‫בחסות‬ ‫חוברת מידע לחולה בסרטן הערמונית‬ ‫תודתנו לד"ר רענן ברגר‪,‬‬ ‫מנהל המכון האונקולוגי מרכז רפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‪,‬‬ ‫על כתיבת חוברת מידע זו‪.‬‬ ‫למידע נוסף‪:‬‬ ‫‪www.cancerclinic.co.il‬‬ ‫‪www.shalomprostate.co.il‬‬ ‫‪www.lwpc.org.il‬‬ ‫מהו סרטן הערמונית?‬ ‫סרטן הערמונית הינו מחלה שבמסגרתה מתפתח גידול סרטני בערמונית )הפרוסטטה(‪,‬‬ ‫בלוטה במערכת הרבייה הגברית‪ .‬המחלה מתפרצת כאשר תאים בערמונית עוברים‬ ‫תהליך של מוטציה ופותחים בבולמוס התרבות היוצא מכלל שליטה‪ .‬תאים אלה עלולים‬ ‫להתפשט מחוץ לערמונית אל איברים אחרים בגוף וליצור גרורות סרטניות‪ ,‬במיוחד‬ ‫בעצמות ובקשרי לימפה‪ .‬התפרצות מחלת סרטן הערמונית עלולה להיות מלווה‬ ‫במיחושים‪ ,‬בקשיים בהטלת שתן‪ ,‬בהפרעות זקפה ובתסמינים אחרים‪ .‬אולם‪ ,‬גברים רבים‬ ‫הלוקים במחלה אינם סובלים מתסמינים כלל‪ ,‬אינם מטופלים באופן כלשהו ולבסוף‬ ‫מוצאים את מותם בנסיבות שונות לחלוטין שאינן קשורות למחלה כלל‪.‬‬ ‫סרטן הערמונית נחשב לסרטן שכיח ביותר‪ .‬הוא מופיע אצל כ‪ 50-‬אחוז מהגברים מעל‬ ‫גיל ‪ ,70‬ואצל רוב רובם של הגברים מעל גיל ‪ 90‬שיעורי היארעות סרטן הערמונית‬ ‫באזורים שונים בעולם נבדלים זה מזה‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה במחקר סרטן הערמונית ותרופות חדשות‬ ‫התווספו לסל הכלים של הרופאים במטפלים‪ .‬כיום החולים במחלה יכולים לחיות חיים‬ ‫ארוכים ואיכותיים יותר‪.‬‬ ‫הגישה הטיפולית נקבעת על פי שלב המחלה בו הנך נמצא‬ ‫כיצד ניקבע שלב המחלה בו הנך נמצא?‬ ‫חולה שאובחן אצלו סרטן הערמונית נדרש לבצע סדרת בדיקות כדי לענות על שתי‬ ‫שאלות בסיסיות‪:‬‬ ‫האם המחלה ממוקמת רק לערמונית או שהיא כבר שלחה גרורות לאברים מרוחקים?‬ ‫במקרה שהמחלה ממוקמת ועוד לא התפשטה לאברים אחרים ‪ -‬מה הסיכון שהיא‬ ‫תתפשט?‬ ‫‪2‬‬ ‫‪3‬‬ ‫כיצד קובעים את רמת הסיכון שהמחלה תתפשט?‬ ‫רמת הסיכון נקבעת על פי מספר פרמטרים‪:‬‬ ‫• רמת הסמן ‪ PSA‬בדם‬ ‫• דרגת המחלה אשר נקבעת ע"י הפתולוג כדרוג ע"ש גליסון‬ ‫• שלב המחלה כפי שנקבע באמצעות בדיקה רקטלית ידנית ובדיקות הדמייה‬ ‫דרגת סיכון נמוכה רמת ‪ PSA‬פחות מ‪10-‬‬ ‫רמת ה‪ PSA -‬בדם דרגת סיכון בינונית רמת ‪ PSA‬מעל מ‪ 10-‬ופחות מ‪20-‬‬ ‫דרגת סיכון גבוהה רמת ‪ PSA‬מעל ‪20‬‬ ‫דרוג ע"ש גליסון‬ ‫שלב המחלה‬ ‫דרגת סיכון נמוכה ‪6‬‬ ‫דרגת סיכון בינונית ‪7‬‬ ‫דרגת סיכון גבוהה ‪8,9,10‬‬ ‫דרגת סיכון נמוכה אם הרופא לא ממשש כלום או ממשש גוש באונה אחת‬ ‫דרגת סיכון בינונית מישוש גוש בשתי האונות‬ ‫דרגת סיכון גבוהה מישוש מחלה שחורגת מקופסית הבלוטה או מערבת‬ ‫את שלפוחית הזרע‬ ‫סיכום כל הנתונים קובע את דרגת הסיכון הכוללת להתפשטות מחלה‬ ‫ב‪ 10-‬שנים הבאות‪:‬‬ ‫דרגת סיכון הגדרה‬ ‫נמוכה‬ ‫בינונית‬ ‫גבוהה‬ ‫סיכון להתפשטות ב ‪ 10‬שנים‬ ‫כל הפרמטרים בתחום דרגת הסיכון הנמוכה‬ ‫לפחות פרמטר אחד בדרגת הסיכון הבינונית‬ ‫וללא פרמטר בדרגת הסיכון הגבוהה‬ ‫לפחות פרמטר אחד בדרגת הסיכון הגבוהה‬ ‫‪4‬‬ ‫‪~10%‬‬ ‫‪~30%‬‬ ‫מעל ‪60%‬‬ ‫הטיפולים השונים‪:‬‬ ‫טיפול הורמונלי‬ ‫טיפול הורמונלי מדכא הפרשת הורמון המין הזכרי‪ ,‬הטסטוסטרון‪ ,‬הינו הטיפול המקובל‬ ‫כאשר מאובחנת המחלה במצב גרורתי‪ .‬מטרת הטיפול ההורמונלי היא להפחית את‬ ‫השפעת האנדרוגן‪/‬טסטוסטרון על התאים הסרטניים‪ ,‬על ידי הפחתת ייצור ההורמון‬ ‫ו‪/‬או חסימת הקולטן להורמון הנמצא על תאי סרטן הערמונית‪ ,‬כיום קיימים מספר‬ ‫תכשירים הנבדלים בדרך המתן ותדירות הזריקה אין הבדל ביעילות בנהם‪ .‬לעיתים‬ ‫הטיפול מלווה בתופעות לוואי ויש להתייעץ עם הרופא המטפל במידה ומופיעות‪.‬‬ ‫מתי להתחיל טיפול הורמונלי?‬ ‫‪ .1‬בחולה גרורתי ללא סימפטומים‪.‬‬ ‫מקובל להתחיל טיפול הורמונלי בכל מאובחן עם סרטן ערמונית גרורתי‪.‬‬ ‫הסיבה לכך היא הידיעה כי הטיפול ההורמונלי יכול לדחות‪/‬למנוע את הסימפטומים‬ ‫מהגרורות‪ ,‬ובכך לשפר את איכות החיים ‪.‬‬ ‫יחד עם זאת‪ ,‬אין הוכחות לכך שטיפול מוקדם יותר משפר את התוצאות לטווח ארוך או‬ ‫את תוחלת החיים של החולה‪.‬‬ ‫אף שהטיפול יעיל מבחינת סרטן הערמונית‪ ,‬הסיכונים לסיבוכים עקב מחלות לב ומחלות‬ ‫מטבוליות עולה והיתרון מתאזן‪.‬‬ ‫‪5‬‬ ‫‪ .2‬בחולה שה ‪ PSA‬מתחיל לעלות לאחר ניתוח כריתת ערמונית )או לאחר‬ ‫הקרנות לערמונית( וכשעדיין אין עדות להופעת גרורות‪.‬‬ ‫מרבית החולים מגיבים לטיפול ההורמונלי‪ ,‬אולם משך התגובה נמשך בממוצע כ‪18-‬‬ ‫חודשים בלבד‪ .‬לאחר פרק זמן זה המחלה בדרך כלל מתחדשת ומתקדמת‪ .‬במצב זה‪,‬‬ ‫המחלה הופכת להיות עמידה לטיפול הורמונלי‪.‬‬ ‫סרטן ערמונית שאינו מגיב לטיפול הורמונלי נוטה לשלוח גרורות לעצמות ב‪80%‬‬ ‫מהחולים‪ .‬תוחלת החיים ללא טיפול יעיל נמוכה‪ .‬כאשר המחלה המפושטת לעצמות‬ ‫אינה נשלטת נגרמת פגיעה באיכות חיי החולה‪ :‬הופעת כאבים המחייבים טיפול במשככי‬ ‫כאבים‪ ,‬טיפול קרינתי‪ ,‬אפשרות של שברי עצמות ולחץ על עמוד השדרה היכול להוליך‬ ‫לפגיעה ביכולת התנועה ולעיתים לשיתוק מלא‪ .‬מצב זה של מחלה גרורתית הינו בעל‬ ‫השלכות בריאותיות ותפקודיות קשות לחולה ואתגר קליני מורכב לרופא המטפל‪ .‬מרכיב‬ ‫מרכזי בטיפול בחולה סרטן ערמונית עם גרורות לעצמות הינו טיפול תומך לעצמות‪.‬‬ ‫טיפול כימותרפי בחולים גרורתיים עם סרטן‬ ‫ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי‬ ‫טיפול כימי הוא שימוש בתרופות לריפוי סרטן‪ .‬מטרת הטיפול הכימי היא להרוג תאי סרטן‪.‬‬ ‫בדרך כלל הטיפול ניתן במשך שבועות ואף חודשים‪ ,‬באופן מחזורי‪.‬‬ ‫כימותרפיה נחקרה שנים ארוכות בחולים גרורתיים עם סרטן ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי‪.‬‬ ‫טקסוטר )‪ (docetaxel‬הינו טיפול כימותרפי שעוצר את תהליך התחלקות התאים‬ ‫הסרטניים בדרך של "הקפאת" המבנה הפנימי של התאים‪ ,‬דבר המונע את המשך‬ ‫חלוקת התאים הסרטניים ועוצר את התפשטות הגידול‪ .‬הפעולה הזאת יכולה להמית את‬ ‫התאים הסרטניים ולגרום להצטמקות הגידול בשלב המתקדם‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2004‬התפרסמו שני מחקרים גדולים בעיתון הרפואי ‪,New England Journal of Medicine‬‬ ‫שהינו העיתון היוקרתי ביותר כיום ברפואה‪ .‬במחקרים אלה‪ ,‬שכללו אלפי חולים אשר‬ ‫טופלו לראשונה בתרופה טקסוטר )‪ ,(docetaxel‬הודגמה בפעם הראשונה הארכה‬ ‫‪6‬‬ ‫בתוחלת חיי המטופלים ושיפור באיכות חייהם בהשוואה לטיפול שהיה מקובל עד אז‬ ‫)מיטוקסנטרון וסטרואידים(‪ .‬מכיוון שזאת הייתה הפעם הראשונה בה הודגמה הארכה של‬ ‫חיי חולים בנוסף לשיפור באיכות חיים במחלה מורכבת זאת‪ ,‬זכו העבודות לתהודה רבה‬ ‫והוכנסו כטיפול סטנדרטי ברוב המדינות‪.‬‬ ‫מתי להתחיל טיפול כימותרפי בחולים גרורתיים‬ ‫עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי?‬ ‫השימוש הנרחב בבדיקת ‪ PSA‬הביא במקרים רבים להקדמה באבחון התפשטות סרטן‬ ‫ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי במצב שאצל רוב החולים אינו סימפטומאטי‪.‬‬ ‫שאלה חשובה בנוגע לחולים אלו הינה אם להתחיל טיפול כימותרפי מוקדם או להמתין‬ ‫לשלב הסימפטומטי של המחלה‪.‬‬ ‫למרות שכימותרפיה יכולה לגרום לעצירה או נסיגת המחלה‪ ,‬הטיפול יכול לגרום‬ ‫לתופעות לוואי ופגיעה משמעותית באיכות החיים של החולה‪ .‬אין כיום נתונים ממחקר‬ ‫שמשווה יעילות בין התחלת טיפול מוקדמת לבין התחלת טיפול בשלב הסימפטומאטי‬ ‫של המחלה‪ .‬יעילות הטיפול בטקסוטר שווה בין קבוצות שונות של חולים אך למרות‬ ‫זאת‪ ,‬קיים הבדל משמעותי בתוחלת החיים בחולים עם ובלי כאב‪ .‬נתון זה עדיין לא‬ ‫מחייב התחלת טיפול מוקדמת בעיקר בגלל הפגיעה באיכות החיים‪ .‬דחיית טיפול כימי‬ ‫יכולה להתאים בחולים עם מחלה שקטה‪ ,‬עליה איטית של ‪ PSA‬ללא עדות דימותית‬ ‫להתקדמות מחלה‪ ,‬רמת פוספטזה אלקלית ורמת המוגלובין קרובים לנורמה‪ .‬בחולים עם‬ ‫עליה מהירה של רמת ‪ PSA‬ורמות המוגלובין נמוכות אין לדחות התחלת טיפול כימי‪.‬‬ ‫חולים אלה‪ ,‬אפילו שאינם סימפטומטיים‪ ,‬צפויים לפתח סימפטומים תוך מספר קצר של‬ ‫חודשים ועלולים להגיע לטיפול כימותרפי במצב כללי ירוד‪.‬‬ ‫‪7‬‬ ‫טיפול כימותרפי קו שני‬ ‫הדור החדש של הטיפולים ההורמונלים‪:‬‬ ‫בשנתיים האחרונות התפרסמו שני מחקרים גדולים שהראו שיפור בתוחלת החיים‬ ‫ובאיכות חיים בקרב חולי סרטן ערמונית גרורתי שמיצו הטיפול בטקסוטר‪ .‬במחקר אחד‬ ‫קיבלו החולים טיפול כימותרפי קו שני עם ג'בטאנה )‪ (Jevtana/ Cabazitaxel‬ובמחקר‬ ‫השני קיבלו החולים טיפול עם תרופה הורמונלית חדשה‪ ,‬אבירטרון )‪.(Abiraterone‬‬ ‫התקדמות בהבנת הביולוגיה המולקולארית של סרטן הערמונית איפשרה לזהות מנגנונים‬ ‫חדשים בעלי חשיבות רבה בהתקדמות המחלה‪ ,‬מה שאיפשר פיתוח אסטרטגיות‬ ‫חדשות לטיפול בה‪ .‬אלו כוללים קוים נוספים של טיפול הורמונלי המעורבים בעיכוב‬ ‫הפעלת הרצפטור לאנדרוגן )‪ (MDV3100‬ועיכוב ייצור האנדרוגן בבלוטת יותרת הכליה או‬ ‫ייצורו המקומי ע"י תאי הגידול )‪.(Abiraterone acetate and TAK-700‬‬ ‫אבירטרון הינה תרופה שמורידה את רמות האנדרוגנים בסרום ובגידול‪ .‬מספר מחקרים‬ ‫בשנים האחרונות הראו שתאי הגידול הסרטני שמקורם בערמונית‪ ,‬מפתחים עמידות‬ ‫לטיפול ההורמונלי על ידי רכישת יכולת הייצור של טסטוסטרון בעצמם‪ .‬כך מאבדים‬ ‫התאים את התלות שלהם ביצור ההורמון ע"י האשכים )שמעוכבים במסגרת הטיפול‬ ‫ההורמונלי הסטנדרטי(‪.‬‬ ‫במחקר שהתפרסם במאי ‪ 2011‬ב ‪ New England Journal of Medicine‬השתתפו ‪1195‬‬ ‫חולים‪ .‬החולים טופלו בתרופה אבירטרון עם תוספת של פרדניזון בזרוע טיפול לעומת‬ ‫טיפול בפלצבו עם פרדניזון‪ .‬התוצאות הראו הארכה בתוחלת החיים בחולים שקיבלו‬ ‫אבירטרון‪.‬‬ ‫כשבדקו בתת קבוצות שונות‪ ,‬נמצא כי היתרון של אבירטרון נשמר בכל תתי קבוצות‬ ‫החולים שנבדקו כולל חולים ‪/‬מטופליםמעל ‪ 65‬לעומת חולים צעירים יותר‪ ,‬רמות ‪PSA‬‬ ‫גבוהות או נמוכות‪ ,‬ובחולים שהתקדמו לאחר או תוך כדי טיפול בטקסוטר קודם כניסתם‬ ‫למחקר‪.‬‬ ‫חולים שקיבלו אבירטרון סבלו לעיתים לא שכיחות מבצקות‪ ,‬יתר לחץ דם והפרעות‬ ‫אלקטרוליטיות‪ .‬סה"כ התרופה נמצאה סבילה ביותר עם רמת רעילות נמוכה במיוחד‪.‬‬ ‫התרופה אושרה בארה"ב לטיפול בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי שהתקדמו לאחר או‬ ‫תוך כדי הטיפול בטקסוטר והוגשה לאחרונה לרישום בישראל‪.‬‬ ‫ג'בטאנה )‪:(Jevtana‬‬ ‫ג'בטאנה הינה תרופה מקבוצת הטקסנים )כמו טקסוטר( שפותחה במיוחד על תאי סרטן‬ ‫ערמונית שפיתחו עמידות לטקסוטר‪.‬‬ ‫במחקר שהתפרסם באוקטובר ‪ 2010‬במגזין הרפואי ‪ The Lancet‬השתתפו ‪ 755‬חולים‪.‬‬ ‫כל החולים במחקר מיצו טיפול עם טקסוטר‪ .‬החולים חולקו לשתי קבוצות‪ .‬קבוצה אחת‬ ‫קיבלה את התרופה ג'בטאנה והקבוצה השנייה קיבלה מיטוקסנטרון‪ .‬כל החולים קיבלו‬ ‫פרדניזון ‪ 5‬מ"ג‪ .‬מחקר זה הראה הארכה בתוחלת החיים בקבוצת המטופלים בג'בטאנה‬ ‫לעומת קבוצת המטופלים במיטוקסנטרון‪.‬‬ ‫כשבדקו בתת קבוצות שונות‪ ,‬נמצא כי היתרון של ג'בטאנה נשמר בכל תתי קבוצות‬ ‫החולים שנבדקו כולל חולים‪/‬מטופלים מעל גיל ‪ 65‬לעומת חולים צעירים יותר ובחולים‬ ‫שהתקדמו לאחר או תוך כדי טיפול בטקסוטר קודם כניסתם למחקר‪.‬‬ ‫בחולים שקיבלו ג'בטאנה ניצפו תופעות לוואי שכללו נויטרופניה‪ ,‬שלשולים‪ ,‬בחילות‬ ‫והקאות‪ .‬לכן‪ ,‬חולים שמקבלים את התרופה צריכים להיות תחת מעקב רפואי‪.‬‬ ‫תוצאות מחקר זה הובילו לרישום התרופה בהליך מהיר בארה"ב ובישראל ולהכנסת‬ ‫התרופה לסל שירותי הבריאות הישראלי לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי שהתקדמו‬ ‫לאחר או תוך כדי הטיפול בטקסוטר‪.‬‬ ‫‪8‬‬ ‫‪9‬‬ ‫גישות חדשות לטיפול בחולים גרורתיים‬ ‫עם סרטן ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי‪.‬‬ ‫טיפול במעכבי יצירת כלי דם של הגידול )‪ (angiogenesis‬נמצא במחקר נרחב בחולי‬ ‫סרטן הערמונית עם גרורות‪ .‬תרופות כגון אפליברספט )‪ (Aflibercept‬ואווסטין‬ ‫)‪ (Bevacizumab/Avastin‬שמעכבות ‪ VEGF‬או סוטנט )‪ (Sunitinib/Sutent‬שמעכבת‬ ‫את הרצפטור ל ‪ VEGF‬ניתנות לחולים בניסויים קליניים‪ .‬תוצאות המחקרים צפויות‬ ‫להתפרסם בשנים הקרובות‪.‬‬ ‫תרופות נוספות הנמצאות כבר בשלב מתקדם של מחקר קליני הינם מעכב‬ ‫)‪ RANK ligand (Denozumab‬לתמיכה בעצם‪ ,‬מעכבי‬ ‫)‪ endothelin-1 receptor A (ZD4054, atrasentan‬ומעכבי הטירוזין קינזות ממשפחת‬ ‫‪Src (dasatinib, AZD0530, PD173955).‬‬ ‫לאחרונה התפרסמו מחקרים גדולים שהראו שמתן דנוזומאב )‪(Denozumab‬‬ ‫בחולים עם גרורות גרמיות‪ ,‬משפר את בריאות העצמות ומונע תופעות של שברים‬ ‫וכאבים עזים‪ .‬תרופה זו הראתה יעילות לא פחות טובה וכנראה שאף יתרון על תרופות‬ ‫ותיקות יותר למטרה זו‪ ,‬כגון זומרה )‪.(Zolendronic acid‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬מגוון תרופות שאמורות לעכב מטרות ספציפיות נכנסות כעת לשלבים מתקדמים‬ ‫של מחקרים קליניים‪ .‬תרופות אלו כוללות את הנוגדנים המונוקלונלים )‪Ipilimumab,‬‬ ‫‪ ,(CNTO-328‬מולקולות קטנות ואנטיסנסים )‪ ,(OGX-011‬חיסונים לסרטן )‪(Prostvac‬‬ ‫ותאים דנדריטים מאוקטבים )‪.(Sipuleucel-T‬‬ ‫במחקר שהתפרסם ב ‪ New England Journal of Medicine‬נמצא ש ‪Sipuleucel-T‬‬ ‫משפר תוחלת חיים בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי בשלבים מוקדמים יחסית של‬ ‫המחלה הגרורתית טרם קבלת טיפול כימותרפי‪.‬‬ ‫‪10‬‬ ‫סיכום‬ ‫לאחר פרסום שני המחקרים ב ‪ 2004‬הפך השילוב של טקסוטר כל ‪ 3‬שבועות‬ ‫יחד עם מינון נמוך של פרדניזון לטיפול הסטנדרטי כקו ראשון בחולי סרטן‬ ‫ערמונית גרורתי העמיד לטיפול הורמונלי‪.‬‬ ‫שני המחקרים הראו יתרון מובהק בהישרדות החולים ובאיכות חייהם עם רעילות‬ ‫נסבלת‪ .‬בעדכון שהתפרסם מספר שנים לאחר מכן נמצא שהיתרון בהישרדות‬ ‫החולים שקיבלו טקסוטר נשמר גם לאחר ‪ 3‬שנים‪.‬‬ ‫בשאלה מתי להתחיל את הטיפול הכימותרפי בחולים אסימפטומטיים‪ ,‬הנטייה‬ ‫כיום היא לדחות את הטיפול באותם חולים עם התקדמות איטית והדרגתית של‬ ‫המחלה לפי קצב עליית ‪ ,PSA‬רמות המוגלובין ופוספטזה אלקלית‪.‬‬ ‫לאחרונה נכנסו אפשרויות טיפוליות חדשות ‪ -‬ג'בטאנה ואבירטרון‪ -‬שמשפרות‬ ‫את תוחלת החיים ואיכות החיים של חולי סרטן הערמונית הגרורתי העמיד‬ ‫לטיפול הורמונלי אשר מיצו את הטיפול בטקסוטר‪.‬‬ ‫אלו יחד עם תרופות נוספות בפסי הייצור של חברות התרופות ופיתוחים נוספים‬ ‫שהתפרסמו לאחרונה בתחום החיסונים )‪ ,(Sipuleucel-T‬האימונולוגיה‬ ‫)‪ (Ipilimumab‬והטיפול תומך העצם )‪ (Denozumab‬נותנים אופק ותקוות חדשות‬ ‫לחולי סרטן הערמונית‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬ההמלצה המקובלת בחולים אלו הינה להשתתף במחקרים קליניים בהם‬ ‫נותנים את הטיפול המקובל בתוספת תרופת מחקר‪ .‬אופציה זו בלבד תעניק סיכוי‬ ‫נוסף להצלחת הטיפול במחלה מעבר למה שניתן כיום ותאפשר לפתח את‬ ‫הטיפולים החדשנים במחלה קשה זו‪.‬‬ ‫‪11‬‬