endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:1108-1113. 13. Creutzberg CL, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage 1 endometrial carcinoma: multi centre randomized trial. PORTEC study group. Lancet 2000;355:1404- 1411. 14. Scholten AN, et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63:834-838. 15. Creutzberg CL, et al. Outcome o0f high risk stage IC, grade 3, compared with stage I endometrial carcinoma patients :the Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Trial. J Clin Oncol 2004;22:1234-1241. 16. Blake P, et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomized trials):pooled trial results, systematic review and meta-analysis. Lancet 2009;333:137-146. 17. Hockel M, et al. Treatment of early endometrial carcinoma: is less more? Lancet 2009;373:97-99. 18. Keys HM, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92:744-751. 19. Alektiar KM, et al. Intravaginal brachytherapy alone for intermediate risk endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:111-117. 20. Nout RA, et al. Vaginal brachytherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2), an open label, non inferiority, randomized trial. Lancet 2010;375:816-823. 82 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫רשימת ספרות‬ 21.Mc Closkey SA, et al. Adjuvant vaginal brachytherapy alone for high risk localized endometrial cancer as defined by the three major randomized trials of adjuvant pelvic radiation. Gynecol Oncol 2010;116:404-407. 22.Lee CM, et al. Frequency and effect of adjuvant radiation therapy among women with stage I endometrial adenocarcinoma. JAMA 2006; 295:389397. 23.Johnson N, et al. Survival and recurrent disease after postoperative radiotherapy for early endometrial cancer: systemativ review and meta-analysis. BJOG 2007;114:1313-1320. 24.Hogberg T, et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation (RT) (+/-) chemotherapy (CT) in early-stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/ EORTC 55991) [abstract]. J Clin Oncol 2007;25(Suppl 18): Abstract 5503. 83 25.Susumu N, et al. Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate and high-risk endometrial cancer: a Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2008; 108:226. 26.Maggi R, et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomized trial. Br J Cancer 2006; 95:36. 27.Randall ME, et al. Randomized phase III trial of whole –abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24:36. 28.Fleming GF, et al. Pase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgrastim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2004; 22:21592166. 29.Sorbe B, et al. Treatment of primary advanced and recurrent endometrial carcinoma with a combination of carboplatin and paclitaxel – long term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2008; 18:803-808. 30.Mc Cluggage WG. Uterine carcinosarcomas (malignant mixed Mullerian tumors) are metaplastic carcinomas. Int J Gynecol Cancer 2002; 12:687-690. 31.Powell MA, et al. Phase II evaluation of paclitaxel and carboplatin in the treatment of carcinosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2010; 28:2727- 2731. ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫טיפול ממוקד בסרטן השחלה‬ ‫ד"ר תמר ספרא‬ ‫מנהלת השירות האונקו‪-‬גינקולוגי‪ ,‬המערך האונקולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי תל‪-‬אביב‬ ‫הקדמה‬ ‫סרטן השחלה‪ ,‬המכונה גם "המחלה‬ ‫המתגנבת"‪ ,‬הוא הסרטן החמישי בשכיחותו‬ ‫בקרב נשים וגורם התמותה הראשון מבין‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‪ .‬הסיבה להופעת‬ ‫המחלה בקרב רוב החולות אינה ידועה עד‬ ‫כה‪ .‬הבנת המנגנון הביולוגי והמולקולרי של‬ ‫המחלה עשויה להיות משמעותית בשיפור‬ ‫הטיפול‪ ,‬ובתוך כך גם בשיפור הפרוגנוזה של‬ ‫החולות‪.‬‬ ‫נמצא כי בקרב ‪ 5%‬עד ‪ 10%‬מהנשים המחלה‬ ‫נובעת משינויים גנטיים תורשתיים‪ ,‬הגורמים‬ ‫לפגיעה בתהליכי בקרת תאי השחלה‬ ‫ולהפיכתם לתאים סרטניים‪ .‬בין המוטציות‬ ‫המעורבות בתהליך הסרטני המוכרת‬ ‫ביותר היא מוטציה בגנים ‪ BRCA‬ו‪,HNPCC-‬‬ ‫הראשונה ידועה גם כבעלת מעורבות‬ ‫משמעותית בהופעת סרטן השד‪.‬‬ ‫סרטן השחלה נחשב במשך שנים רבות‬ ‫לגידול רגיש לכימותרפיה [‪ .]1‬עד שנות‬ ‫ה‪ 70-‬היה הטיפול מורכב בעיקר מתרופות‬ ‫אלקילטוריות (‪ ,)Alkylating agents‬הפוגעות‬ ‫בתאים מתרבים‪ .‬יעילות התרופות מסוג זה‬ ‫הייתה מוגבלת [‪ .]2‬גילוי מלחי הפלאטינום‬ ‫שיפר את יכולת הטיפול ותרם משמעותית‬ ‫להארכת חיי המטופלות (אורך חיים חציוני של‬ ‫כ‪ 10-14-‬חודשים)‪.‬‬ ‫במהלך שני העשורים האחרונים נמצאו‬ ‫מספר קבוצות של תרופות יעילות (טקסאנים‪,‬‬ ‫טופוטקאן‪ ,‬דוקסיל‪ ,‬גמזר ועוד)‪ ,‬ואורך החיים‬ ‫החציוני התארך הודות להן לארבע עד חמש‬ ‫שנים‪ .‬עם זאת‪ ,‬המגבלות המרכזיות של‬ ‫הטיפול הכימותרפי נותרו בעינן‪ :‬שכיחות‬ ‫‪84‬‬ ‫גבוהה של חזרת המחלה‪ ,‬עם הארכה מוגבלת‬ ‫של חיי החולות‪ ,‬וירידה משמעותית באיכות‬ ‫חיי המטופלות כתוצאה מתופעות הלוואי של‬ ‫התרופות הקיימות‪.‬‬ ‫ההתקדמות המשמעותית בחקר הביולוגיה‬ ‫של תאי הסרטן הביאה לזיהוי אתרי מטרה‬ ‫המעורבים במנגנון הפעולה של התפתחות‬ ‫הגידול‪ ,‬כגון‪ :‬גורמי גדילה‪ ,‬מערכי ממסר‪,‬‬ ‫רגולציה של מחזור חיי התא‪ ,‬מנגנוני צמיחת‬ ‫כלי דם ועוד‪ .‬אתרי מטרה אלה מהווים גורם‬ ‫מפתח בפיתוח תרופות ממוקדות‪ .‬טיפול מכוון‬ ‫מטרה עשוי להיות בעל רעילות נמוכה יחסית‪,‬‬ ‫שכן רק תאים שבהם המנגנון לקוי זקוקים‬ ‫לטיפול ורק אותם תאים יגיבו עם התרופה‬ ‫המכוונת‪.‬‬ ‫מנגנון ההכוונה‪ ,‬המוביל לוויסות המנגנון‬ ‫הלקוי‪ ,‬צפוי להוביל להתנהגות תקינה של‬ ‫תאי הסרטן או להרס שלהם באופן נבדל‬ ‫מתאי הגוף הבריאים‪ .‬ההכוונה לתאים‬ ‫הלקויים היא בעלת פוטנציאל משמעותי גם‬ ‫בהפחתת תופעות הלוואי וגם בשיפור הרס‬ ‫התאים הסרטניים‪ .‬מאמר זה יתמקד בתרופות‬ ‫המכוונות לטיפול במנגנון הביולוגי הלקוי בתאי‬ ‫הסרטן ובתרומתן לטיפול בסרטן השחלה‪.‬‬ ‫תרופות ממוקדות בטיפול‬ ‫ראשוני‬ ‫הטיפול המקובל ביותר כיום מבוסס על‬ ‫טיפול כימותרפי המשלב מלחי פלאטינום‬ ‫וטקסאנים‪ .‬החסרונות העיקריים של טיפולים‬ ‫אלה הם‪ :‬שרידות נמוכה של החולות (כ‪30%-‬‬ ‫חיות לאחר חמש שנים) ותופעות לוואי‬ ‫קשות‪ ,‬הכוללות התקרחות‪ ,‬פגיעה במערכת‬ ‫העצבים‪ ,‬חולשה כללית‪ ,‬עייפות ועוד‪ .‬מתן‬ ‫אינטר‪-‬פריטוניאלי של אותן תרופות גורם אולי‬ ‫לשיפור בשרידות החולות‪ ,‬אך לא משפר את‬ ‫פרופיל הרעילות‪ .‬המעבר למשלב משולש‪,‬‬ ‫הכולל תרופה נוספת‪ ,‬דוגמת ‪Gemcitabine‬‬ ‫‪ topotecan‬או ‪ ,DOXIL‬לא שיפר את שרידות‬ ‫החולות ואף העלה את רעילות הטיפול‪ .‬גם‬ ‫הארכת משך הטיפול לא תרמה להגברת‬ ‫יעילות הטיפול‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי הכרוכות במתן טיפול‬ ‫כימותרפי נובעות מהעדר מנגנון הכוונה‬ ‫ממוקד לתאי הגידול ומפגיעה גם בתאים‬ ‫הבריאים‪ .‬אמנם התאים החולים רגישים יותר‬ ‫לפגיעת התרופה‪ ,‬אך הפגיעה במחזור חיי‬ ‫התאים הבריאים מובילה להופעת תופעות‬ ‫הלוואי המוכרות‪ .‬מנגנוני ההכוונה של‬ ‫מולקולות לטיפול בסרטן יכולים להתבסס‬ ‫על משיכה כימית בין גורם ייחודי על גבי שטח‬ ‫הפנים של התא‪ ,‬או על התערבות מכוונת‬ ‫במנגנון הביולוגי המייחד את התא הסרטני‪.‬‬ ‫מתחילת שנות האלפיים נעשים ניסיונות‬ ‫לשלב תרופות ביולוגיות בטיפול הכימותרפי‬ ‫על מנת לענות על מגבלות הטיפול הקיים‪.‬‬ ‫כיום נערכים מספר מחקרים קליניים‬ ‫הבודקים את האפשרות למתן טיפולים‬ ‫ביולוגיים גם בקו ראשון ‪ -‬מחקרים אלה‬ ‫מתבססים על תוצאות מבטיחות שנלמדו‬ ‫בשימוש באותם תכשירים בחולות בסרטן‬ ‫השחלה עם מחלה חוזרת‪ .‬דוגמה לתרופה‬ ‫שהוכחה כפעילה בסרטן שחלה חוזר ונלמדת‬ ‫כיום כטיפול בקו ראשון היא הבוואציזומב‬ ‫(אווסטין בשמה המסחרי)‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫אנטי‪-‬אנגיוגנזיס או נוגד יצירת‬ ‫כלי דם חדשים‬ ‫ייצור כלי דם חדשים (אנגיוגנזה) הוא תהליך‬ ‫הכרחי במצבים ייחודיים‪ ,‬כגון התפתחות‬ ‫עובר‪ ,‬יצירת רירית הרחם והתחדשות רקמות‪.‬‬ ‫גם גידול המתפתח מעבר למימדים מסוימים‬ ‫נצרך ליצירת כלי דם חדשים‪ .‬הפסקת ייצור‬ ‫כלי הדם החדשים מונעת אספקת אבני‬ ‫בניין לגידול ומובילה להפסקת צמיחתו‪ .‬תאי‬ ‫האנדותל (תאי כלי דם) נושאים קולטן לגורם‬ ‫גדילה המכונה ‪Vascular Endothelial( VEGF‬‬ ‫‪ .)Growth Factor‬הגידול עצמו מפריש גורמי‬ ‫גדילה המשפעלים את הקולטן שמעביר אות‬ ‫ליצירת כלי דם באופן מואץ‪.‬‬ ‫חוקרים רבים עוסקים בפיתוח מולקולות‬ ‫המכוונות כנגד תהליך האנגיוגנזה‪ ,‬ביניהן‬ ‫נוגדנים לקולטן גורם הגדילה כגון ‪VEGF‬‬ ‫‪ , trap ,bevacizumab‬וכן מולקולות קטנות‬ ‫המעכבות טירוזין קינז (‪Tyrosine Kinase‬‬ ‫‪ ,)Inhibitors - TKIs‬לדוגמה ‪,sorafenib‬‬ ‫‪,sunitinib ,cediranib ,pazopanib ,imatinib‬‬ ‫לטיפול מכוון בסרטן [‪.]3‬‬ ‫בוואציזומב הוא נוגדן חד‪-‬שבטי הנקשר‬ ‫באופן ספציפי לקולטן לגורם הגדילה ‪VEGF‬‬ ‫ומונע את העברת האות ליצירת כלי הדם‪.‬‬ ‫צמצום יצירת כלי הדם מפחית את אספקת‬ ‫הדם לגידול ומעכב את התפתחותו‪ .‬תרופה‬ ‫זו נמצאת בשימוש נרחב בטיפול במספר‬ ‫גידולים‪ ,‬כגון סרטן המעי הגס וסרטן הריאה‪.‬‬ ‫בנוסף לעיכוב ביצירת כלי דם תורם עיכוב‬ ‫האנגיוגנזה לשמירה על כלי הדם התקינים‪,‬‬ ‫וכך מסייע כנראה לתרופה הכימותרפית‬ ‫להגיע לגידול‪.‬‬ ‫מחקרי פאזה ‪ I-II‬שהראו יעילות בטיפול‬ ‫בסרטן שחלה חוזר הובילו לביצוע שני מחקרי‬ ‫פאזה ‪ ,III‬שכללו כ‪ 3,300-‬חולות בסרטן שחלה‬ ‫בקו ראשון ותוצאותיהם הוצגו בכינוסים‬ ‫במהלך השנים ‪ .]4[ 2010-2011‬מטרתם‬ ‫הראשונית של המחקרים הייתה לבדוק את‬ ‫השפעת מתן בוואציזומב על משך הזמן עד‬ ‫להתקדמות המחלה (‪Progression Free‬‬ ‫‪ .)Survival - PFS‬המדדים להתקדמות המחלה‬ ‫שהוגדרו על ידי החוקרים היו‪ :‬התקדמות‬ ‫המחלה בהדמיה ו‪/‬או עלייה ברמות הסמן‬ ‫‪.CA-125‬‬ ‫מחקר שנערך בארה"ב (‪ )GOG 218‬השווה‬ ‫בין מתן טקסול וקרבופלטין בלבד ובין הוספת‬ ‫בוואציזומב בצורות מתן שונות‪:‬‬ ‫בזרוע הביקורת ‪ -‬קיבלו המטופלות שילוב של‬ ‫טקסול קרבופלטין ופלצבו‪.‬‬ ‫בזרוע השנייה ‪ -‬קיבלו המטופלות שילוב של‬ ‫טקסול קרבופלטין ובוואציזומב במינון של‬ ‫‪ 15mg/kg‬אחת לשלושה שבועות למשך‬ ‫תקופת מתן הכימותרפיה בלבד‪ ,‬ולאחר מכן‬ ‫ניתן פלצבו למשך כשנה‪.‬‬ ‫בזרוע השלישית ‪ -‬קיבלו המטופלות שילוב של‬ ‫טקסול קרבופלטין ובוואציזומב ובתום הטיפול‬ ‫הכימותרפי נמשך הטיפול בבוואציזומב‬ ‫כתרופה יחידה עד לתקופה מכסימלית של ‪15‬‬ ‫חודשים‪.‬‬ ‫תוצאות המחקר הראו כי בחולות שקיבלו‬ ‫טיפול כימותרפי משולב בבוואציזומב‪,‬‬ ‫והמשיכו טיפול בבוואציזומב כתרופה‬ ‫יחידה למשך עד ‪ 15‬חודשים‪ ,‬משך הזמן‬ ‫ללא התקדמות המחלה (‪ )PFS‬היה ארוך‬ ‫לעומת חולות שטופלו רק בכימותרפיה‪.‬‬ ‫אופן הערכת התקדמות המחלה השפיע על‬ ‫משך זמן הארכת הנסיגה שנמדד‪ :‬כאשר‬ ‫ההערכה התבססה על הדמיה (‪ )CT‬ועלייה‬ ‫בסמן ‪ ,CA-125‬הוארך משך ההפוגה ב‪3.8-‬‬ ‫חודשים בממוצע בהשוואה להפוגה אצל‬ ‫חולות שטופלו רק בכימותרפיה‪ .‬כאשר‬ ‫ההערכה התבססה על הדמיה (‪ )CT‬בלבד‪,‬‬ ‫משך הזמן הנמדד עד לחזרת המחלה (‪)PFS‬‬ ‫היה ארוך בחצי שנה בהשוואה למשך הזמן‬ ‫הממוצע לחזרת מחלה בקרב חולות שטופלו‬ ‫בכימותרפיה המקובלת‪.‬‬ ‫מחקר נוסף שנערך באירופה (‪ )ICON 7‬בחן‬ ‫תוצאות של מתן בוואציזומב במינון נמוך‬ ‫יותר בהשוואה ל‪ .GOG 218-‬במחקר זה‬ ‫ניתנו בזרוע הראשונה טקסול וקרבופלטין‬ ‫ובוואציזומב במינון ‪ 7.5mg/kg‬אחת לשלושה‬ ‫שבועות‪ ,‬והמשך טיפול בבוואציזומב בלבד‬ ‫לתקופה מכסימלית של ‪ 12‬חודשים‪ .‬בזרוע‬ ‫השנייה קיבלו המטופלות טקסול וקרבופלטין‬ ‫בלבד‪ .‬גם מחקר זה הדגים הבדל מובהק של‬ ‫‪ 2.3‬חודשים הארכה במשך הזמן עד לחזרת‬ ‫המחלה‪ .‬בתת‪-‬קבוצה הכוללת נשים עם‬ ‫מחלה מתקדמת מאוד‪ ,‬הודגמה גם הארכת‬ ‫חיים‪ .‬תופעות הלוואי השכיחות ביותר שליוו‬ ‫את הטיפול בבוואציזומב היו יתר לחץ דם‬ ‫ועליית חלבון בשתן (פרוטואינוריה)‪ .‬במקרים‬ ‫נדירים הופיעה פרפורציית (חירור) מעי‪.‬‬ ‫בשני המחקרים אין לפי שעה שיפור בחיות‪,‬‬ ‫ואנו תקווה שמעקב ארוך יותר יראה גם עלייה‬ ‫באורך החיים החציוני‪ .‬כיום בוואציזומב זמינה‬ ‫לחולות סרטן שחלה בקו ראשון במסגרת‬ ‫מחקרים קליניים‪.‬‬ ‫טיפול בסרטן שחלה חוזר‬ ‫לצערנו‪ 70% ,‬מסרטני השחלה חוזרים‪,‬‬ ‫ולמרות השיפור היחסי ביעילות הטיפול אצל‬ ‫רוב הנשים הגידול השחלתי יגרום בסופו של‬ ‫דבר למוות‪ .‬מכאן‪ ,‬שטיפול במחלה חוזרת הוא‬ ‫פליאטיבי (טיפולי) ולא קורטיבי (ריפויי)‪ .‬טיפול‬ ‫במחלה חוזרת נחשב יעיל‪ ,‬אך מביא לאורך‬ ‫חיים חציוני מוגבל של כארבע עד חמש שנים‪.‬‬ ‫הופעת המחלה בקרב נשים צעירות מדגישה‬ ‫את הצורך הדחוף בהארכת חיי החולות‪.‬‬ ‫התרופות היעילות היותר לטיפול בסרטן‬ ‫שחלה חוזר הן‪ :‬דוקסיל‪ ,‬טקסאנים‪ ,‬טופוטקאן‪,‬‬ ‫גמזר‪ ,‬אטופוסיד ועוד‪ .‬תרופות אלה ניתנות‬ ‫כתכשיר בודד ו‪/‬או בשילוב עם מלחי‬ ‫פלאטינום‪.‬‬ ‫תרופות ממוקדות לטיפול בקו‬ ‫שני‬ ‫חלוקת התא היא תהליך מורכב‪ ,‬שבו מוכפל‬ ‫תחילה גדיל ה‪ ,DNA-‬ולאחר השלמת‬ ‫ההכפלה תא‪-‬האם מתחלק לשני תאי‪-‬בת‪,‬‬ ‫המכילים עותקים זהים של גדיל ה‪ .DNA-‬בכל‬ ‫אחד משלבי חלוקת התא מעורבים אנזימים‬ ‫רבים‪ ,‬האחראים ליצירת תא בריא ומווסת‪.‬‬ ‫בגידולים סרטניים ניתן לעתים קרובות‬ ‫‪85‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫להצביע על חריגה מהתפקוד התקין או‬ ‫מהבקרה של אנזימים וחלבונים אלה‪.‬‬ ‫תרופות מוכוונות לטיפול בתהליכים לקויים‬ ‫שזוהו פוגעות בתאים שבהם המנגנון פגוע‬ ‫ופחות בתאי הגוף הבריאים‪ ,‬ובשל כך יעילות‬ ‫הטיפול הממוקד עולה ותופעות הלוואי‬ ‫הכרוכות בטיפול מופחתות‪ .‬תכשירים רבים‬ ‫המשתייכים למשפחה זו מצויים כיום בשלבים‬ ‫שונים של ניסוי קליני‪ .‬תוצאות המחקרים‬ ‫יכוונו את זמינות השימוש בהם באופן רוטיני‪.‬‬ ‫מעכבי אנגיוגנזה ומעכבי ‪ PARP‬נמצאים‬ ‫בשלבים מחקריים מתקדמים; שאר הטיפולים‬ ‫הממוקדים אף הם נחקרים באופן נרחב‪.‬‬ ‫מעכבי אנגיוגנזה‬ ‫מספר מעכבי אנגיוגנזה נחקרו בגידולי‬ ‫שחלה‪ ,‬ומתוכם נכנס בינתיים הבוואציזומב‬ ‫לשימוש מקובל כתרופה בודדת ובשילובים‬ ‫עם כימותרפיה‪ .‬זאת בעקבות מספר רב של‬ ‫מחקרים בפאזה ראשונה ושנייה‪ ,‬שהראו‬ ‫יעילות בשליטה על המחלה עם פרופיל‬ ‫תופעות לוואי סביל‪ .‬נוצרה בעייתיות בשל‬ ‫חשש לשכיחות פרפורציות מעי‪ ,‬אך בסיכום‬ ‫תופעות הלוואי ממספר גדול של מחקרים‬ ‫נראה ששכיחות התופעה אינה עולה על ‪.5%‬‬ ‫בעקבות תוצאות אלה נפתחו מספר‬ ‫מחקרים בפאזה ‪ .III‬דוגמה אחת היא מחקר‬ ‫ה‪ - OCEAN-‬מחקר פאזה ‪ ,III‬רנדומלי‪,‬‬ ‫מבוקר פלצבו וכפול סמיות‪ ,‬שבדק את‬ ‫היעילות והבטיחות של אווסטין כטיפול ב‪484-‬‬ ‫חולות שחלה‪ ,‬עם מחלה חוזרת הרגישה‬ ‫לפלאטינום‪ ,‬בשילוב עם ג'מזר וקרבופלטין‪.‬‬ ‫תוצאות המחקר הדגימו כי תוספת אווסטין‬ ‫לג'מזר‪-‬קרבופלטין הביאה לשיפור ב‪PFS-‬‬ ‫של ארבעה חודשים‪ :‬מ‪ 8.4-‬ל‪ 12.4-‬חודשים‬ ‫ולשיעורי תגובה שעלו מ‪ 57.4%-‬ל‪.78.5%-‬‬ ‫נתוני ה‪ OS-‬אינם בשלים נכון לזמן זה‪.‬‬ ‫קיימת מגמה חיובית להישרדות ארוכה יותר‬ ‫בכחמישה חודשים (‪ )Vs. 29.935.5‬בחולות‬ ‫שטופלו באווסטין (‪.)HR=0.75, P=0.094‬‬ ‫פרופיל הבטיחות שהוצג עקבי לזה המוכר‪:‬‬ ‫נצפו שכיחות גבוהה יותר של יל"ד (‪17%‬‬ ‫‪86‬‬ ‫‪ ,)Vs.1%‬פרוטאינוריה (‪ )Vs. 1% 9%‬ודימומים‬ ‫שלא ממערכת העצבים המרכזית (‪Vs. 6%‬‬ ‫‪ .)1%‬במשך תקופת המחקר לא נצפו כלל‬ ‫פרפורציות של המעי‪.‬‬ ‫אותם חומרים בקרב חולות שאינן נשאיות‪.‬‬ ‫במקרה זה הטיפול הממוקד נתרם למעשה‬ ‫מן החיסרון של התא החולה‪ ,‬ובכך מדגיש את‬ ‫ההבדל בין תא חולה לתא בריא‪.‬‬ ‫‪ Aflibercept‬הוא מעכב נוסף לרצפטורים‬ ‫אלה‪ .‬המולקולה מבוססת על ‪,fusion protein‬‬ ‫והמידע המחקרי לגבי תוצאות הטיפול‬ ‫בתכשיר זה עדיין מצומצם מאוד‪ .‬מחקר נרחב‬ ‫מתבצע גם במעכבי טירוזין קינאז (‪.)YKI's‬‬ ‫גידולי שחלה אצל נשים שאינן נשאיות של‬ ‫המוטציה ב‪ BRCA-‬גם הם מציגים לעתים‬ ‫אי יכולת דומה לערוך תיקון גדיל ה‪.DNA-‬‬ ‫תופעה זו זכתה לכינוי ‪ ,BRCAness‬שכן‬ ‫למרות שגידולים אלה אינם נושאים מוטציה‬ ‫מורשת בגן ה‪ BRCA-‬הם מגיבים טוב יותר‬ ‫לטיפול במעכבי האנזים ‪ .]7,8[ PARP‬כיום‬ ‫נבדקת השפעת מעכבי האנזים ‪ PARP‬על‬ ‫גידולים מסוג זה [‪ .]9‬עד היום הוכח כי טיפול‬ ‫באמצעות תרופות ממשפחה זו בגידולים‬ ‫הרגישים לפלאטינום יעיל יותר מאשר‬ ‫בגידולים העמידים לפלאטינום [‪.]10‬‬ ‫מעכבי האנזים (‪)ADP‬‬ ‫‪polyribose polymerase‬‬ ‫(‪)PARP‬‬ ‫דוגמה מבטיחה לפיתוחים החדשים היא‬ ‫קבוצת מעכבי משפחת האנזימים ‪,PARP‬‬ ‫ובראשם מעכבי ה‪ .PARP1-‬זהו אנזים‬ ‫המשתייך לחלבוני הגרעין‪ ,‬המשמש לזיהוי‬ ‫ותיקון שברים חד‪-‬גדיליים ב‪ .DNA-‬כאשר הוא‬ ‫מזהה שבר בגדיל ה‪ ,DNA-‬הוא נקשר לאתר‬ ‫זה ומאתחל תהליך תיקון‪ ,‬ובכך תורם ליציבות‬ ‫הגנום [‪.]5‬‬ ‫עיכוב הפעילות האנזימתית יהיה מלווה‬ ‫בשימור הנזק בגדיל ה‪ .DNA-‬כאשר ישוכפל‬ ‫גדיל זה במהלך חלוקת התא‪ ,‬יהפוך הנזק‬ ‫החד‪-‬גדילי (במזלג הביפורקציה) לנזק‬ ‫דו‪-‬גדילי‪ .‬במקרים רבים נזק כזה הוא‬ ‫ליתאלי‪ ,‬וכך למעשה מניעת התיקון בתאים‬ ‫החולים תביא להשמדתם‪ .‬מעכבי האנזים‬ ‫‪ PARP‬הנחקרים היום כגון‪Olaparib- :‬‬ ‫‪BSI-201-iniparib, MK-4827 ,AZD2281‬‬ ‫‪ ABT-888-veliparib‬ועוד מעצימים את אי‬ ‫היכולת של התא לערוך תיקון של גדיל‬ ‫ה‪.]6[ DNA-‬‬ ‫בהקשר זה חשוב לציין את חשיבות הגן ‪BRCA‬‬ ‫למנגנוני תיקון נזק דו‪-‬גדילי‪ .‬מוטציה בגן זה‬ ‫מלווה בחוסר יכולת של התא הממאיר לתקן‬ ‫גדיל בעל שבר דו‪-‬גדילי ב‪ ,DNA-‬ושבר דו‪-‬‬ ‫גדילי ב‪( DNA-‬שנוצר בעקבות עיכוב התיקון‬ ‫על‪-‬ידי מעכבי ‪ )PARP‬יביא להשמדת התא‪ .‬כפי‬ ‫הנראה‪ ,‬זו הסיבה ליעילות הגבוהה יותר של‬ ‫טיפול במעכבי ‪ PARP‬בקרב חולות הנושאות‬ ‫את המוטציה‪ ,‬בהשוואה לטיפול באמצעות‬ ‫נכון להיום‪ ,‬התרופה עדיין נלמדת וניתנת‬ ‫רק במסגרת מחקרים קליניים‪ .‬על מנת‬ ‫להגיע לטיפול המיטבי בתרופות המשתייכות‬ ‫למשפחה זו נחקרים מספר משתנים‪:‬‬ ‫א‪ .‬מינון‪.‬‬ ‫ב‪ .‬שילוב עם תכשירים נוספים‪.‬‬ ‫ג‪ .‬התזמון (סינכרוניזציה) המועדף לקבלת‬ ‫השפעה מיטבית כאשר מדובר בשילוב עם‬ ‫תרופות נוספות‪.‬‬ ‫תרופות ממוקדות נוספות‬ ‫הנמצאות בשלבי מחקר קליניים‪:‬‬ ‫א‪.‬‬ ‫מעכבי טירוזין קינז ל‪Vascular) VEGFR-‬‬ ‫‪Endothelial Growth Factor‬‬ ‫‪ (Receptor‬ו‪Platelets) PDGFR-‬‬ ‫‪(Deriveded Growth Factor Receptor‬‬ ‫מספר רב של מחקרים שנערכו בקבוצות‬ ‫קטנות בדקו את יעילות הטיפול של‬ ‫תכשירים ממשפחת מעכבי האנזים‬ ‫טירוזין קינז‪ .‬אנזים זה מעורב בתהליך‬ ‫האביוגנזה תוך עיכוב ‪ VEGF‬וכן ‪.PDGFR‬‬ ‫כאשר התכשיר ניתן ללא שילוב תרופה‬ ‫נוספת‪ ,‬שיעור התגובה שנצפה היה‬ ‫‪ ,10%-15%‬תופעות הלוואי הנפוצות היו‬ ‫חולשה ושלשולים‪ ,‬ולעתים רחוקות יותר‬ ‫נצפו תופעות עוריות‪ ,‬בחילות‪ ,‬יתר לחץ דם‬ ‫ובצקת‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫ב‪.‬‬ ‫‬ ‫‬ ‫‬ ‫‬ ‫מעכבי ‪Epidermal growth factor‬‬ ‫‪)EGFR( receptor‬‬ ‫האנזים ‪ EGRF‬מעורב במערכות ממסר‬ ‫מרובות בתוך התא‪ .‬ביטוי יתר של‬ ‫הרצפטור משמש מדד למידת האגרסיביות‬ ‫של הגידול‪ .‬מסיבה זו קולטן זה מהווה‬ ‫מטרה בעלת חשיבות לטיפול מכוון בגידול‪.‬‬ ‫שתי קבוצות של תכשירים מכוונות לטיפול‬ ‫ברצפטורים מסוג זה‪ :‬נוגדנים חד‪-‬שבטיים‬ ‫ומעכבי טירוזין קינז‪.‬‬ ‫נוגדנים חד‪-‬שבטיים‪Trastuzumab :‬‬ ‫(‪ )Herceptin‬שהראה שיעור תגובה של‬ ‫כ‪Pertuzumab Cetuximab ,]11[ 7%-‬‬ ‫ו‪ matuzumab-‬נתנו במחקרים שונים‬ ‫שיעורי תגובה קטנים‪ ,‬בקרב קבוצות‬ ‫קטנות של מטופלות‪.‬‬ ‫מעכבי טירוזין קינז של ‪,EGFR: lapatinib‬‬ ‫‪ Canetrinib Herlotinib‬ו‪Gefitinib-‬‬ ‫נבדקים גם הם בקרב קבוצות קטנות של‬ ‫מטופלות‪ .‬ניתוח התוצאות של מחקרים‬ ‫אלה מורכב‪ ,‬שכן חלקם ניתנים תוך שילוב‬ ‫עם כימותרפיה וחלקם ניתנים כגורם יחיד‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי הנפוצות הן עייפות‪ ,‬פריחות‬ ‫עוריות והשפעה על מערכת העיכול‪.‬‬ ‫השימוש בסמנים ביולוגיים דוגמת ה‪,K-ras-‬‬ ‫המשמש כסמן בגידולים של מערכת‬ ‫העיכול‪ ,‬טרם הוכח כיעיל בגידולי מערכת‬ ‫הרבייה‪.‬‬ ‫ג‪ .‬המסלול הביוכימי ‪PI3K/AKT/mToR‬‬ ‫ נמצא פגוע בחלק מגידולי שחלה [‪.]12‬‬ ‫קבוצת תכשירים המיועדת לטיפול‬ ‫במסלול ביוכימי זה נמצאת בשלבי פיתוח‪.‬‬ ‫מידת יעילותם ורעילותם עדיין נמצאים‬ ‫בשלבים ראשוניים של מחקר‪.‬‬ ‫ד‪ .‬גורם גדילה דמוי אינסולין (‪]13,14[ )IGFR‬‬ ‫ה‪ src .‬קינזות [‪]15‬‬ ‫מעכבי ‪thymidylate synthase‬‬ ‫תימידין סינטאז הוא אנזים ייחודי בתהליך‬ ‫השעתוק‪ ,‬שתפקידו הוא לחזר את מולקולת‬ ‫הנוקליאוטיד תימידין לצורה היחידה שבה‬ ‫הבסיס הנוקליאוטידי יכול לשמש לבנייה‬ ‫של גדיל ה‪ DNA-‬החדש בעת חלוקת התא‪.‬‬ ‫אי דיוק בפעילות האנזימתית של אנזים זה‬ ‫משפיעה על הרגולציה של התא ועל יצירת‬ ‫אנומליה ביולוגית וגנטית של התא [‪.]16‬‬ ‫‪ Pemetrexed‬הוא תכשיר המעכב את פעילות‬ ‫האנזים תימידין סינטאז‪ ,‬ויעילותו הוכחה‬ ‫בטיפול בשלבים מוקדמים של מחלה חוזרת‬ ‫[‪ .]17‬לאחרונה דווח על תגובה מדידה‬ ‫לטיפול במעכב זה [‪ ,]18‬הדומה לתגובה‬ ‫המתקבלת לטיפול בתרופות מוכרות‪ ,‬הן‬ ‫במטופלות בסרטן שחלה עמיד לפלאטינום‬ ‫והן במטופלות החולות בסרטן שחלה המגיב‬ ‫לטיפול בפלאטינום [‪.]19‬‬ ‫‪folate receptor-alpha‬‬ ‫(‪targeting )FR-α‬‬ ‫מולקולות אלה משתייכות למשפחת הנוגדנים‬ ‫המונוקלונליים כנגד הקולטן לחומצה פולית‪.‬‬ ‫תאי סרטן השחלה מבטאים ביתר את‬ ‫הרצפטור לחומצה פולית‪ ,‬בהשוואה לרמת‬ ‫ביטוי הקולטן על גבי תאים בריאים‪ .‬הבדל‬ ‫זה יכול להוות כלי מדויק להבחנה בין תאי‬ ‫גידול – אותם יש להשמיד‪ ,‬לבין תאי הגוף‬ ‫הבריאים ‪ -‬אשר פגיעה בהם במהלך הטיפול‬ ‫גורמת לירידה בתפקוד של המטופל [‪.]20‬‬ ‫יעילות המולקולות המכונות ‪farletuzumab‬‬ ‫ו‪ BGC945-‬בטיפול בסרטן השחלה נבחנת‬ ‫במספר ניסויים‪.‬‬ ‫באופן ייחודי בתאי הסרטן מהווה כיום כיוון‬ ‫מרכזי בחקר הטיפול במחלה‪ .‬עם זאת‪ ,‬חשוב‬ ‫להזכיר כי לא ניתן להשליך את המדדים‬ ‫הקלאסיים של תגובה ורעילות למינון ידוע‬ ‫המשמשים במחקרי פאזה ‪ I‬של חומרים ציטו‪-‬‬ ‫טוקסיים על תוצאות המחקרים בחומרים‬ ‫הביולוגיים‪.‬‬ ‫הערכת תוצאת הטיפול הנחקרת מחייבת‬ ‫התאמה וחדשנות בניתוח תוצאות המחקרים‬ ‫הקליניים‪ .‬לשם איתור תת‪-‬קבוצות רגישות‬ ‫לטיפול יש לאתר ביו‪-‬מרקרים‪ ,‬ולשם ביסוס‬ ‫מדידת תוצאות הטיפול הביולוגי‪ ,‬יש לאתר‬ ‫סמנים ביולוגיים או הדמייתיים המעריכים‬ ‫את השפעת הטיפול בתכשיר‪ .‬כיום‪ ,‬בהעדר‬ ‫כלי מדידה המבוססים על המנגנון הביולוגי‪,‬‬ ‫מוערכים המדדים המוכרים בניסויים קליניים‪.‬‬ ‫טיפול הורמונלי‬ ‫הערכת יעילות הטיפול ההורמונלי בסרטן‬ ‫השחלה לא נחקרה עדיין בצורה מספקת‬ ‫[‪ .]22‬מחקרים בקנה מידה קטן הצליחו‬ ‫להראות יעילות מסוימת בטיפול אנטי‬ ‫הורמונלי‪ ,‬כגון טמוקסיפן‪ .‬כיוון שיעילות כל‬ ‫אחד מן הטיפולים ההורמונליים אינה גבוהה‪,‬‬ ‫יש לשקול ולבחון טיפול בתכשירים אנטי‬ ‫הורמונליים במיוחד במטופלות מסוימות‪,‬‬ ‫למשל בגידולים עם קולטנים לאסטרוגנים‬ ‫[‪ .]23,24‬כיום מתבצע ניסיון לחקור מחדש‬ ‫את יעילות מעכבי ארומטאז‪ ,‬בעיקר בהקשר‬ ‫של גידולים עם קולטנים לאסטרוגנים‪.‬‬ ‫‪angiokinase inhibitor‬‬ ‫‪ )vargatef( BIBF 1120‬הוא מעכב לאנזים‬ ‫האנגיוקינז‪ ,‬שבמחקר פאזה ‪ II‬בחולות אשר‬ ‫השלימו את הטיפול הכימותרפי הראה‬ ‫הארכה של משך הזמן ללא התקדמות‬ ‫המחלה בתשעה חודשים‪ .‬תוצאות אלה‬ ‫מראות כי לניסוי המטופלות במחלה ראשונית‬ ‫יהיה ערך רב [‪.]21‬‬ ‫לסיכום‬ ‫הטיפול בתכשירים שמנגנון הפעולה שלהם‬ ‫מבוסס על תהליכים ביוכימיים המתקיימים‬ ‫סיכום ודיון‬ ‫במהלך עשרות השנים האחרונות התפתחו‬ ‫אפשרויות הטיפול במחלת סרטן שחלה‬ ‫חוזרת‪ .‬השיפור הגדול חל בעשור האחרון של‬ ‫המאה ה‪ ,20-‬עם היווספותן של מספר תרופות‬ ‫כימותרפיות יעילות‪ ,‬ובעשור האחרון עם מספר‬ ‫תרופות ממוקדות‪ ,‬היעילות יותר בתת‪-‬קבוצות‬ ‫ומפיחות עוד תקווה לשיפור הטיפול‪.‬‬ ‫כיוון שמחלה חוזרת אינה ניתנת לריפוי‪ ,‬יינתן‬ ‫הטיפול בתרופות בודדות ובשילובים‪ ,‬תוך‬ ‫התחשבות ניכרת בהפחתת תופעות הלוואי‪.‬‬ ‫‪87‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫בעתיד אנו מקווים שנוכל לתכנן ולבצע את‬ ‫הטיפולים באופן אישי‪ ,‬בסדר הנכון‪ ,‬לפי יעילות‬ ‫ותופעות לוואי‪.‬‬ ‫תשובה חד‪-‬משמעית בשלב זה‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫ריבוי האפשרויות הגלום בשלב זה מעיד על‬ ‫הפוטנציאל של שיטות טיפול אלה‪.‬‬ ‫האפשרויות להתאמת תרופה למטופלת‬ ‫עתידות להתרחב עם תוספת תרופות‬ ‫ביולוגיות‪ .‬השפעת הטיפול של תרופות‬ ‫ביולוגיות נחקרת בקרב חולות עם מחלה‬ ‫חוזרת‪ .‬לאחר השגת תוצאות משמעותיות ניתן‬ ‫להתחיל במחקר הבודק את השפעת אותו‬ ‫תכשיר גם במחלה ראשונית‪.‬‬ ‫השאלות הנשאלות במחקרים השונים‬ ‫עוסקות במספר אספקטים של הטיפול‬ ‫המבוסס ביולוגית‪:‬‬ ‫א‪ .‬האם תכשיר מסוים יכול לשמש כגורם‬ ‫טיפול יחיד‪ ,‬כלומר להחליף את התכשיר‬ ‫הכימותרפי בטיפול‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מה מידת היעילות של טיפול באמצעות‬ ‫קומבינציה בין גורם כימותרפי לבין‬ ‫מולקולה המכוונת למנגנון ביולוגי‪.‬‬ ‫ג‪ .‬האם שילוב של תכשיר המבוסס על‬ ‫מנגנון ביולוגי של התא ותכשיר כימותרפי‬ ‫שניתנים במקצב התואם את מנגנון חלוקת‬ ‫התא מוביל ליעילות טיפולית גבוהה יותר‪.‬‬ ‫טיפולים ממוקדים מציבים מספר אתגרים‪:‬‬ ‫קושי כלכלי‪ ,‬איתור תת‪-‬קבוצות רגישות‪,‬‬ ‫ובעיקר ביו‪-‬מרקרים לאיתור קבוצות אלה‪.‬‬ ‫ריבוי המולקולות הנמצאות בשלבי פיתוח‬ ‫שונים וריבוי כיווני המחקר מקשים על קבלת‬ ‫ד‪ .‬מהם האמצעים הנדרשים למעקב‬ ‫אחר יעילות הטיפול באמצעות החומר‬ ‫הביולוגי‪.‬‬ ‫ה‪ .‬איתור סמנים ביולוגיים (‪)Bio-markers‬‬ ‫לשיפור המיקוד והפרסונליזציה של‬ ‫התרופות – פיתוח האפשרות לזהות את‬ ‫המטופל שייהנה מטיפול ממוקד ספציפי‪.‬‬ ‫ו‪ .‬האם אותם סמנים יתרמו ליצירת‬ ‫הסנכרון המדויק בין מתן התרופה‬ ‫הביולוגית לבין מתן התרופה הכימית‪.‬‬ ‫ריבוי השאלות הפתוחות בשלב זה מהווה כר‬ ‫נרחב להתפתחות הטיפול בסרטן השחלה‪,‬‬ ‫וניתן לתלות תקוות להתפתחות משמעותית‬ ‫בטיפול יעיל בחולות בסרטן השחלה בעשור‬ ‫הקרוב‪.‬‬ ‫תקציר תרופות נוספות נחקרות‬ ‫‪Results‬‬ ‫‪Research/Study‬‬ ‫‪Mechanism of action‬‬ ‫‪Agent name‬‬ ‫‪Median PFS was 84 days.‬‬ ‫‪Friedlander et al‬‬ ‫‪pazopanib is being compared to a placebo in‬‬ ‫‪firstline maintenance after initial treatment with‬‬ ‫‪platinumbased chemotherapy- Data from this study‬‬ ‫‪should be available early in 2011.‬‬ ‫‪Phase III /NCT00866697‬‬ ‫‪tyrosine kinase inhibitor of‬‬ ‫‪VEGFR-1, -2 and -3, PDGFR-a and‬‬ ‫‪-b, and c-Kit‬‬ ‫‪Pazopanib‬‬ ‫‪maintenance intedanib could delay disease‬‬ ‫‪progression in ovarian cancer patients who had‬‬ ‫‪previously responded to chemotherapy.‬‬ ‫‪Ledermann et al.- Phase II‬‬ ‫‪Paclitaxel and carboplatin, with or without intedanib‬‬ ‫‪in patients with newly diagnosed ovarian cancer. The‬‬ ‫‪trial is designed with a maintenance phase treating‬‬ ‫‪patients with intedanib or placebo for 2 years.‬‬ ‫‪Phase III trial / NCT0101511‬‬ ‫‪oral triple angiokinase inhibitor‬‬ ‫‪that targets the VEGFR, PDGFR‬‬ ‫‪and the fibroblast growth factor‬‬ ‫‪receptor‬‬ ‫‪Among patients with platinum-sensitive disease,‬‬ ‫‪41% responded to therapy while those with‬‬ ‫‪platinum-resistant disease demonstrated a 29%‬‬ ‫‪response rate. Median time to progression and‬‬ ‫‪median survival time for all patients was 4.1 and‬‬ ‫‪11.9 months, respectively In other studies it seems‬‬ ‫‪that this agent is highly toxic.‬‬ ‫‪Phase II trial.‬‬ ‫‪inhibitor of VEGFR-1, -2 and -3,‬‬ ‫‪PDGFR-B and c-kit.‬‬ ‫‪Cediranib‬‬ ‫‪Many studies, too complicated‬‬ ‫‪results analysis‬‬ ‫‪multi-kinase inhibitor that targets‬‬ ‫‪the MAPK pathway or Raf/MEK/‬‬ ‫‪ERK pathway. It also inhibits the‬‬ ‫‪activity of VEGFR-1, -2 and-3 and‬‬ ‫‪PDGFR‬‬ ‫‪Sorafenib‬‬ ‫‪88‬‬ ‫‪BIBF-1120‬‬ ‫)‪(intedanib‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ Agent name Mechanism of action Research/Study Results Non-VEGF angiogenesis inhibitors Rapalogs disrupt the mTOR-dependent signaling pathway, whuch regulates essential signal transduction pathways and is involved in the coupling of growth stimuli with cell cycle progression. mTOR is involved in regulating many aspects of cell growth, including organization of the actin cytoskeleton, membrane traffic, protein degradation, PKC signaling, ribosome biogenesis and transcription NVP-BEZ235 and XL765 are dual PI3K and mTOR inhibitors, BKM120 and GDC-0941 are PI3K inhibitors, and MK-2206 is an Akt inhibitor AMG-386 currently in Phase I clinical trials first-in-class, investigational peptide-Fc fusion protein (‘peptibody’) that inhibits angiogenesis by neutralizing the interaction between the Tie2 receptor and angiopoietin 1 and 2 The median PFS was 7.2 months (Arm A), 5.7 months (Arm B) and 4.6 months (Arm C) (HR: 0.76, 80% CI: 0.59 - 0.98, p = 0.17, for treatment vs placebo). PDGF-a inhibitors PDGFR-a tyrosine kinase receptor that plays important roles in tumorigenesis and tumor progression frequently expressed in ovarian cancer IMC-3G3 IgG1 recombinant human mAb against PDGFR-a An open-label Phase II trial in ovarian cancer patients is currently accruing. Further, IMC-3G3 enhances the antitumor effects of doxorubicin in preclinical xenografts an ongoing randomized Phase II trial of PLD with or without IMC-3G3 is being conducted in platinum-resistant/ refractory ovarian cancer. Hedgehog pathway inhibitors No results are yet reported Phase II Farletuzumab (MORAb-003) The mechanism of action of farletuzumab appears mediated through complementand antibodydependent cellular cytotoxicity as well as interference with src family kinases, such as Lyn kinase. A total of 54 patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer in first relapse received weekly farletuzumab either as a single-agent or in combination with carboplatin (AUC 5-6) and taxane EC145 conjugate of folic acid and desacetylvinblastine hydrazide, also leverages the FR as a ligand 89 Results from this trial should be available by early 2011. ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Seiden, M. V., 2001, Ovarian Cancer, The Oncologist, 6, 327-332. 2. du Bois, A.et al. 1999 First line chemptherapy with epirubicin, paclitaxel, and carboplatin for advanced ovarian cancer: a phase I/II study of the Arbeitsgemeinschaft Gynakologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 17, 4651. 3. Kumaran GC, Jayson GC, Clamp AR. 2009 Antiangiogenic drugs in ovarian cancer. Br J Cancer; 100, 1-7. 4. Avastin Prescribing Information, Genentech, Inc. February 2011. 5. László Virág and Csaba Szabó 2002 The Therapeutic Potential of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Pharmacological Reviews, 54(3), 375-429. 6. McCabe N, Turner NC, Lord CJ, et al. 2006 Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition. Cancer Res; 66, 8109–8115. 7. Press JZ, De Luca A, Boyd N, et al. 2008 Ovarian carcinomas with genetic and epigenetic BRCA1 loss have distinct molecular abnormalities. BMC Cancer, 8, 17 8. Weberpals JI, Clark-Knowles KV, Vanderhyden BC. 2008 Sporadic epithelial ovarian cancer: clinical relevance of BRCA1 inhibition in the DNA damage and repair pathway. J Clin Oncol, 26, 3259–3267. 9. Turner N, Tutt A, Ashworth A. 2004 Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. Nat Rev Cancer,4, 814–819. 10. Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al. 2010 Poly(ADP)ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol ,28, 2512–2519. 11. Bookman, M.A.; Darcy, K.M.; Clarke-Pearson, D.; Boothby, R.A.; Horowitz, I.R. 2003 Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. J. Clin. Oncol., 21, 283–90. 12. Steelman LS, Stadelman KM, Chappell WH, et al. 2008 Akt as a therapeutic target in cancer. Expert Opin Ther Targets; 12,1139–1165. 13. Yap TA, Carden CP, Kaye SB. 2009 Beyond chemotherapy: targeted therapies in ovarian cancer. Nat Rev Cancer; 9, 167–181. 14. Eckstein N, Servan K, Hildebrandt B, et al. 2009 Hyperactivation of the insulin-like growth factor receptor I signaling pathway is an essential event for cisplatin resistance of ovarian cancer cells. Cancer Res; 69, 2996–3003. 15. Huang GS, Brouwer-Visser J, Ramirez MJ, et al. 2010 Insulin-like growth factor 2 expression modulates taxol resistance and is a candidate biomarker for reduced disease-free survival in ovarian cancer. Clin Cancer Res; 16, 2999–3010. 16. Gotoh O, Shimizu K, Kaneda S, Nalbantoglu J, Takeishi K, Seno T, Ayusawa D. 1990 Structural and functional analysis of the human thymidylate synthase gene. J. Biol. Chem. 265 (33), 20277– 20284. 17. Tomao F, Panici PB, Frati L, Tomao S. 2009 Emerging role of pemetrexed in ovarian cancer. Expert Rev Anticancer Ther; 9, 1727–1735. 18. clinicaltrials.gov, NCT00262990. 19. Vergote I, Calvert H, Kania M, et al. 2009 A randomised, double-blind, phase II study of two doses of pemetrexed in the treatment of platinumresistant, epithelial ovarian or primary peritoneal cancer. Eur J Cancer; 45, 1415–1423. 20. Kalli KR, Oberg AL, Keeney GL, et al. 2008 Folate receptor alpha as a tumor target in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol; 108, 619–626. 21. Ledermann J, Rustin G, Hackshaw A, et al. 2009 A randomized phase II placebo-controlled trial using maintenance therapy to evaluate the vascular targeting agent BIBF 1120 following treatment of relapsed ovarian cancer (OC). J Clin Oncol ;27, 15s, (abstr 5501). 22. Makar AP. 2000 Hormone therapy in epithelial ovarian cancer. Endocr Relat Cancer;7:85-93. 23. Bois A, Meier W, Luck HJ, et al. 2002 Chemotherapy versus hormonal treatment in platinum- and paclitaxel-refractory ovarian cancer: a randomised trial of the German Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) Study Group Ovarian Cancer. Ann Oncol;13,251-257. 24. Kristensen G, Kaern J, Baekelandt M, et al. 2008 Chemotherapy versus hormonal treatment in patients with platinum and taxane resistant ovarian cancer: A NSGO study. J Clin Oncol :26.(Abstr 5508). 90 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫הדמיה בגינקולוגיה אונקולוגית‪ :‬התוויות‬ ‫יתרונות וחסרונות‬ ‫ד"ר אמנון עמית‪ ,‬ניבאל עוואד‪ ,‬פרופ' אורה ישראל‬ ‫היחידה הגינקו‪-‬אונקולוגית והמכון לרפואה גרעינית‪ ,‬המרכז הרפואי רמב"ם‬ ‫מבוא‬ ‫סרטן במערכת המין הנשית מהווה בעיה‬ ‫משמעותית בכל חברה ברחבי העולם‪.‬‬ ‫בארה"ב בלבד מתגלים ‪ 200-250‬אלף מקרים‬ ‫חדשים מדי שנה וכ‪ 30-‬אלף נשים בשנה‬ ‫מתות כתוצאה מסרטנים גינקולוגיים‪.‬‬ ‫במאה האחרונה חלה עלייה משמעותית‬ ‫במעמדה של האישה בחברה‪ .‬מעבר לעובדה‬ ‫שהנשים משמשות ציר מרכזי בכל משפחה‬ ‫ומחזיקות בתפקידים המסורתיים של חינוך‬ ‫הילדים וניהול כלכלת הבית‪ ,‬קיימת עלייה‬ ‫תלולה במספר הנשים התופסות עמדות‬ ‫מפתח בתחומי החינוך‪ ,‬התעשייה‪ ,‬המדע‪,‬‬ ‫הרפואה ועוד‪ .‬מחלה קשה של האישה פוגעת‬ ‫בצורה משמעותית במרקם המשפחתי ובד‬ ‫בבד יוצרת בעיה חברתית וכלכלית‪ .‬לפיכך‪,‬‬ ‫מערכות הבריאות משקיעות משאבים לא‬ ‫מבוטלים בניסיון להגיע לאבחון מוקדם‬ ‫ולהתאמת טיפול מתאים לנשים עם מחלות‬ ‫כגון סרטן במערכת המין הנשית‪.‬‬ ‫בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות‬ ‫בפיתוח אמצעי הדמיה מתוחכמים לצורך‬ ‫גילוי‪ ,‬אבחון ואפיון ממאירות בדרכי המין‪ .‬קיים‬ ‫שיפור באיכות אמצעי הדמיה כגון טומוגרפיה‬ ‫ממוחשבת (‪ )CT‬ועל‪-‬קולוגרפיה (‪ ,)US‬ישנו‬ ‫שילוב הדרגתי של ‪ MRI‬ופותחה טכנולוגיה‬ ‫שחושפת מאפיינים מטבוליים באמצעות‬ ‫בדיקת ה‪ .PET-CT-‬נעשה גם שימוש הולך‬ ‫וגובר ביכולת האבחון הפולשני‪ ,‬תוך שימוש‬ ‫מוכוון באותם אמצעי ההדמיה‪ .‬מגמה זו‬ ‫גרמה למהפכה בעבודת הרופאים הקלינאים‪.‬‬ ‫ניתוחים אבחנתיים כגון "פתיחת בטן חוקרת"‬ ‫ואפילו "לפרוסקופיה אבחנתית" כמעט לא‬ ‫מבוצעים כיום‪ ,‬ומפנים את הבמה לאמצעי‬ ‫ההדמיה‪ .‬עם זאת‪ ,‬שפע האפשרויות גורם‬ ‫לעתים להזמנת בדיקות מקבילות‪ ,‬חלקן‬ ‫מיותרות‪ ,‬דבר שמעלה את עלות הטיפול‬ ‫בחולה‪.‬‬ ‫בסקירה זו ננסה להגדיר את צרכיו של‬ ‫הקלינאי בשלבים השונים של סרטן במערכת‬ ‫המין הנשית לסוגו‪ ,‬ננסה להצביע על אמצעי‬ ‫הדמיה שיכולים להועיל‪ ,‬ובמיוחד לבחון את‬ ‫מיקומה של בדיקת ה‪ PET-CT-‬בחולות עם‬ ‫ממאירות גינקולוגית‪.‬‬ ‫סרטן צוואר הרחם‬ ‫מחלה זו מהווה את הסיבה העיקרית לתמותת‬ ‫נשים בעולם מממאירות גינקולוגית‪ .‬רוב‬ ‫המקרים של סרטן זה מאובחנים במדינות‬ ‫הלא מפותחות‪ .‬המחלה נגרמת על ידי וירוס‬ ‫הפפילומה‪ ,‬והאבחנה נעשית על ידי ביופסיה‬ ‫ישירה מצוואר הרחם‪ .‬הטיפול בשלבים‬ ‫הראשונים של המחלה מורכב מניתוח רדיקלי‪,‬‬ ‫ובשלבים מתקדמים יותר משילוב של קרינה‬ ‫וכימותרפיה‪.‬‬ ‫צרכיו של הקלינאי במהלך האבחנה‪ ,‬הטיפול‬ ‫והמעקב הם‪:‬‬ ‫א‪ .‬אבחון מוקדם ומניעה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אפיון מדויק של שלב המחלה בזמן‬ ‫אבחנתה‪ ,‬על מנת להתאים את הטיפול‬ ‫הנכון (הבחירה היא בין ניתוח לבין הקרנות)‪.‬‬ ‫ג‪ .‬אבחון מוקדם של הישנות המחלה‪ ,‬כדי‬ ‫לאתר את קבוצת החולות שעדיין ניתן יהיה‬ ‫לרפא בשלב זה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬ניטור התגובה לטיפול‪.‬‬ ‫א‪ .‬אבחון מוקדם ומניעה‪:‬‬ ‫מאחר שצוואר הרחם נגיש לבדיקה‪ ,‬ביצוע‬ ‫בדיקת משטח מצוואר הרחם או אפיון וירוסים‬ ‫מהריר טוב יותר מכל בדיקת הדמיה קיימת‪.‬‬ ‫לפיכך‪ ,‬בשלב זה אין מקום לבדיקת הדמיה‬ ‫כאמצעי לגילוי מצבים טרום ממאירים או‬ ‫ממאירים מוקדמים‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אפיון מדויק של שלב המחלה בזמן‬ ‫אבחנתה‪:‬‬ ‫לאחר שאובחן סרטן צוואר רחם‪ ,‬קיימת‬ ‫חשיבות רבה לקבלת מידע מרבי לצורך‬ ‫החלטה על הטיפול המתאים‪ .‬לפיכך‪ ,‬הקלינאי‬ ‫שואל את השאלות הבאות‪:‬‬ ‫א‪ .‬האם המחלה מוגבלת לצוואר הרחם‪ ,‬ואם‬ ‫כן מה מידת מעורבות הגידול ברקמת‬ ‫הצוואר?‬ ‫ב‪ .‬האם המחלה מוגבלת לאגן?‬ ‫המחלה יכולה להתפשט מצוואר הרחם‬ ‫לפרמטריום ומשם לבלוטות הלימפה‪ .‬מחלה‬ ‫שיצאה מצוואר הרחם לכיוון הפרמטריום‬ ‫ומחלה שמערבת בצורה משמעותית את‬ ‫רקמת הצוואר‪ ,‬בדרך כלל מטופלת בהקרנות‬ ‫כדי להוריד את שיעורי ההישנות בעתיד‪.‬‬ ‫לפיכך‪ ,‬עדיף להימנע מניתוח מיותר מאחר‬ ‫‪91‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫שברוב המקרים שיעורי ההישרדות לאחר‬ ‫טיפול קרינתי זהים לאלה המושגים באמצעות‬ ‫ניתוח ולאחריו קרינה‪ ,‬בעוד שתופעות הלוואי‬ ‫רבות יותר בשילוב של קרינה וניתוח‪.‬‬ ‫הפרמטריום ורקמת הצוואר מודגמים היטב‬ ‫על ידי בדיקת ה‪ MRI-‬בעוד ש‪ CT-‬איננו רגיש‬ ‫מספיק לצוואר לצורך זה‪ .‬בדיקת ה‪PET-CT-‬‬ ‫יכולה להדגים קליטת סוכר מסומן בחומר‬ ‫רדיואקטיבי (‪ )FDG‬באזורי מחלה בצוואר‬ ‫ובפרמטריום‪ .‬סמיכות הצוואר לשלפוחית‬ ‫השתן והגדרה לא מספיק חדה של גבולות‬ ‫קליטת החומר‪ ,‬מורידים מדיוקו של אמצעי‬ ‫הדמיה זה בקביעת מידת החדירה לרקמת‬ ‫צוואר הרחם‪ .‬מספר עבודות ניסו לאפיין‬ ‫את מידת חדירת הגידול לצוואר בעזרת‬ ‫‪ )transvaginal ultrasound( TVS‬אך יכולת‬ ‫מוגבלת בזיהוי מחלה בפרמטריום מורידה‬ ‫מערכה של בדיקה זו‪ .‬לפיכך‪ ,‬בדיקת הבחירה‬ ‫בהערכת המחלה בצוואר הרחם ובאגן‬ ‫ובמידת מעורבות הגידול בשלפוחית השתן‬ ‫ובפרמטריום מודגמת בצורה הטובה ביותר על‬ ‫ידי ה‪.MRI-‬‬ ‫לזיהוי מעורבות בלוטות הלימפה בדיקת‬ ‫הבחירה היא ‪ .PET-CT‬בדיקות ה‪ CT-‬וה‪MRI-‬‬ ‫יכולות להצביע על בלוטות מוגדלות‪ ,‬אך‬ ‫אלה אינן בהכרח מעורבות בתהליך הגידולי‪.‬‬ ‫רגישות ה‪ PET-CT-‬למעורבות בלוטות הינה‬ ‫כ‪ ,70%-‬כאשר הסגוליות מגיעה ל‪.95%-‬‬ ‫נכון לרגע זה‪ PET-CT ,‬היא השיטה היעילה‬ ‫ביותר מבין אמצעי ההדמיה הקיימים‪ ,‬למרות‬ ‫הרגישות הנמוכה יחסית‪.‬‬ ‫נוכחותה של בלוטת לימפה חיובית (שקולטת‬ ‫‪ )FDG‬מצביעה בהסתברות גבוהה על מחלה‪,‬‬ ‫יש לשקול להימנע מניתוח ולשלוח את החולה‬ ‫לטיפול קרינתי‪ .‬המידע שמופק מבדיקת‬ ‫ה‪ PET-CT-‬עוזר גם לתכנון קרינה מדויק יותר‬ ‫במקרה של ממצאים חיוביים בקירות האגן‬ ‫או לאורך כלי הדם הגדולים‪ .‬העדר קליטה‬ ‫בבלוטה חשודה לא שולל לחלוטין נוכחות של‬ ‫גידול ומחייב את המנתח לבדוק בזהירות את‬ ‫האזור‪ ,‬ואולי לשלוח את הבלוטה המוגדלת‬ ‫לבדיקת חתך קפוא לפני כריתת הרחם‪.‬‬ ‫‪92‬‬ ‫גם בנוגע למעורבות מחלה מחוץ לאגן‬ ‫ה‪ PET-CT-‬עדיף על שאר אמצעי האבחנה‪.‬‬ ‫מעורבות ריאתית‪ ,‬פריטוניאלית או של מערכת‬ ‫הלימפה מחוץ לאגן מכתיבה טיפול כלל גופי‬ ‫כבר בשלב הראשון‪.‬‬ ‫ג‪ .‬אבחון מוקדם של חזרת המחלה‪:‬‬ ‫לאחר טיפול קרינתי המחלה אמורה להיעלם‬ ‫מרקמת הצוואר‪ .‬ישנם מספר רב של עבודות‬ ‫שמצביעות על כך שהדגמת קליטה של ‪FDG‬‬ ‫ב‪ PET-CT-‬ברקמת צוואר הרחם שלושה‬ ‫חודשים מסיום הטיפול מעידה על מחלה‬ ‫פעילה‪ ,‬ולפיכך ההמלצה היא לבצע כריתת‬ ‫רחם‪ .‬ניתן‪ ,‬כמובן‪ ,‬לאשר זאת על ידי ביופסיה‬ ‫ישירה‪.‬‬ ‫כאשר קיימת חזרה של ממצא בכיפת‬ ‫הנרתיק‪ ,‬פעמים רבות אנו מעדיפים לאפיין‬ ‫את מיקומו של הגוש ומידת המעורבות של‬ ‫שלפוחית השתן והרקטום על ידי בדיקת ‪,MRI‬‬ ‫שתעזור בהמשך גם לתכנון הליך הכירורגי‬ ‫הנכון‪.‬‬ ‫נוכחותה של מחלה חוץ אגנית בזמן אבחון‬ ‫של הישנות המחלה תכתיב למעשה טיפול‬ ‫פליאטיבי ותעזור למנוע ניתוח רדיקלי‪.‬‬ ‫לסיכום‪:‬‬ ‫השאלות שנשאלות על ידי הקלינאי‪:‬‬ ‫א‪ .‬האם יש מקום לבדיקת הדמיה‬ ‫כ‪?Screening-‬‬ ‫ב‪ .‬אילו בדיקות כדאי לבצע בזמן אבחון‬ ‫המחלה?‬ ‫ג‪ .‬באילו בדיקות כדאי להשתמש במהלך‬ ‫המעקב?‬ ‫ד‪ .‬באילו בדיקות כדאי להשתמש לאפיין‬ ‫חזרת מחלה?‬ ‫א‪ .‬אבחון מוקדם ו‪:Screening-‬‬ ‫רוב סרטני הרחם מאובחנים בשלבים מוקדמים‬ ‫של המחלה‪ ,‬ולכן אין היגיון בביצוע תוכנית‬ ‫סקירה לכלל האוכלוסייה‪ .‬בדיקת ‪ TVS‬במהלך‬ ‫בדיקה שנתית יכולה להצביע על מצב טרום‬ ‫ממאיר או ממאיר לפי עובי הרירית‪ .‬זמינותה‬ ‫ועלותה של בדיקה זו מכתיבים את השימוש‬ ‫בה כאמצעי היעיל ביותר לגילוי מוקדם של‬ ‫סרטן הרחם‪ .‬עובי רירית תקין לאישה לאחר‬ ‫גיל הפסקת הווסת הוא כחמישה מילימטר‪.‬‬ ‫הרגישות של גילוי רירית מעובה לאבחון סרטן‬ ‫הרחם היא גבוהה ומגיעה ל‪ 95%-‬אך הסגוליות‬ ‫נמוכה בהרבה‪ .‬פוליפים רחמיים‪ ,‬שרירנים‬ ‫ושינויים הנגרמים מנטילת תכשירים הורמונליים‬ ‫כגון טמוקסיפן הם הסיבה העיקרית להורדת‬ ‫רמת הסגוליות של הבדיקה‪ .‬ניתן לשפר את‬ ‫רמת הדיוק בעזרת הזרקת נוזל לחלל הרחם‪.‬‬ ‫כיום בדיקות ההדמיה היעילות בדירוג סרטן‬ ‫צוואר הרחם ו‪/‬או אבחון חזרתו‪ ,‬הן ‪PET-CT‬‬ ‫ו‪ PET-CT .MRI-‬יעילה באיתור מחלה בבלוטות‬ ‫לימפה ובגילוי אתרי מחלה חוץ אגניים‪ ,‬בדיקת‬ ‫‪ MRI‬מגדירה בצורה הטובה ביותר את מימדי‬ ‫הגידול ומידת החדירה לרקמת הצוואר‪,‬‬ ‫לפרמטריום ולאברי אגן סמוכים‪.‬‬ ‫‪ MRI‬מדגים היטב את החלל ואת שריר‬ ‫הרחם‪ .‬למרות זאת‪ ,‬הנגישות הקלה יחסית‬ ‫לרחם ולצוואר והיכולת לבצע ביופסיות‬ ‫שרוול (פיפל) וסקירה אנדוסקופית של הרחם‬ ‫(היסטרוסקופיה) גרמו לכך שבכל חשד‬ ‫לפתולוגיה רחמית ב‪ TVS-‬האישה מופנית‬ ‫לביצוע ביופסיה או היסטרוסקופיה‪ ,‬ובכך‬ ‫מאובחנת באופן אמין ומהיר‪.‬‬ ‫זוהי הממאירות הגניקולוגית השכיחה ביותר‪.‬‬ ‫ברוב מקרי סרטן הרחם הגילוי הוא מוקדם‬ ‫והפרוגנוזה טובה‪ .‬סוגי ממאירות כגון ‪Clear‬‬ ‫‪ cell‬ו‪ Serous papillary-‬מתנהגים בצורה‬ ‫אגרסיבית והפרוגנוזה שלהם פחות טובה‬ ‫בצורה משמעותית‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אפיון המחלה בזמן אבחונה‪:‬‬ ‫סרטן הרחם‬ ‫בדרך כלל החולה מגיעה עם אבחנה‬ ‫היסטולוגית מביופסיה תוך‪-‬רחמית‪ .‬האבחנה‬ ‫מכילה את סוג הגידול ודרגת ההתמיינות‬ ‫שלו‪ .‬בגידולים עם מבנה בלוטי רגיל ורמת‬ ‫התמיינות טובה‪ ,‬ההסתברות לנוכחות מחלה‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫חוץ‪-‬רחמית נדירה‪ ,‬ולכן ברוב המקרים אין‬ ‫צורך בבדיקת הדמיה נוספת‪ .‬כאשר דרגת‬ ‫ההתמיינות גרועה ו‪/‬או כאשר מדובר בסרטן‬ ‫מסוג אגרסיבי יותר‪ ,‬יש מקום לשקול ביצוע‬ ‫בדיקת הדמיה כלל גופית כדי לשלול מחלה‬ ‫בבלוטות לימפה ו‪/‬או גרורות מרוחקות‪ ,‬אשר‬ ‫לפעמים יכתיבו טיפול ראשוני שונה‪.‬‬ ‫מאחר שכריתה או דגימה של בלוטת לימפה‬ ‫במקרה של סרטן הרחם לא הראתה יתרון‬ ‫משמעותי מבחינת תוחלת החיים‪ ,‬לא נהוג‬ ‫להשתמש בבדיקות הדמיה שגרתיות‪ .‬מטרת‬ ‫הבדיקה בסרטן אגרסיבי היא לשלול גרורות‬ ‫בכבד או באומנטום וכיוצא בזה‪ .‬לצורך זה‪,‬‬ ‫כנראה שבדיקת ‪ CT‬חזה‪ ,‬בטן ואגן עונה על‬ ‫רוב צורכי הקלינאי‪.‬‬ ‫ג‪ .‬מעקב ואפיון חזרת המחלה‬ ‫לחולות עם סרטן רחם ‪ stage I‬שיעורי החזרה‬ ‫נמוכים‪ ,‬ולכן אין הצדקה קלינית וכלכלית‬ ‫להשתמש בבדיקת הדמיה נוספת במהלך‬ ‫המעקב‪.‬‬ ‫מקום ההישנות העיקרי הינו הנרתיק‪ ,‬ולכן ניתן‬ ‫להשתמש בבדיקה גינקולוגית פשוטה לצורך‬ ‫אבחנה זו‪ .‬כאשר מוכחת חזרה של המחלה‪,‬‬ ‫‪ MRI‬יכול לאפיין את מיקומה ואת קיום‬ ‫ומידת מעורבות האיברים הסמוכים‪ .‬כאשר‬ ‫נשקלת האפשרות של התערבות כירורגית‬ ‫נרחבת הכוללת כריתה ושחזור של חלק‬ ‫ממערכת העיכול ו‪/‬או השתן‪ ,‬יש ערך בבדיקת‬ ‫ה‪ PET-CT-‬לשלילת מחלה חוץ‪-‬אגנית‪.‬‬ ‫סרטן השחלה‬ ‫סרטן השחלה הוא התחום המאתגר הגדול‬ ‫ביותר בפני הגינקו‪-‬אונקולוג‪ .‬סרטן זה‬ ‫אחראי למרבית שיעורי התמותה בחולות עם‬ ‫ממאירות גינקולוגית בעולם המערבי‪ ,‬בעיקר‬ ‫בגלל הגילוי המאוחר יחסית של המחלה‪.‬‬ ‫ברוב החולות הטיפול כולל ניתוח נרחב‬ ‫שמטרתו להסיר רקמה גידולית בבטן ובאגן‪,‬‬ ‫ואחר כך טיפול כימי משלים‪ .‬למרות הטיפול‬ ‫האגרסיבי‪ ,‬בכ‪ 75%-‬מהחולות נצפית חזרה‬ ‫של המחלה‪ .‬לכן ברוב המקרים הטיפול כולל‬ ‫קווים כימותרפיים נוספים‪ .‬רק במקרה של‬ ‫חזרת מחלה מאוחרת וממוקמת נשקלת שוב‬ ‫הגישה הכירורגית‪.‬‬ ‫צרכיו של הקלינאי בשלבים השונים הם‪:‬‬ ‫א‪ .‬גילוי מוקדם של המחלה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אפיון המחלה וקבלת מידע מרבי לגבי‬ ‫מעורבות איברים מרוחקים‪.‬‬ ‫ג‪ .‬ניטור הטיפול במהלך המחלה‪.‬‬ ‫ד‪ .‬אפיון חזרת המחלה לצורך התאמת‬ ‫הטיפול‪.‬‬ ‫א‪ .‬גילוי מוקדם של המחלה‬ ‫לא קיימת כיום בדיקת הדמיה שהצליחה‬ ‫לשנות את שיעורי ההישרדות במסגרת‬ ‫תוכנית סקירה לאוכלוסייה הכללית וגם לא‬ ‫לאוכלוסיות בסיכון גבוה‪ .‬המדיניות הנוכחית‬ ‫היא לבצע ‪ TVS‬כל שישה חודשים באוכלוסייה‬ ‫בסיכון גבוה‪ ,‬למרות העובדה שבדיקה זו לא‬ ‫הוכחה כיעילה בשיפור שיעורי ההישרדות‬ ‫של החולות‪ .‬ברוב המקרים כאשר מתגלית‬ ‫שחלה עם סימני ממאירות‪ ,‬המחלה נמצאת‬ ‫כבר מעבר לשחלה‪ .‬עם זאת‪ ,‬אין בידינו כרגע‬ ‫בדיקת שגרה טובה יותר‪.‬‬ ‫לצורך האבחנה המבדלת בין ממצא שחלתי‬ ‫שפיר לממאיר‪ ,‬האמצעי האבחנתי היעיל‬ ‫ביותר הינו ה‪ .TVS-‬סמנים מורפולוגיים כגון‬ ‫נוכחות פפילות‪ ,‬ספטות או אזורים סולידיים‬ ‫מרמזים על הסתברות גבוהה לממאירות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אפיון המחלה בזמן הגילוי‬ ‫כאשר מאובחן סרטן שחלה השאלות‬ ‫שנשאלות על ידי הקלינאי הן‪:‬‬ ‫‪ .1‬האם ניתן להגיע להפחתה מלאה?‬ ‫‪ .2‬האם יש מעורבות של איברים סמוכים‬ ‫שיצדיקו הכנסת צוותים נוספים‪ ,‬כגון‬ ‫כירורג או אורולוג‪ ,‬לצורך השגת הפחתה‬ ‫מלאה‪ ,‬תוך כריתת לולאות מעי‪ ,‬כריתת‬ ‫חלק מהסרעפת או כריתת גרורות בכבד‬ ‫ובטחול‪.‬‬ ‫הבדיקה השכיחה ביותר העונה על שאלות‬ ‫אלה היא ‪ CT‬בטן ואגן עם חומר ניגוד‪,‬‬ ‫המדגימה היטב את מערכת העיכול ואת‬ ‫לסיכום‪:‬‬ ‫לסרטן הרחם פרוגנוזה טובה ברוב המקרים‪,‬‬ ‫ולכן הערך המוסף של בדיקות ההדמיה מוטל‬ ‫בספק‪ .‬האבחנה נעשית בדרך כלל בשילוב‬ ‫של ‪ TVS‬וביופסיית שרוול‪ ,‬ללא צורך בבדיקות‬ ‫הדמיה מתוחכמות‪ .‬במקרה של סוגי גידול‬ ‫אגרסיביים‪ CT ,‬יכול לספק תמונה ראשונית‬ ‫סבירה לגבי האפשרות של מחלה חוץ‪-‬‬ ‫רחמית‪ .‬במקרים של חזרת המחלה‪ ,‬שילוב‬ ‫של ‪ PET-CT‬ו‪ MRI-‬יספק את המידע הדרוש‬ ‫לצורך אפיון החזרה ותכנון הטיפול‪.‬‬ ‫בת ‪ ,54‬עם סרטן שחלה שאובחן לפני חמש שנים‪ .‬נותחה וסיימה טיפול כימי והקרנות‪ .‬מזה מספר חודשים עלייה‬ ‫מתונה בערכי סמני סרטן בדם‪ .‬בבדיקת ‪ PET-CT‬לאחר הזרקת ‪ FDG‬מודגמת קליטה פתולוגית מוקדית‪ ,‬בעוצמה‬ ‫בינונית‪ ,‬באגן עליון מימין (א‪ ,‬חץ) ממוקמת בחתכי הבדיקה המשולבת (ב) לקשרית פריטונאלית קטנה (חץ)‪.‬‬ ‫הממצאים מעידים על גרורה פריטונאלית‪.‬‬ ‫‪93‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫השופכנים ונותנת למנתח מידע בסיסי חשוב‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬יכולתו של ה‪ CT-‬להדגים זריעה של‬ ‫נגעים פריטונאליים קטנים ו‪/‬או סרעפתיים‬ ‫מוגבלת‪ .‬נוכחות נגעים כאלה יכולה להכתיב‬ ‫טיפול כימי מקדים לפני ניתוח‪ .‬ל‪ MRI-‬יש‬ ‫יתרון על פני ה‪ CT-‬אך עלותו וזמינותו כבדיקה‬ ‫נוספת הופכות את השימוש בו למקרה פרטני‬ ‫בלבד ולא כבדיקה שגרתית לכלל החולות‬ ‫לפני ניתוח‪.‬‬ ‫כמובן שה‪ TVS-‬הינו בדיקת הבחירה לאפיון‬ ‫המסה האגנית‪ ,‬עם או בלי מדידת זרימת‬ ‫דם‪ ,‬ולכן ברוב המקרים בדיקה זו היא הכלי‬ ‫העיקרי באבחון פתולוגיה שחלתית‪ .‬חסרונה‬ ‫הוא בכך שהיא אינה נותנת אינפורמציה לגבי‬ ‫קיום מחלה בבטן המרכזית והעליונה‪ ,‬ולפיכך‬ ‫ברוב המקרים שילוב של ‪ CT‬ו‪ TVS-‬הוא‬ ‫הבחירה בשלב אבחון המחלה‪.‬‬ ‫ה‪ PET-CT-‬מצביע על מחלה ממוקמת‪ ,‬יש‬ ‫היגיון בניסיון נוסף של הפחתה כירורגית של‬ ‫המחלה ואחר כך המשך טיפול כימי‪ .‬כאשר‬ ‫ה‪ PET-CT-‬מצביע על מחלה מפושטת‪ ,‬הטיפול‬ ‫המומלץ הוא קו כימי נוסף‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫אין כיום אמצעי הדמיה יעיל לגילוי מוקדם של‬ ‫סרטן השחלה‪ .‬בדיקת הבחירה לאפיון ממצא‬ ‫שחלתי היא ה‪ .TVS-‬בדיקת הבחירה לאפיון‬ ‫המחלה ומידת התפשטותה היא ‪ CT‬בטן ואגן‪,‬‬ ‫שיכול להדגים פיזור בחלל הבטן ומספק‬ ‫מידע טרום ניתוחי חשוב לגבי מעורבות‬ ‫איברים סמוכים‪ .‬כאשר קיים חשד לחזרה‬ ‫של המחלה‪ ,‬מבוצעת שוב בדיקת ‪ ,CT‬בעיקר‬ ‫עקב זמינותה ועלותה‪ .‬חשד למחלה מפושטת‬ ‫יכתיב טיפול כימי נוסף‪ .‬כאשר ה‪ CT-‬מצביע‬ ‫על מחלה ממוקמת‪ ,‬מבוצע ‪ PET-CT‬לצורך‬ ‫אישור הערכה זו‪ .‬במחלה ממוקדת יש לשקול‬ ‫ניסיון הפחתה כירורגי חוזר‪ .‬במחלה מפושטת‬ ‫החולה מופנית לקו טיפול כימותרפי נוסף‪.‬‬ ‫ג‪ .‬ניטור הטיפול במהלך הטיפול‬ ‫לאחר הניתוח החולה עוברת טיפול כימי‪.‬‬ ‫הניטור העיקרי במהלך הטיפול הוא בעזרת‬ ‫סמני הסרטן‪ .‬כאשר הסמנים אינם יורדים‬ ‫(כביטוי לתגובה לטיפול)‪ ,‬בדיקת הבחירה‬ ‫הראשונה היא ‪ CT‬מהסיבות שהוזכרו לעיל‪.‬‬ ‫ד‪ .‬אפיון חזרת המחלה‬ ‫ב‪ 75%-‬מהחולות אנו צופים חזרה של סרטן‬ ‫השחלות‪ .‬החזרה בדרך כלל מאופיינת על ידי‬ ‫עליית ערך הסמן בדם ואז נשאלת השאלה‬ ‫האם מדובר בחזרה מוגבלת או מפושטת‪ .‬גם‬ ‫במקרה זה הבדיקה הנפוצה היא ‪ .CT‬מאחר‬ ‫שחלק נכבד מהישנויות המחלה הן בחלל‬ ‫הבטן‪ ,‬בסמוך ללולאות מעי‪ ,‬יש חשיבות רבה‬ ‫למידע על מעורבות מערכת העיכול בתהליך‪.‬‬ ‫פעמים לא מעטות ה‪ CT-‬לא מדגים מחלה‬ ‫או שאינו ניתן לפענוח חד‪-‬משמעי‪ .‬במקרה‬ ‫כזה‪ ,‬בדיקת הבחירה הינה ה‪ - PET-CT-‬בדיקה‬ ‫הרגישה יותר לאיתור ואפיון הנגעים‪ .‬כאשר‬ ‫‪94‬‬ ‫בת ‪ ,56‬סרטן צוואר הרחם בזמן האבחנה הראשונית‪ .‬לפני טיפול‪ .‬בבדיקת ‪ FDG-PET/CT‬שנעשתה לצורך דירוג‬ ‫המחלה‪ ,‬מודגמת קליטה פתולוגית בולטת באגן מרכזי וקליטות פתולוגיות מוקדיות נוספות בבטן מרכזית ובבטן‬ ‫תחתונה‪ ,‬באגן ובמפשעה משמאל (א)‪ ,‬הממוקמות בחתכי הבדיקה המשולבת (ב) לגידול הראשוני (חץ אורכי)‬ ‫ולבלוטות לימפה בשרשרת הפרה‪-‬אאורטלית ופרה‪-‬איליאקלית ומפשעתיות (חץ אופקי)‪ .‬הממצאים מעידים על סרטן‬ ‫צוואר הרחם מתקדם עם פיזור גרורתי לבלוטות לימפה בבטן‪ ,‬באגן ובמפשעות‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪3. Permuth-Wey J, Sellers TA. Epidemiological evidence‬‬ ‫‪for reproductive and hormonal factors in relation‬‬ ‫‪to the risk of epithelial ovarian malignancies. Acta‬‬ ‫‪Obstet Gynecol Scand 2004;83(9):783-95.‬‬ ‫‪4. Schink JC, Rademaker AW, Miller DS, et al.‬‬ ‫;‪Tumor size in endometrial cancer. Cancer 1991‬‬ ‫‪67(11):2791-4.‬‬ ‫‪1. Ellenson LH, Wu TC. Focus on endometrial and‬‬ ‫‪cervical cancer. Cancer cell 2004;5(6):533-8.‬‬ ‫‪2. Peters WA 3rd, Liu PY, Barrett RJ 2nd, et al.‬‬ ‫‪Concurrent chemotherapy and pelvic radiation‬‬ ‫‪therapy compared with pelvic radiation therapy alone‬‬ ‫‪as adjuvant therapy after radical surgery in high risk‬‬ ‫‪early stage cancer of cervix. J Clin Oncol 2000;18(8):‬‬ ‫‪1606-13.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫חידושים בטיפול קרינתי לממאירויות‬ ‫גינקולוגיות ‪ -‬ממאירות צוואר הרחם‬ ‫ורירית הרחם‬ ‫ד"ר אורית קידר‪-‬פרסון‪ ,‬ד"ר רוקסוליאנה אבדאח‪-‬בורטניאק‬ ‫יחידת הקרינה‪ ,‬המכון האונקולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי רמב"ם‪ ,‬בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬ ‫הקדמה‬ ‫הטיפול הקרינתי (רדיותרפיה) הינו חלק‬ ‫חשוב בטיפול בממאיריות גינקולוגיות‪:‬‬ ‫כטיפול משלים לטיפול הניתוחי‪ ,‬כטיפול‬ ‫בלעדי וכטיפול להקלה בתסמינים במקרים‬ ‫של מחלה מפושטת‪ .‬הטיפול הקרינתי ניתן‬ ‫בדרך כלל בשני אופנים‪ :‬טלתרפיה (קרינה‬ ‫חיצונית לאגן‪ ,‬בטן‪-‬אגן) וברכיתרפיה (קרינה‬ ‫מקומית תוך‪-‬חללית או תוך‪-‬רקמתית)‪ .‬גורמים‬ ‫הקובעים את מכלול הטיפול הקרינתי הינם‪:‬‬ ‫סוג הממאירות‪ ,‬טיפול משלים או טיפול‬ ‫בלעדי‪ ,‬דרגת המחלה‪ ,‬ושיקולים קליניים כמו‬ ‫מצב תפקודי של המטופלת ומחלות רקע‪.‬‬ ‫כיום בעזרת הטכניקות החדשניות המשמשות‬ ‫ברדיותרפיה (טלתרפיה וברכיתרפיה) ניתן‬ ‫להקרין בצורה יותר מדויקת וממוקמת את‬ ‫אתר המחלה הגידולית‪ ,‬ולעתים אף מתן‬ ‫מנה גדולה יותר‪ ,‬תוך הימנעות או הפחתה‬ ‫של מנת הקרינה לרקמות בריאות סמוכות‪.‬‬ ‫מכאן שבעזרת טכניקות אלה ניתן להעלות‬ ‫את המדד הטיפולי (‪ )Therapeutic ratio‬של‬ ‫הטיפול הקרינתי‪.‬‬ ‫בפרק זה נדון בטיפול הקרינתי (חיצוני‬ ‫ותוך‪-‬חללי) למטרת ריפוי סרטן צוואר‬ ‫הרחם ובסרטן רירית הרחם (אנדומטריום)‬ ‫ובחידושים של הטיפול למטרה זו‪.‬‬ ‫החשיבות של הערכה דימותית‬ ‫קדם‪-‬טיפולית בסרטן צוואר הרחם‬ ‫למרות ששלב המחלה נקבע על ידי שיטת‬ ‫‪ - FIGO‬המבוססת על הערכה קלינית ולא‬ ‫דימותית של המחלה ‪ -‬במהלך תכנון הטיפול‬ ‫הקרינתי יש צורך בשימוש מושכל של‬ ‫אמצעי דימות‪ .‬כיום‪ ,‬תהודה מגנטית (‪)MRI‬‬ ‫של האגן נחשבת לאמצעי היעיל ביותר‬ ‫לקביעת מעורבות של רקמות רכות סביב‬ ‫הרחם (‪ )Parametrium‬ויכולה לסייע רבות‬ ‫בתכנון הקרינה [‪ .]1-3‬נמצא כי בעד כ‪81%-‬‬ ‫מהחולות אצלן קיימת מעורבות ‪Parametrium‬‬ ‫היו‪ ,‬בנוסף‪ ,‬בלוטות מעורבות גם באגן [‪.]4‬‬ ‫טומוגרפיה ממוחשבת מומלצת על ידי‬ ‫ה‪National Comprehensive( NCCN-‬‬ ‫‪ )Cancer Network‬להערכה משלב ‪FIGO IB1‬‬ ‫ומעלה‪ ,‬וניתנת כאפשרות בחירה להערכה של‬ ‫שלבים מוקדמים משלב זה [‪.]1‬‬ ‫שימוש בהדמיית איזוטופים בבדיקה מסוג‬ ‫‪FDG PET CT (Fluorodeoxyglucose Positron‬‬ ‫‪Eemission Tomography- computed‬‬ ‫‪ )tomography‬מומלץ לשם הערכה של‬ ‫מעורבות בלוטות לימפה והערכת קיומן של‬ ‫גרורות מרוחקות‪ .‬יש לזכור כי הבדיקה אינה‬ ‫רגישה לנגעים בקוטר הקטן מחמישה מ"מ‬ ‫[‪ .]1,5‬אמצעי דימות אלה מסייעים בקביעת‬ ‫מנת הקרינה הנדרשת‪ ,‬בתכנון ובתזמון מועד‬ ‫הברכיתרפיה ובקביעת גודל השדה‪ .‬בדיקות‬ ‫אלה מסייעות להחלטה אם הטיפול הקרינתי‬ ‫המיועד יינתן בשילוב עם כימותרפיה [‪.]1,6‬‬ ‫הצורך בדימות מדויק משמעותי בזמן תכנון‬ ‫הקרינה בטיפולים חדשניים של ‪IMRT‬‬ ‫(‪)Intensity Modulated Radiation Therapy‬‬ ‫ו‪,)Image Guided Radiation Therapy( IGRT-‬‬ ‫שבהם הנפח המוקרן נקבע על סמך סימון‬ ‫שנעשה על חתכי דימות תלת מימד (לרוב‬ ‫טומוגרפיה מחשבית)‪ ,‬ולא גבולות שדה‬ ‫הנקבעים על סמך נקודות ציון גרמיות (‪Bony‬‬ ‫‪ .)landmarks‬ניתן לבצע איחוי (‪ )Fusion‬של‬ ‫שיטות הדמיה (כגון ‪ PET CT‬עם בדיקת‬ ‫טומוגרפיה מחשבית שנועדה לתכנון קרינה)‬ ‫וכך לסמן נפח מטרה (כגון בלוטות לימפה‬ ‫מעורבות) [‪.]3,7‬‬ ‫חידושים בטיפול קרינתי‬ ‫פיתוח טכנולוגיות חדשות‪ ,‬כגון שימוש‬ ‫באמצעי הדמיה לביצוע טיפול מונחה (‪(IGRT‬‬ ‫או טיפול קרינתי בעל פיזור מנה לא הומוגני‬ ‫(‪ ,)IMRT‬מאפשר לבצע תכנון טיפול מתוחכם‬ ‫וטיפול מדויק‪ .‬בשתי השיטות נדרש וידוא‬ ‫של תנוחת החולה‪/‬נפח מטרה טרם הטיפול‬ ‫הקרינתי (לעתים לפני כל מנה טיפולית‪,‬‬ ‫במהלך הטיפול או לפרקים)‪.‬‬ ‫בשיטת ‪ IGRT‬וידוא מנח החולה‪/‬נפח מטרה‬ ‫יכול להתבצע בצורה דו‪-‬מימדית (רוחב‪,‬‬ ‫גובה) או תלת‪-‬מימדית (רוחב‪ ,‬גובה ועומק)‬ ‫בעזרת דימות של צילומי רנטגן‪ ,‬על‪-‬קול‬ ‫גרפיה (עק"ג)‪ ,‬טומוגרפיה מחשבית או תהודה‬ ‫מגנטית‪ .‬השוואה של ממצאי הדימות לתוכנית‬ ‫הטיפול המקורית מאפשרת בקרה וכוונון של‬ ‫‪95‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫שדות הקרינה‪ ,‬ובכך מאפשרת דיוק מרבי‬ ‫בכיסוי נפח המטרה והפחתה בחשיפה של‬ ‫רקמות סמוכות בריאות [‪.]8‬‬ ‫הטיפולים הללו נקראים טיפול קרינתי‬ ‫קונפורמי (‪ ,)conformal‬וזאת בעזרת שימוש‬ ‫במכשירי קרינה חדשניים המכילים צמצם‬ ‫אלומה רב‪-‬עלעלים (‪Multileaf collimators -‬‬ ‫‪ ,)MLF‬המאפשר בניית שדות קרינה בעלי‬ ‫צורה בלתי סדירה‪ ,‬שמתאימה לנפח המטרה‬ ‫(בניגוד למה שהתאפשר במאיצים הישנים)‪.‬‬ ‫שימוש באמצעי דימות תלת‪-‬מימדיים‬ ‫מאפשרים לרופא הקרינה לסמן (‪)Delineate‬‬ ‫את נפח המטרה (גידול‪ ,‬בלוטות לימפה)‬ ‫ואיברים סמוכים בסיכון (‪.)Organ at risk‬‬ ‫לדוגמה‪ ,‬בהקרנת האגן הקטן איברים בסיכון‬ ‫הם החלחולת ושלחוף השתן [‪ .]8‬מידע זה‬ ‫מוזן לתוך המערכות לתכנון הטיפול ומשמש‬ ‫את הפיזיקאים והדוזימטריסטים לצורך תכנון‬ ‫מנות הקרינה ומספר שדות הקרינה‪ .‬טרם‬ ‫הטיפול הקרינתי‪ ,‬מערכות אלה מאפשרות‬ ‫לנבא את מנת הקרינה של כל נפח שסומן‬ ‫בעזרת מפה של פיזור מנות ובעזרת עקומות‬ ‫(‪.)Dose-volume histogram - DVH‬‬ ‫השימוש בשיטות אלה כרוך בהשקעת זמן‬ ‫רב יותר לתכנון ודורש כוח אדם מיומן (רופאי‬ ‫קרינה‪ ,‬פיזיקאים‪ ,‬דוזימטריסטים‪ ,‬טכנאי‬ ‫קרינה)‪ .‬יש חשיבות רבה להערכה מדויקת של‬ ‫גודל הגידול הראשוני‪ ,‬לידע ולהבנה של נתיב‬ ‫התפשטות המחלה‪ ,‬פיזור לימפתי ואזורים‬ ‫שכיחים להישנות‪ .‬זאת משום שיש צורך‬ ‫להבטיח כיסוי נאות של נפח הטיפול‪ ,‬שכן‬ ‫סימון מצומצם יתר על המידה וחוסר ידע לגבי‬ ‫תנודות אפשריות של איברים בזמן הטיפול‬ ‫עלול להביא לכיסוי חלקי בלבד של נפח‬ ‫המטרה [‪ .]9‬מכאן‪ ,‬שלהערכה מדויקת של‬ ‫דרגת המחלה באמצעי הדימות המשמשים‬ ‫לשם דירוג שלב המחלה יש חשיבות רבה‬ ‫בתכנון שדה הקרינה‪ .‬טכניקות חדשניות אלה‬ ‫משמשות כיום במספר רב של בתי חולים‬ ‫לטיפול במגוון ממאירויות‪ ,‬כולל ממאירויות‬ ‫גינקולוגיות‪.‬‬ ‫‪96‬‬ ‫עקרונות הטיפול בממאירות‬ ‫קשקשית של צוואר הרחם‬ ‫הסוג ההיסטולוגי השכיח בממאירות של‬ ‫צוואר הרחם הוא סרטן קשקשי [‪ .]10‬מבחינת‬ ‫מאפיינים רדיו‪-‬ביולוגיים נחשבת ממאירות זו‬ ‫כרגישה לקרינה (מדד רדיוביולוגי‪ :‬יחס אלפא‪-‬‬ ‫בטא שווה בקירוב ל‪ 10-‬גריי)‪ .‬מכאן החשיבות‬ ‫של הטיפול הקרינתי בממאירות זו‪.‬‬ ‫התכונות של רקמת הלדן וצוואר הרחם‬ ‫מאפשרות להגיע למנות קרינה גבוהות‬ ‫מאוד בטרם ייגרם נזק קרינתי חריף‪ ,‬כאשר‬ ‫הסבילות של הלדן מוגדרת כ‪ 90-‬גריי לפני‬ ‫היווצרות כיבים ו‪ 100-‬גריי לפני היווצרות‬ ‫פיסטולה [‪ .]11‬חשוב לזכור שהסבילויות של‬ ‫החלחולת ושלחוף השתן‪ ,‬הנמצאים בסמיכות‪,‬‬ ‫נמוכות בהרבה‪ .‬הקרנה של יותר מ‪30%-‬‬ ‫מנפח החלחולת ביותר מ‪ 70-‬גריי גורמת‬ ‫לתופעות לוואי משמעותיות‪ ,‬שאף מתגברות‬ ‫אם הטיפול הניתן הוא כימותרפי‪-‬קרינתי‬ ‫משולב [‪ .]8‬טיפול בברכיתרפיה באזור זה‬ ‫מאפשר מתן מנות גבוהות לנפח המטרה‬ ‫בצורה מדויקת ויצירת מפל מנות עם הפרשים‬ ‫משמעותיים‪ .‬מכאן התפתחה המחשבה שיש‬ ‫להביא את החידושים הטכנולוגיים גם לתחום‬ ‫הברכיתרפיה‪ ,‬וכיום משתמשים במערכות‬ ‫טיפול חדשניות תלת‪-‬מימדיות לתכנון טיפולי‬ ‫ברכיתרפיה [‪.]7‬‬ ‫עקב התכונות הרדיו‪-‬ביולוגיות של הרקמה‬ ‫הגידולית‪ ,‬יש חשיבות רבה לרצף הטיפול‬ ‫הקרינתי (ללא הפסקות בטיפול) ולמשך כולל‬ ‫קצר של הטיפול [‪ .]11,12‬ההמלצות של‬ ‫ה‪]12[ American Brachytherapy Society-‬‬ ‫הן שהזמן הכולל של הטיפול לא יעלה על‬ ‫שמונה שבועות‪ ,‬כיוון שהארכת זמן הטיפול‬ ‫או הפסקות במהלך הטיפול יכולות להשפיע‬ ‫לרעה על שיעורי חזרה מקומית ושרידות‬ ‫לחמש שנים [‪.]12‬‬ ‫מנות הקרינה הדרושות כשמדובר בטיפול‬ ‫בלעדי גבוהות יותר מהמנות הניתנות בטיפול‬ ‫משלים (נפח המטרה גדול יותר וקיימת מחלה‬ ‫מאקרוסקופית)‪ ,‬ויש חשיבות לגודל הממצא‬ ‫ולצורתו (שטוח‪ ,‬מתבלט פנימה)‪ .‬לדוגמה‪,‬‬ ‫אם מדובר בגידול גדול מארבעה ס"מ‬ ‫(‪ )Bulky disease‬מומלץ על פי רוב להתחיל‬ ‫בטיפול קרינתי חיצוני לאגן‪ .‬במהלך הטיפול‬ ‫הקרינתי החיצוני יש לבצע הערכה גינקולוגית‬ ‫מדוקדקת (בדיקה בי‪-‬מנואלית) להערכה של‬ ‫גודל הגידול והגיאומטריה שלו‪ ,‬ובכך לתזמן‬ ‫את מועד הברכיתרפיה בהקדם האפשרי‬ ‫[‪.]1,12,13‬‬ ‫כאשר מדובר בשדה קרינתי מורחב‬ ‫בגלל מעורבות של בלוטות לימפה פרה‪-‬‬ ‫אאורטליות‪ ,‬במצבים אלה נפח המעי החשוף‬ ‫לקרינה גדל ובכך גם יורדת הסבילות של‬ ‫המעי‪ .‬שימוש בטכניקות מתקדמות כמו ‪IMRT‬‬ ‫מאפשר טיפול בו‪-‬זמני של בלוטות אגניות‬ ‫ובלוטות פרה‪-‬אאורטליות תוך הקטנה של‬ ‫משך הטיפול ושיעור תופעות הלוואי [‪.]8‬‬ ‫ההתוויות לטיפול כימותרפי משולב עם‬ ‫קרינה כוללות‪ :‬בלוטות הלימפה מעורבות‪,‬‬ ‫שוליים ניתוחיים מעורבים ו‪/‬או מעורבות‬ ‫של ה‪ .]1[ Parametrium-‬הטיפול המקובל‬ ‫הוא בשילוב עם ציספלטין‪ ,‬והוא מתבסס על‬ ‫מחקרים גדולים שהדגימו יתרון בשרידות‬ ‫[‪.]14-17‬‬ ‫במחלה מתקדמת מקומית‪ ,‬לעתים קרובות‬ ‫קיימת נסיגה משמעותית בגודל הגידול‪,‬‬ ‫המתרחשת בשבועות הראשונים של הטיפול‬ ‫המשולב (כמותרפיה וקרינה)‪ ,‬בשיעור של‬ ‫‪ 60%‬עד ‪ 80%‬מנפח הגידול [‪ .]18,19‬אם נפח‬ ‫הגידול קטן במהלך השבועות הראשונים של‬ ‫הטיפול הקרינתי‪ ,‬רקמות בריאות ואיברים‬ ‫סמוכים עלולים להיכנס לשדה הקרינה‪ .‬יש‬ ‫חשיבות רבה להתאמת הטיפול הקרינתי‬ ‫לשינויים הללו‪ ,‬מכאן התפתח הצורך‬ ‫ב‪ ,Adaptive radiotherapy-‬המיושמת בתחום‬ ‫הקרינה החיצונית ובברכיתרפיה [‪.]18‬‬ ‫השימוש ב‪ IGRT-‬וב‪Adaptive radiotherapy-‬‬ ‫מתחשב בכך שהאיברים באגן אינם מקובעים‬ ‫ושנפח הגידול משתנה במהלך הטיפולים‪ ,‬מתוך‬ ‫מטרה להפחית חשיפה לקרינה של רקמות‬ ‫בריאות סמוכות‪ .‬בעזרת שיטות אלה חשבו‬ ‫אף להחליף את הברכיתרפיה (תוספת קרינה‬ ‫לאזור הגידול ‪ ,‬משמש כ‪ )Boost-‬ב‪IMRT-‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫‪( Boost‬מאפשר בו‪-‬זמנית לתת מנה גבוהה‬ ‫יותר לאזור הגידול) [‪ ,]20,21‬אך מחקרים עד‬ ‫כה לא תמכו באפשרות זו [‪ .]18‬פירוט על‬ ‫‪ Adaptive radiotherapy‬בהמשך הפרק‪.‬‬ ‫ההתוויות לטיפול קרינתי במקרים של‬ ‫ממאירות מוקדמת שטופלה ניתוחית הן‪:‬‬ ‫עדות היסטולוגית לחדירה עמוקה לסטרומה‪,‬‬ ‫הסננת כלי דם ולימפה (‪LVI - Lymphatic‬‬ ‫‪ ,)vascular invasion‬שוליים מעורבים‪ ,‬עירוב‬ ‫‪ Parametrium‬ובלוטות לימפה [‪ .]1,13‬חשוב‬ ‫לזכור שטיפול משלים ניתן לאחר ניתוח‪,‬‬ ‫והאנטומיה באגן משתנה‪ .‬יש סיכון כי החלל‬ ‫שנוצר לאחר כריתת הרחם ייתפס על ידי‬ ‫לולאות מעי דק‪ ,‬שיכולות להיות מקובעות‬ ‫באגן על ידי הידבקויות‪ .‬כמו כן‪ ,‬מיקום‬ ‫השלחוף והחלחולת עלול להשתנות‪.‬‬ ‫טבלה מס' ‪1‬‬ ‫טבלה מס' ‪2‬‬ ‫ברכיתרפיה‬ ‫ברכיתרפיה בסרטן צוואר הרחם ניתנת לרוב‬ ‫בצורה של טיפול תוך‪-‬חללי (‪.(Intracavitary‬‬ ‫הטיפול יכול להינתן בקצב מנה איטי‬ ‫(‪ ,)LDR - Low dose rate‬קצב מנה מהיר‬ ‫(‪ )HDR - High dose rate‬או בפעימות‬ ‫(‪ .)PDR - Pulsed dose rate‬בכל השיטות‬ ‫הללו מוחדרים לתוך חלל הלדן והרחם‬ ‫אפליקטורים מיוחדים‪ ,‬שנטענים במקורות‬ ‫קרינה רדיואקטיביים‪ .‬מנת הקרינה מחושבת‬ ‫לפי נקודות ייחוס כלל עולמיות ‪ -‬נקודה ‪A‬‬ ‫ונקודה ‪ - B‬ושתי נקודות ייחוס נוספות לחישוב‬ ‫מנת הקרינה (חשיפה) לחלחולת ולשלחוף‬ ‫השתן‪ .‬בחירת האפליקטור המתאים‪ ,‬בהתאם‬ ‫לנפח המטרה והאנטומיה‪ ,‬וידוא מיקום‬ ‫האפליקטור‪ ,‬תכנון קפדני והניסיון של הרופא‬ ‫המבצע חשובים ביותר להצלחת הטיפול‬ ‫[‪( ]13,2‬ראו תמונה מס' ‪.)1-2‬‬ ‫הניסיון הכלל עולמי בטיפול ברכיתרפיה‬ ‫בממאירות צוואר הרחם הוא מעל ‪ 100‬שנה‬ ‫בשיטת ‪ .LDR‬בשיטה זו קצב המנה נמוך ‪-‬‬ ‫בשיעור של ‪ 0.5-0.7‬גריי לשעה ‪ -‬ומקור הקרינה‬ ‫הוא לרוב צזיום‪ .137-‬הטיפול ניתן במסגרת‬ ‫אשפוז מלא‪ ,‬משום שמקור הקרינה נשאר‬ ‫במקומו בתוך הלדן במשך ‪ 2-3‬ימים [‪.]12‬‬ ‫תמונות מספר ‪ 1‬ו‪ CT :2-‬תכנון של ברכיתרפיה לטיפול בסרטן צוואר הרחם‬ ‫בשיטת ‪ HDR‬המקור הרדיואקטיבי הינו‬ ‫אירידיום‪ 192-‬והקרינה ניתנת בקצב של‬ ‫‪ 0.2-30‬גריי לדקה‪ .‬משך הטיפול הוא סדר‬ ‫גודל של דקות‪ ,‬והוא ניתן באופן אמבולטורי‬ ‫בשניים עד חמישה מקטעים [‪ .]13‬בעבודות‬ ‫שונות לא נמצאו הבדלים משמעותיים‬ ‫סטטיסטית בשרידות‪ ,‬בהישנות מקומית או‬ ‫בשיעור הגרורות המרוחקות בין שתי השיטות‬ ‫[‪ .]22,32‬כיוון שכך‪ HDR ,‬נחשב לטיפול‬ ‫המקובל ברוב המרכזים משום שאין צורך‬ ‫באשפוז‪ ,‬יש דיוק רב בטיפול במשך קצר‬ ‫ונוחות המטופלות גבוהה [‪.]13,22,23‬‬ ‫שיטת הפעימות מתבצעת גם היא במסגרת‬ ‫אשפוז‪ ,‬וגם בה המקור הרדיואקטיבי הוא‬ ‫אירידיום‪ .192-‬הטיפול ניתן בפעימות של‬ ‫‪ 10-20‬דקות בכל שעה‪ .‬שיטה זו פחות‬ ‫בשימוש בהשוואה לשתי השיטות הקודמות‪.‬‬ ‫כיום נעשה שימוש בטכנולוגיה חדישה גם‬ ‫בתחום הברכיתרפיה‪ ,‬ונמצא כי נקודת ייחוס ‪A‬‬ ‫אינה מהווה מדד מייצג להערכת מנת הקרינה‬ ‫בשימוש בשיטת חדשניות [‪ .]24‬לאחרונה‬ ‫פותחו שיטות חישוב חדשות‪ ,‬שמותאמות‬ ‫לטכנולוגיה החדישה המשמשת לתכנון טיפול‬ ‫ברכיתרפיה‪ ,‬הכוללת את מימד נפח וזמן‬ ‫(גידול שקטן במהלך הטיפול) [‪.]25,26‬‬ ‫ב‪Image guided adaptive( IGABT-‬‬ ‫‪ )brachytherapy‬יש שימוש בנפחים חדשים‪,‬‬ ‫כמו ‪ High risk CTV‬ו‪,Intermediate risk CTV-‬‬ ‫‪97‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫המתחשבים במידת התפשטותו של הגידול‬ ‫בזמן האבחנה ובזמן הברכיתרפיה‪ .‬המנות‬ ‫לנפחים אלה הן בהתאם‪High risk CTV :‬‬ ‫כמו נקודת ייחוס ‪Intermediate risk CTV ,A‬‬ ‫כ‪.]18[ 6,000cGY-‬‬ ‫שיטת ‪ IGABT‬ניתנת בדרך כלל בשבועיים‬ ‫עד שלושה השבועות האחרונים של הטיפול‬ ‫(משך כל הטיפול הוא שבעה שבועות)‪.‬‬ ‫בשימוש בשיטה זו בעצם "תופרים" את‬ ‫הטיפול ומתאימים אותו למידות הגידול‪ ,‬מתוך‬ ‫מטרה לצמצם את הנזק לרקמות בריאות‪.‬‬ ‫חשוב להשתמש ב‪ DVH-‬ובתכנון מותאם של‬ ‫הקרינה (‪ )Adaptive planning‬לפני כל טיפול‬ ‫ברכיתרפיה‪ .‬בספרות מדגישים כי בשיטה‬ ‫זו יש שני שלבים חשובים‪ :‬האחד ‪ -‬התאמת‬ ‫האפליקטור לאנטומיה המשתנה‪ ,‬והשנייה ‪-‬‬ ‫שימוש דימות תלת‪-‬מימדי‪ ,‬כאשר האפליקטור‬ ‫במקומו לקביעה של מנה אופטימלית‪ .‬במידה‬ ‫שיש גידול שארי גדול‪ ,‬יש אפשרות לשלב‬ ‫אפליקטור תוך‪-‬חללי עם מרכיב תוך רקמתי‬ ‫(‪ ,)Interstitial brachytherapy‬על מנת לאפשר‬ ‫פיזור מנה טוב יותר [‪.]24,25‬‬ ‫עקרונות הטיפול בממאירות‬ ‫בלוטנית של הרחם‬ ‫ממאירות בלוטנית של הרחם בישראל שכיחה‬ ‫יותר מסרטן צוואר הרחם‪ ,‬אך עיקר הטיפול‬ ‫בממאירות ממוקמת הוא ניתוחי‪ .‬יצוין כי רוב‬ ‫הנשים מאובחנות בשלבים מוקדמים‪ ,‬ללא פיזור‬ ‫גרורתי‪ .‬הדירוג של המחלה נעשה בעת הניתוח‪.‬‬ ‫תפקיד הקרינה כטיפול משלים במחלה‬ ‫ממוקמת לרחם אינו נתמך באופן חד‪-‬משמעי‬ ‫על ידי הספרות הרפואית [‪ .]27‬כפי שצוין‬ ‫קודם לכן‪ ,‬הקרנה לאגן אחרי ניתוח עלולה‬ ‫להיות כרוכה בשיעור מוגבר של סיבוכים‪.‬‬ ‫לפיכך‪ ,‬ההתוויה לטיפול קרינתי הצטמצמה‬ ‫למקרים שבהם קיימים גורמי סיכון רבים‬ ‫על פי הממצאים ההיסטולוגיים או למקרים‬ ‫שבהם יש התווית נגד לניתוח (סיבה רפואית‬ ‫אחרת) [‪ .]1‬התווייות לטיפול משלים בסרטן‬ ‫רירית הרחם הנהוגות כיום בצפון הארץ‬ ‫מסוכמות בטבלאות מספר ‪.1-2‬‬ ‫‪98‬‬ ‫מחלה מוקדמת מקומית בסיכון נמוך (‪Low‬‬ ‫‪ )risk‬מוגדרת כשלב ‪ ,Ia‬בדרגת התמיינות‬ ‫טובה‪-‬בינונית (‪ ,)Grade 1-2‬ללא ‪ LVI‬וללא‬ ‫מעורבות של ‪ .Isthmus‬במקרים אלה אין צורך‬ ‫בטיפול משלים לטיפול הניתוחי‪.‬‬ ‫במחלה מוקדמת מקומית המוגדרת כדרגת‬ ‫סיכון בינונית (‪ ,)Intermediate risk‬הטיפול‬ ‫הקרינתי המועדף הוא ברכיתרפיה‪ .‬זאת‬ ‫משום ששני מחקרים גדולים [‪ ]30,32‬הדגימו‬ ‫כי בממאירות ממוקמת לרחם ההישנות‬ ‫המקומית היא לרוב באזור גדם הלדן‪ ,‬ומאחר‬ ‫שמחקרים פרוספקטיביים הדגימו ירידה‬ ‫בשיעור החזרה המקומית של המחלה במתן‬ ‫טיפול קרינתי משלים לאגן ללא שיפור‬ ‫בשיעור השרידות [‪ .]28-31‬כיום ההמלצות‬ ‫הן שטיפול קרינתי משלים לאגן יינתן במקרים‬ ‫של חדירה עמוקה לשריר צוואר הרחם‪.‬‬ ‫במחלה מוקדמת בדרגת סיכון גבוהה‪ ,‬כגון‬ ‫דרגת התמיינות גרועה (‪ ,)Grade 3‬ו‪/‬או עדות‬ ‫ל‪ LVI-‬ו‪/‬או מעורבות ‪ Isthmus‬ו‪/‬או גיל מעל ‪60‬‬ ‫שנה‪ ,‬קיימת התוויה למתן כימותרפיה בשילוב‬ ‫עם טיפול קרינתי [‪.]1‬‬ ‫במחלה מתקדמת מקומית ‪ -‬אזורית (שלב‬ ‫‪ ,)III, IV‬הגישה כיום נוטה לטיפול משלים‬ ‫כימותרפי‪ ,‬לרוב בשילוב של קרינה (לאגן‬ ‫וברכיתרפיה) [‪ .]33‬זאת בהתבסס על‬ ‫מחקרים קליניים שהראו כי בטיפול משלים‬ ‫כימותרפי היה יתרון משמעותי סטטיסטית‬ ‫בשרידות ובמשך הזמן ללא התקדמות‬ ‫המחלה בהשוואה טיפול קרינתי בלבד [‪.]33‬‬ ‫תוספת קרינה לטיפול משלים כימותרפי‬ ‫נועדה להוריד שיעור ההישנויות המקומיות‬ ‫במקרים שבהם קיימים גורמי סיכון להישנות‬ ‫מקומית [‪.]1‬‬ ‫שיטות הקרינה ומנות הקרינה דומות לאלה‬ ‫הניתנות לממאירות של צוואר הרחם‪ .‬שימוש‬ ‫בטכניקות חדשניות כמו ‪ IMRT‬ו‪ IGRT-‬הראה‬ ‫כיסוי טוב יותר של הניקוז הלימפתי והפחתה‬ ‫במנת הקרינה לרקמות בריאות סמוכות‪,‬‬ ‫ובכך צמצם את שיעור הסיבוכים‪ ,‬בעיקר אם‬ ‫הטיפול ניתן בשילוב עם כימותרפיה [‪.]34,35‬‬ ‫מה צופן העתיד?‬ ‫הטכנולוגיה תמשיך להתפתח וכך גם אמצעי‬ ‫הדימות; צפויים שיפורים באיכות הטומוגרפיה‬ ‫המחשבית המבוצעת בזמן הטיפול‪ ,‬המשך‬ ‫הפיתוח של טיפול קרינתי מונחה תהודה‬ ‫מגנטית‪ ,‬מערכות המאפשרות חישובים‬ ‫מדויקים יותר של מנת הקרינה החיצונית‬ ‫וברכיתרפיה בטכניקות כמו ‪Adaptive‬‬ ‫‪ ,radiotherapy‬שימוש בחיישני תנועה לשם‬ ‫ומיקום איברים ומתן טיפול קרינתי ממוקד‬ ‫מטרה‪.‬‬ ‫הטכנולוגיות המתקדמות הללו תאפשרנה‬ ‫מתן מנת קרינה גבוהה יותר (‪)Dose painting‬‬ ‫לאזורים מעורבים בזמן הטיפול (‪Integrated‬‬ ‫‪ .)boost‬תוכנית הקרינה בעידן החדש‬ ‫"נתפרת" לפי מידות הגידול ומותאמת באופן‬ ‫פרטני לכל טיפול וטיפול‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫???????????????????????‬ ‫אמצעי דימות משוכללים וטכנולוגיות קרינה‬ ‫חדשניות משמשים כיום גם בתחום של‬ ‫ממאירויות גינקולוגיות‪ .‬בעזרת טכניקות‬ ‫טיפוליות חדשות ניתן להתאים את הטיפול‬ ‫בצורה טובה יותר לכל חולה‪ ,‬ולא רק במושגים‬ ‫של נפח מטרה התחלתי‪ ,‬אלא בהתאמה‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫ שירות‬,‫ אחיות‬,‫ טכנאי קרינה‬,‫דוזימטריסטים‬ ‫ הטיפול‬.‫פסיכולוגי ועובדים סוציאליים‬ ‫ ולכן שיתוף פעולה‬,‫חייב להיות יעיל ומהיר‬ ‫ המאפשר אבחון מדויק ושימוש‬,‫מקצועי‬-‫רב‬ ‫ יכול לסייע במזעור‬,‫בטכנולוגיות מתקדמות‬ ‫תופעות הלוואי ובהבטחת סיכויי הישרדות‬ .‫נאותים‬ ‫להעריך את שיעורי השרידות ואת אחוזי‬ .‫הישנות המחלה ושיעור הסיבוכים המאוחרים‬ ‫ ישנם כללי טיפול שלא ישתנו על‬,‫עם זאת‬ ‫ בטיפול‬:‫אף הטכנולוגיה והחידושים בטיפול‬ ‫בממאירויות גינקולוגיות נדרש שיתוף פעולה‬ ,‫אונקולוגים‬-‫ הכולל גינקו‬,‫מקצועי‬-‫של צוות רב‬ ‫ אונקולוגים (מומחים ברדיותרפיה‬,‫פתולוגים‬ ,‫ פיזיקאים‬,‫ רדיולוגים‬,)‫ובכימותרפיה‬ ‫ כאשר מימדי‬,‫לשינויים במהלך הטיפול‬ ‫הגידול קטנים והטופוגרפיה של נפח המטרה‬ .‫ואיברים בסיכון משתנה במהלך הטיפול‬ ‫קיימים דיווחים מוקדמים בספרות הרפואית‬ ‫כי בטיפולים חדשניים אלה שיעור החזרה‬ .‫אזורית ושיעור הסיבוכים נמוך‬-‫המקומית‬ ‫ עדיין‬Adaptive radiotherapy-‫טכניקות ה‬ ‫ יהיה צורך לאסוף נתונים כדי‬:‫בשלבי פיתוח‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. http://www.nccn.org/professionals/meetings/ webinars/kidney.asp. Last accessed: April 2011. 2. Greco A, Mason P, Leung AW, Dische S, McIndoe GA, Anderson MC. Staging of carcinoma of the uterine cervix: MRI-surgical correlation. ClinRadiol. 1989;40(4):401-5 3. Ma DJ, Zhu JM, Grigsby PW. Tumor volume discrepancies between FDG-PET and MRI for cervical cancer. RadiotherOncol. 2011;98(1):139-42. 4. Girardi F, Lichtenegger W, Tamussino K, Haas J. The importance of parametrial lymph nodes in the treatment of cervical cancer. GynecolOncol. 1989;34(2):206-11. 5. Sironi S, Buda A, Picchio M, Perego P, Moreni R, Pellegrino A, Colombo M, Mangioni C, Messa C, Fazio F. Lymph node metastasis in patients with clinical early-stage cervical cancer: detection with integrated FDG PET/CT. Radiology. 2006;238(1):272-9. 6. Perez CA, Kavanagh BD. Uterine cervix. In: Perez CA, Brady LW, Halperin EC, et al., eds. Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008 7. Mitchell DG, Snyder B, Coakley F, Reinhold C, Thomas G, Amendola M, Schwartz LH, Woodward P, Pannu H, Hricak H. Early invasive cervical cancer: tumor delineation by magnetic resonance imaging, computed tomography, and clinical examination, verified by pathologic results, in the ACRIN 6651/ GOG 183 Intergroup Study. J ClinOncol. 2006 20;24(36):5687-94. 8. Portelance L, Chao KS, Grigsby PW, Bennet H, Low D. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) reduces small bowel, rectum, and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and paraaortic irradiation. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2001 1;51(1):261-6. 9. Haripotepornkul NH, Nath SK, Scanderbeg D, Saenz C, YasharCM.Evaluation of intra- and inter-fraction movement of the cervix during intensity modulated radiation therapy.RadiotherOncol. 2011;98(3):347-51. 10.Castellsagué X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. GynecolOncol. 2008;110(3 Suppl 2):S4-7. 11.Hall EJ, Giaccia AJ. Clinical Response of Normal Tissues. In: Hall EJ, Giaccia AJ eds: Radiobiology for the Radiologist. Sixth edition. Lippincott Williams & Wilkins 2006. 12.Nag S, Chao C, Erickson B, Fowler J, Gupta N, Martinez A, Thomadsen B; American Brachytherapy Society. The American Brachytherapy Society recommendations for low-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2002 1;52(1):33-48. 13.Nag S, Erickson B, Thomadsen B, Orton C, Demanes JD, Petereit D. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for carcinoma of the cervix. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2000 1;48(1):201-11. 14.Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, Clarke-Pearson DL, Insalaco S. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med. 1999 15;340(15):1144-53. 99 15.Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL 3rd, Walker JL, Gersell D. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med. 1999 15;340(15):1154-61. 16.Eifel PJ, Winter K, Morris M, Levenback C, Grigsby PW, Cooper J, Rotman M, Gershenson D, Mutch DG. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of radiation therapy oncology group trial (RTOG) 90-01. J ClinOncol. 2004 1;22(5):872-80. 17.Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV, Fowler WC Jr, Clarke-Pearson DL, Liao SY.Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. ClinOncol. 1999;17(5):1339-48. 18.Tanderup K, Georg D, Pötter R, Kirisits C, Grau C, Lindegaard JC. Adaptive management of cervical cancer radiotherapy. SeminRadiatOncol. 2010;20(2):121-9 19.Mayr NA, Taoka T, YuhWT, et al. Method and timing of tumor volume measurement for outcome prediction in cervical cancer using magnetic resonance imaging. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2002 52:14-22. 20.Jhingran A. Potential advantages of intensitymodulated radiation therapy in gynecologic malignancies. SeminRadiatOncol. 2006 16:144-151. 21.Wolfson AH. Magnetic resonance imaging and positron-emission tomography imaging in the 21st century as tools for the evaluation and management of patients with invasive cervical carcinoma. SeminRadiatOncol. 2006 16:186-191. 22. Wang X, Liu R, Ma B, Yang K, Tian J, Jiang L, Bai ZG, Hao XY, Wang J, Li J, Sun SL, Yin H. High dose rate versus low dose rate intracavity brachytherapy for locally advanced uterine cervix cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010 7;(7):CD007563. 23.Viani GA, Manta GB, Stefano EJ, de Fendi LI. Brachytherapy for cervix cancer: low-dose rate or high-dose rate brachytherapy - a meta-analysis of clinical trials. J ExpClin Cancer Res. 2009 5;28:47. 24.Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, et al. MRIguided 3D optimization signiﬁcantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in locally advanced cervical cancer. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2008 71:756-764. 25.Haie-Meder C, Pötter R, Van Limbergen E, et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GECESTRO Working Group (I): Concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. RadiotherOncol. 2005 74:235-245. 26. Pötter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO Working Group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. RadiotherOncol. 2006 78: 67-77. 27.ASTEC/EN.5 Study Group, Blake P, Swart AM, Orton J, Kitchener H, Whelan T, Lukka H, Eisenhauer E, Bacon M, Tu D, Parmar MK, Amos C, Murray C, Qian W. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet. 2009 10;373(9658):137-46. 28.Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol. 1980;56(4):419-27. 29.Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, De Winter KA, Lutgens LC, van den Bergh AC, van de SteenBanasik E, Beerman H, van Lent M. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentrerandomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet. 2000 22;355(9213):1404-11. 30.Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Zaino RJ, Spirtos NM, Bloss JD, Pearlman A, Maiman MA, Bell JG; Gynecologic Oncology Group. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. GynecolOncol. 2004;92(3):744-51. 31.Scholten AN, van Putten WL, Beerman H, Smit VT, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, De Winter KA, Lutgens LC, van Lent M, Creutzberg CL; PORTEC Study Group. Postoperative radiotherapy for Stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2005 1;63(3):834-8. 32.Alektiar KM, Venkatraman E, Chi DS, Barakat RR. Intravaginal brachytherapy alone for intermediate-risk endometrial cancer. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2005 1;62(1):111-7. 33.Randall ME, Filiaci VL, Muss H, Spirtos NM, Mannel RS, Fowler J, Thigpen JT, Benda JA; Gynecologic Oncology Group Study. Randomized phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J ClinOncol. 2006 1;24(1):36-44. 34.Beriwal S, Jain SK, Heron DE, Kim H, Gerszten K, Edwards RP, Kelley JL. Clinical outcome with adjuvant treatment of endometrial carcinoma using intensity-modulated radiation therapy. GynecolOncol. 2006;102(2):195-9. 35.Small W Jr, Mell LK, Anderson P, Creutzberg C, De Los Santos J, Gaffney D, Jhingran A, Portelance L, Schefter T, Iyer R, Varia M, Winter K, Mundt AJ. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J RadiatOncolBiol Phys. 2008 1;71(2):42834. ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫כירורגיה גינקולוגית‪-‬אונקולוגית‬ ‫שמרנות ואגרסיביות‬ ‫ד"ר רם איתן‬ ‫היחידה לגינקולוגיה‪-‬אונקולוגית‪ ,‬בית החולים לנשים‪ ,‬המרכז הרפואי רבין;‬ ‫בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬ ‫הקדמה‬ ‫הכירורגיה עומדת בבסיסה של תת‪-‬‬ ‫ההתמחות בגינקולוגיה אונקולוגית‪ .‬לעתים‬ ‫כירורגיה רחבה ואגרסיבית; לעתים כירורגיה‬ ‫זעיר פולשנית‪ ,‬משמרת ומשקמת‪ .‬אנחנו‬ ‫משתמשים בכלים הניתוחיים כדי לבצע‬ ‫כריתות רחבות של גידולים ושל הרקמות‬ ‫השכנות וסוקרים ודוגמים איברים ורקמות כדי‬ ‫להעריך פרוגנוזה ולכוון טיפולים אדג'ובנטיים‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬הגינקו‪-‬אונקולוגים מבצעים ניתוחים‬ ‫מניעתיים‪ ,‬מטפלים בגידולים טרום סרטניים‪,‬‬ ‫ולאחר כריתות רחבות מבצעים ניתוחים‬ ‫משמרים ומשקמים‪.‬‬ ‫כמו בכל מקצוע הרפואה‪ ,‬בחירת החולה‬ ‫המתאימה לפעולה הנכונה היא הבסיס למתן‬ ‫הטיפול‪ .‬התחום הגינקו‪-‬אונקולוגי הינו דינמי‪,‬‬ ‫משתנה ומתפתח‪ .‬הגינקו‪-‬אונקולוג‪ ,‬העוסק‬ ‫בתחום ומתמקצע בו‪ ,‬מפתח הכרות עם‬ ‫הממאירויות השונות‪ ,‬הספרות הרלוונטית‬ ‫והגישות הניתוחיות הנהוגות‪.‬‬ ‫עם השנים‪ ,‬בכל תחומי הכירורגיה ובהחלט‬ ‫גם בתחום הגינקולוגיה האונקולוגית‪ ,‬הכלים‬ ‫הכירורגיים השתכללו והשתפרו‪ ,‬וכך גם‬ ‫היכולת לבצע פעולות ניתוחיות מורכבות‬ ‫יותר עם פחות תחלואה ניתוחית ותוך השגת‬ ‫תוצאות טובות יותר עבור המטופלות‪.‬‬ ‫רוב הנשים עם גידול ממקור מערכת המין‬ ‫הנקבית זקוקות להתערבות ניתוחית בזמן‬ ‫כלשהו במהלך הטיפול במחלתן‪ .‬במאמר‬ ‫זה אסקור את הגישות הניתוחיות בהן אנו‬ ‫‪100‬‬ ‫משתמשים בטיפול בגידולים השכיחים יותר‬ ‫במערכת המין הנקבית‪ ,‬אסקור את הרציונל‬ ‫בהחלטות הניתוחיות ואת האפשרויות השונות‬ ‫והגישות השונות הנהוגות היום בתחום‪.‬‬ ‫סרטן רירית הרחם‬ ‫סרטן רירית הרחם הוא השכיח מבין‬ ‫הממאירויות המולריאניות‪ .‬רוב הנשים‬ ‫מאובחנות בעשור השביעי לחיים‪ ,‬לרוב לאחר‬ ‫אירוע של דמם פוסט‪-‬מנופאוזלי‪ .‬חלק ניכר‬ ‫מהנשים המאובחנות לוקות גם בהשמנת יתר‪,‬‬ ‫סוכרת ויתר לחץ דם‪ .‬האבחון הראשוני נעשה‬ ‫במקרים רבים על ידי דגימת רירית הרחם‬ ‫במשרדו של הרופא‪ .‬כדי להגיע לאבחון‪,‬‬ ‫לעתים אנו נזקקים לפעולות תחת הרדמה‪,‬‬ ‫דוגמת היסטרוסקופיה או גרידת חלל הרחם‪.‬‬ ‫לאחר האבחנה אנו מפנים את רוב הנשים‬ ‫לביצוע הדמיה להערכה לפני החלטה‬ ‫טיפולית‪ .‬הסיכוי למצוא מחלה גרורתית הוא‬ ‫קטן‪ ,‬ולכן אין אחידות בהמלצות לגבי איזו‬ ‫הדמיה יש לבצע‪ .‬האפשרויות הן ביצוע של‬ ‫טומוגרפיה ממוחשבת (‪ )CT‬או סונר בטן ודרכי‬ ‫שתן וצילום חזה‪ CT .‬מתאים יותר לחולות‬ ‫שהתגלה אצלן גידול אנדומטריאלי מסוג סרו‪-‬‬ ‫פפילרי או בעל דיפרנציאציה נמוכה‪ .‬שאר‬ ‫החולות יכולות להסתפק בהדמיה מינימלית‪,‬‬ ‫אם בכלל‪.‬‬ ‫לאחר ההערכה הראשונית יוחלט על אופן‬ ‫הטיפול‪ .‬רוב הנשים מתאימות לגישה ניתוחית‪.‬‬ ‫מטרת הניתוח היא לכרות את האיבר החולה –‬ ‫משמע הרחם – ולבצע פעולות כירורגיות‬ ‫נוספות שמטרתן להעריך את התפשטות‬ ‫המחלה‪ .‬פעולות אלה נקראות דירוג או‬ ‫‪ .Staging‬לאחר הניתוח‪ ,‬על סמך התוצאות‬ ‫הפתולוגיות‪ ,‬יש נשים שמופנות לקרינה פוסט‪-‬‬ ‫אופרטיבית לאגן או לכיפת הנרתיק‪ ,‬וחלקן‬ ‫נזקקות אף לכימותרפיה‪.‬‬ ‫על פי ההנחיות של רוב האיגודים המקצועיים‪,‬‬ ‫יש לבצע דירוג כירורגי מסודר לכל אישה‬ ‫שאובחנה עם סרטן רירית הרחם‪ .‬הדירוג‬ ‫הכירורגי כולל שטיפת אגן לציטולוגיה‪ ,‬כריתת‬ ‫שחלות וחצוצרות ודגימת בלוטות לימפה‬ ‫אגניות ופרה‪-‬אורטליות [‪ .]1‬במקרים שבהם‬ ‫ההיסטולוגיה מהרחם היא גידול סרו‪-‬פפילרי‪,‬‬ ‫מקובל להוסיף גם כריתת אומנטום לניתוח‪.‬‬ ‫בקרב הקהילה הגינקו‪-‬אונקולוגית קיים דיון‬ ‫ער והספרות עשירה במחקרים סותרים‬ ‫לגבי הצורך בביצוע דגימת בלוטות לימפה‬ ‫ולגבי היקף דגימת הבלוטות שיש לבצע‪ .‬יש‬ ‫הטוענים שכריתת בלוטות הלימפה הינה‬ ‫טיפולית ולא רק בעלת ערך פרוגנוסטי‪ ,‬ולכן‬ ‫על כל אישה העוברת ניתוח בשל סרטן רירית‬ ‫הרחם לעבור כריתה מלאה של בלוטות‬ ‫הלימפה מכל התחנות כולל פרה‪-‬אורטליות‬ ‫עד גובה וריד הכליה השמאלי [‪ .]2‬אין תמימות‬ ‫דעים לגבי מספר הבלוטות שיש לכרות כדי‬ ‫להגדיר את הכריתה כאופטימלית‪ .‬מאידך‬ ‫טוענים אחרים שאין צורך לברר ניתוחית את‬ ‫הבלוטות באף אישה מנותחת‪ ,‬אלא אם נמושו‬ ‫בלוטות מוגדלות [‪ .]3‬המידע לגבי הבלוטות‬ ‫במקרים רבים יקבע את שדה הקרינה ואת‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫היקפה לאחר הניתוח‪ .‬עם זאת‪ ,‬נושא הקרינה‬ ‫לנשים עם סרטן רירית הרחם נתון בוויכוח‬ ‫ומקומה הנכון של הקרינה והיקפה טרם נקבע‪.‬‬ ‫האמת קיימת ככל הנראה היכן שהוא באמצע‪.‬‬ ‫הטיפול הניתוחי בסרטן רירית הרחם יכול‬ ‫להיעשות בגישה הפתוחה הקלאסית‪,‬‬ ‫דרך חתך אורכי או רוחבי בבטן‪ .‬בעקבות‬ ‫שכלול השיטות הלפרוסקופיות‪ ,‬בחלק גדול‬ ‫מהמרכזים מבוצעים הניתוחים הללו גם‬ ‫בגישה לפרוסקופית‪ ,‬תוך צמצום התחלואה‬ ‫סביב הניתוח והחשת ההתאוששות [‪.]4‬‬ ‫לגישה הלפרוסקופית הקלאסית התווספה גם‬ ‫הטכנולוגיה הרובוטית‪ ,‬ובמרכזים רבים כריתת‬ ‫הרחם והדירוג הכירורגי מבוצעים בעזרת‬ ‫הטכנולוגיה החדישה הנ"ל‪.‬‬ ‫כריתת הרחם יכולה להיעשות גם בגישה‬ ‫ואגינלית‪ .‬ניתוח ואגינלי יכול להיעשות‬ ‫בהרדמה אזורית‪ ,‬וההתאוששות ממנו מהירה‪.‬‬ ‫החסרונות בגישה זו הם‪ :‬חוסר היכולת‬ ‫לסקור את החלל הפריטונאלי‪ ,‬לא ניתן‬ ‫לדגום בלוטות‪ ,‬ולעתים גם לא ניתן לכרות‬ ‫את השחלות יחד עם הרחם‪ .‬נשים שבשום‬ ‫אופן לא יכולות לעבור פתיחת בטן או הרדמה‬ ‫כללית עשויות להתאים לגישה זו‪.‬‬ ‫יש לבחור לחולה בסרטן רירית הרחם את‬ ‫הפעולה המתאימה ואת היקפה על פי גילה‪,‬‬ ‫מחלות הרקע ומשקלה‪ ,‬ועל פי גורמים‬ ‫הקשורים בגידול כגון דיפרנציאציה‪ ,‬גודל‪,‬‬ ‫מעורבות צוואר הרחם וכו'‪ .‬לבחירה הזו‬ ‫חשיבות עליונה‪ ,‬והיא חייבת להיעשות על ידי‬ ‫גינקו‪-‬אונקולוג מיומן מפני שהיא עשויה לקבוע‬ ‫הן את התחלואה סביב הניתוח והן את הטיפול‬ ‫הקרינתי ואת היקפו לאחר הניתוח [‪.]5‬‬ ‫סרטן שחלה‪ ,‬חצוצרה ופריטונאום‬ ‫סרטן שחלה אפיתליאלי‪ ,‬והגידולים הנדירים‬ ‫יותר ממקור החצוצרה והפריטונאום‬ ‫(התבטאותם הקלינית דומה‪ ,‬ובטקסט זה‬ ‫בכל מקום בו יוזכר סרטן השחלה – הכוונה‬ ‫גם לגידולים אלה)‪ ,‬מאובחנים ברוב המקרים‬ ‫בשלבים מתקדמים‪ ,‬כאשר הגידול מפושט‬ ‫בחלל הפריטונאלי ומערב איברים בבטן‬ ‫העליונה‪ .‬במיעוט המקרים הגידול מוגבל‬ ‫לשחלה או לחצוצרה‪ .‬רוב רובן של המטופלות‬ ‫תזדקקנה לניתוח ולאחריו לטיפול כימותרפי‪.‬‬ ‫ישנם באופן כללי שני סוגי ניתוחים עיקריים‬ ‫המבוצעים במסגרת הטיפול והאבחנה של‬ ‫סרטן השחלה‪ .‬הניתוח הראשון מבוצע בנשים‬ ‫עם גידול הנראה כמוגבל לשחלה אחת או‬ ‫לשתיהן – ‪ .Apparent Stage 1‬מטרתו של‬ ‫הניתוח היא הערכה מלאה כוללת של מידת‬ ‫ההתפשטות של הגידול (‪ .)Staging‬אנו‬ ‫יודעים שאם מבוצע דירוג מחלה מלא על פי‬ ‫ההמלצות‪ ,‬אנו צפויים לגלות מחלה מפושטת‬ ‫מחוץ לאגן בעד ‪ 30%‬מהנשים‪ .‬מידע לגבי‬ ‫היקף המחלה חשוב להערכת הפרוגנוזה‪,‬‬ ‫התאמת הטיפול ומסירת מידע נכון למטופלות‬ ‫ומשפחותיהן‪.‬‬ ‫על ניתוח הדירוג המלא לסרטן השחלה לכלול‬ ‫כריתת רחם ושחלות‪ ,‬שטיפת אגן לציטולוגיה‪,‬‬ ‫דגימת בלוטות לימפה אגניות ופרה‪-‬אורטליות‪,‬‬ ‫כריתת אומנטום וביופסיות ממשטחים‬ ‫פריטונאליים‪ ,‬כולל סרעפות‪ ,‬פריטונאום‬ ‫פרה‪-‬קולי‪ ,‬אגן ושלפוחית השתן‪ .‬לרוב מבוצע‬ ‫הניתוח לדירוג סרטן השחלה דרך חתך‬ ‫אורכי מדיאני‪ ,‬המאפשר גישה נוחה ומלאה‬ ‫לבלוטות הלימפה הגבוהות ולאיברים בבטן‬ ‫העליונה‪ .‬שוב‪ ,‬בעזרת הטכנולוגיה העכשווית‬ ‫דירוג מחלה מלא לסרטן שחלה ניתן לביצוע‬ ‫גם בגישה לפרוסקופית או רובוטית זעיר‪-‬‬ ‫פולשנית‪.‬‬ ‫כאשר המחלה מפושטת בזמן האבחנה‪ ,‬כמו‬ ‫ב‪ 75%-‬מהמקרים‪ ,‬מטרות הניתוח שונות‪ .‬אין‬ ‫צורך בדירוג המחלה‪ ,‬מפני שהדירוג ברור כבר‬ ‫בבדיקות ההדמיה‪ .‬הגידול מערב פעמים רבות‬ ‫את האומנטום‪ ,‬הסרעפות‪ ,‬לולאות מעי דק‬ ‫וגס‪ ,‬ולעתים את הכבד‪ ,‬הטחול וזנב הלבלב‬ ‫או תוספתן‪ .‬לעתים ישנה מיימת בכמות‬ ‫בינונית עד גדולה‪ .‬בנוסף‪ ,‬במקרים רבים‬ ‫המשטחים הפריטונאליים זרועים במחלה‬ ‫מיליארית ‪ -‬קרצינומטוזיס‪ .‬מטרת הניתוח היא‬ ‫כריתת כל רקמת הגידול‪ .‬ניתוח זה מכונה‬ ‫ניתוח ציטורדוקציה‪ .‬לפעולה זו היגיון ביולוגי‪,‬‬ ‫שקצרה היריעה מלהרחיב לגביו במסגרת זו‪.‬‬ ‫מחקרים רבים הראו את הקשר בין כריתה‬ ‫אופטימלית של הגידול לבין הישרדותן של‬ ‫נשים המאובחנות עם סרטן שחלה מפושט‬ ‫[‪ .]6‬ההגדרה של כריתה אופטימלית ומטרת‬ ‫הציטורדוקציה עמדה בתחילה על שארית‬ ‫של מתחת לשני ס"מ ושונתה עם השנים‬ ‫לשארית של מתחת לס"מ אחד‪ .‬כירורגים‬ ‫רבים מרגישים שהיעד צריך להיות שארית‬ ‫מחלה מיקרוסקופית או ‪NO RESIDUAL‬‬ ‫‪.MACROSCOPIC DISEASE‬‬ ‫ממחקרם של הוסקינז וחבריו מתברר‬ ‫שאין יתרון בכריתת גידול ממקור שחלתי‬ ‫אפיתליאלי‪ ,‬אם לא הצלחת להגיע להגדרה‬ ‫האופטימלית [‪ .]7‬אם לא הצליח הכירורג‬ ‫לכרות את רוב הגידול ולהשאיר שארית‬ ‫הקטנה משני ס"מ‪ ,‬אין יתרון לכריתה לגודל‬ ‫של חמישה או עשרה ס"מ שארית מרבית‪ .‬כפי‬ ‫שיידון להלן‪ ,‬עובדה זו עומדת בבסיסה של‬ ‫בחירת החולה המתאימה לניתוח‪.‬‬ ‫ככלל‪ ,‬ניתוח ציטורדוקציה מבוצע דרך חתך‬ ‫אורכי בבטנה של החולה עד מעל הטבור‪.‬‬ ‫במסגרת הניתוח נכרתים הרחם והשחלות‪,‬‬ ‫נכרתת "עוגת האומנטום" בבטן העליונה‪,‬‬ ‫ולעתים יש צורך בכריתת הפריטונאום‬ ‫המכסה את הסרעפות לאחר ניוד מלא של‬ ‫הכבד‪ .‬ישנם מקרים המצריכים כריתה של‬ ‫לולאות מעי או של הטחול והלבלב הדיסטלי‬ ‫כדי להגיע לתוצאה אופטימלית‪.‬‬ ‫צ'י וחבריו פרסמו את ניסיונם עם ציטורדוקציה‬ ‫אגרסיבית בנשים עם סרטן שחלה מפושט‬ ‫[‪ .]8,9‬הם הראו שעל ידי ריכוז מאמץ‬ ‫ושינוי פרדיגמה טיפולית ניתן להעלות את‬ ‫אחוז הנשים המסיימות ניתוחים בהגדרה‬ ‫אופטימלית מכ‪ 50%-‬לכ‪ .80%-‬כדי להשיג‬ ‫תוצאות אלה הם נדרשו לכריתות מעי גס‬ ‫בכ‪ 25%-‬מהנשים‪ ,‬לקלף את הסרעפת‬ ‫בכ‪ 20%-‬מהנשים ולבצע כריתת טחול‪ ,‬לבלב‬ ‫דיסטלי ואף גידולים משער הכבד‪ .‬לניתוחים‬ ‫נרחבים אלה נלווית תחלואה החייבת להילקח‬ ‫בחשבון בתכנון הטיפול‪.‬‬ ‫אפשרות טיפולית נוספת לפני הניתוח‬ ‫הנרחב היא כימותרפיה ניאו‪-‬אדג'ובנטית‪ .‬עם‬ ‫‪101‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫האבחנה‪ ,‬הגידולים השחלתיים האפיתליאליים‬ ‫בדרך כלל רגישים לכימותרפיה מבוססת‬ ‫פלאטינום‪ .‬החל משנות ה‪ 90-‬פורסמו‬ ‫מספר עבודות שבחנו את האפשרות של‬ ‫מתן כימותרפיה לפני ניתוח לציטורדוקציה –‬ ‫כימותרפיה ניאו‪-‬אדג'ובנטית‪ .‬לאחרונה‬ ‫פורסם מחקר של ה‪ ,]10[ EORTC-‬שהשווה‬ ‫את ההישרדות של נשים שנותחו ובהמשך‬ ‫קיבלו כימותרפיה לעומת נשים שטופלו‬ ‫בכימותרפיה ניאו‪-‬אדג'ובנטית ולאחר שלושה‬ ‫מחזורים עברו ניתוח אינטרבלי והשלמה של‬ ‫כימותרפיה נוספת‪ .‬מחקר זה לא מצא הבדל‬ ‫בהישרדות בין הקבוצות‪ .‬בעקבות מחקר זה‬ ‫ואחרים לפניו‪ ,‬האפשרות של מתן כימותרפיה‬ ‫ניאו‪-‬אדג'ובנטית ורק אחריה ניתוח נרחב‬ ‫(לציטורדוקציה) הפכה מקובלת במרכזים‬ ‫רבים‪.‬‬ ‫כאשר אישה מאובחנת עם מחלה פריטונאלית‬ ‫מפושטת הנראית ממקור שחלתי‪ ,‬יש לבצע‬ ‫הערכה של האפשרויות הניתוחיות ושל‬ ‫הסיכוי להגיע לתוצאה אופטימלית‪ .‬הערכה‬ ‫זו נסמכת בין השאר על בדיקה פיזיקלית‬ ‫מקיפה‪ ,‬הדמיית חזה‪ ,‬בטן ואגן‪ ,‬רמות ‪CA-125‬‬ ‫ומצבה הכללי של החולה‪ .‬הגינקו‪-‬אונקולוג‬ ‫יוכל להמליץ לאישה על הטיפול המתאים לה‬ ‫במצבה ולכוון את המשך הטיפול‪ .‬במקרים‬ ‫שבהם ההערכה היא שלא ניתן להגיע‬ ‫באמצעים מקובלים לניתוח אופטימלי‪ ,‬ניתן‬ ‫להתחיל בכימותרפיה ניאו‪-‬אדג'ובנטית ולבצע‬ ‫ניתוח בהמשך‪ .‬מטרותיו של הניתוח המאוחר‬ ‫יותר זהות למטרות הניתוח הראשוני‪.‬‬ ‫שימור פריון בסרטן השחלה‬ ‫כאשר האישה מאובחנת עם מסה אגנית‬ ‫החשודה בממאירות‪ ,‬ללא עדות לפיזור משני‪,‬‬ ‫יש חשיבות גדולה להגיע למומחה בתחום‬ ‫שיעריך את הסיכון לממאירות שחלתית‬ ‫ויקבע את אופן הניתוח שיבוצע ואת היקפו‪.‬‬ ‫כאמור לעיל‪ ,‬דירוג כירורגי נכון של סרטן‬ ‫השחלה הינו בעל חשיבות עליונה‪ .‬יש לזכור‬ ‫שלעתים גידולים אלה מתגלים בחתך קפוא‬ ‫כממאירים או כחשודים בממאירות במהלך‬ ‫ניתוח באישה צעירה‪ .‬חשוב להביא בחשבון‬ ‫‪102‬‬ ‫את תוכניות הפריון של האישה ולא לבצע‬ ‫מהלכים ניתוחיים בלתי הפיכים באותו הרגע‪.‬‬ ‫בהחלט מקובל לעצור את הניתוח‪ ,‬להעיר‬ ‫את המטופלת‪ ,‬לחכות לתשובה פתולוגית‬ ‫סופית ורק אז לקבל החלטות לגבי המשך‬ ‫הטיפול הכירורגי המתאים בהתייחס לתשובה‬ ‫ההיסטולוגית הסופית‪.‬‬ ‫בנשים צעירות שיקול הדעת בטיפול הכירורגי‬ ‫בגידולים שחלתיים חשוב גם בהיבט של‬ ‫שימור פריון‪ .‬במקרים מסוימים‪ ,‬שבהם הגידול‬ ‫מוגבל לשחלה אחת ואין עדות לפיזור בבטן או‬ ‫באגן‪ ,‬ניתן להסתפק בכריתת השחלה החולה‬ ‫תוך שימור הרחם והשחלה השנייה בלי לפגוע‬ ‫בפוטנציאל הפריון של האישה‪ .‬חשיבותו של‬ ‫הדירוג הכירורגי במקרים אלה עולה מאוד‪,‬‬ ‫ולכן שאר הדירוג הניתוחי‪ ,‬כולל התייחסות‬ ‫לבלוטות‪ ,‬אומנטום‪ ,‬ביופסיות וכו' מתבצע‬ ‫כרגיל‪ .‬ניתן לנקוט בגישה זו בנשים שעדיין‬ ‫לא מיצו את תוכנית הפריון שלהן‪ ,‬במקרים‬ ‫של גידולים בעלי פוטנציאל ממאירות נמוך –‬ ‫‪ - Borderline ovarian tumors‬וכן בגידולים‬ ‫ממקור גרמינלי או סטרומלי‪.‬‬ ‫ניתוח בהישנות של סרטן‬ ‫השחלה‬ ‫לצערנו‪ ,‬רוב הנשים החולות בסרטן שחלה‬ ‫מפושט תסבולנה מהישנות המחלה למרות‬ ‫מאמצינו הגדולים ביותר‪ ,‬עם כירורגיה מיטבית‬ ‫וכימותרפיה נכונה‪ .‬בזמן ההישנות ישנן‬ ‫נשים שיכולות להרוויח מהתערבות ניתוחית‬ ‫נוספת – ‪SECONDARY CYTOREDUCTION‬‬ ‫[‪.]11‬‬ ‫מטרתו של הניתוח בהישנות היא כריתת‬ ‫הגידול למצב אופטימלי על פי אותן הגדרות‬ ‫כמו בניתוח הראשוני‪ .‬ישנן עדויות המצביעות‬ ‫על יתרון בהישרדות לנשים המנותחות‬ ‫אופטימלית בזמן ההישנות‪ .‬גם כאן‪ ,‬בחירת‬ ‫החולה הנכונה לניתוח חשובה ביותר‪ .‬האישה‬ ‫המתאימה ביותר לניתוח בזמן ההישנות‬ ‫היא חולה שמחלתה חזרה לאחר יותר‬ ‫מ‪ 12-‬חודשים‪ ,‬עם מעט גושים בבטן (פחות‬ ‫מחמישה)‪ ,‬אופציות טובות לכימותרפיה‬ ‫נוספת (בעיקר פלאטינום) וללא מיימת ו‪/‬או‬ ‫קרצינומטוזיס‪ .‬נשים שאינן מתאימות לניתוח‬ ‫בשל מצבן הכללי או בשל מחלתן יטופלו‬ ‫בכימותרפיה‪.‬‬ ‫סרטן צוואר הרחם‬ ‫סרטן צוואר הרחם הינו סיבת המוות העיקרית‬ ‫מסרטן גינקולוגי בעולם הרחב‪ .‬רובה של‬ ‫התחלואה העולמית מתרחשת בארצות‬ ‫העולם השלישי‪ .‬עד שמתפתח סרטן בצוואר‬ ‫הרחם מתקיימים בצוואר תהליכים טרום‬ ‫סרטניים מוכרים הנקראים ‪Cervical( CIN‬‬ ‫‪ .)intraepithelial neoplasia‬בארצות‬ ‫מפותחות‪ ,‬כולל בישראל‪ ,‬מערכת שלמה‬ ‫בנויה סביב הגילוי המוקדם של תהליכים אלה‬ ‫והטיפול בהם‪ .‬כאשר הגידולים עוברים את‬ ‫השלב הטרום ממאיר‪ ,‬הגידולים הממאירים‬ ‫מתפתחים תחילה בצוואר עצמו‪ ,‬ובהמשך‬ ‫מתקדמים מקומית וחודרים לרקמות שכנות‪.‬‬ ‫תוך כדי כך הם עשויים לשלוח גרורות‬ ‫לבלוטות לימפה‪.‬‬ ‫הגישה לטיפול בסרטן צוואר הרחם תלויה‬ ‫בגורמים הקשורים בגידול עצמו ובמידת‬ ‫התפשטותו המקומית‪ .‬הדירוג של סרטן צוואר‬ ‫הרחם מתבצע קלינית באמצעים הדמייתיים‪,‬‬ ‫היסטולוגיים ובעזרת בדיקה פיזיקלית‬ ‫מדוקדקת שנעשית לעתים תחת הרדמה‬ ‫כללית‪ .‬רק אחרי שבוצעה קביעה של הדירוג‬ ‫הקליני קובע הגינקו‪-‬אונקולוג את אופן הטיפול‬ ‫הרצוי‪ :‬ניתוח או טיפול כימו‪-‬קרינתי‪ .‬אנחנו‬ ‫ממליצים על ניתוח כאשר אובחן גידול ראשוני‬ ‫בדירוג מוקדם כשהגידול מוגבל לצוואר‬ ‫הרחם ו‪/‬או לכיפת הנרתיק‪ .‬כאשר הגידול‬ ‫גדול מאוד‪ ,‬עירב את הפרמטריה (הרקמות‬ ‫השכנות לרחם לטרלית) או שלח גרורות‬ ‫לבלוטות הלימפה‪ ,‬ישנה ברוב המקרים‬ ‫עדיפות לטיפול כימו‪-‬קרינתי דפיניטיבי‪.‬‬ ‫הניתוח הקלאסי לטיפול בסרטן צוואר הרחם‬ ‫הוא כריתת רחם רדיקלית וכריתה נרחבת‬ ‫של בלוטות הלימפה האגניות [‪ .]12‬לעומת‬ ‫כריתת רחם פשוטה‪ ,‬כריתת רחם רדיקלית‬ ‫כרוכה בכריתת הפרמטריום וכריתת חלקו‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫העליון של הנרתיק‪ .‬הפרמטריום מכיל כלי‬ ‫דם ועצבים מהמערכת האוטונומית הקשורים‬ ‫בתפקוד שלפוחית השתן והמעי ובתפקוד‬ ‫מיני‪ .‬בפרמטריום גם עוברים השופכנים‪ .‬על‬ ‫מנת לבצע את הכריתה הדרושה יש צורך‬ ‫לנתק את עורקי הרחם במוצאם‪ ,‬וכן להפריד‬ ‫את השופכנים מהפרמטריום עד כניסתם‬ ‫לכיס השתן‪.‬‬ ‫כריתת הרחם הרדיקלית היא ניתוח נרחב‬ ‫הנושא עימו סיכון לסיבוכים כגון דימום‪,‬‬ ‫פגיעה במערכת השתן‪ ,‬וכן סיבוכים מאוחרים‬ ‫כמו פגיעה ביכולת לרוקן את כיס השתן‬ ‫ושארית שתן לאחר התרוקנות [‪ .]13‬הסיבה‬ ‫לבעיות בהתרוקנות הינה פגיעה בעצבוב‬ ‫של כיס השתן תוך כדי כריתת הרקמות‬ ‫הלטרליות לרחם‪ .‬בשנים האחרונות פותחו‬ ‫שיטות לשמר את העצבוב לכיס השתן תוך‬ ‫ביצוע של אותו ניתוח מבחינה אונקולוגית‪.‬‬ ‫ניתוח זה נקרא ‪NERVE SPARING RADICAL‬‬ ‫‪ HYSTERECTOMY‬והוא מבוצע במספר‬ ‫מרכזים גם בארץ [‪.]14‬‬ ‫בנפרד מכריתת הרחם הרדיקלית יש‬ ‫להתייחס לשחלות ולבלוטות הלימפה‪.‬‬ ‫כריתה נרחבת של בלוטות הלימפה האגניות‬ ‫(ולעתים גם פרה‪-‬אורטליות) היא מנדטורית‬ ‫ובעלת חשיבות פרוגנוסטית וטיפולית‪ .‬כריתת‬ ‫השחלות והחצוצרות אינה חלק מכריתת‬ ‫הרחם הרדיקלית‪ .‬בנשים צעירות ובמקרים‬ ‫שבהם הסיכון למעורבות שחלתית קטן‪,‬‬ ‫ניתן לשקול שימור של השחלות תוך כדי‬ ‫הסטתן אל מחוץ לשדה הקרינה הפוטנציאלי‬ ‫הפוסט‪-‬ניתוחי‪ .‬יש לציין גם במקרה זה‬ ‫שאת אותם ניתוחים רדיקליים ניתן לבצע‬ ‫בגישה לפרוסקופית או רובוטית‪ ,‬עם תוצאות‬ ‫אונקולוגיות טובות‪.‬‬ ‫בהיבט של שימור פריון‪ ,‬ישנן נשים שיכולות‬ ‫ליהנות מכריתה רדיקלית של צוואר הרחם‬ ‫בלבד ללא כריתת כל הרחם‪ .‬ניתוח זה נקרא‬ ‫‪ .RADICAL TRACHELECTOMY‬נשים בגיל‬ ‫הפריון עם רצון להרות‪ ,‬גידול קטן משני ס"מ‬ ‫וללא פקטורים פרוגנוסטים שליליים בגידול‬ ‫עשויות להתאים לגישה זו‪ .‬ניתוח זה מבוצע‬ ‫בגישה לדנית או בטנית‪ ,‬וכולל כריתה של‬ ‫הצוואר עם הפרמטריה וכיפת הנרתיק כמו‬ ‫בכריתת הרחם הרדיקלית אך תוך שימור‬ ‫הרחם והסגמנט התחתון וחיבורו לכיפת‬ ‫הנרתיק‪ .‬ההתייחסות לבלוטות הלימפה זהה‪.‬‬ ‫כהשלמה לאמור לעיל חשוב להזכיר‬ ‫שבשנים האחרונות הדוגמות הנהוגות בטיפול‬ ‫הכירורגי בסרטן צוואר הרחם נבחנות מחדש‪.‬‬ ‫פורסמו מחקרים העוסקים בהתאמת היקף‬ ‫הניתוח לאישה ולגידול הפרטני שלה‪ .‬בנשים‬ ‫מסוימות‪ ,‬בשל הסיכון המאוד נמוך למעורבות‬ ‫הפרמטריה‪ ,‬ניתן לפעמים להסתפק בכריתת‬ ‫רחם פשוטה או אפילו בקוניזציה של צוואר‬ ‫הרחם‪ ,‬ובכך להימנע מכריתת רחם רדיקלית‬ ‫[‪ .]15‬בנוסף‪ ,‬ישנן השקפות הקוראות תיגר על‬ ‫ההבנות הקלאסיות של האופן שבו הגידולים‬ ‫הללו מתקדמים באגן ומשנות את הדרך‬ ‫בה אנו חושבים על הניתוח הרדיקלי דוגמת‬ ‫הכריתה המזו‪-‬מטריאלית [‪ .]16‬בעקבות‬ ‫שינויים אלה ייתכן כי בשנים הקרובות הדרך‬ ‫שבה אנו מטפלים בגידולים ראשוניים בצוואר‬ ‫הרחם תשתנה‪.‬‬ ‫תחת תנאים מסוימים‪ ,‬גם הישנות של‬ ‫סרטן צוואר הרחם מטופלת ניתוחית‪.‬‬ ‫הישנות מקומית קטנה‪ ,‬מרכזית ומאוחרת‬ ‫מתאימה לעתים לכריתה רדיקלית הנקראת‬ ‫אקסנטרציה‪ .‬אקסנטרציה אגנית כוללת‬ ‫כריתה של הגידול יחד עם האיברים השכנים‪,‬‬ ‫כולל כיס השתן‪ ,‬הרקטום‪ ,‬הנרתיק ולעתים גם‬ ‫רצפת האגן‪ .‬לאחר הכריתה מבוצעת כירורגיה‬ ‫משקמת לפי הצורך‪ ,‬עם בניית קונדואיט‬ ‫כתחליף לכיס השתן‪ ,‬סטומה לניקוז המעי‬ ‫ובניית ניאו‪-‬וגינה‪ .‬בחירת נכונה של החולות‬ ‫היא קריטית להצלחה ארוכת הטווח‪.‬‬ ‫סיכום‬ ‫הגינקולוגיה האונקולוגית היא תת‪-‬התמחות‬ ‫כירורגית מורכבת‪ ,‬מתקדמת ומתחדשת‪.‬‬ ‫כאשר מאובחנת או נחשדת ממאירות‬ ‫גינקולוגית או ישנו חשד שגידול ממאיר‬ ‫גינקולוגי אחראי לפיזור מטסטטי‪ ,‬יש צורך‬ ‫בהערכה גינקו‪-‬אונקולוגית מסודרת על‬ ‫ידי מומחה בתחום‪ .‬מחקרים הראו שנשים‬ ‫שנותחו על ידי גינקו‪-‬אונקולוגים או שגינקו‪-‬‬ ‫אונקולוגים היו מעורבים בהחלטות הטיפוליות‬ ‫לגביהן‪ ,‬קיבלו טיפול יותר מתאים למחלתן‬ ‫ואף נהנו מפרוגנוזה טובה יותר [‪.]17,18‬‬ ‫‪103‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Mutch DG. Meeting report: the new FIGO staging system for cancers of the vulva, cervix, endometrium and sarcomas. Gynecol Oncol 2009;115:325-8. 2. Dowdy SC, Mariani A. Lymphadenectomy in endometrial cancer: when, not if. Lancet. 2010 Apr 3;375(9721):1138-40. 3. ASTEC study group, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009 Jan 10;373(9658):125-36. 4. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, Eisenkop SM, Schlaerth JB, Mannel RS, Spiegel G, Barakat R, Pearl ML, Sharma SK. Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol. 2009 ;27(32):5331-6. 5. Leitao MM, Barakat RR. Advances in the management of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 2011;120(3):489-92. 6. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2002;20(5):1248-59. 7. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, Ball H, Berek JS. Am J Obstet Gynecol. 1994;170(4):974-9. 8. Chi DS, Franklin CC, Levine DA, Akselrod F, Sabbatini P, Jarnagin WR, et al. Improved optimal cytoreduction rates for stages IIIC and IV epithelial ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer: a change in surgical approach. Gynecol Oncol 2004;94:650–4. 9. Chi DS, Eisenhauer EL, Lang J, Huh J, Haddad L, Abu-Rustum NR, et al. What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)? Gynecol Oncol 2006;103:559–64. 10. Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363(10):943-53. 11. Salani R, Santillan A, Zahurak ML, Giuntoli RL 2nd, Gardner GJ, Armstrong DK, Bristow RE. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent epithelial ovarian cancer: analysis of prognostic factors and survival outcome. Cancer 2007; 109(4):685-91. 12. Piver MS, Rutledge F, Smith JP. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer. Obstet Gynecol. 1974;44(2):265-72. 13. Low JA, Mauger GM, Carmichael JA. The effect of Wertheim hysterectomy upon bladder and urethral function. Am J Obstet Gynecol. 1981;139(7):826-34. 14. de Kroon CD, Gaarenstroom KN, van Poelgeest MI, Peters AA, Trimbos JB. Nerve sparing in radical surgery for early-stage cervical cancer: yes we should! Int J Gynecol Cancer. 2010;20(11 Suppl 2):S39-41. Review. 15. Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol. 2011;120(3):321-5. Review. 16. Höckel M, Horn LC, Manthey N, Braumann UD, Wolf U, Teichmann G, Frauenschläger K, Dornhöfer N, Einenkel J. Resection of the embryologically defined uterovaginal (Müllerian) compartment and pelvic control in patients with cervical cancer: a prospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10(7):683-92 17. Mercado C, Zingmond D, Karlan BY, Sekaris E, Gross J, Maggard-Gibbons M, Tomlinson JS, Ko CY. Quality of care in advanced ovarian cancer: the importance of provider specialty. Gynecol Oncol. 2010;117(1):1822. 18. Chan JK, Sherman AE, Kapp DS, Zhang R, Osann KE, Maxwell L, Chen LM, Deshmukh H. Influence of gynecologic oncologists on the survival of patients with endometrial cancer. J Clin Oncol. 2011;29(7):832-8. 104 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫סרטן העריה‬ ‫פרופ' דן גריסרו‬ ‫מנהל השירות לגינקולוגיה אונקולוגית‪ ,‬המרכז הרפואי תל‪-‬אביב‬ ‫הקדמה‬ ‫סרטן העריה הוא גידול נדיר בנשים‪ .‬רוב‬ ‫הנשים המפתחות סרטן העריה הן מעל‬ ‫גיל ‪ .50‬עם זאת‪ ,‬המחלה הופכת לשכיחה‬ ‫יותר גם בקרב נשים מתחת לגיל ‪ .40‬הסוג‬ ‫ההיסטולוגי השכיח ביותר הינו ה‪Squamous-‬‬ ‫‪ .cell carcinoma‬המחלה ניתנת לריפוי‬ ‫באחוזים גבוהים כאשר היא מתגלה בשלבים‬ ‫המוקדמים‪ .‬ההישרדות תלויה בעיקר‬ ‫במעורבות של קשריות הלימפה במפשעות‪.‬‬ ‫כאשר ניתן לנתח את החולה ואין מעורבות‬ ‫של קשריות לימפה מפשעתיות ההישרדות‬ ‫מגיעה עד ‪ ,90%‬אך יורדת ל‪ 50%-‬כאשר יש‬ ‫מעורבות של קשריות הלימפה המפשעתיות‪.‬‬ ‫גורמי סיכון לגרורות מפשעתיות כוללות גיל‪,‬‬ ‫דרגת הדיפרנציאציה של הגידול‪ ,‬עוביו‪ ,‬עומק‬ ‫החדירה וחדירה לנימיות לימפה‪ .‬בכ‪30%-‬‬ ‫מהנשים שיעברו ניתוח תימצא מחלה‬ ‫גרורתית במפשעות‪.‬‬ ‫במקרים רבים של סרטן העריה יופיעו‬ ‫קודם יבלת או שינויים דיספלסטיים בעור‪,‬‬ ‫כביטוי למעורבות וירוס הפפילומה (‪)HPV‬‬ ‫בהתפתחות סרטן העריה‪ .‬השפתיים הגדולות‬ ‫הן האתר השכיח ביותר להופעת סרטן העריה‬ ‫(‪ ,)50%‬פחות השפתיים הקטנות (‪)15%-20%‬‬ ‫ונדיר הדגדגן או בלוטות הברטולין‪.‬‬ ‫נשים המתלוננות על גרד מתמיד ושינויים‬ ‫בצבע ומראה העריה הן בסיכון מוגבר‬ ‫להופעת סרטן‪ .‬תסמינים אופייניים כוללים‬ ‫דימום או הפרשה שאינם קשורים לווסת‪ ,‬גרד‬ ‫או צריבה באזור העריה‪ ,‬או אם עור העריה‬ ‫משנה צבעו ללבן ומקבל מרקם מחוספס‪.‬‬ ‫הבדיקה הפיזיקלית כוללת בנוסף להסתכלות‬ ‫גם מישוש לזיהוי גושים חשודים‪ .‬מכל אזור‬ ‫חשוד יש חשיבות רבה לנטילת ביופסיה‪ ,‬כיוון‬ ‫שנגעים הנראים שפירים לכאורה יכולים‬ ‫להסתיר גידול סרטני‪.‬‬ ‫סוגי נגעים בעריה‬ ‫החברה הבינלאומית לחקר העריה המליצה‬ ‫על חלוקה הבאה של הנגעים בעריה‪:‬‬ ‫נגעים לא ממאירים של העור והרירית‪:‬‬ ‫• ‪Lichen sclerosus‬‬ ‫ (‪)lichen sclerosus et atrophicus‬‬ ‫• ‪Squamous cell hyperplasia‬‬ ‫ (‪)formerly hyperplastic dystrophy‬‬ ‫• ‪other dermatoses‬‬ ‫מחלה המוגבלת לאפיתל (‪:)VIN‬‬ ‫• ‪Mild dysplasia‬‬ ‫ (‪)formerly mild atypia‬‬ ‫• ‪Moderate dysplasia‬‬ ‫ (‪)formerly moderate atypia‬‬ ‫• ‪Severe dysplasia‬‬ ‫ (‪)formerly severe atypia‬‬ ‫• ‪Carcinoma in situ‬‬ ‫• ‪Paget disease of the Vulva‬‬ ‫היסטולוגיה אחרת‪:‬‬ ‫• ‪Basal cell carcinoma‬‬ ‫• ‪Verrucous carcinoma‬‬ ‫• ‪Histiocytosis X‬‬ ‫• ‪Sarcoma‬‬ ‫• ‪Malignant melanoma‬‬ ‫אפשרויות הטיפול‬ ‫קיימים שלושה סוגי טיפולים‪:‬‬ ‫• ניתוחי‪ :‬כריתת הגידול‪.‬‬ ‫• קרינתי‪ :‬שימוש בקרינת רנטגן במינון גבוה‪.‬‬ ‫• כימי‪ :‬שימוש בכימותרפיה‪.‬‬ ‫הגישה הניתוחית היא השכיחה ביותר לטיפול‬ ‫בסרטן העריה‪ .‬הגידול יסולק באחת מן‬ ‫השיטות הבאות‪:‬‬ ‫• ניתוח לייזר – שימוש בלייזר גורם להרס‬ ‫הנגע‪ .‬החיסרון הוא בכך שלא מתקבל‬ ‫חומר לבדיקה פתולוגית‪.‬‬ ‫•‬ ‫כריתה מקומית נרחבת (‪wide local‬‬ ‫‪ – )excision‬סילוק הגידול והרקמה‬ ‫הבריאה סביבו‪.‬‬ ‫• כריתה רדיקלית (‪)radical vulvectomy‬‬ ‫ סילוק הגידול וחלקים נרחבים מהרקמה‬‫הבריאה סביבו‪ .‬לעתים מסולקות גם‬ ‫בלוטות לימפה‪.‬‬ ‫•‬ ‫כריתת עור העריה (‪skinning‬‬ ‫‪ – )vulvectomy‬כריתת עור העריה‬ ‫המעורב בגידול בלבד‪.‬‬ ‫• כריתת עריה חלקית (‪partial‬‬ ‫‪ – )vulvectomy‬כריתת חלק מהעריה‪.‬‬ ‫•‬ ‫כריתת עריה פשוטה (‪simple‬‬ ‫‪ – )vulvectomy‬כריתת העריה כולה‪ ,‬ללא‬ ‫בלוטות לימפה‪.‬‬ ‫•‬ ‫כריתת עריה רדיקלית (‪radical‬‬ ‫‪ – )vulvectomy‬כריתת העריה כולה‬ ‫ובלוטות הלימפה סביבה‬ ‫‪105‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫אם הגידול התפשט מעבר לגבולות העריה‬ ‫והאיברים הגינקולוגיים האחרים‪ ,‬צריך‬ ‫לעתים לכרות את חלקם התחתון של המעי‬ ‫הגס או של שלפוחית השתן יחד עם העריה‪,‬‬ ‫הנרתיק‪ ,‬צוואר הרחם והרחם (‪)pelvic‬‬ ‫‪.exanteration‬‬ ‫לעתים יש צורך בהשתלת עור מאזור אחר‬ ‫בגוף ובכירורגיה פלסטית על מנת ליצור‬ ‫עריה או נרתיק חדשים לאחר הניתוחים‬ ‫הללו‪.‬‬ ‫טיפול קרינתי משתמש בקרינה על מנת‬ ‫לצמק גידולים‪ .‬הקרינה יכולה להיות חיצונית‪,‬‬ ‫ממכשיר חיצוני‪ ,‬או פנימית‪ ,‬כאשר חומרים‬ ‫המכילים קרינה מוחדרים באמצעות צינורות‬ ‫פלסטיק לאזור בו מצוי הגידול‪ .‬טיפול קרינתי‬ ‫עשוי לשמש לבדו‪ ,‬או בנוסף לטיפול הניתוחי‪.‬‬ ‫טיפול כימי‪ :‬התרופות המקובלות כיום בסרטן‬ ‫העריה הן ‪ 5-FU‬ו‪ .Cisplatin-‬כימותרפיה היא‬ ‫טיפול מערכתי ויכולה לשמש לטיפול בגידול‬ ‫גרורתי או לצורך הקטנה של גידול גדול‬ ‫כדי להקטין את נרחבות הניתוח ולהימנע‬ ‫מפגיעה באיברים חיוניים (כמו רקטום‪,‬‬ ‫שלפוחית שתן או דגדגן)‪.‬‬ ‫הטיפול הניתוחי‬ ‫בעבר הטיפול הניתוחי בסרטן העריה היה‬ ‫נרחב ביותר וכלל כריתה נרחבת של כל‬ ‫העריה וקשריות הלימפה המפשעתיות דו"צ‬ ‫והעור המכסה אותן‪ .‬ניתוח זה היה מאוד‬ ‫מוטילאנטי‪ ,‬עם תחלואה ואפילו תמותה‬ ‫ניכרים‪.‬‬ ‫במשך השנים התברר שניתן לצמצם את‬ ‫היקף הניתוח מבלי להפחית בהצלחתו‪.‬‬ ‫הצעד הראשון היה להפריד בין כריתת‬ ‫העריה לבין כריתת קשריות הלימפה‬ ‫המפשעתיות על ידי ביצוע חתכים נפרדים‬ ‫בעור‪ .‬בשלב הבא התברר שניתן להגיע‬ ‫לתוצאות מצוינות על ידי כריתה של הגידול‬ ‫עם שוליים נקיים של כ‪ 10-‬מ"מ‪ ,‬ובכך‬ ‫להימנע מכריתה שלמה של כל העריה‪.‬‬ ‫ההתקדמות האחרונה הינה בתחום קשריות‬ ‫הלימפה המפשעתיות‪ .‬במפשעה ישנן‬ ‫‪106‬‬ ‫קשריות שטחיות וקשריות עמוקות‪ .‬התברר‬ ‫שבנוכחות קשריות שטחיות שאינן נגועות‬ ‫הוצאת הקשריות העמוקות מיותרת‪ ,‬ובכך‬ ‫חלה ירידה ניכרת בתחלואה של כריתת‬ ‫קשריות הלימפה המפשעתיות‪ .‬למרות זאת‪,‬‬ ‫גם כריתת הקשריות השטחיות גרמה לנזק‬ ‫בלתי הפיך של הניקוז הלימפתי של הגפיים‬ ‫התחתונות ונשים סבלו מנפיחות ניכרת של‬ ‫הרגליים אשר הגיעו לממדים עצומים ועד‬ ‫‪ .elephantiasis‬מצב זה גורם לא רק נזק‬ ‫אסתטי לאישה אלא גם נזק עקיף של זיהומי‬ ‫עור נלווים והפרעה בניקוז הוורידי עם פקקת‬ ‫ודלקות ורידים‪.‬‬ ‫ניתוח זעיר – קשרית "הזקיף"‬ ‫מצב דומה היה במשך השנים בחולות עם‬ ‫סרטן שד‪ ,‬שעברו כריתה של קשריות לימפה‬ ‫בבתי השחי‪ .‬בשני העשורים האחרונים‬ ‫התקדמה הכירורגיה של השד ועברה‬ ‫מכריתה שלמה של קשריות לימפה אזוריות‬ ‫לסימון קשריות לימפה בודדות אשר מנקזות‬ ‫ישירות את אזור הגידול הסרטני והוצאתן‪.‬‬ ‫בדיקת קשריות אלה תוך כדי ניתוח מאפשרת‬ ‫החלטה על השלמה של כריתה של שאר‬ ‫קשריות הלימפה (אם הקשרית המסומנת‬ ‫נגועה) או על הימנעות מהמשך הכריתה (אם‬ ‫הקשרית המסומנת נקייה מגידול)‪ .‬שיטה‬ ‫זאת נקראת ‪ ,Sentinel lymph node‬כיוון‬ ‫שמתייחסים לקשריות המסומנות כ"שוער"‬ ‫של אגן הניקוז הלימפתי‪.‬‬ ‫טכנית‪ ,‬יום טרם הניתוח מזריקים באזור‬ ‫הגידול חומר בעל תכונות שעובר בתעלות‬ ‫הלימפתיות ומסומן רדיואקטיבית‪ ,‬וביום‬ ‫הניתוח מוזרק לאותו מקום חומר צבע כחול‬ ‫בעל תכונות דומות‪ .‬בעזרת מונה גייגר מזהים‬ ‫את אזור הקשריות המסומנות רדיואקטיבית‪,‬‬ ‫והמפשעה האחת או לפעמים הדו‪-‬צדדית‬ ‫נפתחת בחתך יחסית קטן מעל אזור הקריאה‪.‬‬ ‫מבצעים דיסקציה וחיפוש של אותן קשריות‬ ‫לימפה שקלטו את הסמן הרדיואקטיבי‬ ‫וגם את סמן הצבע‪ ,‬ושולחים אותן לבדיקה‬ ‫פתולוגית מהירה‪ .‬אם הקשריות אינן מכילות‬ ‫גידול‪ ,‬הניתוח מסתיים‪ .‬השימוש בחומר‬ ‫רדיואקטיבי ובחומר צבע מעלה את הסיכוי‬ ‫לגלות את קשרית ה"שוער"‪.‬‬ ‫שיטה זאת תוארה לראשונה לפני כ‪ 35-‬שנה‬ ‫על ידי קבנאס בגידול של הפין‪ .‬השיטה תוארה‬ ‫לראשונה בסרטן העריה על ידי די‪-‬סאיה מספר‬ ‫שנים לאחר מכן‪ ,‬כאשר במקור הוא הוציא‬ ‫את קשריות הלימפה השטחיות במפשעה‬ ‫והשתמש בהן כ"שוער"‪ .‬שיטה זאת לוותה‬ ‫בירידה ניכרת של התחלואה הנובעת מכריתה‬ ‫שלמה של כל הקשריות במפשעה‪ .‬השיטה‬ ‫תפסה תאוצה בארה"ב עד שב‪ 1992-‬פרסם‬ ‫ה‪ GOG-‬את פרוטוקול מספר ‪ 72‬אשר בדק את‬ ‫השיטה ומצא שב‪ 7.3%-‬מהחולות חזר הגידול‬ ‫במפשעה בשיטה זאת לעומת ‪ 0%‬בקבוצה‬ ‫שבה נכרתו כל קשריות הלימפה (קבוצת‬ ‫ביקורת היסטורית– פרוטוקול ‪ .)36‬הדבר הביא‬ ‫לנטישת השיטה ולחזרה לניתוח הישן של‬ ‫כריתה שלמה של קשריות הלימפה במפשעה‪.‬‬ ‫במקביל‪ ,‬בשנת ‪ 1992‬פרסם מורטום את‬ ‫השיטה בחולים עם מלנומה של העור‪ .‬תוך‬ ‫עשור‪ ,‬לאחר שנאספו אלפי מקרים‪ ,‬השיטה‬ ‫הפכה לדרך הניתוח המקובלת במלנומה של‬ ‫העור‪ ,‬וגם הכירורגים הכלליים אימצו אותה‬ ‫לניתוחי שד‪.‬‬ ‫חשוב לציין שתוצאות של חזרה בקשריות‬ ‫לימפה בשיעור של ‪ 3%-5%‬מקובלות על‬ ‫הכירורגים‪ ,‬ואילו הגינקולוגים שאפו לאחוזים‬ ‫הרבה יותר נמוכים‪ ,‬המתקרבים לאפס‪ .‬בניגוד‬ ‫לגידולים אחרים‪ ,‬בסרטן העריה יש חשיבות‬ ‫למצב הקשריות האזוריות כיוון שזה יקבע אם‬ ‫החולה תקבל טיפול נוסף (בניגוד לכירורגים‬ ‫שיתנו טיפול לקשריות האזוריות ללא קשר‬ ‫להימצאות גידול)‪ .‬כמו כן‪ ,‬חזרה במפשעות‬ ‫עלולה להיות קטלנית ‪ -‬ומכאן שאין מקום‬ ‫לטעויות‪.‬‬ ‫ממצאים אלה הביאו את הגינקולוגים בעולם‬ ‫לבדוק מחדש את הנושא‪ ,‬ולפני כשלוש שנים‬ ‫פרסם ואן‪-‬דר‪-‬זא מהולנד את הניסיון האירופי‬ ‫עם השיטה בסרטן העריה‪ .‬תחילה הראו‬ ‫החוקרים שניתוח זה אינו תלוי רק במנתח‬ ‫אלא בקבוצה שכוללת את המיפוי על ידי‬ ‫המומחה לרפואה גרעינית והפתולוג הבודק‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫את הקשריות תוך כדי הניתוח ולאחריו‪ .‬כן יש‬ ‫חשיבות רבה לעקומת הלמידה של ביצוע‬ ‫הניתוח על ידי הכירורג (לפחות ‪ 10‬ניתוחים‬ ‫לפני שהוא נחשב מוכר לביצוע הפעולה)‪.‬‬ ‫יש המלצה לבצע הדמיה לפני הניתוח‪ ,‬כדי‬ ‫לשלול מעורבות מאקרוסקופית של קשריות‬ ‫הלימפה (בעיקר בנשים עם השמנת יתר)‪,‬‬ ‫ושימוש במיפוי לפני הניתוח לסימון מקום‬ ‫הקליטה של החומר הרדיואקטיבי‪ .‬תוצאות‬ ‫המחקר הזה הראו הצלחה דומה בחולות‬ ‫שעברו ניתוח שמרני וכאלה שעברו ניתוח‬ ‫מוגבל‪ .‬עבודה זאת‪ ,‬יחד עם פרוטוקול חדש‬ ‫של ה‪ GOG-‬באותו נושא‪ ,‬יחזירו לגינקולוגיה‬ ‫האונקולוגית את הניתוח הזעיר‪-‬פולשני‬ ‫בסרטן של העריה‪.‬‬ ‫בעשור האחרון הקבוצה שלנו במרכז הרפואי‬ ‫תל‪-‬אביב לקחה על עצמה ללמוד את‬ ‫השימוש בשיטת קשרית "הזקיף" בחולות‬ ‫עם סרטן העריה‪ .‬כפי שהמליץ ואן‪-‬דר‪-‬זא‪,‬‬ ‫העבודה הינה רב‪-‬תחומית וכוללת מיפוי‬ ‫מוקדם על ידי מומחה לרפואה גרעינית‪,‬‬ ‫ניתוח בשיתוף מומחים שביצעו פעולות רבות‬ ‫כאלה בסרטן שד ובמלנומה של העור ושיתוף‬ ‫של פתולוגים מומחים לנושא‪ .‬עד כה בוצעו‬ ‫כ‪ 30-‬ניתוחים‪ ,‬כאשר בחלקם הגדול נבדקו‬ ‫קשריות זקיף בשתי המפשעות בשל גידול‬ ‫מרכזי ועדות לסימון דו‪-‬צדדי במיפוי הטרום‬ ‫ניתוחי‪ .‬תוצאות עבודתנו מסוכמות בימים‬ ‫אלה ויישלחו לפרסום בעיתונות המדעית‪ .‬ניתן‬ ‫לומר כבר עכשיו שהתוצאות טובות מבחינה‬ ‫אונקולוגית‪ ,‬וכמובן בנשים שהניתוח הסתיים‬ ‫בכריתת קשריות זקיף בלבד לא התפתחה‬ ‫בצקת של הגפה התחתונה‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪6. The role of sentinel node biopsy in gynecological‬‬ ‫‪cancer: a review.Oonk MH, et al. CurrOpinOncol.‬‬ ‫‪2009 Sep;21(5):425-32.‬‬ ‫‪7. Validation of the accuracy of the sentinel lymph node‬‬ ‫‪procedure in patients with vulvar cancer: results‬‬ ‫‪of a multicenter study in Germany.Hampl M, et al.‬‬ ‫‪Gynecol Oncol. 2008 Nov;111(2):282-8.‬‬ ‫‪3. Diagnosis and treatment options of vulvar cancer: a‬‬ ‫‪review. Dittmer C, et al. Arch Gynecol Obstet. 2011‬‬ ‫‪Sep 10.‬‬ ‫‪4. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in‬‬ ‫‪vulvar, vaginal, and cervical cancers.Frumovitz M,‬‬ ‫‪Levenback CF. Oncology (Williston Park). 2008 Apr‬‬ ‫‪30;22(5):529-36; discussion 538-9, 542-3.‬‬ ‫‪5. Sentinel node dissection is safe in the treatment of‬‬ ‫‪early-stage vulvar cancer. Van der Zee AG, et al. J‬‬ ‫‪ClinOncol. 2008 Feb 20;26(6):884-9.‬‬ ‫‪1. A comparison of quality of life between vulvar cancer‬‬ ‫‪patients after sentinel lymph node procedure only‬‬ ‫‪and inguinofemoral lymphadenectomy.Oonk MH, et‬‬ ‫‪al. Gynecol Oncol. 2009 Jun;113(3):301-5.‬‬ ‫‪2. Comparison of outcome and recurrence-free‬‬ ‫‪survival after sentinel lymph node biopsy and‬‬ ‫‪lymphadenectomy in vulvar cancer. Johann S, et al.‬‬ ‫‪Gynecol Oncol. 2008 Sep;110(3):324-8.‬‬ ‫‪107‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫עדכון בנושא הטיפול בסרקומות של הרחם‬ ‫ד"ר עינבר בן שחר‬ ‫מנהל מחלקת נשים ויולדות‪ ,‬המרכז הרפואי זיו‬ ‫הקדמה‬ ‫סרקומה של הרחם הוא גידול הטרוגני‬ ‫המכיל סוגים היסטולוגיים שונים שמקורם‬ ‫ברקמות מזנכימאליות של הרחם‪ ,‬הכוללות‪:‬‬ ‫סטרומה אנדומטריאלית‪ ,‬שריר הרחם ורקמות‬ ‫תומכות‪ .‬הסוגים ההיסטולוגיים הכוללים ‪90%‬‬ ‫מהגידולים בקבוצה זו לפי סדר שכיחותם‬ ‫הם‪ :‬קרצינוסרקומה (‪,)Carcino-Sarcoma‬‬ ‫‪ )Leiomyosarcoma( LMS‬ו‪ESS-‬‬ ‫(‪.)Endometrial Stromal Sarcoma‬‬ ‫סרקומה של הרחם הוא גידול נדיר‪ ,‬המהווה‬ ‫‪ 1%-3%‬מגידולי המערכת הגניטלית ו‪3%-8%-‬‬ ‫מגידולי הרחם‪ ,‬והוא הגידול הממאיר ובעל‬ ‫הפרוגנוזה הגרועה ביותר מבין גידולי הרחם‪.‬‬ ‫בשל נדירותו וההטרוגניות הפתולוגית שלו‪,‬‬ ‫לא בוצעו עד היום מחקרים פרוספקטיביים‪,‬‬ ‫מבוקרים‪ ,‬עם בחירה אקראית‪ ,‬הנותנים‬ ‫מענה לטיפול המועדף בכל אחד מהסוגים‬ ‫ההיסטולוגיים של הגידול‪.‬‬ ‫באחרונה קבע האיגוד הבינלאומי לגינקולוגיה‬ ‫ומיילדות (‪ )FIGO‬דירוג (‪ )staging‬לכל אחד‬ ‫מהסוגים השונים של הסרקומה של הרחם‪,‬‬ ‫בין השאר כדי לקדם סטנדרטיזציה של‬ ‫המחקרים המתבצעים בגידולים נדירים אלה‪.‬‬ ‫בעדכון זה נתאר את הגישות הטיפוליות‬ ‫המקובלות בגידולים הללו כולל‪ :‬כירורגיה‪,‬‬ ‫קרינה‪ ,‬טיפול הורמונלי וטיפול ממוקד (‪target‬‬ ‫‪.]1-2[ )therapy‬‬ ‫‪108‬‬ ‫שינויים בדירוג (‪)Staging‬‬ ‫ובקלסיפיקציה ההיסטולוגית‬ ‫(‪)Pathological classification‬‬ ‫של סרקומות של הרחם‬ ‫שני שינויים עיקריים חלו באחרונה בגישה‬ ‫לסרקומה של הרחם‪ :‬הראשון הינו שינוי‬ ‫בדירוג של ‪ ,FIGO‬והשני ‪ -‬שינוי בהבנה של‬ ‫הפתוגנזה‪ ,‬ובהתאם שינוי הקלסיפיקציה‬ ‫הפתולוגית של ‪ ESS‬וקרצינוסרקומה‪.‬‬ ‫בעבר הדירוג של סרקומה רחמית על פי‬ ‫‪ FIGO‬נעשה בהתאם לדירוג של קרצינומה‬ ‫של רירית הרחם‪ .‬לאור תוצאות מספר‬ ‫מחקרים‪ ,‬שהוכיחו שיש צורך בדירוג נפרד‬ ‫לכל סוג היסטולוגי‪ ,‬פיתחה ‪ FIGO‬דירוג חדש‬ ‫ונפרד ל‪ LMS-‬ול‪ ESS-‬שפורסם ב‪2009-‬‬ ‫(ראו טבלה ‪ ,)1‬ואילו קרצינוסרקומה‪ ,‬שדומה‬ ‫מאוד במהלך הקליני שלה לקרצינומה של‬ ‫האנדומטריום‪ ,‬מדורגת בהתאם לדירוג‬ ‫הממאירות ברירית הרחם‪.‬‬ ‫השינוי בהבנה של הפתוגנזה של‬ ‫קרצינוסרקומה מתבסס על מחקרים חדשים‬ ‫המצביעים על כך שמקור הקרצינוסרקומה‬ ‫הוא מונוקלונאלי‪ ,‬כאשר המרכיב הסקרומטוטי‬ ‫מייצג דה‪-‬דיפרנציאציה של המרכיב‬ ‫הקרצינומטוטי‪ ,‬כשזה האחרון הינו המרכיב‬ ‫הדומיננטי [‪ .]3‬היפותזה זו נסמכה על‬ ‫הממצאים שפיזור לימפתי ומחלה מטסטטית‬ ‫קשורים בעיקר למרכיב הקרצינומטוטי‪ ,‬וכן‬ ‫שהתנהגות הגידול בהיבטים של פרוגנוזה‪,‬‬ ‫תגובה לציספלטין וגורמי סיכון ‪ -‬דומה לזו‬ ‫של קרצינומה של האנדומטריום [‪.]3-5‬‬ ‫אף שהיבטים אלה חשובים בתכנון הטיפול‬ ‫של קרצינוסרקומה‪ ,‬יש לזכור שישנם‬ ‫מחקרים הסותרים הנחות יסוד אלה ורואים‬ ‫בקרצינוסרקומה ישות ביולוגית נפרדת [‪.]6‬‬ ‫‪ ESS‬חולק באופן מסורתי לגידול מסוג‬ ‫‪ high grade‬ו‪ ,low grade-‬על פי מדדים‬ ‫מורפולוגיים‪ ,‬פעילות מיטוטית ונמק‪ .‬לאור‬ ‫העובדה ש‪ low grade ESS-‬הינו לרוב בעל‬ ‫רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון ובעל מהלך‬ ‫קליני לא סוער לעומת ה‪high grade ESS-‬‬ ‫שהוא גידול אגרסיבי שלא רגיש להורמונים‪,‬‬ ‫הוחלט להעביר את האחרון לקבוצה של‬ ‫ה‪undifferentiated/poorly differentiated-‬‬ ‫‪ sarcoma‬ולהשאיר תחת הקטגוריה ‪ ESS‬רק‬ ‫את הגידול שהינו ‪.low grade‬‬ ‫כירורגיה‬ ‫הטיפול היחיד שהוכח כמרפא (‪ )curative‬את‬ ‫הגידול הוא כריתה כירורגית מלאה עם שוליים‬ ‫נקיים‪ .‬יעילות כל שאר הטיפולים‪ ,‬כולל קרינה‪,‬‬ ‫כימותרפיה‪ ,‬טיפול הורמונלי וטיפול ממוקד‪,‬‬ ‫שנויה במחלוקת‪.‬‬ ‫הניתוח המקובל הוא כריתת רחם וטפולות‪.‬‬ ‫לא הוכח שכריתה רדיקלית במקרים מסוימים‬ ‫היא יעילה יותר‪ .‬לגבי כריתת טפולות‪ ,‬יש‬ ‫משמעות לסוג ההיסטולוגי של הגידול‪.‬‬ ‫בגידולים מסוג קרצינוסרקומה מומלץ לרוב‬ ‫ביצוע כריתת טפולות‪ .‬לעומת זאת בשלבים‬ ‫מוקדמים של ‪ LMS‬בנשים בגיל הפריון‪ ,‬ללא‬ ‫מעורבות מאקרוסקופית של השחלות‪ ,‬יש‬ ‫לשקול שימור הטפולות [‪ .]8-10 ,7‬ב‪ESS-‬‬ ‫מקובל היה שיש לבצע כריתת טפולות בשל‬ ‫האפקט הטרופי של אסטרוגן על הגידול‪ ,‬אך‬ ‫במספר מחקרים קטנים שבדקו את השפעת‬ ‫כריתת או אי כריתת הטפולות בשלבים‬ ‫המוקדמים של הגידול לא נמצא הבדל‬ ‫בפרוגנוזה בין הקבוצות [‪.]11-14‬‬ ‫הצורך בדיסקציה של בלוטות‬ ‫רטרופריטונאליות אגניות ופרה‪-‬אורטליות‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫טבלה ‪ – 1‬דירוג ‪ FIGO 2009‬ל‪ ,LMS, ESS-‬וקרצינוסרקומה‬ ‫או מורסילציה של מיומה או הרחם כולו‪ .‬מספר‬ ‫עבודות [‪ ]23-25‬מצביעות על כך שלחולות‬ ‫אלה פרוגנוזה טובה פחות‪ ,‬אך נדרשים‬ ‫מחקרים נוספים כדי לאשש רושם זה‪.‬‬ ‫לסיכום ‪ -‬אין למעשה כיום המלצה ברורה‬ ‫לגבי ביצוע או אי ביצוע ‪ Staging‬בנשים עם‬ ‫סרקומה של הרחם‪ ,‬והגישה המקובלת היום‬ ‫באישה בגיל הבלות היא כריתת רחם עם‬ ‫טפולות ודגימות פריטונאליות ושל אומנטום‬ ‫בהעדר מחלה חוץ‪-‬רחמית‪ .‬בנשים בגיל‬ ‫הפריון יש לשקול את כריתת הטפולות בעיקר‬ ‫במקרים שאינם קרצינוסרקומה‪ .‬במקרה של‬ ‫מחלה חוץ‪-‬רחמית יש לנסות להגיע לכריתה‬ ‫מלאה של הגידול עם שוליים נקיים‪ .‬לכריתה‬ ‫מסוג זה יש משמעות פרוגנוסטית חיובית‬ ‫ברורה‪.‬‬ ‫טיפול משלים‬ ‫למרות שיעילותו של הטיפול המשלים לא‬ ‫הוכחה‪ ,‬ברוב המקרים ניתן לאחר הניתוח‬ ‫טיפול קרינתי‪ ,‬טיפול כימותרפי או שילוב‬ ‫ביניהם‪.‬‬ ‫טיפול קרינתי‪:‬‬ ‫גם הוא שנוי במחלוקת‪ .‬הגישה המקובלת‬ ‫היא שיש לבצע דיסקציה של בלוטות‬ ‫במקרה שמדובר בקרצינוסרקומה‪ ,‬שכן‬ ‫נמצא שגם בשלביו המוקדמים של הגידול‬ ‫הפיזור לבלוטות שכיח – ‪.]15-19[ 20%-38%‬‬ ‫במקרים של ‪ LMS‬הפיזור לבלוטות שכיח‬ ‫פחות (עד ‪ )9%‬וקשור לרוב במעורבות אחרת‬ ‫חוץ‪-‬רחמית‪ .‬היקף וביצוע כריתת הבלוטות‬ ‫לא משפיעים על הפרוגנוזה‪ ,‬ולפיכך ביצוע‬ ‫דיסקציה של בלוטות בגידולי ‪ LMS‬לא מומלץ‪,‬‬ ‫למעט במקרים של בלוטות מוגדלות החשודות‬ ‫במעורבות בגידול ומחלה חוץ‪-‬רחמית‪.‬‬ ‫לגבי ‪ ESS‬מקובל היה לחשוב שמעורבות‬ ‫לימפתית אינה שכיחה‪ ,‬ולפיכך לא הומלץ על‬ ‫טיפול קרינתי לאגן הוא טיפול מקובל על‬ ‫סמך עבודות מוקדמות שהצביעו על כך‬ ‫שהוא מוריד את הסיכון לחזרה מקומית של‬ ‫הגידול (‪ .)local recurrence‬יש מעט עדויות‬ ‫שלפיהן הטיפול משפר את השרידות‪ ,‬שכן‬ ‫ברוב המקרים חזרת הגידול היא מחוץ‬ ‫לשדה הקרינה [‪ .]26-29‬שתי עבודות גדולות‬ ‫רטרוספקטיביות [‪ ,]30-31‬המבוססות על‬ ‫סקר של ה‪National Cancer Institute's"-‬‬ ‫ביצוע דיסקציית בלוטות לימפה‪ ,‬אך בעבודות‬ ‫עדכניות נמצא ששכיחות בלוטות חיוביות‬ ‫ב‪ ESS-‬יכולה להגיע עד ‪ ,45%‬ולחולות אלה‬ ‫פרוגנוזה גרועה יותר [‪ .]14,20-22‬כיוון שברוב‬ ‫המקרים מעורבות בלוטות הייתה בחולות עם‬ ‫מחלה מתקדמת ולא נמצא שביצוע דיסקציה‬ ‫שינה את הפרוגנוזה שלהן‪ ,‬לא מקובל עדיין‬ ‫להמליץ על דיסקציית בלוטות בשלבים‬ ‫המוקדמים של ‪.ESS‬‬ ‫‪ "Results‬הוכיחו כי מתן קרינה משפר‬ ‫שרידות בחולות בשלבים מוקדמים של‬ ‫קרצינוסרקומה אך לא בחולות ‪.LMS‬‬ ‫יש לציין‪ ,‬שבניגוד לרוב חולות הקרצינוסרקומה‬ ‫שמתגלות לפני הניתוח בשל דמם נרתיקי‪,‬‬ ‫מקטע גדול של חולות ‪ ESS‬וכן ‪ LMS‬עוברות‬ ‫ניתוח באבחנה של רחם שרירני ובמהלך‬ ‫הניתוח מתבצעת כריתה לא שלמה של הרחם‬ ‫בנוסף‪ ,‬העבודה הפרוספקטיבית עם בחירה‬ ‫אקראית היחידה שהשוותה יעילות מתן‬ ‫קרינה לאגן לעומת העדר טיפול בחולות‬ ‫סרקומה של הרחם (‪(EORTC-GCG 55874‬‬ ‫מצאה ירידה בחזרה מקומית של גידול מסוג‬ ‫‪Surveillance, Epidemiology and End‬‬ ‫‪109‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫קרצינוסרקומה אך לא מצאה שינוי בשרידות‬ ‫[‪ .]32‬לא נמצאה כל יעילות במתן קרינה‬ ‫בסוגים אחרים של סרקומה‪ ,‬אך כיוון שמספר‬ ‫החולות של ‪ ESS‬ו‪ LMS-‬היה קטן ‪ -‬לא ניתן‬ ‫לגבש מסקנות על סמך מחקר זה‪.‬‬ ‫לסיכום – קביעת המלצות חד‪-‬משמעיות לגבי‬ ‫יעילות מתן קרינה כטיפול משלים מחייבת‬ ‫מחקר נוסף‪ ,‬כאשר כל סוג היסטולוגי נבחן‬ ‫בנפרד‪.‬‬ ‫בקבוצה קטנה של חולות עם קרצינוסרקומה‪,‬‬ ‫שנערך ב‪Memorial Sloan-Kettering"-‬‬ ‫‪ "Cancer Center‬והשווה מתן קרינה לעומת‬ ‫שילוב של קרינה לאגן וכימותרפיה (‪Paclitaxel‬‬ ‫‪ ,)and Carboplatin > 6 cycles‬הראה שיפור‬ ‫ב‪ PFS-‬וב‪ OS-‬אך לא בצורה משמעותית‬ ‫סטטיסטית [‪ .]39‬ה‪ GOG-‬במחקר ‪phase III‬‬ ‫פרוספקטיבי מבוקר (‪ )GOG 261‬עם בחירה‬ ‫אקראית‪ ,‬מגייס החל מ‪ 2009-‬חולות עם‬ ‫קרצינוסרקומה ראשונית או חוזרת של‬ ‫הרחם לבדיקת יעילות של & ‪Carboplatin‬‬ ‫‪ Paclitaxel‬מול ‪ .Paclitaxel & Ifosfamide‬גיוס‬ ‫החולות אמור להסתיים ב‪ 2015-‬ולתת אולי‬ ‫תשובה לאיזה פרוטוקול יש יתרון בטיפול‬ ‫בקרצינוסרקומה‪.‬‬ ‫התכשירים שנמצאו כיעילים ביותר בטיפול‬ ‫בקרצינוסרקומות וב‪ LMS-‬הם ‪Ifosfamide‬‬ ‫ו‪ ,Doxorubicin-‬למרות שכאמור לא ברור‬ ‫אם טיפול משפר את השרידות של החולות‬ ‫[‪.]33-35‬‬ ‫בשנת ‪ 2008‬פורסמו על ידי ה‪ GOG-‬תוצאות‬ ‫של שני מחקרים שבדקו יעילות של שילוב של‬ ‫‪ Gemcytobine‬ו‪ Docetaxel-‬כטיפול קו ראשון‬ ‫ושני בחולות עם ‪ LMS‬מטסטטי [‪.]41-40‬‬ ‫התגובה לטיפול (‪ )response rate‬על ידי‬ ‫שילוב זה בקו ראשון ושני הייתה טובה יותר‬ ‫יחסית לתגובה ל‪ Doxorobicin-‬ולשילוב של‬ ‫‪ Doxorobicin‬ו‪ .Ifosfamide-‬למרות שתגובה‬ ‫לטיפול לא תמיד מתורגמת להארכה של‬ ‫שרידות‪ ,‬התוצאות מבטיחות במיוחד לאור‬ ‫העובדה שהתגובה לפרוטוקול זה הייתה טובה‬ ‫ואפשרה מתן טיפול לאורך זמן‪.‬‬ ‫כימותרפיה‪:‬‬ ‫השכיחות הגבוהה של חזרת גידול מחוץ לאגן‬ ‫לאחר כריתה מיטבית בשלבים מוקדמים של‬ ‫המחלה הביאה לניסיונות לטיפול במחלה‬ ‫בעזרת כימותרפיה‪ .‬בדומה לטיפול משלים‬ ‫בקרינה‪ ,‬גם לגבי הטיפול הכימותרפי אין‬ ‫עדויות (‪ )level I‬שהטיפול המשלים בו משפר‬ ‫את השרידות של החולות‪.‬‬ ‫בחולות עם קרצינוסרקומה תוספת של‬ ‫‪ Cisplatin‬או ‪ Paclitaxel‬ל‪ Ifosfamide-‬שיפרה‬ ‫‪ )Progression Free Survival( PFS‬ושרידות‬ ‫כוללת (‪ ,)OS – Overall Survival‬אך במחיר‬ ‫של עלייה משמעותית בתופעות הלוואי של‬ ‫הטיפול [‪.]36-37‬‬ ‫במחקר פרוספקטיבי מבוקר עם בחירה‬ ‫אקראית של חולות עם קרצינוסרקומה‬ ‫שטופלו בטיפול משלים בכימותרפיה‬ ‫או קרינה (‪ ]38[ )GOG 150‬נמצא שלא‬ ‫קרינה (‪ )whole abdominal radiation‬ולא‬ ‫כימותרפיה (‪Ifosfamide – Cisplatin 3‬‬ ‫‪ )cycles‬היו יעילות‪ .‬בקבוצת הכימותרפיה‬ ‫היו יותר חזרות בנרתיק ופחות חזרות בבטן‪,‬‬ ‫ובקבוצת הקרינה היו תופעות לוואי מאוחרות‬ ‫חמורות‪ .‬המסקנה ממחקר זה הייתה שטיפול‬ ‫בברכיתרפיה יחד עם כימותרפיה‪ ,‬על ידי‬ ‫יותר מחזורי טיפול או שילוב של תכשיר אחר‪,‬‬ ‫יכול לשפר פרוגנוזה של חולות‪ .‬ואכן‪ ,‬מחקר‬ ‫‪110‬‬ ‫בעקבות מחקרים אלה פורסמה ב‪2009-‬‬ ‫עבודה [‪ ]42‬על קבוצה קטנה של חולות‬ ‫‪ LMS‬בשלבי מחלה ‪ ,I-IV‬שטופלו בפרוטוקול‬ ‫זה לאחר כריתה מלאה של הגידול ובהן‬ ‫ה‪ PFS-‬היה טוב יותר בהשוואה ל‪PFS-‬‬ ‫בקבוצת הבקרה שהורכבה מחולות שטופלו‬ ‫בפרוטוקולים אחרים בעבר (‪historical‬‬ ‫‪.)control‬‬ ‫שילוב של קרינה וכימותרפיה‪:‬‬ ‫שילוב של כימותרפיה וקרינה נוסה אף הוא‬ ‫במספר מחקרים קטנים‪ .‬במחקר שבוצע על‬ ‫ידי קבוצה מאוסטרליה ופורסם ב‪"Cancer"-‬‬ ‫ב‪ ]17[ 2001-‬נבדקה יעילות של טיפול‬ ‫"סנדוויץ'" (כימותרפיה – קרינה – כימותרפיה)‬ ‫ב‪ 38-‬חולות עם קרצינוסרקומה של הרחם‬ ‫בשלבים ‪ I-II‬של המחלה‪ .‬הכימותרפיה כללה‬ ‫שילוב של ‪ .Cisplatin & Epirubicin‬הפרוטוקול‬ ‫היה סביל והדגים הארכה משמעותית‬ ‫בשרידות הכוללת (‪OS rate, 97 vs. 47%‬‬ ‫‪ .)p<0.01‬שני מחקרים נוספים [‪]43-44‬‬ ‫הוכיחו גם הם בקבוצות קטנות יעילות בשילוב‬ ‫של כימותרפיה ואחריה קרינה לאגן‪ .‬במחקר‬ ‫הראשון‪ ,‬של פרופ' מנצ'ר וחבריו בשלושה‬ ‫מרכזים בישראל (וולפסון‪ ,‬סורוקה ומאיר)‪,‬‬ ‫הפרוטוקול הכימותרפי כלל ‪Ifosmamide‬‬ ‫‪ ,& Cisplatin‬ובמחקר השני‪ ,‬שנערך במכון‬ ‫"‪ "Gustave Roussy‬בצרפת‪ ,‬הפרוטוקול‬ ‫הכימותרפי כלל & ‪Ifosfamide, Cisplatin‬‬ ‫‪.Doxorubicin‬‬ ‫טיפול הורמונלי‪:‬‬ ‫הטיפול ההורמונלי בסרקומות של הרחם הוא‬ ‫בעיקר בקבוצה של ‪Low grade ESS( ESS‬‬ ‫לפי טרמינולוגיה ישנה) העשירה ברצפטורים‬ ‫לאסטרוגן ופרוגסטרון‪ .‬הטיפול כולל מגוון של‬ ‫תכשירים‪ ,‬שהעיקרי ביניהם הוא פרוגסטרון‬ ‫וכן מעכבי ארומטאז ו‪Gonadotropin-‬‬ ‫‪ releasing hormone analogues‬והם‬ ‫בשימוש בעיקר במחלה מתקדמת או חוזרת‪.‬‬ ‫למרות שבמספר מחקרים קטנים הייתה‬ ‫תגובה טובה לטיפול‪ ,‬רוב המחקרים מתארים‬ ‫תיאורי מקרה ולא סדרות של חולות‪.‬‬ ‫בעבודה מהולנד שפורסמה ב ‪]45[ 2009‬‬ ‫על ‪ 13‬מהחולות שהתקבלו ברציפות‬ ‫(‪ )consecutive patients‬עם ‪low grade ESS‬‬ ‫(מחלה שארית או חוזרת)‪ ,‬שטופלו בטיפול‬ ‫הורמונלי (בעיקר ‪ Megestrol acetate‬אך גם‬ ‫‪ )aromatase inhibitor - Letrozol‬נמצאה‬ ‫תגובה ב‪ 82%-‬מחולות‪ ,‬כולל ארבע חולות‬ ‫עם תגובה מלאה וחמש חולות עם תגובה‬ ‫חלקית‪ .‬תוצאות ראשוניות מבטיחות אלה‬ ‫דורשות המשך מחקר של טיפול משלים‬ ‫ב‪ ESS-‬לאחר ניתוח (ראו טבלה ‪.)2‬‬ ‫גם לגבי ‪ LMS‬ישנם מספר מחקרים קליניים‬ ‫שמגייסים כעת חולות ובודקים את היעילות‬ ‫של טיפול הורמונלי‪ .‬המעניין ביניהם‬ ‫(‪ )NCT00414076 – phase II‬משווה בין מתן‬ ‫‪ Letrozole‬לבין טיפול שמרני‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ESS-‫ טיפול הורמונלי ב‬:2 ‫טבלה‬ ‫תגובה‬ ‫משך תגובה‬ )‫(חודשים‬ ‫הטיפול‬ ‫מספר החולות‬ ‫טיפול הורמונאלי‬ ‫פרוגסטטיבים‬ CR 24 MPA 1 Pellillo (1968) CR 30 MPA 1 Baggish (1972) CR 22 MPA 1 Krumholz (1973) CR 12 HPC α 17 1 Schmid (1974) CR 36 MPA 1 Jacobsen (1975) CR 12 MPA 1 Hart (1977) CR 12 MPA+chemo 1 Lehrner (1979) CR PR 9 12 MPA 2 Brons (1980) PR 33 MPA 1 Gloor (1982) PR 30 MPA 1 O’Brien (1985) PR 24 HPC MPA α 17 1 Tsukamoto (1985) PR 90 MPA 1 Keen (1989) CR 20 Meg 1 Scribner (1998) CR-4 SD-3 NOS-1 18-180 Meg&prog-4 NOS-4 8 Chu (2003) PD CR SD 0 50 9 MPA 3 Pink (2006) CR – 4 PR – 5 SD/PD - 2 4-252 ) med – 48+( Meg - 10, AI- 3 )surgery, Rad – 3( 11 Dahan (2009) ‫מעכבי ארומטאז‬ PR 9 Letrozole 1 Maluf (2001) CR CR 168 84 Aminoglutethimide 2 Spano (2003) CR 36 Letrozole 1 Leunen (2004) PR PR PR PR PD 37 9 10 3 0 Letrozole 5 Pink (2006) 1 Burke (2004) GnRh analogue PR 12 Triptorelin :‫מקרא‬ CR – Complete Response HPC – Hydroxy Progesterone Corporate MPA – Medroxy Progesterone Acetate PR – Partial response 111 GnRh – Gonadotropin Releasing hormone Meg – Megestrol Acetate PD – Progressive disease SD – Stable disease ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫הטיפול הכימותרפי המקובל בחולות אלה‬ phase ‫מתקדם או מחלה חוזרת למחקר‬ :‫טיפול מולקולרי מכוון‬ Docetaxel-‫ ו‬Gemcitabine ‫הוא שילוב של‬ ,‫ רנדומלי‬,‫) פרוספקטיבי‬III GOG) 250 ‫כשזרוע אחת מטופלת בכימותרפיה‬ ‫) ובזרוע‬Gemcitabine & Docetaxel( ‫השנייה של המחקר מתוסף לטיפול‬ .)Avastin( Bevacizumab ‫הכימותרפי גם‬ ‫בדומה לממאירויות גינקולוגיות אחרות‬ ‫שלגביהן מתחיל להצטבר מידע על יעילות‬ ‫ גם לגבי סרקומות ישנם‬,‫טיפול מולקולרי מכוון‬ ‫מספר מחקרים קליניים שנפתחו ובודקים‬ ‫ ישנן כעת‬.‫ כמו טיפול אנטי אנגיוגני‬,‫טיפול זה‬ ‫בקבוצה זאת מספר תרופות שיעילותן הוכחה‬ :‫בחולות סרטן‬ ‫ עם או בלי‬Doxorubicin ‫] או‬40-41[ .]48[ Ifosfamide ‫סיכום‬ ,‫סרקומה של הרחם הוא גידול נדיר יחסית‬ ‫ללא טיפול סטנדרטי מקובל והוכחה ברורה‬ ‫שמעבר לכריתה מלאה עם שוליים כירורגיים‬ ‫ יש יעילות‬,‫ שהיא הבסיס לטיפול‬,‫נקיים‬ ‫ רובם בהיקף‬,‫ מחקרים רבים‬.‫לטיפול משלים‬ ‫ שופכים‬,‫ שנעשו בשנים האחרונות‬,‫מצומצם‬ ‫אור על המאפיינים הביולוגיים של כל אחד‬ ‫מהסוגים ההיסטולוגיים השונים של הגידול‬ .‫ותגובתם לפרוטוקולים הטיפוליים השונים‬ ‫מחקרים אלה הביאו הן לשינוי של הדירוג‬ ‫ שכעת מופרד לפי‬,FIGO ‫) של‬Staging( ‫ והן לפתיחה‬,‫הסוגים ההיסטולוגיים השונים‬ ‫ רב‬,‫של שורת מחקרים פרוספקטיביים‬ ‫ שבודקים את התגובה‬,‫מרכזיים גדולים‬ ‫לטיפול בחתך של הסוג ההיסטולוגי של‬ ‫ בנוסף‬,‫ פרוטוקולים אלה כוללים‬.‫הגידול‬ ,‫ כימותרפיה‬,‫ שילובים של קרינה‬,‫לכירורגיה‬ ,‫טיפול הורמונלי וטיפול מולקולרי מכוון‬ ‫שיאפשרו אולי למצוא טיפול משלים מאריך‬ .]1-2[ ‫חיים ונסבל על ידי החולות‬ ‫מחלה חוזרת‬ ‫ לכל אחת משיטות‬,‫במקרה של מחלה חוזרת‬ ‫ טיפול‬,‫ כימותרפיה‬,‫ קרינה‬,‫ כירורגיה‬- ‫הטיפול‬ ‫ יש מקום‬- ‫הורמונלי וטיפול מולקולרי מכוון‬ ‫ למרות שרק כירורגיה‬,‫בתוכנית הטיפול‬ ‫הוכיחה את עצמה כטיפול יעיל מבחינה‬ .‫פרוגנוסטית‬ ‫במקרה של מחלה חוזרת יש מקום לכריתה‬ ‫של הגידול כאשר מדובר בגידול ממוקד‬ ‫באתר אחד או במספר אתרים מוגדרים‬ ‫ בכבד‬,‫ בבלוטות הלימפה‬,‫ בבטן‬,‫היטב באגן‬ ‫ התוצאות טובות יותר‬.]46-47[ ‫או בריאות‬ ‫הן כאשר החזרה של הגידול לאחר הטיפול‬ ‫הראשוני היא מאוחרת וכאשר הכריתה היא‬ .)‫ ס"מ‬1-‫אופטימלית (שארית קטנה מ‬ ‫מספר העבודות הנוגעות למחלה חוזרת הוא‬ ‫ חלקן הגדול כולל אוכלוסייה הטרוגנית‬,‫מוגבל‬ .LMS ‫של חולות וברובן הסוג ההיסטולוגי הינו‬ ‫( – נוגדן‬Avastin) Bevacizumab • ‫) שנקשר‬humanized( ‫מונוקלונאלי‬ Vascular( VEGF-‫ומנטרל את ה‬ .)Endothelial Growth Factor Sorafenib-‫( ו‬Sutent) Sunitinib • ‫ המעכבים מספר רצפטורים‬- (Nexavar) ‫של טירוזין קינאז המעורבים בתהליך‬ .‫האנגיוגנזיס‬ ‫ שמעכב את‬- )Thalidomide( ‫• תלידומיד‬ basic Fibroblast Growth Factor 2-‫ה‬ .)bFGF( ‫• תרופה נוספת בקבוצה זו הנמצאת‬ ‫בשלבים שונים של מחקר קליני היא‬ – VEGF-trap ‫ שנקראת גם‬Aflibercept VEGF-‫שהיא חלבון רקומביננטי הנקשר ל‬ ‫ החל בנובמבר‬GOG-‫ ה‬.‫במחזור הדם‬ ‫ בשלב‬LMS ‫ בגיוס של חולות‬2009 ‫רשימת ספרות‬ 1. Nam JH, Park JY. Update on treatment of uterine sarcoma. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 ;22(1):3642. Review. 2. Amant F, Coosemans A, Debiec-Rychter M, Timmerman D, Vergote I. Clinical management of uterine sarcomas. Lancet Oncol. 2009;10(12):118898. Review. 3. McCluggage WG. Uterine carcinosarcomas (malignant mixed Mullerian tumors) are metaplastic carcinomas. Int J Gynecol Cancer 2002; 12:687– 690. 4. Mayall F, Rutty K, Campbell F, Goddard H. p53 immunostaining suggests that uterine carcinosarcomas are monoclonal. Histopathology 1994; 24:211–214. 5. Zelmanowicz A, Hildesheim A, Sherman ME, et al. Evidence for a common etiology for endometrial carcinomas and malignant mixed mullerian tumors. Gynecol Oncol 1998; 69:253–257. 6. Bansal N, Herzog TJ, Seshan VE, et al. Uterine carcinosarcomas and grade 3 endometrioid cancers: evidence for distinct tumor behavior. Obstet Gynecol 2008; 112:64–70. 7. Berchuck A, Rubin SC, Hoskins WJ, et al. Treatment of uterine leiomyosarcoma. Obstet Gynecol 1988; 71:845–850. 8. Gadducci A, Landoni F, Sartori E, et al. Uterine leiomyosarcoma: analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996; 62:25–32. 9. Giuntoli RL 2nd,Metzinger DS, DiMarco CS, et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003; 89:460–469. 10. Kapp DS, Shin JY, Chan JK. Prognostic factors and survival in 1396 patients with uterine leiomyosarcomas: emphasis on impact of lymphadenectomy and oophorectomy. Cancer 2008; 112:820–830. 11. Li AJ, Giuntoli RL 2nd, Drake R, et al. Ovarian preservation in stage I lowgrade endometrial stromal sarcomas. Obstet Gynecol 2005; 106:1304–1308. 12. Shah JP, Bryant CS, Kumar S, et al. Lymphadenectomy and ovarian preservation in low-grade endometrial stromal sarcoma. Obstet Gynecol 2008; 112:1102– 1108. 13. Amant F, De Knijf A, Van Calster B, et al. Clinical study investigating the role of lymphadenectomy, surgical castration and adjuvant hormonal treatment in endometrial stromal sarcoma. Br J Cancer 2007; 97:1194–1199. 14. Chan JK, Kawar NM, Shin JY, et al. Endometrial stromal sarcoma: a population-based analysis. Br J Cancer 2008; 99:1210–1215. 15. Nielsen SN, Podratz KC, Scheithauer BW, O’Brien PC. Clinicopathologic analysis of uterine malignant mixed mullerian tumors. Gynecol Oncol 1989;34:372–378 16. Major FJ, Blessing JA, Silverberg SG, et al. Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1993; 71:1702–1709. 17. Manolitsas TP, Wain GV, Williams KE, et al. Multimodality therapy for patients with clinical stage I and II malignant mixed Mullerian tumors of the uterus. Cancer 2001; 91:1437–1443. 18. Yamada SD, Burger RA, Brewster WR, et al. Pathologic variables and adjuvant therapy as predictors of recurrence and survival for patients with surgically evaluated carcinosarcoma of the uterus. Cancer 2000; 88:2782–2786. 112 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫ המשך‬- ‫רשימת ספרות‬ 19.Nemani D, Mitra N, Guo M, Lin L. Assessing the effects of lymphadenectomy and radiation therapy in patients with uterine carcinosarcoma: a SEER analysis. Gynecol Oncol 2008;111:82–88. 20.Goff BA, Rice LW, Fleischhacker D, et al. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma: lymph node metastases and sites of recurrence. Gynecol Oncol 1993; 50:105–109. 21.Riopel J, Plante M, Renaud MC, et al. Lymph node metastases in low-grade endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2005; 96:402–406. 22.Reich O, Winter R, Regauer S. Should lymphadenectomy be performed in patients with endometrial stromal sarcoma? Gynecol Oncol 2005; 97:982;author reply 982–983. 23.Morice P, Rodriguez A, Rey A, et al. Prognostic value of initial surgical procedure for patients with uterine sarcoma: analysis of 123 patients. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24:237–240. 24.Einstein MH, Barakat RR, Chi DS, et al. Management of uterine malignancy found incidentally after supracervical hysterectomy or uterine morcellation for presumed benign disease. Int J Gynecol Cancer 2008; 18:1065–1070. 25.Perri T, Korach J, Sadetzki S, et al. Uterine leiomyosarcoma: does the primary surgical procedure matter? Int J Gynecol Cancer 2009; 19:257–260. 26.Knocke TH, Kucera H, Dorfler D, et al. Results of postoperative radiotherapy in the treatment of sarcoma of the corpus uteri. Cancer 1998; 83:1972– 1979. 27.Molpus KL, Redlin-Frazier S, Reed G, et al. Postoperative pelvic irradiation in early stage uterine mixed mullerian tumors. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19:541–546. 28.Etiz D, Garipagaoglu M, Etiz EE, et al. Results of postoperative radiotherapy in the treatment of 29 uterine sarcoma patients. Tumori 2003; 89:183–188. 29.Sorbe B, Johansson B. Prophylactic pelvic irradiation as part of primary therapy in uterine sarcomas. Int J Oncol 2008; 32:1111–1117. 30.Wright JD, Seshan VE, Shah M, et al. The role of radiation in improving survival for early-stage carcinosarcoma and leiomyosarcoma. Am J Obstet Gynecol2008; 199:536 e531–536 e538. 113 31.Smith DC, Macdonald OK, Gaffney DK. The impact of adjuvant radiation therapy on survival in women with uterine carcinosarcoma. Radiother Oncol 2008; 88:227–232. 32.Reed NS, Mangioni C, Malmstrom H, et al. Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer 2008; 44:808–818. 33.Omura GA, Major FJ, Blessing JA, et al. A randomized study of adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983; 52:626–632. 34.Omura GA, Blessing JA, Major F, et al. A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 1985; 3:1240–1245. 35.Sutton GP, Blessing JA, Barrett RJ, McGehee R. Phase II trial of ifosfamide and mesna in leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:556–559. 36.Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, et al. A phase III trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2000; 79:147–153. 37.Homesley HD, Filiaci V, Markman M, et al. Phase III trial of ifosfamide with or without paclitaxel in advanced uterine carcinosarcoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25:526– 531. 38.Makker V, Abu-Rustum NR, Alektiar KM, et al. A retrospective assessment of outcomes of chemotherapy-based versus radiation-only adjuvant treatment for completely resected stage I–IV uterine carcinosarcoma. Gynecol Oncol 2008; 111:249–254. 39.Wolfson AH Wolfson AH, Brady MF, Rocereto T, et al. A GOG randomized phase III trial of whole abdominal irradiation (WAI) vs. cisplatin– ifosfamide and mesna (CIM) as postsurgical therapy in stage I–IV carcinosarcoma (CS) of the uterus. Gynecol Oncol 2007; 107:177–185. 40.Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixeddose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol 2008; 109:329–334. 41.Hensley ML, Blessing JA, Degeest K, et al. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as second-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II study. Gynecol Oncol 2008; 109:323–328. 42.Hensley ML, Ishill N, Soslow R, et al. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I–IV high grade uterine leiomyosarcoma: results of a prospective study. Gynecol Oncol 2009; 112:563–567. 43.Menczer J, Levy T, Piura B, et al. A comparison between different postoperative treatment modalities of uterine carcinosarcoma. Gynecol Oncol 2005; 97:166–170. 44.Pautier P, Rey A, Haie-Meder C, et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin,ifosfamide, and doxorubicin followed by radiotherapy in localized uterine sarcomas: results of a case–control study with radiotherapy alone. Int J Gynecol Cancer 2004; 14:1112–1117. 45.Dahhan T, Fons G, Buist MR, et al. The efficacy of hormonal treatment for residual or recurrent lowgrade endometrial stromal sarcoma. A retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144:80–84. 46.Nam JH. Surgical treatment of uterine sarcoma. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 July 15 (Ahead of print). 47.Giuntoli 2 nd RL, Garrett – Mayer E, Bristow RE et al. Secondary cytoreduction in the management of recurrent uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol. 2007;106:82-88. 48.O'Cearbhaill R, Hensley ML. Optimal management of uterine leiomyosarcoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(2):153-69. ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫מחלות טרופובלסט‬ ‫ד"ר אילן ברוכים‬ ‫מנהל שרות גינקולוגיה אונקולוגית‪ ,‬המרכז הרפואי מאיר‬ ‫הקדמה‬ ‫מחלות הטרופובלסט – ‪Gestational( GTD‬‬ ‫‪ - )trophoblastic disease‬הן קבוצת גידולים‬ ‫שפירים וממאירים‪ ,‬המתפתחים מאפיתל‬ ‫הטרפובלסט של השלייה‪ .‬בהריון תקין‬ ‫רקמת טרופובלסט חודרת באופן אגרסיבי‬ ‫את רירית הרחם ומתפתחת מערכת כלי דם‬ ‫עשירה ‪ -‬השלייה שמהווה את הקשר הישיר‬ ‫בין העובר לאם‪ .‬ההתנהגות הדמוי‪-‬סרטנית‬ ‫של השלייה מבוקרת באופן מאוד הדוק‬ ‫ברקמת טרפובלסט תקינה‪ .‬אולם במחלות‬ ‫הטרופובלסט מערכת בקרה זאת כושלת‪,‬‬ ‫ומתפתחים גידולים וסקולריים חודרניים עם‬ ‫פוטנציאל אגרסיבי‪.‬‬ ‫קיימים ארבעה סוגים תת‪-‬היסטולוגיים של‬ ‫מחלות הטרופובלסט‪:‬‬ ‫• ‪Hydatidiform mole (complete or‬‬ ‫‪(partial‬‬ ‫• ‪Invasive gestational trophoblastic‬‬ ‫‪(GTN) neoplasia‬‬ ‫• ‪Choriocarcinoma‬‬ ‫• ‪Placental site trophoblastic tumors -‬‬ ‫‪PSTT‬‬ ‫או לאחר כל הריון אחר‪ ,‬כולל הפלה ספונטית‬ ‫או יזומה‪ ,‬הריון חוץ‪-‬רחמי‪ ,‬הריון עם לידה‬ ‫מוקדמת או במועד‪.‬‬ ‫השכיחות של מחלות הטרופובלסט משתנה‬ ‫באזורים שונים בעולם‪ .‬ההיארעות משמעותית‬ ‫גבוהה יותר באסיה ובדרום אמריקה (‪2/1000‬‬ ‫הריונות) בהשוואה לאירופה וצפון אמריקה‬ ‫(‪ 1.1/1000–0.57‬הריוונות) [‪ .]1‬בפרק‬ ‫זה נסקור את גורמי הסיכון‪ ,‬תת‪-‬הסוגים‬ ‫הפתולוגים‪ ,‬אבחנה וטיפול של מחלות‬ ‫הטרופובלסט‪.‬‬ ‫גורמי הסיכון‬ ‫שני גורמי הסיכון העיקריים למחלות‬ ‫הטרופובלסט הם גיל אם קיצוני‬ ‫(>‪ )20yo, <30yo‬והיסטוריה של ‪:]2[ GTD‬‬ ‫גיל אם ‪ -‬גורם הסיכון המשמעותי ביותר‬ ‫הינו גיל אם מעל ‪ 35‬שנה‪ .‬כן דווח על עלייה‬ ‫בסיכון בגיל אם נמוך מ‪ 20-‬שנה‪ .‬עם זאת‪ ,‬רוב‬ ‫המקרים של ‪ GTD‬מדווחים בנשים צעירות‬ ‫מגיל ‪ .35‬גיל האב לא נמצא כגורם סיכון‪.‬‬ ‫גידולים אלה מתאפיינים בשגשוג יתר של‬ ‫תאי הציטוטרופובלסט והסינציטוטרופובלסט‬ ‫פרט ל‪ PSST-‬שמקורו בתאי ה‪Intermediate-‬‬ ‫‪.Cytotrophoblast‬‬ ‫היסטוריה של ‪ - GTD‬לאחר הריון מולרי‬ ‫עולה הסיכון להריון מולרי נוסף‪ :‬כ‪1%-2%-‬‬ ‫לאחר הריון מולרי אחד ו‪ 15%-20%-‬לאחר‬ ‫שני הריונות מולריים‪ .‬הסיכון לא יורד לאחר‬ ‫החלפת בן הזוג‪.‬‬ ‫מולה חלקית או שלמה היא גידול לא חודרני‪,‬‬ ‫שמתפתח עקב הפריה לא תקינה שמובילה‬ ‫לתהליך פרוליפרטיבי‪ .‬גידולים אלה מהווים‬ ‫כ‪ 90% -‬מגידולי הטרופובלסט‪ .‬שלושת התת‪-‬‬ ‫סוגים האחרים מייצגים גידולים ממאירים‬ ‫עם פוטנציאל חדירה מקומי וגרורתי‪ .‬גידולים‬ ‫ממאירים אלה יכולים להתפתח מהריון מולרי‬ ‫גורמי סיכון אחרים שתוארו בספרות כוללים‪:‬‬ ‫עישון (>‪ 15‬סיגריות ליום)‪ ,‬סוג דם ‪AB, A‬‬ ‫או ‪ ,B‬היסטוריה של אי‪-‬פריון‪ ,‬הריון ראשון‬ ‫ושימוש בגלולות (שימוש בגלולות לא נמצא‬ ‫כגורם סיכון להישנות ‪ .)GTD‬באוכלוסיות עם‬ ‫חסר בוויטמין ‪ A‬נמצאה גם עלייה בשכיחות‬ ‫ה‪.GTD-‬‬ ‫‪114‬‬ ‫מאפיינים קליניים‬ ‫הסימפטומים של הריון מולרי דומים לאלה‬ ‫של סיבוכי הריון‪ ,‬הפלה מאיימת או הפלה‬ ‫נדחית‪ ,‬ולכן בחלק ניכר של הנשים עם הריון‬ ‫מולרי יהיה קושי בביצוע האבחנה בביקורות‬ ‫הראשונות של ההריון‪.‬‬ ‫הביטויים הקליניים של הריון מולרי כוללים‪:‬‬ ‫דימום ואגינלי‪ ,‬רחם מוגדל יחסית לגיל ההריון‪,‬‬ ‫כאבי אגן‪ ,‬ציסטות מסוג ‪ ,Theca lutein‬אנמיה‪,‬‬ ‫הקאות יתר‪ ,‬היפרתירואידיזם ורעלת הריון‬ ‫לפני שבוע ‪ .20‬היפרתירואידיזם מתפתח‬ ‫בכ‪ 5%-‬מהנשים עם ‪ GTD‬עקב רמות גבוהות‬ ‫של ‪ ,hCG‬שמפעילות ביתר את בלוטת‬ ‫התריס‪ .‬לאחר הטיפול במולה‪ ,‬תפקודי בלוטת‬ ‫התריס יחזרו לנורמה‪.‬‬ ‫הסוגים השונים‬ ‫מולה שלמה‪ :‬מולה שלמה היא תוצאה של‬ ‫הפריית ביצית ריקה על ידי שני תאי זרע‬ ‫או זרע אחד שעבר הכפלה‪ .‬הקריוטיפ הינו‬ ‫דיפלואידי (‪ 46XX‬או ‪ .)46XY‬במולה שלמה‬ ‫אין עובר או חלקי עובר‪ ,‬ובדרך כלל הרחם‬ ‫מוגדל יחסית לגיל ההריון (תמונה ‪ .)1‬רמות‬ ‫ה‪ hCG-‬מוגברות משמעותית ויכולות להוביל‬ ‫לסיבוכים הכוללים‪ :‬ציסטות שחלתיות גדולות‬ ‫‪ ,)cysts) Theca lutein‬הקאות יתר‪ ,‬רעלת‬ ‫הריון מוקדמת‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ .‬הסיכוי‬ ‫של מולה שלמה לפתח מולה חודרנית הינו‬ ‫כ‪.]3,4[ 15%-20%-‬‬ ‫מולה חלקית‪ :‬מולה חלקית היא תוצאה‬ ‫של הפריית ביצית על ידי שני תאי זרע או‬ ‫הכפלה של תא זרע עם קריוטיפ טריפלואידי‬ ‫(‪ .)69XXX, 69XXY, 69XYY‬רק במולה חלקית‬ ‫נמצא עובר ובחלק מהמקרים עובר עם דופק‪.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫טיפול כירורגי‬ ‫תמונה ‪ :1‬מולה שלמה המראה סיסי שלייה בצקתיים‪,‬‬ ‫העדר כלי דם ושגשוג תאי הציטוטרופובלסט‬ ‫והסינציטוטרופובלסט‬ ‫הסיכוי של מולה חלקית לפתח מולה חודרנית‬ ‫הינו נמוך – ‪( 1%-5%‬תמונה ‪.]3,4[ )2‬‬ ‫‪ :Invasive Mole‬מולה חודרנית היא גידול‬ ‫שפיר שחודר את רקמת שריר הרחם‬ ‫בחדירה ישירה או דרך כלי הדם הוורידיים‪.‬‬ ‫בכ‪ 10%-17%-‬מהנשים שעברו ריקון של‬ ‫הרחם לאחר הריון מולרי תתפתח מולה‬ ‫חודרנית‪ ,‬ובכ‪ 15%-‬מתוכן מחלה גרורתית‬ ‫לריאות ולנרתיק [‪ .]4‬גידול מוגבל לרחם‬ ‫יתפתח במרבית המקרים בעקבות מולה‬ ‫חודרנית‪ ,‬לעומת גידול גרורתי שברוב‬ ‫המקרים יתפתח בעקבות כוריוקרצינומה‪.‬‬ ‫האבחנה של מולה חודרנית היא ברוב‬ ‫המקרים קלינית ולא פתולוגית‪ ,‬ומבוססת על‬ ‫השטחה או עלייה של ערכי ‪ hCG‬לאחר ריקון‬ ‫הרחם‪ .‬הטיפול במרבית המקרים הינו כימי‪,‬‬ ‫ללא צורך בביצוע אבחנה פתולוגית‪.‬‬ ‫כוריוקרצינומה‪ :‬הגידול האגרסיבי ביותר‬ ‫ממחלות הטרופובלסט‪ ,‬המתאפיין על ידי‬ ‫חדירה מוקדמת לכלי הדם עם גרורות‬ ‫מפושטות‪ .‬התלונות האופייניות הן דימום‬ ‫ואגינלי מתמשך מעבר ל‪ 6-8-‬שבועות‬ ‫במשכב הלידה‪ .‬הדימום יכול להופיע אף שנה‬ ‫לאחר הלידה‪ ,‬ויכול להיות חמור במקרים‬ ‫שבהם הגידול חדר את דופן הרחם וכלי הדם‪.‬‬ ‫סימפטומים ממקור ריאתי‪ ,‬מערכת העיכול‪,‬‬ ‫אורולוגיים או נוירולוגיים יכולים להיות סימן‬ ‫למעורבות גרורתית‪.‬‬ ‫תמונה ‪ :2‬מולה חלקית המראה סיסי שלייה בגדלים‬ ‫שונים‪ ,‬בצקת חלקית של הסיסים‪ ,‬כלי דם פעילים‬ ‫ואזורים של שגשוג של תאי הטרופובלסט‬ ‫‪ :PSTT‬שאת טרופבלסטית של אתר השלייה‬ ‫הינו גידול נדיר‪ ,‬המתפתח לאט ומקורו‬ ‫ב‪.Intermediate cytotrophoblast cells-‬‬ ‫גידולים אלה מופיעים בדרך כלל חודשים‬ ‫עד שנים לאחר הריון במועד‪ .‬רמות ה‪hCG-‬‬ ‫בסרום נמוכות יחסית לגידולי הטרופובלסט‬ ‫האחרים‪ .‬גידולים אלה מפרישים גם ‪HPL‬‬ ‫(‪ .(Human Placental Lactogen‬בכ‪30%-‬‬ ‫ממקרי ה‪ PSST-‬יש גרורות כבר באבחנה‬ ‫ובכ‪ 6%-‬יש מעורבות של בלוטות לימפה‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫נשים עם מולה שלמה יפנו ברוב המקרים‬ ‫עקב דימום ואגינלי בהריון מוקדם‪ .‬לאחרונה‬ ‫נדירים הדיווחים על אנמיה משמעותית‪,‬‬ ‫הגדלת רחם‪ ,‬רעלת הריון‪ ,‬היפרתירואידיזם‬ ‫וכשל נשימתי‪ ,‬ככל הנראה עקב שימוש‬ ‫מוקדם בעל‪-‬קול בהריון וביצוע האבחנה‬ ‫בטרימסטר ראשון ולא בהריון מתקדם‪.‬‬ ‫הממצא האופייני של מולה שלמה בעל‪-‬‬ ‫קול הינו מסה הטרוגנית הממלאת את חלל‬ ‫הרחם ("‪ ,)"snow storm‬ללא מבנים עובריים‪.‬‬ ‫בעבודות שונות נמצא שבכ‪40%-60%-‬‬ ‫האבחנה של מולה שלמה מתבצעת על‬ ‫ידי בדיקת על‪-‬קול בהריון צעיר‪ .‬ערכי ‪hCG‬‬ ‫גבוהים ביחס לשבוע ההריון‪ ,‬אף הם מעלים‬ ‫חשד שמדובר בהריון מולרי‪.‬‬ ‫שאיבה וגרידה של רחם היא הטיפול הראשוני‬ ‫המומלץ בכל הנשים עם חשד להריון מולרי‬ ‫שרוצות לשמור על הפריון‪ .‬ביצוע הנחיית‬ ‫הפעולה בעל‪-‬קול יכול להוריד את הסיכון‬ ‫לפרפורציה של הרחם‪ .‬בנשים שסיימו‬ ‫את תוכנית המשפחה או בנוכחות דימום‬ ‫ואגינלי מסכן חיים‪ ,‬יש מקום לשקול ביצוע‬ ‫כריתת רחם כטיפול ראשוני‪ .‬יש להסביר‬ ‫לנשים שלמרות שכריתת רחם מפסיקה‬ ‫את החדירה המקומית של הגידול המולרי‪,‬‬ ‫היא אינה מונעת לחלוטין את הצורך בטיפול‬ ‫כימי בעתיד‪ ,‬כך שכ‪ 3%-5%-‬מהנשים לאחר‬ ‫כריתת רחם יצטרכו לעבור טיפול כימי לעומת‬ ‫כ‪ 15%-20%-‬לאחר גרידה‪.‬‬ ‫הריון תאומים עם מחלת‬ ‫טרופובלסט (‪HM with co-‬‬ ‫‪)existent fetus‬‬ ‫זהו מצב נדיר (‪ 1/20,000-100,000‬הריונות)‪,‬‬ ‫שבו יש שילוב של הריון עם עובר תקין יחד‬ ‫עם הריון מולרי‪ .‬בחלק מהמקרים האבחנה‬ ‫מתבצעת בבדיקת על‪-‬קול שבה נצפה עובר‬ ‫תקין ושלייה עם שינויים ציסטיים בולטים‪.‬‬ ‫לעתים האבחנה נעשית בבדיקה היסטולוגית‬ ‫של השלייה‪ ,‬לאחר לידה או הפלה‪.‬‬ ‫שיעור הסיבוכים בהריונות אלה‪ ,‬וכן שיעור‬ ‫המחלה הממאירה לאחר סיום ההריון‪ ,‬גבוהים‬ ‫משמעותית‪ ,‬ולכן חלק מהמחברים ממליצים‬ ‫על סיום ההריון במקרה של אבחנה זאת [‪.]5‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬בעבודה שכללה ‪ 77‬הריונות נמצא‬ ‫ש‪ 40%-‬ילדו ילד בריא‪ ,‬ללא עלייה משמעותית‬ ‫במחלה פרסיסטנטית [‪.]6‬‬ ‫מעקב‬ ‫מחלה פוסטמולרית או פרסיסטנטית יכולה‬ ‫להופיע לאחר הריון מולרי או הריון לא מולרי‪.‬‬ ‫הגידול יכול להתפתח עקב מולה חודרנית‪,‬‬ ‫כויריוקרצינומה או ‪ .PSST‬מחלה פרסיטנטית‬ ‫תתבטא בעלייה או בהשטחה של עקומת‬ ‫ה‪.hCG-‬‬ ‫‪115‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫פרוטוקול המעקב שונה במדינות השונות‪.‬‬ ‫ה‪ ACOG-‬האמריקאי ממליץ על מעקב ‪hCG‬‬ ‫כמותי בסרום אחת לשבוע‪-‬שבועיים‪ ,‬וכאשר‬ ‫ישנם שלושה ערכים שליליים לעבור למעקב‬ ‫חודשי למשך ‪ 6-12‬חודשים [‪ .]7‬בתקופת‬ ‫המעקב הנשים צריכות להימנע מהריון‪,‬‬ ‫מומלץ על ידי נטילת גלולות למניעת הריון‪.‬‬ ‫גלולות למניעת הריון במינון נמוך לא מעלות‬ ‫את הסיכון למחלה פרסיסטנטית [‪ ,]4‬עם‬ ‫זאת חלק מהמחברים ממליצים להתחיל את‬ ‫הגלולות רק לאחר ירידת ערכי ‪ hCG‬לנורמה‬ ‫(‪ .)LANCET 2011‬בבריטניה‪ ,‬ההמלצה הינה‬ ‫למעקב רמות ‪ hCG‬בסרום ובשתן כל שבועיים‬ ‫עד לערכים תקינים ואז מעבר למעקב חודשי‬ ‫של ‪ hCG‬בשתן למשך שישה חודשים‪ .‬נמצא‬ ‫שנשים עם ערכי ‪ hCG‬בשתן תקינים לאחר‬ ‫‪ 56‬יום מריקון הרחם מצויות בסיכון נמוך מאוד‬ ‫לפתח מחלה פרסיסטנטית [‪.]6‬‬ ‫לעתים נדירות‪ ,‬רמות ‪ hCG‬מוגברות ללא קשר‬ ‫למחלת טרופובלסט‪ ,‬מצב זה נקרא ‪Phantom‬‬ ‫‪ .hCG‬תופעה זאת של כיזוב חיובי של בדיקת‬ ‫‪ hCG‬נגרמת על ידי נוכחות נוגדים הטרופיליים‬ ‫לא ספציפיים בסרום‪ .‬נוגדנים אלה נמצאים‬ ‫בכ ‪ 3%-4%‬מהאוכלוסייה הבריאה וערכי ‪hCG‬‬ ‫יכולים להגיע ל‪ .mIU/mL 800-‬קיימות שלוש‬ ‫שיטות שבהן ניתן להגדיר אם מדובר בבדיקת‬ ‫כיזוב חיובי של ‪ ,hCG‬כאשר עולה החשד‬ ‫ל‪:Phantom hCG-‬‬ ‫‪ .1‬בדיקת ‪ hCG‬בשתן‪ ,‬תהיה שלילית כיוון‬ ‫שנוגדנים אלה לא מופרשים בשתן‪.‬‬ ‫‪ .2‬מיהולים שונים בסרום‪ ,‬לא נמצאה ירידה‬ ‫מקבילה למיהולים‪.‬‬ ‫‪ .3‬בדיקה חוזרת של רמות ‪ hCG‬בסרום‬ ‫במעבדה או בערכה שונה‪.‬‬ ‫‪Post Molar/Persistent GTN‬‬ ‫אינדיקציות לטיפול‬ ‫האינדיקציות לטיפול ב‪ GTN-‬כוללות‪ :‬השטחה‬ ‫או עלייה ברמות ‪( hCG‬הסיבה השכיחה‬ ‫להתחלת טיפול)‪ ,‬ערכי ‪ hCG‬מוגברים שישה‬ ‫חודשים לאחר גרידה ואבחנה היסטולוגית‬ ‫של כוריוקרצינומה‪ .‬יש לציין‪ ,‬שהסיכוי לנסיגה‬ ‫‪116‬‬ ‫עצמונית של המחלה נמוך מאוד כאשר ערכי‬ ‫‪ hCG‬גבוהים מ‪ mIU/mL 20,000-‬חודש לאחר‬ ‫ריקון הרחם‪ ,‬כאשר יש גרורות לנרתיק או‬ ‫לריאות בקוטר גדול משני ס"מ או גרורות לכל‬ ‫איבר אחר‪.‬‬ ‫טבלה ‪ :1‬חלוקה לשלבים לפי ‪FIGO‬‬ ‫(‪Federation International of‬‬ ‫‪)Gynecology and Obstetrics‬‬ ‫בדיקות אבחנתיות‬ ‫בכל אישה עם חשד ל‪ Persistent GTN-‬יש‬ ‫לבצע בירור בשאלה של מחלה גרורתית‬ ‫והערכה של גורמי הסיכון‪ .‬בנוסף להיסטוריה‬ ‫רפואית מלאה ובדיקה פיסיקלית‪ ,‬יש לבצע‬ ‫בדיקות מעבדה‪ ,‬כולל‪ :‬ספירת דם‪ ,‬תפקודי‬ ‫קרישה‪ ,‬כימיה כולל תפקודי כבד וכליה‪ ,‬סוג‬ ‫דם ורמות ‪ hCG‬בסרום‪.‬‬ ‫מומלץ לבצע בדיקת על‪-‬קול לדנית בשילוב‬ ‫עם דופלר צבע לשלילת הריון תוך‪-‬רחמי‬ ‫ולאיתור מוקדי חדירת גידול לדופן הרחם‪.‬‬ ‫בנוסף מומלץ לבצע ‪ CT‬של הבטן אגן וחזה‬ ‫ו‪ CT-‬או ‪ MRI‬של המוח [‪ .]8‬יש לציין שבמידה‬ ‫והבדיקה הפיסיקלית וצילום החזה תקינים‬ ‫ואין סימפטומים‪ ,‬הסיכוי לגרורות נמוך‪ ,‬ולכן‬ ‫חלק מהמחברים ממליצים רק על בירור‬ ‫ראשוני פחות נרחב בנשים א‪-‬סימפטומטיות‬ ‫שכולל בדיקה פיסיקלית בדיקת על‪-‬קול‬ ‫לדנית עם דופלר‪ ,‬צילום חזה והמשך בירור‬ ‫בהתאם לממצאים‪.‬‬ ‫אין מקום לביצוע גרידה חוזרת‪ ,‬פרט למקרים‬ ‫של דימום רחמי משמעותי ועדות לתוכן של‬ ‫גידול מולרי בחלל הרחם בהדמיה‪ .‬גרידה‬ ‫אינה משפיעה על יעילות הטיפול‪ ,‬אינה גורמת‬ ‫לרמיסיה מהמחלה וכרוכה בסיכון מוגבר‬ ‫לדימום וניקוב של הרחם [‪.]8‬‬ ‫חלוקה ודירוג של ‪GTN‬‬ ‫הקלסיפיקציה המקובלת היום היא שילוב של‬ ‫החלוקה האנטומית לפי ‪( FIGO‬טבלה ‪ )1‬עם‬ ‫מודיפיציקה של שיטת הניקוד על פי ה‪WHO-‬‬ ‫(טבלה ‪ .)2‬הטיפול מבוסס על חלוקה לקבוצות‬ ‫סיכון על פי הדירוג והניקוד שנמצא‪ .‬ציון כולל‬ ‫של ‪ 0-6‬נקודות הינו סיכון נמוך‪ ,‬וניקוד של‬ ‫שבע נקודות ומעלה הינו סיכון גבוה‪.‬‬ ‫חולות עם מחלה לא גרורתית (‪ )Stage I‬או‬ ‫עם מחלה גרורתית (‪ )Stages II, III‬וסיכון נמוך‬ ‫(ניקוד < ‪ )7‬יטופלו בתכשיר כימי בודד‪ ,‬עם‬ ‫שיעורי הישרדות של קרוב ל‪ .100%-‬חולות‬ ‫עם סיכון גבוה (ניקוד ≥ ‪ )7‬ומחלה גרורתית‬ ‫(‪ )Stages II-IV‬יטופלו בטיפול אגרסיבי יותר‪,‬‬ ‫כולל טיפול כימי משולב ‪ ±‬קרינה למוח‬ ‫או ניתוח‪ ,‬על מנת להשיג שיעורי ריפוי של‬ ‫‪.80%-90%‬‬ ‫טיפול ב‪GTN-‬‬ ‫מחלה בסיכון נמוך (ניקוד>‪:)7‬‬ ‫כ‪ 95%-‬מהמקרים של ‪ Persistent GTN‬יהיו עם‬ ‫מחלה בסיכון נמוך‪ .‬טיפול בתכשיר כימי אחד‪,‬‬ ‫מטוטרקסט או דאקיטינומיצין‪ ,‬הינו הטיפול‬ ‫המומלץ בנשים אלה‪ .‬מספר פרוטוקולים‬ ‫לטיפול הוצעו‪ ,‬ודווחה יעילות דומה עם שיעורי‬ ‫רמיסיה של כ‪.]9[ 50%-90%-‬‬ ‫טיפול במטוטרקסט בפרוטוקול יומי (‪)IM, IV‬‬ ‫למשך ‪ 5-8‬ימים כל שבועיים (עם או בלי‬ ‫חומצה פולינית) הראה יעילות גבוהה יותר‬ ‫לעומת פרוטוקול של טיפול שבועי (‪ .)IM‬בחלק‬ ‫מהעבודות דווח על יעילות גבוהה יותר של‬ ‫טיפול בדאקטינומיצין לעומת מטוטרקסט‪ .‬יש‬ ‫לציין שרוב העבודות שבדקו את הפרוטוקולים‬ ‫הללו הן ללא כוח סטטיסטי וחלקן השוו‬ ‫פרוטוקולים המצויים פחות בשימוש‪.‬‬ ‫יש להמשיך בטיפול כימי עד לקבלת ערכי‬ ‫‪ hCG‬שליליים‪ ,‬עם מתן קורס טיפולי אחד‬ ‫לפחות לאחר ערך ‪ hCG‬שלילי‪ .‬בכשליש‬ ‫מהחולות הקו הראשון נכשל בשל עמידות‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫טבלה ‪ :2‬ניקוד דרגות סיכון לפי ‪)Federation International of Gynecology and Obstetrics( FIGO‬‬ ‫הטיפול בחולות בסיכון גבוה הוא עם כימותרפיה‬ ‫משולבת בפרוטוקול ‪ EMA-C0‬שכולל את‬ ‫התרופות‪Etoposide, Methotrexate, :‬‬ ‫לטיפול‪ ,‬והן תטופלנה בקו שני או באופן נדיר‬ ‫בקו שלישי עם שיעורי הישרדות של קרוב‬ ‫ל‪ .]10[ 100%-‬כיוון ששיעורי ההישרדות‬ ‫גבוהים משמעותית‪ ,‬מומלץ לטפל בקו ראשון‬ ‫בפרוטוקול עם רעילות נמוכה יחסית‪.‬‬ ‫‪.)Oncovin( Vincristine‬‬ ‫לנשים עם מחלה מוגבלת לרחם‪ ,‬שסיימו את‬ ‫תוכנית המשפחה‪ ,‬ניתן להציע כריתת רחם‪,‬‬ ‫אם כי הניתוח עלול להיות מורכב בנוכחות‬ ‫גידול וסקולרי‪ .‬כמו כן‪ ,‬כריתת רחם לא מונעת‬ ‫לחלוטין את הצורך בטיפול כימי בעתיד‪.‬‬ ‫עבודות שונות שבוצעו במהלך ‪ 15‬השנים‬ ‫האחרונות מצאו יעילות גבוהה יחסית של‬ ‫הפרוטוקול ‪ ,EMA-C0‬עם שיעורי תגובה‬ ‫של ‪ 71%-78%‬והישרדות לטווח ארוך של‬ ‫‪.85%-94%‬‬ ‫אצל רוב החולות עם מחלה בסיכון גבוה‬ ‫יופיעו גרורות חודשים או שנים לאחר הריון‪.‬‬ ‫ברוב המקרים מדובר במחלה קשה עם גידול‬ ‫מפושט וגרורות מרובות‪ .‬התסמינים באבחנה‬ ‫שונים‪ ,‬ויופיעו בהתאם למיקום הגרורות‪:‬‬ ‫חולות עם גרורה במוח ידווחו על כאבי ראש‪,‬‬ ‫התכווצויות ושיתוק חד‪-‬צדדי‪ ,‬בעוד שחולות‬ ‫עם גרורות בריאות ידווחו על המופטיזיס‪ ,‬קוצר‬ ‫נשימה או כאבים פלאוריטיים‪.‬‬ ‫בחולות עם גרורות למוח מומלץ על מתן‬ ‫קרינה למוח או מתן מטוטרקסט במינון גבוה‬ ‫לחדרי המוח‪ ,‬ובמקרים מסוימים ביצוע כריתה‬ ‫כירורגית של הנגעים‪ .‬שילוב של קרינה‬ ‫למוח וטיפול כימי יביאו לשיעורי ריפוי של‬ ‫כ‪ 50%-80%-‬בחולות אלה‪ .‬בכ‪ 30%-‬מהחולות‬ ‫בסיכון גבוה יהיו כישלון של קו ראשון של‬ ‫הטיפול או הישנות של המחלה‪ .‬חולות אלה‬ ‫יטופלו בקו שני של טיפול כימי משולב‪ ,‬ובחלק‬ ‫מהמקרים בשילוב עם טיפול כירורגי לכריתת‬ ‫הנגעים הגרורתיים‪ .‬גם בחולות עם מחלה‬ ‫גרורתית למוח‪ ,‬לכבד ולמערכת העיכול יש‬ ‫הישרדות של ‪ 73% ,75%‬ו‪ ,50%-‬בהתאמה [‪.]8‬‬ ‫מחלה בסיכון גבוה (ניקוד≥‪)7‬‬ ‫‪Actinomycin-D, Cyclophosphamide and‬‬ ‫‪PSST‬‬ ‫כריתת רחם עם כריתת בלוטות לימפה היא‬ ‫הטיפול המומלץ בחולות עם ‪ ,PSST‬בשל‬ ‫העמידות היחסית של גידול זה לטיפול כימי‪,‬‬ ‫וכן הסיכון לפיזור לימפתי‪ .‬מומלץ על טיפול‬ ‫כימי לחולות עם מחלה גרורתית‪ ,‬וכן באלה‬ ‫עם גורמי סיכון כמו אבחנה מעל שנתיים‬ ‫מההריון האחרון‪ ,‬חדירה עמוקה לשריר הרחם‬ ‫ונמק גידולי‪ .‬שיעורי ההישרדות הם ‪100%‬‬ ‫במחלה לא גרורתית וכ‪ 50%-60%-‬במחלה‬ ‫גרורתית‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫למרות ששיעורי הריפוי של נשים החולות‬ ‫במחלה טרופובלסטית גבוהים ביותר ‪-‬‬ ‫למעלה מ‪ 98%-‬יבריאו ‪ -‬עדיין קיימת תמותה‬ ‫מהמחלה‪ ,‬בעיקר עקב איחור באבחנה‬ ‫ועמידות לטיפול הכימי‪ .‬חשוב לטפל במחלות‬ ‫הטרופובלסט כראוי‪ ,‬לאבחן מוקדם ולהפנות‬ ‫את הנשים לטיפול ומעקב במרכזים עם ניסיון‬ ‫בטיפול במחלות אלה‪.‬‬ ‫‪117‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫רשימת ספרות‬ 1. Atrash HK, Hogue CJR, Grimes DA. Epidemiology of hydatidiform mole during early gestation.Am J Obstet Gynecol 1986;154:906-9. 2. Parazzini F, Mangili G, LaVecchia C, et al. Risk factors for gestational trophoblastic disease: a separate analysis of complete and partial hydatidiform moles. Obstet Gynecol 1991; 78:1039-45. 3. Berkowitz RS, Goldstein DS. Clinical practice: molar pregnancy. N Engl J Med 2009; 360:1639-45. 4. Lurain JR. Gestational trophoblastic disease I: epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 2010 Dec;203(6):531-9. 5. Matsui H, Sekiya S, Hando T, Wake N, Tomoda Y5. Hydatidiform mole coexistent with a twin live fetus: a national collaborative study in Japan. Hum Reprod. 2000 Mar;15(3):608-11. 6. Sebire NJ, Foskett M, Short D, Savage P, Stewart W, Thomson M, Seckl MJ6. Shortened duration of human chorionic gonadotrophin surveillance following complete or partial hydatidiform mole: evidence for revised protocol of a UK regional trophoblastic disease unit. BJOG. 2007 Jun;114(6):760-2. 7. Soper JT, Mutch DG, Schink JC7. American College of Obstetricians and GynecologistsDiagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: ACOG Practice Bulletin No. 53. Gynecol Oncol.2004 Jun;93(3):575-85. 8. Lurain JR.Gestational trophoblastic disease II: Classification and managment of gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jan;204(1):11-8. 9. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R9. First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD007102. 10. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS.10.Gestational trophoblastic disease. Lancet 2010 Aug 28;376(9742):717-29. 118 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫הקשר בין סוג הניתוח‪ ,‬סגנון ההתמודדות‬ ‫והתמיכה החברתית לבין רמות חרדה בקרב‬ ‫נשים העומדות בפני ניתוח גינקולוגי‬ ‫ברגמן ליאת‪ ,1‬ד"ר שלומי שגיא‪ ,2‬ד"ר צביה בר‪-‬נוי‪ ,3‬ד"ר אירית בן‪-‬אבי‬ ‫‪4‬‬ ‫‪ MA1‬בסיעוד‪ ,‬מח' גינקולוגית‪ ,‬בית חולים כרמל‬ ‫‪2‬סגן מנהל מחלקת נשים‪ ,‬בית חולים כרמל‬ ‫‪3,4‬אוניברסיטת תל אביב‬ ‫רקע‬ ‫הקשורים ברמות החרדה הגבוהות (‪Astin et‬‬ ‫לסרטן השחלה מיוחסים כ‪ 6%-‬מכלל‬ ‫מקרי המוות מסרטן בקרב נשים בישראל‪.‬‬ ‫ההיארעות הגבוהה ביותר של סרטן השחלה‬ ‫בישראל הינה בקרב נשים יהודיות שמוצאן‬ ‫מאירופה או אמריקה‪ .‬סרטן השחלה מאובחן‬ ‫לרוב בשלבי המחלה המאוחרים‪ ,‬ולכן אחוזי‬ ‫ההישרדות נמוכים‪.‬‬ ‫‪ .)al,1999‬בבחינת ההשלכות הפסיכולוגיות‬ ‫ניתן להבחין בעיקר בפגיעה בדימוי הגוף‬ ‫בעקבות הניתוח ובירידה בחשק המיני‪ .‬רמות‬ ‫החרדה הגבוהות בקרב הנשים במצבים אלה‬ ‫עלולות להשפיע בתחומים רבים‪ ,‬כשאחד‬ ‫מהם הינו הגברת הכאב אחר הניתוח (‪Kain‬‬ ‫‪ .)et al, 2000‬סגנון ההתמודדות הנבחר תלוי‬ ‫במאפייניו של המצב המלחיץ‪ ,‬כאשר אחת‬ ‫מהדרכים להתמודדות הינה חיפוש מקיף‬ ‫אחר מידע הקשור בבעיית הבריאות (‪Holland‬‬ ‫‪ .)& Holahan, 2003‬המקורות למידע זה‬ ‫יכולים להיות שונים‪ ,‬כגון רופא מטפל‪ ,‬חברות‬ ‫עם ניסיון מהעבר‪ ,‬או האינטרנט‪.‬‬ ‫גילן הממוצע של נשים בעת כריתת שתי‬ ‫השחלות‪ ,‬ולא רק בשל ממאירות‪ ,‬הינו ‪48.8‬‬ ‫שנה (בריאות נשים בישראל ‪,1999-2000‬‬ ‫‪ .)2000‬סוג נוסף של סרטן הנפוץ בקרב‬ ‫נשים הינו סרטן הרחם‪ .‬הסיכוי לחלות בסרטן‬ ‫הרחם לאורך החיים הוא ‪ ,2.4%‬והגיל הממוצע‬ ‫לתחלואה בסרטן הרחם בארה"ב הוא ‪65‬‬ ‫שנה‪.‬‬ ‫שיעור הנשים שעבר ניתוח גינקולוגי לצורך‬ ‫כריתת רחם ו‪/‬או שחלות עולה עם הגיל‬ ‫ומגיע עד ‪ 28.3%‬מעל גיל ‪( 65‬סקר בריאות‬ ‫לאומי‪-‬בריאות נשים‪ .)2004 ,‬לאור ההיארעות‬ ‫הגבוהה של מחלת הסרטן בשחלות וברחם‬ ‫ואחוזי ההישרדות הנמוכים‪ ,‬ובהתחשב‬ ‫בהשלכות הפסיכולוגיות של אבחון מחלת‬ ‫הסרטן באיברי המין‪ ,‬ישנם מספר היבטים‬ ‫המצריכים התייחסות ושימת דגש בנושא‬ ‫ההתמודדות עם המחלה‪.‬‬ ‫אבחון המחלה עלול להביא לתחושות‬ ‫מעורבות של חוסר אונים ושל חוסר שליטה‬ ‫לאור המורכבות והרקע של אבחון סרטן‬ ‫גינקולוגי‪ ,‬למחקר שביצענו היו מספר מטרות‪:‬‬ ‫א‪ .‬להשוות את רמת החרדה של נשים‬ ‫העומדות בפני ניתוח גינקולוגי עם חשד‬ ‫לממאירות לזו של נשים העומדות בפני‬ ‫ניתוח גינקולוגי שאינו בעקבות חשד‬ ‫לממאירות‪.‬‬ ‫ב‪ .‬לבדוק האם סגנונות התמודדות שונים‬ ‫ותמיכה חברתית על מקורותיה השונים‬ ‫קשורים לחרדה לפני הניתוח‪.‬‬ ‫ג‪ .‬לבחון האם תמיכה חברתית וסגנון‬ ‫התמודדות ממתנים את הקשר בין‬ ‫ממאירות לפני הניתוח לבין רמות החרדה‬ ‫של הנשים העומדות בפני ניתוח‪.‬‬ ‫מסגרת מושגית‬ ‫סגנון התמודדות‪:‬‬ ‫סגנון ההתמודדות הינו מהלך של ניסיון‬ ‫לאזן דרישות (פנימיות וחיצוניות) שהוערכו‬ ‫כמכבידות או כמתעלות על משאביו הקיימים‬ ‫של הפרט‪ .‬האדם שנמצא במצב לחץ מבצע‬ ‫הערכה קוגניטיבית של חשיבות האירוע‬ ‫והשפעתו על איכות חייו‪ .‬כן מתבצעת הערכה‬ ‫של סגנונות ההתמודדות העומדים לרשותו‪.‬‬ ‫מגוון סגנונות התמודדות יכולים להיבחר‬ ‫כאשר הצלחתם תלויה במאפייני המצב‬ ‫הסטרסוגני (‪.)Holland & Holahan, 2003‬‬ ‫ניתן להצביע על שני סוגים עיקריים של‬ ‫סגנונות התמודדות‪" :‬התמודדות ממוקדת‬ ‫בבעיה" ו"התמודדות ממוקדת ברגש"‪.‬‬ ‫התמודדות ממוקדת בבעיה מכוונת לפתרון‬ ‫הבעיה או בעשיית דבר מה המפחית באופן‬ ‫ישיר את רמות החרדה‪ .‬התמודדות ממוקדת‬ ‫ברגש מאופיינת בניסיונות להתמודד או‬ ‫להפחית את הלחץ הרגשי הנובע מהמצב‬ ‫הבעייתי (‪.(Ayers at el, 1996‬‬ ‫תמיכה חברתית‪:‬‬ ‫‪ )1985( Dooly & Rook‬הגדירו תמיכה‬ ‫חברתית כסוג של אינטראקציה חיובית או‬ ‫התנהגות הכרחית המוענקת לאדם הזקוק‬ ‫לתמיכה‪ .‬ההגדרה מסבירה באופן המקיף‬ ‫ביותר את מקורות התמיכה החברתית לה‬ ‫‪119‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫זקוקות המטופלות‪ ,‬שכן היא מתייחסת‬ ‫לשילוב של כל מקורות התמיכה הקיימים‪ ,‬כגון‬ ‫משפחה‪ ,‬חברים‪ ,‬קבוצות תמיכה ופורומים‬ ‫באינטרנט‪ .‬הפחתת רמות החרדה מתאפשרת‬ ‫כתוצאה מתיאור המצב בקווים פחות מדאיגים‬ ‫עבור אותו פרט על ידי האדם התומך‪ ,‬או‬ ‫לחלופין משיתוף של אותו האדם התומך‬ ‫באירועי עבר שנחשבו למלחיצים ושאיתם‬ ‫התמודד בהצלחה (‪.)Lyne & Roger, 2000‬‬ ‫השערות המחקר‪:‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫‪2‬‬ ‫חרדה‪:‬‬ ‫אחת ההגדרות הנפוצות למושג "חרדה"‬ ‫הינה תגובה פסיכולוגית לאירועים שהם בעלי‬ ‫פוטנציאל לגרום לתוצאות בלתי הפיכות‬ ‫(‪ .)Friman et al, 1998‬ניתן להבחין בין שני‬ ‫סוגי חרדה‪ :‬חרדה תכונתית וחרדה מצבית‪.‬‬ ‫חרדה תכונתית מיוחסת לשוני בין הפרטים‬ ‫בתכיפות ובעוצמת החרדה המופיעות לאורך‬ ‫זמן‪ ,‬ומורכבת מרגשות פחד‪ ,‬מתח ופעילות‬ ‫מוגברת של מערכת העצבים האוטונומית‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬חרדה מצבית מתמקדת‬ ‫בסיטואציה המלחיצה ותלויה ברמות הגורמים‬ ‫המלחיצים שחווה הפרט בנוכחות מצב‬ ‫מלחיץ‪.‬‬ ‫‪.3‬‬ ‫‪4‬‬ ‫‪.4‬‬ ‫שיטות המחקר‪:‬‬ ‫רמות חרדה לפני ניתוח תהיינה גבוהות‬ ‫יותר בקרב נשים לפני ניתוח שאצלן קיים‬ ‫חשד לממאירות‪ ,‬בהשוואה לנשים שלא‬ ‫קיים אצלן חשד לממאירות‪.‬‬ ‫א‪ .‬יימצאו מתאמים שליליים בין תמיכה‬ ‫רגשית ותמיכה מעשית לבין רמות חרדה‬ ‫בקרב נשים העומדות לעבור ניתוח‬ ‫גינקולוגי‪.‬‬ ‫ב‪ .‬יימצאו מתאמים שליליים בין תמיכה‬ ‫חברתית מהמשפחה‪ ,‬מהחברים‪,‬‬ ‫מהצוות המטפל ומהאינטרנט לבין רמות‬ ‫חרדה בקרב נשים העומדות לעבור‬ ‫ניתוח גינקולוגי‪.‬‬ ‫סגנונות התמודדות ממתנים את הקשר בין‬ ‫ממאירות לבין רמות חרדה‪.‬‬ ‫א‪ .‬תמיכה רגשית ותמיכה מעשית ממתנות‬ ‫את הקשר בין חשד לממאירות לפני‬ ‫ניתוח לבין חרדה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬תמיכה חברתית מהמשפחה‪ ,‬מהחברים‪,‬‬ ‫מהצוות המטפל ומהאינטרנט ממתנות‬ ‫את הקשר בין ממאירות לפני ניתוח לבין‬ ‫רמות חרדה‪.‬‬ ‫מודל המחקר‪:‬‬ ‫סגנון ההתמודדות‬ ‫ממוקד בעיה‬ ‫ממוקד רגש‬ ‫ממאירות כן‪/‬לא‬ ‫לפני ניתוח‬ ‫רמת חרדה‬ ‫תמיכה מעשית ורגשית‬ ‫מהמשפחה‬ ‫‪120‬‬ ‫מהצוות המטפל‬ ‫מהחברים‬ ‫מהאינטרנט‬ ‫במחקר השתתפו ‪ 100‬נשים בגילאי ‪30-70‬‬ ‫שנה‪ ,‬שעברו ניתוח גינקולוגי לצורך כריתת‬ ‫רחם ו‪/‬או שחלות בגישה בטנית‪ ,‬במרכז רפואי‬ ‫בצפון הארץ‪ ,‬כאשר במחציתן הניתוח בוצע‬ ‫בעקבות חשד לנוכחות של מצב ממאיר‪.‬‬ ‫ב‪ 50%-‬מהנשים היה חשד לממאירות בהערכה‬ ‫הטרום‪-‬ניתוחית ובמחצית השנייה נשלל חשד‬ ‫זה‪ .‬גילן הממוצע של הנשים היה ‪ 51.55‬שנה‪,‬‬ ‫עם סטיית תקן של ‪ .10.460‬רוב הנשים [‪]59‬‬ ‫שהשתתפו במחקר היו נשואות‪ .‬ממוצע הילדים‬ ‫בקרב המשתתפות במחקר היה ‪ .2.45‬בניתוח‬ ‫הממצאים‪ ,‬שבוצע לצורך השוואת משתני‬ ‫הרקע בין שתי קבוצות הנשים הנחקרות‬ ‫(בריאות וחולות)‪ ,‬לא נמצאו משתני רקע‬ ‫שבהם היה הבדל מובהק בין הקבוצות‪ ,‬כלומר‬ ‫הקבוצות היו הומוגניות‪ .‬במחקר נכללו נשים‬ ‫דוברות וקוראות עברית מהמגזרים השונים‪,‬‬ ‫שהביעו את הסכמתן להשתתף במחקר‪.‬‬ ‫כלי המחקר‪:‬‬ ‫כלי המחקר היה שאלון‪ ,‬שמולא בחלקו בראיון‬ ‫אישי עם הנשים על ידי החוקרת‪ ,‬ובחלקו‬ ‫שאלון למילוי עצמי‪ .‬כלי המחקר הורכב‬ ‫מארבעה שאלונים מובנים בתחומים הבאים‪:‬‬ ‫שאלון פרטים דמוגרפיים‪ ,‬שאלון תמיכה‬ ‫חברתית באינטרנט‪ ,‬שאלון חרדה ושאלון‬ ‫סגנון התמודדות‪.‬‬ ‫‪ .1‬שאלון נתוני רקע‪ ,‬שבדק פרטים סוציו‪-‬‬ ‫דמוגרפיים של הנבדקות‪ ,‬כגון גיל‪ ,‬מצב‬ ‫משפחתי‪ ,‬מספר ילדים ומצב כלכלי‪.‬‬ ‫‪ .2‬שאלון תמיכה חברתית (‪Social Support‬‬ ‫‪ ,)Questionnaire‬שנבנה על ידי לונדון‬ ‫(‪ )1988‬ונועד לאמוד את רמות התמיכה‬ ‫החברתית אותה מקבלות הנשים‪ .‬השאלון‬ ‫מתייחס לתמיכה הרגשית והמעשית‬ ‫שמתקבלת מהמשפחה הגרעינית‬ ‫והמורחבת‪ ,‬מהחברים ומהצוות המקצועי‬ ‫המטפל‪ .‬לצורך המחקר הנוכחי נוספו‬ ‫פריטים המתייחסים לתמיכה רגשית‬ ‫ומעשית מהאינטרנט‪ .‬מהימנות הכלי‬ ‫המקורי נבדקה במספר מחקרים (לונדון‪,‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫‪ )Bar-Tal,1994; 1988‬ונמצא כי ‪Alpha‬‬ ‫‪ Cronbach‬הינו ‪ .0.78-0.87‬במחקר הנוכחי‬ ‫ה‪ Alpha Cronbach-‬הינו ‪ .0.567‬מהימנות‬ ‫זו הינה נמוכה‪ ,‬ועל כן בוצעו ניתוחים‬ ‫עבור כל סוג של תמיכה בנפרד‪ ,‬בגלל‬ ‫מהימנותם הגבוהה‪.‬‬ ‫‪ .3‬שאלון סגנון התמודדות (‪,)Brief cope‬‬ ‫שנבנה על ידי ‪ .)1997( Carver‬השאלון‬ ‫תורגם על ידי בן‪-‬אבי (‪ )2007‬לפי שיטת‬ ‫תרגום ותרגום חוזר (‪ )Brislin, 1981‬וכולל‬ ‫‪ 28‬פריטים שנועדו להעריך את דרכי‬ ‫ההתמודדות עם המצב המלחיץ‪ ,‬במקרה‬ ‫זה הידיעה לגבי הצורך בניתוח‪.‬‬ ‫‪ .4‬שאלון חרדה מצבית‪ ,‬שנבנה על ידי‬ ‫‪ )1975( Spilberger‬ונועד לאמוד את רמת‬ ‫החרדה המצבית בקרב מבוגרים‪ .‬במחקרה‬ ‫של יוסף (‪ Alpha Cronbach )2002‬נמצא‬ ‫שווה ל‪ Alpha Cronbach .0.94-‬במחקר‬ ‫הנוכחי הינו ‪.0.93‬‬ ‫דיון ותוצאות‪:‬‬ ‫מפאת קוצר היריעה נתמקד בממצאי המחקר‬ ‫העיקריים‪ ,‬ונדון בהם בקצרה בהמשך‪ .‬מניתוח‬ ‫הממצאים עלה כי בקרב כלל הנשים רמת‬ ‫החרדה הממוצעת הייתה נמוכה יחסית וכי לא‬ ‫היה הבדל מובהק בין שתי הקבוצות‪ .‬הסבר‬ ‫אפשרי לממצאים אלה יכול להיות טמון בזמן‬ ‫שהיה לנשים אלה להסתגל לצורך בביצוע‬ ‫הניתוח‪ ,‬שכן מועד קביעת התור לניתוח הינו‬ ‫כחודש לפני ביצועו בפועל‪ ,‬מה שבפני עצמו יכול‬ ‫להיות גורם משמעותי בהפחתת רמות חרדה‪.‬‬ ‫בהשערה ‪ 2‬א' שוער כי יימצאו מתאמים‬ ‫שליליים בין תמיכה רגשית ותמיכה מעשית‬ ‫לבין רמות חרדה בקרב נשים העומדות לעבור‬ ‫ניתוח גינקולוגי‪ .‬בהתאם למשוער‪ ,‬נמצאו‬ ‫מתאמים שליליים ומובהקים בין תמיכה‬ ‫רגשית ותמיכה מעשית לבין רמות חרדה‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬ככל שהנשים קיבלו יותר תמיכה‬ ‫רגשית ומעשית‪ ,‬כך הן חוו פחות חרדה‪ .‬ניתן‬ ‫להניח שככל שאישה מקבלת יותר תמיכה‬ ‫ויכולה לשתף אחרים בחששותיה ופחדיה‬ ‫לפני הניתוח ‪ -‬כך תרגיש פחות חרדה‪ .‬חשוב‬ ‫לציין כי בשל היות המחקר מתאמי‪ ,‬ייתכן‬ ‫שהקשר מראה למעשה שככל שהאישה‬ ‫פחות חרדה כך היא פנויה יותר מבחינה‬ ‫רגשית לקבלת תמיכה מהזולת‪ .‬במחקרם‬ ‫של ‪ )2003( Panagopoulou & Maes‬נמצא‬ ‫כי כחלק מהאמצעים להפחתת רמות‬ ‫החרדה הנחקרים חשו צורך לחלוק את‬ ‫רגשותיהם בעת ההמתנה לניתוח‪ .‬כמו כן‪,‬‬ ‫ממצאיו של ‪ )2007( Knobf‬מראים כי קבוצות‬ ‫תמיכה וקבוצות טיפוליות שונות מהוות גורם‬ ‫משמעותי בהפחתת רמות החרדה‪ ,‬בעיקר‬ ‫בקרב חולי סרטן‪.‬‬ ‫ממצאי המחקר הנוכחי מחזקים את ההנחה‬ ‫כי מתן תמיכה רגשית‪ ,‬כגון שיתוף ברגשות‬ ‫עם האנשים הקרובים או שיתוף בחייהם של‬ ‫אנשים שחוו במהלך חייהם אירוע דומה ואף‬ ‫התמודדו עימו בהצלחה‪ ,‬היא בעלת חשיבות‬ ‫בהפחתת רמות חרדה‪.‬‬ ‫נמצא כי ככל שנשים ללא חשד לממאירות‬ ‫נוקטות בסגנון התמודדות ממוקד ברגש‪ ,‬כך‬ ‫רמת החרדה שלהן גבוהה יותר ‪ -‬כאשר אצל‬ ‫הנשים עם חשד לממאירות המגמה הפוכה‪.‬‬ ‫בהשערה ‪ 4‬א' שוער כי תמיכה רגשית ותמיכה‬ ‫מעשית ממתנות את הקשר בין ממאירות לפני‬ ‫ניתוח לבין רמות חרדה‪ ,‬ונמצא כי הן תמיכה‬ ‫רגשית והן תמיכה מעשית אינן ממתנות קשר‬ ‫זה‪ .‬בהשערה ‪ 4‬ב' שוער כי תמיכה חברתית‬ ‫מהמשפחה‪ ,‬מהחברה‪ ,‬מהאינטרנט ומהצוות‬ ‫המטפל ממתנות את הקשר בין ממאירות‬ ‫לפני ניתוח לבין רמות חרדה‪ ,‬ואכן אוששה‬ ‫השערה זו‪ .‬בקרב נשים ללא חשד לממאירות‬ ‫המדווחות על תמיכה חברתית רבה יותר‬ ‫מהאינטרנט נמדדו רמות חרדה נמוכות יותר‪.‬‬ ‫תמיכה חברתית מהמשפחה‪ ,‬החברה והצוות‬ ‫המטפל לא נמצאו כממתנות קשר זה‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬עלו ממצאים שלא נכללו במטרות‬ ‫המחקר‪ :‬בבדיקת מתאמים בין משתני הרקע‬ ‫לרמות חרדה בכלל המדגם נמצאו מתאמים‬ ‫שליליים‪ ,‬נמוכים ומובהקים בין גיל‪ ,‬מספר‬ ‫ילדים‪ ,‬מספר הריונות ומספר לידות לבין רמות‬ ‫חרדה‪ .‬משמע‪ ,‬שעלייה בכל אחד מהגורמים‬ ‫(כגון גיל או מספר ילדים) קשורה בהפחתה‬ ‫ברמת החרדה בקרב המטופלות‪.‬‬ ‫בבדיקת הבדלים בין רמות חרדה לפי משתני‬ ‫רקע בדידים נמצא כי רק מצב משפחתי היה‬ ‫בעל מתאם מובהק‪ ,‬כלומר רק בקרב קבוצת‬ ‫הנבדקות הנשואות ניתן היה להצביע על‬ ‫רמות חרדה נמוכות יותר‪ .‬ממצאים נוספים‬ ‫שנמצאו במסגרת המחקר הנוכחי הדגימו כי‬ ‫נשים עם מספר לידות נמוך (או ללא לידות‬ ‫כלל)‪ ,‬שאינן זוכות לקבל תמיכה מהמשפחה‬ ‫ונוהגות לנקוט בסגנון התמודדות ממוקד‬ ‫בעיה ‪ -‬ביטאו רמות חרדה גבוהות יותר‪.‬‬ ‫בהשערה הראשונה שוער כי רמות החרדה‬ ‫לפני הניתוח תהיינה גבוהות יותר בקרב‬ ‫נשים שאצלן קיים חשד לממאירות בהשוואה‬ ‫לנשים שאצלן לא היה חשד זה‪ .‬כאמור‪,‬‬ ‫הממצאים היו הפוכים‪ .‬הסברים אפשריים‬ ‫לתופעה ניתן לתלות בזמן שהיה לנשים‬ ‫להסתגל לרעיון ביצוע הניתוח‪ ,‬כחודש ימים‪,‬‬ ‫גורם הנתפס כמשמעותי בהפחתת רמות‬ ‫חרדה‪ ,‬וכן האפשרות כי הרקע לניתוח אינו‬ ‫מהווה גורם משמעותי בפני עצמו‪.‬‬ ‫בהשערה ‪ 2‬א' שוער כי יימצאו מתאמים‬ ‫שליליים בין תמיכה רגשית ומעשית לבין‬ ‫רמות חרדה בקרב נשים העומדות לעבור‬ ‫ניתוח גינקולוגי‪ ,‬השערה שאוששה על ידי‬ ‫הממצאים ומיישבת את הסברה הרווחת כי‬ ‫ככל שהמטופלת מקבלת תמיכה רבה יותר‬ ‫ומשתפת אחרים בחששותיה ופחדיה לפני‬ ‫הניתוח ‪ -‬כך תפחת רמת החרדה האישית‬ ‫שלה‪.‬‬ ‫בהשערה ‪ 2‬ב' שוער כי יימצאו מתאמים‬ ‫שליליים בין תמיכה חברתית מהמשפחה‪,‬‬ ‫מהחברים‪ ,‬מהצוות המטפל ומהאינטרנט‬ ‫לבין רמות חרדה בקרב נשים העומדות‬ ‫לעבור ניתוח גינקולוגי‪ .‬ההשערה אוששה‬ ‫בחלקה‪ ,‬ולא נמצאו מתאמים מובהקים בין‬ ‫תמיכה חברתית מהחברים‪ ,‬מהצוות המטפל‬ ‫ומהאינטרנט לבין רמות חרדה‪ .‬ממצאים‬ ‫אלה ניתנים להסבר בכמה מישורים‪:‬‬ ‫ראשית‪ ,‬העובדה כי לא נמצא מתאם שלילי‬ ‫ומובהק בין תמיכה חברתית מהחברים לבין‬ ‫רמות חרדה יכולה להיות מוסברת על בכך‬ ‫שבחלק מהמצבים שאנו חווים בחיינו‪ ,‬בעיקר‬ ‫מצבים קריטיים ובעלי משמעות עליונה‪,‬‬ ‫‪121‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫סיכום‬ ‫מסיכום תוצאות המחקר ניתן לומר כי כפי‬ ‫הנראה השפעות התמיכה הרגשית והמעשית‬ ‫קשורות בד בבד עם סגנון ההתמודדות ואופיו‬ ‫ ולכן ההשפעה על‬,‫הייחודי של כל מטופלת‬ ‫ כפי‬,‫רמות החרדה תהיה שונה בין הנבדקות‬ .‫שהעלו ממצאי המחקר הנוכחי‬ ‫ עלו ממצאים מעניינים שלא נחקרו‬,‫בנוסף‬ ‫ כגון שמשתנים דמוגרפיים‬,‫מלכתחילה‬ ‫קשורים אף הם בהפחתת רמות החרדה בקרב‬ .‫ כגון מצב משפחתי ולידת ילדים‬,‫המטופלות‬ ‫ללא חשד לממאירות ברקע ייתכן שהמקום‬ ‫העיקרי נתפש על ידי הרגשות באלה הנוקטות‬ ‫בסגנון התמודדות זה וכי לעתים הרגשות‬ ‫משתלטים ללא עירוב העובדות או ההיגיון‬ .‫העומד מאחורי החוויה הטראומתית‬ .‫ ב' אוששה‬4 ‫ השערה‬,‫ א' הופרכה‬4 ‫השערה‬ ‫נמצא כי תמיכה חברתית מהאינטרנט ממתנת‬ ‫ בקרב‬.‫את הקשר בין ממאירות לרמות חרדה‬ ‫נשים ללא חשד לממאירות שדיווחו על תמיכה‬ ‫חברתית רבה יותר מהאינטרנט רמות החרדה‬ .‫היו נמוכות יותר‬ ‫ מלבד‬,‫איננו משתפים תמיד את הסובבים‬ ‫ ובוחרים לשמור את‬,‫המשפחה הקרובה‬ .‫החוויה הטראומתית לעצמנו‬ ‫ נמצא כי ככל‬.‫ אוששה חלקית‬3 ‫השערה‬ ‫שנשים ללא חשד לממאירות אימצו סגנון‬ ‫ כך רמת החרדה‬,‫התמודדות ממוקד ברגש‬ ‫ ואצל נשים עם חשד‬,‫שלהן גבוהה יותר‬ ‫ ממצאים‬.‫לממאירות המגמה הייתה הפוכה‬ ‫אלה יכולים להיות מוסברים על ידי האפשרות‬ ‫כי בקרב נשים העומדות בפני ניתוח גינקולוגי‬ ‫רשימת ספרות‬ Ayers, T.S., Sandler, I.N., West, S.G., Roosa, M.W. (1996). A Disposition and Situational Assessment of Children’s Coping: Testing Alternative Models of Coping. Journal of Personality. 64(4), 923-958. Astin, J.A., Anton-Culver.H., Schwartz, C.E., Shapiro, D.H., McQuade, J., Breuer, A.M., Taylor,T.H., Lee, H., Kurosaki,T. (1999). Sense of Control and Adjustment to Breast Cancer: The Importance of Balancing Control Coping Styles. Behavioral Medicine. 25(3),101- 109. Barnes, L.B., Harp, D., Sikjunk, W. (2002).Reliability Generalization of Scores In The Spielberger StateTrait Anxiety Inventory. Educational and Psychological Measurement. 62(4),603-618. Burgss, C., Cornelius, V., Love, S., Graham, J., Richards, M., Ramirez, A. (2005). Depression and Anxiety in Women With Early Breast Cancer: Five Year Observational Cohort Study. British Medical Journal. 330,702- 705. Carr, E.C.J., Thomas, V.N., Wilson-Barnet, J. (2005). Patient experiences of anxiety, Depression and acute pain after surgery: a longitudinal perspective. International Journal of Nursing Studies.42, 521-530. Caumo, W, Schmidt, A.P., Schneider, C.N., Bergmann, J., Iwamoto, S.W., Adamatti,L.C., Banderia, D., Ferreira, B.C. (2001). Risk Factors for Preoperative Anxiety In Adults. Anesthesia.56, 720-728. Cohen, S., Gottlieb, B, H., Underwood, L, G. (2000). Social relationships and health. In Cohen, S. Gottlieb, B, H., Underwood, L, G.(Edc). Social support measurement and interventions: A guide for health and social scientists. 3-25. New York: Oxford University Press. Cohen, M. (2002). Coping and Emotional Distress in Primary and Recurrent Breast Cancer Patients. Journal of Psychology in Medical Settings. 9(3),245- 251. Cobb, S.(1976). Social Support As A Moderator of Life Stress. Psychosomatic Medicine. 38, 300-313. David D., Montgomery, G., Bovbjerg, D. (2006). Relations between coping responses and optimism-pessimism in predicting anticipatory psychological distress in surgical breast cancer patients. Personal and Individual Differences. 40, 203-213. Drageset, S., Lindstrom, T.C. (2003). The Mental Health of Women With Suspected Breast Cancer Social Support, Anxiety, Coping and Defence in Maintaining Mental Health. Journal of Psychiatric and Mental Health Nursing.10, 401-409. Farell, C., Heaven, C., Beaver, K., Maguire, P.(2003). Identifying the Concerns of Women Undergoing Chemotherapy. Patient Education and Counseling.56, 72-77. Fogel, J., Albert, S.M., Schnabel, F., Ditkoff, B.A.,Neugut, A,I.(2002).Internet Use and Internet by Women With Breast Cancer. Journal Medical Internet Researches. 4(2),9 -16. Fogel, J., Albert, S.M., Schnabel, F., Ditkoff, B.A.,Neugut, A,I.(2002).Internet Use and Social Support in Women With Breast Cancer. Health Psychology. 21(4), 398-404. Friman, P.C., Hayes, S.C., Wilson, K.G.(1998). Why Behavior Analysts Should Study Emotion: The Example of Anxiety. Journal of Applied Behavior Analysis. 31137-156. Gellaitry, G., Peters, K., Bloomfield, D., Home, R. (2008). Narrowing the gap: the effects of an expressive writing intervention on perceptions of actual and ideal emotional support in women who have completed treatment for early stage breast cancer. Psycho-Oncology.19, 77-84. Gore, S. (1981). Stress – buffering functions of social support: An appraisal and clarification of research models. In B. S. Dohrenwend & B. P. Dohrenwend (Eds). Stressful life events and their contexts. 202-222. New York: Wiley. Hensley, M.L., Robson, M.E., Kauff, N.D., Korytowsky, B., Castiel, M., Ostroff, J., Hurley,K., Hann, L.E., Colon, J., Spriggs,D. (2003). Rpe-and Postmenopausal High-Risk Women Undergoing Screening for Ovarian Cancer: Anxiety, Risk Perceptions, and Quality of Life. (2003). Gynecologic Oncology. 89, 440-446. Hering, K., Harvan, J., D’Angelo, M., Josinski, D. (2005). The Use of A Computer Website Prior To Scheduled Surgery (A Pilot Study): Impact On Patient Information, Acquisition, Anxiety Level, and Overall Satisfaction With Anesthesia Care. (2005). AANA Journal. 73(1), 29-33. Hodkinson, K., Butow, P., Fuchs, A., Hunt, G.E., Stenlake, A.,Hobbs, K.M., Brand, A., Wain, G. (2007). Long –term Survival From Gynecologic Cancer: Psychosocial Outcomes, Supportive Care Needs and Positive Outcomes. Gynecologic Oncology. 104,381-389. Holland, K.D., Holahan, C.K., (2003). The Relation of Social Support And Positive Adaptation to Breast Cancer. Psychology and Health. 18(1), 15-29. Hupcey, J.E.(1998). Clarifying the Social Support Theory – Research Linkage. Journal Of Advanced Nursing. 27, 1231-1241. John, D., MacArthur, C. T., (1998). Reaching for a Healthier Life. Facts on Socioeconomic Status and Health in U.S. The John D. and T. MacArthur Foundation Research Network on Socioeconomic Status and Health. Kain, Z.N., Sevarino, F., Alexander, G.M., Pincus, S., Mayes, L.C. (2000). Journal Of Psychosomatic Research. 49,417-422. Knobf, M.T.(2007).Psychosocial Responses in Breast Cancer Survivors. Seminars in Oncology Nursing. 23(1), 71-83. Lyne, K., Roger, D. (2000). A psychometric re-assessment of the COPE questionnaire. Personality and Individual Differences.29,321-335. Matshita, T., Matsushita, E., Maruyama. M.(2005).Anxiety and Depression of Patients With Digestive Cancer. Psychiatry and Clinical Neurosciences.59, 576-583. Mitchell, M. (2003). Patient anxiety and modern elective surgery: a literature review. Journal of Clinical Nursing. 12, 806-815. Montgomery, C., Lydon, A., Lloyd, K. (1998). Psychological Distress Among Cancer Patients and Informed Consent. Journal of Psychosomatic Research. 46(3), 241-245. Panagopoulou, E., Maes, S. (2003). Social Sharing in Anticipation of Cardiac Surgery: Who Talks More and Why. Anxiety, Stress, and Coping. 16(4), 417-430. Reblin, M., Uchino, B.N.(2008). Social and Emotional Support and its Implication For Health. Curr Opin Psychiatry. 21(2). 201-205. Shrout, P.E., Herman, G.M., Bolger, N. (2006). The costs and benefits of practical and emotional support on adjustment: A daily study of couples experiencing acute stress. Personal Relationships. 13, 115-134. Stoddard, J.A., White, K.S., Covino, N.A., Strauss, L. (2005). Impact of a Brief Intervention on Patient Anxiety Prior to Day Surgery. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings. 12.(2), 99- 110. Peterson, R.W., Quinlivan, J.A. (2002). Preventing Anxiety and Depression in Gynecological Cancer: A Randomized Controlled Trial. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynecology. 109, 386-394. Quinn,M.A., (2007). Sexual Function After Treatment of Gynaecological Cancer. Sexologies. 10,1016-1021. Rook, K.S., Dooly, D. (1985). Applying Social Support Research: Theoretical Problems And Future Direction. Journal of Social Issues. 41, 5-28. Singer, S., Gotze, H., Mobius, C., Witzigmann, H., Kortmann, R.D., Lehmann. A., Hockel, M., Scharz, R., Hauss, J. (2009). Quality of care and emotional support from the inpatient cancer patient’s perspective. Langenbecks Arch Surg.394, 723-731. Seale, C., Ziebland, S., Charteris-Black, J.(2006). Gender, Cancer Experience and Internet Use: A Comparative Keyword Analysis of Interviews and Online Cancer Support Groups. Social Science & Medicine. 62, 25772590. Twenge, J.M.(2000). The Age of Anxiety? Birth Cohort Change in Anxiety and Neuroticism, 1952-1993. Journal of Personality and Social Psychology. 79(6), 1007-1021. Van Uden-Kraan, C.F., Drossaert, C.H.C, Taal, E., Lebrun, C.E.I., Drossaert-Bakker, K.W., Smit, W.M., Seydel, E.R., van de Laar, M.A.F.J.(2007). Coping with Somatic illnesses in online support groups: Do the feared disadvantages actually Occur? Computers in Human Behavior.10, 10161031. Wasteson, E., Glimelius, B., Sjoden, P.O., Nordin, K. (2006). Comparison of A Questionnaire Commonly Used for Measuring Coping With A Daily- basis Prospective Coping Measure. Journal of Psychosomatic Research. 61, 813-820. Winzelberg, A.J., Glassen, C., Alpers, G.W., Roberts, H., Adams, R.E., Ernst, H., Dev, P., Taylor, C.B. (2003). Evaluation of An Internet Support Group for Women With Primary Brest Cancer. Cancer. 97(5), 1164 -1173. 1999-2000 ‫ בריאות נשים בישראל‬.)2000( .‫משרד הבריאות‬ 2007 ‫ במאי‬2-‫ נלקח ב‬.55-78, 219 ‫ פרסום‬,‫ספר נתונים‬ http://www.health.gov.il :‫מהאתר‬ ‫ סקר‬.)2004( .‫ המרכז הלאומי לבקרת מחלות‬,‫משרד הבריאות‬ 23-, 237 ‫ פרסום‬,‫ מודול א' בריאות נשים‬,‫בריאות לאומי בישראל‬ http://www.health.gov.il :‫ מהאתר‬2007 ‫ במאי‬2-‫ נלקח ב‬.82 122 ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫התמודדות רגשית ומשפחתית‬ ‫בקרב חולות סרטן השחלה‬ ‫עו"ס מיכל יזרעאלי‬ ‫עו"ס קלינית (‪ ,)msw‬פסיכותרפיסטית זוגית ופרטנית‬ ‫היחידה הפסיכו‪-‬אונקולוגית‪ ,‬המחלקה לגינקולוגיה אונקולוגית המרכז הרפואי רבין קמפוס בילינסון‬ ‫אבחנה של סרטן הינה חוויה קשה ומטלטלת‪.‬‬ ‫האדם החולה מבין כי סדרי חיים שהיו‬ ‫ברורים עד אותה עת‪ ,‬ככל הנראה עומדים‬ ‫להשתנות באופן משמעותי‪ .‬אבחנה של סרטן‬ ‫השחלה במובן זה אינה שונה מסוגי סרטן‬ ‫אחרים‪ ,‬אך ניתן לומר כי היא קשה במובנים‬ ‫נוספים‪ .‬במאמר זה ננסה לעמוד על ההיבטים‬ ‫השונים הכרוכים בהתמודדות הרגשית‬ ‫עם סרטן השחלה לאורך שלבי המחלה‬ ‫השונים‪ ,‬ונתמקד בנושאים הייחודיים לסרטן‬ ‫זה ‪ -‬אבחון בשלב מתקדם‪ ,‬ניתוח נרחב‪,‬‬ ‫כימותרפיה אגרסיבית פגיעה בפוריות ובדימוי‬ ‫הגוף והנשיות ועוד‪.‬‬ ‫שלב האבחנה‬ ‫שלב האבחנה מאופיין בתחושה של הלם‬ ‫ובלבול‪ ,‬ולעתים גם בתחושות מורכבות של‬ ‫הצפה רגשית‪ ,‬חוסר אונים וחרדה מהעתיד‪.‬‬ ‫גם אם לרוב גילוי מחלת הסרטן מלווה‬ ‫בתדהמה‪ ,‬הרי שגילוי סרטן השחלה מאיים‬ ‫במיוחד בשל מספר גורמים‪ :‬סרטן השחלה‬ ‫הוא גידול שקשה מאוד לאבחן בשלב מוקדם‪,‬‬ ‫ולרוב בעת האבחון האישה נמצאת במצב‬ ‫של מחלה מתקדמת‪ .‬יש המכנים עקב כך‬ ‫את סרטן השחלה "הרוצח השקט" [‪ .]1‬אצל‬ ‫החולה נוצר מעבר חד בין תפיסתה העצמית‬ ‫כאדם בריא לאדם חולה‪ ,‬לעתים קרובות אף‬ ‫חולה מאוד‪ .‬השילוב בין אבחון המחלה במצב‬ ‫מתקדם ובין הצורך בטיפול אגרסיבי הכולל‬ ‫ניתוח נרחב וכימותרפיה קשה‪ ,‬גורם לכך‬ ‫שהידיעה על גילוי סרטן השחלה מעוררת‬ ‫פחד וחרדה וחלק מהנשים חוות את קבלת‬ ‫האבחנה על מחלתן כסוג של גזר דין מוות‬ ‫שנחת עליהן [‪.]2‬‬ ‫על פי מספר מחקרים ניתן‪ ,‬במבט‬ ‫רטרוספקטיבי‪ ,‬למצוא סימנים מוקדמים‬ ‫למחלה גם קודם לאבחון‪ ,‬כגון נפיחות ואי‬ ‫נוחות בבטן‪ ,‬כאבי בטן וגב תחתון‪ ,‬ירידה לא‬ ‫מוסברת במשקל‪ ,‬תכיפות במתן שתן ועוד‬ ‫[‪ .]3‬אך זוהי‪ ,‬כאמור‪ ,‬חוכמת הבדיעבד‪ .‬לכן‬ ‫יש המגדירים את הסימפטומים של טרום‬ ‫האבחנה כ"לחישתו של סרטן השחלה" [‪.]4‬‬ ‫הנשים מתארות לעתים חוויה של ביקור‬ ‫בין רופאים שונים‪ ,‬תוך ניסיון להבין מהו‬ ‫הגורם לתחושתן הרעה‪ ,‬עד לאבחנה‪ .‬כאשר‬ ‫מתבררת האבחנה עלולה להופיע תחושה של‬ ‫תסכול הן מעצמן והן מהמערכת הרפואית‬ ‫בשל החמצת הסיכוי לאבחנה מוקדמת‪.‬‬ ‫נוצר פער בלתי נתפס כמעט בין המצב שבו‬ ‫כל הרופאים שפגשה האישה טענו ש"הכול‬ ‫בסדר" לבין הגילוי שהיא מאוד חולה [‪.]5‬‬ ‫לאחר קבלת האבחנה‪ ,‬אם החולה מחפשת‬ ‫אחר אינפורמציה (מעשה שרוב החולות‬ ‫נוטות לעשות) היא עלולה למצוא נתונים‬ ‫מבהילים ביותר‪ .‬שיעורי התמותה הגבוהים‬ ‫ושיעורי הריפוי הנמוכים ‪ -‬כל אלה מעצימים‬ ‫את התגובה הרגשית הקשה ואת הטלטלה‬ ‫שעוברים הנשים ובני משפחתן [‪.]5‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬נשים הסובלות מסרטן השחלה‬ ‫עשויות לחוש כי מחלתן הינה בעלת פחות‬ ‫קבלה חברתית‪ .‬ניתן לומר כי הדבר נובע מכך‬ ‫שהאיבר המושפע מהסרטן הוא אזור אינטימי‪,‬‬ ‫שהדיבור לגביו נתפס עדיין כסוג של טאבו‬ ‫[‪ .]2‬נשים רבות נרתעות ונבוכות מבדיקות‬ ‫גינקולוגיות וחלקן חוות אותן כחדירה לתחום‬ ‫הפרטי והאינטימי‪ .‬הקושי לדבר על המחלה‬ ‫מועצם בשל העובדה שמדובר באיברי המין‬ ‫הנשיים [‪ .]6‬בניגוד לסרטן השד‪ ,‬לדוגמה‪,‬‬ ‫שבשל שכיחותו הגבוהה נוכח רבות בשיח‬ ‫הציבורי‪ ,‬מקומו של סרטן השחלה נפקד‬ ‫משיח זה‪ .‬אולי בשל כך זכה לכינוי "הסרטן‬ ‫הנשכח" [‪.]5‬‬ ‫ניתן לומר כי במהלך קבלת האבחנה‪ ,‬כמו גם‬ ‫בהמשך‪ ,‬חווה האישה תחושות מורכבות של‬ ‫חרדה‪ ,‬חשש מן העתיד‪ ,‬חוסר אונים‪ ,‬פגיעות‪,‬‬ ‫ולעתים אף כעס‪ ,‬אשמה והאשמה‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫יש מקום להוסיף כי בד בבד עם רגשות‬ ‫ומחשבות אלה מתעוררים גם רגשות חיוביים‪,‬‬ ‫כמו תחושת היותה של האישה מוקפת‬ ‫באכפתיות ובדאגה של הקרובים לה‪ .‬כמו כן‬ ‫לעתים היא מגלה כי קיימים בתוכה כוחות‬ ‫התמודדות ותקווה שלא הייתה מודעת להם‬ ‫[‪.]7‬‬ ‫שלב הטיפולים‬ ‫הטיפול השכיח בסרטן השחלה הינו משולב‬ ‫וכולל ניתוח נרחב וכימותרפיה‪ .‬לרוב טיפולים‬ ‫אלה גורמים לתופעות לוואי קשות‪ ,‬לחולשה‬ ‫וכאבים‪ ,‬תשישות‪ ,‬לעתים גם נוירופתיה‬ ‫המקשה על התפקוד‪ ,‬כמו גם לפעמים קושי‬ ‫להתאושש מהניתוח ומהשלכותיו‪ .‬לעתים יש‬ ‫‪123‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫פגיעה בפעילות שלפוחית השתן או בפעילות‬ ‫המעיים [‪.]3,6,5‬‬ ‫בשלב זה‪ ,‬החולה עשויה לעמוד בפני שינויים‬ ‫בשגרת חייה במספר מישורים‪ :‬במישור‬ ‫המשפחתי ‪ -‬הקושי לתפקד בבית והצורך‬ ‫לקבל עזרה מובילים להתארגנות חדשה‬ ‫בחיי היום‪-‬יום במערך המשפחתי‪ .‬כמו כן‬ ‫עלולה להיות השפעה על הזוגיות בהיבטים‬ ‫שונים‪ :‬רגשיים‪ ,‬אינסטרומנטליים וביחסי המין‪.‬‬ ‫במישור המקצועי ‪ -‬גם אם האישה נשארת‬ ‫במקום עבודתה‪ ,‬לרוב היא תתקשה לעבוד‬ ‫בקצב ובהספק הקודמים‪ ,‬והיא עשויה למצוא‬ ‫את עצמה מתמודדת עם שינויים בהקשר‬ ‫המקצועי‪ ,‬לעתים תוך קושי למלא את כל‬ ‫המטלות והציפיות‪ .‬גם בהיבט החברתי עלולים‬ ‫להיות שינויים‪ :‬האישה מחד מעוניינת ועשויה‬ ‫להיעזר בתמיכת חברים וידידים‪ ,‬אך מאידך‬ ‫עלולה להתעורר בה אמביוולנטיות לגבי‬ ‫קבלת עזרה בשל אי רצונה להיתפס בעיני‬ ‫האחרים כחלשה ונזקקת‪ .‬כל אלה עלולים‬ ‫לגרום לשינוי בדימוי העצמי‪.‬‬ ‫בשלב הטיפולים עשויה להתעורר גם תחושת‬ ‫אשמה בשל ההשפעה של החולשה על היום‪-‬‬ ‫יום והקושי לתפקד‪ .‬לעתים יש רצון לתמוך‬ ‫במשפחה ולא להיות לנטל [‪ .]8,14‬הניסיון‬ ‫הקליני מראה כי בדרך כלל במהלך הטיפולים‬ ‫נוצרת‪ ,‬עם הזמן‪" ,‬נורמליות חדשה" עם סדר‬ ‫יום חדש‪ ,‬על אף כל הקושי‪ .‬החיים עם המחלה‬ ‫והטיפולים נארגים ונשזרים לתוך רקמת‬ ‫החיים של החולה ומשפחתה‪.‬‬ ‫שלב הרמיסיה‬ ‫שלב זה מאופיין בהקלה מחד‪ ,‬אך מאידך‬ ‫תחושת חוסר ידיעה ובלבול‪ .‬הקשר המתמשך‬ ‫והרציף עם בית החולים מופסק‪ ,‬והאישה‬ ‫נדרשת להתמודדות עצמאית עם תחושותיה‬ ‫ומכאוביה‪ .‬ממצב של קשר אינטנסיבי‪ ,‬של‬ ‫רוטינת בדיקות שונות ותחושה שהיא תחת‬ ‫עיניה הפקוחות של המערכת הרפואית עוברת‬ ‫האישה לסוג של התמודדות אישית‪ ,‬כאשר‬ ‫היא האחראית על עצמה [‪.]8‬‬ ‫על פי מחקרם של לאו ופרל‪ ,‬בתקופת‬ ‫‪124‬‬ ‫הרמיסיה החולה מתמודדת עם שתי תמות‬ ‫מרכזיות והפוכות ‪ -‬מחד חגיגת ההישרדות‬ ‫והעובדה שצלחה את הטיפולים ולעתים‬ ‫קרובות אין עדות למחלה‪ ,‬ומאידך חרדת‬ ‫ההישרדות והחשש מהישנות המחלה‪ .‬בשל‬ ‫מודעותה לשיעורי חזרת המחלה‪" ,‬חגיגת‬ ‫ההישרדות" מעורבת בחרדה מחזרת המחלה‬ ‫[‪.]2‬‬ ‫עם תום הטיפולים יש צורך לבנות מחדש‬ ‫שגרת חיים ‪ -‬בין אם משמעות שגרה זו היא‬ ‫התחברות למה שהיה טרום המחלה ובמהלך‬ ‫הטיפולים‪ ,‬או לחלופין קבלת החלטות וביצוע‬ ‫שינויים שלעתים האישה הרגישה צורך בהם‬ ‫במהלך הטיפולים‪.‬‬ ‫בשלב הרמיסיה החולה ממשיכה להתמודד‬ ‫עם מספר תופעות לוואי‪ ,‬הממשיכות גם‬ ‫לאחר תום הטיפול‪ .‬עיקר ההתמודדות הוא‬ ‫עם תופעות של תשישות ניכרת ותופעות של‬ ‫נוירופתיה השכיחות מאוד בקרב חולות סרטן‬ ‫השחלה עקב הטיפול הכימי שהן מקבלות [‪.]2‬‬ ‫שלב חזרת המחלה‬ ‫נשים רבות מודעות לאפשרות חזרת המחלה‬ ‫וחוששות ממנה‪ .‬עם זאת‪ ,‬מתברר כי מודעות‬ ‫זו אינה מקלה או מפחיתה את ההלם מחזרת‬ ‫המחלה‪ .‬ידיעה זו נחווית באופן שונה מאשר‬ ‫קבלת האבחנה הראשונית‪ .‬האישה כבר‬ ‫יודעת כיצד נראים חייה בצל המחלה‪ ,‬היא‬ ‫מכירה ומודעת לטיפולים הכימיים הקשים‪,‬‬ ‫האשליה של החלמה מתנפצת‪ .‬עולים‬ ‫נושאים מהותיים‪-‬קיומיים של המשך החיים‪,‬‬ ‫כשהמחלה היא חלק אינטגרלי מהם [‪ .]9‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬יש להוסיף כי בסקירת הספרות של‬ ‫‪ Arden-Close‬לא נמצאו יותר סימפטומים‬ ‫של חרדה ודיכאון בקרב חולות עם חזרה‬ ‫של המחלה בהשוואה לנשים לאחר קבלת‬ ‫האבחנה הראשונית‪ .‬נתון זה‪ ,‬שהפתיע את‬ ‫החוקרים‪ ,‬הוסבר על ידם בכך שייתכן שלאורך‬ ‫תקופת הרמיסיה הנשים חיות בצל המחלה‪,‬‬ ‫כך שהידיעה על חזרתה פחות מכה בתדהמה‬ ‫מאשר הידיעה על המחלה הראשונית [‪.]8‬‬ ‫במחקר איכותני שערכו ‪ Ekwall‬וחב' נבדקו‬ ‫מה הן התמות המרכזיות בקרב נשים לאחר‬ ‫חזרת סרטן השחלה‪ .‬במחקרם‪ ,‬הגדירו‬ ‫‪ Ekwall‬וחב' שלוש תמות מרכזיות הנוגעות‬ ‫לשלב חזרת המחלה‪ :‬הראשונה מתמקדת‬ ‫במתח הפנימי שבין תקווה לייאוש; השנייה‬ ‫עוסקת באכזבה של החולה מעצמה‬ ‫ומהמערכת הרפואית ובפער בין פנים לחוץ ‪-‬‬ ‫בין התחושה הפיזית של העדר מחלה לעומת‬ ‫האינפורמציה הרפואית על חזרתה; התמה‬ ‫השלישית‪ ,‬שמצאו החוקרים‪ ,‬נוגעת לתחושת‬ ‫האחריות האישית‪ .‬להלן יפורטו תמות אלה‪:‬‬ ‫‪ .1‬מתח בין תקווה לייאוש‪ :‬חזרת המחלה‬ ‫טומנת בחובה הבנה כי איום המוות הינו‬ ‫דבר שקשה להתעלם ממנו‪ .‬אם בשלב‬ ‫האבחנה האישה יכולה לומר לעצמה‬ ‫שהטיפולים יובילו להחלמה מלאה‪ ,‬דבר‬ ‫שמאפשר הימנעות ממחשבה על נושא‬ ‫המוות‪ ,‬הרי שלאחר חזרת המחלה קשה‬ ‫להתעלם מכך שהמחלה אינה ברת ריפוי‪.‬‬ ‫ישנם מעברים בין תקווה ואופטימיות‬ ‫לייאוש ותחושה של חוסר ודאות‪ .‬תחושה‬ ‫זו מתעצמת על רקע העדר היכולת לקבל‬ ‫מהרופאים פרוגנוזה לגבי העתיד‪ .‬גם אם‬ ‫החולה מבינה שאין ביכולתו של הרופא‬ ‫לנבא את העתיד לקרות לה‪ ,‬עדיין העדרו‬ ‫של מענה רפואי ברור עלול להעצים את‬ ‫החרדות מפני העתיד הלא ידוע‪ ,‬אך הוא‬ ‫משאיר גם מקום לתקווה‪.‬‬ ‫‪ .2‬פער בין פנים וחוץ‪ :‬הבשורה על חזרת‬ ‫המחלה תופסת את האישה‪ ,‬לעתים‬ ‫קרובות‪ ,‬בהעדר סימפטומים פיזיולוגיים‬ ‫ברורים שיכולים לאשש חוויה פנימית‬ ‫של היותה חולה‪ .‬לעתים חזרת המחלה‬ ‫מאובחנת רק על רקע עלייה במרקרים‬ ‫(‪ )CA-125‬וללא סממנים פיזיולוגיים‬ ‫כלשהם‪ .‬האישה מרגישה בריאה ולפתע‬ ‫מתבשרת שהמחלה חזרה‪ .‬נוצרת תחושה‬ ‫של פער בין התחושות הפיזיות לבין המידע‬ ‫הרפואי‪ .‬בנוסף‪ ,‬לאחר סיום הטיפול בגידול‬ ‫הראשוני האישה חווה עצמה‪ ,‬ואף מקבלת‬ ‫לכך חיזוק מהסביבה‪ ,‬כ"שורדת חזקה"‪.‬‬ ‫תחושה זו מעצימה את הדימוי העצמי‬ ‫שלה ומחזקת אותה‪ .‬ההודעה על חזרת‬ ‫המחלה‪ ,‬בהיבט זה‪ ,‬גוררת אצל האישה‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫תחושה של כישלון‪ .‬היא עשויה להיות‬ ‫מאוכזבת מעצמה‪ ,‬מהסביבה‪ ,‬מהמערכת‬ ‫הרפואית‪ ,‬לעתים אף מהחיים‪ .‬אם בשלב‬ ‫הופעת המחלה היא עשויה להיות עסוקה‬ ‫בשאלות כגון‪ :‬מה לשנות באופן בו היא‬ ‫חיה את חייה ‪ -‬השאלה המוכרת "מה‬ ‫המחלה באה ללמד אותי" ‪ -‬הרי שעכשיו‪,‬‬ ‫לאחר שניסתה ללמוד או להבין‪ ,‬היא‬ ‫נותרת חסרת תשובות לחלוטין‪.‬‬ ‫ עם חזרת המחלה ישנו חשש מרפיון‬ ‫ידיים הן של האישה עצמה והן מקושי‬ ‫של הסביבה הקרובה להתגייסות חוזרת‪.‬‬ ‫עולות שאלות כגון‪ :‬איך ייתכן שעשיתי כל‬ ‫מה שנכון‪ ,‬ובכל זאת המחלה חזרה? האם‬ ‫יש לי כוחות לחזור לכימותרפיה הקשה‬ ‫ושוב להכניס את עצמי למצב בו ארגיש‬ ‫כל כך רע ואראה רע‪ ,‬ובמיוחד – לעשות‬ ‫כל זאת מתוך ההבנה שלעולם לא‬ ‫אחלים?‬ ‫‪ .3‬תחושת האחריות האישית‪ :‬התמה‬ ‫השלישית שמצאו ‪ Ekwall‬וחב' עוסקת‬ ‫בתחושת האחריות של החולה על מצבה‪.‬‬ ‫תחושות האכזבה והתסכול מחזרת‬ ‫המחלה מתקשרות אצל חלק מהחולות‬ ‫עם תחושת אחריות מעצם חזרת המחלה‪,‬‬ ‫וכן אשמה על כך שהן חוות עצמן כנטל‬ ‫על הסביבה‪ .‬תחושה זו מתעצמת על‬ ‫רקע החשש מהחמרה במצב‪ ,‬שתגרור‬ ‫תלות בסובבים‪ .‬גם אם היא מוקפת בבני‬ ‫משפחה‪ ,‬חברים ותומכים‪ ,‬בסופו של‬ ‫יום החולה מרגישה בודדה במאבקה‪,‬‬ ‫דבר המתבטא‪ ,‬בין השאר‪ ,‬בקושי לבכות‬ ‫בנוכחות בני המשפחה‪ .‬נשים ללא בן זוג‬ ‫מדווחות על מצוקה נוספת‪ ,‬בשל רצונן‬ ‫שלא ליפול לנטל על ילדיהן [‪.]9‬‬ ‫‬ ‫‪ Ekwalll‬וחב' מסכמים את שלוש התמות‬ ‫המרכזיות הללו להגדרה של "קיום בתוך‬ ‫לימבו" ‪ -‬תחושה של "בין לבין"‪ .‬בתקופה‬ ‫שלאחר קבלת הידיעה על חזרת המחלה‬ ‫האישה חווה כי חייה משתנים והיא‬ ‫נמצאת על מפתנו של הלא ידוע‪ .‬האיום‬ ‫מהמוות נעשה ברור ונוכח יותר‪ ,‬אך היא‬ ‫מנסה לחיות את חייה לצד הכרה זו‪.‬‬ ‫היבטים ייחודיים לסרטן השחלה‬ ‫סרטן השחלה בגיל צעיר‪:‬‬ ‫סרטן השחלה שכיח יותר בקרב נשים‬ ‫שכבר חצו את גיל המעבר‪ .‬עם זאת‪ ,‬ישנו‬ ‫אחוז קטן של נשים שמאובחנות בגיל צעיר‪.‬‬ ‫במקרים אלה נאלצת החולה להתמודד‬ ‫עם תופעות המנופאוזה‪ .‬בין השאר נאלצת‬ ‫החולה להתמודד עם שינויים בגוף‪ ,‬שינויים‬ ‫הורמונליים‪ ,‬גלי חום‪ ,‬קשיי שינה‪ ,‬ירידה‬ ‫בליבידו ועוד [‪ .]3‬לעתים קרובות מנופאוזה‬ ‫כתוצאה מניתוח גורמת לתסמינים חמורים‬ ‫יותר מאשר התהליכים האיטיים של גיל‬ ‫המעבר [‪ .]2‬שינויים אלה‪ ,‬שמגיעים בבת‬ ‫אחת וטרם זמנם‪ ,‬עלולים להשפיע על המצב‬ ‫הנפשי [‪.]9‬‬ ‫נשים צעירות גם חוות פגיעה בפוריות ‪ -‬פגיעה‬ ‫שהינה אובדן מורכב [‪ .]2‬על פי קרייטלר‪,‬‬ ‫הפגיעה בנשיות ובכלל זה בפוריות עלולה‬ ‫להחוות לעתים כמשבר בעצם הבסיס והעוגן‬ ‫של הקיום‪ ,‬התפקוד והערך העצמי [‪.]6‬‬ ‫מיניות וסרטן השחלה‪:‬‬ ‫קושי בתפקוד המיני הוא בעיה שכיחה בקרב‬ ‫חולות סרטן בכלל וסרטן השחלה בפרט‬ ‫[‪ .]2‬המחלה משפיעה על המיניות במספר‬ ‫מישורים‪ :‬העדר רצון ועניין ביחסי מין‪ ,‬העדר‬ ‫תשוקה וקושי בתפקוד המיני לכשעצמו‪.‬‬ ‫מתעוררות בעיות פיזיולוגיות שונות‪ ,‬כפועל‬ ‫יוצא מהניתוח לכריתת הרחם והשחלות‬ ‫שמרבית הנשים עוברות ומהטיפול הכימי‪,‬‬ ‫ובעיות כגון יובש בנרתיק‪ ,‬קושי תפקודי הנובע‬ ‫מתשישות‪ ,‬בחילות והקאות‪ .‬בעיות נוספות‬ ‫מתעוררות במישור הרגשי בהקשר של פגיעה‬ ‫בדימוי הגוף הנשי‪ ,‬פגיעה במצב הרוח‪ ,‬חרדה‬ ‫ודיכאון‪ .‬בנוסף‪ ,‬נושאים הקשורים לזוגיות‬ ‫וקונפליקטים זוגיים העלולים להתעורר‬ ‫בעקבות המחלה‪ .‬כל אלה עשויים להשפיע על‬ ‫המיניות בכלל ויחסי המין בפרט [‪.]2,10‬‬ ‫במחקר נוסף שעסק בנושא המיניות בקרב‬ ‫שורדות סרטן השחלה‪ ,‬נמצא כי ביחס‬ ‫לאוכלוסייה (תוך התייחסות לנושא הגיל)‬ ‫בקרב שורדות המחלה היה דיווח רב יותר‬ ‫על ירידה בעניין בקיום יחסי מין וכן על קשיים‬ ‫בתפקוד המיני‪ .‬ממחקר זה עלה גם כי בקרב‬ ‫הנשים שהמשיכו להיות פעילות מבחינה‬ ‫מינית הייתה ירידה בהנאה ממין ואי‪-‬נוחות‬ ‫רבה יותר בעת המגע המיני‪ ,‬בהשוואה לכלל‬ ‫האוכלוסייה [‪.]11‬‬ ‫דיכאון וחרדה בחולות סרטן השחלה‪:‬‬ ‫בסקירת ספרות של מחקרים שנערכו בין‬ ‫השנים ‪ ]8[ 1994-2007‬נבדקו תופעות של‬ ‫חרדה ודחק בקרב חולות סרטן השחלה‪.‬‬ ‫החוקרים מצאו כי בספרות המחקרית לאורך‬ ‫השנים הופיעו שלושה גורמים המשפיעים‬ ‫על הופעת יותר חרדה ודיכאון בקרב חולות‬ ‫סרטן השחלה‪ :‬גיל צעיר בעת הופעת המחלה‪,‬‬ ‫שלב מתקדם יותר של המחלה והימצאותם‬ ‫של יותר סימפטומים גופניים (יש לציין כי‬ ‫גם לגבי סוגי סרטן אחרים נמצא קשר דומה‬ ‫בין שלושת הגורמים הללו ודיכאון וחרדה‬ ‫מוגברים)‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬מספר מחקרים שבדקו רמה נמוכה‬ ‫נתפסת של תמיכה חברתית ומצב תפקודי‬ ‫(‪ (Performance status‬ירוד מצאו כי שניהם‬ ‫משפיעים על רמה גבוהה יותר של דיכאון‬ ‫וחרדה‪ .‬כמו כן‪ ,‬בסקירתם של ‪Arden-Close‬‬ ‫נמצא קשר‪ ,‬אמנם לא חד‪-‬משמעי‪ ,‬בין טיפול‬ ‫כימי אקטיבי‪ ,‬כמו גם חזרה של המחלה‪,‬‬ ‫להופעת יותר חרדה ודיכאון‪ .‬לא נמצא כי אצל‬ ‫נשים החולות בסרטן שחלה יש חרדה ודיכאון‬ ‫באופן מובהק יותר מאשר בקרב נשים החולות‬ ‫בסוגי סרטן גינקולוגי אחר [‪.]8‬‬ ‫הכחשה‪ ,‬התמודדות ותקווה‪:‬‬ ‫ההתמודדות וההסתגלות למחלת הסרטן‬ ‫לאורך שלביה השונים דורשות שימוש‬ ‫במנגנוני הגנה‪ ,‬שאחד השכיחים יותר בהם‬ ‫הוא מנגנון ההכחשה‪ .‬תחום זה של הכחשה‬ ‫בקרב חולי סרטן הוא נושא נרחב ורב‪-‬יריעה‬ ‫[‪ .]12‬בניגוד להתייחסות המסורתית שגרסה‪,‬‬ ‫בהמשך ישיר לתיאוריות הפסיכואנליטיות‪ ,‬כי‬ ‫הכחשה היא מנגנון הגנה פתולוגי‪ ,‬הרי שכיום‪,‬‬ ‫בהקשר של התמודדות עם המחלה‪ ,‬ובמיוחד‬ ‫‪125‬‬ ‫במה � ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה‬ ‫בהתייחס להשפעות מתחום תיאוריות‬ ‫קוגניטיביות ותיאוריות העוסקות בלחץ‬ ‫ובהתמודדות‪ ,‬ניתן לראות בהכחשה מנגנון‬ ‫התמודדות אדפטיבי שעשוי לשרת את צורכי‬ ‫החולה בצורה יעילה וטובה [‪ .]12‬בסרטן‬ ‫השחלה‪ ,‬במיוחד לאור הפרוגנוזה הקשה‪,‬‬ ‫ישנו שימוש במנגנון זה [‪ .]5‬ניסיוננו הקליני‬ ‫מראה כי הבנת המצב והכחשתו יכולים לדור‬ ‫בכפיפה אחת‪ .‬לעתים במהלך שיחה אחת עם‬ ‫החולה ניתן להרגיש בתנועה פנימית אצלה‪,‬‬ ‫הנעה בין הכרה ומודעות למצבה הקשה לבין‬ ‫הכחשה ותקווה לשיפור משמעותי (‪Double‬‬ ‫‪.)awareness‬‬ ‫הכחשה ותקווה‪ ,‬כמו גם תקווה ובוחן מציאות‬ ‫תקין‪ ,‬הם חלק מההתמודדות ומתקיימים‬ ‫ביניהם יחסי גומלין מורכבים [‪ .]13,7‬לעתים‬ ‫קרובות תקווה היא חיונית לצורך מציאת‬ ‫כוחות להתמודד‪ ,‬במיוחד במצבים של מחלה‬ ‫מתקדמת‪ .‬באופן פרדוקסלי‪ ,‬דווקא במקומות‬ ‫חסרי התקווה (מחלה מתקדמת‪ ,‬סופנית)‬ ‫אנו הכי זקוקים לה‪ .‬לעתים התקווה נראית‬ ‫כהכחשה ("כולם מתים מהמחלה הזו‪ ,‬אבל‬ ‫אני לא"‪ ,‬או "לא עכשיו")‪ ,‬וזה המקום לשאול‬ ‫את השאלות‪ :‬מה החולה מכחישה? למה‬ ‫החולה מקווה? מהו תפקידנו כצוות מטפל‬ ‫בסיוע לחולה בהחזקת תקווה‪ ,‬גם אם היא‬ ‫נכזבת? ואולי תפקידנו לנסות לסייע לה לעבור‬ ‫מתקווה לא ריאלית לכזו שהיא אפשרית?‬ ‫סיכום‬ ‫חולה המתמודדת עם סרטן השחלה‬ ‫נדרשת לעמוד מול קשיים רבים‪ :‬החיים עם‬ ‫המחלה‪ ,‬הכאב הפיזי‪ ,‬הקושי הרגשי ואימת‬ ‫המוות‪ .‬חשוב לזכור כי המחלה היא משימה‬ ‫משפחתית וכי בני המשפחה מתמודדים‬ ‫עם הקושי‪ ,‬כל אחד בדרכו‪ .‬התלות הכפויה‬ ‫במערכת הרפואית‪ ,‬ההתמודדות החברתית‬ ‫עם המחלה והעדר התקווה ‪ -‬כל אלה יוצרים‬ ‫נטל נפשי כבד‪.‬‬ ‫תפקידנו‪ ,‬כמי שמנסים לסייע לחולה‬ ‫ולמשפחתה‪ ,‬מורכב‪ .‬במאמר זה ניסיתי‬ ‫לתאר את ההתמודדות הרגשית ואת הקשיים‬ ‫המיוחדים של חולות סרטן השחלה‪ ,‬מתוך‬ ‫מחשבה שהמשגתם של תהליכים אלה‬ ‫יכולה לתת לנו כלים לסייע לחולה בשלושה‬ ‫מישורים‪ :‬הראשון הינו מודעות‪ ,‬השני ‪ -‬זיהוי‬ ‫והשלישי – טיפול‪ .‬במילים אחרות‪ ,‬עצם‬ ‫הידיעה וההכרות שלנו עם קשייה של החולה‬ ‫ומשפחתה‪ ,‬כפי שתוארו לעיל‪ :‬נקודות הזמן‬ ‫הקשות במיוחד (אבחנה‪ ,‬חזרת המחלה‪,‬‬ ‫החמרה)‪ ,‬מציאות של חולות הזקוקות‬ ‫לתמיכה מיוחדת (חולות צעירות‪ ,‬חולות עם‬ ‫מעט תמיכה חברתית)‪ ,‬הבנתנו את מורכבות‬ ‫הדיאלוג הפנימי של החולה בין תקווה לייאוש‪,‬‬ ‫תחושת הקיום בתוך לימבו‪ ,‬המשמעות של‬ ‫הכחשה אדפטיבית ונושאים נוספים שהוצגו‬ ‫לעיל‪.‬‬ ‫עצם הידיעה וההמשגה של מונחים אלה‪,‬‬ ‫עצם "נתינת מקום" בתוכנו למורכבות‬ ‫של ההתמודדות‪ ,‬כל אלה יכולים להוביל‬ ‫למישור השני‪ :‬זיהוי נכון של התהליכים‬ ‫הרגשיים עימם מתמודדת החולה היושבת‬ ‫מולנו‪ .‬זיהוי זה יאפשר לנו להגיע למישור‬ ‫השלישי והמשמעותי של מתן המענה הייחודי‬ ‫לכל חולה וחולה‪ .‬היכולת להיות אמפתיים‬ ‫וקשובים‪ ,‬הניסיון לתת לחולה תחושה שאנחנו‬ ‫איתה‪ ,‬מבינים את מורכבות מצבה‪ ,‬ומתוך‬ ‫הבנה זו מנסים לסייע לה ‪ -‬כל אלה אפשריים‬ ‫רק אם נכיר ונזהה מצבים אלה‪.‬‬ ‫החולה ומשפחתה זקוקים למשענת‪ ,‬לעתים‬ ‫אפילו לעוגן‪ ,‬בעיקר ברגעים שבהם הגלים‬ ‫סוערים‪ ,‬גם בנקודות זמן שבהן אנחנו יודעים‬ ‫שאין בידי הרפואה לתת מזור אמיתי למחלה‪.‬‬ ‫הצורך להמשיך ו"להיות שם" עבור החולה‪ .‬הן‬ ‫כמיכל רגשי לכאב והן כסיוע בהבנת המצב‬ ‫ותרגומו לסיפור האישי של כל אחד‪ ,‬יחד עם‬ ‫הניסיון לסייע לשמר תקווה‪.‬‬ ‫הנכונות של הצוות לחלוק עם החולה את‬ ‫חרדת המוות‪ ,‬ולעתים אף יותר מכך ‪ -‬את‬ ‫הקושי לשאת את נטל החיים בצל המחלה ‪-‬‬ ‫מציבה אותנו‪ ,‬המטפלים‪ ,‬במקום מאתגר‬ ‫ומורכב‪ .‬ייתכן כי המשגתם של הקשיים עימם‬ ‫מתמודדות חולות סרטן השחלה תסייע בידינו‬ ‫לתת למטופלות שלנו את הסיוע המתאים‪.‬‬ ‫רשימת ספרות‬ ‫‪11. Liavaag AH, Dørum A, Bjøro T, Oksefjell H, Fosså SD,‬‬ ‫‪Tropé C, Dahl AA Controlled study of sexual activity‬‬ ‫‪and functioning in epithelial ovarian cancer survivors.‬‬ ‫‪A therapeutic approach. Gynecologic- Oncology.‬‬ ‫‪2008 Feb;108(2):348-54. Epub 2007 Nov 9. .‬‬ ‫‪12. Vos M s,de-Haes C J (2007) Denia un cancer‬‬ ‫‪patients, an explorative review. Psycho-Oncology 16:‬‬ ‫‪12-25Daneault S, Dion D, Sicotte C (2010) Hope and‬‬ ‫?‪noncurative chemotherapies: which affects the other‬‬ ‫‪The Art of Oncology. Vol 28. Nom 13 2310-2313.‬‬ ‫‪14. A qualitative analysis of social concerns of women‬‬ ‫‪with ovarian cancer Betty R. Ferrell1,*, Stephany‬‬ ‫‪L. Smith1, Kate S. Ervin1, Jennifer Itano1, Cindy‬‬ ‫‪Melancon2, Article first published online: 12 MAY‬‬ ‫‪2003.‬‬ ‫‪126‬‬ ‫‪ .6‬קרייטלר שולמית‪ )2000( ,‬סרטן באיברי המין הנשיים‪:‬‬ ‫ההיבט הפסיכו סוציאלי‪ .‬גינקולוגיה אונקולוגית ‪ -‬עקרונות‬ ‫האבחון והטיפול – קבוצת אאורורה‪.‬‬ ‫‪7. Folkman S (2010): Stress, coping, and hope. Psycho‬‬‫‪Oncology 19: 9001-9008.‬‬ ‫)‪8. Arden-Close E, Gidron Y, Moss-Morris R. (2008‬‬ ‫‪Psychological distress and its correlates in ovarian‬‬ ‫‪cancer: asystematic review. Psycho-Oncology 17:‬‬ ‫‪1061-1072.‬‬ ‫‪9. Ekwall E, Ternestedt B M, Sorbe B (2007): Recurrence‬‬ ‫‪of ovarian cancer- living in limbo. Cancer Norsing,‬‬ ‫‪Vol.30, no. 4. 270-277.‬‬ ‫‪10. Carmack Taylor C, Basen-Engquist K,. Shinn E,.‬‬ ‫‪Bodurka D (2004) Predictors of sexual functioning in‬‬ ‫‪ovarian cancer patients, Journal of Clinical Oncology‬‬ ‫‪Original Report, Volume 22 Number 5.‬‬ ‫‪1. McCorkle,R, Pasacreta J,Tzuh Tang S (2003) - The silent‬‬ ‫‪killer – psychological issues in ovarian cancer: Holistic‬‬ ‫‪Nursing Practice: Volume 17 - Issue 6 - p 300-308.‬‬ ‫‪2. Lowe T, Ferrell B, Leong L (2007): Quality of life issues‬‬ ‫‪in the management of epithelial ovarian cancer.‬‬ ‫‪Current Treatment Option in Oncology doi 10.1007.‬‬ ‫‪3. Ferrell B, Smith S, Cullinane C, Melancon C (2003):‬‬ ‫‪Symptom concerns of women with ovarian cancer.‬‬ ‫‪Journal of Pain and Symptom Management. Vol.25‬‬ ‫‪No. 6.‬‬ ‫‪4. Smith A,( 2006): Whispering of ovarian cancer‬‬‫‪acknowledging women voices. Clinical Journal of‬‬ ‫‪Oncology Nursing. Vol. 12.‬‬ ‫‪5. Power J, Brown L, Ritvo P, (2008): A Qualitative study‬‬ ‫‪examining psychosocial distress, coping, and social‬‬ ‫‪support across the stage and phases of epithelial‬‬ ‫‪ovarian cancer. Health Care For Women International,‬‬ ‫‪29: 366-383.‬‬ ‫גידולי מערכת המין הנשית‬ ‫‪127‬‬ For Patients at Risk of CINV... Right From the Start. Combination therapy with EMEND® helps prevent CINV– from cycle 1, day 1. EMEND, in combination with other antiemetic agents, is indicated for the: • Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of highly emetogenic cancer chemotherapy, including high-dose cisplatin • Prevention of nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of moderately emetogenic cancer chemotherapy Before prescribing, please consult the full prescribing information issued by the manufaturer. EMEND® is a registered trademark of Merck Sharp & Dohme (Israel - 1996) Company Ltd. Copyright © Merck Sharp & Dohme (Israel - 1996) Company Ltd., 2009. All rights reserved. 04-10-EMD-08-IL-019-JA