Kunskapsakuten/ Smärtlindring går som en röd tråd genom hela vården, från apoteks disken till intensiven. Behandlingsarsenalen är bred, ändå får många inte rätt smärtlindring. Kunskapsakuten guidar dig igenom våra vanli gaste smärtläkemedel och konstaterar att det är skralt i pipeline. BILD: science photo library a t r ä m S Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till en spaning vid forskningsfronten. Varsågod! alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras. LmV. ➥ Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2011./ 1 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront SMÄRTSAMT VANLIGT Smärta är ett av de allra vanligaste symtomen hos människan. Mellan 35 och 50 procent av befolkningen uppger att de lider av smärta i rörelseapparaten som varat i tre månader eller mer. Utvidgas smärtbegreppet till långvarig smärta även utanför rörelseapparaten blir förekomsten 50–55 procent. Var tredje patient på en allmänläkarmottagning har någon form av smärtproblematik. Olika typer av smärta Smärta delas in i fyra huvudtyper på smärtfysiologisk grund. Smärtan kommer från skadad vävnad och signaleras via smärtreceptorer (nociceptorer) till centrala nervsystemet. neuropatisk smärta Smärtsignalen uppstår i nervsystemet av en skada eller felfunktion i den 1 nociceptiv smärta 2 enskilda nerven eller i det centrala nervsystemet. psykogen smärta Smärtan är orsakad av psykiska mekanismer. smärta av okänd orsak Upplevd smärta utan påvisbar eller misstänkt skada eller sjukdom. 3 4 I BILD. Tre sätt stoppa nociceptiv smärta Opioider Trots att paracetamol är över 100 år gammalt är verkningsmekanismen inte känd. Den senaste hypotesen kommer från forskare vid Lunds universitet och går ut på följande: Opioider efterliknar kroppens egna endorfiner och binder till ett stort antal olika receptorer varav några anses vara ansvariga för den analgetiska effekten. Receptorerna som är inblandade heter my (µ1, µ2 och µ3), delta (δ), kappa (κ) och epsilon (ε). Opioiderna blockerar smärtimpulsernas överföring i ryggmärgen och dämpar smärtupplevelsen i CNS. Påverkan på my-receptorerna i CNS orsakar också många besvärliga biverkningar som andningsdepression, eufori och beroende. De opioida receptorerna finns även ute i kroppen vilket orsakar en del lokala biverkningar som exempelvis förstoppning. På senare tid här även en viss lokal nociceptiv effekt av stimulering av my-, delta- och kappa-receptorer kunnat visas. CNS ? Paracetamol CELLENS UTSIDA OH O N H 4 AM40 TRPV1 CELLENS INSIDA Inuti cellen kopplar enzymet FAAH ihop p-AF med arakidonsyra och molekylen AM404 bildas. AM404 är en potent aktiverare av kapsaicinreceptorn TRPV1 som när den aktiveras utövar en smärtstillande effekt. Arakidonsyra Acetylsalicylsyra och många NSAID hämmar båda formerna av COX vilket leder till smärtlindring genom Skyddande Inflammatoriska minskad bildning av prostaglandiner prostaglandiner inflammatoriska prostaglandiner. Men det ger samtidigt ett Skyddar Medierar sämre skydd av magslemhinnan smärta magslemhinnan genom minskad bildning av skyddande prostaglandiner. COX-2-hämmarna är selektiva för COX-2 vilket ger en lika bra smärtlindring med färre magbiverkningar, men i stället en oväntad ökad hjärtrisk. CO X1 OH Ara FAAH 2 N SKADA H CELLVÄGG NERVCELL NSAID och acetylsalicylsyra Vid skador i vävnader Prostaglandiner bidrar enzymet cyklooxygenas 2, COX-2, till att arakidonsyra omvandlas till Nocieptorer inflammatoriska prostaglandiner. Dessa gör i sin tur att nociceptorerna, smärtreceptorerna, på nervcellernas ändar blir känsligare. En andra variant, COX-1, bildar istället prostaglandiner som skyddar magslemhinnan. 2 XCO SMÄRTLINDRING H 2 N p-AF OH kido nsy ra O OH Paracetamol metaboliseras i levern till p-aminofenol (p-AF) som sedan passerar blod-hjärnbarriären och tas upp av nervceller i CNS. SVENSKA GRAFIKBYRÅN 2 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2011. LmV. smärta Läkemedel. Så ska nociceptiva smärta behandlas Sedan tidigare har nociceptiva smärtläkemedel delats in i centralt verkande (opioider) och perifert verkande (paracetamol, ASA och NSAID) medel. Den indelningen håller nu på att lösas upp eftersom det verkar som om paracetamol främst utövar sin effekt centralt samtidigt som det finns belägg för att opioider även har en smärtlindrande effekt lokalt. × Alvedon, Panodil, Reliv Paracetamol är ett basläkemedel som kan användas vid alla typer av nociceptiv smärta. Det har låg toxicitet vid korrekt användning, men saknar i princip antiinflammatorisk effekt. Engångsdoser över 1 g tillför ingen ytterligare smärtlindrande effekt. Däremot kan höga doser (normalt över 10 g) orsaka leverskador och i värsta fall livshotande nekros. Antidoten är acetylcystein som bör ges inom 15 timmar efter intaget för att ha någon avgörande effekt. Vissa patientgrupper som alkoholister och unga flickor med ätstörningar kan vara extra känsliga och levertoxicitet finns rapporterad vid eller strax över normaldosering. Liksom paracetamol är NSAID:s basläkemedel vid nociceptiv smärta, särskilt när smärtan har en inflammatorisk komponent. Nackdelen är den ökade risken för gastrointestinala biverkningar som bäst hanteras genom tillägg av protonpumpshämmare (PPI) eller misoprostol. Ett försök att minska magbiverkningarna är de så kallade COX-2-hämmarna som selektivt blockerar endast COX-2. I bästa fall halveras risken för gastrointestinala händelser, men istället ökar risken för tromboemboliska händelser. Långvarig NSAID-behandling är mindre lämplig till patienter som tidigare drabbats av magsår eller som samtidigt behandlas med steroider, liksom till patienter med samtidig hjärtsvikt, hypertoni eller ischemisk LmV. hjärtsjukdom. Njursjukdom, astma och graviditet är också tillstånd där NSAID-behandling är olämpligt eller behöver noggrant övervägande. × COX-1- och COX-2hämmare Förstahandsmedel är diklofenak (Voltaren mfl), ibuprofen (Ipren mfl), ketoprofen (Orudis mfl) och naproxen (Pronaxen mfl). Bland övriga NSAID:s finns dexibrufen, indometacin, ketorolak, lornoxikam, meloxikam, nabumeton, piroxikam, sulindak och tenoxikam. × COX-2-hämmare Celecoxib (Celebra mfl), etoricoxib (Arcoxia mfl), parecoxib (Dynastat). × Acetylsalicylsyra (Aspirin, Bamyl, Magnecyl) Acetylsalicylsyra och dess metabolit salicylsyra har en kraftig hämmande effekt på både COX-1 och COX-2. Det ger en god smärtstillande effekt, men också relativt hög gastrointestinal biverkningsrisk. Rekommenderas inte som förstahandsmedel. andningshämmande och förstoppande effekt i terapeutiska doser. Kodein är en prodrug till morfin som bildas i liten mängd inne i kroppen. Dextropropoxifen håller på att avvecklas och marknadsföringstillståndet i Sverige kommer att upphöra den sista mars 2011. De starka opioiderna används främst vid cancersmärta och postoperativ smärta. Förutom förstoppning kan opioiderna orsaka biverkningar som illamående och kräkningar liksom beroendeutveckling och andningsdepression. Hos patienter som behandlas under lång tid uppstår ibland tolerans för den analgetiska effekten, då kan det fungera att byta opioid. × Svaga opioider Tramadol (Nobligan, Tiparol), kodein (främst i kombinationspreparat med paracetamol) och dextropropoxifen (i praktiken redan borta). × Starka opioider Alfentanil (Rapifen), buprenorfin (Temgesic mfl), fentanyl (Durogesic mfl), hydromorfon (Palladon), ketobemidon (Ketogan), metadon, morfin (Dolcontin mfl), oxikodon (Oxycontin mfl), petidin, sufentanil (Sulfenta). Opioiderna verkar via opioidreceptorerna, men de har olika kraftig effekt och delas in i svaga och starka. De svaga opioNeuropatisk smärta ska behandlas iderna läggs ofta annorlunda än nociceptiv smärta. Behandtill behandling med lingsalternativen består av tricykliska antiparacetamol eller depressiva (till exempel amitriptylin eller NSAID-behandling nortriptylin), antiepileptika (till exempel när den inte ger gabapentin) eller opioider (till exemtillräcklig effekt. De pel tramadol, morfin, oxikodon har även en mildare eller metadon). biverkningsprofil där tramadol saknar både morfins Att behandla neuropatisk smärta Smärtanalys nödvändigt För att kunna behandla smärtan rätt är det viktigt att göra en smärtanalys. Patienten markerar ut var på kroppen smärtan känns och hur den känns i termer av molande, stickande, brännande och så vidare. Waranpatienter Waranpatienter kan inte behandlas enligt de vanliga rekommendationerna vid smärta. NSAID, ASA, paracetamol och tramadol ökar alla blödningsbenägenheten av warfarin på olika sätt. Paracetamol kan ofta ändå användas om patientens PK-INR-värde följs noggrant. NSAID bör ges tillsammans med protonpumpshämmare. Kodein, buprenorfin, gabapentin, nortriptylin och starka opioider kan användas. Behandling av barn Smärtlindring av barn kan vara besvärligt. Paracetamol är förstahandsmedel och risken för leverskador är lägre än hos vuxna. Rektal dos är högre än oral dos. NSAID kan ges till barn över ett år, medan ASA inte bör ges till barn under tre år. COX-2-hämmare är inte studerat på barn. Morfin är förstahandsmedel vid svår smärta i alla åldrar, men doseringen varierar tiofaldigt beroende på ålder och utveckling. Halveringstiden kan variera stort mellan individer i samma ålder vilket måste styra doseringsintervallet. Barn och ungdomar kan behöva högre doser än vuxna per kilo kroppsvikt. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2011./ 3 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront LMV ställde fem frågor till Clas Mannheimer, professor i klinisk smärtforskning vid Multidisciplinärt smärtcentrum, Östra sjukhuset i Göteborg. »Situationen är värre nu än tidigare« Vilken är den största utmaningen vid behandling av smärtpatienter idag? – Vården av patienter med akut och tumörrelaterad smärta är generellt sett det som fungerar bäst. Utmaningen där är att implementera de riktlinjer och kunskaper som redan finns. – Vid behandling av långvarig icke tumörrelaterad smärta handlar det istället om att anta ett annat förhållningssätt till patienten. Här ska patienten vara aktiv och doktorn passiv. Det förväntar sig inte patienten och det är sjukvårdspersonal inte så bra på. – Vid läkemedelsbehandling av smärta är det viktigt att använda opiaterna på rätt sätt vilket också inkluderar när man inte ska använda dem. Ett ganska hett område just nu är opioidinducerad hyperalgesi, OIH. Det innebär att opiaterna i sig kan ge upphov till en paradoxal smärtökning, det forskas mycket kring detta och hur man ska behandla det. För 10–15 år sedan flaggades det för att det var en stor brist på särskilda smärtteam i Sverige. Hur är situationen idag? – Det är lika illa fortfarande. Jag skulle till och med säga att det är värre eftersom vi har haft en Pipeline: Fem tänkbara framtida sätt att lindra smärta. 4 nedmontering av smärtvården på många ställen. Det har särskilt drabbat patienter med långvarig icke tumörrelaterad smärta. Socialstyrelsens utredning som kom 1994 slog fast att en satsning på smärtvården var nödvändig, det var glasklart och total enighet om det. Det finns idag öar där det fungerar bättre. I Lund har man utvecklat verksamheten bra liksom i Östergötland och Uppsala, men generellt i landet så har det skett en nedmontering av smärtvården. – I Västra Götaland har vi precis inlett arbetet att försöka skapa multimodala smärtrehabiliteringsteam och det är bra. Det är ett embryo till något positivt. En annan fråga som också diskuterades var behovet av att kunna göra smärtanalyser på vårdcentralerna. Fungerar det idag? – Nej, det är ett svart område. Primärvåden är jätteviktig i smärtbehandlingen och det är i första hand en utbildningsfråga. Vi har tittat på vad en grundutbildning i ämnet för läkare och övrig personal i vår region skulle kosta. Jämfört med vad dessa patienter kostar samhället skulle det vara en sund ekonomisk investering. Denna har dock hittills uteblivit. Antikroppar mot NGF NGF, frisätts efter vävnadsskada och ökar känsligheten för smärta. Flera anti-NGF-projekt ligger i pipeline. Tanezumab (RN624/ PF-4383119), fas II/III. Har nyligen visat god effektivitet mot artrossmärta. Clas Mannheimer vill se bättre utbygd smärtvård. – Att man inte satsar på smärtområdet är en stor paradox som jag aldrig har förstått. Politiskt borde detta vara en väldigt het fråga. Smärta är ett område som innebär enorma kostnader, inte minst indirekta genom exempelvis långtidssjukskrivningar. Är risken att fastna i ett missbruk av smärtlindrande läkemedel ett större eller mindre problem idag än tidigare? – Det är svårt att säga eftersom det inte finns några säkra siffror att jämföra med, men det finns fortfarande en dold överkonsumtion av opiatsubstanser, både de medelstarka och de starka opiaterna, som kräver en FAAH-hämmare Hämning av enzymet FAAH i försöksdjur minskar smärtan. En fas II-studie på artrospatienter är nyligen avslutad med substansen PF-4457845. Inga resultat är kända. /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2011. avgiftning. Och det är ett stort problem idag. Om du fick önska dig ett nytt smärtläkemedel vad skulle dess viktigaste egenskap vara? – Till att börja med så är det ju inte nya läkemedel som primärt är det som saknas, problemen inom smärtvården är mer av strukturell karaktär. Men när det gäller neurogen smärta så begränsas alla våra medikamentella behandlingsstrategier av biverkningarna. Om dessa skulle minskas med nya läkemedel skulle det innebära ett stort framsteg i behandlingen. × Fredrik hedlund TRPV1-antagonister Många av de stora läkemedelsbolagen har substanser på gång som blockerar kapsaicinreceptorn TRPV1 lokalt. Men farliga biverkningar i temperaturregleringen har bromsat hela området. LmV. smärta Svenska forskare på väg att lösa paracetamols gåta Med en hypotes som vänder upp och ned på mångas föreställning om paracetamols verkningsmekanism är två svenska forskare på god väg att lösa den över 100 år gamla farmakologiska gåtan. TEST. 4 frågor om smärta 1 I vilka huvudtyper delas smärta in? 2 Varför är det största biverkningsproblemet med COX-1-hämmare? 3 Ge tre exempel på substanser som används vid behandling av neuropatisk smärta. 4 Är risken för leverskador vid behandling med paracetamol högre eller lägre för barn framför vuxna? de nya fynden är att de visar att kapsaicinreceptorerna tycks ge smärtlindring. Tidigare teorier bygger istället på att kapsacinreceptorer ute i kroppen ger upphov till smärta när man aktiverar dem. Den teorin har varit så allmänt accepterad att flera läkemedelsföretag tagit fram antagonister mot receptorn. Att stimulering av samma receptor i hjärnan skulle leda till smärtlindring var därför helt otänkbart för många. – Det var faktiskt ganska svårt att få detta publicerat och det väckte en del irritation hos vissa granskare som ifrågasatte hela mekanismen, säger Peter Zygmunt. Men bevisen som de kunde presentera övertygade tillräckligt många för att artikeln skulle publiceras. – Effekten av paracetamol försvinner när vi tar bort kapsaicinreceptorn. Hos möss som saknar receptorn har paracetamol ingen effekt. Och när vi tog bort enzymet FAAH så försvann effekten också. Det är ju starka evidens för att den receptorn är inblandad, säger Peter Zygmunt. De kunde även visa att det är konjugatet AM404 som står för effekten på receptorn. – När vi sprutade in AM404 in i hjärnan såg vi en smärtlindrande effekt på samma sätt som när vi gav paracetamol systemiskt och den försvann också både hos djur där kapsaicinreceptorn var utknockad och när vi gav en blockerare av kapsaicinreceptorn i hjärnan, säger han. TRPV1-agonister Stimulering av kapsaicinreceptorn TRPV1 centralt antas minska smärtan. Är ännu på hypotesstadiet. Förutom paracetamol finns inga TRPV1agonister i klinisk användning eller i klinisk utveckling. Natriumkanalblockerare Lokalanestetika blockerar oselektivt natriumkanaler och det pågår en intensiv jakt på substanser som selektivt blockerar natriumkanaler av subtyp NaV1.7 och NaV1.8 som är involverade i smärtregleringen. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden februari 2011./ 5 I höstas publicerade två lundaforskare en artikel i PLoS One där de presenterar en ny teori för hur paracetamol utövar sin smärtstillande effekt. Om de har rätt har de inte bara skrivit farmakologisk historia utan också öppnat helt nya vägar för utveckling av nya läkemedel. I korthet går teorin som apotekaren Peter Zygmunt och den kliniska farmakologen Edward Högestätt presenterar ut på att p-aminofenol, som är metaboliten till paracetamol, tar sig in i hjärnan och där med hjälp av enzymet FAAH kopplas ihop med arakidonsyra till AM404. Den i sin tur är en potent agonist av kapsaicinreceptorn TRPV1 som vid stimulering lindrar smärtan (se grafik på föregående uppslag). Hittills har de lyckats lägga fram bevis för att det verkar fungera så här i råttor och möss. Det som är förvirrande med Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten! Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit – Sammantaget gör detta att vi tycker att vi kan säga att effekten av paracetamol går via metaboliten AM404 och den har sin ”site of action” någonstans i hjärnan, säger Peter Zygmunt. Det verkar alltså som om stimulering av kapsaicinreceptorn lokalt ute i kroppen orsakar smärta medan en liknande stimulering i hjärnan istället lindrar smärtan. Nästa steg blir att försöka visa att detta även gäller i människa, men det är lättare sagt än gjort. Det finns idag inget sätt att blockera kapsaicinreceptorn i hjärnan på människa, inte heller finns det enzymhämmare mot FAAH som kan användas till människa, men det är på gång. – Vi vill nu testa vårt koncept genom att designa andra molekyler som omvandlas på samma sätt som paracetamol och se om de har en smärtlindrande effekt. Det skulle kunna resultera i ett nytt läkemedel som är bättre eller mindre toxiskt än paracetamol, säger Peter Zygmunt. Även om det är en mycket lång väg till ett nytt läkemedel så kan Lundaforskarnas strategi förhoppningsvis visa sig vara bättre än läkemedelsföretagens lokala antagonister mot kapsaicinreceptorn. De har nämligen nyligen stött på problem med oacceptabla biverkningar som gjort att utvecklingen vid samtliga företag har avstannat. × fredrik hedlund