1. No category

Kunskapsakuten/
De flesta män drabbas av godartad prostataförstoring, BPH. Långt
ifrån alla får problem och behöver därför ingen behandling. För
de andra forskas det bland annat på ett nytt specifikt läkemedel som
injiceras direkt i prostata.
science photo library
BPH
Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till
spaning vid forskningsfronten. Varsågod!
alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras.
LmV. ➥
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december 2011. / 1
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront
förstorad prostata
drabbar sex av tio män
De flesta män kommer att drabbas av en förstorad prostata under sin livstid, men det är långt
ifrån säkert att det kommer att orsaka några
problem. Endast en av tio 60-åringar behöver
läkemedelsbehandling trots av sex av tio har
­förstorad prostata. Och det är tur eftersom
dagens läkemedel har en relativt blygsam effekt.
Ett år efter insättandet har cirka hälften avbrutit
behandlingen, efter två år har två tredjedelar slutat.
Sannolikt är det endast 10 – 20 procent av patienterna som har någon riktig nytta av behandlingen,
men dessa individer går inte att identifiera i förväg.
I BILD. Två krymper prostatan, en dämpar urinträngning
5-alfa-reduktashämmare
Finasterid (Proscar) och dutasterid (Avodart) hämmar enzymet 5-alfa-reduktas som katalyserar
omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron. Prostatakörtelns tillväxt är testosteronberoende och dihydrotestosteron har en mycket högre affinitet till androgenreceptorn i prostata
jämfört med testosteron. Vid blockering av bildningen av dihydrotestosteron fås en 20-procentig
minskning av prostatans volym, 15–20 pr
procents
rocents ökat urinflöde och 30 procents
p
minskning av
symtomen. Effekten kommer dock långsamt
långsa
amt och full effekt uppnås förs
st efter se
x månader. Bäst
först
sex
effekt fås vid påtagligt förstorad prostata (> 40 ml). Patienterna kan drabbas av sexuella biverkningar som impotens, minskad libido och onormal ejakulation. Biverkningarna är oftast reversibla.
RÖ
CH3 OH
CH3
O
O
5-alfa-reduktashämmare
HH
R
IN
RÖ
TA R M
ND
FÖRSTORAD
PROSTATA
UR
IN
CH3 OH
CH3
Ä
Ä
ND
UR
NORMAL
PROSTATA
Dihydrotestosteron
URIN
N
TA R M
URINBLÅSA
Testosteron
R
Acetylkolin
svenska grafikbyrån
URIN
Alfa-1receptorblockerare
Alfa-1-receptorblockerare
Terazosin (Sinalfa), alfuzosin (XatralOD)
och doxazosin (Alfadil BPH), blockerar
alfa-1-receptorerna i prostatans glatta muskulatur vilket gör
att musklerna slappnas av. Det leder i sin tur till att urinflödet
ökar och symtomen minskar med cirka 30 procent. Effekten
upplevs redan inom något eller några dygn oavsett prostatas
storlek. De vanligaste biverkningarna är nästäppa, yrsel, trötthet
och blodtrycksfall vid hastig uppstigning. Biverkningarna är
reversibla och ofta övergående vid fortsatt behandling.
2
Antikolinergika
Muskarinreceptor
Antikolinergika
Tolterodin (Detrusitol), och solifenacin
(Vesicare), är muskarinreceptorantagonister och
kan provas vid överaktiv blåsa. Kontraktion av urinblåsans muskel
(detrusor) styrs främst av kolinerg stimulering av parasympatiska
receptorer (muskarinreceptorer) på den glatta muskelcellens yta.
Muskarinreceptorer av typerna M2 och framför allt M3 anses ha störst
betydelse för blåskontraktionen. Behandlingen har ingen effekt på de
övriga symtomen. Vanliga antikolinerga biverkningar är muntorrhet,
dyspepsi och minskat tårflöde. Kan även orsaka urinretention.
/Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december 2011.
LmV.
bph
Fakta. Orsak bakom förstorad prostata
De typiska symtomen är svårigheter att börja kissa, svag
stråle, ofullständig blåstömning, efterdropp och frekventa
urinträngningar, dag som natt.
Problemen kallas med ett
gemensamt engelskt namn
för »lower urinary tract symptoms«, förkortat LUTS.
Även om det kallas godartad
eller benign, kan en obehandlad
symtomgivande prostata-
Med stigande ålder bildas små
godartade adenom av körtelvävnad och glatt muskulatur
i prostatakörteln. Dessa adenom kan växa till sig utan att
det är frågan om cancer och
resultera i en så kallad godartad prostataförstoring, eller
benign prostatahyperplasi,
BPH. En förstorad prostata
kan leda till förträngningar av
urinröret som hindrar flödet.
förstoring orsaka en allvarlig
urinretention som kan skada
njurarna och i värsta fall vara
livshotande.
Tillväxten av prostata sker bland
annat genom en ökning av glatt
muskulatur och tillväxten av
körtelcellerna är testosteronberoende. Båda dessa faktorer
utnyttjas vid läkemedelsbehandling, se läkemedelsguiden
i grafiken.
Differential­
diagnoser
Symtomen vid sjukdomar
i urinblåsan är mycket lika.
Ett antal viktiga diagnoser
bör därför uteslutas innan
behandling påbörjas:
Prostatacancer, utesluts
med mätning av prostataspecifikt antigen, så kallat
PSA-värde.
Urinvägsinfektion, utesluts
genom normal urinsticka.
Alternativ till
läkemedelsbehandling
60 %
av 60-åringarna drabbas
av prostataförstoring,
men endast …
10 %
… av fallen behöver behandling.
Storlek sällan
kopplat till
besvär
Tillväxt av prostatakörteln
startar hos vissa män redan
i 30-årsåldern och i 60-årsåldern har sex av tio män en
prostataförstoring. Men endast
en av tio behöver behandling.
Det är en mycket dålig korrelation mellan storleken på
prostata och förekomsten av
besvär. Det finns män med en
ordentligt förstorad prostata
som är helt symtomfria medan
andra med endast en måttligt
förstorad körtel kan ha stora
besvär. Därför överges alltmer
benämningen prostatahyperplasi – prostataförstoring – till
förmån för prostataobstruktion
– prostataförträngning – som
bättre beskriver det tillstånd
som behöver behandlas.
LmV. Naturläkemedel
Enligt en färsk SBUundersökning finns det
visst vetenskapligt stöd
för att behandling med
naturläkemedel, eller växtbaserade läkemedel, har
effekt vid benign prostatahyperplasi. Det handlar
då om medel som innehåller beta-sitosterol, som
utvinns ur bland annat
vegetabiliska oljor och
sädesslag, urtica, som
utvinns ur brännässlor och
serenoa repens, från amerikansk dvärgpalm. Enligt de
studier som SBU analyserat skulle de växtbaserade
läkemedlen har en likvärdig,
eller till och med lite bättre,
effekt som de vanliga läkemedlen.
Mindre invasiva
metoder
Istället för kirurgi används
ibland metoder som innebär ett mindre eller inget
ingrepp alls, som transuretral mikrovågsterapi,
TUMT, transuretral nålablation, TUNA eller interstitiell laserbehandling.
Principen med alla dessa
tekniker är att värma upp
vävnaden i prostata för att
orsaka värmekoagulation
eller nekros av glatt muskulatur, vilket minskar
tonus i prostatakörteln. Effekten är
generellt något
mindre än
vid kirurgiska
ingrepp.
Blåscancer, osannolikt om
urinsticka inte visar blod i urinen. Om blod kan ses i urinen
(makroskopisk hematuri)
ska patienten remitteras till
urolog.
Neurogen blåsrubbning,
sjukdomar som stroke,
Parkinson, MS och andra
neurologiska sjukdomar ger
ofta upphov till trängningsbesvär. Utesluts genom
undersökning.
Kirurgi
Den vanligaste
typen av operation är så
kallad transuretral resektion av prostata, TURP,
där operationen sker
genom urinröret. Ingreppet är mycket effektivt
med förbättrat flöde och
minskade besvär, men
mellan 40 och 85 procent
av patienterna får dock
besvär med ejakulationen
efteråt. Risken för impotens är dock liten.
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december 2011. / 3
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront
LMV ställde sex frågor till Ralph Peeker, professor i urologi vid Sahlgrenska
universitetssjukhuset i Göteborg.
»Endast en liten andel av de med
problem söker vård«
Vilken är den största utmaningen när det gäller att
behandla benign prostatahyperplasi?
- Det svåraste är att välja rätt
patient. Vi har bra metoder för
att behandla, men vi måste välja
rätt patient till rätt metod. Gör
vi det så är behandlingen både
etablerad och mycket effektiv.
Men väljer vi fel patient eller fel
metod så blir det dåligt, det kan
till och med bli sämre än vad det
var innan.
- Även om patienten har
besvär och har en förstorad
prostata så behöver symtomen
inte bero på den förstorade prostatakörteln. Han kan ha besvär
av något annat som yttrar sig i
stort sett likadant. Och det kan
låta lätt att ta reda på det, men
det är det inte.
SBU konstaterade nyligen att
det finns en ganska stor variation i hur mycket behandling
som erbjuds i olika landsting,
både när det gäller läkemedel
och kirurgi. Vad beror det på?
- Det har väldigt mycket med
lokala traditioner att göra som
kan vara svåra att få bort. Men
jag leder nu en grupp för att ta
fram nya nationella riktlinjer,
samtidigt som jag hoppas att
SBU-rapporten ska få genomslag
i stora delar av Urologsverige.
I pipeline:
Sex framtida
sätt att be­
handla BPH
4
SBU-rapporten visar också
att ett antal naturläkemedel
har likvärdig, eller till och med
bättre, effekt jämfört med
vanliga läkemedel. Är naturläkemedel något du rekommenderar dina patienter?
- Nej, det kan jag aldrig göra.
Men om en patient som själv tar
något av de aktuella naturläkemedlen frågar mig om han kan
fortsätta så säger jag att det går
bra. Men jag tycker nog inte att
man ska säga att naturläkemedel är lika bra som läkemedel
utan lika dåliga. Det är dock
lite svårt att jämföra effekterna
eftersom studierna för naturläkemedlen ofta är små medan
studierna för de godkända läkemedlen är stora och välgjorda
och visar tydligt en effekt – som
dock är synnerligen måttlig.
För vissa patienter är den förbättringen tillräcklig, men har
patienten svåra besvär så räcker
det inte.
Rätt metod till rätt patient är svårare än det låter, enligt Ralph Peeker.
det. Många tror nog att det är en
naturlig del av åldrandet som
man får leva med, eller att det
ändå inte finns något man kan
göra åt det.
mera lyckas vi nästan alltid bota
dessa män, men förr i tiden dog
män av detta.
Får alla som behöver läkemedelsbehandling eller finns det
en underbehandling? Vad beror den i så fall på?
- Den forskning som finns tyder
på att det är en underbehandling på grund av att det bara är
en liten fraktion av de män som
har vattenkastningsproblem
som verkligen söker vård för
Kan benign prostatahyperplasi
utvecklas till prostatacancer
eller någon annan allvarlig
sjukdom?
- Benign, eller godartad, betyder i detta sammanhang bara
att det inte är fråga om cancer
och det kan heller inte utvecklas
till prostatacancer. Men obehandlad kan sjukdomen leda
fram till ett livshotande urinstopp, vilket ger en påverkan på
njurarna så patienten får njursvikt och dör av urinförgiftning,
eller svåra infektioner med
blodförgiftning och chock. Nu-
Hur kan det vara så dålig koppling mellan storlek på prostatakörteln och förekomsten av
symtom?
- Prostatakörteln har väldigt
olika vävnadssammansättning
hos olika personer. Det kan vara
stor skillnad mellan bindvävsstroma och epitelceller och en
hel del andra celltyper. Vissa
har en bara lite förstorad körtel som ändå kan vara väldigt
sammandragen och orsaka en
förträngning som kan kräva
operation, medan andra kan ha
en halvkiloskörtel utan att den
ger besvär. Men det är lite av ett
mysterium.
NX1207
Oklar mekanism, men stimulerar apoptos. Ges som en
enstaka injektion direkt i prostatakörteln. Bättre effekt än
dagens läkemedel utan deras
biverkningar. Effekten har hittills
hållit i över sju år. I fas III.
Gonadotropinmodulerare
Cetrorelix, elagolix, ozarelix,
teverelix och degarelix. Minskar hypofysens frisättning av
luteiniserande hormon som
minskar mängden testosteron
vilket minskar prostatakörteln.
I fas II-III.
PRX302 – PSA-aktiverat
protoxin
Injiceras direkt i prostatakörteln
och aktiveras av prostataspecifikt antigen på plats. Toxinet
dödar celler i prostata vilket
leder till en minskad körtel.
I fas II.
×
/Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december 2011.
LmV.
bph
Ny substans kan
förändra prostatabehandlingen
En ny substans i fas III verkar
ha potential att kunna ersätta
en del av de kirurgiska behandlingarna samt en stor del av
dagens läkemedelsbehandling
– om den håller vad den lovar.
I
sin genomgång av behandlingen av godartad prostataförstoring med avflödeshinder från september i
år lyfter Statens beredning för
medicinsk utvärdering, SBU,
fram den stora skillnaden i effektivitet mellan läkemedel och
behandling med kirurgi eller
mindre invasiva metoder. Läkemedlen har endast en bråkdel
av effekten jämfört med de båda
andra metoderna, men biverkningsrisken gör att de kirurgiska
metoderna ändå bara används i
de svårare fallen.
Ändå menar Olof Akre,
docent och läkare vid urologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset och vetenskaplig
sekreterare i Svensk urologisk
förening, att utrymmet för nya
läkemedel inte är så stort.
– Vi har i dag två principiellt
olika läkemedelstyper som ofta
utan besvärande biverkningar
skjuter behovet av kirurgisk behandling på framtiden och som
sannolikt har varit en viktig orsak till minskningen av antalet
operationer de senaste 20 åren,
säger han.
För att ett nytt läkemedel ska
kunna ta en plats måste det kun-
Fosfodiesteras-hämmare
Tadalafil, vardenafil, sildenafil
och udenafil relaxerar den
glatta muskulaturen i prostata.
Studierna har hittills visat högst
varierande resultat. I fas II-III.
LmV. na uppvisa en både snabb och
bättre effekt och dessutom ha
färre och mildare biverkningar
än dagens mediciner, menar
Olof Akre.
Och ett möjligt sådant preparat finns i pipeline. Det handlar
om substansen som ännu bara
kallas NX1207.
NX1207 injiceras d
irekt i prostata utan behov av bedövning
och stimulerar den programmerade celldöden, apoptosen, vilket krymper prostata. Långtidsdata av ett mindre antal patienter som har följts i ännu så länge
sju och ett halvt år visar att en
enda injektion fortfarande håller
förträngningen borta. Dessutom
har behandlingen varit i princip
fri från biverkningar hittills.
– NX1207 ser spännande ut.
Det som är tilltalande, vid sidan
av effekt och biverkningsprofilen, är att det är en lokal behandling vilket minskar risken för
systemiska biverkningar. I och
med att behandlingen verkar
lättadministrerad och kan ges
direkt på mottagningen har den
potential att slå, säger Olof Akre.
– Om det håller i fas III så finns
chansen att behandlingen kan
stå sig väl i konkurrensen med
både den kirurgiska och den
medicinska behandlingen. Men
först måste den godkännas. Det
finns ju gott om exempel på väldigt lovande substanser som har
kommit så här långt och ändå
Progestagener
Allyloestrenol och klormadinonacetat. Anti-androgener
som minskar testosteronproduktionen och får prostata att
minska. Allyloestrenol är godkänt mot BPH i Japan. Oklar fas
i Europa.
TEST. Fyra frågor om BPH:
1
Två av läkemedlen påverkar prostatas storlek, men på helt
olika sätt. Hur då?
2
Även om BPH är en godartad sjukdom kan det leda till
allvarliga problem. Vilka?
3
Varför är det så dålig koppling mellan storlek på prostatakörteln och förekomsten av symtom?
4
Kan BPH utvecklas vidare till cancer?
Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten!
Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit
slutat på soptippen, säger han.
Men om NX1207 inte håller
hela vägen så finns det mer i
pipeline. I fas II ligger PRX302,
ett protoxin som aktiveras av
prostataspecifikt antigen. Det
injiceras också direkt i prostatakörteln och det aktiverade toxinet tar sedan död på cellerna
runt omkring sig.
– Effekten ser klart bättre ut
än för de nu använda läkemedlen och biverkningarna anges
som milda till måttliga, vad nu
det innebär. Det kan också ges
direkt på mottagningen vilket
gör att det är enkelt att hantera,
säger Olof Akre.
Övriga substanser i pipe-
line menar Olof Akre sannolikt
är mindre intressanta. Till dem
hör gonadotropinmodulerarna
som är så kallade luteiniserande
hormon-frisättande hormonantagonister som alltså minskar mängden luteiniserande
hormon från hypofysen, vilket
i sin tur minskar produktionen
av testosteron. Men risken för
biverkningsproblem med en sådan substans är sannolikt stor.
– Om man börjar reglera
könshormonbalansen i hypofysen finns risk för ganska elaka
biverkningar som humörpåverkan, bröstförstoring och smärta
i bröstkörtlarna, säger Olof
Akre.
En liknande invändning har
han mot progestagenerna.
– Vi ska komma ihåg att
godartad prostataförstoring är
just en godartad sjukdom och
då blir kraven på biverkningsprofilen hårda. Om prostatabesvären blir för stora så finns
dessutom alltid den kirurgiska
behandlingen att ta till. Historien har lärt oss att man bör
vara försiktig med att behandla
godartade sjukdomar genom att
reglera hormoner, säger han.
×
Botulinum toxin A
Den exakta mekanismen är
okänd, men botox relaxerar den
glatta muskulaturen i överaktiva
blåsor och lindrar på så sätt
symtomen. Alternativ till antikolinergika och används redan
off label. I fas III.
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december 2011. / 5