1. No category

Rapport fra konferansen
Kreftgenomikk
-vår nye kliniske
hverdag
Losby Gods 27. og 28. mars 2014
Konferansier: Kristin Halvorsen, Bioteknologirådet
1
CLINICAL GENOMICS
Cancer medicine will dramatically change over the next
decade due to the last 20 years technology era and the
tremendous know-how from experimental medicine. Our
knowledge about the mechanisms controlling key processes like cell growth, cell death and DNA damage has
expanded but new findings are continuously added, and
the full complexity are yet to be learned. Importantly, not
all mechanisms seemingly relevant from in vitro or in vivo
models are likely to play a key role in initiation and development of human tumours in vivo, arguing for translational
studies in patients.
In translation
Such translational studies are actually taking place. While
the general attitude among investigators and, in particular drug companies only a decade ago was to compare
standard regimens across unselected populations of
cancer patients, there is now a general understanding that
each cancer form, as examplified by breast cancer, may
be divided into multiple subgroups according to their “molecular profile”. We have to acknowledge a large variation
among cancer types in regard to clinical implementation of
molecular diagnostics and targeted therapies. The mortality of early breast cancer has been reduced by on average
50% over the last two decades, whereas as much as 75%
and 50% of all patients with lung cancer and colorectal
cancer are expected to die of their disease.
Despite emerging biologic knowledge, identified key
growth factor pathways and novel drugs able to inhibit tumour growth, we experience that therapeutic effects often
are temporary. This is best exemplified by so-called BRAF
inhibitors for melanomas harbouring activating mutations
in this oncogene. We know the reason for therapy failure
resides in defect gene regulation in the tumor tissue; however, in most cases we do not know the exact defect(s)
and molecular composition of the tumor. We are now in a
position where this scenario is likely to change.
Next generation seqmed
The last decade has brought new technology we could
only dream of 10 years ago. These analyses, collectively
named “Next Generation Sequencing” offers an opportunity to explore the full genome – INCLUDING all coding
DNA (exome) – as well as the full transcriptome encoded
by the genome within a tumor sample, and much more.
The costs are strongly reduced the last few years and the
bioinformatic pipelines are improving. Through analyses
of multiple samples in depth we should be able to identify
defects in therapy-resistant tumors and, next, develop
novel therapeutic strategies overcoming these current
problems.
Is this a dream too good to be true? Are we moving
toward a future where all cancers may be cured? It is
difficult to predict the future, however, making an educated guess, our answer is yes. But we need to add; none of
us can tell when.
The reality scenario
It is of importance to issue some warnings. The fact that
a tumour harbours a potential “druggable defect” is no
guarantee for successful treatment of the individual patient. 15-20% of all breast cancers reveal overexpression
of the HER-2 proto-oncogene. Treating patients with early
breast cancer with the Trastuzumab antibody reduce risk
of death by an additional 40% as compared to chemotherapy’s significant improvement of therapy, but the figures
tells us that less than half of these patients benefit from
this therapy. As for breast cancer patients with spread
to other organs, they may respond; however, in the long
run they all inevitably relapse. Similar, treatment with
anti-BRAF therapy may cause remarkable remissions in
malignant melanoma; sadly, all patients will experience
relapse.
2
We should be careful jumping to easy solutions. New
knowledge and, in particular, implementation of new technology, offers unique possibilities. It needs to be emphasized however that much research are needed before we
see the light at the end of this tunnel. Perhaps more correct: “tunnels”, since some challenges to overcome may
be restricted to individual cancer types. The improvement achieved over the last decades in respect to cancer
therapy has been due to meticulous work by scientists and
clinical investigators but most of all to the patients who
have participated in the clinical trials paving the way for
a better future for their sons and daughters. We still need
this goodwill to participate in necessary research to fight
cancer, using new tools that allow us to do what generations before us could only dream of.
The complexity of the challenge
Our challenge is to properly design research studies and
experimental therapy to generate the knowledge required
to significantly improve the disease course. The task is
more demanding than most of us think of in daily practice.
Next generation sequencing generates enormous amounts
of data to be handled and, most importantly interpreted in
relation to patient treatment and outcome, to understand
their meaning. We need clinical and translational studies different from what has been practice to now. The
demands on the healthcare will be significant and involve
investing in laboratory facilities, the costs of running clinical trials, and probably improved curriculae for education
of the clinical oncologists but also surgeons, pathologists
and scientists in general.
We may question whether we can afford it or perhaps an
even more relevant question is whether we may afford
not doing it? One issue is the costs of genetic testing, but
higher costs relate to therapy. Modern “targeted therapies”
are expensive; yet, ”the most expensive therapy is the one
that does not work,” generating side effects to the patient
only. Thus, selecting the “right” patient that will benefit
from these expensive and sometimes toxic treatments are
the puzzle for researchers worldwide.
Cancer: a national focus area
The Losby Cancer Conference is one of several steps in
the right direction. Cancer has been selected as a “National Focus Area”, and we will take his opportunity to thank
the Minister of Health, Bent Høie, for his presence and
opening of the conference at Losby. By bringing together
clinicians, scientists and decision makers from the health
administration and politics, the participants focused on the
challenges mentioned above. Neither the Conference, or
any of us in person, knows the answer to these complicated questions about how we, ideally, should move forward.
But the challenge is here. We need to implement novel
strategies in the diagnostics and treatment of our patients. This has to be done systematically by building new
patient risk assessments and therapies based on scientific
knowledge. Despite being a small country; as one of the
richest countries in the world, with a defined population
and public health system, this is probably one of the areas
where Norway could do great favours to the international
community. As such; we consider the Losby Conference
a success as a step forward bringing scientists, decision
makers and health care professionals into dialogue. The
future is here, and we need to take an active stand.
On behalf of the National Council
Professors Ragnhild A. Lothe and Per Eystein Lønning
Organizers of the Losby conference
Ragnhild A. Lothe
Per Eystein Lønning
3
Dag 1 - 27 mars 2014
Ordstyrere: Kristin Halvorsen og Sissel Rogne
09.00
Registrering
10:00
Professorene Per Eystein Lønning
og Ragnhild A. Lothe ønsker velkommen
Professor Ragnhild A. Lothe
Institutt for kreftforskning
Oslo universitetssykehus
10:10
Åpningstale ved Helseminister Bent Høie
10:30
Pause med enkel servering
Professor Per Eystein Lønning
Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk
Haukeland universitetssykehus
Det store bildet
14:15
Leukemi
Professor Bjørn Tore Gjertsen
Klinisk institutt 2
Universitetet i Bergen
14:35
Metastatisk sykdom
Overlege, dr.med. Kjersti Flatmark
Avdeling for Gastroentorologisk kirurgi
Oslo universitetssykehus
14:55
Pause med enkel servering
Den nasjonale kreftutfordringen
15:15 Sett fra legemiddelindustrien
Knut Martin Torgersen,
Medisinsk rådgiver
Pfizer
15:30
Sett fra kreftforskningsinstituttet
Instituttleder Gunnar Sæter,
Institutt for kreftforskning
Oslo universitetssykehus
15:45
Sett fra fagmyndighetene
Professor Kjell Magne Tveit,
Strategidirektør for kreft
Helsedirektoratet
16:00
Sett fra sykehuset
Administrerende direktør Bjørn Erikstein,
Oslo universitetssykehus
16:15
Pause med enkel servering
10:50
«Kreftgenomikk: en ny æra i norsk klinikk?»
Professor Per Eystein Lønning
Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk
Haukeland universitetssykehus
11:20
«Nasjonal kreftgenomikkonsortium
– en felles plattform for klinikkene?»
Professor Ola Myklebost
Leder, Norsk Kreftgenomikkonsortium
Institutt for kreftforskning
Oslo universitetssykehus
11:50
«Labteknologien som gjør det umulige mulig»
Seniorforsker, PhD Leonardo A. Meza-Zepeda
Institutt for kreftforskning
Oslo universitetssykehus
12:15 Lunsj
16:30
Innledning til rundebordsdiskusjon
Leder Kristin Halvorsen
Bioteknologirådet
Hva skjer i Norge?
16:40
Rundebordsdiskusjon
17:00
Paneldebatt
Professor Tom Dønnem
Kreftavdelingen
Universitetssykehuset Nord-Norge
17:30 Slutt dag 1
18:30 Underholdning og áperitif
19:00 Middag
Ny genomikk — klinisk anvendelse
13:15
Kolorektalkreft
Professor Ragnhild A. Lothe
Institutt for kreftforskning
Oslo universitetssykehus
13:35
Melanomer og brystkreft
Seniorforsker, PhD Stian Knappskog
Seksjon for onkologi
Universitetet i Bergen
13:55
Myelomatose
Professor Anders Waage
Hematologisk avdeling
St. Olavs hospital
4
Dag 2 - 28 mars 2014
Ordstyrere: Kristin Halvorsen og Sissel Rogne
Felles ansvar
- hvordan får vi det til?
Ordstyrer: Professor Kjetil Søreide
09.00
Innledning
Professor Kjetil Søreide
Avdeling for gastroentorologisk kirurgi
Stavanger universitetssykehus
09:10
«Experiences in use of cancer genomics
data in our clinic»
Professor Bass Hassan
Sir Dunn William School of Pathology
Oxford University
09:45
Pause med enkel servering
Pasientenes interesser
10:00
- Kreftforeningens syn
Seksjonssjef forskning, Jannikke Ludt,
Kreftforeningen
10:10
- Pasientens perspektiv
Arthur Buchardt
10:20
- Legeperspektivet
Overlege, dr. med. Karol Axcrona
Urologisk avdeling
Oslo universitetssykehus
10:30
Perspektiv fra beslutningstakere i sykehusene
Professor Sigbjørn Smeland
Leder av Klinikk for kreft, kirurgi og transplantasjon
Oslo universitetssykehus
10:40
Pause
11:00
Perspektiver fra unge forskere og klinikere
Seniorforsker, PhD Rolf I. Skotheim,
Institutt for kreftforskning
Oslo universitetssykehus
Lege dr.med. Hege Giercksky Russnes,
Avdeling for patologi
Oslo universitetssykehus
Overlege, dr. med. Hans Petter Eikesdal
Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk
Haukeland universitetssykehus
11:40
Avslutning
Professorene Ragnhild A. Lothe og Per Eystein Lønning
11:45
Slutt
12:00
Bussen går til Gardemoen
Foran:, Overlege Harald Holte, overlege Tormod
Guren; bak: forsker Oddmund Nordgård, Stavanger
Universitetssykehus
5
Åpning av konferansen
Å gjøre forskjell
Helse- og omsorgsminister
Bent Høie
Det er viktig og riktig å gjøre forskjell på pasienter.
Både når sykdom skal behandles og mestres.
Vi lærer fra vi er ganske små at vi ikke skal behandle folk
forskjellig. Det er en god regel på mange av livets
områder. Men ikke på alle. Generalsekretær Anne Lise Ryel
i Kreftforeningen kaller det livgivende forskjellsbehandling.
Hun peker på at både sykdom og medisiner gir ulike utslag
på mennesker, og at man derfor må behandle pasienter
forskjellig. Ryel har helt rett.
Jeg har derfor store forventninger til de mange spennende
forskningsprosjektene vi har på persontilpasset medisin.
Det kommer stadig nye resultater som kan gi pasientene
mer treffsikker behandling. Persontilpasset medisin vil
også bidra til mindre overbehandling og færre unødvendige bivirkninger hos pasienter som ikke har effekt av
behandlingen.
Ingstad har intervjuet mennesker fra hele Norge om dette
temaet. En kvinne i 60-årene sier det slik: ”For egentlig
mannen min, han blir 71 år, han er bypassoperert, han
har slitt med litt høyt blodtrykk og sånn, men det ville ikke
falle meg inn å si at han har dårlig helse. Og sjøl har jeg
vært uheldig for 10-12 år siden og brekki ryggen og måtte
uføretrygde meg etter en stund. Jeg våkner om natta for
jeg har vondt i ryggen, men vil ikke si at jeg har dårlig
helse.”
Helse handler ikke bare om å redde livet. Det handler om å
mestre det også.
Kreftbehandling er et satsingsområde for regjeringen. Den
nasjonale kreftstrategien som kom i fjor skal suppleres
med en plan der raskere diagnose og kortere ventetid er
sentrale mål. Planen skal inneholde tre hovedelementer:
Tverrfaglige diagnosesentre, standardiserte pakkeforløp
og bedre samarbeid med fastlegene. I løpet av 2014 skal
vi ha tverrfaglige diagnosesentre i hver region.
Helsedirektoratet skal utarbeide pakkeforløp bygget
på danske erfaringer og eksisterende behandlingsretningslinjer. Løsningene skal utvikles i løpet av året.
Målet er å innføre pakkeforløp i løpet av 2015.
Vi vil også styrke den medisinske forskningen, sikre bedre
finansiering av utprøvende behandling og bedre tilgangen
til slik behandling.
Å gjøre forskjell mellom pasienter er ikke bare viktig når
det gjelder selve behandlingen. Det er også viktig når det
gjelder å mestre sykdom. Ikke alle blir friske. De trenger
hjelp til å kunne leve med sykdom. Men det som er viktig
for noen å mestre, er uviktig for andre. Derfor må hver
enkelt få sin ”persontilpassede” hjelp til å mestre sykdom.
Den kan de både få gjennom helsetjenesten og
organisasjonenes likemannsarbeid.
Professorene Per Fugelli og Benedicte Ingstad har forsket
på hvordan folk opplever egen helse. De slår fast at det
handler om mye mer enn fravær av sykdom. Fugelli og
Helse- og omsorgsminister Bent Høie
Jeg har store
forventninger til
forskningsprosjektene
på persontilpasset
medisin
6
Sesjon 1: Det store bildet
Individtilpasset kreftbehandling;
myter og realiteter 2014
Professor Per Eystein Lønning
Nasjonal samarbeidsgruppe for helseforskning (NSG) har
definert kreftbehandling som et av sine satsningsområder
for perioden 2013-15. Målsettingen for satsningen er å få
klinikere og forskere med i et nasjonalt nettverk for å gjøre
kreftbehandling bedre og mer persontilpasset. Som strategi
har man valgt å satse på nye forskningsprosjekter innen
genteknologi med samarbeide inn i klinikk.
Hvorfor er dette nødvendig? Er vi ikke; gjennom vår daglige
klinikk og de nyheter som strømmer på fra utlandet godt på
vei mot individuell personbasert kreftbehandling allerede?
Og framfor alt; er vi ikke med tanke på klinisk behandling
på vei mot en hverdag der vi snart «kan hjelpe alle?»
Dessverre nei. Heldigvis skjer det kontinuerlige fremskritt,
men gjør vi opp status ser vi at det nok er langt igjen før vi
har nådd vårt endelige mål; å kunne helbrede alle som får
en kreftdiagnose. Og dette skal vi ha som mål; mindre har vi
ikke lov å sette det.
Eksemplene på fremskritt de siste årene er mange.
Behandling med antistoffet Trastuzumab for brystkreft
med overuttrykk av det såkalte HER-2 proteinet var et
gjennombrudd da dataene kom i 2005; ved å gi denne
behandlingen i tillegg til kjemoterapi og eventuell
antihormonell behandling reduserer, men risikoen for
tilbakefall og død med mer enn 40% for en gruppe
brystkreftpasienter som i utgangspunktet har en dårlig
Professor Per Øystein Lønning
prognose. Samtidig forteller tallene oss at nær 60% av de
som ville fått residiv får dette selv om vi gir behandlingen.
Av andre fremskritt kan nevnes bruk av Everolimus, en
såkalt tyrosin kinase-hemmer mot brystkreft med spredning
samt Vemurafenib ved spredning fra malignt melanom.
Begge behandlingene har effekt på mange av pasientene,
men dessverre, etter en tid kommer sykdommen tilbake, og
da hjelper medikamentene ikke lenger.
Disse funnene; at man hos en del kreftpasienter finner
spesielle genforandringer eller molekyler i cellene som
kan angripes med såkalt «målrettet» behandling, har gitt
grunnlag for stor optimisme. Og det har reist spørsmålet;
kan vi ikke da undersøke alle svulster fra alle pasienter
for alle slike mutasjoner, og dermed finne grunnlag for
målrettet behandling? Dessverre er det ikke så enkelt; vi
ser allerede nå at behandling med for eksempel Vemurafinib
ikke virker like godt hos pasienter med tykktarmskreft som
har samme mutasjonen som man kan angripe i melanomer.
Vi kan, med andre ord, ikke bare overføre kunnskap fra en
kreftform til en annen; behandlingen må prøves ut.
Det andre vi ser er at behandling som ofte kan virke godt
initialt etter en stund mister effekten; vi vet ikke årsaken,
men sannsynligvis er det fremvekst av sub-kloner av
kreftceller som har andre genforandringer som igjen gjør
dem resistente mot behandlingen. Skal vi kunne helbrede
disse pasientene, må vi forstå disse mekanismene. Og
det krever forskning. En type forskning der klinikere og
laboratorie-forskere arbeider tett sammen. Der vi tilbyr
pasientene å prøve ut ny behandling men innen rammen av
kontrollerte studier der vi får ny kunnskap som vi igjen kan
ta videre på en sik måte at vi gradvis nærmer oss målet;
kurasjon av alle. Norge har et nasjonalt helsevesen som
kan legge forholdene til rette for slike studier, og landet har
en økonomi som tillater en slik satsning. Med tanke på våre
barn og barnebarn; har vi råd til å la denne sjansen gå fra
oss?
Har vi råd til å la
denne sjansen gå fra
oss?
7
Sesjon 1: Det store bildet
Nasjonal kreftgenomikkonsortium
– en felles plattform for klinikkene?
Professor Ola Myklebost
Norsk kreftgenomikkonsortium (NCGC) ble stiftet høsten
2011 av en gruppe forskere innen onkologi, kreftbiologi,
kreftgenomikk og bioinformatikk, og er etter hvert utvidet til å inkludere sentrale miljøer i alle helseregioner,
på universiteter og universitetssykehus, samt Kreftregisteret, Oslo Cancer Cluster og Bioteknologirådet. NCGC
har søkt og fått to store bevilgninger fra Forskningsrådet, på til sammen 75 Mkr, til henholdsvis prosjektet
”Personalized Cancer Medicine” og ”A national research
and innovation platform for personalized cancer medicine”. Konsortiet samarbeider med Kreftforeningen, som
pasientrepresentant, bioinformatikkselskapet PubGene,
og biotek/farmasiselskapet BerGenBio.
Konsortiet har etablert infrastruktur og kompetanse for
storskala analyse av arvestoffet (genomet) i kreftsvulster,
og er i gang med forskningsprosjekter der mutasjoner i
alle gener påvises i pasientprøver fra biobanker som er
valgt ut for å kunne svare på viktige spørsmål. Foreløpig
fokuserer vi på malignt melanom, kolorektalkreft, lymfom,
myelomatose og sarkom, men også studier på leukemi,
prostatakreft og brystkreft er planlagt.
Professor Ola Myklebost
En omfattende maskinpark og infrastruktur for bioinformatisk analyse er under utvikling, som både
beskytter sensitive genomdata gjennom avanserte
krypteringsmetoder og med streng brukertilgang, samtidig
som data skal kunne utveksles mellom helseforetakene
i ulike regioner. Vi samarbeider med internasjonale
prosjekter for å sikre at vi har de de mest oppdaterte og
anerkjente analysemetodene, da disse stadig er under
utvikling, og små detaljer gir store utslag på resultatene.
Vi har også analysert mutasjonene i bortimot 150
cellelinjer, som tjener som prekliniske modeller for
de aktuelle kreftformene. Vi vil også gjøre prekliniske,
funksjonelle analyser av utvalgte mutasjoner som vi
ser i svulstene, for å undersøke potensialet for nye,
målrettede behandlingsstrategier. Disse studiene
vil fokusere på kinaser, som er mål for de fleste
nye, målrettede behandlingsmetoder, og som vi har
gode modeller for å studere. Håpet her er at vi finner
kinasemutasjoner som gir respons i pasientgrupper der
allerede tilgjengelig målrettet behandling ikke er tatt i
bruk. I tillegg har vi et underprosjekt på etiske, juridiske
og samfunnsmessige aspekter (ELSA), der vi forsker på
helseøkonomiske, etiske og juridiske spørsmål, og har en
aktiv samfunnsdialog, blant annet gjennom åpne møter. Vi
er åpne for flere gode prosjekter, og har sendt invitasjon
om dette til de nasjonale kreftgruppene.
Vi samarbeider med
internasjonale
prosjekter for å
sikre at vi har de
mest oppdaterte
og anerkjente
analysemetodene
8
Sesjon 1: Det store bildet
Sammendrag fra sesjonen
Referent: Professor Eivind Hovig
Opptakten til første sesjon på konferansen var
helseminister Bent Høie, som la stor vekt på at pasienten
nå skulle plasseres tydelig i sentrum i helsevesenet når
nye systemer skulle utvikles. Den første sesjonen, kalt
”Det store bildet”, belyste makroperspektivet for hvilken
betydning de nye teknologiske mulighetene innen DNAsekvensering og utvikling av målrettede legemidler kan
få for morgendagens kreftbehandling.
Først ut var professor Per Eystein Lønning, leder av
Nasjonal Samarbeidsgruppe for medisinsk og helsefaglig
forskning (NSG). Han påpekte at det allerede var tydelig
at noen miljøer var i ferd med å ta inn over seg noen av
de kliniske mulighetene, men at det er viktig å engasjere
klinikere i større grad enn i dag, og å få etablert flere
forskningsprosjekter nær klinikken. Lønning vil bekjempe
flere myter som står i veien for en god forståelse av
hvordan feltet best skal utvikles.
Det er kreftspredningen som dreper, og det er derfor
viktig å undersøke nettopp resistensmekanismer i
spredningsprosessen. En kjerneutfordring for
klinikerne blir da: Hvordan best implementere nye
behandlingsregimer, siden de store behandlingsgruppene
blir borte når hver svulst blir bedre karakterisert, med
hvert sitt mer eller mindre unike sett av forandringer?
Hvordan forstå resistens, immunologiske forhold og
spredningsmønstre i lys av dette, og hvordan møte dette
med adekvat behandling. I sannhet en kjempeutfordring,
og Lønning framhevet til slutt nødvendigheten av rasjonell
behandling basert på kunnskap, heller enn tilfeldig
behandling uten tilstrekkelig forankring i evidens. Han
ser derfor Norsk kreftgenomikkonsortium (NCGC) som et
sentralt ledd i fremme av gode, evidensbaserte metoder.
Leder av NCGC, professor Ola Myklebost, fikk deretter
ordet for å redegjøre for hvordan NCGC er tenkt å fungere
for å bidra til å utvikle en felles plattform til nytte for
klinikkene. NCGC er stiftet av onkologer og forskere, og
inkluderer de større universitetene, Kreftregisteret, og
de samfunnsmessige, etiske og legale aspektene er bakt
inn i plattformen. Videre pekte han også på tilknytningen
til innovasjon og industrisamarbeid. Kombinasjonen av
”gammeldags persontilpasning” og ny teknologi står
i sentrum for arbeidet. Kreftmutasjoner kan oppstå
på samme måte i forskjellige kreftformer, og at det
er sentralt å ekstrahere den kritiske informasjonen
for å identifisere nye behandlingsangrepspunkter. I
slikt arbeid er tverrfaglighet essensielt, og avanserte
Seniorforsker, PhD Leonardo A. Meza-Zepeda
forskningsfasiliteter er helt nødvendige. Men skal nye
metoder komme i klinisk bruk, må de være forankret i
helsevesenet. NCGC bygger opp faglige nettverk med
klinikere involvert fra alle regioner, og pasientstudier
med ulike krefttyper og problemstillinger utvikles, og med
preklinisk aktivitet, bioinformatikk, helseøkonomi og etikk
som ulike delelementer.
Dr. scient. Leonardo Meza-Zepeda, leder av sekvenseringsplattformen som benyttes i NCGC, detaljerte bildet
ytterligere, ved å anskueliggjøre hvordan teknologien
raskt, effektivt og relativt rimelig kan fange opp ulike
typer mutasjoner og andre egenskaper som forandrer
seg ved kreft. Han trakk from de særlige utfordringer ved
sekvensering på kreft, slik som at ikke alle kreftceller i en
svulst nødvendigvis har den samme mutasjonen, og derfor
krever grundigere sekvensering enn normalt DNA. Teknologien er tatt i bruk også klinisk, og er altså i prinsippet
klar til bruk for diagnostiske formål.
I en kort diskusjonsrunde ble det trukket fram at det
er viktig å bygge opp egen kompetanse, heller enn å
sende ting ut av landet, sammen med utfordringen med
å registrere og systematisere all erfaring, for å sikre en
kontinuerlig evaluering.
Tverrfaglighet er
essensielt
9
Sesjon 2: Hva skjer i Norge?
Ny genomikk - klinisk anvendelse
Myelomatose
Professor Anders Waage,
St Olavs Hospital
Myelomatose er sammen med KLL den vanligste kreftsykdommen i blodet med 370 nye tilfeller årlig. Behandlingen har lenge benyttet velprøvde medikamenter som
Melfalan, Cyklofosfamid og steroider, men de siste 15
årene har det kommet 3 nye medikamenter (Thalidomid,
Bortezomib, Lenalidomid) og i løpet av kort tid kommer
det ytterligere 2 nye medikamenter (Pomalidomid, Carfilzomib).
Bortsett fra at det gis forskjellig startbehandling til
pasienter over og under 65 år, er det i dag ingen persontilpasning når det gjelder medikamentell behandling. Alle
får i prinsippet de samme medikamentene til tross for at
det er stor variasjon i forløpet av myelomatose som ofte
blir oppfattet ikke bare som en, men som mange forskjellige sykdommer. Per i dag er det ikke funnet kritiske
mekanismer eller biomarkører som kan danne grunnlag
for individualisert behandling selv om noen kandidater er
identifisert. Dette arbeidet er imidlertid i rivende utvikling.
I undersøkelser er det funnet 11 tilbakevendende
mutasjoner ved langtkommet myelomatose, og det har
blant annet blitt fokusert på mutasjoner i MAP-kinaseveien
(KRAS, NRAS, BRAF) som også finnes ved mange
andre kreftformer. I myelomatose forekommer BRAFmutasjon V600E hos 6 % i våre undersøkelser av 200
benmargsbiopsier. Den muterte klonen varierte mye i
størrelse fra 5 til 100 %. Disse pasientene hadde ikke et
enhetlig sykdomsbilde og hadde samme overlevelse som
de umuterte pasientene. I litteraturen har Vemurafenib
vært prøvd til noen få pasienter med 100 % mutert klon
med god effekt. Behandling mot BRAF-mutasjoner har
ved andre kreftformer ofte gitt kortvarige remisjoner fordi
avbrutt signalering har blitt overtatt av andre signalveier.
Ved myelomatose har remisjon etter BRAF-hemming vart
i minst ni måneder. Det har også blitt klart at det i forløpet
av sykdommen eksisterer i gjennomsnitt fem subkloner,
og det varierer hvilken som er den dominerende. En
klonanalyse i forløpet av sykdommen hos hver enkelt
pasient kan derfor være en vei å gå når vi ønsker å utvikle
persontilpasset medisin.
Ved myelomatose er det også åpenbart andre vesentlige
sykdomsmekanismer enn singel-mutasjoner og
kombinasjoner av disse. Strukturell rearrangering av
gener, kopinummervariasjoner, hypo/hyperdiploiditet
er av stor betydning. Overuttrykk av MYC forekommer
i mange pasienter og hemming av MYC hemmer også
myelomcelleveksten. HGF/c-Met og PRL3 er interessante
Professor Anders Waage
signaleringsmolekyler i myelomatose så vel som i andre
kreftformer. Ingen av disse molekylene er mutert ved
myelomatose, men de er dysregulert og uttrykkes i
forskjellig grad. Disse molekylene påvirker veksten av
myelomceller og er interessante for utvikling av målrettet
behandling.
Det er i dag ingen
persontilpasning
når det gjelder
medikamentell
behandling
10
Sesjon 2: Hva skjer i Norge?
Ny genomikk — klinisk anvendelse
Sammendrag fra sesjonen
Referent: Professor Eivind Hovig
I denne bolken fikk vi en gjennomgang av ulike planer
og prosjekter knyttet til forskjellige kreftformer som er
representert i NCGC, samt spredningsprosessen, som er
sentral i prosjektet MetAction, som er uavhengig av NCGC.
Professor Ragnhild A. Lothe fortalte om arbeid rundt
kolorektalkreft, som også har blitt et satsningsområde på
Oslo universitetssykehus fram til 2018. Det er om lag 3900
nye tilfeller per år i Norge, som i all hovedsak foreløpig
behandles tradisjonelt, med kirurgi og cellegift. Lothe beskrev
utviklingen fra kunnskap om noen få geners betydning til
de nåværende store satsningene, som The Genome Cancer
Atlas (TCGA), der mye informasjon raskt er blitt gjort
tilgjengelig. Men lite av denne molekylære kunnskapen er
i klinisk bruk. Målet er å utvikle mer presise molekylære
markører for å få mer persontilpasset behandling.
gjennom sekvensering.
Til slutt i denne bolken presenterte forsker og kirurg
Kjersti Flatmark strategien i prosjektet MetAction, som er
rettet inn på å foreta faktisk pasientbehandling på et lite
antall pasienter som har utviklet metastastisk sykdom, og
der behandlingsvalg skal gjøres på bakgrunn av DNA-sekvensering. Sekvenseringen har blitt foretatt på en annen
teknologisk plattform enn for NCGC. Det viktigste formålet
med prosjektet er å etablere logistikken når behandlingsvalg blir lagt opp til å være informert av mutasjonsstatus
etter sekvensering. Viktige suksesskriterier blir å kunne
gjennomføre en diagnostikk via den skisserte strategi.
Etablering av tverrfaglige behandlingsgrupper, der tverrfaglig kompetanse sammen holder all kunnskap samlet,
ble også holdt fram. Det blir lagt opp til inklusjon av første
pasient i mai i år.
Så presenterte Dr. Stian Knappskog pågående aktiviteter
i Lønnings forskningsgruppe i Bergen, med vekt på
brystkreft, med litt om ondartet føflekkkreft (melanom).
Et hovedmoment var studier av kjemoresistens og
kreftrisiko i brystkreft, der en så på sammenhengen
mellom mutasjoner og resistens. Dette er et samarbeid
med Sanger Institute i England, der sekvensering av
mutasjoner har blitt utført, og lokal sekvensering for å
bekrefte funn blir gjort i Bergen. Melanommaterialet er det
første som har blitt sekvensert i NCGC-sammenheng, og
målet her er å analysere mutasjonsstatus på samme måte
som i brystkreft. Melanom er den svulsttypen som har flest
mutasjoner per svulst, men det er også stor variasjon fra
pasient til pasient hvor mange genfeil som finnes. I dag
finnes ingen behandling for svulster med en UV-indusert
mutasjonsprofil.
Leukemier ble diskutert i neste innlegg, presentert
av Bjørn Tore Gjertsen. Det finnes flere former for
leukemi, i kroniske og akutte former. Akutte leukemier
har en topp i forekomst i barnealder, og viser en økning
senere i livet. Han viste hvordan kjente kreftformer
der kromosomer hadde blitt skjøtt sammen kunne
behandles, og brukte pasienter med det tidlig beskrevne
Philadelphiakromosomet, som er en skjøt mellom
kromosom nr. 9 og kromosom nr. 22, kan behandles med
småmolekylære inhibitor-legemidler. Han påpekte at
tilknytning til pågående legemiddelutprøving i utlandet var
vanskelig, men han så med stor optimisme på mulighetene
som ble representert ved eksperimentell behandling
basert på informasjon om mutasjoner som kan fås
Professor Ragnhild A. Lothe
Lite av den molekylære
kunnskapen er i
klinisk bruk
11
Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen
Sett fra kreftforskningsinstituttet
Gunnar Sæter
Leder, Institutt for kreftforskning,
Oslo universitetssykehus
Utviklingen innen kreftforskning fremover må ses på en
bakgrunn av en økende mengde kreftpasienter (estimert
33 % økning i Norge innen 2030), en dramatisk økning
i mekanistisk molekylærgenetisk forståelse av sykdommenes natur (med tilhørende targets for målrettet
terapi), og en ytterligere subgruppering av svulstene på
bakgrunn av disse karakteristika.
Få pasienter per gruppe gir nye utfordringer i design
og utførelse av kliniske studier, men gir mulighet for
mer persontilpasset behandling med hjelp av prediktive
biomarkører og direkte angrep på nøkkelpatologi i sykdomsmekanismen. Det sistnevnte gir også håp om større
sannsynlighet for terapieffekt og økt effektstørrelse.
De tilfeller der en enkelt genforandring forblir drivende
for en sydomsutvikling over tid er foreløpig få, og derfor
er effektene som oppnås ved en enkelt forandring
ofte av midlertidig varighet. Utvikling av sekundær
behandlingsresistens er heller regelen, og er oftest
grunnet i nye genforandringer og alternativ patologisk
signalering. I tillegg er antall detekterbare genetiske
forandringer i en svulst ofte svært mange allerede
fra diagnosetidspunkt, og det er vanskelig å skille
nøkkelforandringene fra andre mindre vesentlige som er
resultater av en grunnleggende genetisk instabilitet.
Aktiviteten innen ny medikamentutvikling mot kreft
er formidabel, og i øyeblikket er i underkant av 1000
kandidater i klinisk utprøving. Majoriteten av disse er
målrettede substanser mot spesifikke targets innen
reseptorer, mutasjoner, fusjonsgener og noder i ulike
cellulære signalveier. I tillegg har immunterapi fått en
berettiget renessanse gjennom hemming av ulike checkpoints for immunaktivering samt manipulasjon av effektor
T-celler med innsetting av ulike tumor-rettede reseptorer.
Til tross for denne store aktiviteten er det likevel slik at
mange firmaer og forskningsmiljøer jobber med de samme
targets og substanstyper, og at man gjerne skulle sett en
større grad av bredde og risikovilje.
En annen utfordring kan være en tendens til å holde
vitenskapen kun på et preklinisk nivå over for lang tid,
uten å begi seg i retning av translasjon mot klinikk og
implementering selv om tiden kan være moden for det.
Selv om grunnene til ytterligere avklaring av de basale
mekanismene ofte er gode kan dette også være et
resultat av en form for risikovegring, eller av manglende
samarbeid og kompetanseutveksling som er nødvendig
for å identifisere de gode mulighetene. I praksis resulterer
dette ofte i svært lang tid fra de gode biologiske
konseptene er identifisert til de får noen konsekvens for
pasienten og klinikk, samt mellom institusjoner nasjonalt
og internasjonalt. I et land av Norges størrelse er dette
av overordnet betydning for å være konkurransedyktig
internasjonalt, og institusjonene og universitetene må i
enda større grad legge til rette for slik samhandling.
Kravene til komplementær kompetanse for å lykkes nødvendiggjør nye nivåer for samarbeid og samhandling, både
innad i institusjonene (mellom laboratorie og klinikk), samt
mellom institusjoner nasjonalt og internasjonalt.
Gunnar Sæter, leder ved Institutt for kreftforskning
12
Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen
Sett fra fagmyndighetene
Kjell Magne Tveit
Strategidirektør for kreft,
Helsedirektoratet
Den nasjonale kreftutfordringen er beskrevet i Nasjonal
kreftstrategi 2013-2017 og i Helsedirektoratets
fagrapport: Status, utviklingstrekk og utfordringer på
kreftområdet 2013.
Kreftstrategiens fem målområder er:
- En mer brukerorientert kreftomsorg
- Norge skal bli et foregangsland for gode pasientforløp
- Norge skal bli et foregangsland for kreftforebygging
- Flere skal overleve og leve lenger med kreft
- Best mulig livskvalitet for kreftpasienter og pårørende
Utfordringene
- Pasientantallet. Antall nye pasienter som får kreft forventes å øke med ca. 35% fram mot 2030. Antall pasienter
med prostatakreft ventes å øke mest. Antall pasienter som
lever med en kreftdiagnose forventes å øke enda mer.
- Den medisinske utvikling. Det skjer og vil skje en
rask teknologisk utvikling med nye muligheter for
behandling. Med bakgrunn i kartlegging av det humane
genom og ulike signalveier i cellene utvikles stadig
nye målrettede medikamenter som i økende grad vil bli
tatt i bruk i kreftbehandlingen, og det forventes en mer
persontilpasset behandling basert på genprofiler. Nye
strålebehandlingsteknikker utvikles for å oppnå høyere
presisjon med et gunstigere forhold mellom virkning og
bivirkning. Utvikling av mini-invasiv kirurgi stiller nye krav
til utstyr og operasjonsstuer. Kurativ kreftkirurgi forventes
samlet til færre enheter for å sikre et større pasientvolum
per enhet og kirurg. Palliativ medisin må ha et sterkere
fokus, og kompetanse innen dette felt må utvikles gjennom
hele helsetjenesten. Diagnostikk og behandling vil
framover være multidisiplinære og krever tett samhandling
mellom ulike fagdisipliner og nivåer i helsevesenet.
- Kapasitet og kompetanse. Kreftstrategien peker på
behovet for økt kapasitet og kompetanse innen patologi,
bildediagnostikk og endoskopi, samt innen kirurgisk
og onkologisk behandling gjennom ulike tiltak. Det er
behov for økt utdanning av flere grupper legespesialister,
sykepleiere, stråleterapeuter og medisinske fysikere.
Strategidirektør Kjell Magne Tveit, Helsedirektoratet
- Pasientforløpene. Helsedirektoratet har fått i oppdrag
å utarbeide pakkeforløp basert på de nasjonale
behandlingsretningslinjer, etter dansk modell. Nye og
sykdomspesifikke forløpstider skal etableres og erstatte
dagens normerte forløpstider. Pakkeforløpene skal
implementeres i 2015.
- Den nye pasientrollen. Pasientenes forventninger til
kvalitet, samhandling, opplæring og medbestemmelse skal
legges til grunn i en mer brukerorientert kreftomsorg.
- Prioriteringer. Dagens prioriteringskriterier er:
sykdommens alvorlighet, nytte av helsetiltaket og
kostnader i forhold til nytteeffekt. Hva skal prioriteres
ned? Et nytt prioriteringsutvalg vil komme med innstilling
høsten 2014, og et nytt nasjonalt system for innføring
av nye metoder i spesialisthelsetjenesten vil synliggjøre
prioriteringene.
- Forskningen. Kreftstrategien fokuserer på støtte til norsk,
nordisk og internasjonalt samarbeid om kliniske studier,
forskning hos eldre med kreft og translasjonsforskning
rettet mot å bruke kunnskap om kreftsvulstens egenskaper
i diagnostikk og behandling.
13
Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen
Sammendrag fra sesjonen
Referent: Professor Eivind Hovig
Først ut i dagens siste sesjon var medisinsk rådgiver
for Pfizer Norge, Knut Martin Torgersen. Han slo fast at
industrien forsøker å finne ”gjennombruddsmedisiner”
som åpner mye muligheter, heller enn dem som gir små
forbedringer over eksisterende medisiner, og at det
ikke er en målsetting å ha bare store pasientgrupper for
medisinene.
Dersom alle skal testes på hver sin måte vil det stille
store infrastrukturkrav. Blant områdene som er viktige
å forbedre er medikamentutvikling, klinisk behandling,
pasientengasjement og politiske verktøy for å sette dette i
system. Et viktig poeng er at utviklingen av nye legemidler
nå kan gå mye raskere, helt ned mot fire år. Kreftgenomikk
representerer en mulighet til å foreta et stort sprang ved
å etablere klinisk infrastruktur som kan håndtere den nye
kunnskapen – et systemløft for norsk helsevesen.
Leder for Institutt for kreftforskning, professor Gunnar
Sæter, så på mulighetene og utfordringene som
utviklingen gir for instituttet. Han mente at instituttet
ikke lengre kan være et basalt forskningsinstitutt, men
i større grad må nærme seg translasjonsfeltet, med
økende antall pasienter, økende biologisk forståelse
og oppdeling av mindre pasientgrupper på tvers av
sykdomsgrupper. Han trakk også fram behovet for å
identifisere legemidler med store behandlingseffekter, og
mulighetene for kombinasjonsbehandling. Blant viktige
utviklinger nevnte han den nye æra som er i emning
i immunterapi. Samtidig er det fortsatt utfordringer
knyttet til biologisk kompleksitet, som må løses med
økt samarbeid, og for instituttets del økt vektlegging av
innholdet i begrepet Comprehensive Cancer Center, som
innbefatter at et kompetent senter bør kunne mestre både
de epidemiologiske og kliniske aspekter av kreft.
Deretter lanserte professor Kjell Magne Tveit,
Strategidirektør for kreft i Helsedirektoratet,
fagmyndighetenes perspektiv, og tok utgangspunkt
i direktoratets Nasjonale kreftstrategi 2013-17. Blant
elementene som ble tatt opp var multidisiplinær
diagnostikk og behandling, sikring av tilstrekkelig tilgang
til kompetent personale i ulike yrkesgrupper. Og viktig
var såkalte pakkeforløp, indikatorer for ledd i forløpet,
forløpstider osv. Også han vektla den nye pasientrollen,
med pasienten som en aktivt deltakende aktør, og han
trakk fram utviklingen av et nytt nasjonalt system for
innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten.
Knut Martin Torgersen, medisinsk rådgiver, Pfizer
Han ønsker mer klinisk forskning, mer norsk, nordisk
og internasjonalt samarbeid. Han er særlig engasjert
i argumentasjonen for etablering av en nordisk
kjernefasilitet for klinisk uttesting, fordi nivået i dag er alt
for lavt.
Direktør Bjørn Erikstein ved Oslo Universitetssykehus
avsluttet innleggene i sesjonen. Han startet med å slå fast
at det var viktig å få nasjonal konsensus for å forske på
den utfordringen som ligger i persontilpasset medisin.
Han trakk fram at OUS-forskningen er økende, og også
at det foreligger en strategiplan for morgendagens
kreftbehandling. 11 % av pasientene ved OUS er
kreftpasienter. Stadig flere pasienter lever med kreft,
og dette sammen med at det blir stadig flere pasienter
i regionen, og at de eldre med kreft også blir flere, gjør
dette til en viktig utfordring. De viktigste utfordringene han
trakk fram var knyttet til personvern i sekvenseringens
tidsalder, diagnostisk kapasitet når mange skal
undersøkes med ny metodikk, analysekapasitet og
bioinformatikk. Det blir behov for flere spesialister, og
spesialister i flere fag, når tverrfaglig og multimodal
behandling blir mer dominerende. Han var også helt klar
på at mer persontilpasset behandling betød mer målrettet
behandling, og at dette er en positiv utvikling. Samtidig
mener han også å se at mulighetene for inntjening i
legemiddelindustrien kunne bli mindre i takt med små,
men mange, pasientgrupper.
14
Sesjon 3: Den nasjonale kreftutfordringen
Rundebordsdiskusjon og debatt, ledet av Professor Tom Dønnem
Referent: Overlege Harald Holte
Dagen ble avsluttet med diskusjon blant deltakerne
inndelt i 10 ulike grupper etterfulgt av paneldebatt med
deltakelse av de fire foregående foredragsholdere.
Paneldebatten ble ledet av professor Tom Dønnem,
Universitetssykehuset Nord-Norge, og han la opp til
diskusjon av følgende punkter blant deltagerne:
1. Hvilke fordeler har vi i Norge for å bli gode på
persontilpasset kreftbehandling basert på gensekvensering?
2. Hvilke utfordringer har vi?
3. Løsninger – forslag til gode strategier for at kreftgenomikk skal bli godt integrert i klinikk og forskning.
Følgende spørsmål ble besvart av panelet:
- Spørsmål: Hva ser dere som de viktigste faktorer for
implementering av persontilpasset kreftbehandling?
Svar: Det ble fremhevet at etablering av multidisiplinære
forskningsteam står sentralt; med deltakere av klinikere
(onkologer og kirurger), patologer, radiologer, statistikere
og molekylærbiologer for å få en felles forståelse.
forskning i økende grad. Andre momenter som ble trukket
frem: bedret informasjonsteknologi, nytenking blant legene
— integrering av forskning i klinisk drift i økende grad
— og realisering av Kreftregisterets kvalitetsregistre. De
strenge personvernreglene i Norge i forhold til andre land
ble fremhevet som en hemsko.
- Spørsmål: Det som har vært debattert i dag er først og
fremst sekvensering av tumor, men hva med sekvensering
av vertens genom og etiske problemstillinger rundt
dette? Risiko for kreft samt omsetning av legemidler,
inkludert cytostatika, er i stor grad avhengig av vertens
genom. Hvilke problemstillinger reiser dette rundt
gensekvensering?
Svar: Det ble fremhevet at prosjektene gjennom NCGC
ønsker å kartlegge mutasjoner og andre endringer i
eksomet til tumor og ikke kimbanen. Dersom vi skal
sekvensere og bearbeide statistisk kimbanesekvensene
hos pasientene står vi overfor utfordringer som foreløpig
ikke er fullt avklart. Professor i medisinsk etikk, Jan Helge
Solbakk, tok til orde for å spørre pasientene spesifikt om
hvordan de ser på disse problemstillingene da dette i stor
grad ikke er kjent.
- Spørsmål: Helsedirektoratets fagrapporter inneholder
fine ord med fine intensjoner, men hvordan skal dette
settes ut i livet? Blir det tildelt ekstra ressurser?
Svar: Strategidirektør Kjell Magne Tveit svarte at en ny
fagrapport vil ta for seg praktisk omsetning av mål for
kreftsatsingen. Det vil bli lagt vekt på ”pakkeforløp” for
en rekke ulike kreftdiagnoser med hensyn til forbedret
logistikk og kvalitetssikring i utredning og behandling.
Likeledes vil utvikling av kompetanse på ulike hold,
utdanning og infrastruktur bli vektlagt. Tveit mente at
fagmiljøene fremover bør slutte seg til internasjonale
kreftorganisasjoner som EORTC for gjennomføring av
klinisk forskning. Helsedirektoratet vil også støtte klinisk
forskerinitierte studier fra egne rekker.
- Spørsmål: Hvordan omsette kunnskap til klinisk praksis?
Svar: Direktør Erikstein, OUS fremhevet at det er
økende overføring fra Helse Sør-Øst til forskning ved
eksempelvis OUS, og sammen med ekstern finansiering
utgjør forskningsmidler ca. 10 % av driftsbudsjettet
ved sykehuset. Midlene burde kunne tilgodese klinisk
Professor Tom Dønnem
Hvordan omsette
kunnskap til klinisk
praksis?
15
Sesjon 4: Felles ansvar
- hvordan får vi det til?
Bass Hassan og erfaringene fra Oxford
Referent: Professor Kjetil Søreide,
Stavanger universitetssykehus
Dag 2 på Losby-møtet fokuserte på hvordan kreftgenomikk kan trekkes inn i klinisk nytte og det felles
ansvar som må til for å virkeliggjøre dette til beste for
pasientene. Det var således betimelig og nyttig å høre
førstehåndserfaringer fra en kliniker og forsker som
leder an innen sitt felt på dette området.
I foredraget ”Experiences in use of cancer genomics
data in our clinic» ledet professor Bass Hassan, Oxford
University tilhørerne gjennom en halvtime basert på egne
erfaringer med individtilpasset behandling i praksis. For
pasienter med metastatisk sykdom og respons på målrettet behandling er den kliniske realitet likevel skuffende
da resistensutvikling kommer før eller siden, og fører til
progresjon i sykdomsforløpet.
Med kliniske eksempler hentet fra pasienter med
metastatiske sarkomer så ble problemet med å forstå
utvikling av resistens i svulster belyst. Selv i relativt enkle
kreftformer og sarkomer som gastrointestinale stromale
svulster (GIST; drevet hyppigst av mutasjon i c-KIT
genet) så er en rekke kliniske-patologiske variabler (som
størrelse, eller perforasjon av tumor) betydelig sterkere
prognostiske faktorer enn hva den genetiske informasjon
gir (som bl.a. variasjoner i muterte gener av tyrosinkinase reseptorene).
Dette peker på vanskeligheten med å forstå kreftbiologien
for selv ”enkle” genetisk sammensatte svulster. Selv med
samme mutasjon som utgangspunkt, kan det kliniske
forløpet være helt forskjellig. Hvorfor det er slik har vi
lite eller ingen god forståelse av i dag. Nyere data viser
imidlertid at genomisk undersøkelse av gener man ikke
hadde sett relatert til GIST prognose har gitt overraskende
funn, noe som peker på genomets kompleksitet og
vanskeligheten med å trekke faste slutninger utfra dagens
biologiske forståelse av kreftsykdommen.
Hassan påpekte betydningen av hver enkelt tumors unike
identitet, den intratumorale polyklonalitet og den (per
dags dato) dels mislykkede tilnærmingen med å hemme
enkelte signalveier, hvor resistens utvikles via sideveier.
Hassan pekte på viktigheten av å flytte den molekylære
stratifiseringen og terapiforsøkene til tidligere stadier av
tumor, i motsetning til dagens kliniske modell i senstadiet
av metastatisk sykdom. Dette for å kunne vise større
effekt og potensielt øke andelen kurable pasienter.
Oppsummeringsvis viste han til den nye
institusjonsbaserte strukturen i Oxford, hvor nye
institutter for ”Big Data”, ”Target Discovery” og ”Precision
Cancer Medicine” skal muliggjøre befolkningsanalyser på
genomnivå for økt overlevelse. Med bevilgninger på 256
mill GBP (= 2.6 milliarder NOK) investert i satsningen er
det grunn å tro at mulighetene for å lykkes er tilstede.
Selv med samme
mutasjon som
utgangspunkt, kan
det kliniske forløpet
være helt forskjellig
Professor Bass Hassan, Oxford University
16
Sesjon 5: Pasientenes interesser
Personlig tilpasset behandling - pasientenes perspektiv
Jannikke Ludt, Seksjonssjef forskning, Kreftforeningen
Det er et faktum at med dagens metoder og verktøy for
diagnostikk, er det omlag 1 av 3 medikamentelle behandlinger som virker. 2 av 3 medikamentelle behandlinger
virker ikke. I hvert fall ikke på kreften. Den virker på
pasienten. Dette er krevende behandling som kan ha stor
effekt for den enkelte, gjennom bivirkninger og bekymring for senskader. Og kanskje utsetter den en virksom
behandling.
Dette har store kostnader — for samfunnet — men ikke
minst for den enkelte pasient.
Det er først og fremst dette perspektivet som gjør at
Kreftforeningen har engasjert seg spesielt i personlig
tilpasset behandling.
En del av bildet er også at pasienter kan få en tung
behandling, også radikal, for å minke risikoen for
tilbakefall. Og det minker risikoen for tilbakefall. Prisen
er at mange får tung behandling, selv om de aldri ville fått
tilbakefallet. I noen settinger vil kanskje én av ti ha behov
for den ekstra behandlingen, mens alle ti vil få den. Vi
aner ikke hvem som faktisk trengte den, dette er statistisk
beregnet. Men vi vet at ni av ti nok ikke trengte det. Mange
må betale kostnaden for å redde den ene, som virkelig
trengte behandlingen.
Noen pasienter har så saktevoksende kreftsykdom og
får det så sent i livet, at det ikke krever behandling.
Andre, med tilsynelatende samme sykdom, får utvikling
av aggressiv sykdom, og burde fått kraftig livreddende
behandling tidligst mulig. Tidspunktet når man kan skille
den ene fra den andre er for sent for å redde den som
hadde aggressiv sykdom. Man har ikke verktøy for å skille
mellom disse pasientene tidlig nok. Derfor får mange tung
behandling som de ikke trenger. Noen får ikke tidlig nok
den behandlingen de faktisk trengte.
Slik er det også for forebyggende tiltak, som screening.
Vi vet at screening redder mange menneskeliv. Vi vet
også at den skaper kreftpasienter. Mennesker blir
pasienter uten at de noen gang ville stiftet dette uønskede
bekjentskapet med helsevesenet. Men så sluses de altså
inn i helsevesenet, gjennomfører tøff behandling, og vil for
alltid ha ettervirkningene av behandlingen og det å være
kreftpasient. Familier gjøres til pårørende.
Det er ikke mulig, med dagens metoder, å forutsi hvilken
behandling som vil virke best for hvem, hvem som ikke
trenger den tyngste behandlingen, og hvem som aldri
ikke vil merke sin begynnende kreftsykdom. Man har bare
statistikk på gruppenivå og grad av sannsynlighet å støtte
seg til. Derfor behandles mange for mye.
Jannikke Ludt, Seksjonssjef forskning, Kreftforeningen
Det er ikke mulig, med
dagens metoder, å
forutsi hvilken
behandling som vil
fungere best for hvem
17
Sesjon 6: Unge forskere og klinikere
Patologiperspektivet
Hege Giercksky Russnes MD, PhD
Consultant, pathology/post doc
Patologifaget har sin basis i histopatologisk undersøkelse av
vev fra svulster. Representativt vev prosesseres og støpes
inn i parafin (FFPE, formalin-fiksert, parafin-innstøpt vev)
for deretter å skjæres i mikrometertynne snitt.
Etter farging vil en erfaren patolog vurdere celletyper,
vevsarkitektur og cellenes modningsgrad samt atypi.
I de siste tiår har man tatt i bruk tilleggsanalyser for å
vurdere molekylære endringer. De mest brukte teknikkene
er immunhistokjemi (IHC, vurdering av protein uttrykk),
fluorescens in situ hybridisering (FISH, DNA kopitall)
og cytogenetikk (større strukturelle DNA endringer
slik som tap, amplifikasjoner og translokasjoner). Etter
årtusenskiftet har de fleste større patologiavdelinger
etablert egne laboratorier for molekylærpatologi. Her
benytter man sekvenseringsmetoder eller PCR baserte
metoder for å detektere små mutasjoner slik som
enkeltbasesubstitusjoner, indels og kjente translokasjoner.
Leukemidiagnostikken har vært blant de første
kreftformene hvor patologisk vurdering som inkluderer
molekylære markører er helt nødvendig. Initialt gjøres
morfologisk vurdering (mikroskopi) av blodutstryk og/eller
benmargsbiopsi. Deretter gjøres IHC eller flowcytometrisk
undersøkelse for å vurdere cellenes fenotype. Ettersom
hvilken hovedgruppe en leukemipasient faller inn under,
vil det kunne bli utført både cytogenetikk og ulike
molekylærpatologiske tester for å påvise genomiske
endringer. Alle analysesvar blir sammenhold med kliniske
opplysninger, og klassifiseringen vil inneholde både
prognostisk og prediktiv informasjon. I tillegg vil man
kunne finne tumorspesifikke forandringer som kan brukes
som oppfølgingsmarkører under og etter behandling for å
vurdere terapirespons og eventuelt fange opp tilbakefall.
Ved de nye sekvenseringsmetodene som baserer seg
på ”massiv parallell sekvensering” kan man analysere
hele genomet i en prøve eller utvalgte deler (målrettet
sekvensering). Dette gir nye muligheter når det gjelder
molekylærpatologi ettersom det erstatter mange
tidkrevende enkeltanalyser. Metoden er på vei inn i
diagnostikk, men metoden skaper artefakter som man må
være oppmerksomme på og bioinformatiske verktøy er
fortsatt krevende. I tillegg ”risikerer” man nå å få påvist en
rekke mutasjoner som man ikke kjenner betydningen av i
behandlingsammenheng. Ettersom tusenvis av kreftgenom
nå sekvenseres i større og mindre konsortier forventes
det at slike utfordringer vil bli løst.
Hege Giercksky Russnes MD, PhD, consultant, pathology/post doc
Vi vet at de fleste svulster har intra-tumor heterogenitet
i større eller mindre grad; celle-til-celle variasjon
enten fenotypisk (proteinuttrykk) eller genomisk (DNA
forandringer). I en studie av brystkreftpasienter som
fikk neo-adjuvant Herceptin (målrettet behandling mot
HER2 proteinet) undersøkte vi både proteinutrykk og
genkopi antall av HER2 ved hjelp av en in situ metode
(ImmunoFISH). For flere av pasientene som ikke hadde
komplett respons fant vi mindre sub-populasjoner av
celler før behandling uten disse forandringer, etter
behandling dominerte de svulsten. Sett fra en patologs
ståsted kommer det til å være viktig å integrere den
molekylære viten man får med histomorfologisk kunnskap.
I nær fremtid kommer to forhold til å være spesielt viktig;
metoder må være sensitive nok til å fange opp selv
små sub-populasjoner og informasjon fra histopatologi,
fenotyping og molekylærpatologi må sammenholdes
med både molekylærbiologisk og klinisk kunnskap.
Mye av dagens avanserte kreftbehandling er definert
som utprøvende, og moderne kreftomsorg vil kreve
dedikerte fora med tverrfaglig kompetanse innen både
kreftforskning, diagnostikk og behandling.
18
Sesjon 6: Felles ansvar
- unge forskere og klinikere
Perspektiver fra unge forskere
og klinikere.
Referent: Professor Elin Mortensen
Genombiolog Dr. Rolf Skotheim innledet med å glede
seg over at både helseministeren og andre politikere
møtte og lovet at det skulle satses mer på molekylær
kreftdiagnostikk.
Skotheim brukte blant annet utvikling av testikkelkreft
som eksempel på hvordan man kan studere molekylære
mekanismer i kreftutvikling. En hypotese var at
mutasjoner ved testikkelkreft dannes embryonalt og funn
av samme mutasjoner i begge testiklene ved kreft ville
bekrefte dette. Dette viste seg ikke å være tilfelle.
Men det er flere nivåer av kompleksitet i dette feltet. Man
må vite om en mutasjon virkelig uttrykkes og proteiner
er ikke så lette å studere. RNA viser det som faktisk
uttrykkes i cellen. Vi trenger altså RNA-informasjon for å
se om muterte gener faktisk er uttrykt.
Skotheim har arbeidet med translokasjoner og har
sammen med andre funnet noen sjeldne men “targetable”
funksjonsgener ved dybdesekvensering. Utfordringen er
at disse genene også finnes i friske celler. Dette gjør det
hele mer komplisert og interessant!
Skotheim avsluttet med å understreke at tverrfaglig
kompetansebygging er vesentlig for denne diagnostikken i
fremtiden.
Dr. Hans Petter Eikesdal snakket om utfordringene med å
være i skjæringspunktet mellom kliniker og forsker. Det å
drive med klinisk forskning fører til merarbeid for mange i
helsevesenet og man ”føler seg som et hår i suppen”.
I tillegg kommer det oppslag i media som skaper håp for
pasienter. Klinikere får da spørsmål fra pasienter som vil
inn i studier og han påpekte at forskere har et ansvar for
å gi edruelig informasjon. Presseoppslag er likevel viktig
fordi de skaper entusiasme for forskning.
Han poengterte også at Norge er et lite og dyrt land å
drive kliniske studier i. Vi må derfor være på tilbudssiden
for å kunne delta i kliniske studier Eikesdal poengterte
også kompleksiteten i dette feltet. Hans egen forskning
er fokusert på det vi tidligere kalte Junk DNA den ikkekodende delen av genomet. PseudoPTEN er et transkript
(kalt ”endogenous competing RNA”= ceRNA) som ikke
koder for et protein, men som kan binde opp mikroRNA og
gjennom det hindrer at mRNA for tumorsupressoren PTEN
brytes ned.
Hvorfor fungerer ikke persontilpasset behandling?
Eikesdal kom inn på tumorheterogenitet som en stor
utfordring. En tumor er dannet av flere kloner med ulike
mutasjoner. Han illustrerte dette med et eksempel fra en
studie hvor det ble funnet 48 personer med en genfeil
som kunne behandles men bare 3 % av pasientene hadde
utbytte av behandlingen. Han avsluttet med å si at han tror
flere ting vil endre seg. Nå har vi billig diagnostikk og dyr
behandling, men i fremtiden kan det bli dyr diagnostikk og
billig persontilpasset behandling.
Tverrfaglig
kompetansebygging
er vesentlig
Dr. Hans Petter Eikesdal
19
20
21
Nasjonal kreftsatsing: Behandling basert på svulstens genfeil
Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet
Institutt for Kreftforskning, Montebello
Seksjon for Tumorbiologi
Postboks 4953 Nydalen
0424 Oslo
Du kan lese og laste ned alle foredragene fra konferansen på
http://www.kreftsatsing.no/presentasjoner-fra-konferansen/
22