1. No category

ASCO
2010
Snabbrapport
från svenska
specialister
PARP – inhibitorer fortsatt intressanta
för patienter med ovarialcancer
Sarkom – nya läkemedel och nya indikationer
Förstår svenska onkologer och
hematologer att svensk klinisk forskning
riskerar att marginaliseras?
ASCO-rapporten 2010
– nytt i år
Årets ASCO-rapport finns på MedUniverse, ett oberoende webbaserat nätverk för
professionellt samarbete mellan läkare. Här kan svenska läkare läsa ASCO-rapporten
i sin helhet samt initiera en diskussion om vad forskningsrönen innebär för den svenska
vården. www.meduniverse.se/microsite/asco-rapporten2010
På MedUniverse finns också en plattform för att starta egna nätverk inom specifika
intresseområden, dela dokumentation och utbyta råd med läkarkolleger. Tjänsten är
kostnadsfri, utvecklad i nära samverkan med läkare och öppen endast för personer
med avlagd läkarexamen.
MedUniverse har ett långsiktigt samarbete med det ledande brittiska nätverket Doctors.
net.uk med över 175 000 anslutna läkare. På Doctors.net.uk finns omfattande kvalitetssäkrat innehåll, såsom utbildningsmoduler och material från stora internationella
vetenskapliga kongresser, som successivt kommer att integreras på MedUniverse.
www.meduniverse.se
2
Innehållsförteckning
Inledning
Praktisk applikation av molekylära biomarkörer – rätt läkemedel till rätt patient
Kjell Öberg och Bengtåke Wahlberg
4
Molekylär
onkologi
Lovande resultat med T-cells-antikroppar och ALK-hämmare i melanom
och lungcancer
Arne Östman
6
Nya trender inom barnonkologin
Susan Pfeifer
10
Kvinnor med negativ sentinal node behöver inte axillutrymmas
Elisabet Lidbrink
15
Intensifierad cytostatikaterapi vid pankreascancer ger överlevnadsvinst
Jan-Erik Frödin
20
Du väljer behandling själv
Magnus Fovaeus
25
PARP-inhibitorer fortsatt intressanta för patienter med ovarialcancer
Karin Boman
31
Huvud-halscancer
Ny tyrosinkinashämmare utmanar cetuximab
Eva Munck-Wikland
36
Lungcancer
Tidigt inkopplande av palliativa teamet ger överlevnadsvinst
Gunnar Wagenius
42
Ipilimumab – första effektiva behandlingen vid ­metastaserande malignt melanom
Gunnar Wagenius
47
Utvecklingen inom högmaligna gliom har tagit ett stort steg framåt
och nu börjar det bli komplicerat
Michael Bergqvist
50
Sarkom – nya läkemedel och nya indikationer
Mikael Eriksson
56
Internetpublikationer – en guldgruva för kunskapstörstande hematologer
Leif Stenke
61
Neuroendocrine tumors – ”More drugs than patients”
Kjell Öberg
67
Förstår svenska onkologer och hematologer att svensk klinisk forskning
riskerar att marginaliseras?
Bengt Gustavsson
72
Vad avgör vilken behandling vi ger våra cancerpatienter?
Nils Wilking
75
Barnonkologi
Bröstcancer
Gastrointestinal
cancer
Urologisk
cancer
Gynekologisk
cancer
Melanom
CNS-tumörer
Sarkom
Hematologi
Neuroendokrina
tumörer
Kliniska
prövningar
Hälsoekonomi
Editorial ASCO 46th Annual Meeting Chicago 2010:
Praktisk applikation av
molekylära biomarkörer
– rätt läkemedel till rätt patient
Chicago stod ånyo som värd för årets ASCO och sannolikt kommer Chicago att vara värd
för ASCO fortsättningsvis i mer än fem år. Deltagarantalet slår ständigt nya rekord och i år
hördes siffror mellan 35 000 och 40 000 deltagare med 28 000 registrerade medlemmar.
Mer än 5 000 abstrakts fanns till påseende elektroniskt med cirka hälften i en tjock
abstraktbok. En intressant observation vid årets ASCO var att utställningarna från läke­
medelsföretagen ständigt ökar i storlek med flottare och mer ”fancy” montrar, men med
mindre innehåll! Möjligen har de tagit intryck av Mies van DeRoe som har designat en rad
skyskrapor i Chicago och myntat begreppet ”Less is more”, för innehållet var väldigt
begränsat i dessa montrar.
ASCO-presidenten Douglas W.
Blayney (Ann Arbor) diskuterade den
snabba förändringen i onkologin
under de senaste åren, vilket han
ansåg var spännande men samtidigt
något omstörtande. Mer än 850
anticancerpreparat är just nu i
utveckling i olika faser och det
representerar en 73-procentig ökning
över de senaste tre åren. Det finns en
tendens till en allmänt sjunkande
cancermortalitet tack vare effektivare
behandling med både nya målinriktade terapier men också ett mer
effektivt användande av äldre
cytostatika. Han meddelade också
att NCIs Clinical Trials Cooperative
Group Program befinner sig i kris på
grund av dålig management, komplicerad statlig inblandning och dålig
ekonomisk support. Mindre än 5% av
onkologiska patienter inkluderas i
4
studier. Han påpekade skarpt att ökat
federalt stöd är nödvändigt för att
driva på utvecklingen av kliniska
studier ledda av NCI. För närvarande
finns det 1 878 ”trial sites”! Det finns
från president Obama en ny ”patient
protection” och ”affordable care act”
(PPACA) som sannolikt kommer att
trycka på statens engagemang i
utvecklingen av bättre cancervård
totalt sett.
ASCO har nu satt upp sex
specifika mål i cancerbehandling:
Safety: Man har publicerat nya
säkerhetsrekommendationer för
kemoterapibehandling.
Effectiveness: ASCO har utvecklat
27 evidensbaserade guidelines för
cancerbehandling.
Patient-Center redness: Cancer.net ett
utbildningsprogram för patienter som
har omarbetats och förbättrats.
Timeliness: ASCOs quality oncology
practice initiative (QOPI), ett onkolog­
lett program för förbättrad kvalitet där
onkologer i privatpraktik uppmanas
att ständigt evaluera sin verksamhet.
Efficiency: ASCO har utvecklat
initiativ för att hjälpa onkologer
att börja använda elektroniska
datajournaler (EHR).
Equity: ASCOs health dispararity
advisory group har identifierat behov
för att utveckla riktlinjer för cancer­
behandling för att undvika skillnader
inom olika områden och olika
patientgrupper.
Övre raden: Bengtåke Wahlberg, Magnus Fovaeus, Per-Anders Broliden, Leif Stenke, Jan-Erik Frödin, Mikael Eriksson.
Nedre raden: Arne Östman, Susan Pfeifer, Karin Boman, Elisabet Lidbrink, Eva Munck-Wikland, Kjell Öberg, Gunnar Wagenius.
Michael Bergqvist, Bengt Gustavsson och Nils Wilking saknas på bilden.
Presidenten påpekade också att han
var glad över att ASCOs möten nu
har flyttats tillbaka till Chicago och
han menade att Chicago är känt för
The Windy City. Den har också ett
smeknamn: The City that works.
Temat för årets ASCO var ”Advis­ing
quality through innovation”. Man har
bland annat inrättat en ny vetenskaplig poster session som kallades ”Trials
in progress poster session” för att
uppmärksamma nya preparat som är
under tidig fas 0-, 1-prövningar och
därmed stimulera till diskussion
mellan forskare och kliniker.
Sammantaget presenterades inte
några stora genombrott vid årets
ASCO (ännu ett mellanår) men man
kan ana att en ny fas har påbörjats
med rätt läkemedel till rätt patient,
och inte bomba samtliga patienter i
en sjukdomsgrupp med samma pre-
parat. Detta kommer att förändra
kliniska prövningar i framtiden.
Denna rapport, som är den
fjortonde i ordningen, finns att hämta
på www.novartis.se och abstrakten
finns tillgängliga på www.asco.org.
Novartis bekostar utgivningen men
innehållet har fritt och oberoende
bestämts av redaktör och respektive
skribent.
En nyhet för i år är att ASCOrapporten finns på MedUniverse, ett
oberoende professionellt nätverk för
läkare (www.meduniverse.se). Här
kan du läsa ASCO-rapporten i sin
helhet samt initiera eller delta i
diskussionen med andra läkare om
vad forskningsrönen innebär för den
svenska vården. Nätverket är kostnadsfritt och tillgängligt endast för
personer med avlagd läkarexamen.
Ha en trevlig läsning!
Kjell Öberg
Professor onkologisk endokrinologi
Chairman Center of Excellence
Endocrine Tumors
Uppsala Universitet
Bengtåke Wahlberg
Head of Communications
Novartis Onkologi
5
molekylär onkologi
Lovande resultat med T-cellsantikroppar och ALK-hämmare
i melanom och lungcancer
En rad intressanta studier med nya läkemedel presenterades
på ASCO 2010. En T-cellsriktad antikropp visade mycket
lovande effekter i en randomiserad melanom­studie.
Nya tyrosinkinashämmare riktade mot ALK och MET
har prövats i tidiga lungcancerstudier med goda resultat.
Fjolårets studier med PARP-inhibitorer följdes upp med
presentationer som särskilt ökade förhoppningarna när det
gäller bruk av dessa läkemedel i ovarialcancer. Bland nya
läkemedelstyper skymtade också antikroppar riktade mot
osteoklaster för behandling av benmetastaser och nya
inhibitorer av hedgehog-signalering.
Antikroppar och småmolekyler riktade
mot tillväxtfaktorer och deras receptorer
har dominerat stort bland de nya läkeme­
del som introducerats på de senaste årens
ASCO-möten. Ett drygt tiotal medlem­
mar av denna klass av cancerläkemedel
är nu godkända (se figur 1). För flera av
dessa läkemedel har även särskilda undergrupper av känsliga och resistenta tumör­
grupper identifierats med hjälp av mole­
kylär diagnostik. Det är nu till exempel
väletablerat att RAS-mutationer i kolo­
rektalcancer är förknippat med resistens
mot EGFR-antikroppar och att EGFRinhibitorer fungerar bäst i den under­
grupp av lungcancer som har aktiverande
mutationer eller amplifiering i EGFR.
På årets ASCO utvecklades denna
tradition med introduktion av nya TKhämmare i lungcancer. Spektrumet av
målproteiner håller även på att vidgas
till nya målproteiner bland de signalproteiner, till exempel RAF, PI3K och
MEK, som verkar nedströms om tyro­
sinkinasreceptorer (se figur 1).
6
En lovande trend är också att läke­
medelsutvecklingen nu vidgats till andra
områden än tillväxtfaktorsignalering
och tyrosinkinaser. Detta var tydligt
på förra årets ASCO där nya PARPhämmare dominerade bland nyheterna.
Bland årets ”rising stars” fanns till
exempel inhibitorer av hedgehogsignalering och en antikropp riktad
mot osteoklaster som motverkar
benmetastaser.
Vid sidan om dessa spår har det
sedan länge också funnits förhopp­
ningar om att aktivering av immun­
systemet, genom vacciner eller andra
strategier, skulle kunna fungera som
en ny strategi för behandling av solida
tumörer. Dessa förhoppningar förstärk­
tes ordentligt på årets möte där en fas
III studie i melanom visade impone­
rande överlevnadsvinster efter behand­
ling med en ny T-cellsreglerande
antikropp.
Arne Östman
Professor, Cancer Centrum,
Karolinska Institutet i Solna
MET och ALK – två nya målproteiner
i lungcancer
Baserat på genetiska analyser har en serie
nya undergrupper av lungcancer identifie­
rats, inklusive tumörer med aktiverande
mutationer i EGFR eller RAS. Två andra
molekylära undergrupper är de tumörer
som kännetecknas av aktivering av ALK
eller MET. Båda dessa proteiner är tyro­
sinkinasreceptorer. De undergrupper som
uppvisar MET- eller ALK-aktivering
utgör vardera cirka 3–10% av icke-små­
cellig lungcancer. Båda undergrupperna
är vanligare bland icke-rökare. Aktiver­
ing av MET sker i huvudsak genom
amplifieringar eller punktmutationer
medan ALK aktiveras genom transloka­
tioner som ger upphov till fusions­
proteinet EML-ALK.
En av årets mest uppmärksammade
presentationer redovisade resultat från
en studie med en ny ALK-hämmare crizo­
tinib (#LBA3). Denna studie rekryterade
enbart lungcancerpatienter med påvisade
ALK-förändringar enligt hypotesen att
denna patientgrupp hade bäst förutsätt­
ningar att svara på behandlingen. ALKaktivering diagnostiserades med en FISHbaserad teknik. För behandling av dessa
patienter användes en ny MET-hämmare,
ARQ197. Resultaten var anslående och
uppvisade responsfrekvenser på mer än
60% i en patientgrupp som genomgått
ett flertal tidigare behandlingar. Utöver de
mycket goda resultaten är studien också
uppmuntrande som ett exempel på en
läkemedelsutveckling som i ett mycket
tidigt stadium bygger in idén om ”rätt
läkemedel till rätt patient”.
En annan lungcancerstudie utvärde­
rade effekterna av MET-blockering med
den nya MET-hämmmaren ARQ 197
(#LBA7502). Den randomiserade fas II
studien, som innefattade ambitiös mole­
kylär typning av tumörerna, visade att til­
lägg av ARQ 197 till erlotinib gav en sig­
nifikant ökning i progressionsfri överlev­
nad på cirka 1,5 månad. Translationella
studier kunde även bekräfta att effek­
terna var särskilt goda i de patienter som
saknade aktiverande mutationer i EGFR
eller RAS. Sannolikt kommer uppfölj­
ningar av denna studie att särskilt rikta in
sig på den grupp av lungcancer som upp­
visar aktiverande mutationer i MET.
Figur 1 Schematisk bild av tillväxtfaktorsignalering och läkemedel riktade mot dessa signalvägar
antikropp mot tillväxtfaktor
(t.ex. bevacizumab)
småmolekyl riktad mot RAF
(t.ex. PLX4032, GSK118436)
antikropp mot TK receptor
(t.ex. cetuximab, trastuzumab)
RAS
PI3K
RAF
AKT
småmolekyl riktad mot PI3K
(t.ex. BKM120, XL147, BEZ235, GDC-0941)
MEK
ERK
småmolekyl riktad mot AKT
(t.ex. MK2206)
mTOR
celldelning
småmolekyl mot mTOR
(t.ex. everolimus, temsorilumus)
småmolekyl riktad mot MEK
(t.ex. AZD6244, GSK1120212)
Ett stort antal läkemedel har godkänts de senaste åren riktade mot tillväxtfaktorer,
tillväxt­faktorreceptorer eller mot signalproteiner mTOR. En tydlig trend på ASCO 2010
var framväxten av nya läkemedel som verkar genom att blockera intracellulära signal­
proteiner som RAF, PI3K, AKT och MEK.
Figur 2 Hedgehog-signalering i normala celler
och tumör- celler
A
smoothened
gli
×
B
hedgehog
patched
Blockering av intracellulära signal­
proteiner – fas I studier riktade mot
RAF, PI3K och MEK
Inhibitorer av tyrosinkinasreceptorer är
nu en väl etablerad klass av cancerläke­
medel. Från tumörbiologiska studier
finns det goda skäl att tro att blockering
av intracellulära signalproteiner som
verkar ”nedströms” om dessa recepto­
rer skulle kunna ge bot och nytta. Två
läkemedel med denna verkningsmeka­
nism, mTOR-hämmarna everolimus och
temsorilumus, är för närvarande god­
kända. På ASCO 2010 diskuterades och
introducerades en serie nya substanser
som verkar genom att blockera intra­
cellulära signalproteiner (se figur 1).
RAF är ett proteinkinas som är akti­
verat genom mutationer i ett flertal tumö­
rer. RAF-inhibitorer har följaktligen
sedan länge varit under utveckling. En av
de största nyheterna på fjolårets ASCO
var resultaten som visade mycket lovande
effekter av en RAF-inhibitor, PLX4032, i
melanom. I denna tumörtyp uppvisar
ungefär hälften av fallen aktivering av
RAF. Fjolårets studie visade särskilt goda
effekter av PLX4032 i de melanom som
hade RAF-mutationer. På årets möte
småmolekyl riktad mot TK receptor
(t.ex. imatinib, erlotinib, gefitinib,
sunitinib, lapatanib, crizotinib, ARQ197)
C
×
D
× ×
×
(A) Huvudkomponenterna i detta signalsystem är en extracellulär ligand (hedgehog), en
inhibitorisk receptor (patched), en stimulerande receptor (smoothened) och en intracellulär
transkriptionsfaktor (gli), som aktiveras av smoothened. (B) Bindning av hedgehog till
patched leder till att den inhibitoriska effekten av patched blockeras, vilket leder till aktivering
av smoothened och gli. (C och D) I vissa tumörer, till exempel medulloblastom och
basalcellscancer är aktivering av dessa signalvägar vanligt. Detta kan ske genom inaktiverande mutationer i den inhibitoriska receptorn (C) eller genom aktiverande mutationer i
smoothened som frigör detta protein från de blockerande effekterna av patched (D). Nya
läkemedel är under utveckling som blockerar smoothened och därigenom stänger av denna
signalväg både i tumörstroma och i hedgehog-beroende maligna celler (högra delen av B, C
och D).
redovisades studier med en annan RAFhämmare, GSK2118436 (#8503). Även i
denna studie syntes mycket lovande resul­
tat. Bland de RAF-muterade melanomen
återfanns PET-baserade tumörsvar i när­
mare 80% av fallen.
En annan klass av signalvägshäm­
mare som nu finns tillgängliga är häm­
mare av PI3K. Analyser av kolorektal-,
bröst- och glioblastom har visat att
10–30% av dessa tumörtyper har akti­
verande mutationer i PI3K. En särskild
session ägnades tre nya PI3K-hämmare
som nu genomgått fas I studier (#3003–
3005). Biverkningarna var acceptabla
och blockering av PI3K-signalering i
tumörer kunde uppvisas efter
behandling.
7
Fas II studier är under planering och
kommer att designas så att de anrikar
för patienter med aktivering av denna
signalväg.
Utöver RAF- och PI3K-hämmare pre­
senterades även en serie substanser som
blockerar proteinkinaset MEK. Liknande
substanser har prövats tidigare men falle­
rat på grund av alltför kraftiga biverk­
ningar eller brist på aktivitet. De MEKhämmare som redovisades på detta möte
verkade dock uppvisa acceptabla biverk­
ningar (#3003–3005, 8501). I en av
dessa studier prövades en MEK-hämmare
i kombinationsbehandling i melanom
(#8501). Samtliga nio patienter med
RAF-mutationer uppvisade respons eller
stabil sjukdom. Även bland de RASmuterade fallen visade majoriteten stabil
sjukdom. Denna klass av substanser tycks
alltså kunna bli ett mycket intressant alter­
nativ för den stora grupp av tumörer som
uppvisar mutationer i RAS.
Hedgehog – en ny validerad signaleringsväg för cancerläkemedel
Denna signalväg identifierades ursprungligen i utvecklingsbiologiska samman­
hang. Huvudkomponenterna i detta
signalsystem är extracellulära faktorer
(medlemmar av hedgehog-familjen),
två cellyte-receptorer (Patched och
Smoothened) och en serie intracellulära
komponenter, inklusive transkriptions­
faktorn Gli (se figur 2).
Hedgehog-signalering kan bidra till
tumörväxt genom stimulering av såväl
maligna celler som tumörstroma celler. I
medulloblastom och basalcellscancer är
denna signalväg ofta aktiverad genom
mutationer. I många andra tumörtyper
är hedgehog-signalering aktiverad i de
maligna cellerna genom överproduktion
av hedgehog-ligander. Enligt djurexperi­
mentella studier är också hedgehogsignalering i tumörstroma viktig både
för tumörväxt och cytostatikaupptag
(Yauch, Nature, 2008; Olive,
Science, 2009).
Sedan förra årets ASCO har två stu­
dier publicerats som visat mycket god
aktivitet av hedgehog-inhibitorer i
basalcellscancer och medulloblastom
(von Hoff, NEJM, 2009; Rudin, NEJM,
2009). Båda studierna använde sig av
samma substans, GDC0449, som funge­
rar genom att blockera hedgehogreceptorn Smoothened.
På årets ASCO gavs flera uppdate­
ringar om den fortsatta utvecklingen av
8
Figur 3 Tumörspecifika effekter av PARP-inhibitorer
Figur 3
Normal cell
BRCA2-defekt cancercell
DNA-skada
”BER”
Utan PARPhämmare
PARP
”BER”
Med PARPhämmare
DNA-skada
”BER”
homolog
rekombination
homolog
rekombination
PARP
BRCA2
BRCA2
reparation
reparation
överlevnad
överlevnad
DNA-skada
PARP
”BER”
homolog
rekombination
DNA-skada
PARP
BRCA2
homolog
rekombination
BRCA2
reparation
ingen
reparation
överlevnad
celldöd
Normala celler har flera olika system för DNA-reparation, inklusive ”excision repair” och
homolog rekombination (vänstra delen). Tumörceller har ofta defekter i systemet för homolog
rekombination genom inaktiverande mutationer till exempel i BRCA1 eller BRCA2 (högra
delen). Vid blockering av PARP med PARP-inhibitorer kan normala celler kompensera detta
med bruk av systemet för homolog rekombination (nedre vänstra delen). PARP-blockering i
tumörceller leder däremot till ansamling av en mängd DNA-skador som leder till celldöd
(nedre högra delen).
Figur 4 Blockering av RANKL-signalering i osteoklaster
förhindrar växt av benmetastaser
osteoklaster
RANK
ben
nedbrytning
växt av
benmetastas
RANKL
tumörcell
osteoklaster
RANK
ben
nedbrytning
DENOSUMAB
RANKL
växt av
benmetastas
tumörcell
Bildning av benmetastser innefattar ett samspel mellan de maligna cellerna och osteoklaster.
En viktig signalväg i detta samspel innefattar RANKL-produktion av maligna celler och
RANKL-medierad aktivering av osteoklaster (övre delen). För blockering av detta samspel
har en antikropp, denosumab, utvecklats som blockerar växt av benmetastaser genom att
förhindra osteoklastaktivering (nedre delen).
denna nya läkemedelsklass. En rapport
redovisade tidiga studier med GDC0449
i pediatriska medulloblastom med tidiga
indikationer på aktivitet (#9501). Två
nya smoothened antagonister introduce­
rades i fas I studier (#2500, 2501). Båda
substanserna visade acceptabla biverk­
ningsprofiler. I enlighet med tidigare
data påvisades också aktivitet i medul­
loblastom med genetiskt aktiverad
hedgehog-signalering. Dessa presenta­
tioner framhävde också planerna att
pröva dessa substanser i tumörer med
ett hedgehog-beroende tumörstroma, till
exempel pankreascancer.
Nya resultat med PARP-inhibitorer
Till fjolårets stora nyheter hörde studierna
som visade effekter av PARP-inhibitorer.
Denna klass av läkemedel förväntas ha
särskilt stora effekter i de tumörer som
kännetecknas av defekt DNA-reparation.
Den bäst definierade gruppen av tumörer
där denna defekt föreligger är ärftlig
bröst- och ovarialcancer. De tumör­
suppressorgener som ligger bakom dessa
sjukdomar, BRCA1 och BRCA2, är båda
inblandade i DNA-reparation. Frånvaron
av de BRCA-kontrollerade systemen för
DNA-reparation (homolog rekombina­
tion) gör dessa tumörer särskilt känsliga
för blockering av det alternativa system
som kontrolleras av PARP (se figur 3).
Vid fjolårets studier redovisades resul­
tat med två PARP-inhibitorer, olaparib
och BSI201. I dessa studier prövades ola­
parib som monoterapi på BRCA-relaterad
ovarial- och bröstcancer, medan BSI201
prövades i kombination med gemcitabin/
karboplatin på trippelnegativ bröstcancer.
I båda fallen var resultaten mycket
lovande.
Vid årets möte följdes dessa rappor­
ter upp med bland annat fas I studier
med två nya PARP-inhibitorer, ABT888
och MK4827 (3001, 3002). I enlighet
med förra årets data syntes effekter av
monoterapi med MK4827 i patienter
med BRCA-mutationer.
Den PARP-studie som väckte störst
uppmärksamhet på årets möte var en
studie med olaparib som monoterapi på
ovarialcancer (#3002). Studien innefat­
tade 63 patienter varav 17 hade mutatio­
ner i BRCA1 eller BRCA2. Imponerande
resultat syntes med en total responsfrek­
vens på cirka 30%. Särskilt uppmunt­
rande var att responsfrekvensen även var
relativt hög i den grupp som saknade
BRCA-mutationer (24%). Vidare karak­
tärisering av tumörmaterial kunde
bekräfta att defekter i DNA-reparation
var en vanlig egenskap i ovarialcancer
och att denna fenotyp var starkt kopplad
till goda effekter av behandling.
En viktig uppgift för fortsatt utveck­
ling av denna behandling blir sålunda
att hitta markörer som effektivt kan den
typ av DNA-reparationsdefekter som
predisponerar till hög känslighet för
PARP-inhibitorer.
stödjeceller i tumörer, eller celler som
samverkar med de maligna cellerna
under metastasväxt. Dessa ansatser har
kommit längst när det gäller de antiangiogena behandlingarna, riktade mot
endotelceller och pericyter. Andra att­
raktiva stödjeceller är tumörfibroblaster
och tumörstimulerande makrofager.
Denna typ av ”mikro-miljö”-riktad
behandling diskuterades under flera ses­
sioner. I bröstcancersammanhang note­
rades till exempel att de goda effekterna
av zoledronsyra i adjuvant bröstcancer­
behandling sannolikt innefattade effek­
ter av zoledronsyra på den metastatiska
mikromiljön (#533).
Ett läkemedel med ny verkningsme­
kanism som hör till denna biologiska
grupp är antikroppen denosumab som
är riktad mot proteinet RANKL. Detta
protein verkar genom aktivering av en
cellyte-receptor, RANK, som finns på
osteoklaster. RANKL-inducerad aktiver­
ing av osteoklaster är en viktig del i det
samspel mellan olika celler som ligger
bakom benmetastasering (se figur 4).
I ett uppmärksammat abstrakt redo­
visades resultaten från en fas III studie i
prostatacancer, där denosumab jämfördes
med zoledronsyra (#4507). Huvudsyftet
med studien var att jämföra de två sub­
stanserna med avseende på deras förmåga
att fördröja uppkomsten av ”skelettrelate­
rade händelser” (SREs). Analysen visade
att denosumab signifikant fördröjde tiden
till första SRE (20,7 vs 17,1 månader). I
diskussionen noterades att liknande effek­
ter nyligen rapporterats med denosumab i
randomiserade studier på bröstcancer och
multipelt myelom. Trots effekterna på
SREs syntes inga effekter på överlevnads­
tid. Vidare saknades analyser som kunde
bedöma om minskningen av SREs var
kopplad till förbättrad livskvalitet.
Den kliniska relevansen av dessa
studier är alltså fortfarande något oklar,
men från ett biologiskt perspektiv är
de stimulerande exempel på hur antimetastatiska effekter kan erhållas
genom behandlingar riktade mot
icke-maligna stödjeceller.
RANKL-antikroppar fördröjer
skelettmetastaser
De studier som diskuterats i tidigare
stycken behandlar i samtliga fall läke­
medel som är riktade mot de maligna
cellerna. Ett växande intresse finns att
även utveckla läkemedel som verkar
genom att blockera olika typer av
Framgångar för immunterapin med
CTL4-antikroppar
Modulering av immunsystemet framstår
som en attraktiv princip för tumörbe­
handling. Efter en lång tid av förhopp­
ningar börjar nu stora studier med posi­
tiva resultat att dyka upp. På förra årets
ASCO redovisades en stor fas III studie
med immunterapi av folikulärt lymfom.
Under senaste året har också en immu­
nologisk cellterapi för prostatacancer
godkänts.
Denna positiva trend fortsatte på
ASCO 2010 genom rapporten från en
fas III studie i metastaserande melanom
med antikroppen ipilimumab (#LBA 4).
Denna antikropp är riktat med CTLA-4
som är ett cellyteprotein på T-celler.
Bindning av antikroppen till CTLA-4
leder till aktivering av T-celler genom
att blockera den inhibitoriska effekten
av CTLA-4.
Studien innefattade tre olika behand­
lingar; antikropp enbart, ett vaccin
(gp100) och kombinationen av vaccin
och antikropp. Båda grupperna med anti­
kropp visade dramatisk bättre effekter än
vaccinet. Andelen tvåårsöverlevande var
cirka 45% i antikroppsgrupperna, jäm­
fört med 25% i gruppen som enbart fått
vaccin. Dessa fynd är särskilt anmärk­
ningsvärda i en tumörtyp, melanom, där
inte någon positiv fas III studie rappor­
terats de senaste tio åren.
I den efterföljande diskussionen
noterades att flera liknande studier är
på gång, bland annat en fas III studie
där antikroppen jämförs med dacarba­
zine. För framtida introduktion av
denna behandling noterades också
behovet av högspecialiserad vård beredd
att hantera de mycket kraftiga kompli­
kationer som ses hos vissa patienter
under tidiga skeden av behandlingen.
Diskussionen slutade dock mycket opti­
mistiskt med en känsla av att studien
hade utomordentligt stora implikationer
för melanombehandling, och för
immunterapi i allmänhet.
Inför ASCO 2011
Helt uppenbart håller ”targeted
therapy”-området nu på att gå in i en
ny fas där mångfalden av målproteiner
ökar. Det är stimulerande att se att flera
delar av ”den stora tumörbiologiboken” nu är på väg att utnyttjas för
läkemedelsutveckling. Detta var i år
uppenbart genom många av de exempel
som diskuterats ovan där den tidigare
dominerande klassen – RTK-riktade
antikroppar och små-molekyler – nu
tillhör en mogen grupp bland ett yngre
sällskap av nya substanser med nya
verkningsmekanismer. En avslutande
förhoppning inför ASCO 2011 får bli
goda resultat från adjuvantstudier
– flera sådana är på gång.
9
Barnonkologi:
Nya trender
inom barnonkologin
Cancer hos barn svarar för den högsta dödligheten hos barn
1–15 år. Cirka 300 barn insjuknar i cancer i Sverige varje år,
och 1 av 800 vuxna har haft cancer som barn. Cancer hos
barn består av cirka en tredjedel leukemier, en tredjedel
hjärntumörer och en tredjedel övriga solida tumörer. Akut
lymfatisk leukemi är den vanligaste leukemin (85%) hos barn,
AML är ovanligare (15%).
Susan Pfeifer
Professor, överläkare i barn­
onkologi, Akademiska sjukhuset i
Uppsala
Bakgrund
Tumörer hos barn är huvudsakligen
embryonala och biologin skiljer sig från
de vuxnas. Hjärntumörer utgör en stor
andel av pediatriska maligniteter, och
senaste forskningsresultat har visat att
hjärntumörer hos barn uppkommer på
grund av rubbningar i gener som styr
hjärnans normala utveckling i barna­
åren. Av solida tumörer dominerar lym­
fom, neuroblastom, därefter Wilms
tumör, den vanligaste njurtumören hos
barn, samt mjukdelssarkom och
skelettumörer.
Under de senaste femtio åren har
utvecklingen av behandlingen för cancer
hos barn medfört en dramatisk för­
bättring av överlevnaden med hjälp av
multimodal behandling, innefattande
kemo­terapi, operation och strålning.
En förutsättning för förbättringen av
behandlingsresultaten har varit etable­
ringen av kooperativa nätverk, som
10
resulterat i evidensbaserade behandlings­
protokoll, så som diskuterades på
ASCO-mötet 2010 i ”pediatric onco­
logy award” lecture, presenterad av
Sharon Murphy, som ansåg att det
framgångsrika arbetssättet med koo­
perativa nätverk inom barnonkologin
borde effektivare inkorporeras i vuxen­
onko­login.
I dag överlever cirka 80% av alla
barn med cancer. De senaste tio åren
har bevittnat en stagnation i överlevna­
den och den traditionella cancerbehand­
lingen för barn medför ett högt pris:
överlevare av barncancer har påtagliga
seneffekter i form av organtoxicitet och
sekundära maligniteter. Nya behand­
lingar med målinriktade terapier och
förbättrade strålmodaliteter behövs,
vilket var fokus inom barnonkologin
på årets ASCO-möte.
Kan NK-celler ersätta benmärgstransplantation?
I dag används cellulära terapier inom
barnonkologin i form av allogen stam­
cellstransplantation (HSCT) och donor
lymfocyt infusioner för terapiresisenta/
återfall av AML och ALL. Högdoskemo­
terapi med autolog stamcellsräddning är
standardbehandlingen för högrisk neu­
roblastom, och prövas även för en del
faktaruta 1 highlights
”NK-celler kan eventuellt ersätta (konventionella) stamceller i benmärgstransplantation”
Tumörvacciner kanske optimala behandlingen inom barnonkologin i framtiden
Monoklonala antikroppar verksamma mot pediatrisk B-NHL
Signalsystemen kommer till den kliniska barnonkologin
andra refraktära/högrisk solida tumörer
och i vissa fall CNS- tumörer.
På ASCO-mötet presenterade Leung
et al i ”educational session” nya rön om
användning av NK- (natural killer) cel­
ler istället för donor T-lymfocyter i
transplant och nontransplant scenariot.
NK-celler har den stora fördelen att de
är cytotoxiska mot cancerceller men ger
ingen graft versus host disease (GVHD).
De polymorfiska killer immunoglobulin
receptorerna (KIR) kontrollerar NKcells funktioner och har visat sig vara
lika viktiga som HLA i samband med
HSCT. Cellulär engrafment och immun­
rekonstitution med NK-celler sker
mycket snabbare än med T-celler vilket
påverkar både patientöverlevnad samt
HSCT- resultaten. Det har visats att
hög donator NK-cell chimerism tidigt
efter transplantation är korrelerad till
låg återfallsrisk, då tidig hög T-cells
donator­-chimerism däremot korrelerar
med akut GVHD. Leung anser att
behandling med NK-cellsterapi kan i
framtiden bli ett alternativ för donator
HSCT i samband med högrisk leukemi.
Kan tumörvacciner revolutionera
behandlingen av barncancer?
Vaccinbaserad immunterapi är en unik
och lovande form av cancerbehandling
som även prövats inom barnonkologin
de senaste åren. Terapeutiska cancervac­
ciner kan ändra den tumörorsakade
immunresponsen hos patienten, antitu­
mörresponsen är mycket tumörspecifik,
har minimala biverkningar, och resulte­
rar i ett ”immunologiskt minne” med
bestående antitumoral effekt även utan
fortsatt behandling. Tumörvacciner har
prövats framför allt för barn med hög­
gradiga gliom/glioblastom hos barn i
motsatsen till vuxna ovanliga tumörfor­
mer med nästan lika dålig prognos med
enbart 5–20% överlevnad. Både dendri­
tiska cellvacciner och cytokinaktiverade
tumörcellsvacciner har resulterat i bästa
fall i några månaders förlängd överlev­
nad. På ASCO-mötet diskuterade Emens
et al i ”educational session” orsakerna
till varför de kliniska såsom immunolo­
giska svaren i samband med vaccinbase­
rad immunterapi varit varierande. Det
har visats att cancerterapier kan ha en
dold immunologisk akivitet som kan
potentiera eller inhibera vaccinaktivitet.
Likaså har det visat sig att faktorer hos
värden, såsom stromat och inflammato­
riska celler, samt lösliga faktorer
utsöndrade från tumörceller, kan
påverka tumörprogression och metasta­
sering. Med anledning av det sistnämnda
kommer tumörvacciner som singelterapi
sannolikt inte att fungera klinskt. Ökad
kunskap krävs om de signalsystem som
kontrollerar T-cellsaktivitet, samt om
interaktioner mellan tumörvacciner och
de läkemedel som används i cancerbe­
handling. Kliniska studier med cytosta­
tika, monoklonala antikroppar och mål­
riktade läkemedel kombinerade med
tumörvacciner pågår hos vuxna, men är
ännu inte prövade hos barn. Enligt
Emens kommer den ökade kunskapen
om immunsystemets funktion i tumör­
hämning att leda till en revolution i can­
cerbehandling. Med anledning av de
minimala biverkningar och den långa
behandlingseffekten kan tumörvacciner
betraktas som den ideala behandlingen
för barn med cancer i framtiden.
Målriktad behandling mot signalsystemen – nytta i klinisk barnonkologi?
Terapiresistenta, progredierande solida
tumörer utgör ett stort problem i klinisk
barnonkologi, särskilt när tumörerna är
inoperabla, till exempel på grund av
olämplig lokalisation eller metastase­
ring. Prognosen är då ofta dyster. Mål­
riktade terapier mot olika signalsystem
som reglerar cellproliferation, apoptos,
och DNA mismatch repair systemet har
prövats i experimentella studier, vidare
inom vuxenonkologin, och börjar nu
användas kliniskt inom barnonkologin.
Flera fas I studier diskuterades både
som orala abstrakt och posters. Mer­
chant et al (#9500) presenterade studier
på hämning av TRAIL signalsystemet
med lexatumumab, en human antikropp
mot TR2. 24 barn med bland annat
hepatoblastom och inoperabla osteo­
sarcom, samt progressiva Ewing sar­
kom, behandlades med lexatumumab i
dosen 3–10 mg/kg var 14:e dag. God
tolerans och en avsevärd tumörminsk­
ning samt stabilisering av sjukdomen
kunde noteras. Preliminära data tala för
att lexatumumab kan fungera som en
radiosensitizer. Hämning av Notch,
anses ha en roll i regleringen av
hjärntumörstamcells­proliferation och
differentiering. Detta studerades med en
oral gammasekretas- hämmare M0752
(Fouladi #9502), som resulterat i
lovande terapeutiska svar i höggradiga
gliom hos vuxna, och prövades nu på
23 barn i dosen 200–260 mg under tre
dagar per vecka och tolererades väl hos
tidigare tungt behandlade barn med
terapiresistenta CNS-tumörer. Studier på
PBTC 25, en oral hämmare av Hedge­
hog-signalsystemet, presenterades av
Gajjar et al (#CRA 95601), som behand­
lade 13 barn med medulloblastom efter
återfall med dosen 85–170 mg/kvm
under totalt 55–391 dagar. Biverkning­
arna var främst transaminasstegring och
behandlingen konstaterades säker, dock
uttrycktes viss oro för prematur avstäng­
ning av tillväxtzoner i skelettet hos väx­
ande barn. Trots att koncenrationerna i
spinalvätskan visade sig vara låga har
man stora förhoppningar om en behand­
lingseffekt varför en fas II studie planeras
på terapiresistenta medulloblastom inde­
lade i subgrupper på basen av signalsys­
temen aktiverade i tumörerna (wnt, shh,
notch).
Resultat av flera ytterligare studier
med till exempel flestaurtinib, en potent
TrK kinashämmare, prövad på terapi­
resistenta neuroblastom (#9532), den
orala hämmaren MLN8237 av aurora
kinase (#8237), COG-studien på afliber­
cep (#9530), samt ridaforolimus, en
mTOR-hämmare (#9531, multicenter­
studie), kunde visa god tolerans hos
tungt behandlade terapiresistenta patien­
ter med olika solida tumörer hos barn.
Behandling med oral everolimus i dosen
3 mg/kvm dagligen (#2004) av patienter
över tre år med tuberös skleros och sub­
ependymala jättecells astrocytom, ledde
till oväntat fina resultat med en > 30%
tumörreduktion hos 78% av patienterna.
Monoklonala antikroppar på
­frammarsch i behandling av
Non Hodgkin lymfom (NHL)
Pediatrisk NHL har en god prognos på
60–100%, beroende på histologin,
tumörmassans storlek samt cytogenetik
och molekylär genetik. Barn och tonår­
ingar som får ett återfall har däremot en
överlevnad på enbart 10–30%. Terapi
med monoklonala antikroppar för NHL
diskuterades av Cairo och Goldman i
”educational session” vid årets ASCO.
Monoklonala antikroppar kan användas
enskilt eller konjugerade till immunotoxi­
ner, radionukleotider, och/eller läkeme­
delskonjugat. Monoklonala antikroppar
har länge använts inom vuxenonkologin,
men först under senare åren prövats inom
barnonkologin. Flera studier visar nu, att
monklonala antikroppar är effektiva mot
B-lymfom hos barn.
11
Studier av den monoklonala anti-CD20
antikroppen rituximab (CD20 uttrycks i
minst 98% av alla pediatriska B-lymfom)
har visat klar behandlingseffekt i mogna
B-lymfom hos barn. Studier pågår med
epratuzumab, en monoklonal antikropp
mot CD22 utryckt i 95% av Burkitt lym­
fom (BL) och diffus storcellig lymfom
(DLBCL), samt brentuximab vedotin, en
antikropp mot CD30 uttryckt i 95% av
pediatriska ALCL (anaplastic large cell
lymfoma). Alentuzumab, en antikropp
mot CD52 uttryckt på såväl normala T-,
B- och NK-celler samt maligna lymfom
och leukemier, kan också komma att
användas i behandling av B-cellslymfom
(se figur 1 och 2).
maligniteter 15 år efter diagnos. Den
totala risken av sekundära tumörer var
7–20% tio år efter behandling för HL och
risken ökade successivt. De vanligaste
sekundära maligniteter var thyreoideaoch bröstcancer samt icke melanotisk
hudcancer.
Med anledning av den höga incidensen
av sekundära maligniteter och kardio­
toxicitet som följd av strålbehandling
mot mediastinum pågår flera studier med
målsättning att reducera fälten av strål­
behandling utan att förlora behandlings­
vinsterna. Historiskt har strålfälten från
1978 successivt minskat från total nodal
strålning och innefattar i dag enbart
lokal­behandling mot det primärt engage­
rade tumörområdet. Studier på bedöm­
ning av funktionell tumöraktivitet med
PET kan framöver komma att minska
strålfälten till enbart områden av kvar­
vande aktiv tumör.
Tumörbiologin i HL är svår att studera
eftersom de maligna Reed Sternbergcel­
lerna (RS) förekommer i låga antal mellan
normala celler. Ursprunget till RS-cellerna
i HL är oklar, och deras biologi ännu till
stor del okänd. RS-cellerna har icke fung­
erande immunoglobulingener utan nor­
mal B-cells fenotyp, och uppvisar istället
en proliferativ och antiapoptotisk feno­
typ. Aktivering av NfkappaB i RS-celler
resulterar i en kraftig inflammatorisk
reaktion. Olika patienter uppvisar olika
aberrationer. Hämning av NfkappaB har
Hodgkins lymfom och behandling
baserad på terapisvar
En stor fråga i behandling av Hodgkins
lymfom (HL) hos barn är frågan om
terapirespons och frågan om strålbe­
handling eller inte. Hodgkins lymfom
hos barn har en av de allra bästa överlev­
nader av alla maligniteter. Tyvärr leder
behandlingen hos barn, främst strålbe­
handling mot stora lymfom-engagerade
lymfkörtelområden, till en hög före­
komst av sekundära maligniteter senare i
livet. Stora retrospektiva studier (#951214, 9519–20) presenterade på ASCO i år
visade i en studie av 14 358 överlevare
av barncancer en ökad kumulativ inci­
dens av ett flertal sekundära och följande
Figur 1 | Monoklonala antikroppar i B-lymfom
Complement-dependent
cytonoxicity
Lysis or phagocytosis
Apoptosis
Biologi av akut lymfatisk leukemi
(ALL) – nya upptäckter
Cytogenetiska studier av pediatrisk ALL
har visat, att vissa subtyper är kopplade
till en bra prognos, andra till en dålig
överlevnad. Mullighan et al (”educatio­
nal session”) presenterade nya resultat
av genanalyser med så kallade ”genome
wide sequencing”. Över 50 återkom­
mande genetiska förändringar identifie­
rades, i främst enskilda gener: gener
involverade i lymfoid differentiering och
signalreglering, transkriptionsfaktorer
involverade i B-cellsdifferentiering,
tumörsuppressorer, receptorer för läke­
medel med mera. Många nya genföränd­
ringar inklusive tre nya högriskmarkörer
i ALL identifierades. Nämnas kan JAKmutationer samt IKZF12 (Ikaros), en
stark prognostisk markör i en tredjedel
av högrisk ALL. En ny subtyp av BCR/
ABL1-lik högrisk ALL kunde identifie­
ras. Många identifierade genföränd­
ringar (till exempel PZRY8-CRLF2
fusions­genen i högrisk ALL) visar sig ha
nya kinasförändringar med en störning i
lymfoid utveckling som resultat. Studien
visar kraften hos de nya genetiska ana­lysmetoderna. SNP-analyser av genpoly­
morfismer för läkemedelsresistens och
toxicitet kan i framtiden hjälpa
Figur 2 | Förmodad verkningsmekanism
Complement-dependent
cellular cytonoxicity
Lysis or phagocytosis
Targeted
CR3
Death antigen
FcR
C1qR C1q
signal
Effector cell
Effector cell
Tumor cell
Membrane
mAb
CR3
attack complex
utnyttjats med anti CD30 monoklonala
anti­kroppar, kemoterapi, samt bortezo­
mib (AHOD-521) i terapiresistent HL.
CD37
CD23
CD40
CD52
CD74
CD80
Death
receptors
CD22
CD20
HLA-DR
CD19
Surface
immunoglobin
CD5
Lysis
Efter Cairo och Goldman, educational session, ASCO 2010
12
B cell
individuell modifiering av terapin för
pediatriska ALL-patienter.
En lång diskussion fördes också om
hur förbättra ALL-behandling och opti­
mera CNS-riktad terapi. Svårbehandlad
pediatrisk ALL innefattar tidig prekursor
T-ALL, CNS leukemi, Philadelphia posi­
tiv (9;22, BCR/ABL1) ALL, patienter
med minimal kvarvarande sjukdom
(MRD minimal residual disease) samt
barn över tio år. Infant ALL (barn under
ett år) utgör en särskild svår grupp med
enbart 30–40% överlevnad även då
benmärgtransplantation används. Imati­
nib, hämmaren av BCR/ABL1 tyrosinkinasen, samt efterföljaren dasatinib, en
kombinerad hämmare av BCR/ABL1
och src-kinaser, har förbättrat behand­
lingsresultaten av den prognostiskt
extremt ogynnsamma Ph+ ALL. Niloti­
nib presenterades av Novartis som kom­
mande ersättare av imatinib med min­
dre biverkningar. Lesturtinib, en flt3hämmare av flt3, kan bli lovande i
infant ALL (och AML) med fltr3 muta­
tioner/rearrangemang. Optimering av
CNS-behandling tidigt under ALL-tera­
pin samt ökad asparaginase har lett till
förbättrade behandlingsresultat av ALL.
Leukemi orsakar fortfarande 34%
av cancerrelaterade dödsfall hos barn
och tonåringar. Äldre tonåringar och
unga vuxna är de mest svårbehandlade.
Trots detta är behandligsresultaten avse­
värt bättre än hos vuxna, där en
överlevnad av enbart cirka 46% nås för
ALL-patienter. Med anledning av de
överlägsna behandlingsresultaten med
pediatriska ALL-protokoll, har man
börjat behandla unga vuxna ALLpatienter med pediatriska protokoll och
kunnat nå en överlevnad på upptill
77%. Avsevärd toxicitet noterades med
stigande ålder.
CNS-tumörer hos barn – nya
­behandlingar behövs
Hjärntumörer hos barn är den mest
svårbehandlade patientgruppen med
anledning av tumörernas lokalisation
och de seneffekter som både tumörska­
dan mot hjärnan och dess behandling
medför. I dag överlever cirka 70%
av alla barn med hjärntumör, men
med tanke på att cirka 40% av alla
pediatriska hjärntumörer är låggradiga
astrocytom, är behandlingsresultaten
för de höggradigt maligna tumörerna
(medulloblastom, supratentoriell PNET,
ependymom mm) betydligt sämre.
Behandlingen för tumörer med metas­
taseringstendens i CNS innefattar oftast
CNS-strålning, som för barn medför
svåra seneffekter i form av intellektuella/
kognitiva och endokrina störningar
såsom hypotyreos, tillväxthormonbrist/
rubbningar av tillväxt, samt nedsatt
fertilitet. Wright et al i ”educational
session” presenterade en genomgång
av behandlingsförsök med högdos
kemo­terapi (HDCT)och autolog stam­
cellsräddning (PSCR) som försök att
undvika eller senarelägga strålbehand­
ling för små barn med högrisk maligna
CNS-tumörer, samt för äldre barn med
terapiresistenta tumörer/återfall. De
så kallade ”head start”-protokollen
har visat avsevärd toxicitet med ökad
behandlingsrelaterad mortalitet. Viss
förbättring av överlevnaden för medul­
loblastom och supratentoriell PNET
men inte ependymom kunde påvisas.
Rollen av HDCT med PSCR i behand­
ling av högrisk hjärntumörer är fortfa­
rande kontroversiell.
Protonterapi som alternativ till foton­
terapi för barn med hjärntumörer disku­
terades på årets ASCO i en fas II studie
av Yock et al (#CRA 9507). Fördelen
med protonstrålning är mindre påver­
kan på normal vävnad samt ett skarpt
strål­avslut, vilket kan bespara cochlea/
hörseln, synnerver och hypotalamus. I
studien på 60 medulloblastompatienter
kunde man nå en överlevnad på 90%
vid tre år efter behandling. Denna
studie visade minskade neurokogni­
tiva sen­effekter. Studien av Puslifer et
al (#9508) på 56 patienter med olika
hjärntumör­diagnoser hos barn som
behandlades med protoner mot hela
CNS visade däremot neurokognitiva
seneffekter motsvarande fotonstrålning.
Eftersom uppföljningstiderna efter
given protonstrålning är korta, är de
Figur 3 | Schematisk illustration av signalsystem i rhabdomyosarkom
c-met
IGFR1
EGFR
Mitogen
Signals
-2
COX
AA
Virus/Gene
Transfer
P
tyrosine P
kinase
PGH 2
P
P
PGE 2
PI3K
raf
Dsh
Axin
MEK
APC
ß-catenin
Death
Receptor
ras
p38 MAPK
APAF-1
ERK
AP1
Cyclin D
cdk
p16Ink4a
Capase-9
Twist
Capase-8
AKT
mTOR
VEGF
Rb
p21
MyoD/Mef2
Capase-3
Muscle
differentation
PAX3/7-FKHR PAX3/7-FKHR
Bax/Bid
CpG
E2F
p53
hTert
Hdm2
p19Arf
Bcl-2/Bcl-XL
Efter Skapek et al., educational session, ASCO 2010.
Cytochrome C
Immune
effector
13
kliniska fördelarna av protonstrålning
fortfarande oklara och noggranna upp­
följningar behövs. En av de största för­
delarna med protonstrålning är en san­
nolik minskning av risken för sekundära
maligneter med anledning av mindre
påverkan på normala vävnader.
Målriktade terapier och tumörvacci­
ner prövas i behandlingen av högrisk
hjärntumörer hos barn, se föregående
sida.
Progress i behandling av neuroblas­
tom, den dödligaste tumören hos barn
Eliminering av minimal kvarvarande sjuk­
dom (MRD) i högrisk neuroblastom är
avgörande för bot. Immunoterapi är ett
attraktivt alternativ för kemoterapiresi­
stenta MRD. Kliniska prövningar med tre
anti GD2 (disialoganglioside utryckt i
neuroblastom och sarkom) monoklonala
antikroppar efter stamcellstransplantation
i kombination med cytokiner och 13-cisRA har lett till en avsevärd behandlings­
vinst, vilket diskuterades av Yu et al i
”educational session”. En förbättrad
överlevnad med en 20% minskning av
återfall kunde nås och denna behandling
14
är i dag den nya behandlingsstandarden
för högrisk neuroblastom. En COG fas III
studie pågår med målet att samla in
omfattande toxicitetsdata, samtidigt som
nya anti GD2 antikroppar är under
utveckling.
Cohen et al (#9517) har studerat
genetiska polymorfismer hos neuro­
blastom-patienter, där skillnader i ras
och etnicitet påverkade överlevnaden.
Cohen, en av de banbrytande neuro­
blastoma forskarna, föreslår nu att risk­
stratifiering baseras på dessa polymor­
fismer i tillägg till tidigare kriterier för
högrisk neuroblastom såsom ålder,
NMyc amplifiering, alk, tiden till åter­
fall. Betydelsen av terapisvaret enligt
MIBG analys diskuterades och föreslogs
som en faktor i riskstratifiering. Förslag
till ytterligare förbättring av neuro­
blastombehandling med introduktion av
målriktad terapi mot alk, NMyc, samt
angiogenes presenterades.
Pediatriska sarkom – hur gå vidare?
Överlevnaden i sarkom framför allt
rhabdomyosarkom, har knappt förbätt­
rats de senaste 20 åren.
Operationsradikalitet har hittills ansetts
avgörande. Förbättring och utveckling
av strålbehandling samt kemoterapi dis­
kuterades i flera abstrakt (9503–9506,
9533). Hellman et al presenterade
lovande resultat på studier med målrik­
tad behandling med humana IGFR anti­
kroppar, framför allt kombinerad med
hämning av mTOR. Toretsky et al
diskuterade nya strategier för hämning
av de sarkomspecifika translokationerna
(till exempel ews/fli i Ewing sarkom)
med små molekyler, som visat resultat i
experimentella behandlingar (se figur 3).
Barnonkologin i framiden
Vi är på väg in i en ny era där målrik­
tade terapier och immunterapier sanno­
likt kommer att revolutionera barnon­
kologin. Vägen dit är lång, men drivs av
intensiv forskning för att förbättra lev­
nadsvillkoren för barn med cancer. Det
blir spännande att se vad nästa års
ASCO-möte för med sig.
Bröstcancer:
Kvinnor med negativ sentinal node
behöver inte axill­utrymmas
Vad har hänt det senaste året på bröstcancerfronten?
Inga riktigt stora saker, men en del framsteg som kan
betyda mycket i klinisk praxis! Att man kan avstå från
axillutrymning trots positiv sentinal node kan komma att
betyda att många kvinnor kan slippa axillutrymning. Det
kan nu anses styrkt att zoledronsyra två gånger per år
skyddar mot återfall. Också en del besvikelser måste
rapporteras, som PARP-inhibatorns uteblivna effekt vid
trippelnegativ bröstcancer och att sutent inte bidrog med
annat än biverkningar när det adderades till kemoterapi.
Elisabet Lidbrink
Medicine doktor, överläkare,
Onkologiska kliniken, Karolinska
Universitetsjukhuset i Solna
Den stora P53-studien presenterades
och blev en besvikelse då P53-mutatio­
ner inte predikterar vilken kemoterapi
som är bäst, vilket var hypotesen
bakom studien. Man har med tiden fått
en växande insikt om att även riktigt
små Her2 positiva tumörer mindre än
1 cm utan körtelmetastaser kan vara så
aggressiva att man skall erbjuda kemo­
terapi och trastuzumab. Oroande detta
år var flera rapporter som visar på lågt
compliance vid adjuvant hormonbe­
handling. Det finns inte heller så mycket
bra tankar och idéer vad man skall göra
för att förbättra compliance. Att accep­
tera detta faktum känns sorgligt. Ett
annat växande hälsoproblem som också
berör bröstcancer är populationens
ökande BMI – det är en gigantisk utma­
ning att vända den trenden!
Kirurgi
Största randomiserade studien som
bekräftar att kvinnor med negativ sen­
tinal node inte behöver axillutrymmas
En studie visar att man kan avstå från
axillutrymning vid positiv sentinal node
NSABP B 32 är den största randomise­
rade studien där man undersökt om en
negativ sentinal node (SN) biopsi är
jämförbart med SN och axillutrymning
avseende överlevnad och regional kont­
roll. Den presenterades av DN Krag,
University of Pittsburgh, Pittsburgh,
USA (#505). Tidigare studier har visat
att de kvinnor som genomgår sedvanlig
axillutrymning har bättre prognos jäm­
fört med de som opererats med SN trots
att SN varit negativ. 5 611 kvinnor
ingick, 3 989 var SN-negativa varav
1 975 randomiserades till axillutrymning
och 2 011 genomgick enbart SN. Överlev­
naden (OS) som var primärt effektmått
var lika i de båda grupperna och uppfölj­
ningen var lång, 95,3 månader i median.
Sjukdomsfri överlevnad och regional
kontroll var också likvärdiga i grupperna
(se figur 1).
A E Giuliano, John Wayne Cancer
Institute Santa Monica, USA (#506)
presenterade ACOSOG Z0011, en ran­
domiserad studie för kvinnor med T1-2
tumörer med positiv sentinal node (SN).
Fortfarande är axillutrymning standard
om man finner en eller fler positiva SN.
I den här studien randomiserades kvin­
nor med positiv SN till axillkirurgi
(n=445) eller till ingen ytterligare
kirurgi, det vill säga enbart SN (n=446).
De som var opererade med enbart SN
15
hade i median två körtlar borttagna
och motsvarande siffra för de som
axillutrymts var 17 körtlar. 106
(27,4%) av de kvinnor som hade axill­
utrymts hade ytterligare körtelmetasta­
ser. Medianuppföljningen var 6,3 år.
Det var få återfall (se tabell 1).
I multivariatanalys framstod bara
hög grad och låg ålder (under 50 år)
som associerade med lokoregionalt
återfall. Ingen skillnad i sjukdomsfri
överlevnad registrerades, axillutrymda
(82,2%), bara SN (83,9%). Överlevnad
(OS) skilde sig inte heller axillutrymda
(91,8%) bara SN (92,5%). Det var bara
hög ålder, Er-negativitet och avsaknad
av adjuvant terapi som påverkade prog­
nosen negativt, således inte operation.
R Cote, University of Miami, USA
(#504) visade att förekomsten av immu­
nohistokemipositiv sentinal node (ICH
positiv SN) inte verkar påverka dödlig­
heten (OS) men att benmärgsmetastaser
(BM) har stark inverkan på OS. I stu­
dien ACOSOG Z0010 ingick 5 539 kvin­
nor som opererats för bröstcancer med
bröstbevarande kirurgi och SN. Alla
genomgick cristabiopsi. På alla negativa
SN-körtlarna och benmärgsbiopsierna
gjordes ICH men dessa resultat rapporte­
rades ej till behandlande läkare och änd­
rade alltså ej behandlingen av patienten.
ICH-positiv SN hittades hos 10,5 procent
och ICH-positiva benmärgsmetastaser hos
tre procent av patienterna (se tabell 2).
Författaren rekommenderade att
man skall avstå från immunohistokemi
på negativ sentinal node, något som
kan komma att få avsevärd klinisk
betydelse om man efterlever detta råd.
Många kvinnor genomgår i dag axill­
utrymning efter ICH-positiv SN, något
som orsakar risk för morbiditet och
genererar ökad kostnad.
Adjuvant behandling, hormonell
Kvinnor med högt BMI har inte
samma nytta av aromatashämmare
som de som är normalviktiga!
Utbildningsinsats förbättrade ej
compliance!
I den österrikiska adjuvantstudien
ABCSG-12 fann man att ”body mass
index” (BMI) påverkade effekten av
endokrin behandling (#523). I studien
randomiserades de premenopausala
ingående kvinnorna till anastrozol
+goserelin eller tamoxifen+goserelin.
1 111 (64%) av de ingående kvinnorna
16
figur 1 NSABP protocol b-32
overall survival for sentinal node negative patients
%*
100
80
60
40
Trt
SNR + AD N
Deaths
1975 140
2011 169
SNR
HR = 1.20 p = 0.117
20
0
2
4
6
300 deaths triggered the definitive analysis.
309 reported as of 12/31/2009.
8
Years after entry
* % surviving
D.N. Krag et al., JCO 28, 2010.
tabell 1 Lokoregionala återfall T 1–2 med positiv SN p=0,11
Återfall
Axillutrymda n = 420
Bara SN n = 436
15 (3,6%)
8 (1,8%)
Bröst
Lokoregionala körtlar
Både bröst och körtlar
2 (0,5%)
4 (0,9%)
17 (4,1%)
12 (2,8%)
tabell 2 Resultat 5 års överlevnad i relation till SN
och BM status ACOSOG Z0010
Sentinal node sedvanlig histologi
Positiv
92,8 (91,3–94,3)
Negativ
95,6 (95–96,3)
pvärde 0,0002
Sentinal node ICH
Positiv
95,1 (92,7–97,5)
Negativ
95,8 (95–96,5)
pvärde 0,53
Benmärg ICH
Positiv
90,2 (84,6–96,2)
Negativ
95,1 (94,3–95,8) pvärde 0,015
var normalviktiga och 573 (33%) var
överviktiga (BMI>25). Efter en median­
uppföljningstid på fem år uppvisade
överviktiga anastrozolpatienterna signi­
fikant kortare sjukdomsfri överlevnad
(DFS) (HR 1,6 95% CI 1,064–2,14
p=0,02) jämfört med normalviktiga
anastrozolpatienter. För de tamoxifen­
behandlade kvinnorna såg man ingen
skillnad beroende på BMI. En trolig
förklaring till den reducerade effekten
av anastrozol hos de överviktiga är att
de har högre nivåer av aromatas.
En besvikelse var resultaten från en
studie där 4 923 kvinnor med tidig
bröstcancer och adjuvant anastrozolbe­
handling ingick (#523). Kvinnorna ran­
domiserades 1:1 till ett mycket ambiti­
öst informationsprogram eller sedvanlig
uppföljning under första året av hor­
monbehandlingen. Resultaten visade
inte på någon som helst förbättring
utan det var drygt 11% av kvinnorna
som inte tog sin medicin under det för­
sta året efter operation oavsett om de
deltagit i programmet eller ej.
Mogna resultat från ABCSG-12
studien presenterades i en poster (#533)
Tillägget av zoledronsyra två gånger
per år i sammanlagt tre år till premeno­
pausala kvinnor med hormonbehand­
ling tamoxifen+goserelin eller
anastrozol+goserelin gav en sjukdomsfri
överlevnad (DFS) som var signifikant
bättre, 32% minskning HR=0,68,
p=0,009 för de som fick zoledronsyra
även efter denna uppföljning på 62
månader. Dödligheten minskade med
34%, dock ej statistiskt signifikant, p=0,1.
Författarens konklusion var att zoledron­
syra två gånger per år borde vara stan­
dard för de premenopausala kvinnorna
med tidig bröstcancer.
Adjuvant behandling, strålbehandling
Kan man avstå från strålbehandling för
de äldre kvinnorna (#50).
636 kvinnor fyllda 70 år eller mer
ingick i denna studie där man randomise­
rade mellan tamoxifen eller tamoxifen
+radioterapi. Alla hade receptorpositiva
lågrisktumörer och hade opererats med
bröstbevarande kirurgi. Primärt effekt­
mått var tid till lokalt återfall. Tillägget av
radioterapi förlängde tiden till återfall sig­
nifikant (p=0,015). Man fann 9% lokala
återfall i tamoxifengruppen jämfört med
2% i den strålade. Medianuppföljningen
var drygt tio år. Ingen signifikant skillnad
registrerades avseende totalöverlevnad.
Vid uppföljningen hade 43% av kvin­
norna avlidit men endast 7% av bröstcan­
cer. Studien visade sammanfattningsvis att
det kan vara rimligt att avstå från strål­
behandling till denna grupp.
Michael Baum, University College of
London (#517) redogjorde för en studie
med 2 232 kvinnor med tidig bröstcan­
cer och alla opererade med bröstbeva­
rande kirurgi. Kvinnorna randomisera­
des till extern eller intraoperativ strålbe­
handling. Medianuppföljningen var 24
månader, en del kvinnor hade följts i tio
år. Antalet lokala återfall var likvärdigt
och lågt i grupperna, 0,31% (intraope­
rativ) och 0,29% (extern). Hudkompli­
kationer var signifikant färre med intra­
operativ strålbehandling. Längre upp­
följning behövs men resultaten är
lovande!
Adjuvant behandling, kemoterapi och
antikroppar
Ett stort intresse finns kring metoder att
säkert hitta de kvinnor med så kallad
medelhög risk för återfall som inte är
betjänta av kemoterapi. Stora vinster,
både för den bröstcanceropererade kvin­
nan och ur samhällsekonomisk syn­
punkt, finns att hämta om man minskar
den överbehandling som i dag sker av
denna grupp. I USA används 21 genana­
lysen Oncotype DX i detta syfte. I en
retrospektiv analys (#509) av ATAC och
NSABP B 14 studierna jämfördes Onco­
type DX med sedvanlig patologisk riskbe­
dömning (grad, proliferation mm). De
ingående patienterna fick aldrig
tabell 3 response rate
Kemoterapi
n=46
Hormonterapi
n= 45
19
19
12 (63%)
11(58%)
27
26
18(67%)
11(42%)
Ki 67 <10%
Response rate
Ki 67 >10%
Response rate
p-värde
0,7
0,07
figur 2 Progressionsfri överlevnad hos de med p53-mutation
%*
100
80
60
T-ET. % yr PFS. 65.1% (95% CI: 61.6–68.3)
FEC 5 yr PFS: 60.8% (95% CI: 57.3–64.2)
40
HR = 0.85 (98% CI: 0.71–1.02)
Stratified log rank test p = 0.0035
20
0
O
1
2
3
4
5
6
7
8
412
253
111
31
1
NNumber of patients at risk
361 928 819
714
611
9
Years
Treatment
Progressionsfri överlevnad PFS för de olika kemoarmarna hos de med P53 mutation.
H.R. Bonnefoi et al., JCO 28, 2010
kemoterapi, Oncotype DX testades på
614 kvinnor i B14-studien och 1 088
ATAC-patienter. Man fann då att om
kombinationen sedvanlig patologi och
Oncotype DX användes kunde man ner­
klassa 30% av de så kallade medelrisktu­
mörerna till lågrisktumörer, det vill säga
till en grupp där man med god säkerhet
kan avstå från adjuvant kemoterapi.
Neoadjuvant behandling
Hur långt har man kommit med att pre­
diktera behandlingseffekt av neoadju­
vant behandling?
Ger bättre respons, bättre överlev­
nad? Dessa frågor diskuterades i några
olika presentationer. E Alba, Hospital
Universitario Virgen de la Victoria,
Malaga (#500) presenterade GEICAMstudien 2006-03 där man randomiserat
kvinnor med luminal bröstcancer till
hormonell behandling eller kemoterapi.
Luminal subtyp är alltid ER-positiv
och oftast PR-positiv. Luminal A kan
troligen skiljas från Luminal B med
KI 67. 95 kvinnor randomiserades till
antingen EC gånger 4 följt av docetaxel
gånger 4 eller till exemestan. Även de
premenopausala kvinnorna fick exemes­
tan men med goserelintillägg.
Responserna var sammantaget fler i
kemoarmen. Tumörer med KI67 <10%
responderade dock likvärdigt på hor­
mon- och kemoterapi (gällde enbart
postmenopausala kvinnor). Tumörer
med högt KI67 >10% responderade
bättre på kemoterapi (se tabell 3).
Gunter von Minckwitz, Helios­
kliniken, Berlin, Tyskland presenterade
en metaanalys av de tyska neoadjuvanta
bröstcancerstudierna (#501). Metaanaly­
sen rörde 5 GEPARDO- och tre AGOstudier med olika design och sammanlagt
var 6 625 kvinnor inkluderade. En mer
sofistikerad statistisk metod användes
och i den slutgiltiga analysen ingick
3 332 kvinnor. Komplett patologisk
remission (pCR) ökade med fler cykler
av kemoterapi, med högre doser antra­
cykliner, med högre doser taxaner och
med användingen av capecitabin. Trastu­
zumab till de med Her2-positiv tumör
ökade chansen för pCR med 3,2 gånger
(p<0,001). Hormonreceptorpositiva
tumörer behövde längre tids behandling
för att uppnå pCR än de negativa.
17
Den så kallade P53-studien där många
svenska kvinnor är med presenterades
äntligen. Förväntningen var att P53muterade tumörer skulle respondera
bättre på taxaner. Herve Bonnefoi,
Geneva University Hospital, Genéve
Schweiz (#503) redogjorde för denna
stora fas III prövning där ingående kvin­
nor med stora tumörer randomiserats till
en taxaninnehållande behandling eller
till en antracyklinbaserad sådan. På samt­
liga patienter togs biopsier för central
P53-analys. 1 856 kvinnor inkluderades,
så många som 386 (21%) kunde ej utvär­
deras varav 292 på grund av undermåliga
biopsier. P53-mutation föll ut som en
prognostisk faktor, ej oväntad men inte
som en prediktiv faktor för typ av kemo­
terapi (se figur 2).
ändring i hormonreceptorstatus att Her2status ändrade sig hos 22 patienter av 167
– 6 av 116 initialt negativa blev i lever­
biopsin Her2-positiva och 16 av 51 initi­
alt positiva ändrades till Her2-negativa.
I en Education Session redogjorde
Jonas Bergh, Karolinska Universitets­
sjukhuset, Stockholm för möjliga orsa­
ker till diskrepanserna. En del kan för­
klaras av metodproblem åtminstone när
det gäller Er och Her2. För PR-föränd­
ringarna har man ingen riktigt godtag­
bar förklaring. Det finns också en annan
viktig aspekt på biopsier av metastaser,
en del misstänkta metastaser är benigna
lesioner och ett absolut oeftergivligt
krav är att solitära metastaser måste
biopseras innan man startar behandling
för misstänkt metastaserad sjukdom.
Metastatisk bröstcancer, hormonell
behandling
Biopsera alltid första metastaserna
och fråga efter ER, PR och Her2!
Metastatisk bröstcancer, kemoterapi
Liposomalt doxorubicin (Caelyx) är
ett gott alternativ för första linjens
kemoterapi vid spridd bröstcancer.
Fortsätt med palliativ kemoterapi tills
progress!
Erbulinmesylat är en lovande ny drog!
E Amir, Princess Margaret Hospital,
Toronto, Kanada (#1007) redogjorde för
en undersökning där 258 kvinnor med
återfall biopserats – både fjärrmetastaser
och lokoregionalt återfall. Man tittade på
ER, PR och Her2 och jämförde med pri­
märtumören. Det förelåg en avvikelse
från primärtumören i 13% (ER), 28%
(PR) och 5% (Her2). Det var både förlust
och tillkomst av receptor avseende Her2
och ER-receptorn, men för PR var det fler
som förlorat receptorpositiviteten. Alla
tumörer som var trippelnegativa från bör­
jan förblev så. Biopsisvaren resulterade i
ändring av behandling för 15,9% av
patienterna.
En liknande studie presenterades av
Eva Karlsson, Department of OncologyPathology, Karolinska Institutet, Stock­
holm (#1009). Man gick igenom ett mate­
rial från Stockholm med kvinnor som fått
återfall mellan åren 1997–2000. På 486
av dessa fanns ER och på 456 fanns PR
från primärtumör och från en eller fler
metastaser. 27% av de som var primärt
ER-positiva blev negativa i metastaserna
och 8% ändrade från negativt till positivt.
PR ändrades från positivt till negativt i
38% och från negativt till positivt i 5%.
Överlevnaden var betydligt sämre för de
som fick ER-negativt återfall (p<0,0001).
Liknande resultat fann också MA
Locatelli, European Institute of Oncology,
Milano, Italien (#1008). Man hade här
biopserat leverbiopsier och fann förutom
18
PELICAN-studien presenterades på
mötet (#1022). 210 patienter med
spridd bröstcancer randomiserades till
antingen capecitabin (CAP) 1250/m2
ggr två eller pegylerat liposomalt
doxorubicin (PLD) 50/m2 fyra veckors
intervall. De var tidigare obehandlade
för spridd sjukdom. Resultaten visade
att behandlingarna gav samma effekt,
response rate 24% (PLD) 26% (CAP).
Tid till progression var 6,2 (PLD) res­
pektive 7,1 månader (CAP). De som
hade fått antacykliner tidigare respon­
derade bättre på PLD jämfört med CAP
vilket var förvånande. Biverkningar var
signifikant fler i CAP-gruppen.
I en genomgång av elva randomiserade
cytostatikastudier inkluderande 2 620
patienter med spridd bröstcancer, första
linjens behandling fann man att kemo­
terapi som fortsatte till progress av sjuk­
dom gav signifikant bättre progressionsfri
överlevnad och en marginell förbättring
av allmän överlevnad (#1023).
Ett ökande intresse för perorala
behandlingar har lett till en studie där
capecitabin (CAPE) och cyklofosfamid
(CPA) dagligen kombinerats vid behand­
ling av spridd bröstcancer (#1006).
Rationalen för kombinationen är att
capecitabin konverteras till 5 Fu i tumör­
cellerna via enzymet tymidinfosforylas
(TF). CPA ökar mängden TF. Metrono­
misk regim som denna antas minska
angiogenes. Man inkluderade 116
patienter i studien, toxiciteten var låg.
Resultaten visade inte på förväntat
respons på 44% men resultaten var lik­
värdiga med behandling med enbart
CAPE och CAPE i kombination med
bevacizumab eller sorafenib. Med tanke
på cyklofosfamids låga kostnad och få
biverkningar är det av intresse att tänka
sig den här regimen i kommande rando­
miserade studier.
I EMBRACE, en fas III prövning, för
kvinnor med spridd bröstcancer testas
ett nytt cytostatikum, erbulinmesylat (E)
(#1004). E liknar taxaner i sitt sätt att
påverka mikrotubuli. De ingående 762
kvinnorna hade fått mellan två och fem
tidigare regimer för sin sjukdom. Alla
hade fått antracyklin och taxanbehand­
ling. Randomisering gjordes så att dub­
belt så många kvinnor fick studiemedlet
och de som inte fick detta fick behand­
ling enligt läkarens val. Medianöverlev­
nad (OS) var 13,1 månader för de som
fått E och 10,7 månader för de som fick
annan behandling (p=0,04 HR 0,81 CI
0,66–0,99). Progressionfri överlevnad
(PFS) var 3,7 månader för E och 2,3 för
de övriga (p=0,09 HR 0,85 CI 0,7–
1,03). 12% av patienterna som fick E
hade grad ¾ biverkningar och motsva­
rande siffra för de övriga var 7%.
Erbulin­mesylat förefaller ha tillräckligt
stor effekt för att det skall löna sig att
gå vidare med preparatet i nya studier.
Theo Foukakis, Karolinska University
Hospital, Stockholm (#1058) presente­
rade en genomgång av 5 463 kvinnor
med spridd bröstcancer diagnostiserade
under åren 1979–2004. Glädjande var
att prognosen signifikant förbättrats med
tiden för kvinnor under 60 år och speci­
ellt efter år 2000 kan man se en påtaglig
förlängning av sjukdomstiden.
Metastatisk bröstcancer, målriktade
terapier
Everolimus ger tumörminskning hos
kvinnor med trastuzumabresistenta
tumörer.
TMD1 är lovande i kombination med
pertuzumab.
Undvik taxaner till BRCA I muterade
kvinnor.
Förhoppningen om PARP-inhibitor­
effekt på trippelnegativ bröstcancer
delvis grusad.
Figur 3: Everolimus
%
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
Patients resistant to trastuzumab
but not to taxanes
Patients not resistant to trastuzumab
and not resistant to taxanes
Water fall plot som visar påtaglig minskning av tumörbörda hos patienter med
­trastuzumabresistent tumör och som fått everolimus, trastuzumab och paclitaxel
F. Dalenc et al., JCO 28, 2010
Sunitinib ger ingen tilläggseffekt till
docetaxel eller capecitabin.
Bevacizumab ger förlängd tid till pro­
gression även i second linebehandling.
Ett stimulerande presentation av ett
urval av 20 posterabstrakt ingav för­
hoppningar om bättre möjligheter att
behandla spridd bröstcancer. Flera
abstrakt berörde Her2-positiv bröstcan­
cer som behandlats med trastuzumab till
progress. Man vet att m-TOR-aktivering
kan inducera trastuzumabresistens. Eve­
rolimus (Afinitor) är en m-TOR-häm­
mare som kan häva denna resistens och
som verkar synergistiskt med paklitaxel.
I en studie kombinerades everolimus
med trastuzumab (P H Morrow (#1014)
och i en annan studie kombinerades eve­
rolimus med både trastuzumab och pak­
litaxel (#1013). I bägge studierna fann
man klar klinisk effekt och acceptabel
toxicitet (se figur 3).
T-DM1 (trastuzumab-cytostatikakon­
jugat) har tidigare visat sig ha effekt vid
trastuzumabresistent bröstcancer. I en fas
I/II studie med 44 kvinnor med trastuzu­
mabresistent sjukdom kombinerades
T-DM1 med pertuzumab (antikropp som
förhindrar Her2 dim­­erisering) (#1012).
Toxiciteten var tolerabel, ingen patient
bröt behandlingen på grund av toxicitet.
Responssiffror är ännu ej kompletta men
man har registrerat flera partiella respon­
ser. PTEN och P13 kinas har troligen en
roll i trastuzumab­resistens. Kanske
kommande studier med substanser som
everolimus och TMD1 borde göras hos
de med dysfunktionellt PTEN/P13K –
viktigt att ta detta i beaktande i kom­
mande studier!
Frågan om BRCA-muterade kvinnor
med bröstcancer skall behandlas med
taxaner diskuterades i en poster
(#1020). Det var en case control studie
med 35 st BRCA I, 13 st BRCA II och
95 kvinnor med sporadisk bröstcancer.
Responsen för taxaner var varierande,
23% (BRCA I), 84% (BRCA II) och
36% för de sporadiska tumörerna.
Även om det inte var så många patien­
ter är det talande siffror som stöttar
tidigare hypoteser om att man inte skall
ge taxaner i första hand till BRCA I
muterade kvinnor.
Stort intresse finns för de olika PARPinibitorer som testas i olika prövningar.
Olaparib (AZD228) kombinerades med
paklitaxel i en fas I/II studie (#1018) på
patienter med trippelnegativ spridd sjuk­
dom. Responskvoten var 33–40%, inga
kompletta responser iakttogs. Behand­
lingen var relativt toxisk, man var
tvungen att införa ett amendement och
tillåta GCSF på grund av neutropeni som
medförde behandlingsuppehåll. Prog­
ressionsfri överlevnad var drygt fem
månader.
Veliparib (ABT-888) har visat synergi
med temozolomid i prekliniska modeller. I
en fas II studie kombinerades dessa droger
(#1019). 41 kvinnor med spridd
bröstcancer ingick. ORR var endast 7%
men om man selekterade de BRCA
I-muterade som ingick blev ORR 38%.
Även om det var en liten studie är det
svårt att tro att veliparib kan bli till nytta
för annat än de BRCA-muterade
kvinnorna.
Uppdatering av RIBBON II (#1021)
befäste tidigare resultat. Tillägg av beva­
cizumab vid andra linjens behandling av
Her2-negativ spridd bröstcancer är av
klinisk nytta. I studien ingår 684 patien­
ter som behandlats med olika typer av
cytostatika. Tillägget av bevacizuamb
förlängde progressionsfri överlevnad
från 5,1 månader till 7,2 månader (HR
0,78 p= 0,0072). Ingen skillnad i allmän
överlevnad iakttogs. Problemet med
bevacizumab är att behandlingen inte är
målstyrd – man vet inte exakt vilka
patienter som har verklig nytta av
substansen.
En metaanalys av tre olika bevaci­
zumab­prövningar, E2100, AVADO och
RIBBON-1, har gjorts för att bedöma
PFS och OS för olika kemoterapi­
kombinationer (taxan, antracyklin och
kapecitabinbaserat) med bevacizumab.
Sammanlagt var 2 447 patienter inklude­
rade i metaanalysen. I medel förbättrades
progressionsfri överlevnad med drygt två
månader (#1005).
Tillägget av sunitinib bidrog endast
med biverkningar. I en fas III prövning
för spridd Her2-negativ bröstcancer för­
sta linjens behandling randomiserades
593 kvinnor till antingen docetaxel (100
mg/m2) eller docetaxel (75 mg/m2) +
sunitinib 37,5 mg dagligen (#1010). Pro­
gressionsfri överlevnad för docetaxel
enbart var 8,3 månader och för kombi­
nationen 8,6 månader. Liknande resultat
fann man i en studie med liknande
design fast med capecitabin. I denna ran­
domiserade studie ingick 442 patienter
där hälften fick capecitabin enbart och
hälften med tillägg sunitinib. Median
progressionsfri överlevnad (PFS) var 5,5
månader för kombinationen och 5,9
månader för enbart capecitabin. Fler av
dem som fick kombinationen avbröt på
grund av biverkningar (#1011).
Dessa negativa studier blir mitt slut
på denna ASCO-rapport från år 2010.
19
Gastrointestinal Cancer:
Intensifierad cytostatikaterapi vid
­pankreascancer ger överlevnadsvinst
Årets ASCO presenterade spännande nyheter om BRAFmutation, den är en markör för betydligt sämre prognos
vid kolorektal cancer men till skillnad från KRAS-mutation
innebär den inte resistens mot EGFR-terapi. En amerikansk
studie där adjuvant behandling efter opererad koloncancer
med FOLFOX 6 ± cetuximab givits var negativ. Perioperativ
cytostatikabehandling vid operabla levermetastaser skall
endast ges om patienten är i gott at (PS 0) och har ett
förhöjt CEA, övriga skall gå till kirurgi direkt. Intensiv
kemo­terapi (FOLFOX 6 + irinotekan) vid metastaserande
pankreascancer ökar ettårsöverlevnaden från 20,6% till
Jan-Erik Frödin
48,4% jämfört med standard gemcitabinbehandling.
Docent, sektionschef GU-sektionen
Onkologiska kliniken, Karolinska
Universitetssjukhuset i Solna
Ventrikelcancer
Neoadjuvant behandling
Ett stort antal studier har undersökt
värdet av adjuvant cytostatikabehand­
ling efter radikalt opererad ventrikel­
cancer, dock utan att kunna påvisa
någon vinst. Magic-studien använde
perioperativ ECF (Epirubicin, Cisplatin
och 5Fu kontinuerlig infusion), tre
cykler (nio veckor) före kirurgi och tre
cykler efter. Studien var positiv och
påvisade en signifikant förbättrad fem­
årsöverlevnad. Vid årets ASCO presen­
terades en metaanalys (#4022) av tolv
studier inkluderande 2 128 patienter,
som använt preoperativ cytostatikaalternativt kemoradioterapi vid lokalt
avancerad ventrikel- cardia- respektive
låg esophagus adenocarcinom. Pre­
operativ behandling gav en signifikant
överlevnadsvinst (HR=0,81; (0,73–
0,90); p<0,0001). Vinsten sågs både vid
cyto­statikabehandling (HR=0,82;
20
(0,73–0,91); p<0,0002) och vid
kemoradioterapi (HR=0,75;
(0,52–1,08); p=0,2). Uppdelat på lokali­
sation var vinsten vid esophagus(HR=0,80; (0,58–1,12); p=0,2), cardia(HR=0,71; (0,55–0,91); p=0,31) och
ventrikelcancer (HR=0,94; (0,82–1,06);
p=0,31).
Avancerad sjukdom
AVAGAST är en studie som genomförts
i Asien, Europa och Sydamerika där
man prövat värdet av bevacizumab vid
behandling av avancerad ventrikelcan­
cer (#LBA4007). Under perioden 200709–2008-12 inkluderades 774 patienter
som behandlades med cape­­­citabin alter­
nativt 5Fu och cisplatin var tredje
vecka. Cisplatin gavs högst sex cykler,
därefter fortsatte capecitabin eller 5Fu
till progress. Behandlingen kombinera­
des dubbelblint med bevacizumab eller
placebo (se tabell 1).
Resultaten var något varierande per
region med störst effekt i Asien och
minst i Europa. Referentens uppfattning
var att denna studie inte stödjer använ­
dade av bevacizumab vid ventrikelcancer,
i varje fall inte i Europa/Nordamerika.
faktaruta 1
DFS = sjukdomsfri överlevnad.
PFS = progressionsfri överlevnad.
TTF= Time to Treatment Failure.
OS = totalöverlevnad.
MS = medianöverlevnad.
RR = Svarsfrekvens (CR + PR).
BSC = Best Supportive Care.
PS = Performance Status.
RT= radioterapi.
HR= Hazard Ratio.
RFA= RadioFrekvensAblation
faktaruta 2
5Fu = Fluorouracil, LV = kalciumfolinat.
5Fu/LV (Mayo): (5Fu 425 mg/m2 + LV 20 mg/m2 dag 1–5 var 4:e v.)
FOLFOX 4: (Oxaliplatin 85 mg/m2 (dag 1) LV 200 mg/m2:; 5Fu bolus 400 mg/m2; 5Fu 24
tim infusion 600 mg/m2 (dag 1+2)
FOLFOX 6: (Oxaliplatin 85 mg/m2; LV 400 mg/m2; 5Fu bolus 400 mg/m2; 5Fu 46 tim
infusion 2400 mg/m2)
FOLFIRI: (Irinotecan 85 mg/m2; LV 400 mg/m2; 5Fu bolus 400 mg/m2; 5Fu 46 tim
­infusion 2400 mg/m2)
XELOX: (Oxaliplatin 130 mg/m2 (dag 1; capecitabin 1000 mg/m2 x 2 (dag 1–14))
XELIRI: (Irinotecan 180(-200) mg/m2 (dag 1; capecitabin 800(-1000) mg/m2 x 2 (dag
1–14)
tabell 1 avagast
Cis-Cap/5Fu
+ placebo
Antal patienter
Cis-Cap/5Fu
+ Bev
387
387
ORR
29,5%
38,0%
P=0,0121
PFS
5,3 mån
6,7 mån
P=0,0037
OS
10,1 mån
12,1 mån
P=0,1
TABELL 2 prodige 4/accord 11-studien
FOLFIRINOX
Antal cykler
Gemcitabin
10
6
27,6%
10,9%
P = 0,0008
PFS median
6,4 mån
3,4 mån
P < 0,0001
OS median
11,0 mån
6,8 mån
P < 0,001
48,4%
20,6%
ORR
1-årsöverlevnad
Hepatocellulär cancer (HCC)
Avancerad sjukdom
TACE (Trans Arterial Chemo Embolise­
ring) används vid inoperabel men lokali­
serad HCC. Man har dock aldrig lyckats
bevisa att tillägget av cytostatika har
något värde. I en studie (#4025) hade
man randomiserat mellan TACE och
TAE (Trans Arterial Embolisering).
85 tidigare obehandlade patienter med
hyggliga värden utan extrahepatisk
tumörspridning, som ej var lämpliga för
kirurgi inkluderades. TAE gjordes upp
till tre gånger. TACE-gruppen erhöll cisp­
latin 50 mg intraarteriellt 4–6 timmar
före TAE. Behandlingen tolererades väl
och toxiciteten var jämförbar i de två
grupperna. Responsen för TACE respek­
tive TAE var CR; 25% vs 10%, PR;
36% vs 25%, SD 17% vs 36%
(p=0,165). Medianöverlevnaden var lika,
PFS 7,9 mån vs 6,9 mån; OS 15,9 mån
vs 16,2 mån. Om de patienter som gått
till levertransplantation (9 TACE, 8 TAE)
exkluderades var OS 12,7 mån vs 14,6
mån. Studien avslutades sedan man
bedömde att chansen för att påvisa en
överlevnadsvinst >2 månader var lägre
än 20%.
Pankreascancer
Adjuvant behandling
CapRI är en tysk studie som prövat
adjuvant kemoradioterapi efter radikalt
(R0–1) opererad pankreascancer
(#LBA4012). I experimentarmen gavs
1,8 Gy x 28 i kombination med 5Fu
(200 mg/m2/dag kontinuerlig infusion),
cisplatin (30 mg/m2 var vecka) och Ifn(3 milj IE 3 ggr/v). Efter avslutad radio­
terapi gavs ytterligare två omgångar
med 5Fu. Standardbehandling var sex
cykler 5Fu/LV (Mayo). Experimentar­
men gav en högst betydande toxicitet
men detta kunde delvis mötas med dos­
reduktion, ett behandlingsrelaterat
dödsfall förekom i vardera armen.
Kemoradioterapi minskade frekvensen
lokalrecidiv 29,3% vs 55,6%
(p=0,014). Medianöverlevnaden var
32,1 mån vs 28,5 mån. Resultatet är
anmärkningsvärt bra för kontrollarmen
och icke signifikant bättre för kemora­
dioterapi. I den efterföljande debatten
var meningen att detta var en alltför
toxisk och lite effektiv behandling för
att gå vidare med.
Avancerad sjukdom
Gemcitabin registrerades 1996 och har
sedan dess varit standard vid behandling
av avancerad pankreascancer. Åtskilliga
studier har genomförts i syfte att finna
effektivare behandlingar, dock med blyg­
samt resultat. Gemcitabin i kombination
med oxaliplatin respektive capecitabin
har varit möjliga alternativ hos patienter
i gott allmäntillstånd och uppvisat något
bättre effekt. En italiensk grupp (#4049)
utmanade denna uppfattning. Man hade
analyserat resultaten från sju fas III stu­
dier och räknat fram den absoluta vin­
sten av kombinationsbehandling framför
singeldrog. Jämfört med gemcitabin
enbart gav tillägg med cisplatin ingen
förbättrad ettårsöverlevnad, tillägg med
oxaliplatin gav 2,6% absolut vinst och
med capecitabin 3,0%. Annorlunda
uttryckt, behöver man behandla 33–39
patienter, med kombinationsbehandling
framför gemcitabin enbart, för att en
extra patient skall leva vid ett år. Sub­
gruppsanalyser av enbart patienter i gott
at, lokalt avancerade eller kvinnor änd­
rade inte resultatet. Författarnas slutsats
var entydig, gemcitabin singelbehandling
bör fortsätta att vara standard.
I den franska PRODIGE 4
ACCORD 11-studien hade man försökt
en ytterligare intensifiering av behand­
lingen (#4010). 342 patienter med
metastaserande pankreascancer i gott at
(PS 0–1) randomiserades mellan gemci­
tabin standard (1000 mg/m2 dag 1, 8,
15 var 4:e v.) och FOLFIRINOX (FOL­
FOX 6 + irinotecan 180 mg/m2 dag 1).
Som man kan förvänta sig gav experi­
mentarmen väsentligt mera toxicitet,
grad ¾ diarré 12,3% vs 1,6%, fatigue
24% vs 14,3%, febril neutropeni 5,7%
vs 0. Det var dock inga toxiska dödsfall.
Behandlingsresultaten var imponerande
(se tabell 2).
Andra linjens behandling gavs till
59% av FOLFIRINOX (84% erhöll
gemcitabin) och till 58% av gemcitabin.
Presentationen möttes av en lång applåd
från auditoriet som var imponerade av
resultaten. Man uttalade en önskan att
pröva denna regim i den adjuvanta situ­
ationen. Drar man en gemensam slut­
sats av dessa två studier skulle det
kunna vara att sortera bort gem-Cis,
gem-Oxa och gem-Cap, att till ett
fåtal yngre patienter med PS 0 ge
FOLFIRINOX och att till flertalet av
de som är lämpade för behandling ge
gemcitabin standard.
21
tabell 3
FOLFOX 6
FOLFOX 6 + Cet
DFS 3 år
74,1%
73,3%
OS 3 år
87,3%
82,1%
P=0,06
All Grad ¾ tox
45,0%
65,4%
P < 0,001
Dödlighet i studie
0,58%
1,44%
P=0,07
Fullgjort 12 cykler
77,3%
65,6%
P < 0,001
Kolorektal cancer
Adjuvant behandling
På ASCO 2009 föll adjuvant behandling
med bevacizumab då vinst inte kunde
påvisas. På årets ASCO föll även cetuxi­
mab. En amerikansk studie (#CRA3507)
stängde vid 1 760 inkluderade (av plane­
rade 2 070) patienter då interimsanalys
visat dålig effekt. Behandlingen utgjordes
av 12 cykler FOLFOX 6 ± cetuximab (se
tabell 3).
Påtagligt är att toxiciteten i kombi­
nationsarmen är betydligt högre och att
detta är särskilt tydligt hos patienter
över 70 år (grad ¾ tox: 53,5% vs
80,3%). På ASCO 2009 redovisades
resultaten där 10 499 patienter <70 år
kunde jämföras med 2 170 patenter
≥ 70 år. Slutsatsen var entydig, vid adju­
vant behandling hade de äldre patien­
terna inte nytta av tillägg med oxalipla­
tin eller irinotecan. I den aktuella stu­
dien var 227 patienter äldre och borde
inte ha inkluderats. Även i den yngre
gruppen sågs dock signifikant högre
toxicitet i kombinationsarmen. I OPUSstudien vid avancerad CRC såg man
inte effekt av tillägg med cetuximab i
hela gruppen men väl i subgruppen med
PS 0–1. En möjlig slutsats är att endast
yngre patienter i gott at bör komma
ifråga för ajuvant behandling med cetux­
imab, men den studien återstår att göra.
Preoperativ strålbehandling
vid rektalcancer
I en australiensisk studie (#3509) så
hade man jämfört preoperativ strålbe­
handling standard 5 Gy x 5 och opera­
tion veckan efter (5x5) med 1,8 Gy x 28
+ kontinuerlig infusion 5Fu (225 mg/
m2/dygn), operation efter 4–6 veckor
(RKT). Under åren 2001–06 inkludera­
des 326 patienter med cancer recti
T3NxM0. Primärt effektmått var lokal­
recidiv vid tre år och man fann något
högre frekvens hos 5x5; 7,5% vs 4,4%
(p=0,24). Man såg inga skillnader i
sekundära effektmått. Metastasfrihet
vid fem år var 72% för 5x5 jämfört
med 69% för RKT, totalöverlevnad vid
22
P=0,33
fem år var 74% vs 70%. Sentoxicitet
var också lika, RTOG grad ¾ var 7,6%
för 5x5 vs 8,8% för RKT. Författarnas
slutsats var att de de två behandlingarna
var likvärdiga vid T3 cancer recti.
I en amerikansk studie (#3510)
undersökte man om det var möjligt
behandla cancer recti T2N0 med lokal
excision efter behandling med 1,8 Gy x
28 + capecitabin (725 mg/m2 x 2, 5
dagar per vecka x 5) + oxaliplatin (50
mg/m2 vecka 1, 2, 4, 5). Doserna var
initialt högre men på grund av toxicitet
reducerades de till ovanstående. Nittio
patienter inkluderades och 81 kunde
utvärderas. Av dessa fick 52 (64%) en
tumörkrympning varav 36 (44%) upp­
nådde pCR. Av de som opererades hade
alla utom en negativa marginaler.
Var metastaserar lokalt avancerad
rektalcancer?
I en studie från New York hade man
analyserat prediktiva faktorer för reci­
div (#3642) samt lokalisation av metas­
taser (#3644) efter behandling av lokalt
avancerad rektalcancer. Under perioden
1998–2007 hade man behandlat 593
patienter och efter en medianuppfölj­
ning på 44 månader hade 119 patienter
diagnostiserats med recidiv (se tabell 4
och 5).
Underhållsbehandling med
bevacizumab eller ej?
I en spansk studie presenterad av Joseph
Tabernero (#3501) hade man givit
induktionsbehandling med sex cykler
XELOX + bevacizumab 7,5 mg/kg var
tredje vecka. Därefter randomiserades
patienterna mellan fortsatt behandling
alternativt endast bevacizumab till pro­
gress. Målet var att visa icke sämre effekt
med den enklare terapin (se tabell 6).
Författarnas slutsats var att denna
studie indikerar att underhållsbehand­
ling med bevacizumab kan vara ett
alternativ till fortsatt kemoterapi. I frå­
gestunden efteråt påpekades helt riktigt
att frågan inte riktigt kunde besvaras
eftersom studien inte haft någon
observationsarm utan behandling efter
induktionsfasen.
Ett argument hämtat från ovarial­
cancer angående värdet av underhållsbe­
handling med bevacizumab framfördes
under plenarsessionen (#LBA1). 1 873
patienter med ovarialcancer erhöll som
förstalinjesbehandling sex cykler paklit­
axel + carboplatin och randomiserades
mellan att erhålla placebo (arm A),
bevacizumab (15 mg/kg var tredje
vecka) samtidigt med cytostatika
(arm B) eller bevacizumab samtidigt och
sedan underhållsbehandling (arm C).
Arm C visade bättre PFS men ingen
påverkan på OS. Anmärkningsvärt
noterades ingen påverkan av bevacizu­
mabtillägget i arm B. Mer om detta i
avsnittet om gynekologisk cancer.
Behandling med cetuximab
En uppdatering av COIN-studien pre­
senterades (#3502). 1 630 tidigare obe­
handlade patienter med avancerad
kolotrectalcancer erhöll enligt prövarens
val antingen XELOX ± cetuximab eller
FOLFOX 6 ± cetuximab. Studien har
tidigare rapporterats som negativ vad
gäller cetuximabtillägget, det förelåg
ingen skillnad vare sig vad gäller PFS
eller OS. Man hade nu gått vidare och
analyserat mutationsförekomst. Mate­
rial fanns från 1 316 patienter (61%)
och följande mutationer identifierades
(se tabell 7).
Vid närmare analys fann man att
XELOX + cetuximab gav ökad toxici­
tet, framförallt diarré, 30% grad ¾ jäm­
fört med 17% för FOLFOX 6 + cetuxi­
mab. Vid en subgruppsanalys fann man
signifikant nytta av cetuximabtillägget
hos den gruppen som erhållit FOLFOX
6 men inte för de som erhållit XELOX.
Vidare för de i gott allmäntillstånd (PS
0–1) men inte hos de med PS 2.
Man får alltid vara försiktig med att
tolka subgruppsanalyser men förfat­
tarna gjorde ett intressant inlägg med
hypotesen att tillägg med cetuximab
förbättrar effekten om man selekterar
patienter i gott allmäntillstånd och väl­
jer kemoterapi där tillägget inte ökar
toxiciteten. Vi bör nog testa denna
hypotes på andra studier där utfallet
varit negativt. Jämför också den adju­
vanta studien ovan.
Att finna en tidig markör för respons
vore naturligtvis av stort värde. Vid
cetuximabbehandling har man sett en
tydlig korrelation mellan hudtoxicitet
tabell 4: Metastaslokalisation hos ­samtliga patienter respektive hos de med singelmetastas
Lokalisation av metastaser
Alla
meta­staser
Endast singel­meta­staser
Lunga
77 (69%)
59 (69%)
Lever
22 (20%)
13 (15%)
Ej reg lgl
12 (11%)
4 (5%)
Skelett
8 (7%)
4 (5%)
Hjärna
5 (4%)
3 (3%)
Peritoneum
5 (4%)
3 (3%)
tabell 5: Multivariatanalys för att förutsäga alla recidiv
respektive ­lungmetastaser enbart
Alla recidiv
HR
Lungmetastas enbart
P
HR
P
< 0,005
Avstånd från anal verge
(≤ 5 vs > 5 cm)
2,38
(1,59–3,57)
< 0,001
2,38
(1,35–4,17)
< 0,001
4,70
(2,03–10,84)
< 0,001
Yp TNM (II/III vs 0/I)
5,10
(2,89–9,00)
Kärlinväxt
Perineural växt (+ vs -)
2,05
(1,38–3,04)
3,58
(2,05–6,25)
< 0,001
< 0,001
XELOX + Bev
Bev
tabell 6
Effektmått
Antal cykler
HR/OR
(95% CI)
9
10
1–37
1–53
880 mg
770 mg
60
57
1,13
(0,79–1,63)
PFS (mån)
11,0
10,3
1,07
(0,84–1,36)
OS (mån)
23,4
21,7
1,07
(0,81–1,41)
(spridning)
Kumulativ dos oxal.
ORR (%)
tabell 7 COIN-studien. Identifierade mutationer
Mutationsanalys
Antal
Andel
KRAS wt
729
55%
BRAF mut
102
8%
NRAS mut
50
4%
MSI
50
4%
tabell 8
Minskning av magnesium i serum
> 50%
< 50%
ORR
55,8%
16,7%
P < 0,0001
PFS
6,3 mån
3,6 mån
P < 0,0001
OS
11,0 mån
8,1 mån
P = 0,002
och behandlingssvar. En italiensk grupp
har nu analyserat om sänkning av
magnesiumhalt i serum kunde prediktera
behandlingssvar (#3564). 143 patienter
erhöll tredje linjens behandling med
cetuximab och irinotekan. Magnesium i
serum mättes före och under behand­
ling. Patienter som hade > 50% minsk­
ning av magnesium i serum uppvisade
ett klart bättre behandlingssvar (se
tabell 8).
BRAF-mutation sämre prognos
men känslig för EGFR-terapi
I CRYSTAL-studien gavs FOLFIRI ±
cetuximab som förstalinjesbehandling
till patienter med metastaserande CRC.
Tillägget av cetuximab gav bättre effekt.
(RR: 38,7% vs 46,9%. PFS 8,0 mån vs
8,9 mån (HR: 0,85, p = 0,048)).
På ASCO 2008 hade man retrospek­
tivt gjort KRAS-analys på 540 av 1 198
patienter och kunde visa att för patien­
terna med vild typ innebar tillägg av
cetuximab en vinst (RR: 43% vs 59%,
p = 0,0025. PFS 8,7 mån vs 9,9 mån
(HR: 0,68, p = 0,017)). För patienter
med muterad KRAS gav tillägget intet
(RR: 40,2% vs 36,2%. PFS 8,1 mån vs
7,6 mån (HR: 1,07)). I OPUS-studien
gavs 337 tidigare obehandlade patienter
med metastaserande CRC FOLFOX ±
cetuximab. Totalt var studien negativ,
men patienter i gott at (ECOG 0/1)
hade bättre respons. Retrospektiv
KRAS-analys hos 233 patienter visade
effekt hos vild typ-patienterna (RR:
37% vs 61%, p = 0,01. PFS 7,2 mån vs
7,7 mån (HR: 0,57, p = 0,02)).
Nu redovisades en fördjupad analys
(#3506) där man lagt ihop båda studi­
erna och analyserat både KRAS och
BRAF (se tabell 9).
Resultaten talar starkt för att att
patienter med BRAF-mutation har en
klart mera aggressiv sjukdom men har
fortfarande nytta av att erhålla cetuxi­
mab under förutsättning att de är
KRASwt. Detta något överraskande
fynd blir mer begripligt av en genanalys
man utfört på material från 1 378
patienter (#3505). Man finner där att
KRASmt och BRAFmt inducerar väldigt
olika nedströms genaktivering.
Ytterligare information om betydel­
sen av BRAF-mutation kom från en aus­
traliensisk grupp (#3592) som korrele­
rat kliniska parametrar till BRAF-status
(se tabell 10).
Levermetastaser
EORTC jämförde i EPOC-studien peri­
operativ FOLFOX 4 (6 cykler före
kirurgi och 6 efter) med enbart kirurgi
hos patienter med 1–4 operabla lever­
metastaser. Studien visade att cytostati­
katillägget ökade femårsöverlevnaden
med 9%. På årets ASCO redovisade
Halfdan Sørbye från Bergen en analys
av prediktiva faktorer (#3544). Man
fann att patienter med förhöjt CEA
hade nytta av perioperativ cytostatika
23
men de med normalt CEA lika gärna
kunde opereras direkt. Det fanns också
en trend att patienter med PS 0 hade
hjälp av tillägget men att detta var tvek­
samt för de med PS 1 eller 2. Om man
endast behandlar patienter med PS 0
och förhöjt CEA ökar man femårs­
överlevnaden i denna grupp från 19%
till 35%. Övriga patienter bör gå till
kirurgi direkt.
CLOCC-studien från EORTC hade
inkluderat patienter med inoperabla
levermetastaser (max nio ej extrahepa­
tisk sjukdom) och randomiserat
tabell 9 analys av kras och braf
KRASwt
(n=845)
KRASwt / BRAFwt
(n=730)
KRASwt / BRAFmt
(n=70)
Cyt
(n=447)
Cyt + Cet
(n=398)
Cyt
(n=381)
Cyt + Cet
(n=349)
Cyt
(n=38)
Cyt + Cet
(n=32)
19,5
23,5
21,1
24,8
9,9
14,1
OS med (mån)
HR
95% CI
0,81
0,84
0,62
(0,69–0,94)
(0,71–1,00)
(0,36–1,06)
p
0,0062
PFS med (mån)
7,6
HR
95% CI
p
ORR (%)
7,7
0,0764
10,9
3,7
7,1
0,66
0,64
0,67
(0,54–0,80)
(0,52–0,79)
(0,34–1,29)
< 0,0001
< 0,0001
38,5%
p
0,0479
9,6
57,3%
40,9%
< 0,0001
0,2301
60,7%
13,2%
< 0,001
21,9%
0,4606
tabell 10 korrelation av kliniska parametrar till braf-status
BRAFmt
BRAFwt
Antal patienter
57
467
Ålder
66
63
P = 0,175
67%
34%
P < 0,0001
10,4 mån
34,7 mån
P < 0,0001
Högersidig ca
OS
Metastaser till:
Lever
63%
72%
P = 0.163
Lunga
35%
49%
P = 0,049
Peritoneum
46%
24%
P = 0,001
CNS
8,8%
4,7%
P = 0,199
tabell 11
tabell 12 clocc-studien.
redovisning av effekt
FOLFOX 4
Antal patienter
PFS (median)
OS vid 30 mån
24
XELOX
+ Cet
FOLFOX
4 + RFA
59
60
9,9
mån
16,8
mån
57,6%
61,7%
Antal eval. pat
P=
0,025
CR+PR
CR+PR+SD
XELIRI
+ Cet
68
74
47.7%
46.1%
77.3%
74.2%
PFS
7,7 mån
6,3 mån
OS
25,5 mån
21,1 mån
FOLFOX 4 ± att först göra maximal
tumörreduktion med RFA. Studien
rekryterade 119 patienter under perio­
den 2002-04–2007-06. Toxiciteten rap­
porterades på ASCO 2008, nu redovisa­
des effekten (#3526) (se tabell 11).
Överlevnaden vid 30 månader var i
båda grupperna klart bättre än förvän­
tat varför det behövs ytterligare uppfölj­
ning för att slutligt avgöra värdet av
lokalbehandling, men den signifikanta
skillnaden i PFS talar till lokalbehand­
lingens favör.
Cetuximab + oxaliplatin alternativt
irinotekan.
Vid ASCO 2008 presenterades två stu­
dier där man jämfört cetuximab i kom­
bination ned irinotekanbaserad versus
oxaliplatinbaserad behandling. I båda
studierna sågs en likvärdig effekt med
de båda alternativen. Ett tydligt argu­
ment mot att cetuximab skulle fungera
sämre tillsammans med oxali­platin jäm­
fört med irinotekan. Den tyska studien
presenterades nu med mogna data
(#3540). XELOX + cetuximab jämför­
des med XELIRI + cetuximab (se tabell
12).
Ingen av dessa studier ger något
som helst stöd för teorin att oxaliplatin
skulle vara en sämre partner till cetuxi­
mab än irinotekan.
urologisk cancer:
Du väljer behandling själv
– ”take home message” vid både lågrisk
prost­atacancer och metastaserande njurcancer
Vid prostatacancer i lokalt avancerat stadium kommer
sannolikt kombinationsbehandling med extern strålning
plus hormonterapi bli standard. På ASCO 2010 presenterades data från en multicenterstudie som bekräftar
fynden vid SPCG7/SFUO3 som publicerades i Lancet
förra året. Det kommer däremot att dröja innan det
formuleras någon självklar standard vid såväl aktiv
monitorering av lågrisk prostatacancer som systemisk
behandling av metastaserande njurcancer. Det finns en
ökad medvetenhet om och strävan att minska ”the
burden of treatment” vid screeningdetekterad prostata-
Magnus Fovaeus
cancer. Det är dock för tidigt att ge några tillförlitliga
Docent, överläkare,
Urologsektionen, Kirurgkliniken,
Blekingesjukhuset i Karlskrona
riktlinjer som hjälp till patienter och läkare då kunskap
fortfarande saknas.
Prostatacancer
Kommer hormonterapi kombinerat med
extern strålning bli standardbehandling
vid lokalt avancerad prostatacancer? Ja,
mycket talar för det efter ASCO 2010,
där tidigare publicerade resultat från
SPCG7/SFUO3 (Widmark et al. Lancet
2009; 373:301) kunde konfirmeras i en
stor internationell randomiserad studie.
Den så kallade ”Intergroup Study”
(NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, INT:
T94-0110: NTC00002633) presentera­
des av Padraig R Warde från Princess
Margaret Hospital, Toronto (#CRA4504).
Mellan 1995–2005 randomiserades
1 205 patienter med lokalt avancerad
prostatacancer till kombinerad strål­
behandling plus hormonbehandling eller
enbart hormonbehandling. Vid denna
andra interimsanalys ser man efter sju
år 90% sjukdomsspecifik överlevnad i
kombinationsarmen jämfört med 79%
vid enbart hormonbehandling (se figur
1). Då studien designades 1995 använ­
des endast 70 Gy precis som i SPCG7/
SFUO3 och man spekulerar naturligtvis
om man inte gör ännu större nytta med
nuvarande doseskalerade regimer. Då
kurvorna för total överlevnad tycks gå
isär efter cirka fem år vid både SPCG7/
SFUO3 och ”the Intergroup Study”
föreslår Anthony D’Amico, Harvard
Medical School att man överväger kom­
binationsbehandling hos män med för­
väntad överlevnad >5 år. Han påpekade
dock att hormonbehandling i vissa fall
sannolikt bör undvikas hos äldre män
med kardiovaskulär sjukdom då den
ökade risken för hjärtinfarkt och hjärt­
svikt inte är försumbar.
Aktiv monitorering
Vad skulle doktorn välja i min situa­
tion? Hur ofta har vi inte hört denna
vädjan från villrådiga patienter på våra
mottagningar, efter att vår diagnostiska
strävan har försatt dem i en situation
där olika valmöjligheter föreligger, och
som inte det var nog, även motsägelsefulla rekommendationer från olika läger
av experter. Få andra områden inom
medicinen är så exponerat för detta
fenomen som prostatacancer. Hur ska
lekmän kunna tolka information när
den ena framstående experten föresprå­
kar ett baseline PSA hos alla män vid 40
års ålder medan en annan lika meriterad
auktoritet motsäger sig all PSA-screening.
Våra nuvarande rekommendationer att
alla män ska informeras avseende föroch nackdelar med både screening och
behandling av lokaliserad prostatacan­
cer kan vara än mer bekymmersamt.
Rekommendationerna är ju, om än
både vetenskapligt och etiskt korrekta,
inte så lite naiva och dessutom oprak­
tiska då vi alla vet att det inte ens räcker
med ett weekendseminarium för att till
fullo informera en man med prostata­
cancer på ett korrekt sätt, än mindre
under ett 20 minuters mottagningssam­
tal. Inte konstigt att många män helt
enkelt frågar: Hur skulle du göra?
25
Problemet med detta scenario är att
olika personer fattar olika beslut även
när de ställs inför samma information.
Personliga värderingar och individuella
avvägningar av risker och potentiella
vinster är något som föregår allt besluts­
fattande och vad doktorn föredrar är
inte alltid relevant för den enskilda
patienten. Hur som helst, vad patienten
egentligen frågar doktorn efter är en
ärlig och empatisk ståndpunkt, utnytt­
jande all hans/hennes kunskap och erfa­
renhet för att bringa ordning i all mot­
sägelsefull information. Detta är ett
begripligt och rimligt krav men inte
desto mindre svårt att hantera. Hur vi
tolkar ERSPC-studien vid screening av
prostatacancer är en fråga om att se
glaset halvfullt eller halvtomt. Många
ser den som ett bevis på att screening
räddar liv men en del betraktar även
den europeiska screeningstudien som
negativ med tanke på den stora över­
behandling som blir resultatet i en
screening­population, åtminstone med
den uppföljningstid som föreligger i stu­
dien i dag. Ett liknande perspektiv med
skilda ståndpunkter i olika expertläger
finns i värderingen av aktiv monitore­
ring av ”lågrisk”-patienter med lokalise­
rad prostatacancer.
Även om nyttan av och säkerheten
vid aktiv monitorering i årtionden i viss
mån har debatterats i vetenskapliga sam­
manhang i Nordamerika är det först nu
debatten verkligen har tagit fart. Möjli­
gen kan den massmediala uppmärksam­
het som förra årets publicerade screen­
ingstudier fått, gjort amerikanska män
och deras doktorer uppmärksamma på
risken för överbehandling av indolent
sjukdom, och i större utsträckning över­
vägt aktiv monitorering vid lokaliserad
cancer. Veckan före ASCO presenterades
det 19 arbeten om aktiv monitorering
vid AUA (American Urological Associa­
tion) 2010 möte i San Fransisco. De
flesta jämförde kirurgiskt utfall mellan
de patienter, som visserligen uppfyllde
kriterierna för aktiv monitorering men
valde att opereras, och de patienter som
prostatektomerades efter några år. Pro­
blemet är att i dessa jämförelser finns en
inbyggd selektionsbias på grund av över­
representation av högriskcancer hos dem
som opererats senare, då många i den
gruppen gick till operation efter uppgra­
dering av cancern vid rutinbiopsi.
På ASCO 2010 presenterade Bruce J
Trock ett stort material från Johns
26
Figur 1 disease-specific survival
%
7 yr DSS 90%
100
80
7 yr DSS 78%
60
40
ADT+RT ADT
140 Deaths from Prostate Cancer
20
89 ADT alone, 51 RT+ADT
HR=0.57 (95% Cl 0.37–0.78) p=0.001
0
3
6
9
År
Sjukdomsspecifik överlevnad vid behandling av lokalt avancerad prostatacancer med
hormonbehandling + extern strålbehandling.
P.R. Warde et al., JCO 28, 2010
Hopkins där man bara valde att ta med
patienter utan uppgradering av cancern
före fördröjd behandling, det vill säga de
patienter som genomgick behandling av
eget val (#4506). Det visade sig att
denna grupp hade samma risk för
ogynnsamt PAD som de som opererades
omedelbart (se tabell 1).
Många frågor återstår emellertid att
besvara. Hur väl korrelerar biopsier av
”lågrisk”-klassificerad prostatacancer
med slutligt kirurgiskt PAD? Represen­
terar cancern hos de patienter som upp­
graderas vid uppföljning äkta cancer­
progress eller är det bara patologi som
missas vid de initiala biopsierna? Är det
lämpligt med omedelbar rebiopsi före
inklusion i monitoreringsprotokoll? Ska
transitionszonsbiopsier rutinmässigt
inkluderas i monitoreringsprotokoll? Är
patienter i alla åldrar lämpade för aktiv
monitorering? Hur hjälper vi patien­
terna att hantera canceroron utan aktiv
behandling?
Aktiv monitorering kan med nuva­
rande diagnostiska metoder och prog­
nostiska markörer aldrig bli ett helt
riskfritt alternativ. Risken för cancer­
progress och hur detta påverkar det
slutliga sjukdomsutfallet är svårt att
värdera och det ventileras vitt skilda
uppfattningar i denna fråga. Jag har valt
tabell 1 Resultat av fördröjd vs omedelbar
protatektomi vid aktiv monitorering
Alla aktivt
monitorerade
(n=110)
Aktivt monitorerade
alltid med
Gleasonscore ≤6
(n=67)
Matchade
patienter med
omedelbar
op(n=348)
Organbegränsad
73%
77%
85%
Extraprostatisk
utbredning
14%
PAD vid radikal
prostatektomi
0,009; 0,316
Patologiskt stadium:
22%
23%
Invasion i vesiculae
seminales
3%
0%
1%
Lymfkörtelmetastaser
2%
0%
0,3%
56%
75%
74%
3+4
22%
16%
19%
≥ 3+4
22%
9%
7%
Gleasonscore efter
radikal prostatektomi
≤6
p värde*
0,0001; 0,747
B J Trock et al. JCO 28, 2010
* Första p-värdet jämför alla aktivt monitorerade vs omedelbar operation;
andra p-värdet jämför aktivt monitorerade alltid med Gleasonscore ≤6 vs omedelbar operation.
Faktaruta 1 En sammanställning av olika tolkningar av kunskapsläget vid aktiv monitorering av ”lågrisk”-patienter med lokaliserad prostatacancer.
Förutsättningar för aktiv monitorering
Argument för
Argument emot
Ja, 97% cancerspecifik tioårsöverlevnad i
studier med aktiv monitorering.
Nej, biopsi + PSA är otillförlitligt att
förutsäga aggressiv sjukdom. 25% av
”lågrisk”-patienter har progredierande
cancer.
Ja, störningar i nedre urinvägar och sexuell
funktion.
Nej, inte alltid. Resultaten har förbättrats
med modern behandling. Tidig behandling
med glesa kontroller är dessutom billigare
än aktiv monitorering och livslångt
upprepande av biopsier.
Cancerprogression kan monitoreras.
Ja, med PSA-kinetik + upprepade biopsier.
Nej, det finns inget standardiserat protokoll
som tillförlitligt signalerar cancerprogress.
Morbiditet vid upprepade biopsier är ej
negligerbar.
Behandling kan hos de flesta patienter
undvikas eller fördröjas signifikant.
Ja, efter 8–10 år är majoriteten obehandlade eller döda av annan orsak.
Nej, 25% av patienterna vill behandlas inom
fem år och för varje år ökar denna andel.
Studier med uppföljning >10 år saknas.
Likvärdiga kirurgiska resultat vid
omedelbar och fördröjd behandling både
onkologiskt och funktionellt.
Ja, i SPCG 4 botas en icke screenad
population. Preliminära data från studier
vid aktiv monitorering talar för likvärdiga
resultat vid tidig och fördröjd behandling.
Nej, det finns inga rapporterade data. Risk
för sämre operativa resultat efter upprepade
biopsier + up-grading och up-staging.
Lågriskpatienter med indolent cancer kan
identifieras.
Behandling ger långtidskomplikationer och
kostar pengar.
att sammanfatta den vanligaste argu­
mentationen i faktaruta 1. Det är kan­
ske ovanligt att vi vanliga doktorer har
så polariserade åsikter men ni kan kan­
ske föreställa er exempelvis Laurence
Klotz, Toronto på ja-sidan argumentera
med William Catalona, Chicago på nejsidan. Studera gärna faktaruta 1 och
fundera. Hur skulle doktorn själv göra?
(Se faktaruta 1).
Metastaserande prostatacancer
En ny taxan: cabazitaxel, är det för­
sta läkemedlet med bevisad effekt vid
doce­taxelresistent kastrationsrefraktär
prostatacancer. En stor internationell
fas III studie (TROPIC) presenterades
av Johann De Bono, London (#4508).
Cabazitaxel jämfördes med mitoxantron
och gav en total överlevnad på 15,1
månader jämfört med 12,7 månader
(p<0, 0001). Bekymmersamt var dock
en hög frekvens av biverkningar och till
och med toxisk död i cabazitaxelgrup­
pen vilket möjligen kan relateras till att
man av någon anledning valde att ge en
något högre dos än den som rekommen­
derades efter fas II studierna. Trots detta
är det väl sannolikt att vi kommer en tid
framöver se cabazitaxel som rekommen­
derad andra linjens behandling.
Denosumab är en monoklonal
antikropp mot RANKL-systemet som
reglerar osteoklastfunktionen. I en stor
randomiserad fas III studie av 1 900
patienter med skelettmetastaserande
prostatacancer visade sig denosumab
120 mg sc en gång i månaden vara
överlägset zoledronsyra när det gäller
att förlänga tiden till skelettrelaterade
händelser (SRE), 21 månader jämfört
med 17 månader. Det observerades
inga skillnader i progressionsfri eller
total överlevnad. Som kliniker har jag
själv lite svårt att acceptera SRE som
endpoint fullt ut då jag inte är helt säker
på att den korrelerar med livskvalitet.
Många frakturer registrerade i studier
är subkliniska och i SRE innefattas även
strålning. Det återstår att se hur stor
den framtida användningen av denosu­
mab blir vid prostatacancer. Patentet på
Zometa går ut om två år och man får
då värdera om effekterna kan vara värt
den stora förväntade prisskillnaden.
Biomarkörer
Förbättringar i klinisk sjukvård har i
alla tider varit beroende av hur snabbt
genombrott i basal grundforskning kan
överföras till praktisk klinisk använd­
ning. Detta fenomen brukar benämnas
”translational research”.
Utvecklingen av PCA3-testet som
stöd i diagnostiken av prostatacan­
cer har gått anmärkningsvärt fort.
PCA3- (the prostate cancer 3) genen
upptäcktes så sent som 1999 där under­
laget var olika uttryck mellan cancer
och benign vävnad i prostata. Testet
som nu är kommersiellt tillgängligt i
Europa rapporterades 2006 och innebär
att man i ett urinprov efter prostatapal­
pation mäter RNA efter amplifiering.
På bara några år har ett tiotal kliniska
prövningar publicerats vilka alla varit
positiva. Det som återstår är en stor
registreringsstudie i USA som man för
närvarande arbetar med. I dagsläget är
PCA3-testet mest lämpat för män som
fastnat i ”PSA-fällan” med negativa
biopsier då specificiteten är hög men
sensitiviteten något sämre. Man kan
även tänka sig användning vid miss­
tänkt infektionsutlöst PSA-förhöjning
eller hos män med stark hereditet och
normala PSA-nivåer. Vid årets ASCO
publicerades en studie från Kyoto som
visar att PCA3-testet är överlägset PSA
att förutsäga prostatacancer även hos
japanska män (#4648). Det finns också
en förhoppning att PCA3 ska kunna
användas för att hjälpa till att detektera
aggressiv cancer och därmed vara ett
stöd i beslutet att aktivt monitorera
män med ”lågrisk” prostatacancer. Två
tidigare studier från MD Anderson och
Walter Reed har visat korrelation mel­
lan PCA3 och prostatektomifynd där
27
ju högre PCA3-score desto oftare finner
man positiva kirurgiska marginaler. Vid
ASCO 2010 presenterade C M Whelan,
Duarte, CA en prospektiv blind studie
med 138 patienter där tillägg av PCA3
till PSA och Gleasonscore förbättrade
både sensitiviteten och negativ predik­
tivt värde att förutsäga kapselgenom­
brott vid efterföljande prostatektomi­
preparat (#4645).
Användningen av CTC (circulating
tumor cells) med den kommersiellt till­
gängliga och FDA-godkända Cell­
Search-metoden blir allt vanligare vid
kliniska prövningar med patienter med
metastaserande prostatacancer. Före­
komst av CTC före och efter initiering
av en ny behandling har visat sig vara
en mycket stark prediktor för dålig
överlevnad. D C Danila från Memorial
Sloan-Kettering kunde i en liten studie
med 48 patienter vid årets ASCO visa
att CTC är en mycket tillförlitlig bio­
markör för klinisk respons vid behand­
ling av docetaxelresistent prostatacancer
med abirateron (#4635). I en annan
amerikansk multicenterstudie med
kemonaiva patienter med progredie­
rande prostatacancer visade sig CTC 12
veckor efter start av behandling med
”superandrogenreceptorblockaren”
MDV3100 vara en oberoende prediktor
för progressionsfri överlevnad (#4546).
Gustavo Ayala, Baylor College of
Medicine, Houston, Tx presenterade
hypotesen att i många fall av aggressiv
prostatacancer är det faktorer i omgi­
vande stroma snarare än i själva cancern
som driver sjukdomen i riktning mot
sjukdomsspecifik död (#4500). I syfte att
studera vävnadsmarkörer som kan för­
utsäga prostatacancerspecifik dödlighet
undersöktes retrospektivt en kohort med
640 patienter väl karakteriserade kli­
niskt och patologiskt under 15 år. Man
samplade med microarrayteknik 210
variabler varav två vävnadsmarkörer
föll ut som oberoende prediktorer för
prostataspecifik död: Den ena var reak­
tivt stroma som kunde graderas och
kvantifieras någorlunda reproducerbart.
Perineural invasion är ju tidigare konsta­
terat vara så vanligt förekommande att
fenomenet i sig är en dålig markör, men
om man använder diameter perineural
invasion, vilken är en mätbar och repro­
ducerbar variabel är detta en stark pre­
diktor för aggressiv sjukdom.
28
Blåscancer
Det påpekades att alltmedan mortalitets­
siffrorna för de flesta cancersjukdomar
de senaste 25 åren har gått ned gäller
detta inte urotelial cancer. En bekym­
mersam trend är att mortaliteten i uro­
telial cancer i själva verket är kontinuer­
ligt stigande och några stora genom­
brott i behandlingen har knappast skett.
Detta illustreras tydligt av det faktum
att överlevnadsresultaten efter radikal
kirurgi inte har förbättrats sedan 1970talet (se faktaruta 2).
Adjuvant och neoadjuvant kemoterapi
vid muskelinvasiv blåscancer är fortfa­
rande en kontroversiell fråga och inga
intressanta nya data framkom vid ASCO
2010. Det är lite deprimerande att ingen
ny avgörande kunskap kunnat tillföras
och att utfallet av behandling inte kunnat
förbättras de senaste 20 åren. Man häv­
dar att det finns flera faktorer som har
hindrat utvecklingen på området inklude­
rande dålig kännedom om sjukdomen hos
allmänheten och frånvaro av aktiva
patientföreningar. Man skyller också på
oproportionerligt dåliga forskningsresur­
ser, i själva verket får blåscancerforskning
minst forskningspengar per sjukdomsfall
av alla cancersjukdomar i USA i dag. Det
klagades också på att lekmän och även
andra läkare saknar de mest basala kun­
skaperna om blåscancer och suboptimal
remittering vid hematuri är utbredd vilket
ofta resulterar i fördröjd diagnos.
Att försöka angripa angiogenes med
målstyrd terapi förefaller vara rimligt då
det visat sig fungera ibland vid andra
maligniteter. I en fas II studie med til­
lägg av sunitinib till GC vid avancerad
sjukdom (#4673) visade sig denna kom­
bination ej vara tolerabel. Studien har
åter öppnats med en alternativ dosre­
gim. I en annan studie på enbart äldre
patienter (SWOG 0028; #4569) för­
sökte man ersätta GC-behandling med
Gemcitabin + pakitaxel men dålig effekt
och hög toxicitet gör att det är ingen­
ting för rutinmässigt bruk.
Njurcancer
Då ASCO 2010 blir det första mötet
sedan 2005 då det inte presenteras evi­
dens för någon ny målriktad terapi vid
avancerad njurcancer är det rimligt att
stanna upp och sammanfatta den oer­
hört snabba utveckling som har skett
inom ett område där det historiskt har
saknats effektiva behandlingsstrategier.
faktaruta 2
aktuella och historiska
amerikanska
överlevnadsdata efter
radikal cystektomi vid
muskelinvasiv blåscancer.­
Stadium
5-årsöverlevnad
idag (efter 1985
5-årsöverlevnad
historiskt
(före 1985)
pT2
67%
60%
pT3
35%
33%
När njurcancercellen förlorar von HippelLindau (VHL) proteinfunktionen på
grund av mutationer eller promotor­
metylering av VHL-genen leder detta
till okontrollerat uttryck av vascular
endothelial growth factor (VEGF).
Farmakologiska angrepp på denna
dysfunktionella signalväg har resulterat
i flest antal tillgängliga terapier för
avancerad njurcancer, inkluderande
tre tyrosinkinashämmare av VEGFreceptorerna (sorafenib, sunitinib och
pazopanib) samt bevacizumab, en
monoklonal antikropp mot VEGF (i
kombination med interferon-alfa). Alla
dessa preparat förbättrar progressions­
fri överlevnad (PFS) i randomiserade
studier.
Mammalian target of rapamycin
(mTOR) har en central roll i koordina­
tionen av njucancercellens svar på olika
tillväxtfaktorer och bidrar därmed till
tillväxt och cellcykelprogression. Temsi­
rolimus ger en ökad total överlevnad i
en population bestående av interme­
diär- och högriskpatienter, medan eve­
rolimus är den enda terapin som är spe­
cificerad att användas vid andra linjen
(efter sunitinib och/eller sorafenib).
Av de läkemedel som är registrerade
för avancerad njurcancer har alla utom
everolimus blivit det utan någon specifi­
cerad patientpopulation i indikationen.
Behandlande läkare är således utläm­
nade att själva välja rätt behandling för
varje enskild patient. Det har i litteratu­
ren och vid tidigare ASCO-möten före­
slagits och uppdaterats behandlings­
algoritmer där lågrisk- och intermediär­
riskpatienter erbjuds sunitinib,
pazopanib eller bevacizumab då dessa
riskgrupper dominerade i registrerings­
studiernas patientpopulationer, medan
högriskpatienter erbjuds temsirolimus
då 74% av patienterna i fas III studien
Faktaruta 3 Uppdaterad algoritm för behandling av metastaserande njurcancer
Behandling
Förutsättningar
Första linjens behandling
Andra linjens behandling
Kategori 1
Kategori 2
Låg eller intermediärrisk
enligt MSKCC
Sunitinib
Bevacizumab + IFNa
Pazopanib
Högdos IL2
Sorafenib
Temsirolimus
Högrisk enligt MSKCC
Temsirolimus
Föregående cytokin
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
Föregående
VEGFR-hämmare
Everolimus
Föregående
mTOR-hämmare
Inga tillgängliga data
Sunitinib
Sorafenib
Temsirolimus
Bevacizumab + IFNa
IL2
G.Hudes et al., JCO 28, 2010
hade prognostisk ogynnsam sjukdom
(se faktaruta 3).
Relevansen av denna klassifikation
är dubiös av flera skäl:
1) Det finns ingenting som talar för
att föregående behandling eller prognos­
tisk riskgrupp är relevant för biologisk
effekt av olika terapier. I många fall har
patientselektionen i registreringsstudier
rent kommersiell bakgrund, antingen
genom att välja bort prognostiskt ogynn­
samma patienter eller genom att inrikta
sig på någon subgrupp för att ta mark­
nadsandelar av ett snabbt expanderande
terapiområde.
Faktaruta 4 Förenklad
uppdaterad algoritm
för behandling av metastaserande njurcancer
Choose any
agent you want!
Use it well!
Efter C. W. Ryan, ASCO 2010.
2) Det observeras i registreringsstu­
dierna i stort sett inga skillnader i total
överlevnad (på grund av utbredd crossover), vilket talar för att val av första
linjens behandling knappast är kritiskt.
3) Det finns fortfarande inte några
jämförande studier mellan preparaten,
fast om man bara ser skillnader i PFS
utan motsvarande i total överlevnad spe­
lar det väl knappast någon roll?
Behandlande läkare kan således fort­
farande använda valfritt läkemedel i
trygg förvissning om att inget säkert fel
begås genom att välja en terapi framför
en annan. I Sverige är det exempelvis
ovanligt att högriskpatienter behandlas
med temsirolimus (som publicerade algo­
ritmer föreskriver) då nackdelar som
parenteral administration och i viss mån
tolerabilitet brukar bli avgörande.
Vilket läkemedel man väljer som för­
sta linjens behandling spelar troligen
mindre roll för överlevnaden än patien­
ternas förmåga att tolerera flera sekven­
tiella behandlingar. Även plasmakon­
centrationen av läkemedlet tycks ha
betydelse för överlevnadseffekter. Där­
för kan man med dagens kunskapsläge
föreslå att behandlande läkare använder
sig av preparat för vilka de är förtrogna
att bibehålla en hög dosintensitet och
samtidigt tryggt hantera biverkningar
för att undvika onödiga behandlings­
uppehåll (se faktaruta 4).
Med stor sannolikhet kommer vi i
framtiden kunna individualisera behand­
lingen med utgångspunkt från moleky­
lära prediktorer hos tumörer och
patienter och förhoppningsvis kunna
ersätta nuvarande paradigm baserat på
grova och diffusa kliniska egenskaper.
Det presenterades redan på årets ASCO
preliminära resultat där många genetiska
markörer predikterade behandlingseffekt
av tyrosinkinashämmare (#4520; #4521).
Denna förutspådda förändring kommer
otvivelaktigt att innebära en rationell
användning av tillgängliga målriktade
läkemedel som i dag används på ett icke
målriktat sätt hos njurcancerpatienter.
Cytoreduktiv nefrektomi vid metasta­
serande sjukdom är fortfarande accepte­
rat som standardbehandling. Det mest
substantiella argumentet för detta är de
två studier publicerade 2001 (SWOG
8949 och EORTC 30947) som visade
överlevnadsvinster i kombination med
immunterapi. Tyvärr har vi ingen aning
om orsaken till den ökade överlevnaden
och det är inte självklart att resultaten
kan extrapoleras till patienter som får
målriktad behandling. Det har också
påpekats att i ingen av studierna rappor­
terades några data avseende livskvalitet.
Dessutom finns det några aktuella små
retrospektiva studier som talar för att
cytoreduktiv nefrektomi inte påverkar
överlevnaden i samband med målriktad
terapi (ASCO 2010 #4613; AUA 2010,
#1657; #1660).
Två viktiga frågor är obesvarade: Ska
patienter med metastaserande njurcancer
nefrektomeras och ska de i så fall
genomgå kirurgi före eller efter initiering
av målriktad terapi? Förra året startades
två studier i syfte att få svar på detta. En
29
europeisk-amerikansk studie där 576
patienter randomiseras till nefrektomi
eller ej före behandling med sunitinib
samt en EORTC-studie där 458 patienter
randomiseras till omedelbar eller för­
dröjd nefrektomi i kombination med
behandling med sunitinib. Vid årets
ASCO presenterades resultat från en
brittisk-holländsk fas II studie (#4603)
där man gav antingen 2 (n=19) eller 3
cykler (n=37) sunitinib före nefrektomi
vid metastaserande njurcancer. Primär­
tumörens storlek minskade hos de flesta
patienter, men även om det förkom
tumörprogress hos en del blev ingen
patient inoperabel på grund av lokal
progress. Man såg heller ingen skillnad i
effekt mellan 2 och 3 cykler sunitinib.
Testiscancer
Behandling och uppföljning av stadium I
seminom var i fokus vid årets möte.
Modern strategi måste innebära att
bota patienten utan långtidskomplika­
tioner av vare sig behandling eller alltför
aggressiv uppföljning. Olika behand­
lingar kan ju alla tillämpas effektivt vid
stadium I, men med väldigt olika sidoef­
fekter. De flesta patienter blir ju faktiskt
botade även utan systemisk eller regio­
nal adjuvant behandling vid vilken tidig
och sen toxicitet inte är försumbar. Två
arbeten från USA (#4537) respektive
Storbritannien (#4538) påvisar ökad
frekvens av sekundära maligniteter,
framför allt leukemi och lymfom hos
patienter som erhållit abdominell strål­
behandling. Många förespråkar aktiv
monitorering som standard då kliniska
och biokemiska markörer är otillförlit­
liga. Ett stort kanadensiskt material med
764 patienter (#4534) visade att den
totala terapibördan inte ökade om man
tillämpar monitorering och strålbehand­
ling vid första återfallet vid stadium I
seminom. Uppföljningen måste optime­
ras för att minimera strålningsexpone­
ring. SWENOTECA V har nu ändrat
sina rekommendationer inte bara genom
att ersätta strålning med karboplatin
utan också genom att ersätta CT med
MR vid långtidsuppföljning (#4531).
Äldre patienter
De demografiska förändringar som kan
observeras i hela den industrialiserade
världen kommer att innebära en stor
utmaning, då dessa förändringar leder
till ökat behov av omhändertagande av
urologiska maligniteter hos äldre. Det
30
är sedan länge känt att 70% av cancer­
mortaliteten drabbar äldre vuxna och
när det gäller urologisk cancer, testis­
cancer undantaget, är hög ålder den
enskilt största riskfaktorn för cancerut­
veckling. Tyvärr har vi inte förrän på
senare år uppmärksammat att det sak­
nas både basal fysiologisk och klinisk
kunskap relaterat till urologisk cancer
hos äldre trots det snabbt ökande anta­
let patienter i denna åldersgrupp. Jag
tänker då både på åldersrelaterade
fysiologiska förändringar men även
åldersrelaterad komorbiditet. Traditio­
nellt har cancer studerats i kliniska stu­
dier med selekterade friska yngre
patienter, vilket lett till att vi nu saknar
data att behandla äldre patienter på ett
evidensbaserat sätt. De kliniska studier
på vilka vi baserar vår kunskap ger oss
ingen vägledning om behandlingarnas
relativa effekt hos äldre och de ger oss
ingen information avseende korttidseller långtidskomplikationer eller påver­
kan på existerande funktionshinder. Vid
ASCO 2010 fokuserade en specialses­
sion på hur cancervården måste föränd­
ras i en åldrande befolkning. Man påpe­
kade behovet att komplettera randomi­
serade studier med pragmatiska
jämförande effektstudier inkluderande
våra vardagspatienter snarare än den
selekterade grupp som traditionellt del­
tar i randomiserade kliniska prövningar.
I en studie där man analyserat data från
SEER (Surveillance, Epidemiology and
End Results), databasen med 60 693
nefrektomerade patienter (#4624) påta­
lade NJ Hellental, Buffalo att man
oftare bör överväga nefronsparande
kirurgi hos patienter 80 år med lokalise­
rad njurcancer då man visar överlev­
nadsvinster jämfört med nefrektomi i
denna grupp som möjligen kan relateras
till skillnader i postoperativ njurfunk­
tion. D R Shepard, Cleveland visade i en
liten retrospektiv studie (#4687) att
äldre patienter svarar sämre och med
mer toxicitet vid docetaxelbehandling
av kastrationsrefraktär prostatacancer
och påtalade behovet att i kliniska stu­
dier bestämma effekt och tolerans även i
en äldre population.
gynekologisk cancer:
PARP-inhibitorer fortsatt intressanta
för patienter med ovarialcancer
Att det är målinriktat som gäller rådde ingen tvekan om
vid årets ASCO. Ingen ospecifik cytostatika inte! En
uppsjö av målriktade terapier presenterades, undersökta
i små studier. Hur skall alla dessa testas vidare? Det blir
en stor utmaning att välja rätt och att samarbeta. Mycket
intressant var presentationen av angiogenesblockeraren
AMG-386 och folatreceptor – alfa blockeren MORab –
003. Mest spännande var GOG-218 som skulle presenteras även om resultaten delvis läckt ut. Litet nytt fanns
om cytostatika till trots. Några gamla kändisar fanns
presenterade i ny kostym.
Karin Boman
Universitetslektor, överläkare,
Cancercentrum,
Norrlands Universitetssjukhus
Ovarialcancer
GOG-218 presenterades i en plenarses­
sion. En studie på ovarial-, primär peri­
toneal- och tubarcancer (OC), designad
för att kunna utvärdera tillägget av
bevacizumab (BEV) till standardkemo­
terapi i första linjens behandling
(#LBA1).
Primär ”endpoint” var progressions­
fri överlevnad (PFS) för de båda försöks­
armarna mot kontrollarm. Utvärdering
skedde enligt RECIST eller CA-125
(GCIG). Planerat var att inkludera
1 800 patienter för att med 90% säker­
het kunna upptäcka en PFS med hazard
ratio (HR) ≤0,77. Sekundära ”end­
points” var överlevnad (OS), biverk­
ningar, QOL och lab-studier.
I studien inkluderades 1 873 patien­
ter som randomiserades till tre armar.
Stratifiering gjordes för allmäntillstånd
(PS) och kvarvarande tumör, ≤1 cm vs
>1 cm (se figur 1).
Studien pågick mellan oktober 2005 till
juni 2009. Under studietiden ändrades
primära endpoint från OS till PFS. Initi­
alt ingick inte makroskopiskt radikalt
opererade på grund av konkurrerande
studie.
Median follow upp 17,4 månader
(0,0–50,7 månader). Armarna var väl
balanserade med avseende på patient­
data och medianåldern var 60 år.
Utvärdering gjordes var tredje månad
i två år därefter var sjätte månad, med
CT eller MRI, CA-125 och klinisk
undersökning.
Biverkningsprofil (se tabell 1).
Hypertoni grad ≥ 2 sågs i 17,2%,
16,5% resp 22,9% i de tre armarna.
Grad ≥2 GI-perforationer, blödningar
och fistulering sågs hos 1,2%, 2,8% res­
pektive 2,6%.
Resultaten för PFS visar signifikant
skillnad mellan arm I och III. Räknat i
månader 3,8 (10,3 vs 14,1 mån), och
HR 0,717 (se figur 2).
Mellan arm I och II fanns ingen signifi­
kant skillnad, HR 0,908. Analysen av
OS visar ingen skillnad men är för tidig
att utvärdera.
Således en studie som är positiv för
tillägg till standardbehandling av BEV,
motsatt till tidigare försök med tillägg
av ytterligare cytostatika (GOG-182).
Biverkningsprofilen anses acceptabel.
Dr Eisenhauer diskuterade studien
som hon ansåg väl genomförd, men
hade vissa invändningar. Hon ifrågasatte
att man hade ändrat endpoint från OS
till PFS. Hon betonade att man måste se
till den totala kostnaden för patienten i
form av biverkningar och andra nackde­
lar som följer med behandling av angio­
geneshämmare och för den totala nyttan
krävs uppgift om OS.
31
FIGUR 1 gog-0218: SCHEMA
Arm
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
Front-line:
Epithelial OV, PP or FT
cancer
• Stage III optimal
(macroscopic)
• Stage III suboptimal
• Stage IV
n=1800 (planned)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
(CP)
Placebo
Carboplatin (C) AUC 6
1:1:1
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
BEV 15 mg/kg
Stratification variables:
• COG performance status (PS)
• Stage/debulking status
(CP + BEV)
Placebo
Carboplatin (C) AUC 6
Paclitaxel (P) 175 mg/m2
BEV 15 mg/kg
Cytotoxic
(6 cycles)
Maitenance
(16 cycles)
(CP + BEV → BEV))
15 months
R.A. Burger et al., JCO 28, 2010
tabell 1 gog-0218: Select adverse events
Adverse event (grade when
limited), n(%)
GI events X (grade ≥ 2)
Hypertension (grade ≥ 2)
Proteinuria (grade ≥ 3)
Arm I
CP
(n=601)
Arm II
CP + BEV
(n=607)
Arm III
CP + BEV BEV
(n=608)
7 (1.2)
17 (2.8)
16 (2.6)
43 (7.2)
100 (16.5)
139 (22.9)
4 (0.7)
4 (0.7)
10 (1.6)
Pain (grade ≥ 2)
250 (41.7)
252 (41.5)
288 (47.1)
Neutropenia (grade ≥ 4)
347 (57.7)
364 (XX.X)
365 (XX.X)
Febrile neutropenia
21 (3.5)
30 (4.9)
26 (4.3)
Venous thromboembolic
event
35 (5.8)
32 (5.3)
41 (6.7)
Arterial thromboembolic
event
5 (0.8)
4 (0.7)
4 (0.7)
0
0
2 (0.3)
5 (0.8)
8 (1.3)
13 (2.1)
0
1 (0.2)
1 (0.2)
CNS bleeding
Non-CNS bleeding (grade
≥ 3)
RPLS
Onset between cycle 2 and 30 days after date of last treatment
R.A. Burger et. al., JCO 28, 2010
Har den konkomitanta behandlingen
någon betydelse för det primära tumör­
svaret. Taxol-karboplatin är ju redan
bra, 70–80% svarsfrekvens, så tillför
verkligen BEV något?
PFS på 3,8 månader, räcker det för
att införa BEV i rutinbehandlingen med
tanke på kostnader för patienten (QOL)
och samhället? Dr Eisenhauer uttryckte
tveksamhet till att detta resultat skulle
räcka för att ändra konsensusdirektiven
för första linjens behandling i USA. San­
nolikt kommer Sverige att avvakta
resultaten på OS och ICON 7. Förhopp­
ningsvis blir resultaten positiva så att
man får en förbättrad behandlingsmöj­
lighet till denna grupp kvinnor som har
så dålig prognos.
32
Mer målriktad terapi
För ovarialcancer finns mycket kunskap
om expression av markörer och mute­
rade proteiner men få av dessa har på
något övertygande sätt visat sig använd­
bara kliniskt, undantag BRCA 1/2 muta­
tioner. Mutationerna i dessa gener resul­
terar i en förlust av funktionen på
”homologous recombinant (HR) double
stranded” DNA reparationsväg. Därmed
får cellen förlita sig på uppbackning av
alternativ väg (base excision repair,
BER) där enzymet PARP dominerar.
PARP-inhibition som möjlig behand­
lingsform för ärftlig ovarialcancer med
hereditär BRCA 1/2 mutation presente­
rades redan vid ASCO 2009 (Tong). I
vilken grad de kommer att fungera på
sporadisk OC är ännu ej kartlagt.
Inslaget av ”PARPi” var dominant.
PARP poly(ADP-ribos)polymeras inhibi­
torer som användes i studierna var
bland annat olaparib (AZD2281), ABT888 och MK-4827. Mig veterligen har
inte några studier med PARPi nått
svensk gynonkologi.
Med Tongs framgångsrika resultat
som utgångspunkt har man sökt efter
BRCA-liknande profil även i sporadisk
ovarialcancer för att därmed kunna
selektera patienter med ”BRCAness”
för behandling med PARPi (#5004).
Profilen applicerades på 70 patienter,
där 35 hade wild type för BRCA 1/2 och
35 bedömdes som sporadisk sjukdom.
Man fann att BRCAness korrelerade
med känslighet för platinum och PARPi.
Patienter med BRCA-liknande profilen
hade bättre PFS 34 mot 15 mån (log
rank p= 0,013 och OS 72 mot 41 mån
p=0,006.
Spännande resultat eftersom predik­
tiva faktorer för OC-behandling är
mycket angelägna och viktiga vid fram­
tida användning av de kommande mål­
riktade (dyra) läkemedlen.
En annan presentation utgick från
patienter som behandlats med PARPi(olaparib) och sviktat (#5041). Frågan
som ställdes var om utveckling av
PARPi-resistens är tecken på reparation
av BRCA 1/2 funktion och därmed åter­
skapad sensitivitet vid förnyad kemote­
rapi. Tjugosex patienter med BRCAmutation, som före PARPi fått i median
tre linjers behandling ingick i studien.
Tjugotre patienter ingick i utvärderingen.
ORR var 43%, PFS och OS var 3,8 resp
7,8 månader. Av de patienter som fick
paklitaxel och eller karboplatin efter
PARPi svarade 10/15. Inget svar sågs hos
de som fick annan cytostatika, 0/8.
Litet material men intressanta resul­
tat som kan tyda på att kemosensitivitet
kan återfås, särskilt för karboplatin och
taxaner hos en tidigare tungt förbe­
handlad grupp där PARPi ingått.
Ytterligare en presentation som tyder
på att PARPi kan bli ett intressant
behandlingsalternativ för sporadisk OC
var (#3002). Resultaten kom från en fas
II studie med fyra grupper:
Arm A: BRCA-negativ eller okänd,
Arm B: Bröstcancer trippelnegativ.
Arm C: BRCA-positiv ovarialcancer.
Arm D: Bröstcancer med identifierad BRCA-mutation.
Man gav olaparib 400 mg två gånger
dagligen på en kontinuerlig bas av fyra
tabell 2 MoRAb-003-002 Phase 2: Response to combination therap by
length of 1st progression-free and 1st platinum-free interval
Response parameter
1st Progression-Free interval
< 12 månader
≥ 12 månader
(n = 12)
(n = 31)
1st Platinum-Free interval
< 12 månader
≥ 12 månader
(n = 27)
(n = 16)
CA 125 Normalization
92%
84%
85%
88%
RECIST Responder
(CR+PR)
84%
71%
60%
82%
100%
90%
92%
94%
RECIST Patient Benefit
(CR + PR + SD)
A.J White et al., JCO 28, 2010
veckors cykler. Arm A inkluderade 55
patienter, Arm B stängdes då man inte
uppnått kriterier för fortsättning, Arm
C och D inkluderade det förutbestämda
antalet patienter på 10 resp 11. Prelimi­
nära resultat visar på svar i Arm C med
partiell respons hos tre av sex. Arm D
fortsätter behandlingen.
I arm A har 22 patienter fått ≥6
cykler av olaparib och utvärderats. Av
dessa hade 8 PR enligt RECIST och 14/
22 hade CA-125 svar. Resultaten tyder
på att olaparib även som singeldrog har
aktivitet hos kvinnor vid grad 3 serös
icke heriditär ovarialcancer. Övriga
patienter fortsätter i studien så uppdate­
ring kommer.
Vid ”Clinical science symposium”
med underrubrik nya terapier presente­
rades en angiogeneshämmare AMG 386
(#5000), en monoklonal antikropp
MORab-003 (#5001).
AMG 386 är en peptid-fc fusions­
protein som blockerar angiogenes,
genom att neutralisera interaktionen
mellan Tie 2-receptorn och angiopoetin
1 och 2.
De nya målriktade/biologiska
behandligarna kombineras ofta med
veckovis paklitaxel så även i denna stu­
die, som var en randomiserad 3-armad
dubbelblind-placebo-kontrollerad fas II
studie. De 161 ovarialcancerpatienter
som ingick hade tidigare fått ≤3 regimer.
Randomiseringen gjordes som 1:1:1
med Taxol 80 mg veckovis, behandling
dag 1, 8 och 15, dag 22 fri och arm A
AMG 386 10 mg/kg, arm B 3 mg/kg,
och arm C placebo.
Primär endpoint PFS och sekundärt
tumörsvar (ORR enl RECIST), CA-125
(enligt GCIG), toxicitet och farmakoki­
netik. PFS var 7,2 5,7 resp 4,6 månader
HR 0,76 mellan arm A+B mot arm C.
Inga tarmperforationer och ingen grad
≥3 hypertension sågs i arm A eller B.
Vanligaste biverkan var hypokalemi och
perifer neuropati. Resultaten tolkas som
att AMG 386 kombinerat med veckovis
paklitaxel har en tolerabel biverknings­
profil, skild från den man ser hos
VEGF-inhibitorer. Den antitumorala
effekten är lovande. Tidigare studier
med angiogeneshämmare med VEGFreceptorn som mål har visat lägre
responssiffrorna, 4–5 månader. GOG
218 visade 3,8 månaders förbättring,
det är dock en annan patientgrupp men
en intressant jämförelse. Studier går
vidare men med högre dos, 15 mg /m2.
Farletuzemab eller MORab -003 är
en humaniserad monoklonal antikropp
riktad mot folatreceptor-alfa. Denna
receptor är överuttryckt i de flesta epite­
liala ovarialcancrar och saknas i stort
sett i normal vävnad.
Data presenterades från en fas II stu­
die där man utvärderat effekt och säker­
het. Femtiofyra patienter samtliga plati­
numsensitiva erhöll veckovis F. Patienter
med symtomfri relaps fick singel F. Om
symtomgivande relaps gavs kombina­
tion karboplatin och taxan var tredje
vecka, sex cykler, följt av underhållsbe­
handling med F. ”Cross over” från sing­
elarmen var stor, 47 av 54 blev
behandlade med kombination. Primär
endpoint var normalisering av CA-125
och ORR. Man jämförde också längden
på tumör­svar efter första linjens och
denna andra linjens behandling.
F tolererades väl både som singel­
drog och i tillägg med cytostatika. 44
patienter var evaluerbara och av dessa
visade 89% på normaliserat CA-125.
Hos 9 av 44 (21%) blev den andra
remissionen lika med eller längre än den
första. Oväntat var också att man såg
en högre respons bland de patienter som
haft PFI ≤12 mån jämfört med de med
PFI ≥12 (se tabell 2).
H. Calvert kommenterade studien
och jämförde RR med historiska datas
< 30%. Det faktum att nio patienter
hade en längre remisson andra gången
jämfört med den första kan ge MORab
en roll vid behandling av den gruppen.
Att stratifiera för FR-alfa uttryck borde
vara intressant med möjlighet till indivi­
dualiserad terapi.
Ytterligare en fas II studie med folat­
receptorn som mål använde EC145, vil­
ket är ett konjugat av folsyra och desa­
cetylvinblastin monohydrazin, en vinkaalkaloid som har hög affinitet till
folatreceptorn. Patienter med platinum­
resistent OC randomiserade till PLD +/EC145 (#5012b).
En interimsanalys av studien redo­
visades. I preliminära data sågs ingen
skillnad i toxicitet mellan armarna.
Effektdata var uppmuntrande, PFS i
PLD + EC145 var 24 veckor jämfört
med PLD singel 11,7 veckor HR 0,497,
p=0,014.
Figur 2 GOG-0218: Investigator – assesed PFS
*
1,00
Arm I
CP
n=625
0,90
0,80
0,70
0,60
Patients with event, n (%)
423
(67.7)
418
(66.9)
Median PFS. months
10.3
11.2
Stratified analysis HR
(95% CI)
0,50
Arm II
CP+BEV
n=625
0.908
(0.769-1.040)
One-sided p-value (log rank)
0.0802
0,40
0,30
0,20
0,10
0
6
12
* Proportion surviving progression free
18
24
30
36
Months since randomization
CP (Arm I)
BEV (Arm II)
Markman et al., JCO 9, 1991
33
Cytostatika
Tre fas II studier med nab-paklitaxel, ett
nytt cremafor-fritt taxanpreparat, (nab
= nanoparticle of albumin-stabilized
particle) presenterades. I USA är medlet,
Abraxene, godkänt för behandling av
recidiverande bröstcancer.
I en av studierna gavs nab-paklitaxel
som veckovis andralinjens singelbe­
handling till platinum-refraktära (5) och
-resistenta (42) ovarialcancerpatienter.
(#5010). Man gav 100 mg/m2 dag 1,
8 och 15 var tredje vecka. PFS var 4,5
mån och 17/47 patienter hade PFS ≥6
mån; OS 17,4 månader. Neurotoxicitet
grad 2 hos fem patienter och grad 3 hos
en patient. Såväl toxicitetsdata som
effekten gör preparatet intressant.
Abstrakt #5009 kombinerade nabpaklitaxel med BEV. Även denna
patientgrupp var platinumresistenta
med 1–3 tidigare regimer. Behandlingen
gavs dag 1, 8 och 15 med nab-paklit­
axel 100 mg/m2 samt BEV 10 mg dag
1, 15 varje 28 dagar fram till progres­
sion. Fyrtioåtta patienter utvärderades.
Biverknings­profilen var låg, 10% var i
grad 3 och 4, vanligast var neutropeni
(2,6%) och anemi (2,4%). Icke hemato­
logisk toxicitet var illamående (3,8%),
näsblod (3,8%) och neuropati (2,8%).
Tarmobstruktion sågs hos 3,8% av
patienterna.
Effektdata visade PFS 8,3 månader
och OS 16,5 månader. Således bra
responssiffror och rimlig toxicitet för en
platinumresistent grupp tidigare
behandlad, 40% en kur, 56% två kurer
och 4% tre. Men två experimentella
droger i samma studie komplicerar
utvärderingen. Hur lägger man upp
nästa steg? Aurelia, en pågående fas III
studie för motsvarande grupp patienter
ska utvärdera effekten av BEV som til­
lägg till standard veckovis paklitaxel.
Den tredje studien (#5011) behand­
lade platinumsensitiva patienter med ett
fritt intervall på 13 mån (median). Nabpaklitaxel 100 mg /m2 gavs dag 1, 8
och 15 i fyra veckors cykler, karboplatin
AUC 5 dag 1. Trettioåtta av 40 patien­
ter var evaluerbara.
Av dessa hade 15 CR, 15 PR (ORR
79%) 7 SD och 1 PD. Median PFS var
13 månader och median OS var 30
månader. Även om detta är en grupp
med långt fritt intervall så är respons­
siffrorna intressanta, 97% erhåller sjuk­
domskontroll. Toxiciteten förefaller
dock hög i denna studie, neutropeni
34
43% i grad ≤3 var den vanligaste biver­
kan, fatigue 33% och överkänslighets­
reaktion på karboplatin i 18%.
Dessa tre studier indikerar att vi kan
vara på väg från första generationens
taxaner till en andra generation med
fördelaktigare biverkningsprofil. Effekt?
Fas III studier saknas ännu men pågår
med ett annat kremaforfritt preparat.
Flera svenska kliniker medverkar.
Voreloxin, ett anticancer quinolon­
derivat, utvärderades i en fas II studie
(#5002). De 137 inkluderade patien­
terna var platinum-resistenta och har
tidigare behandlats med 1–3 regimer.
Patienterna delades i tre grupper och
fick doserna 48, 60 respektive 75 mg/
m2.
Vid utvärdering av PFS och ORR
analyserades effekten även för subgrup­
pen som haft progress på PLD-behand­
ling, då VOR visat effekt vid antra­cylin­
resistens.
ORR var 11%, ingen signifikant
skillnad mellan doserna, och median
PFS var 84 dagar. Patienter som sviktat
på PLD hade 90 dagars PFS och ORR
9%. Toxiciteten var inte dosberoende,
förutom för febril neutropeni där inci­
densen ökade vid dosen 75 mg/m2.
Även efter längre tids behandling sågs
inga tecken på hjärtpåverkan. Man
anser att klinisk aktivitet är optimal vid
60 mg/m2 kroppsyta baserat på PFS och
låg incidens av febril neutropeni (5%).
Det är den rekommenderade dosen för
fortsatta studier.
Studien kommenterades med att
responssiffrorna för VOR är jämförbara
med andra studier på motsvarande
patientgrupp. Men biverkninsprofilen är
fördelaktig och VOR kan vara ett alter­
nativ för patienter som tidigare är tungt
behandlade. Ytterligare fördel för VOR
är att det kan fungera där PLD sviktat.
NKTR-102 är en topoisomerashäm­
mare som genom polymer konjugering
håller en jämnare och längre koncentra­
tion jämfört med topotekan (#5013). I
en fas II studie har effekten av NKTR102 undersökts. 71 patienter ingick,
varav 42 var platinumresistenta och 27
refraktära (två utgick). De hade tidigare
fått två regimer med platinuminnehåll
och tre totalt (median). De randomisera­
des till behandling var 14:e dag eller 21
dagar, dos 145 mg/m2. Respons sågs i
47% för 14, det vill säga 41% för 21 d
armen. CA-125 svar (50% reduktion)
sågs i 61% hos 14 d och 52% i 21 d.
CA-125 respons sågs tidigt, ofta inom
en månad. Toxiciteten grad ≥3 var
mest uttalad för diarré (22% resp 11%),
dehydrering (14% resp 6%), hypo­
kalemi (14% resp 6%).
Resultaten visar att NKTR-102 har
en signifikant antitumoral effekt och att
biverkningarna är tolerabla. Professor
Vergote som presenterade studien anser
att effektdata är så intressanta att man
nu planerar en fas III studie, sannolikt
med PLD som kontrollarm.
Cervix
Vad gäller cervixcancer och uteruscancer
presenterades inte några större nyheter
vid årets ASCO. Inget nytt om strålbe­
handling var, när eller hur, lymfkörtlar
berördes inte i någon omfattning. Under
”oral session” presenterades en studie
med cytostatika mellan kirurgi och strål­
behandling, behandling motsvarande den
som ges vid högrisk endometriecancer
men är faktiskt en gammal idé enligt dr
Eiffel.
Studien presenterades av dr Sehouli,
en fas III för postoperativ adjuvant
behandling på högrisk cervixcancer
(#5005). Kontrollarmen erhöll sedvanlig
radiokemoterapi med konkomitant cis­
platin 40 mg/m2 (k-arm) mot försöks­
armen som postoperativt erhöll fyra
cykler av paklitaxel 175 mg/m2 kropps­
yta och karboplatin AUC 5 var tredje
vecka därefter RT (f-arm). PFS samt OS
och toxicitetsprofilen jämfördes mellan
armarna. Patienter i stadium IB – IIB,
med radikal hysterektomi samt bäckenoch paraaortallymfektomi utförd var
inkluderbara. Som högrisk betraktades
patienter med positiva lymfkörtlar och/
eller kärlinväxt. 271 patienter inklude­
rades, utvärderbara var 132 i k-arm och
133 i f-arm.
PFS eller OS visade inte någon signi­
fikant skillnad. Tvåårs PFS 88% i f-arm
mot 82% i k-arm. Femårs OS var
85,8% i f-arm mot 78,9% i k-arm.
Toxicitetsprofilen var fördelaktigare
för f-armen, mindre hematologisk, och
fler patienter i denna arm kunde full­
följa behandlingen (31,8% vs 15%
p= 0,001). Neurotoxicitet och alopeci
var högre i k-armen. Man ansåg att det
fanns en tendens till bättre effekt i
f-armen med fördelaktigare toxicitet.
Dr Eiffel som granskat studien gick
tillbaka till 1970 då ett flertal neoadju­
vanta studier gjordes. Ingen visade posi­
tivt resultat, två var negativa.
Man förlorade intresset för denna
behandlingsform. Så kom 90-talets fem
positiva studier för konkomitant radio­
terapi, GOG-120, 123, SWOG 87–97,
GOG-85 och RTOG 90–01. I senare
meta-analys av dessa och andra studier
fann man ett HR 0,76 till fördel för kon­
komitant platinuminnehållande kemo­
terapi. Aktuell studie ansåg hon under­
dimensionerad och att den inte gav
underlag för ändring av behandling. Hon
påtalade också att med de förbättrade
resultat som finns är marginalerna små
att nå ytterligare förbättring. För att
påvisa dem krävs att man i studien väljer
ut riktiga högriskpatienter alternativt gör
större studier (internationella). Hon påta­
lade också den kända betydelsen av att
ha så kort behandlingstid som möjligt.
I RTOG – 0417 ville man studera
tillägg och effekt av bevacizumab till
patienter som får standard kemoradio­
terapibehandling (platinum 40 mg /m2
vv samt extern strålbehandling och
brachyterapi, C-RT). Patientgruppen
hade lokalt avancerad cervikalcancer
(bulky IB–IIIB). BEV gavs med 10 mg/
kg i.v varannan vecka tre gånger under
C-RT. Interimsanalys av toxicitet visade
på att BEV som tillägg till standard
bäcken-kemoradioterapi är möjlig och
säker utifrån SAE och AE. Vanligast var
hematologisk toxicitet.
Tveksamheter kring få patienter från
många institutioner, lång inklusionstid
och endast 49 patienter var evaluerbara.
Effektdata ej klara.
Gammal behandling – Instillation av
mitoxantrone (#5051)
Instillation av cytostatika i bukhålan är
en gammal och kanske bortglömd
behandlingsväg för att palliera symtom­
givande ascites vid OC. I studien använ­
des mitoxantrone, dos på 20 mg/m2
kroppsyta. Dosen späddes i 1500 ml
vanligt koksalt och instillerades med
engångskateter. Behandlingen var väl
tolererad. Fem av 74 fick buksmärta
som pallierades med paracetamol.
Hematologisk tox var lindrig, grad 1.
Respons sågs hos dryga 60% hos
kvinnor med påtaglig reduktion av asci­
tes och minskat behov av ytterligare
paracentes. CR sågs hos 23 /74 patien­
ter och PR i 26 /74, SD i 10 / 74. Åter­
står 20% av patienter som inte svarade.
Bland alla abstrakt med nya sofisti­
kerade behandlingar känns det som att
denna är värd att notera.
70 +
Två studier adresserade frågan om hur
äldre klarar cytostatikabehandling. Den
första studien utgick från GOG-182 där
man i försöksarmarna lade till en tredje
cytostatika till standardarmens dubblett
(#5030). Man tittade primärt på OS,
patientkarakteristika, möjlighet att full­
följa behandlingen och toxicitet. Jämfö­
relse gjordes mellan patienter ≥70 år
och <70 år. Av 3 686 patienter var
medianåldern 59 år och 620 patienter
(16,8%) var ≥70 år. Skillnader fanns i
sämre allmäntillstånd, högre grad på
tumören och sämre möjlighet att full­
följa behandlingens åtta kurer (72%
mot 82% <0,001). Även ökad toxicitet
sågs avseende trombocyto- och neutro­
peni. GCSF användes oftare bland de
äldre patienterna. De hade också mer
neuropati grad ≥2 (36% mot 20% ).
Skillnaden i PFS var en månad (15 mot
16 månader, p=0,0115). Äldre patienter
hade signifikant kortare OS (37 vs 45
månader, P<0,001), men de hade också
mera icke cancerdöd och lägre median­
överlevnad efter återfall.
Således ålder över 70 är associerad
med sämre möjlighet att fullfölja plane­
rade åtta cykler, kortare OS och ökad
toxicitet, särskilt hematologiskt och
neurologiskt.
Motsvarande analys har gjorts i
Calypso-studien (#5031). Även i denna
studie var 16% mer än 70 år (157 av
976). Här sågs ingen skillnad mellan
gruppernas möjlighet att fullfölja de ≥6
planerade behandlingarna. Hematolo­
gisk toxicitet skilde sig ej mellan grup­
perna. Neurotoxicitet grad ≥2 var högre
bland de äldre (24,7% mot 15,6%).
Däremot hade äldre mindre av allergisk
reaktion (5,8% vs 14% p=0,005).
Skillnaden mellan åldersgrupperna
känns överensstämma med klinisk erfa­
renhet. Men vi har ändå mycket att lära
genom att skaffa underbyggd kunskap
för att kunna ta ökad hänsyn till varje
patients behov och möjligheter. Inte
bara PFS ska räknas!
35
huvud-hals-cancer:
Ny tyrosinkinashämmare
utmanar cetuximab
Årets stora nyhet var en tyrosinkinashämmare (TKI) som
kan visa sig ha effekt jämförbar med cetuximab vid huvudhals-cancer (HHC). Fortsatt stort intresse för humant
papillomvirus betydelse för orofaryngeal cancer samt hur,
och till vem, induktionskemoterapi bör ges.
Eva Munck-Wikland
Professor, överläkare, Öron-,
Näs- och Halskliniken, Karolinska
Universitetssjukhuset i Solna
Riktad terapi
Årets mest intressanta arbete (#5501)
presenterades av T. Y. Seiwert från Uni­
versitetet i Chicago under symposiet
”Lovande riktade terapier för huvudhals-cancer”.
I en randomiserad studie jämfördes
effekten av BIBW2992 mot cetuximab
för patienter med recidiverande eller
metastatisk SCCHN efter svikt på
kemoterapi innehållande platinol. BIBW
är en ny irreversibel EGFR/HER1 och
HER2 TKI (tyrosinkinashämmare), det
vill säga liten molekyl som kan tas per
os och som i prekliniska studier visat
verkningsfull aktivitet mot multipla
EGFR-mutationer inklusive EGFRvIIImutation. Patienterna randomiserades
till antingen 50 mg BIBW2992 dagligen
eller 400 mg/m2 cetuximab veckovis
(laddningsdos) följd av 250 mg/m2 till
sjukdomsprogress eller biverkningar.
Crossover till den andra behandlingen
36
var tillåten i händelse av tumörprogress.
124 patienter randomiserades av vilka
15 ej var möjliga att evaluera för
behandlingssvar. Preliminära resultat
visar att BIBW 2992 är lika effektiv som
cetuximab, median överlevnad 16
veckor, jämfört med 10 veckor i cetuxi­
mabgruppen. Tretton procent av patien­
terna i cetuximab- gruppen svarade på
behandlingen, vilket stämmer med tidi­
gare studier. För BIBW 2992-gruppen
var svarsfrekvensen 21,7% vilket är
dubbelt så bra som någon tidigare tes­
tad TKI (erlotinib 4,3%, gefitinib
10,6%). Intressant nog visade crosso­
verbehandlingen en patient i vardera
grupp som svarade på den andra
armens behandling varför Seiwert
poängterade att effekten av olika EGFRhämmare verkligen inte är identisk.
Biverkningar var välkända det vill säga
diarré och hudutslag. Merrill Kies
ställde den viktiga frågan: Fanns det
biopsiverifierade recidiv från alla lång­
tidsöverlevarna? Lisa Licitra som var
diskussionsledare poängterade att det är
bra med irreversibla blockerare som
BIBW2992 och att detta är första
gången som en TKI utmanar cetuximab
i huvud-hals-cancer! Detta kan få stor
betydelse eftersom det är avsevärt enk­
lare att ge behandling peroralt än
intravenöst.
D. Rischin presenterade en studie där
patienter med tidigare obehandlad sta­
dium 3 och 4 HNSCC randomiserades till
definitiv strålbehandling med cisplatin
eller cisplatin plus tirapazamine (#5509).
Plasmanivåer av HGF (hepatocyt growth
factor) och IL-8 (interleukin-8) mättes
före behandling. Det var ingen signifi­
kant skillnad i effekt av behandlingarna.
Både högre plasma­nivåer av HGF och
IL-8 var associerad med sämre prognos.
För 160 patienter med orofaryngeal
cancer fanns uppgift om HGF, IL-8 och
p16 INK4a. Patienter med p16 negativa
tumörer, låga HGF och låga IL-8
plasma­nivåer hade 100% tvåårsöverlev­
nad, det vill säga med dessa markörer
identifierades en subgrupp av patienter
med HPV-negativa tumörer som ändå
hade extremt bra prognos.
Mer nedslående resultat rapportera­
des av S. Schmitz från Belgien (#5500)
som utfört en fas II studie med figitumu­
mab till patienter med recidiv och/eller
metastaserande HNSCC.
Figitumumab är en monoklonal anti­
kropp som binder till IGF-1R. IGF-1R
korrelerar till kroppsvikt, celltillväxt,
proliferation, har betydelse för apoptos
och liknar insulinreceptorerna. IGF-1R
aktiverar intracellulära signalvägar som
svar på tillväxtfaktorstimulering och är
överuttryckt i HNSCC. 37 patienter
planerades ingå i studien men studien
fick stängas efter det att endast 17
patienter inkluderat på grund av mycket
dåliga resultat. De flesta patienter hade
orofaryngeala tumörer. Utvärdering
skedde efter två kurer, det vill säga efter
sex till åtta veckor. Stabil sjukdom sågs
endast i två av sjutton patienter och
median progressionsfri överlevnad/total
överlevnad i 52/63 dagar. Biverkning­
arna var hyperglykemi, trötthet, ano­
rexi, infektioner. Figitimumab har även
testats på lungcancer med mycket dåliga
resultat.
Figur 1 TAX 324 5-year follow up: overall survival
Survival
distribution
function
TPF: 67% 1,00
0,80
0,60
0,40
67%
49%
0,20
0
12
24
Numbers of patients at risk
PF
246
173
TPF
256
200
52%
42%
36
48
134
166
60
112
141
72
88
116
84
74
96
52
64
96
108
120
Survival time
28
36
17
20
4
6
J. H. Lorch et al., JCO 28, 2010
tabell 1 Effekt av kombinerad strålbehandling och kemoterapi
jämfört med endast strålbehandling – meta-analys
Regim
Absolut
förbättring e 5 år
Riskreduktion
mortalitet
p
6,5%
19%
0,0001
Konkomittant CRT
Pignon et al Radiotherapy Oncol 2009.
tabell 2 Effekt av kombinerad strålbehandling och kemoterapi
jämfört med endast strålbehandling – lokoregional terapisvikt (LR)
respektive fjärrmetastasering (M)
Regim
Värdet av induktionskemoterapi
Danny Rischin inledde en bra posterdiskussion med resultat från metaanalyser där effekten av strålbehand­
ling, konkomitant eller induktion (före
taxaneran) jämförts med strålbehand­
ling (se tabell 1). Konkomitant kemora­
dioterapi ger en absolut fördel och i
USA är sedan lång tid denna behandling
standard vid lokalt avancerad huvudhalscancer. Intressant är också att stu­
dera riskreduktion för lokoregional
terapisvikt respektive fjärrmetastasering
när behandlingen är given konkomittant
respektive som induktion (se tabell 2).
Här visar metaanalys att konkomitant
behandling signifikant reducerar risken
för lokoregional terapisvikt och att både
induktion och konkomitant behandling
minskar risken för fjärrmetastasering,
möjligen induktion mer effektivt.
Genom att addera docetaxel till
induktionsbehandlingen kan effekten
ökas. Marshal Posner presenterade en
långtidsuppföljning av TAX 324, en fas
PF: 54%
Sustained survival advantage at 5 years for
patients receiving TPF versus PF: Median overall
survival 71 versus 35 months (HR 0.74, p=0.013)
Abs förb 5 år LR
Konkomittant CRT
13%
Abs förb=absolut förbättring, Riskred=riskreduktion
Pignon et al 2009.
Riskred LR
Abs förb 5år M
Riskred M
26%*
2,5%
12%
*p<0.05
tabell 3 Induktionskemoterapi med Docetaxel – jämförande studier
mellan TPF och PF
Studie resultat
Posner 2007
TAX 324
induktionskemo (före taxan)
Induktionskemo
Pointreau 2009
GORTEC
Konkomittant CRT
Vermorken 2007
EORTC TAX323
1%
N (kriterier)
Regim
Resultat
501
(avancerade)
PF->CRT vs
TPF->CRT
TPF bättre
OS
p>0.01
Bättre LRC
2,4%
4%
0,18
–3%
4,3%
27%
(före taxan)
213
(resektabla)
PF vs TPF
TPF bättre
LP, CR
6,5%
19%
0,0001
358
(inoperabla)
PF->RT vs TPF bättre PFS
TPF->RT
& OS
p<0.01
LP = larynxpreservation, PFS = progression free survival, OS = overall survival,
LRC = locoregional control.
Bättre LRC.
Pointreau JNCI 2009, Vermorken NEJM 2007, Posner NEJM 2007.
37
III studie där behandling med TPF
(taxol, cisplatin, 5-fluorouracil) jämförts
med PF (cisplatin, 5-FU) för patienter
med lokalt avancerad huvud-hals-cancer
(#5512). Här sågs en signifikant överlevnadsvinst för patienter som fått TPF
(se figur 1). Rischin höll dock inte med
om konklusionen att patienter över 55
års ålder föreföll gynnas mer av denna
behandling, ej heller att patienter med
orofarynxcancer skulle ha särskild nytta
av TPF. Här måste möjligheten av ökad
andel HPV-postiva tumörer beaktas.
Everett Vokes från Universitet i Chi­
cago, monitorerade utbildningssessionen
”Induktionskemoterapi i klinisk praxis”
och poängterade att induktionskemo­
terapi adresserar samtliga terapeutiska
kompartment, det vill säga har effekt
lokalt, regionalt och på fjärrmetastaser.
Vokes lyfte fram obesvarade frågor:
När ska induktionsterapi adderas till
kemoradioterapi? Ska cetuximab adde­
ras till bägge? Eller, kan cetuximab
användas istället för kemo tillsammans
med radioterapi? Viktigt att studera var
recidiven kommer, det vill säga lokalt,
regionalt eller fjärrmetastaser. Vokes
hävdade att eftersom HPV-positiv oro­
faryngeal cancer har mycket låg benä­
genhet för fjärrmetastasering bör dessa
patienter kunna besparas induktions­
behandling.
Marshall Posner från Dana Farber
Cancer Institute som fortsatte samma
session anser att även om värdet av
induktionskemoterapi var omdebatterad
under tidigt 1990-tal så råder, enligt
honom, i dag ingen tvekan om att effek­
ten av cisplatin och 5-fluorouracil (PF)
som induktionsbehandling är jämförbar
med kemoradioterapi och ger bättre
överlevnad och mer organbevarande än
kirurgi och/eller radioterapi för lokore­
gionalt avancerad huvud-hals-cancer.
Meta-analys av kemoradioterapi för
HHC har konstant rapporterat en 5%
bättre femårsöverlevnad jämfört med
standard kirurgi och/eller strålbehand­
ling. I Veterans Affairs Larynxcancerstudien med avancerade men kirurgiskt
resektabla, tumörer, uppnåddes laryng­
ektomifri femårsöverlevnad hos 30%
med induktionsterapi (PF). I EORTCstudien med hypofarynxcancerpatienter
sågs en 35% laryngektomifri femårs­
överlevnad. EORTC-studien visade
också en signifikant bättre överlevnad
för de patienter som fått induktions­
kemo jämfört med de som opererats och
38
fått postoperativ strålbehandling, vilket
skulle kunna förklaras av att hypofa­
rynxcancerpatienterna hade större syste­
misk effekt av kemoterapin, det vill säga
effekt på fjärrmetastasering. Om patien­
terna inte svarade på induktionskemoterapin (PF) ansågs de också mindre
känsliga för radioterapi, men Posner
ville understryka att genom att addera
cisplatin till strålbehandlingen kan
radioterapin bli effektiv även om tumö­
ren var resistent mot induktionskemote­
rapin (PF). Resultaten av cisplatinbase­
rad induktionskemoterapi (PF) följd av
strålbehandling jämfört med konkomi­
tant kemoradioterapi (PF-CRT) har stu­
derats i tre stora randomiserade fas III
studier (Forastiere A 2006, Taylor 1994,
Lefebvre JL 2009). Femårsöverlevnaden
var i stort sett densamma, cirka 30%.
Skillnaden mellan grupperna var att PF
hade lägre lokoregional kontroll (LRC)
och PF-CRT hade fler döda på grund av
toxicitet av behandlingen.
I EORTC 24954-studien av larynx­
cancerpatienter, jämfördes induktions­
kemo, cisplatin, 5-FU (PF-ICT) följd av
70 Gy strålbehandling med induktions­
kemo följd av konkomitant kemoradio­
terapi 60 Gy. Morbiditet och mortalitet
var identiska liksom även (laryngekto­
mifri) överlevnad (Lefebvre 2009).
Flera randomiserade studier (se tabell
3) har visat otvetydigt att tillägg med
paklitaxel/docetaxel till PF (TPF) ökar
effekten av kemoterapin. Samtliga tre
studier visade cirka 30% förbättring av
såväl överlevnad som organbevarande.
Värt att notera är också att TPF gav
mindre toxiska biverkningar (man sän­
ker doserna), lägre antal behandlingsre­
laterade dödsfall och behandlingen
minskade inte patienternas möjlighet att
erhålla strålbehandling efter induktion.
En annan viktig fråga är vilket cytostatikaalternativ som är effektivast/tole­
reras bäst vid samtidig strålbehandling.
Posner framhöll att karboplatin visat sig
lika effektiv som cisplatin men gav avse­
värt mindre biverkningar i en randomi­
serad studie av nasofarynxcancer (Chi­
tapanarux I 2007). Carboplatin har
mindre systemeffekt (effekt på metasta­
ser) än cisplatin, vilket stöder teorin om
att förmågan att öka strålkänsligheten
är en annan verkningsmekanism än den
direkt antitumorala effekten av
kemoterapi.
Jonathan Beitier från Emory Univer­
sity Winship Cancer Institute var inte
lika entusiastisk över induktionsbehand­
ling utan framhöll tydligt att toxiciteten
blir värre och risken är att planerad
behandling ej går att genomföra. Beitier
påpekade att i Posners studie där man
visat en 14% överlevnadsvinst var bort­
fallet 21% och kanske fanns förkla­
ringen där. Beitier poängterade även bety­
delsen av strålfältens storlek för toxicite­
ten och att kanske detta har större
betydelse än dos och fraktionering.
Föredragshållarna blev därefter till­
frågade om vilka patienter de själva ger
induktionskemo utanför studieproto­
koll. Vokes svarade: framför allt till
patienter med avancerad lymfkörtel­
metastasering eller stadium 3 och 4
patienter. Posner svarade samtliga
patienter med stadium 3 och 4 sjukdom.
Beitier däremot ger endast patienter
med nasofarynxcancer induktions­
behandling utanför protokoll.
Fortsatt stort intresse för HPVs
betydelse för HNSCC
Utbildningssessionen ”HPV status och
kliniska beslut för patienter med orofa­
rynxcancer” inleddes av Maura Gillison
som sammanfattade resultat från många
retrospektiva studier som visar att
patienter med HPV-positiv orofaryngeal
cancer har en 50–80% minskad morta­
litetsrisk. Det finns också ett antal pro­
spektiva studier med varierande
behandlingsprotokoll där HPV analyse­
rats retrospektivt och samtliga visar att
HP-positivitet är en fördel (se tabell 4).
Om patienter behandlas med enbart
strålbehandling har accelererad behand­
ling bättre effekt på de HPV-positiva
tumörerna (Lassen, J Clin Oncol et al
2009), men om kemoterapi adderas har
accelererad strålbehandling ingen ökad
effekt på just HPV-positiva tumörer
(Ang, NEJM 2010). HPV-positiva
tumörer svarar bättre på induktions­
terapi och Bonner-studien visar att det
är patienter med ”HPV-profil”, det vill
säga orofaryngeal cancer som har nytta
av tillägg med cetuximab till strålbe­
handling. Multivariat analys justerad
för många positiva prognostiska fakto­
rer som följer med HPV-positivitet, det
vill säga lägre ålder, hudfärg, tumörstor­
lek, mindre rökning, visar att det ändå
till 90% handlar om tumörens egen bio­
logi. HPV-positiva tumörer förefaller
också ha lägre benägenhet att utveckla
fjärrmetastaser men intressant nog ses
hos dessa patienter metastaser i CNS,
tabell 4 Total överlevnad i prospektiva studier
Regim
tid
HPV pos
HPV neg
p-värde
CRT (RTOG 0129)
3y
79%
46%
0,002
Induktion+CRT (ECOG)
2y
95%
62%
0,005
CRT (TROG 2.2)
2y
94%
77%
0,007
Induktion + CRT (TAX324)
5y
93%
35%
<0,001
Strålbehandling (DAHANCA)
5y
62%
26%
0,003
Fakhry JNCI, Rischin ASCO 2009, Gillison submitted, Settle Clin Ca Prev, Lassen JCO.
tabell 5 HPV-associerad HNSCC är en distinkt
molekylär-genetisk enhet
P53
HPV-positiva tu
HPV-negativa tu
wild type
mutated
pRb
p16
Cyclin D
EGFR
Survivin
Wilczinski Am J Pathol 1998, Andl Ca Res 1998, Klussman Am J Pathol 2003, Balz Ca Res
2003, Wiest Oncogene 2002.
skelett och lever vilket ju är ovanligt för
HNSCC. HPV-associerad HNSCC är en
distinkt molekylär-genetisk enhet men vi
har ännu inte identifierat skillnaderna
som förklarar olikheterna i svar på
behandling och prognos (se tabell 5).
Sist i denna session talade Lisa Licitra
från Istituto Nazionale di Tumori,
Milano, just om vilka biologiska korre­
lat till HPV-status som kan ha klinisk
relevans. Med microarray teknik har
Smeets identifierat 91 gener som skiljer
HPV-positiva tumörer från HPVnegativa (Smeets SJ, Oncogene 2006).
HPV-positiva tumörer orsakar p53
degradering vilket leder till p16 ökning
och cyclin D1 minskning. HPV E6 pro­
tein har olika onkogena effekter bland
annat inaktiverar p53 och blockerar
apoptos (men inte helt), och påverkar
kromosomal stabilitet. HPV-negativa
tumörer uppvisar p53-mutation i
50–60% av fallen och det är osäkert
hur det påverkar p16. Det är ovanligare
med p53-mutationer i HPV-positiva
tumörer men när de förekommer är de
oftast ”nondisruptive”, det vill säga icke
inaktiverande.
Andra kliniskt relevanta mekanismer
i huvud-hals-cancer är DNA-skador och
reparation (p53), apoptosrelaterade
gener (Bcl2), cellcykelregulatorer (cyclin
D1, p16), hypoxi, EGFR expression.
Både Bcl-2 och högt uttryck av EGFR
inverkar prognostiskt negativt för
patienter med HPV-positiva tumörer.
Behandling med antihypoximedicinering
gynnar patienter med p16-negativa
tumörer men har ingen effekt på p16/
HPV-positiva tumörer (Lassen P 2010).
Licitra summerade att HPV-positiva
tumörer skiljer sig från HPV-negativa
men att OBS inom gruppen HPV-posi­
tiva finns också stora skillnader! Vissa
biologiska mekanismer som gäller för
HPV-negativa tumörer gäller också för
en del av de HPV-positiva tumörerna
(EGFR, Bcl 2, icke inaktiverande p53
mutationer). Genom att studera dessa
faktorer i de HPV-positiva tumörerna
kan vi förstå mer om de HPV-negativa
tumörerna, det vill säga om och när
dessa faktorer har terapeutisk relevans.
I de HPV-positiva tumörerna kan de ha
samma betydelse men frekvensen är
uppenbarligen annorlunda. Samspelet
av biologiska faktorer kan förändra
betydelsen hos vissa av dem, till exem­
pel reversering av hypoxi saknar effekt
hos HPV-positiva tumörer. Slutligen är
det prognos och tumörens svar på
kemo-radioterapi som är bättre för de
HPV-positiva tumörerna och vi vet ännu
inte varför. Även effekten av riktad
terapi kommer förmodligen variera mel­
lan HPV-positiva och HPV-negativa
tumörer.
En intressant studie av relationen
mellan antalet EGFR genkopior, p16
status och prognos för lokalt avancerad
HNSSC presenterades av B.J. Solomon
från Melbourne (#5528). Av 110 under­
sökta tumörbiopsier fann de att EGFR
FISH-avvikelse och p16-uttryck i prin­
cip uteslöt varandra, det vill säga endast
1/97 tumörer uppvisade samtidig före­
komst av p16-positivitet och EGFR
FISH-avvikelse. Bägge markörerna hade
prognostiskt värde i univariat analys
men endast p16 kvarstod som prognos­
tisk markör efter multivariatanalys.
Hur ofta överförs HPV?
Dr Papadimitrakopoulou från MD
Anderson hade i arbetet ”Humant
papillomvirus (HPV) transmission från
orofaryngeal cancerpatienter till sexpartners” funnit en hög frekvens trans­
mission och 100% HPV-genotyp över­
ensstämmelse mellan patienter och
partners (#5527). Patienter med oro­far­
yngeal cancer och deras partners hade
undersökts med orala ”swabs”/borst­
ningar och besvarat frågeformulär. HPVgenotypning via real time PCR för HPV
16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 och 58 utför­
des på cytologin. 174 patient-partnerpar
undersöktes. Tjugonio (17%) av patien­
terna och 19 av deras partners (66%)
uppvisade HPV-positiva swabs. Hos alla
19-HPV positiva partners (100%)
stämde åtminstone en HPV-typ med
orofaryngeal cancerpatientens. I fyra av
de 29 paren fanns en anamnes på HPVrelaterad sjukdom antingen hos patien­
ten (1 rektalcancer) eller hos partnern (3
avvikande Pap smear).
Colevas A. D. från Stanford redo­
gjorde för en populationsbaserad evalu­
ering av incidence trender för orofa­
ryngeal cancer med särskilt fokus på
socioekonomiskt status (SES), kön och
ras/etnicitet (#5526). Med hjälp av
Cancer Registret i Kalifornien insamla­
des data från 1988 till 2007. De fann
att orofaryngeal cancer ökat signifikant
hos vita män från 4,5/100.000, 1988–92
till 6,7/100.000, 2003–2007. Ökningen
var oberoende av socioekonomiskt sta­
tus. Bara svarta män med lågt SES upp­
visade minskad incidens orofaryngeal
cancer vilket föreslogs bero på en relativ
försening i denna grupp att minska
tobakskonsumtionen.
Modifierad strålbehandling
Postoperativ accelererad strålbehandling
jämfördes mot konventionell postopera­
tiv strålbehandling i en randomiserad
multicenterstudie som presenterades av
39
J.A. Langendijk från Nederländerna
(#5508). Patienterna var behandlade
med kurativt syftande kirurgi men upp­
visade hög risk för lokoregionalt recidiv,
det vill säga positiv kirurgisk marginal
och/eller extranodal växt. 148 patienter
inkluderades i studien och de två
armarna var väl balanserade. Patien­
terna som erhöll accelererad behandling
behövde mer smärtstillande medicin.
Efter tre år var lokoregional kontroll
77% i gruppen som fått accelererad
behandling och 76% i gruppen som fått
konventionell behandling. Total överlev­
nad var 71% och 63% i respektive
grupp. Konklusionen var att accelererad
strålbehandling inte förbättrar vare sig
lokoregional kontroll eller överlevnad
för patienter med ökad recidivrisk efter
kirurgi jämfört med konventionell
behandling.
Vid postersessionen presenterade
Claes Mercke resultat från ACROBAT
1-studien där patienter med stadium
3–4 oral, orofaryngeal, laryngeal och
hypofaryngeal cancer inkluderats i en
fas II studie och behandlats med två
kurer induktionskemoterapi, TPF (doce­
taxel 75 mg/m2 och cisplatin 75 mg/m2
dag 1, 5-FU 1000 mg/m2 96 tim) var
tredje vecka följd av strålbehandling
(68Gy/4,5 veckor) med cetuximab given
en vecka före (400 mg/m2) och veckovis
under strålbehandlingen (250 mg/m2.
Brachyterapi 8–15 Gy kompletterade
strålbehandlingen för oral och orofa­
ryngeal cancer (utom tonsill T1 och
T2). Halslymfkörtelutrymning planera­
des för patienter med N2-, N3-sjukdom.
Nittio patienter inkluderades i studien
och 54 patienter kunde följas minst ett
år. Efter induktions-TPF uppvisade
4 CR, 30 PR, 11 SD, och 1 PD. Icke
evaluerade var 6, exkluderade från stu­
dien var 2. Remission efter ett år (52
evaluerbara patienter): CR 43, PR 1, SD
0, PD 0. Åtta patienter som ej kunde
evalueras med avseende på remission:
PD 6 (död i HHC), interkurrent död 2
(TPF sepsis, pankreascancer). Toxicitet:
grad 5 (neutropeni 1 st), grad 4 (neutro­
peni 3 st, alopeci 1 st), grad 3 (anorexia,
dermatit, rash/acne, dysfagi, överkäns­
lighet, mukosit, neutropeni, illamående,
kräkningar, infektion). Ingen av de 17
opererade patienterna hade viabel
tumör kvar efter onkologisk behand­
ling. Lokoregional tumörkontroll efter
ett år var 44/52 (85%) och fjärrkontroll
51/52 (98%). Författarna konkluderar
40
att denna tuffa behandling förefaller ha
tolerabel toxicitet. Tanken är att induk­
tionskemobehandlingen minskar tumör­
massan lokoregionalt och risken för
fjärrmetastasering; den accelererade
strålbehandlingen har effekt mot den
accelererade repopulationen och
brachybehandlingen mot de riktigt strål­
resistenta tumörcellerna.
C.R. Spencer från Washington Uni­
versitetet presenterade 187 patienter
med orofaryngeal cancer behandlade
mellan 1997 och 2009 (#5544). Här
behandlas begränsade orofaryngeala
tumörer med minimalt invasiv transoral
lasermikrokirurgi (TLM) med postope­
rativ IMRT-baserad strålbehandling vid
behov. Patienter som inte önskade
kirurgi behandlades med kurativ strål­
behandling eller kemoradioterapi. 76%
(142/187) var p16-positiva, 54%
(98/183) var HPV-positiva med in situhybridiseringsteknik. 25% (46/183) var
p16+/HPV-, och 24% (45/187) var p16negativa. Bristande lokoregional kon­
troll sågs hos 7% (10/142) p16+ patien­
ter och i 31% (14/45) av p16-negativa
(p<0,001). Sex av tio p16+ som uppvi­
sade bristande lokoregional kontroll var
HPV-. Sjukdomsfri överlevnad efter två
och fem år var 84% och 74% för p16+
patienter och 47% respektive 25% för
p16- patienter. Dr Spencer kunde inte
redogöra för hur många patienter som
endast fick kirurgisk behandling efter­
som dessa patienter aldrig kom till
onkologernas kännedom men att de
förekom var helt klart.
Kirurgi
En intressant poster från MD Anderson
behandlade frågan om behovet av hals­
lymfkörtelutrymning efter kurativt syf­
tande strål/kemobehandling (#5517)
som gett klinisk komplett remission. För
lymfkörtelutrymning talar dels att ope­
rationen maximerar förutsättningen att
kontrollera sjukdom på halsen och
framgångsrik salvage, i händelse av reci­
div på halsen, vilket är mindre än 10%.
Dessutom föreligger residual viabel
tumör hos 10–25% av patienter som
bedömts ha komplett remission kliniskt.
Mot halslymfkörtelutrymning talar hög
andel sjukdomskontroll utan operation
>80%, och morbiditet orsakad av ope­
ration särskilt av strålbehandlad hals
5–20%. 935 patienter med N1-N3 M0
cancer i orofarynx, larynx eller hypo­
farynx inkluderades. Hälften av
patienterna fick komplett remission och
besparades operation. Patienter med
orofaryngeal cancer visade recidiv
endast på halsen i 4% av patienterna
medan patienter i alla grupper, med N3
sjukdom recidiverade isolerat i hals i
14%. Hypofarynxcancer med halskört­
lar större än 3 cm utgjorde klar risk­
grupp > 35% recidivrisk inom fem år,
även om de kliniskt uppvisat komplett
remission efter onkologisk behandling.
Roligt med konkret klinisk diskussion
Vid en intressant ”ticketed session”,
behandlades ”Terapeutiska val för
patienter med intermediära stadier av
huvud-hals-cancer”. Första fallet var en
kvinnlig patient, yngre medelåldern,
icke rökare, med oral tungcancer, kli­
nisk T2N0M0. En absolut majoritet av
auditoriet föreslog HPV som etiologisk
faktor men rätt svar var lichen och Kies
var noga med att understryka hur ovan­
ligt det är med HPV-förekomst i mobil
tungcancer. Primär resektion för sta­
dium 1 och 2 samt selektiv halslymfkör­
telutrymning även för patienter med kli­
nisk N0 föreslogs och om positiva eller
snäva (<5 mm) marginaler, perineural
växt för primärtumören och/eller flera
metastaser/extrakapsulär växt föreslogs
postoperativ kemoradioterapi även om
kirurgen Teknos var orolig för att onö­
digt många patienter fick postoperativ
kemobehandling adderad till
strålbehandlingen.
I fallet med en medelålders patient
med T2N1M0 tonsillcancer, p16 nega­
tiv (HPV -), tonsillektomerades vid
diagnostiska skopin (tumören växte ut i
resektionsrand), skilde sig ”experter­
nas” behandlingspreferenser rejält! Ted
Teknos ville operera, det vill säga utvid­
gad resektion oralt samt halslymfkörtel­
utrymning ipsilateralt. Merrill Kies ville
behandla med hyperfraktionerad radio­
terapi utan cytostatika, men Christoffer
Nutting ville behandla med
kemoradioterapi.
En annan infallsvinkel – yoga
Yoga förbättrar sömn, minskar trötthet
och förbättrar livskvaliteten för cancer­
överlevare (#9013). Sömnproblem är
bland de vanligaste biverkningar som
canceröverlevare erfar och det påverkar
ofta livskvaliteten signifikant. Karen
Mustian från University of Rochester
Cancer Center presenterade en rando­
miserad studie av 410 canceröverlevare
som för att kunna inkluderas i studien
måste ha åtminstone milda till måttliga
sömnproblem. I yogagruppen hade
84%, och i kontrollgruppen 83%, rejäla
sömnproblem (över grad 5 på Pittsburg
Sleep Quality Index). Yogagruppen för­
bättrade sömnkvaliteten signifikant
bättre än kontrollgruppen, 22% jämfört
med 12% (p<0,05). Yogagruppens
besvär av uttalad trötthet reducerades
med 42% jämfört med 12% i kontroll­
gruppen (p<0,05). Yogagruppen mins­
kade sömnmedelskonsumtionen med
21% och kontrollgruppen ökade den­
samma med 5% (p<0,05). Dr Mustian
var själv förvånad: ”Yoga improved
every single symptom regarding sleep
and fatigue that we assessed. I did not
expect as great a benefit as we saw”. En
fråga var hur länge effekten kunde vara,
studietiden varade bara fyra veckor och
ännu finns ingen uppföljning därefter.
41
Lungcancer:
Tidigt inkopplande av palliativa t­eamet
ger överlevnadsvinst
Vid årets ASCO-konferens presenterades många kliniska
prövningar med olika nya substanser. Den absolut klarast
lysande stjärnan var crizotinib, en ALK-hämmare som hade
använts i en studie där man inkluderande ALK-positiva,
tungt förbehandlade patienter med dåligt performancestatus.
Trots det var de data som redovisades avseende respons
och överlevnad imponerande. Vidare presenterades data
gällande behandlingen av äldre patienter som säkerligen
kommer att förändra våra behandlingsstrategier samt de
mycket positiva och samtidigt förvånande data som kom
fram då man använde sig av palliativa team tidigt efter
Gunnar Wagenius
diagnos och samtidigt med vanlig onkologisk behandling
Docent, överläkare,
Onkologi­kliniken, Akademiska
sjukhuset i Uppsala samt Karolinska
Universitetssjukhuset i Solna
jämfört med sent, det vill säga efter all aktiv onkologisk
behandling som man i allmänhet gör i dag.
Förebyggande behandling
Selen är ett intressant spårämne som är
ett av de få ämnen som vi kan få för lite
av om vi äter en normalkost. Det är
också ett ämne som kan ha helt olika
funktioner beroende på den dos som
används. I normala doser har det visat
sig att det kan minska risken att få skivepitelcancer i huden. I höga doser skulle
det dock kunna användas i behand­
lingen av tumörsjukdomar. En sådan
studie pågår för närvarande på Söder­
sjukhuset. Eftersom selen har visat på
en möjlig skyddande effekt för att få
skivepitelcancer i huden startades en
studie för att se om motsvarande effekt
skulle kunna uppnås vid lungcancer.
Karp och medarbetare presenterade en
studie där selen hade givits i dosen 200
mikrogram dagligen under fyra år efter
radikal operation av stadium I (#7004).
1 561 patienter randomiserades 2:1 till
antingen selen eller placebo. I samband
med en interimsanalys fann man att
42
216 nya fall av cancer, varav 84 lung­
cancer, hade inträffat. Incidensen
per 100 personår för lungcancer/alla
tumörer var för selen 1,91/4,11 och för
placebo 1,36/3,66. Den progressionsfria
femårsöverlevnaden var 72% för selen
och 78% för placebo. Selen hade såle­
des ingen skyddande effekt utan hade
snarast en negativ effekt även om den
sämre effekten ej var statistiskt signifi­
kant. Den enda undergruppen där selen
hade en positiv effekt var i gruppen
icke-rökare där femårsöverlevnaden var
87% jämfört med 83% för placebo.
Dessa resultat är helt i linje med de
resultat som tidigare har presenterats i
olika chemopreventionsstudier gällande
olika substanser. Det allra bästa är förstås att inte röka eftersom 90% av alla
med lungcancer är, eller har varit,
storrökare.
Lokaliserad sjukdom
Stadieindelning
Den allra viktigaste frågan då man står
inför att operera en patient är hur sta­
dieindelningen ska göras på ett så bra
sätt som möjligt. I dag finns det möjlig­
het att med ultraljudsbaserade metoder
antingen via esofagoskopi eller via
bronkoskopi kunna kartlägga mediasti­
num. Frågan är om dessa metoder tillför
någonting till standardmetoden medi­
astinoskopi. Denna fråga hade studerats
av Tournoy och medarbetare (#7000). I
studien inkluderades 241 patienter som
randomiserades till antingen mediasti­
noskopi eller ES (endoskopi) + mediasti­
noskopi om undersökningarna var
negativa. ES står för en kombination av
endoskopiskt bronkoskopiskt ultraljud
(EBUS) + transesofagalt ultraljud(EUS).
Primärt effektmått var detektion av kör­
telmetastaser och sekundärt effektmått
var komplikationer.
Lymfkörtelmetastaser hittades bland 62
(50%) patienter (56 av EUS/EBUS + 6
vid efterföljande mediastinoskoskopi)
vs 41 (35%) vid mediastinoskopi
(p=0,019). Sensitiviteten för mediasti­
nala metastaser var 94% för EUS/EBUS
jämfört med 80% för mediastinoskopi
(p=0,042). Då man peroperativt hittade
tidigare icke diagnostiserade körtelme­
tastaser gjordes thoracotomi i onödan.
Så var fallet i 7% av patienterna stadie­
indelade med EUS/EBUS+mediastinoskopi
jämfört med 18% bland de som var stadieindelade med endast mediastinoskopi
(p=0,009). Författarna konkluderade att
mediastinal stadieindelning med EUS/
EBUS ökar möjligheten att finna lymf­
körtelmetastaser, minskar antalet thora­
cotomier som ej skulle ha gjorts och
hade samma komplikationsfrekvens
som mediastinoskopi enbart.
Adjuvant/neoadjuvant behandling
Adjuvant cytostatikaterapi ger en över­
levnadsvinst framför allt vid de lite
högre stadierna som genomgår opera­
tion. För att undersöka om neoadjuvant
behandling skulle kunna ge överlev­
nadsvinst på lång sikt randomiserades
350 patienter till antingen kirurgi eller
cytostatika + kirurgi (#7003). Cytostatikabehandlingen bestod av mitomycin (6
mg/m2, dag 1), ifosfamide (1,5 g/m2,
dag 1–3) och cisplatin (30 mg/m2, dag
1–3). De som responderade fick dess­
utom två kurer postoperativt. Tioårsöverlevnaden var 20,8% i kirurgiarmen
och 29,4% i armen som hade fått neo­
adjuvant behandling. Motsvarande siff­
ror för stadium I-II var 23,1% respek­
tive 37,6% (p=0,04) . För stadium IIIA
var skillnaden inte signifikant. Cytosta­
tika förbättrade överlevnaden vid lobek­
tomi men inte vid pulmektomi. Dessa
data skiljer sig från de rent adjuvanta
studierna där överlevnadsvinsten är som
störst vid de högre stadierna. Förfat­
tarna fastslog att en drygt 8% överlev­
nadsvinst kvarstod tio år efter avslutad
behandling.
Precisionsstrålbehandling (SRT)
Kirurgi är i dag standardbehandling vid
stadium I men precisionsstrålbehandling
är ett alternativ, framför allt då patien­
terna bedöms som inoperabla på grund
av medicinska skäl. Hälsorelaterad livs­
kvalitet försämras ofta de sex månader
som följer efter kirurgi och återhämtar
sig ofta inte helt enligt nyligen publice­
Figur 1 Survival analysis
Overall
survival
Early palliative care 1,00
Standard care
Controlling for age, gender and PS, adjusted
HR=0.59 (0.40–0.88) p=0.01
0,80
Median survival: Early palliative care 11.6 mo.
Standard care 8.9 mo. p=0.02
0,60
0,40
0,20
0
5
10
15
20
25
30
35
Months
J. S. Temel et al., JCO 28, 2010
rade data. Haasbee et al redovisade livskvalitetsdata från en studie innefattande
382 patienter som fått SRT (#7079).
Två år efter behandlingen var lokalregional- respektive distanskontrollen
94,3%, 87,3% respektive 78,2%. Sena
grad 3 biverkningar var smärta i bröst­
korgsväggen (3%) strålpneumonit (2%)
och revbensfraktur (1%). QoL data för
global och fysisk funktion vid inklusion
var mycket sämre än vad som rapporte­
ras i litteraturen för kirurgiska material,
62,9 respektive 61,7. De högsta värdena
på symtomskalorna sågs för dyspné,
fatigue och insomnia. Medianöverlevna­
den var 39,8 månader och korrelerade
med Charlson comorbiditetsscore, lung­
funktion och performance status. Ingen
av livskvalitetsskalorna försämrades det
första året efter SRT.
Metastaserad sjukdom
Då vi har ställt vår diagnos spridd lung­
cancer så inleder vi oftast aktiv onkolo­
gisk behandlingen i form av cytostatika,
strålbehandling eller annan åtgärd.
Patienter kan få flera linjers behandling
men till slut finns det ingen mer aktiv
onkologisk behandling att erbjuda.
Mycket finns förstås ändå att göra för
att palliera patienten och då brukar vi
koppla in de palliativa teamen som då
kan stötta patienten och anhöriga samt
ge symtomatisk behandling.
Vid årets ASCO-möte redovisades en
studie där man hade undersökt vad som
sker om de palliativa teamen kopplas in
på ett tidigare stadium (#7509). 151
patienter randomiserades till antingen
sedvanligt omhändertagande med cyto­
statikabehandling och kontroller på
mottagningen eller till sedvanligt
omhändertagande men också månads­
visa kontakter med de palliativa tea­
men. Patienterna följdes med en mängd
mätinstrument, bland annat QLQC-30,
olika symtomskalor och mätinstrument
för psykologisk stress. De båda grup­
perna var väl balanserade vid inklusion
och även vad gäller onkologisk behand­
ling under studiens gång. Vid mätpunk­
ten 12 veckor hade 1% av patienterna i
kontrollgruppen och 87% i experiment­
gruppen haft kontakt med de palliativa
teamen. Experimentgruppen hade kan­
ske inte så förvånande bättre livskvalitet
mätt med olika instrument och mindre
depression. Vad som var mer förvå­
nande var att patienterna i experimen­
tarmen också hade en bättre median­
överlevnad, 11,6 månader jämfört med
8,0 månader (p<0,02). Det innebär en
förbättring motsvarande 3,6 månader
trots att all rent onkologisk behandling
var densamma. En sådan kraftig för­
bättring brukar inte kunna presenteras i
en behandlingsstudie och förvånade
såväl auditoriet som författarna själva.
En sådan kraftig förbättring av media­
növerlevnaden i en läkemedelsstudie
skulle också med största säkerhet inne­
bära att man såg över sina behandlings­
rutiner. Något att tänka på (se figur 1).
43
Figur 2 verkningsmekanism ALK pathway
Or
Inversion
Translocation
ALK fusion protein*
ALK
* Subcellular localization of the
ALK fusion gene, while likely to
occur in the cytoplasm, is not
confirmed.
RAS
P13K
PLC
STAT3/5
MEK
AKT
mTOR
BAD
ErK
S6K
Cell survival
Tumor cell
proileration
PIP2
IP3
Y. Bang et al., JCO 28, 2010
grad 3–4 1% vs 48% och icke-hemato­
logisk toxicitet grad 3–4, 23% vs 50%.
I båda behandlingsarmarna hade EGFRmuterade patienter en signifikant bättre
respons, progressionsfri överlevnad och
total överlevnad än de med wt.
Konklusionen blev att de båda
behandlingsarmarna hade en likvärdig
effekt men erlotinib som singelpreparat
hade en lägre toxicitet. EGFR-muta­
tionsanalys kunde identifiera patienter
som hade störst sannolikhet att svara på
behandlingen. Författarna drog slutsat­
sen att erlotinib fungerar väl som singel­
preparat i första linjens behandling hos
muterade patienter och att man inte ska
lägga till cytostatika till EGFR TKI.
Studieresultatet är helt i linje med de
data som Tony Mok presenterade
vid förra årets ASCO-möte rörande
gefitinib (se tabell 1).
Tabell 1
Tyrosinkinasinhibitorer
Crizotinib (se figur 2)
ALK-inhibitorn crizotinib inducerar
apoptos i ALK-positiva celler. Fem pro­
cent av patienterna med NSCLC är
ALK-positiva. Patienter som var ALKpositiva och tidigare fått annan behand­
ling för sin lungcancer kunde inkluderas
i studien. Eftersom patienterna måste
vara ALK-positiva så hade de patienter
som ingick i studien en annan demografi
än vad som är vanligt i lungcancerstudier.
Av de patienter som ingick i studien hade
96% adenocarcinom och 76% var ickerökare. Crizotinib gavs po 250 mg två
gånger dagligen. 83 patienter hade hit­
tills behandlats och de hade i median
fått tre behandlingslinjer tidigare. 50
patienter utvärderades för respons.
Medianbehandlingstiden var 5,7 månader
och tre patienter hade stått på behand­
lingen i över 18 månader. 77% av patienterna står fortfarande på behand­
ling. Responsen (CR+PR) var 64% och
det finns dessutom ytterligare tre patien­
ter med PR som dock inte har bekräf­
tats med en uppföljande röntgenunder­
sökning ännu. Om man dessutom räk­
nar med stable disease som total
sjukdomskontroll är siffran 90%. Fjor­
ton patienter hade performancestatus
2–3. Åtta av dessa hade responderat.
Den progressionsfria överlevnaden vid
sex månader var 72%. De vanligaste
biverkningarna var illamående (55%)
och kräkningar (39%). Dessutom
44
förekom visuella störningar av typen
ackomodationsstörningar. Endast en
grad 4-biverkan hade konstaterats i
form av förhöjt ALP.
I den efterföljande diskussionen togs
det upp att behandlingsresultaten på
dessa tidigare tungt behandlade patien­
ter var enastående och att studien stöd­
jer konceptet att patienter ska väljas uti­
från tumörbiologiskt uttryck. Någon
ifrågasatte till och med nyttan av att
göra en fas III studie med crizotinib då
resultaten var så pass bra.
Erlotinib
I en tidigare studie, TRIBUTE-studien,
fann man att kombinationen av carbo­
platin/paklitaxel + erlotinib hade bättre
respons och överlevnad än bara carbop­
latin och paklitaxel men bara bland
icke-rökare. CALGB har därför gått
vidare med en studie där man prospek­
tivt ville undersöka behandlingen och
evaluera om EGFR-mutationer påverkar
utfallet av studien (#7503). 182 patien­
ter randomiserades. Erlotinib gavs kon­
tinuerligt i dosen 150 mg per dag och
carboplatin (AUC=6) och paklitaxel
(200 mg/m2) gavs var tredje vecka.
Ungefär 60% var kvinnor, 80% av kau­
kasiskt ursprung och drygt 80% hade
adenocarcinom. EGFR-analysen visade
att 40% var EGFR-muterade. Behand­
lingsarmen med erlotinib hade en lägre
toxicitet än armen med tillägg av carbo­
platin/paklitaxel; hematologisk toxicitet
Erlotinib
RR
PFS
månader
OS
månader
All pat
34%
6,7
24,0
EGFR mut
66%
16,4
27,6
EGFR WT
8%
2,8
15,4
ECP
All pat
47%
6,0
19,6
EGFR mut
69%
17,2
39,0
EGFR WT
31%
4,8
13,7
Ytterligare en studie, TOPICAL, presen­
terades där erlotinib gavs som första lin­
jens behandling (#7504). I denna studie
inkluderades patienter som ej var lämp­
liga för att få cytostatikabehandling.
670 patienter randomiserades till antingen
erlotinib (150 mg dagligen) eller placebo.
Medianåldern var 77 år (range 42–91);
61% män; 38% adenocar-cinom, 39%
skivepitelcancer; andelen med ECOG PS
0/1, 2 och 3 var 16%, 55% och 29%;
35% stadium IIIB och 65% stadium IV.
Man kunde inte finna någon skillnad
mellan grupperna vad gällde överlevnad
eller progressionsfri överlevnad. Dock
kunde man se att en del undergrupper
gick bättre. Kvinnor hade en bättre
överlevnad och progressionsfri överlev­
nad i erlotinibarmen HR= 0,75 [0,57–
0,99, p< 0,04] och 0,64 [0,49–0,83, p<
0,001]. Adenocarcinom var också en
undergrupp där erlotinibarmen hade en
bättre överlevnad HR=0,74 [0,57–0,97,
p<0,03]. Mutationsanalys genomfördes
och man fann mutationer i 3,5% av fal­
len. Erlotinib hade effekt bland kvinnor
med såväl muterat som wt EGFR. Lee
från England som presenterade studien
ansåg att erlotinib bör användas till
kvinnor med dåligt performancestatus.
Många nya läkemedel har introduce­
rats och ytterligare är på väg. Man kan
då fråga sig i vilken ordning ska man ge
behandlingarna? Ska man börja med
cytostatika följt av någon av de nya
behandlingarna eller ska man göra tvärt
om? En italiensk/kanadensisk studie för­
sökte finna ett svar på den frågan
(#7508). 760 patienter randomiserades
till antingen en experimentarm med
erlotinb (150 mg/m2) där man vid pro­
gress skiftade till cisplatin (80 mg/m2
dag 1) + gemcitabin (1200 mg/m2 dag 1
och 8) var tredje vecka, eller till stan­
dardarmen där behandlingen gavs i
omvänd ordning. Ingen EGFR-analys
utfördes. I en planerad interimsanalys
fann man att medianöverlevnaden i
experimentarmen var 7,7 månader jäm­
fört med 10,8 månader i standardar­
men. HR i experimentarmen var 1,40
(1,13–1,73, p<0,002) och man beslöt
därför att stänga studien i förtid. Förfat­
tarna konkluderade att erlotinib följt av
cisplatin/gemcitabin är sämre än att ge
behandlingen i omvänd ordning,
åtminstone i ett oselekterat material där
EGFR-analys inte har utförts. Det fak­
tum att det inte hade utförts någon
EGFR-analys gjorde att studien kritise­
rades i den efterföljande diskussionen.
Man menade att utfallet hade kunnat ha
blivit helt annorlunda, och till och med
helt tvärt om, om studien hade gjorts på
ett selekterat material där EGFR-analyser
hade utförts.
Cytostatikabehandling
Under senare år har vi upplevt en platå
vad gäller effekten för cytostatikabe­
handling. Den vanligaste använda kom­
binationen i USA, paclitaxel/carboplatin,
har visat på responssiffror kring 15–25%.
Ett sätt att försöka öka effektiviteten av
cytostatika är att försöka förändra
dessa. Nab-paklitaxel är albuminbundet
paklitaxel som utnyttjar albuminrecep­
torn och på så sätt ökas den intratumo­
rala koncentrationen av paklitaxel.
Socinski och medarbetare presenterade
en studie där 1 052 patienter randomi­
serades till carboplatin AUC=6 var
tredje vecka + nab-paklitaxel 100 mg/
m2 qw w/o eller paklitaxel 200 mg/
m2var tredje vecka (#7511). Responsen
var signifikant bättre för nab-paklitaxel
jämfört med paklitaxel, 33% vs 25%,
och speciellt vid skivepitelcancer där
responssiffrorna var 41% vs 24%
(p<0,001) medan siffrorna för adeno­
carcinom var jämförbara (26% vs 25%,
p=0,005). Toxiciteten var lägre för nabpaklitaxel, såväl den hematologiska som
den icke-hematologiska.
Vi har under de senaste åren sett att
flera nya substanser verkar ha en bättre
effekt vid adenocarcinom. Det är då
intressant att få resultat från ett läke­
medel som har en bättre effekt mot
skivepitelcancer.
Underhållsbehandling
Standardbehandlingen i dag vid metas­
taserad icke-småcellig lungcancer är 4–6
cytostatikakurer som är platinumbase­
rade. Underhållsbehandling efter avslu­
tad initial cytostatikabehandling är ett
omdiskuterat kapitel. Flera studier har
visat att det skulle ge en förlängd pro­
gressionsfri överlevnad och även för­
längd total överlevnad men studierna
har blivit kritiserade för att andra lin­
jens behandling i observationsarmen
inte har varit definierad och dessutom
givits till så få patienter. Det man med
säkerhet har kunnat säga är att under­
hållsbehandlingen har haft en effekt på
tumörsjukdomen, men man har inte
egentligen kunnat dra slutsatsen att det
skulle vara bättre att ge underhållsbe­
handling direkt jämfört med att avvakta
och ge behandling vid tecken till pro­
gressiv sjukdom. Vid årets ASCO-möte
presenterades två stora studier som
hade undersökt detta. Dels presentera­
des en fransk studie (#7507) där man
efter initial cytostatikabehandling med
cisplatin och gemcitabin hade randomi­
serat 464 patienter som inte hade pro­
gredierat under cytostatikabehand­
lingen. Patienterna randomiserades till
gemcitabin (1250 mg/m2 dag 1 och 8
var tredje vecka), erlotinib (150 mg per
dag) eller observation. Vid progress
skulle alla patienter få pemetrexed.
Den progressionsfria överlevnaden
var signifikant förlängd i behandlingsarmarna med gemcitabin (HR 0,51
[0,39–0,66]) och erlotinib (HR 0,83
[0,73–0,94]) jämfört med observationsarmen.
Andra linjens behandling med pemet­
rexed gavs till 55, 63 och 76% av
patienterna i gemcitabin-, erlotinib res­
pektive observationsarmen. Totalöver­
levnaden skilde sig inte signifikant
mellan de olika behandlingsarmarna
jämfört med observationsarmen. Perol
som presenterade studien drog slutsat­
sen att man istället för underhållsbe­
handling givet direkt efter den initiala
cytostatikabehandlingen skulle kunna
följa patienterna och istället inleda
behandlingen vid progressiv sjukdom.
I den andra studien avseende under­
hållsbehandling presenterade Belani och
medarbetare en studie där man efter ini­
tial behandling med carboplatin/gemci­
tabin hade studerat underhållsbehand­
ling med gemcitabin (1 000 mg/m2 dag
1 och 8 var tredje vecka) jämfört med
best supportive care (#7506). 255 patien­
ter som inte hade progredierat på den
initiala behandlingen randomiserades.
Överlevnaden var 8,0 månader i gemci­
tabinarmen och 9,3 månader i BSCarmen. Studien kunde sålunda inte visa
på en förlängd överlevnad för under­
hållsbehandling med gemcitabin.
Äldre patienter
Hur ska vi behandla våra äldre patien­
ter? ASCO guidelines talar om att ålder
inte ska var ett urval för cytostatika och
inga rekommendationer ges vad gäller
singeldrog eller cytostatikakombinatio­
ner. EORTC rekommenderar behand­
ling med singeldrog till äldre patienter.
Medianåldern i studier är 62 år samti­
digt som medianåldern för insjuknande
i lungcancer är 70 år. I USA får 26% av
de äldre patienterna cytostatikabehand­
ling och av dessa får 63% behandling
med en singeldrog, vilket beror på att
man vid behandling av äldre patienter
vanligtvis väljer en behandling som
anses vara mindre toxisk och därför ges
ofta cytostatika som singeldrog framför
en kombination av flera cytostatika. En
fransk studie hade tittat närmare på
detta med cytostatikabehandling till
äldre patienter (#2).
451 patienter i åldern 70–89 år
randomiserades till arm A (gemcitabin
1 250 mg/m2 eller vinorelbine 30 mg/
m2 dag 1 och 8 var tredje vecka) eller
arm B (carboplatin AUC=6 var fjärde
vecka + paklitaxel 90 mg/m2 dag 1,
8, 15). Fem cykler med singeldrog­
behandlingen och fyra cykler med
kombinationsbehandlingen planerades.
Vid progress eller toxicitet inleddes
behandling med erlotinib. Vid den
andra planerade interimsanalysen var
skillnaden i överlevnad mellan de båda
armarna signifikant (p<0,0001) varför
man då beslutade att avbryta studien i
45
förtid efter 451 inkluderade patienter.
Median progressionsfri överlevnad
var 3,0 i arm A respektive 6,1 måna­
der i arm B (HR=0,55 (0,44–0,70),
p<0,0001) och medianöverlevnaden 6,2
vs 10,3 månader (HR=0,60 (0,46–0,78),
p>0,0001. Ettårsöverlevnaden var 27%
respektive 45%. Den hematologiska
toxiciteten var signifikant högre i arm B
jämfört med arm A (54,1% vs 23,7%),
men den liksom övrig toxicitet var
hanterbar.
Författarna föreslog att dessa data
med en fördubblad progressionsfri över­
levnad och en medianöverlevnad som
ökade med över fyra månader i kombi­
nationsarmen med tolerabel toxicitet
skulle leda till ett paradigmskifte vad
gäller behandlingen av äldre patienter
46
från att ge singeldrog till att istället ge
en cytostatikakombination, och då i för­
sta hand carboplatin + paclitaxel som
användes i den nu aktuella studien.
”More ibs… and mabs”
Dessutom presenterades på mötet data
avseende vandetanib, motesanib, siroli­
mus, endostar, ipilimumab, fosbretabu­
lin, pertuzumab, omdozitumab, dulane­
min, bortezonib, cediranib, amrubicin,
regorafenib, plinabulin, mapatumumab,
dasatinib, ramucirumab, S-1, ARQ197,
ALD518, ABT-263, NOV-002,
PF299804, IPI-504, BIBW 2992 med
flera som vi säkert kommer att få höra
mer om i framtiden (eller inte).
Melanom:
Ipilimumab – första effektiva
­behandlingen vid metastaserande
malignt melanom
Vid årets ASCO-kongress presenterades den allra första
behandlingsstudien vid malignt melanom som har kunnat
visa på en överlevnadsvinst. Ipilimumab, en antikropp
mot CTLA-4 som är en av bromsarna i immunsystemet,
gav en signifikant förbättrad progressionsfri och även
signifikant förbättrad total överlevnad. Det andra stora
temat var de stora adjuvantstudierna som presenterades
där ingen kunde visa på en förbättrad överlevnad.
Gunnar Wagenius
Docent, överläkare,
Onkologi­kliniken, Akademiska
sjukhuset i Uppsala samt Karolinska
Universitetssjukhuset i Solna
Adjuvant behandling
Vid årets kongress presenterades data
från tre stora studier innefattande GMCSF, Interferon/PEG-interferon samt
gangliosidvaccination. I studien med
GM-CSF presenterade Lawson och
medarbetare (#E4697) data från en stu­
die som utgick från ECOG, SWOG och
CALGB där 815 patienter inkluderades
och randomiserades till antingen GMCSF 250 mcg eller placebo dagligen
under 14 dagar varje 28-dagarsperiod
under ett år. Primärt effektmått var
överlevnad. Medianöverlevnaden var
72,1 månader i GM-CSF-armen och
59,8 månader i placeboarmen, vilket
inte var statistiskt signifikant. Den sjuk­
domsfria överlevnaden var 11,8 vs 8,8
månader (p<0,034).
EORTC har under närmare fyra år
drivit en studie där man studerat effek­
ten och toxiciteten för gangliosid GM2KLH/QS-21 vs observation. Patienterna
fick vaccin varje vecka under vecka 1–4,
var tredje månad därefter under två år
och var sjätte månad under det tredje
året (totalt 14 vaccinationer). 1 314
patienter inkluderades, vilket gör stu­
dien, till den största adjuvantstudien
hittills. Vid den andra interimsanalysen
såg man att observationsarmen hade
något bättre resultat. Även om skillna­
den inte var signifikant rekommende­
rade man att studien skulle stängas och
ingen ytterligare behandling skulle ges.
Patienterna följdes dock upp och fyra­
årsöverlevnaden var i observations­
armen 83,6% och i vaccinationsarmen
81,5%. Skillnaden var inte signifikant.
Författarna konkluderade att ganglio­
sidvaccinationen var ineffektiv och till
och med möjligen skulle kunna vara
skadlig för patienten. Man sammanfat­
tade också resultaten från de fem stora,
liknande vaccinationsstudierna där tre
inte kunde visa på någon skillnad
mellan behandlingsgrupperna och två
hade stoppats i förtid på grund av
numeriskt sämre resultat i
behandlingsgruppen.
Adjuvant behandling av patienter
med högrisk för recidiv har visat sig ha
en förlängd tid till progress men inte
vad gäller överlevnad. Detta gäller såväl
interferon alfa-2b som pegylerat interfe­
ron alfa 2-b. Dessa två har dock inte
jämförts med varandra. Data redovisa­
des från en europeisk studie, där detta
hade gjorts. 898 patienter med mela­
nom tjockare än 1,5 mm och utan
körtel­metastaser randomiserades till
antingen interferon alfa-2b (IFN) 3 MU
sc tre gånger per vecka i 18 månader
eller till PEG-interferon alfa 2-b (PEG)
100 mcg sc en gång per vecka i 36
månader. Totalöverlevnaden var 77,0%
respektive 78,4%. Inte heller sjukdoms­
fri överlevnad eller metastasfri överlev­
nad skilde sig mellan grupperna.
47
Figur 1 kaplan-meier analysis of survival
Proportion
alive
1,00
lpi (B) 0,80
0,60
lpi+gp100 (A) gp100 (C)
Comparison
HR
p-value
Arms A vs. C
0.68
0.0004
Arms B vs. C
0.66
0.0026
0,40
0,20
0
1
2
3
4
S. O'Day et al., JCO 28, 2010
Years
Ipilimumab:
of Action
Figur 2 Mekanismen
förMechanism
CTLA-4
T-cell activation
T-cell inhibition
T-cell potentiation
T CTLA 4
CD28
CD28
TCR
TCR
MHC
APC
T cell
T cell
T cell
B7
MHC
APC
CTLA 4
CTLA 4
B7
TCR
MHC
B7
IPILIMUMAB
blocks
CTLA-4
APC
S. O'Day et al., JCO 28, 2010
Således redovisades tre nya stora adju­
vantstudier med lite olika behandlings­
koncept. Ingen av dessa studier kunde,
liksom så gott som alla tidigare publice­
rade adjuvantstudier, påvisa att total­
överlevnaden påverkades. I den efterföl­
jande diskussionen hoppades man nu
mycket på de adjuvantstudier där
behandling med CTLA-4antikropp
ingår.
Metastaserad sjukdom
De senaste 30 åren har man inte kunnat
presentera någon förbättrad överlevnad
vid metastaserat malignt melanom. En
nyligen publicerad meta-analys visar på
att medianöverlevnaden i de publicerade
studierna där olika behandlingar har
givits uppgår till 6,2 månader och att
48
ettårsöverlevnaden uppgår till 25%
(se figur 1).
Cytotoxiskt T-lymfocytantigen-4
(CTLA-4) fungerar som en broms i
immunsystemet, vilket förstås är viktigt
för att systemet inte ska bli överhettat
och löpa amok och därigenom skapa
autoimmunitet (se figur 2). Samtidigt
kan CTLA-4 då också förhindra att
immunsystemet effektivt ger sig på
tumörceller. Ipilimumab är en human
antikropp mot CTLA-4 och har visat sig
kunna vara aktivt vid metastaserat
malignt melanom. Gp100 vaccin har
visat på immunologisk och kliniska
responser och ökar den kliniska aktivi­
teten då det kombineras med annan
immunbehandling. Vid förra årets
ASCO-möte presenterades den första
vaccinationsstudien som visade på en
effekt. I den studien gavs gp 100 till­
sammans med högdos IL-2 och man
kunde påvisa en signifikant förbättrad
respons och progressionsfri överlevnad.
Vid årets möte presenterade O´Day en
amerikansk studie som väckte mycket
uppmärksamhet. I studien jämfördes
ipilimumab eller Gp100 som monote­
rapi eller i kombination med varandra
(#4). De patienter som inkluderades var
tidigare behandlade patienter med ino­
perabelt malignt melanom stadium III/
IV. Behandlingen bestod av ipilumimab
3 mg/kg var tredje vecka x 4 doser
(n=137), vs ipilimumab + gp 100 (pepti­
der 209–217 (210M) och 280–288
(288V); 1 mg var tredje vecka x 4 doser
(n=403) vs gp 100 + placebo (n=136).
Ingen underhållsbehandling gavs däref­
ter. Primärt effektmått var jämförande
av överlevnad mellan de som fick kom­
binationsbehandlingen vs behandling
med endast gp 100. Sekundära effekt­
mått var alla andra jämförelser vad gäl­
ler överlevnad, bästa respons rate
(BORR) samt sjukdomskontroll (DCR)
vid 24 veckor samt progressionsfri över­
levnad och toxicitetsdata. Studien
visade på statistiskt signifikanta skillna­
der för alla effektmått. Ipilimumab
ensamt eller i kombination med gp 100
resulterade i en signifikant bättre över­
levnad med en riskreduktion motsva­
rande 32–34% jämfört med gp 100 som
singelbehandling. Biverkningarna med
ipilimumab överensstämde med tidigare
publicerade data, det vill säga de var
immunrelaterade med kolit i närmare
30% av fallen och andra symtom på
autoimmunitet. Grad 3/4 biverkning­
arna uppgick till 10–13% och var
hanterbara.
Författarna konkluderar att ipilimu­
mab är det första läkemedlet som för­
länger överlevnaden bland tidigare
behandlade patienter. Tillägget med gp
100 förbättrade inte överlevnaden.
Siffrorna för gp100 överensstämmer
mycket väl med de siffror som publice­
rades i den nyligen publicerade metaanalysen. Att mediantiden för den pro­
gressionsfria överlevnaden inte skiljer
sig mellan grupperna beror förstås på
att gruppen som verkligen har nytta av
behandlingen är mindre än 50% och att
övriga faller ifrån på ett tidigt stadium.
Det illustrerar problemet med att
använda mediantider som effektmått.
tabell 1 Ipilimumab
Ipilimumab
+ gp100
gp100
Ipilimumab
vs. gp100
Jämförelser
Ipilimumab
+ gp100
vs. gp100
—
—
Ipilimumab
+ gp100
vs. ipilimumab
—
OS rate,%
12 mån
46
44
25
24 mån
24
22
14
10.1
10.0
6.4
OS, median, mos
PFS, median,
mos*
2.9
2.8
2.8
HR = 0.66
HR = 0.68
HR = 1.04
p = 0.0026
p = 0.0004
p = 0.7575
HR = 0.64
HR = 0.81
HR =1.25
p = 0.0007
p = 0.0464
p = 0.0371
DCR,%
28.5
20.1
11
p = 0.0002
p = 0.0179
p = 0.0429
BORR,%
10.9
5.7
1.5
p = 0.0012
p = 0.0433
p = 0.0402
I den efterföljande diskussionen fastlogs
det att denna studie kommer att
påverka hur vi behandlar patienter med
malignt melanom, men också vikten av
att patienterna kontrolleras noggrant
under behandlingstiden med ipilimumab
så att inte immunrelaterade biverk­
ningar skall uppstå, och om de uppstår,
att de behandlas på ett tidigt stadium
(se tabell 1).
Samma författare redovisade även
data om vad som sker då behandlingen
återupptas (#8509). Patienter som hade
uppnått stable disease, partiell eller
komplett respons kunde vid progress
få ytterligare 1–3 kurer av den initiala
behandlingen. 32 patienter (8 med
ipilimumab, 23 med kombinationsbe­
handlingen och 1 med gp100) återupp­
tog behandlingen. Bland de patienter
som behandlades med ipilimumab
svarade 65%–75% av patienterna, en
del med bättre svar än initialt. Patien­
ten som återupptog behandlingen med
gp100 svarade inte på behandlingen.
Författarna ansåg att dessa data kan
vara av betydelse vid behandling med
ipilimumab.
Många av de nya läkemedlen har
tilldragit sig ett stort intresse vid
malignt melanom eftersom många av
deras effektorer finns representerade vid
malignt melanom, till exempel BRAF
som är muterat i 60% av fallen vid
malignt melanom. Därför startades en
studie där man ville studera effekten
av sorafenib som är en tyrosinkinas­
inhibitor mot RAF och VEGF tyros­
inkinas (#8511). I studien randomisera­
des 823 patienter till första linjens
behandling med carboplatin/paklitaxel
+ sorafenib. Alla patienter fick carbo­
platin AUC=6 och paklitaxel 225 mg/
m2 var tredje vecka samt sorafenib 400
mg eller placebo x 2 dag 1–19 i varje
behandlingscykel omfattande 21 dagar.
Primärt effektmått var överlevnad. Slut­
satsen av studien blev att sorafenib inte
har någon effekt vid malignt melanom
(se tabell 2).
tabell 2
Medianöverlevnad
Median PFS
C/P
C/P/S
11,3
11,1
4,1
4,9
Respons
16%
18%
Grad 3 toxicitet
78%
84%
Vid levermetastasering vid malignt
melanom är medianöverlevnaden mel­
lan 6–9 månader. Om metastaseringen
endast finns i levern skulle man kunna
tänka sig en mer lokaliserad behandling
som till exempel radiofrekvensbehand­
ling (RF) eller precisionsbestrålning
(SBRT). Vid mer spridd levermetastas­
ering kan regional perfusion utgöra ett
behandlingsalternativ. Pingpank och
medarbetare presenterade en studie
omfattande 93 patienter som randomi­
serades till perkutan leverperfusion
(PHP) med melfalan eller bästa stan­
dardbehandling (BAC). Primärt effekt­
mått var progressionsfri överlevnad.
Sekundära effektmått var respons,
responsduration och total överlevnad.
Melfalan (3,0 mg /kg) gavs via a hepa­
tica i en perkutan kateter med venös
hemofiltration genom en dubbel bal­
longkateter. Patienterna som randomise­
rades till BAC fick den behandling som
ansågs vara den bästa alternativa
behandlingen. Crossover till perkutan
leverperfusion var tillåten vid progress.
Den progressionsfria överlevnaden var i
median 245 dagar för PHP vs 49 dagar
för BAC (p <0,001).
Total responsfrekvens var 34,1% för
PHP respektive 2,0% för BAC (p
<0,001). Crossover till PHP förekom
hos 27 patienter (55%) som randomise­
rats till BAC. Behandling med leverper­
fusion, som då inte är
perkutan utan mer invasiv, görs även
i Sverige och då i Göteborg och bör
givetvis övervägas vid isolerad lever­
meta­stasering.
Sammanfattningsvis var årets ASCOmöte väldigt intressant då det gäller
malignt melanom med en riktig kiosk­
vältarnyhet i form av att ipilimumab
förbättrar överlevnaden för patienter
med metastaserat malignt melanom.
49
CNS-tumörer:
Utvecklingen inom högmaligna gliom
har tagit ett stort steg framåt och
nu börjar det bli komplicerat
Vid årets ASCO-möte hölls den svenska flaggan högt och
svenska planeringsgruppen för hjärntumörers randomiserade
fas III studie om hur vi skall behandla äldre patienter med
högmaligna gliom fick mycket uppmärksamhet. Detta, i
kombination med uppfattningen att trenden med kvarstående satsningar på patienter med hjärntumörer fortsätter
kan sammanfatta årets möte. Men innan vi går in i detalj på
presenterade arbeten vid årets möte, låt oss göra en liten
behandlingsodyssé.
Michael Bergqvist
Docent, överläkare, Akademiska
sjukhuset i Uppsala. Medlem i
ASCO international affairs
committee.
Det är i dag möjligt att operera de flesta
typer av hjärntumörer och avsikten med
operationen är att säkerställa en histo­
patologisk diagnos, minska patientens
symtom, möjliggöra postoperativ terapi
samt förbättra överlevnaden. De patien­
ter som efter operationen har ingen eller
måttlig påverkan av allmäntillståndet
och ringa neurologisk påverkan erbjuds
extern strålbehandling, ofta i kombina­
tion med cytostatikabehandling samt
efter avslutad kombinationsbehandling,
sex månaders adjuvant cytostatikabe­
handling (för information om ytterligare
onkologisk behandling av högmaligna
gliom (se faktaruta 1) som utgör lokalt
lokala riktlinjer vid Onkologikliniken,
Akademiska sjukhuset, Uppsala.
Ny tumörentitet
Kliniskt uppvisar patienter med hög­
maligna gliom ett stort spektrum både
gällande progressionfri samt generell
50
överlevnad. I (#2019) som presentera­
des av Ong S et al., studerade förfat­
tarna de radiologiska tumörentiteterna
multifokala respektive multicentriska
glioblastom (MF/MC). I denna studie
jämförde man denna grupp (MF/MC)
med unifokala glioblastom. Samtliga
patienter som inkluderades i studien
hade progredierat på initial terapi och i
andra linjen, behandlats med bevacizu­
mab. De radiologiska utvärderingarna
baserades på MRT. Totalt inkluderades
171 patienter. Av dessa utgjorde 31
patienter (17,3%) MF/MC. Författarna
visade att dessa patienter hade en för­
sämrad överlevnad vid jämförelse med
de patienter som hade unifokala lesio­
ner. Den progressionsfria överlevnaden
var 19 veckor (median) mot 24,4 veckor
(p=0,0124, HR=1.84). Den generella
överlevnaden var 31 veckor mot 45,9
veckor (p=0,0011, HR=2,42). Ingen skill­
nad i överlevnad eller progressionsfri
överlevnad förelåg mellan tumörentite­
terna MF eller MC glioblastom. Förfat­
tarna sammanfattar att de radiologiska
tumörentiteterna MC/MF skall utgöra
en separat grupp av patienter med
sämre prognos och att de därför skall
analyseras separat vid kliniska studier.
Äldre
Vid årets möte presenterade den svenska
planeringsgruppen en randomiserad
fas III studie i vilken äldre patienter
(≥60år), histologisk verifierat glio­
blastom och ett performance status
0–2, randomiserades till 2–60 Gy (cirka
sex veckors behandling), hypofraktio­
nering (3,4–34 Gy, cirka två veckors
behandling) alternativt temozolomid
(200 mg/m2 dag 1–5, 28 dagars cykel).
Studien som planerades och genomför­
des av svenska planeringsgruppen för
hjärntumörer hade även internationell
medverkan och inkluderade totalt 342
FAKTARUTA 1
Lokala riktlinjer vid Onkologikliniken, Akademiska Sjukhuset i Uppsala
FÖRSTA LINJENS BEHANDLING
Högmaligna gliom:
Grad III
Strålbehandlingen bör initieras inom 2–3 veckor efter genomförd
kirurgi.
Anaplastiska astrocytom, gott performance status samt god
kognitiv förmåga rekommenderas extern strålbehandling, 2–60
Gy med daglig konkomitant Temodal 75 mg/m2 (sju dagar i
veckan, det vill säga cirka 42 behandlingsdagar).
Patienten skall erhålla behandling med Eusaprim forte,
dosering 1 x 2 varje måndag samt torsdag för att motverka
utvecklingen av pneumocystis carinii.
Ansvarig läkare på strålbehandlingsavdelningen skall skriva
utvärderings-CT som skall genomföras inom två veckor efter
avslutad konkomitant behandling och patienten skall inbokas
inom fyra veckor (efter avslutad konkomitant behandling) till ett
mottagningsåterbesök (CNS teamet).
Ingen adjuvant cytostatikabehandling.
Anaplastiska astrocytom samt glioblastom, patient med
förväntad kort överlevnad rekommenderas enbart extern
strålbehandling, 3,4–34 Gy alt 4–24 Gy. Ingen adjuvant
cytostatikabehandling.
Anaplastiska oligodendrogliom, gott performance status samt
god kognitiv förmåga rekommenderas extern strålbehandling,
2–60 Gy. Ansvarig läkare på strålbehandlingsavdelningen skall
skriva utvärderings-CT som skall genomföras inom två veckor
efter avslutad strålbehandling och patienten skall inbokas inom
fyra veckor (efter avslutad strålbehandling) till ett mottagnings­
åter­besök (CNS-teamet), för att initiera fyra cytostatikabehandlingscykler med PCV.
Anaplastiska oligodendrogliom, patient med förväntad kort
överlevnad rekommenderas enbart extern strålbehandling,
3,4–34 Gy alt 4–24 Gy.
Blandade astro-oligodendrogliom grad III, gott performance
status samt god kognitiv förmåga rekommenderas extern
strålbehandling, 2–60 Gy. Ansvarig läkare på strålbehandlings­
avdelningen skall skriva utvärderings-CT som skall genomföras
inom två veckor efter avslutad strålbehandling och patienten
skall inbokas inom fyra veckor (efter avslutad strålbehandling)
till ett mottagningsåterbesök (CNS-teamet), för att initiera fyra
cytostatika­behandlingscykler med PCV.
Blandade astro-oligodendrogliom grad III, patient med
förväntad kort överlevnad rekommenderas enbart extern
strålbehandling, 3,4–34 Gy alt 4–24 Gy. Ingen adjuvant
cytostatikabehandling.
Grad IV (glioblastom)
Glioblastom, gott performance status samt god kognitiv
förmåga rekommenderas extern strålbehandling, 2–60 Gy med
daglig konkomitant Temodal 75 mg/m2. Patienten skall erhålla
behandling med Eusaprim forte, dosering 1 x 2 varje måndag
samt torsdag för att motverka utvecklingen av pneumocystis
carinii.
Ansvarig läkare på strålbehandlingsavdelningen skall skriva
utvärderings-CT som skall genomföras inom två veckor efter
avslutad konkomitant behandling och patienten skall inbokas
inom fyra veckor (efter avslutad konkomitant behandling) till ett
mottagningsåterbesök (CNS-teamet) för att initiera sex kurer
Temodal, 200 mg/m2 med 28 dagars intervall.
Glioblastom, patient med förväntad kort överlevnad rekommenderas enbart extern strålbehandling, 3,4–34 Gy alt 4–24 Gy.
Ingen adjuvant cytostatikabehandling.
ANDRA LINJENS BEHANDLING
(Första linjens recidivbehandling)
Generellt gäller för både lågmaligna samt högmaligna gliom
• Överväg diskussion med neurokirurgisk specialist om möjlighet
föreligger för reoperation.
• Om ej, överväg protonstrålbehandling alt gammaknivsbestrålning om tumörrecidivet har en total volym <10 cm3.
Högmaligna gliom:
Om patienten ej är kandidat för ovanstående behandlingar
rekommenderas följande:
Anaplastiska astrocytom/oligoastrocytom/progredierande
oligodendrogliom samt glioblastom med gott AT samt god
kognitiv förmåga
Patienter som behandlats med Temodal i första linjen och
för vilka återfallet kommer > sex månader efter avslutad
behandling:
• Återinsätt Temodal (75 mg/m2) enligt dose dense förfarande,
det vill säga behandling dag 1–21, 28 dagars cykel. Tillägg
Eusaprim forte (1 tabl morgon samt kväll, två gånger per
vecka).
Patienter som behandlats med PCV i första linjen och för vilka
återfallet kommer mer än 6 månader efter avslutad behandling:
• Återinsätt PCV.
Övriga recidiv (högmaligna gliom) enligt följande:
•Överväg insättning av Avastin samt irinotekan kombination.
Observera att flera (små) studier antyder att patienter som
behandlas med enzyminducerade antiepileptika har ökad
clearance av irinotekan och dess aktiva metabolit SN-38 (Loghin
ME et al Clin Cancer Res 2007, 13:7133-8 samt Gilbert MR et al
Clin Cancer Res 2003;9:2940–9). I avsaknad av toxicitet kan
därför doshöjning 50–100% övervägas till dessa patienter.
51
Faktaruta 2 Publicerade studier gällande Bevacizumab samt högmaligna gliom
Författare
Studiedesign
Antal patienter
Kategori 1
Kategori 2
Vredenburg J et al.
J Clin Oncol
25:4722-4729, 2007
Progredierande
hög­maligna gliom
Arm A;
23 patienter
Arm A; bevacizumab
10 mg/kg samt irinotekan
varannan vecka
Median PFS = 24 veckor
Arm B; 12
Median överlevnad = 42 veckor
Arm B; bevacizumab
15 mg/kg var 3:e vecka samt
irinotekan dag 1, 8, 22, samt 29
Friedman H. et al.
J Clin Oncol
27:4733-4740, 2009
Progredierande
högmaligna gliom
Arm A; 84
Arm B; 79
Arm A; bevacizumab
10 mg/kg
Arm A; PFS = 4,2 mån
Arm B; bevacizumab
10 mg/kg samt
Arm B
OS = 9,2 mån
irinotekan 340 mg/m2 eller
125 mg/m2 varannan vecka
Kreisl T. et al
J Clin Oncol
27:740-745.
Progredierande
högmaligna gliom
som initialt startade
behandling med Bev
men vid progress,
startade tilläggs­
behandling med
irinotekan
48 patienter
Samtliga startade med bevacizumab 10 mg/kg varannan vecka
Vid tumörprogress initierades
kombinationsbehandling med
irinotekan 340 mg/m2 eller 125
mg/m2 varannan vecka
PFS = 5,6 mån
OS = 8,7 mån
Median PFS =16 veckor
Median överlevnad = 31 veckor
Patienter som progredierade
på bevacizumab, utvecklade
inga objektiva radiologiska
responser med tillägget
irinotekan
1) Simpson JR, Horton J, Scott C, Curran WJ, Rubin P, Fischbach J, Isaacson S, Rotman M, Asbell SO, Nelson JS, et al.: Influence of location and extent of surgical
resection on survival of patients with glioblastoma multiforme: Results of three consecutive radiation therapy oncology group (rtog) clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1993;26:239-244.
Figur 1 Background
Keime-Guibert et al, 20071
GBM 70 years or older
81 pts
50 Gy in 5,6 wks vs best supportive care
OS: RT 7 months vs 4 months for
best supportive care
Keime-Guibert F, et al. N Engl J Med.
2007;356(15);1527-35
1
patienter. Medianåldern i samtliga tre
behandlingsarmar var 70 år (för övrig
beskrivning av demografiska data
(se figur 1) (som utgörs av bild nr 6,
föreläsning oral abstract session sat
3.00pm–6.00pm, #2002). Av de patien­
ter som randomiserades till den långa
strålbehandlingen genomförde 69% av
patienterna behandlingen. Motsvarande
siffra för den korta strålbehandlingen
var 92%. Vid sjukdomsåterfall var
44% av inkluderade patienter ej möj­
liga att erbjuda ytterligare behandling
på grund av försämrat allmäntillstånd.
Överlevnadsdata påvisade en medianöver­levnad på åtta månader för de
52
patienter som randomiserades till
behandling med temozolomid. Motsva­
rande siffra för de patienter som rando­
miserades till hypofraktioneringsarmen
var 7,5 månader och för de som ran­
domiserades till den långa strålbehand­
lingen (2–60 Gy) förelåg en medianöverlevnad på sex månader. I en statis­
tisk analys av dessa subpopulationer (ej
initialt planerad när studien designades)
noterades en signifikant förbättrad över­
levnad för temozolomidgruppen jämfört
med 60 Gy-armens patienter (p=0,02).
Vid analys av patienter äldre än 70
år visades att dessa patienter hade en
medianöverlevnad av nio månader om
de behandlades primärt med temozolo­
mid medan motsvarande siffra för den
korta strålbehandlingsarmen (3,4–34
Gy) var 7,1 månader och för den långa
strålbehandlingen var överlevnaden 5,2
månader (se figur 2).
Wick och kolleger presenterade i
(#2001) en randomiserad fas III studie i
vilken patienter äldre än 65 år med både
anaplastiska som grad 4 gliom
randomiserades mellan en veckas behandling med temozolomoid 100 mg/m2
därefter en veckas behandlingsuppehåll
alternativt extern strålbehandling, slut­
dos 54–60 Gy. Totalt inkluderades 377
patienter.
Medianålder i strålbehandlingsarmen
var 71 år. Motsvarande siffra för för
temozolomid-behandlingsarmen var
72 år. Medianöverlevnad i strålbehand­
lingsarmen var 293 dagar medan mot­
svarande siffra för temozolomidbehandlingsarm var 245 dagar. Förfat­
tarna rapporterade dock att det förelåg
en statistisk signifikant ökad risk för
död hos de patienter som var inklude­
rade i temozolomid behandlingsarmen (HR=1,24 (95% CI:0,94–1,63).
Inga data gällande progressionsfri över­
levnad presenterades och tyvärr så
besvarade inte studien den ställda fråge­
ställningen utan antalet frågor om
behandlingsupplägg för denna patient­
kategori ökade snarare än minskade
efter studiens presentation.
Bevacizumab
Ett område som har varit under debatt
senaste året är om tilläggsbehandling
med bevacizumab skall erbjudas patien­
ter med högmaligna gliom. Då Food
and Drug Administration (FDA) i USA i
maj 2009 godkände indikationen för
denna patientgrupp så antogs det att
även den europeiska motsvarigheten
EMA (European Medicines Agency)
skulle följa i samma fotspår. Beslutet
den 19 nov 2009 blev dock att EMA
Figur 2 survival 3 arms: Patients 70+
Cumulative
survival
Age >70 years
1,00
TMZ 9.0 mo 0,80
60 Gy 5.2 mo 60 Gy vs. TMZ
60 Gy vs. 34 Gy
34 Gy vs. TMZ
0,60
34 Gy 7.1 mo
p<0.001
p=0.02
p=0.17
0,40
0,20
N=124
0
6
TMZ 9.0 mo
12
60 Gy 5.2 mo
18
34 Gy 7.1 mo
24
Survival months
A. Malmstrom et al., JCO 28, 2010
avslog ansökan, baserat på att deras
bedömning var att det behövs fler stu­
dier, främst randomiserade fas III stu­
dier. Dock påpekade EMA, att bevaci­
zumab förefaller lovande för denna
patientkategori, och detta i kombina­
tion med att bevacizumab redan har
använts under ett antal år med kliniskt
god effekt, har renderat i att det förelig­
ger en viss konfusion inom Svensk neu­
roonkologi hur medicinen skall använ­
das. Vid årets ASCO-möte presentera­
des ett antal uppdateringar av de initiala
pilotstudierna (se faktaruta 2) och sam­
mantaget styrker dessa, enligt under­
tecknads personliga åsikt, att behand­
lingen med bevacizumab är till fördel
för patienter med främst recidiverande
högmaligna gliom men som sagt, ni får
själva avgöra efter nedanstående
genomläsning om bevisbördan är till­
räcklig. Vi börjar med en uppdatering
av studierna:
Abstrakt #2045 utgjordes av en upp­
datering av Vredenburgs studie (se faktaruta 2). I denna uppdatering så visade
utvärderingen efter fyra år att 11% fort­
farande var i livet samt att en patient
fortfarande är tumörfri. Abstrakt #2008
som presenterades av Cloughesy T et al.
utgjordes av uppdatering av en fas II stu­
die publicerad 2009 (se faktaruta 2).
Överlevnaden vid 30 månader för de
patienter som randomiserades till bevaci­
zumabarmen var 11% medan motsva­
rande siffror för kombinationsarmen var
16%. Toxiciteten skilde sig marginellt
mellan grupperna. Hypertension
utgjorde den dominerande toxicitet med
33% i bevacizumabarmen medan i kom­
binationsarmen (bevaci­zumab + irinote­
can) utgjordes av 23%. En farhåga vid
administration av bevacizumab är risken
för gastrointestinal perforation. Detta
förelåg i 2% hos kombinationsarmen
medan motsvarande siffra var 0% för
singeldrog behandlingsarmen. Långtids­
uppföljningen påvisade ingen ny och
oväntad toxicitet.
Ett inte ovanligt kliniskt problem
gällande behandling av patienter med
högmaligna gliom är att de från opera­
tion till start av extern strålbehandling
alternativt under den konkomitanta
externa strålbehandlingen hinner
utveckla steroidrefraktära ödem. Detta
kan resultera i att den initiala planerade
behandlingen kan komma att avslutas
på grund av svårigheter för patienten att
medverka. Green och kolleger (#2059)
utvärderade retrospektivt 12 patienter
med Karnofsky <60 samt nedsatt neuro­
logisk funktionsförmåga. De fann att
tillägget med bevacizumab resulterade i
att patienterna kunde fullfölja den pla­
nerade behandlingen. Studien var retro­
spektiv och antalet patienter begränsat
men författarna konkluderade att initial
behandling med bevacizumab inför start
av kombinationsbehandling kan vara av
intresse att studera hos denna patient­
grupp med dålig prognos.
Patienter med högmaligna gliom har
generellt ansetts vara högriskpatienter
för att utveckla tromboser. I den nya era
med bevacizumabbehandling så har en
del diskussioner förelegat om behand­
ling med antikoagulantia samt samtidig
behandling med bevacizumab kan
orsaka en ökad blödningsbenägenhet.
Bartolomeo et al. presenterade i (#2043)
en sammanställning av behandling med
antikoagulantia samt samtidig behand­
ling med bevacizumab. Det aktuella
abstraktet utgjordes av en retrospektiv
journalgenomgång av 282 patienter.
Dessa patienterna hade samtliga behand­
lats med bevacizumab vid Dana-Farber
Cancer Institute, Boston. Författarna
identifierade 64 patienter som behandla­
des med antikoagulantia på grund av
lungemboli eller ventrombos. I studien
inkluderades både patienter som stod på
Waran respektive annan antikoagulatia.
Totalt drabbades 13 patienter (20,3%)
av blödningar av vilka 7 (10,9%) var
intrakraniella. Motsvarande siffra för de
obehandlade patienterna (antikoagula­
tia) var i denna grupp 2 intrakraniella
blödningar (p=0,025). Författarna sam­
manfattar att antikoagulantia under
pågående behandling med bevacizumab
kan öka risken för blödningar men att
kombinationsbehandlingen trots allt är
relativt väl tolererad.
Radiologi
Som titeln på reserapporten antyder så
har behandlingen av patienter med hög­
maligna gliom blivit mer diversifierad
samt behandlingsmöjligheterna har ökat
enormt vid jämförelse med för fem år
sedan. Nya mediciner resulterar i ny
kunskap och utvärderingen av behand­
lingen med bevacizumab har radiolo­
giskt orsakat en del huvudbry. Under
1990-talet ändrades MRT-kriterierna
för utvärdering av hjärntumörer efter
introduktionen av kortikosteroider och
röster höjs nu för förnyade riktlinjer
efter introduktionen av bevacizumab.
Den radiologiska utvärderingen bygger
på att tumören lyser upp när patienten
får kontrast administrerat intravenöst.
Anti-angiogenesbehandling resulterar i en
direkt påverkan på kärlpermeabiliteten,
vilket resulterar i minskad kontrastupp­
tag i tumören. Detta i kombination med
att det har biologiskt visats att angioge­
nesbehandling kan resultera i att tumö­
ren kan ändra progressionsbeteende
från expansiv till invasiv progression
skulle innebära att vi behöver uppdatera
våra radiologiska kriterier för utvärde­
ring. I poster 2024 presenterade Wu
och kolleger en studie engagerandes
262 patienter i vilken författarna hade
studerat diffusionssekvensen
53
DWI (diffusion weighted imaging) samt
diffusionskoefficient ADC. Dessa para­
metrar korrelerades sedan till de kli­
niska effekt-måtten. Studien visade att
patienter med en låg diffusionskoeffi­
cient ADC hade en statistiskt förbättrad
överlevnad både gällande progressions­
fri överlevnad (median 249 dagar vs
130 dagar, p=0,0024) samt även gäl­
lande generell överlevnad (median 425
dagar vs 232 dagar, p<0,0001). Förfat­
tarna sammanfattade att bevacizuma­
binducerad ischemisk MRT-profil hade
en bättre överlevnad än de som ej
utvecklade denna MRT-profil.
Vid årets ASCO-möte presenterades
Heidemans-Hazelaar och kolleger en
utvärdering av vilken nytta som perfu­
sions-MRT kan utgöra för att utvärdera
om det föreligger progress eller pseudo­
progress. Genom en definition av regio­
nen av intresse (ROI) samt att fokusera
på den region med det högsta relativa
cerebrala blodflödet byggdes en kvot.
Om denna kvot uppvisar ett värde av
2,12’s ökning, kunde denna kvot pre­
diktera sensitiviteten patienter med pro­
gressiv sjukdom i 88% av fallen och
specificiteten utgjordes av 83%. Förfat­
tarna sammanfattade att perfusionsMRT utgör en praktiskt samt säker metodik för att kunna identifiera patienter
som progredierar respektive utvecklar
pseudoprogress.
Fokus på små tumörentiteter
Årets ASCO-möte presenterade två
arbeten om två små tumörentiteter;
subependymala jättecellsastrocytom hos
patienter med tuberös skleros samt
primära medulloblastom hos vuxna.
Dessa tumörentiteter är mycket ovan­
liga men för de enskilda patienterna,
mycket svåra sjukdomar.
Tuberös skleros utgör ett autosomalt
dominant nedärvt tillstånd. Ungefär en
av 10 000 nyfödda beräknas ha svår
tuberös skleros och två gener (TSC1
som kodar för ett äggviteämne kallat
hamartin samt TSC2 kodar för ett ägg­
viteämne kallat tuberin) anses ha del i
sjukdomsutvecklingen. Kliniskt karakte­
riseras tuberös skleros av depigmente­
rade områden, hudförtjockning samt
adenoma sebaceum (källa http://www.
socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/
tuberosskleros).
Franz och kolleger (#2004) presente­
rade studien om subependymala jätte­
cellsastrocytom. I den aktuella studien
hade de inkluderat 28 patienter. Dessa
patienter erbjöds behandling med evero­
limus. Dosen everolimus anpassades
individuellt till varje patient med målet
att få en terapeutisk koncentration av
5–15 ng/mL. Glädjande påvisades en
kliniskt meningsfull reduktion av tumö­
rerna och författarna rapporterade att
78% av inkluderade patienter uppnådde
den prespecificerade ≥ 30% tumör­
reduktionen inom sex månader.
Brandes och kolleger (#2003) pre­
senterade en prospektiv fas II studie i
vilken 95 vuxna patienter (>18 år) med
medulloblastom inkluderades. Denna
studie startade 1989 och stängdes 2009
vilket förklarar delvis hur pass ovanlig
denna sjukdom är hos vuxna. Studien
delade upp patienterna i två grupper;
låg risk (=T1–T3a, M0 utan
Figur 3 overall survival treatment per protocol (185 patients)
*
1,00
0,90
Novo-TTF
Physicians’ Choice
6.1 mo (4.8; 7.1)
19.1% (29.3; 10.7)
0,80
Median survival
7.8 mo (6.6;
9.4)
0,70
1-year survival
(95% CI)
29.5 (20.1;
39.5)
0,60
Hazard ratio
0.604 (95% CI 0.45; 0.91), p =0.01
0,50
0,40
0,30
0,20
0,10
0
6
* Survival probability
12
18
24
Novo-TTF
30
36
42
Months
Physicians’ Choice
tupp et al., JCO 28, 2010
54
postoperativ kvarvarande tumörmassa)
samt hög risk (=T3b-T4 eller ej radikal
opererade patienter). Patienterna med
låg risk (30 st) behandlades med extern
strålbehandling, 36 Gy mot spinalkana­
len samt hjärnan följt av en boost, 18,8
Gy, mot tumörområdet. Patienterna
som klassificerades som hög risk (65
patienter), behandlades med 2 cykler
med cisplatin 25 mg/m2 dag 1–4, etopo­
sid 40 mg/m2 dag 1–4 samt cyklofosfa­
mid 1000 mg/m2 dag 4, behandlingscy­
kel 4 veckor följt av ovanstående
externa strålbehandling och i de fall där
det förelåg kvarvarande tumörmassa vid
utvärdering, fortsatt cytostatikabehand­
ling. Den progressionsfria överlevnaden
vid fem respektive tio år för lågrisk­
gruppen rapporterades vara 78% res­
pektive 46%. Motsvarande siffror för
högriskgruppen rapporterades till 50%
respektive 36%. Överlevnad för lågrisk­
gruppen var vid fem år 92% samt vid
tio år, 65% medan överlevnaden för
hög­risk­gruppen vid fem år var 58%
samt vid tio år, 45%. Toxiciteten
beskrevs som modest med främst hema­
tologisk toxicitet och denna var med
dosjusteringar av cytostatikabehand­
lingen, lätt åtgärdad.
Nya tekniker
Ett av de mer kontroversiella föredragen
vid årets möte presenterades av profes­
sor Stupp (#2007). Denna studie utgjor­
des av en noninvasiv behandling,
NovoTTF, vilket innebär att patienternas
hår rakas av från huvudet och skalpelektroder fästes varefter alternerande
elektriska fält appliceras (100 to 300
kHz). Patienterna bär denna ”elektrod­
mössa” på sitt huvud under 20 timmar
per dag, sju dagar i veckan. Teorin
bakom behandlingen är att den skall
kunna interferera med och störa
celldelningen.
Studien som utgjorde en randomise­
rad fas III studie baserades på denna
behandling alternativt cytostatikabe­
handling enligt prövares eget val. Anta­
let patienter som inkluderades var 237
patienter och de bägge studiearmarna
var välbalanserade gällande demogra­
fiska data. Dr Stupp visade att objektiva
responser förelåg hos 12% i NovoTTFbehandlingsarmen medan motsvarande
siffra var 6% i cytostatikabehandlings­
armen. Studien visade även att tid till
progression var i NovoTTP-armen 4,4
månader mot 2,3 månader för cyto­
statika­behandlingsarmen. Generell över­
levnad var 7,8 månader mot 6,1 måna­
der (HR 0,64, p = 0,01) (se figur 3) och
dr Stupp sammanfattade att enligt hans
åsikt så utgör denna behandling en ny
och intressant approach för patienter
med högmaligna gliom.
Framtida fas III studier?
När man besöker ASCO-mötet slås man
av den enorma vilja som finns för att
finna botemedel mot cancer samt den
helhjärtade satsning som både enskilda
prövare samt läkemedelsbolag genom­
för. Alla ”stora” läkemedel har påbörjat
sin ”karriär” genom fas I–II studier och
det stora antal med presentationer som
föreligger gällande fas I samt fas II för
patienter med CNS-tumörer indikerar
att framtiden ser ljus ut. Att däremot
försöka att sia om vilka läkemedel som
kommer att ta sig till fas III studier och
ut i klinisk praxis är dock svårt men vid
årets möte så urskilde sig tre abstrakt
som något mer framstående.
Dr Wen och kolleger (#2006) presen­
terade en fas II studie i vilken patienter
med progredierande glioblastom kunde
inkluderas. I studien testades XL 184
(en oral inhibitor av MET, VEGFR2
samt RET) och patienterna uppdelades i
två grupper; de som tidigare behandlats
med angiogeneshämmare respektive de
som ej tidigare behandlats med angioge­
neshämmare. Två doser av XL 184
undersöktes, 125 mg dagligen respektive
175 mg dagligen. Den vanligaste grad
3/4 toxiciteten var fatigue (23%) men
man såg även att en del patienter
utvecklade hypertension, proteinuri,
hand-fot syndrom samt blödningar.
Vid interimsanalys (samtliga 124
patienter) uppvisade patienterna i 175
mg behandlingsarmen en progressionsfri
sjukdomsöverlevnad vid sex månader på
21%. De patienter som tidigare behand­
lats med angiogenshämmande mediciner
hade en något sämre radiologisk respons
(= 8%) vid jämförelse med angiogenes­
naiva patienter (= 21%). Motsvarande
siffror för 125 mg behandlingsgruppen
var för angiogenesnaiva patienter
(= 32%). Författarna sammanfattade att
det föreligger klinisk aktivitet både för
gruppen som behandlades med 175 mg
respektive gruppen som behandlades
med 125 mg samt att patienter som tidi­
gare behandlats med angiogeneshäm­
mande medicinering, ej skall exkluderas
från denna kombinationsbehandling
inkluderande inhibition av MET,
VEGFR2 samt RET.
Sathornsumetee och kolleger presen­
terade i (#2055) en fas II studie i vilken
patienter med progredierande högma­
ligna gliom behandlades med erlotinib
200 mg per dag (patienter som ej samti­
digt stod på enzyminducerande anti­
epileptika) medan de patienter som
behandlades med enzyminducerande
antiepileptika erhöll en dos av erlotinib
på 500 mg per dag. Samtliga patienter
erhöll även bevacizumab 10 mg dag var­
annan vecka. Totalt inkluderades 56
patienter och progressionsfri överlevnad
vid sex månader var för gruppen
anaplastiska gliom 44% medan motsva­
rande siffra för glioblastomgruppen var
29%. 12 patienter (50%) i glioblastomgruppen erhöll minst partiell radiologisk
respons medan motsvarande siffror för
de anaplastiska gliomen var 31%. Toxi­
citeten inkluderade grad III hudutslag
som 39% av patienterna uppvisade,
övrig toxicitet inkluderade främst grad
1–2 mukosit, diarré samt fatigue.
Enstaka fall av trombotiseringar, intesti­
nal perforation samt nasal septum perfo­
ration rapporterades även men generellt
ansåg författarna att kombinationsbe­
handlingen var väl tolererad. Däremot
rekommenderade inte författarna ytterli­
gare studier med denna kombination då
tillägget med erlotinib ej resulterade i
förbättrad överlevnad vid jämförelse
med historiska kontroller.
Dr Omuro och kolleger presenterade
en fas II studie i vilken patienter med
nydiagnostiserade glioblastom samt en
tumörvolym <60 cc inkluderades
(#2036). I denna studie testades hypo­
fraktionering, 6 Gy x 6 behandlingar
mot kontrastupptagande tumör samt 6
Gy x 4 mot områden med upptag på
FLAIR sekvenser. Dessutom gavs bevaci­
zumab 10 mg/kg dag 1, 15 och daglig
temozolomid 75 mg/m2. Under den
adjuvanta behandlingsfasen gavs patien­
terna bevacizumab 10 mg/m2 dag 1, 15
samt temozolomide 200 mg/m2 dag
1–5, 28 dagars cykel, totalt sex cykler.
Studien har hitintills inkluderat 30
patienter och toxicitetsdata som presen­
terades antyder att studieupplägget är
vältolererat med dominerande grad 3/4
toxicitet i form av hematologiska para­
metrar. Sex månaders progressionsfri
överlevnad var så pass hög som 87%
och median progressionsfri sjukdoms­
överlevnad 37 veckor. Författarna
rapporterar även att ingen av de hit­
intills inkluderade patienterna har upp­
visat pseudoprogression.
Sammanfattning
Behandlingen av högmaligna gliom har
de senaste åren tagit ett stort steg
framåt. Från att ha varit en tumörentitet
som har betraktats utan hopp har nu
medvetenheten om effekterna av
behandling ökat. Detta i kombination
med bildandet av patientföreningar som
för patienternas talan i massmedia samt
att antalet kliniska studier förefaller öka
från år till år gör att framtiden ser ljus
ut. Det sammantagna intrycket från
årets ASCO-möte är mycket positivt.
Svenska planeringsgruppens studie fick
mycket uppmärksamhet samt trenden
kvarstår att satsningen på patienter med
hjärntumörer fortsätter. Däremot är
även årets ASCO-möte en väckarklocka
för professionen i och med att behand­
lingarna (inkluderande de molekylär­
biologiska behandlingsprinciperna) nu
på allvar har gjort intåg i den vardagliga
kliniska lunken, vilket renderar i att
behandlingarna blir mer komplicerade
och komplexa, interaktionerna mellan
molekylärbiologiska preparat samt strål­
behandling kommer att innebära en
framtida utmaning. Behovet föreligger
nu för profession att utbilda sig och
göra sig redo för de kommande framtida
behoven som våra patienter samt deras
familjer kommer att ställa på oss.
55
Sarkom
Sarkom – nya läkemedel
och nya indikationer
Medianöverlevnaden för metastaserande mjukdelssarkom
har förbättrats med 50% under de senaste 20 åren baserat
på data från mer än 1 000 patienter i franska sarkomregistret
(#10045). Förbättrad lokoregional behandling, fler linjers
kemoterapi, ökad andel patienter i kliniska studier och bättre
stödjande behandling kan förklara detta, menade den som
vanligt aktiva franska sarkomgruppen, där första författaren
till denna poster trots detta hette Italiano. Några stora steg
framåt på sarkomsidan presenterades däremot knappast vid
årets ASCO. Medan man kunde glädja sig åt en hel del
hoppingivande indikationer presenterades samtidigt en del
Mikael Eriksson
besvikelser.
Docent, överläkare, Onkologiska
kliniken, Skånes Universitetssjukhus
i Lund
Totalt 99 abstrakt fördelade sig på ett
tidstypiskt sätt: Medan 18 arbeten
huvudsakligen rörde cytostatika var mot­
svarande siffra för målriktad terapi 30!
Kirurgi var huvudämnet för fem presen­
tationer, radioterapi endast för tre, med
ytterligare några få som av­handlade
radiokemoterapi eller strålning kombine­
rat med målriktad behandling.
Gastrointestinala stromatumörer
(GIST) fortsätter att locka till många
såväl kliniska studier som experimen­
tella arbeten, totalt 35 vid årets möte.
Detta kan jämföras med 47 där övriga
typer av mjukdelssarkom behandlades
och endast 11 där skelettsarkom var
ämnet.
Fem intressanta så kallade ”educa­
tional sessions” drygade ut sarkom­
programmet, och ASCO försvarar sin
plats som ett av de viktigaste mötena
för sarkomintresserade vid sidan av
CTOS och ESMO.
56
GIST
Nilotinib är en ny selektiv tyrosinkinas­
hämmare (TKI) riktad mot KIT, PDG­
FRA och BCR-ABL, godkänd vid KML
och nu under utprövning vid GIST.
Baserat på visad aktivitet mot såväl
imatinib-sensitiva som -resistenta GISTceller, och med visad effekt i fas I/II stu­
dier vid GIST, presenterades nu data
från den första randomiserade studien,
ENEST g3, av Peter Reichardt och med­
arbetare (#10017). Detta är en stor mul­
ticenterstudie som inkluderat 248
patienter som sviktat eller ej tolererat
imatinib och sunitinib, och där man
jämfört nilotinib med ”best supportive
care” (BSC) där den sistnämnda armen
kunde inkludera fortsatt behandling
med imatinib eller sunitinib. Studiens
resultat är mycket svårtolkade. Det pri­
mära effektmåttet var progressionsfri
överlevnad (PFS) baserad på RECIST
och bedömd genom blindad evaluering
av en central radiologisk eftergransk­
ning. Denna variabel uppvisade ingen
skillnad mellan behandlingsarmarna, så
inte heller totalöverlevnad. Det förelåg
emellertid en tydlig diskordans med den
lokalt gjorda utvärderingen där en statis­
tiskt signifikant skillnad förelåg till för­
mån för nilotinibarmen; median PFS 119
mot 70 dagar (p=0,0007). I en explora­
torisk analys exkluderades patienter som
fått mer än två linjers tidigare behandling
(till exempel imatinib-sunitinib-imatinib
igen) och dessutom ett antal patienter
utan säkerställt progressiv sjukdom vid
inklusion i studien. Man fann då en sig­
nifikant skillnad i medianöverlevnad
(405 respektive 280 dagar, p=0,02).
Förekomsten av behandling med imati­
nib eller sunitinib i BSC-armen i denna
randomiserade studie bidrar sannolikt
till tolkningssvårigheterna. Det är väl­
känt att avslutande av TKI-behandling
vid progressiv GIST kan öka progressen
markant; det tycks således finnas en viss
bromseffekt kvar. Nilotinib tolererades
väl och man konkluderade att fortsatta
studier på väl definierade GIST-popula­
tioner krävs. För närvarande pågår en
studie med svenskt deltagande där nilo­
tinib jämförs med imatinib som första
linjens behandling vid avancerad
sjukdom.
Av etiska skäl är det svårt med en
noll-arm i en randomiserad studie av
avancerad GIST. Detta förhållande bely­
ses av en japansk studie presenterad i
posterform (#10064) där man retrospek­
tivt tittat på en grupp patienter (n=26)
med imatinib/sunitinib-”refraktär” GIST
där de som stått kvar på imatinib (n=14)
hade en markant bättre medianöverlev­
nad än de som var helt utan TKI (22 mot
fyra månader), gränsvärdessignifikant i
denna lilla studie (p=0,059).
Nilotinib var också undersökt som
tredje linjens behandling i två mindre
studier från Japan (#10015) respektive
Sydkorea (#10016), båda med lovande
effekter. Den sistnämnda undersökte
också plasmakoncentrationen av niloti­
nib och fann att denna var halverad hos
gastrektomerade patienter, ett förhål­
lande att ha i åtanke vid behandlingsval
och dosering hos sådana patienter. En
mindre italiensk singel-centerstudie
kunde däremot ej påvisa någon
meningsfull effekt av nilotinib i tredje
linjen (#10090). Sammanfattningsvis får
vi konstatera att detta läkemedels roll
vid GIST ännu inte är definierad.
Vad beträffar imatinib var det mer
sparsmakat vid årets ASCO med endast
ett fåtal abstrakt. Den franska studien
BFR14, som jämför fortsatt behandling
med avbrytande vid stabil sjukdom hos
patienter med avancerad GIST, har tidi­
gare presenterat data från stoppförsök
efter ett och tre år; nu var det dags för
en ny randomisering efter fem års
behandling (#10032). Det återstod nu
inte många responderande patienter att
randomisera (som alltså inte tidigare
genomgått randomisering); endast 21
patienter ingick. Av de elva patienterna
som randomiserades till att avsluta
behandlingen har fem recidiverat under
uppföljningsperioden jämfört med ingen
av tio som fortsatt sin behandling
(p=0,035). Vidare noterades en minskad
tendens till progress i kontrollarmen efter
de olika nu företagna randomiserings­
tillfällena; 20% av de som fortsatte med
behandling återföll efter randomiseringen
efter ett år, 8% efter tre år och alltså
ingen nu efter fem år. Den grupp av
patienter som inte återfallit efter fem år
tycks alltså obenägna att återfalla över
huvud taget så länge imatinibbehand­
lingen fortsätter. Detta understryker det
ovannämnda förhållandet att avancerad
GIST behöver livslång behandling. Sam­
tidigt visar den franska studien också
att återinsatt imatinib efter tillfälligt
stopp genomgående tycks ha effekt igen.
Denna tumörkontroll blir emellertid
kortare i sin duration om progressen
kommit inom sex månader efter utsätt­
ningsförsöket, visas i en annan poster
(#10033) från samma grupp under led­
ning av Axel Le Cesne.
Bland det begränsade antalet presen­
tationer om imatinib hittar man också
ett svenskt arbete. Det är Bengt Nilsson
med medarbetare i Göteborg som sam­
manfattar sina erfarenheter av imatinib
givet neoadjuvant för att underlätta
organsparande kirurgi, adjuvant vid
högrisk GIST samt palliativt vid ickeradikalt opererad sjukdom (#10087).
Signifikant förbättring jämfört med his­
toriska kontroller sågs för alla grup­
perna, förhållanden som överensstäm­
mer väl med andras studier och
erfarenheter.
Några arbeten beskrev också kombi­
nationer av imatinib och andra droger.
Ett intressant arbete från MD Anderson
i Houston beskrev åtta patienter som
behandlats med imatinib och peg-inter­
feron, det sistnämnda givet för att över­
komma resistens (#10035). Kombina­
tionen var vältolererad och samtliga
patienter uppvisade PR såväl enligt
Choi-kriterier som RECIST; likaså god
effekt enligt PET. Frånsett en patient
som avled av annan orsak har alla
patienter uppvisat en längre PFS än his­
toriska kontroller (endast behandlade
med imatinib) med motsvarande muta­
tionstyp. Interferon gavs i totalt 22
veckor. En patient med ”wild type”–
GIST, som alltså uppvisat PR, progre­
dierade efter ett år (under pågående
fortsatt imatinib); interferon återinsattes
då varvid ny PR uppnåddes! En större
studie med detta koncept planeras.
Imatinib i kombination med mTORhämmare är en annan sedan flera år väl­
känd och av och till beprövad strategi
som emellertid aldrig har vunnit större
användning. I en tysk multicenter fas II
studie presenterad av Peter Hohenber­
ger kombinerades den perorala mTOR-
hämmaren everolimus (RAD001) med
imatinib hos imatinibresistenta patienter
med avancerad GIST (#10048).
Doseringen var 600 mg imatinib och
2,5 mg everolimus dagligen. Hos 9/27
inkluderade patienter sågs stabil sjuk­
dom efter 16 veckor, men en planerad
utökning av studien inställdes eftersom
man inte såg någon remission och andra
behandlingsmöjligheter har tillkommit.
Everolimus som singeldrog under­
söktes också i en annan tysk studie som
inkluderade såväl GIST som vissa andra
sarkom (#10038). Här gavs 10 mg dag­
ligen, och i GIST-gruppen sågs menings­
full effekt (CR, PR, SD) hos 27% (4/15
patienter). Toxiciteten bedömdes som
acceptabel och effekten som lovande.
Nya behandlingsmöjligheter för
refraktära GIST-patienter efterfrågas
ivrigt enligt parollen att den som fått
mycket vill ha mer! Mycket lovande är
därför Heinrichs och medarbetare stu­
die över in vitro effekt hos ett antal
utvecklade så kallade ”switch pocket”
kinas-inhibitorer (SPKIs) mot ”wildtype” KIT/PDGFRA-kinaser (#10007).
Tre sådana inhibitorer (DP-2976,
DP-3636, DP-4444) testades i ett enzy­
matiskt system mot olika sådana kinaser
och uppvisade stark potens mot kända
GIST-associerade drog-resistenta muta­
tioner; de två förstnämnda också mot
den pan-resistenta PDGFRA D842Vmutationen. Som konfirmation testades
de även mot två imatinib-resistenta
GIST-cellinjer, där de uppvisade signifi­
kant bättre effekt än såväl imatinib som
sunitinib. Ytterligare prekliniska studier
planeras nu för att utveckla dessa sub­
stanser för kliniska studier.
En annan experimentell studie indi­
kerar mutationer i succinat dehydroge­
nas som möjlig orsak till ”wild type”
GIST, till exempel hos barn; kanske en
mekanism som framöver kan utnyttjas
för behandling av denna vanligen TKIresistenta patientgrupp (#10008).
Ytterligare en experimentell studie i
jakten på nya effektiva GIST-läkemedel
utgjordes av en xenograft-modell på
möss där man testade en hämmare av
phosphoinositol 3 kinas (PI3K), ett
enzym involverat i onkogen signalering
vid bland annat GIST, såväl som singel­
drog som i kombination med imatinib
(#10020). Hämmaren, GDC-0941, hade
ingen effekt som singeldrog men för­
stärkte effekten av imatinib avseende
tumörreduktion samt med längre
57
bestående effektduration efter avslutad
terapi än efter behandling med enbart
imatinib.
Prognostiska och prediktiva faktorer
avhandlades i en del arbeten. I den stora
amerikanska adjuvanta studien ACO­
SOG Z9001 har man undersökt patolo­
giska faktorer och mutationstyp i rela­
tion till prognos såväl i behandlingssom placeboarmen (#10006). I båda
armarna visade multivariatanalyser att
de kända riskfaktorerna hög mitosfrek­
vens, tumörstorlek och tunntarmslokali­
sation var oberoende riskfaktorer avse­
ende recidivfri överlevnad; i placebo­
armen dessutom exon 11-mutation.
I en stor polsk studie av Rutkowski
och medarbetare undersöktes olika risk­
faktorer hos 549 konsekutiva patienter
med operabel GIST (#10018). Utöver
ovannämnda kända riskfaktorer som
verifierades fann man också manligt
kön som oberoende riskfaktor avseende
sjukdomsfri överlevnad. Man kunde
också verifiera användbarheten av den
senaste modifikationen av NIH:s kon­
sensuskriterier, de så kallade Joensuukriterierna som omfattar storlek, mito­
ser, lokalisation och tumörruptur. Det är
det enda av många nu föreliggande för­
slag till riskkriterier som också omfattar
ruptur, och bör därför enligt min upp­
fattning användas. Ruptur medför näm­
ligen en nära 100%-ig risk för tumör­
recidiv enligt en tysk rapport här på
ASCO (#10053), och sådana patienter
är därför kandidater för adjuvant
behandling.
En rapport från den franska ovan­
nämnda studien BRF14 visar att prog­
nosen är olika för olika mutationer i
exon 11, vilka också i frekvens växlar
beroende på tumörlokalisation
(#10019). Detta bekräftas i en rapport
från en annan fransk studie, Molec­
GIST, som visar signifikanta samband
mellan exakt mutationstyp och risk för
recidiv och metastasering (#10034).
Dessa studier bekräftar och förstärker
alltså nyttan och värdet av mutations­
analys som standard för åtminstone alla
patienter med högrisk GIST, såväl för
behandlingsval som för prognostisering.
Ytterligare några abstrakt om GIST
är värda ett litet omnämnande. Värdet
av metastasektomi hos patienter nu
under TKI-eran är oklart, och en pågå­
ende randomiserad europeisk studie
kommer inte att leverera några data på
flera år (om ens någonsin). Tyska centra
58
har i register retrospektivt hittat 65
patienter som genomgått metastasek­
tomi under någon tidpunkt av sin sjuk­
dom, vilka jämförs med liknande
patienter som ej opererats (#10047).
Resultaten indikerar gynnsam långtids­
effekt när man kan uppnå R0/R1-resek­
tioner, medan inkompletta resektioner
inte medför någon nytta.
I en genomgång av patienter med
rektal GIST av franska sarkomgruppen
konstateras att preoperativ imatinib
ofta underlättar funktionssparande
kirurgi, och att risken för lokalrecidiv
vanligen motiverar även postoperativ
behandling (#10055).
Övriga mjukdelssarkom
Adjuvant kemoterapi eller ej vid mjuk­
delssarkom är en evigt återkommande
fråga på varje sarkommöte. Trots en för
några år sedan presenterad negativ stor
EORTC-studie har det blivit allt mer
etablerat, baserat främst på stora meta­
analyser, att PFS i synnerhet men även
OS tycks påverkas positivt av adjuvant
kemoterapi före eller efter operation
och vanligen också med pre- eller post­
operativ strålbehandling för de flesta
patienter. Typ av behandling och sek­
vens mellan olika modaliteter varierar.
Årets ASCO innehöll flera bidrag till
debatten. En ny metaanalys, denna gång
utförd av en brasiliansk grupp, inkorpo­
rerade tidigare metaanalyser och ytterli­
gare kontrollerade randomiserade stu­
dier, totalt 18 stycken med mer än
2 000 patienter (#10042). Totalöverlev­
naden var signifikant förbättrad (RR
0,88, 95% KI 0,80–0,97) liksom sjuk­
domsfri överlevnad och lokal recidivfri­
het. Den enda kombination som visade
samband med överlevnaden var doxoru­
bicin + ifosfamid.
En av få randomiserade fas III stu­
dier vid årets sarkomsessioner var en
italiensk-spansk multicenterstudie pre­
senterad av Alessandro Gronchi
(#10003) där man jämförde fem mot tre
cykler av kombinationen epirubicin och
ifosfamid. Man fann att resultatet inte
var sämre med endast tre cykler! Det
skall påpekas att vår pågående skandi­
naviska adjuvanta studie (SSG XX) har
en något lägre antracyklindos och en
50% lägre ifosfamiddos per cykel jäm­
fört med denna studie. Vi har dessutom
en snävare selektion av patienter baserat
på biologiska riskfaktorer så att de med
lägst risk undantas helt från behandling,
medan den aktuella italiensk-spanska
studien inkluderat också patienter med
ganska låg risk för recidiv. I diskussio­
nen efter presentationen framkom också
en del andra frågor, till exempel avse­
ende betydelsen av att de två avslutande
cyklerna i den långa armen ges efter ett
sex veckors uppehåll (varunder kirurgi
genomförs), och man kan då tänka sig
att en repopulation har hunnit ske så att
två ytterligare cykler då inte ger tillräck­
lig tilläggseffekt för att slutresultatet ska
bli bättre.
Till skillnad från vår skandinaviska
tradition att huvudsakligen ge post­
operativ kemoterapi adjuvant är det
neoadjuvant behandling som allt mer
dominerar. I Boston har man givit preoch postoperativ kemoterapi samt pre­
operativ radioterapi till stora sarkom på
extremiteterna (#10022). Långtidsupp­
följning visar goda resultat jämfört med
en matchad historisk kontrollgrupp med
en förbättrad totalöverlevnad, 69 mot
37%. I en annan studie från samma
sjukhus har man i stället använt bevaci­
zumab tillsammans med radioterapi
neoadjuvant utan kemoterapi (#10023).
Totalt 9/20 patienter uppvisade minst
80% nekros i operationspreparatet, en
fördubbling jämfört med historiska
kontroller, och man såg också en signifi­
kant minskning av mikrokärlstäthet
(”microvessel density”). Efter en upp­
följning på närmare två år sågs endast
ett lokalrecidiv.
Goda resultat avseende olika effekt­
parametrar presenteras också från
Arizona där man givit preoperativ strål­
ning förstärkt av veckodos cisplatin
(#10075), och från Houston doxorubi­
cin + ifosfamid vid myxoida/rundcelliga
liposarkom (#10080).
Vid uterina leiomyosarkom har flera
studier av Hensley och medarbetare
från New York under senare år etable­
rat kombinationen docetaxel och gemci­
tabin som särskilt värdefull såväl i adju­
vant som palliativ situation. Samme
Hensley presenterar nu mycket goda
resultat från en ny adjuvant multicenter­
studie där man givit fyra cykler av
ovanstående kombination efterföljt av
fyra cykler singel doxorubicin (#10021).
Efter två år är 78% recidivfria, en
mycket bra siffra för en recidivbenägen
tumör.
Kemoterapi vid avancerad sjukdom
presenterades i några arbeten. Det mest
intressanta var en randomiserad fas II
studie av det nya läkemedlet palifosfa­
mid som innehåller den funktionellt
aktiva metaboliten till ifosfamid men
saknar såväl CNS- som urinblåsetoxici­
tet (#10004). En amerikansk multicen­
terstudie har jämfört doxorubicin +
palifosfamid mot doxorubicin singel i
första eller andra linjen vid avancerade/
metastaserande mjukdelssarkom, och en
interimsanalys omfattande alla rando­
miserade patienter visar en signifikant
bättre effekt för kombinationen (HR
0,43, 0,019), med en median PFS på 7,8
mot 4,4 månader.
Trabectedin är ju annars det senaste
tillskottet bland cytostatika för mjuk­
delssarkom, godkänt i Europa men inte
i USA. Ett så kallat ”expanded access
program” från USA presenterades nu
omfattande 1 400 patienter, varav hälf­
ten med leiomyo- eller liposarkom
(#10027). Tidigare erfarenheter bekräf­
tades, det vill säga att cirka 40% av
patienterna har glädje av behandlingen
antingen genom tumörsvar eller, oftast,
sjukdomsstabilisering. Flera fallrappor­
ter har tidigare pekat ut synoviala sar­
kom som en histologisk entitet där tra­
bectedin också skulle kunna fungera,
och tre centra i Frankrike och Italien
har nu samlat sina erfarenheter från
totalt 39 patienter (#10030). Sju patien­
ter (18%) uppvisade PR, och ytterligare
13 stabil sjukdom; 23% var progres­
sionsfria efter sex månader. Även ute­
rina leiomyosarkom har behandlats med
trabectedin, och i en retrospektiv analys
från fem olika kliniska studier sågs kli­
nisk nytta (PR+SD) hos hälften av
patienterna; 30% var progressionsfria
efter sex månader (#10028).
Äldre patienter tål ofta inte de van­
liga drogerna vid sarkom, men lågdose­
rad peroral behandling efter så kallad
metronomisk princip där angiogenes­
hämning är det centrala, kan fungera
väl. Detta exemplifieras av ett retro­
spektivt material från Paris där 26
patienter behandlats med peroralt cyk­
lofosfamid och prednisolon var annan
vecka (#10065). Klinisk nytta
(CR+PR+SD) sågs hos 69%, med en
median PFS på nästan sju månader. Sär­
skilt god effekt sågs vid strålinducerade
sarkom!
Ett helt nytt cytostatikum represente­
rar eribulin mesylat, en syntetisk analog
till ett ämne utvunnit av ett mussellik­
nande havsdjur, som hämmar mikrotu­
buli genom en ny typ av verknings­
mekanism. Det är prövat vid bland
annat lung- och bröstcancer med
lovande resultat, och nu presenterades
en studie från EORTC av avancerade
och tidigare kemo-behandlade patienter
med höggradiga progredierande mjuk­
delssarkom (#10031). Det primära
effektmåttet var progressionsfrihet efter
12 veckor, vilket uppfylldes för 32%
av leiomyosarkomen och 45% av lipo­
sarkomen. Responser sågs emellertid vid
flera olika histiotyper.
Klarcellssarkom är en histologisk enti­
tet med välkänt dåligt svar på kemoterapi,
och detta bekräftades i två retrospektiva
studier från dels Milano (#10096), dels
London och New York (#10098).
Enstaka kortvariga responser och stabili­
seringar ses, i den italienska serien främst
efter doxorubicin/dacarbazin-baserad
behandling. Båda grupperna konkluderar
att nya behandlingsmetoder behövs.
En annan något vanligare typ utgörs
av MPNST (malign perifer nervskidetu­
mör) där värdet av kemoterapi också är
omdiskuterat. En retrospektiv analys av
MPNST-fall från 12 olika EORTC-studier
visade därför något överraskande att sva­
ret på kemoterapi var lika bra som för
genomsnittet av övriga subtyper
(#10074). Således var responsfrekvensen
21 mot 22% för övriga, median PFS 17
mot 16 veckor och medianöverlevnaden
48 mot 51 veckor.
En intressant studie från Spanien
demonstrerade BRAF V600E-mutationer
vid vissa sporadiska fall av MPNST och
benigna schwannom, men inte hos neuro­
fibromatosfall (#10043). Teoretiskt utgör
detta en rational för att testa multikinashämmaren sorafenib vid sporadisk
MPNST där BRAF-mutation påvisats.
Inga tyrosinkinashämmare är ännu
registrerade för mjukdelssarkom för­
utom vid GIST och dermato­fibro­
sarkoma protuberans, men de testas i
stor omfattning vilket återspeglades i
många presentationer vid årets möte.
Vissa positiva primära resultat för sora­
fenib förelåg således för mjukdelssar­
kom i allmänhet (#10025), och vid ang­
iosarkom i synnerhet (#10026). För en
annan kinashämmare, dasatinib, var
emellertid resultaten nedslående
(#10009).
Sorafenib kan också fungera väl vid
desmoider, konstaterades i ett litet mate­
rial från Memorial Sloan-Kettering, där
6/13 pateinter uppvisade PR och lika
många stabil sjukdom (#10013).
Imatinib kan fungera väl vid pigmen­
terad villonodulär synovit (PVNS) kon­
staterades från såväl MD Anderson
(#10011) som från ett multinationellt
retrospektivt material (#10012) med
klinisk nytta för en majoritet av
patienterna.
Sunitinib tycks ha god effekt vid
”alveolar soft part sarcoma” (ASPS), en
entitet som är påtagligt kemoresistent.
Från Milano presenterades en serie av
åtta utvärderbara patienter, varav fem
uppvisade PR (#10014)!
Kirurgi vid mjukdelssarkom ägnades
några arbeten. Vid oplanerad resektion
av vad som visar sig vara ett sarkom i
extremiteter eller bålvägg är recidivris­
ken uppemot 90%. I en tysk studie
redovisades resultaten efter reexcision
på sarkomcentrum efter sådana opera­
tioner (#10088). God lokal kontroll
uppnåddes (R0 i 96%, R1 i 4%); av de
drygt 30% som hade kvarstående viabel
tumör i resektionspreparatet var emel­
lertid risken att utveckla fjärrmetastaser
signifikant ökad. Hos patienter med
Viktiga sarkom-nyheter i sammandrag
1Nilotinib – lovande resultat men ännu ej definierad roll vid GIST
2Experimentella stöd för ”switch-pocket” kinasinhibitorer vid ”wild type”-GIST
3Olika prognos för olika exon 11-mutationer vid GIST
4Adjuvant kemoterapi vid mjukdelssarkom kanske kan förkortas – studie med
frågetecken
5Adjuvant kemoterapi vid uterina leiomyosarkom kanske bör förlängas?
6Palifosfamid – lovande prodrog till ifosfamid utan CNS- eller blåstoxicitet
7Trabectedin – uppmuntrande resultat vid synoviala sarkom och uterina leiomyosarkom
8Eribulin mesylat – nästa cytostatikum för sarkom?
9Ökad användning av TKI mot non-GIST mjukdelssarkom
10Antikropparna mot IGF1-R med relativt begränsade effekter vid Ewings sarkom
59
myxoida liposarkom behandlade med
trabectedin där resttumörer opererades
sågs ingen säker vinst av detta förfa­
rande i en mindre italiensk studie
(#10056), där emellertid tolkningen av
data försvårades av sannolik
patientselektion. Samma studie visade
att många patienter som avbrutit tra­
bectedin och senare progredierar kan
svara på trabectedin ånyo!
Från Dana Farber i Boston redovisa­
des ett material av 80 patienter med
kutant angiosarkom i huvud/hals-regio­
nen, en aggressiv och återfallsbenägen
entitet (#10067). Jämfört med ett histo­
riskt material av endast opererade sågs
bättre PFS och OS vid kombination med
radioterapi, sekvensen spelade ingen roll
för PFS men en bättre OS noterades för
postoperativ strålning.
Värdet av radioterapi i samband med
kirurgi av retroperitoneala sarkom är
mycket omdiskuterat och randomise­
rade studier saknas; för närvarande pla­
neras såväl en EORTC-studie som en
SSG-studie för att belysa detta. I en
registerbaserad studie från Ohio ingick
317 matchade par av patienter där hälf­
ten fått strålbehandling och övriga inte
(#10082). Studien var negativ utan
påvisad skillnad i överlevnad. För högt
differentierade liposarkom i extremite­
ter och bålvägg sågs däremot förbätt­
ring av såväl recidivfri som total över­
levnad efter postoperativ radioterapi
(#10079).
Skelettsarkom
Antikroppar mot IGF1-R har uppvisat
lovande tidiga resultat framför allt vid
Ewings sarkom. Tre studier presentera­
des nu och det sammanfattande
intrycket är nog en viss besvikelse över
att den kliniska nyttan inte blev större.
Studien SARC-011, där Lund och Oslo
deltagit från Skandinavien, inkluderade
olika sarkomtyper, men endast resulta­
ten från Ewing redovisades nu
(#10000). Bland 125 tungt förbehand­
lade patienter sågs CR/PR hos 18 (cirka
14%) efter behandling med antikroppen
R-1507, medianduration hos responde­
rande patienter var 25 veckor och över­
levnaden närmare åtta månader. (I Lund
hade vi en mycket god PR som varade i
sju månader). En annan rapport gällde
antikroppen AMG479 som givits till
patienter med Ewing eller desmoplastisk
småcellig rundcellstumör (#10001).
Bland 35 behandlade patienter sågs
60
klinisk nytta hos 7 (20%), 2 PR och 5
SD > 24 veckor. Slutligen hade en tredje
antikropp, CP-751871, kombinerats
med mTOR-hämmaren everolimus hos
ännu så länge 17 patienter med varie­
rande typer av sarkom (#10002). En
dramatisk respons rapporterades för en
solitär fibrös tumör (SFT), för övrigt
hade majoriteten stabil sjukdom vid
senaste utvärdering.
Generaliserade klassiska kondro­
sarkom är en entitet där kemoterapi inte
har någon effekt och där hittills inte hel­
ler försök med olika varianter av mål­
riktad terapi har rönt någon framgång;
så inte heller ett italienskt försök med
imatinib presenterat i år (#10060). Av
intresse är därför ett arbete där man
behandlat kemo-resistenta cellinjer från
både kondro- och osteosarkom med his­
tondeacetylas-hämmaren PCI-24781
tillsammans med cytostatika (#10089).
Man såg en uttalad hämning av tillväx­
ten av dessa cellinjer och dessutom en
reversering av kemo-resistensen. Kanske
kan detta leda till framgångsrik
behandlingsstrategi?
Inte mycket nytt presenterades
avseende osteosarkom. Studien EURA­
MOS-1, där vi i Sverige deltar, presente­
rade sina första data rörande en inte­
rimsanalys avseende livskvalitet
(#10062). Kanske inte oväntat är det
den fysiska funktionsinskränkningen
som påverkar livskvaliteten mest hos
barnen, medan den bristande sociala
funktionen är värst för de äldre.
Rizzoli-institutet i Bologna presente­
rade en serie av extraskelettala sarkom
(varav en del från andra institutioner),
och konstaterade därvid att prognosen
var sämre än för de skelettala, med
bland annat fler fall som var metastase­
rade vid diagnos (#10093).
Ett intressant arbete från Japan
visade mycket god funktion och inga
skelettala lokalrecidiv där man använt
en metod att återinsätta tumörbärande
skelett (efter excision av tumören) sedan
skelettdelen behandlats i flytande kväve,
således ett autologt bengraft (#10046).
En annan inte helt etablerad behand­
lingsform är RFA (”radio frequency
ablation”) av lungmetastaser vid sar­
kom. En fransk rapport beskriver mot­
svarande treårsöverlevnad som efter
kirurgi, och metoden uppges vara ett
alternativ till kniven med lägre morbidi­
tet (#10041).
Sammanfattningsvis bjöd således
årets ASCO på få braskande nyheter på
sarkomsidan, nästan inga randomise­
rade studier men många lovande indika­
tioner och en tyngdpunkt på signalvägar
och försök till målriktad terapi.
Hematologi:
Internetpublikationer – en guldgruva för
kunskapstörstande hematologer
ASCO är knappast den kongress som svenska hematologer frekventerar allra mest. Den betraktas av många
som alltför “onkologisk”, med hemato-onkologisk information anpassad kanske mest för kolleger som ägnar sig
åt olika former av knöliga tumörsjukdomar. Dessutom
finns föreställningen att de hematologiska nyheter som
presenteras vid kongressen knappast har något stort
eller avgörande nyhetsvärde. Alltsedan jag själv presenterade min allra första internationella poster just på ett
ASCO-möte redan 1979 som valpig med kand, har nog
en del sådana idéer också föresvävat mig.
Leif Stenke
Docent, överläkare, Hematologiskt
Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset i Solna
Kanske är det dags att omvärdera dessa
tankegångar. Ett flertal skäl talar för att
svenska hematologer i större utsträck­
ning borde styra kosan mot Chicago
under tidiga sommarmånader kom­
mande år.
Det 46:e årliga mötet för American
Society of Clinical Oncology 5–9 juni
lockade cirka 25.000 deltagare, det vill
säga något fler än vad som sågs vid den
senaste ASH-konferensen i New Orleans
i december 2009. Drygt 5 100 abstrakt
var anmälda till mötet. Möteslokaliteterna vid McCormic Place, cirka
15 minuters shuttle-buss-färd just söder
om down-town (väl fungerande tågtrafik saknas tyvärr ännu) är moderna,
stora och funktionella, väl lämpade att
husera denna typ av mastodontevene­
mang. Få städer i världen klarar av en
sådan krävande uppgift. I down-town
rikligt med hotell, kultur, mat, affärer.
Att Chicago sedan är en av de ameri­
kanska städer som lättast nås från
Sverige/Skandinavien gör den samman­
taget till en attraktiv kongresstad för
hematologiska nordbor.
För en hematolog var mötets
abstraktlista greppbar. Totalt endast
113 bidrag om ”Leukemia, Myelodys­
plasia, and Transplantation”, 598 om
”Lymphoma and Plasma Cell Disor­
ders”. Uppenbarligen betraktades den
senare sjukdomsgruppen som mer
”onkologisk” än den förra. De orala
presentationerna var få. En, enligt min
mening, briljant idé är att en vetenskap­
lig programkommitté selekterar ut både
de abstrakt som anses ha högst veten­
skapligt värde och sedan även utser och
kallar in internationella experter inom
aktuellt område att fungera som kritiska
bedömare och diskussionsledare kring
presenterade data. Metoden bidrar till
att ge åhörarna en god bakgrund och ett
gott perspektiv på de viktiga nyheter
som presenteras oralt. Utöver detta
erbjöds en rad sedvanliga sessioner
såsom posters, meet-the-professor och
trials in progress samt även tolv education sessions kring ”Leukemia, Myelo­
dysplasia, and Transplantation”och sex
om ”Lymphoma and Plasma Cell Disor­
ders”. Dessa läroboksliknande texter
var måhända något mer kortfattade än
motsvarande alster vid ASH, men de var
inte mindre intressanta eller digererbara
och täckte in breda och viktiga hemato­
logiska delområden. Bland titlarna kan
nämnas ”Management of Older Patients
with Lymphoma and Myeloma”,
”Long-term Toxicities of Lymphoma
Therapy”, ”Emerging Treatments for
Myeloma Bone Disease”, ”Personalizing
Therapeutic Approaches to Chronic
Lymphocytic Leukemia”, ”Prognostic
and Predictive Effect of Molecular and
Cytogenetic Aberrations in Acute Mye­
loid Leukemia” och ”Hematopoietic
61
62
konferensledningen selekterade munt­
liga presentationerna kring hematologiska sjukdomar.
Opening session
ASCOs ordförande Douglas Blayney
(Ann Arbor) höll ett ”presidential
adress” som täckte in större delen av de
möjligheter och problem cancerområdet
står inför i dag. Med cirka 850 anticancerläkemedel för närvarande under klinisk
utveckling börjar det bland annat bli
svårt att finna tillräckligt många patien­
ter till angelägna studier. Den kliniska
forskningen har haft stora svårigheter
under senare år även i USA, och man
försöker nu storsatsa på områden såsom
biobanker, patientregister, etikplattfor­
mar, kvalitetsprogram, med mera
(igen – se ASCOs hemsida för mer info).
Upplägget känns onekligen ganska väl­
bekant för en nordbo. Kanske har vi här
hemma kvar en del försteg framför de
stora länderna, såsom våra etablerade
register med personnummer och mer
utbyggd biobankshantering, men omvärlden har satt igång upphämtnings­
processen. Som ett talande exempel på
onkologins spektakulära framsteg det
senaste decenniet tog Blayney upp en av
sina egna patienter, en kvinna med (inte
helt oväntat) kronisk myeloisk leukemi
(KML). I utvecklingen mot ”targeted
therapy” i cancervärlden symboliserar
onekligen introduktionen av tyrosinki­
nashämmaren (TKI) imatinib, riktad
mot BCR-ABLs konstitutivt aktiverade
fusionsprotein vid KML, ett spektaku­
lärt och avgörande paradigmskifte (se
även nedan). Kvinnan, som kring mil­
lenniumskiftet genomled interferon- och
araC-behandling utan större effekt men
med påtagliga biverkningar, påbörjade
2001 en framgångsrik imatinibsejour.
Den nya behandlingen innebar att hon
kunde ”få tillbaka sitt liv”, återgå i
arbete och hon är nu en eldsjäl i den liv­
aktiga amerikanska KML-patientfören­
ingen. Blayney betonade vikten av att
såväl den experimentella som kliniska
delen av cancerområdet i framtiden
måste fokusera mer mot aberranta
signalvägar, hellre än (som hittills) mot
morfologiska cell- och organföränd­
ringar i olika delar av kroppen. Det ter
sig naturligt att onkologer och hemato­
loger (och även internmedicinare, med
flera) kommer att föras närmare varan­
dra framöver, då detta tankesätt invol­
verar oss alla, över i dag rådande specia-­­
litetsgränser. Blayney förutsägelser inne­
bär måhända att vi i framtiden kanske
åker till medicinska möten snarare som
till exempel PARP-ister, SMO-dister eller
PI3K-erare. I väntan på det, nu några
nedslag i den ”reguljära” hematologin.
Follikulära lymfom
Gilles Salles (Lyon) et al: Rituximab
maintenance for 2 yrs in pts with untreated high tumor burden follicular lymphoma after response to immunochemotherapy (abstract #8004).
Data från den så kallade PRIMAstudien, där 1 217 patienter från 25 länder
(inklusive GELA-gruppen) randomise­
rats till två års underhåll med rituximab
(R) eller expektans/observation efter
Figur 1 patient demographics and tumor characteristics (cont)
Patients
%
80
Observation n=513 Rituximab maintenance n=505
70
60
50
40
30
20
10
0
Low
(≤1)
Intermediate (2)
High
(≥3)
R CHOP R CVP
R FCM
{
{
Stem Cell Transplantation for Acute
Myelogenous Leukemia: Who Should
Be Transplanted in First Complete
Remission?”. Vissa rekommendationer
kan vara amerikanskt färgade, men ten­
densen att medicinska riktlinjer för defi­
nierade sjukdomsentiteter blir alltmer
internationella och ”universellt” gång­
bara är tydlig och onekligen helt rimlig.
Det är intressant att till exempel jäm­
föra innehållet i den sista texten ovan
med de nyligen uppdaterade svenska
AML-riktlinjerna (www.sfhem.se/filarkiv).
En reflektion är att den amerikanska
synen på till exempel allo-transplanta­
tion för den stora AML-gruppen med
intermediär riskprofil nu ligger närmare
den svenska, det vill säga om HLAkompatibel givare finns är rekommen­
dationen att transplantera generellt
starkare än tidigare.
Alla mötets abstrakt finns fritt till­
gängliga på ASCOs web (URL enligt
fotnot nedan, att klicka på för direktuppkoppling för er som läser den elek­
troniska versionen av denna kongress­
rapport). Educationals fanns också all­
mänt tillgängliga för mötets deltagare,
kan sedan köpas (via sjukhusbibliotek)
för övriga, URL enligt nedan. Det går
även att via webben i sin kammare ta
del av ljud och bild från flertalet av de
tyngre mötespresentationerna via
ASCOs ”Virtual meeting” (till viss
avgift). Uppkoppling förutsätter tillgång
till någorlunda moderniserade mjuk- och
hårdvaror datormässigt samt en ganska
spänstig bredbandsuppkoppling. Ett
halvsnabbt Wi-Fi-nät fanns tillgängligt i
kongresslokalerna kostnadsfritt för
deltagarna.
Alla dessa web-källor, liksom lik­
nande internetpublikationer från andra
stora möten (ASH, EHA, etc) utgör
onekligen en smärre guldgruva för kun­
skapstörstande hematologer. Uppdaterat
medicinskt informationsflöde produceras
i allt rikligare och allt mer högkvalita­
tiva former. Problemet för den ambitiöse klinikern är snarast att få tid att ta
till sig och smälta detta ”the informational overflow”.
Med risk att bidra till ytterligare
överfyllnad av inboxen följer här ett
subjektivt och smått stokastiskt urval av
mötets hematologiska ”high-lights”. För
mer bakgrund, till exempel specifika
terapidoser, etcetera, hänvisas till full­
ständiga abstrakt på web-adress ovan.
Tyngdpunkten i urvalet ligger på de av
FLIPI at registration
Induction chemotherapy
CR
CRu
PR
SD/Not
evaluated
Response to induction
G. Salles et al., JCO 28, 2010
primärbehandling enligt titel. Efter
25 månaders uppföljning (median) note­
rades höggradigt signifikant bättre PFS i
R-armen (82% vs 66%). Grad 3–4 AE
rapporterades hos 37% vs 22% av patienterna , varav 4% vs 1% neutropeni,
4% vs 1% infektioner (R vs obs)
(se figur 1).
Denna rapport följdes av:
Ruth Pettengeil (London) et al: Randomized study of rituximab in pts with
relapsed or resistant follicular lymphoma
prior to high-dose therapy as in vivo purging and to maintain remission following
high-dose therapy (abstract #8005).
Även i denna EBMT-ledda studie
randomiserades FCL patienter (n=280)
till att erhålla rituximab eller expektans,
denna gång inför ”in vivo-purging” och/
eller som underhåll (under två år) efter
högdos BEAM med autograft. PFS vid
fem år var 54% för R-purging vs 48%
utan (NS), 59% för R-underhåll vs 43%
utan (p=0,02).
Salles och Pettengeils studier diskute­
rades av Richard Fisher (Rochester).
Han ansåg bland annat att PRIMAstudien visade att R-underhåll fungerar
också för patienter som behandlats med
R-CHOP up front och att “safety data
gives evidence for some increased, but
no major untoward consequences” efter
R-underhåll i två år. Hans rättframma
konklusioner var att “Maintenance R
therapy is indicated for all treatment
programs in R sensitive FCL patients”
samt att de senaste fem årens studier
givit resultat som innebär att “The
world is now clearly better than it has
ever been for pts with follicular NHL”.
På en fråga om fortsatt avsaknad av
tydliga, jämförande OS-data svarade
Fisher: ”Pts prefer not to relapse and
then be reinduced” och “If we can pre­
vent disease recurrence, it´s better to
wait until it comes later. It could be true
here, but we don´t yet have the data”.
Denna diskussion ter sig i dag likartad vid ett flertal hemato-onkologiska
situationer, när underhålls-/intensifierad/
fortsatt behandling av vanligen kroniska
maligna sjukdomar, med nya eller redan
någorlunda etablerade droger, resulterar
i tydligt bättre PFS, men där OS inte
skiljer – ännu, skulle några säga. Obser­
vationstiderna i studierna är inte sällan
relativt korta. Jämförelser av OS försvå­
ras också av att patienter med sämre
svar ofta, på goda medicinska grunder,
erbjuds ”alternativbehandlingen” i ett
senare stadium. Studier som jämför
totalt OS-utfall vid ”tidiga” behand­
lingstillägg med behandling vid sena
sviktsituationer saknas ännu i stor
utsträckning. FCL ovan är ett bra exem­
pel på denna problematik, KLL och
myelom andra. Diskussionen återkom
vid ett flertal sessioner på mötet. Vi lär
få vänta ytterligare några år på klargö­
rande studieuppföljningar. Under tiden
lär bland annat läkarnas filosofiska
grundsyn (jämför Fisher ovan) och, för­
modligen, ekonomiska realiteter kunna
fungera som ”surrogat-riktlikar”, i vän­
tan på hårdare data. Vi behöver kunna
följa upp fler patienter.
Hodgkins sjukdom
Fiore (Cuneo) et al: Effect of early chemotherapy intensification with BEACOPP in high-risk, interim-PET pos,
advanced stage-stage Hodgkin lymphoma on overall treatment outcome of
ABVD (#8006).
Italiensk-amerikansk retrospektiv
studie av 164 nydiagnostiserade
HD-patienter som analyserade konse­
kvensen av att med tidig PET (efter två
initiala ABVD-kurer) styra valet av tidig
kemointensifiering, enligt titel. Författarnas konklusion var att denna typ
av respons-adapterad regim tycks ge
lika bra totalresultat som när alla
patienter ges tidig BEACOPP-intensifie­
ring, men att man här hos snabbt
responderande patienter kunnat und­
vika toxicitet från ”överbehandling”.
Anna Sureda (Barcelona) et al: Interim results for the phase II study of
panobinostat (LBH589) in pts
with relapsed/refractory Hodgkin´s
lymphoma after autologous hematopoietic stem cell transplant (#8007).
Den orala pan-acetylasinhibitorn
panobinostat gavs till 127 patienter
(definition enligt ovan) vid 45 siter, tre
gånger per vecka i 21-dags cykler. Cirka
en tredjedel av patienterna erhöll minst
åtta cykler. Man rapporterade hittills 17
responses (2CR, 15 PR), TTR 4–24
veckor. Grad 3/4 AE: reversibel trombo­
cytopeni (55%), anemi (11%). Förfat­
tarna konkluderade att drogen var väl
tolerabel med “encouraging activity in
these heavily pretreated pts”.
Myelom
Ett flertal studier med kombinationsbehandlingar med de senaste årens mest
lovande droger.
M Boccardo (Turin) et al: Bortezomib, melphalan, prednisone, and thalidomide (VMPT) followed by maintenance with bortezomib and thalidomide
(VT) for initial treatment of elderly multiple myeloma patients (#8013).
En fas III GINEMA-studie där 511
äldre MM patienter randomiserats till
antingen VMPT följt av VT eller till
VMP utan underhåll. VMPT gav bättre
respons jämfört med VMP: PR 89% vs
81% (p=0,01), VGPR 59% vs 50%
(p=0,03), CR 38% vs 24% (p=0,0008).
VT-underhåll ökade inte induktions­
svaret. PFS vid tre år var 60% för
VMPT mot 42% för VMP (p=0,007)
(se figur 2).
Treårs OS var dock jämförbar, 86%
för VMPT->VT mot 84% för VMP.
Enligt presentatören “too short follow
Figur 2 Median follow-up 26.5 months
Time to next therapy
Progression free survival
% of patients
VMPT→VT VMP
1,00
0,80
0,60
P=0.006
P=0.006
0,40
0,20
0
VMP: TTNT@3 years = 55%
VMPT→VT: TTNT@3 years = 69%
10
20
30
40
50
VMP: PFS@3 years = 40%
VMPT→VT: PFS@3 years = 54%
0
10
20
30
40
50
Months
M Boccardo et al., JCO 28, 2010
63
up for certain conclusions” men “we will
probably have about 6 years median OS,
which is a major improvement”.
P Moreau (Nantes) et al: Comparison
of reduced-dose bortezomib plus thalidomide plus dexamethasone (vTD) to bortezomib plus dexamethasone (VD) as
induction treatment prior to ASCT in de
novo multiple myeloma (MM): Results
of IFM2007-02 study (#8014).
Fransk studie med 205 patienter (<66
år) randomiserade enligt titel (fyra
cykler induktion i varje arm). Författar­
nas slutsats var att vTD (med cirka
30% lägre bortezomiddos tillsammans
med T) var mer effektiv än VD med en
högre VGPR både före (50% vs 36%;
p=0,047) och efter ASCT (66% vs 54%;
p=0,044). CR+nCR-nivåer var likartade
(cirka 26% före och dryga 50% efter
ASCT). Toxiciteten var likartad bortsett
från mer neuropati i VD (≥ grad 2 PN
hos 28% i VD vs 16% i vTD; p=0,04).
I en kommentar till den senare stu­
dien lyfte Ruben Niesvizky (New York)
bland annat fram den lägre neurotoxen
med vTD-kombinationsbehandlingen
(inklusive två neurotoxiska medel)
som uppmuntrande.
Kenneth Anderson (Boston) et al:
Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with newly diagnosed
multiple myeloma (MM): Final results of
a multicenter phase I/II study (#8016).
Enarmad frontlinjestudie med en
ganska heterogen grupp MM-patienter
(n=66), två dosfaser (se abstrakt). Alla
patienter uppnådde ≥PR 42% fortsatte
till ASCT (se tabell 1).
Vanligast tox var sensorisk neuropati
(80%), trötthet (64%), och förstopp­
ning (61%), av grad 3 hos respektive
2%, 3% och 0%. Vid medianuppfölj­
ning 22 månader beräknades 18 måna­
der PFS och OS hos alla patienter (med
eller utan ASCT) till 75% respektive
97%, vilket författarna fann ”highly
effective”.
Två orala presentationer behandlade
lenalidomidunderhåll efter ASCT:
McCarthy (New York) et al: Phase
III intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous stem cell transplant (ASCT) for multiple myeloma
(MM): CALGB 100104). (#8017).
Attal (Toulouse) et al: Lenalidomide
maintenance after transplantation for
myeloma). (#8018).
I sin kommentar till dessa två rappor­
ter kallade Sergio Giralt (Houston) dem
för ”Two of the most important practice
changes presentations that have happe­
ned in myeloma during the last couple
of years”. Bakgrunden till dessa stora
ord var att studierna (i likhet med dem
vid FCL ovan) visat på tydligt förlängd
PFS/TTP med lenalidomid som under­
hållsbehandling efter ASCT, för hela
grupper och subgrupper av MMpatienter (se figur 3 och 4).
Igen, några tydliga skillnader i OS
har ännu ej kunnat noteras (var god se
diskussion ovan). Behandlingsrekom­
mendationerna blev därför inte helt
entydiga.
Gareth Morgan (London) et al: Evaluating the effects of zoledronic acid (ZOL)
on overall survival (OS) in patients (Pts)
with multiple myeloma (MM): Results of
the Medical Research Council (MRC)
Myeloma IX study). (#8021).
Brittisk studie där hela 1 970 patien­
ter randomiserades till behandling med
ZOL eller CLO fram till sjukdomspro­
gression. Median follow-up 3,7 år.
Gruppen med ZOL hade jämfört med
CLO-gruppen färre skelettrelaterade
händelser (27% mot 35%, p=0,0004),
något längre PFS (19,5 månader mot
17,5 månader, p=0,02) samt även längre
OS (50 månader mot 44,5 månader,
p=0,012). Författarna föreslog att ZOL
kan öka överlevnaden via egen
anticanceraktivitet.
Kronisk lymfatisk leukemi
Xavier Badoux (Houston) et al: A phase
II study of lenalidomide as initial treatment of elderly patients with chronic
lymphocytic leukemia). (#6508).
Houstonstudie av 60 st 66–85 år
gamla KLL-patienter. Varierande
behandlingstider med bättre svar efter
minst nio lenalidomidbehandlingscykler
(se tabell 2).
tabell 2 lenalidomide in elderly
cll: response (2008-NCI WG
Criteria)
n patients
NCI Response
%
CR1)
6
10
CRI1)
3
5
Nodular PR
3
5
PR
25
42
ORR
37
62
N = 60
1)
4 patients with flow cytometry negative CR.
tabell 1 best Response to RVD
Response
All pts
(N = 66)
Phase II
(N = 35)
CR
19 (29)
13 (37)
7 (11)
7 (20)
VGPR
nCR
18 (27)
6 (17)
PR
22 (33)
9 (26)
CR+nCR
26 (39)
20 (57)
(90% CI)
(29, 50)
(42, 71)
CR + nCR + VGPR
66 (100)
26 (74)
(90% CI)
(56, 76)
(59, 86)
At least PR
66 (100)
35 (100)
(90% CI)
(98, 100)
(92, 100)
Figur 3 TTP Stratified by arm and beta2
microglobulin elevation
Probability
1,00
0,80
0,60
0,40
• Response improvement seen in 42/56 pts
(75%) from C4–8 and 20/38 pts (53%)
beyond C8.
• Median (range time to best overall response) was 2.1 (0.6,20) mos.
0,20
0
Lenalidomide, normal B2M Lenalidomide, elevated B2M
Placebo, normal B2M Placebo, elevated B2M
200
400
600
800
1000
1200
Time since ASCT (days)
McCarthy et al., JCO 28, 2010
64
ORR 62%, CR 15%. Estimated 2 yr
OS 90%, PFS 60%. Vanligaste tox
hematologisk, med grad 3/4 neutropeni
vid 38% av cyklerna, trc-peni vid 13%.
Författarna hävdade att ”The results
compare favorably to standard therapy
in elderly CLL”.
Figur 4 IFM 2005-02: pfs from randomization
*
1,00
0,80
0,60
0,40
Revlimid Placebo
0,20
0
6
* Xxxx förklaringstext
P<10–7
12
18
Xxxx
24
30
36
Months
Attal et al., JCO 28, 2010
Placebo
Figur 5 Dasision: first-time dasatinib vs. imatinib in cml-cp.
mmr rates (ITT)
MMR
%
100
Dasatinib 100 mg QD Imatinib 400 mg QD
80
P<0.0001
60
P<0.00003
40
20
0
Mo 3
Mo 6
Mo 9
Mo 12
Any time
H. Kantarijan et al., JCO 28, 2010
Figur 6 primary endpoint – mmr rate at 12 months
(itt population)*
MMR
%
Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID
Imatinib 400 mg QD
60
50
P<0.0001
40
P<0.00003
30
20
10
0
n = 282
Nilotinib 300 mg BID
n = 281
Nilotinib 400 mg BID
n = 283
Imatinib 400 mg QD
R. Latson et al., JCO 28, 2010
Kronisk myeloisk leukemi
Är andra generationens TKI bättre än
imatinib för nydiagnostiserade KMLpatien­ter i kronisk fas? Vid ASH-mötet i
december 2009 presenterades de första,
tolvmånaders data från den så kallade
ENESTnd-studien (där ett flertal
svenska och norska hematologer med­
verkar) som jämför imatinib med niloti­
nib. Här presenterades en uppföljning.
I samma session gavs också de första
resultaten i DASISION-studien, där en
liknande jämförelse görs mellan imati­
nib och dasatinib:
Hagop Kantarjian (Houston) et al:
Dasatinib compared to imatinib (IM)
in patients (pts) with newly diagnosed
chronic-phase chronic myelogenous
leukemia in chronic phase (CML-CP):
Twelve-month efficacy and safety from
the phase III DASISION study.).
(#6500, late breaking).
Richard Larson (Chicago) et al:
Comparison of nilotinib and imatinib in
patients (pts) with newly diagnosed
chronic myeloid leukemia in chronic
phase (CML-CP): ENESTnd beyond
one year). (#6501).
Studieuppläggen var likartade, det
vill säga imatinib jämfördes med dasati­
nib (studien inkluderade n=519) respek­
tive med nilotinib (n=846), med cytoge­
netiska och molekylärbiologiska svar
efter 12 månaders behandling och
senare som endpoints. Resultaten synes
anmärkningsvärt likartade. Båda 2nd
line TKI gav tydliga tecken på en snab­
bare och mer uttalad reduktion av sjuk­
domsmarkörerna än imatinib (se figur 5
och 6).
Som framgår av figurer nåddes
MMR av 28% respektive 22% (i de två
studierna) av ima-behandlande, medan
motsvarande siffror för dasa var 46%,
för nilo cirka 44% efter ett års behand­
ling. CCyR vid ett år nåddes av
72%/65% av ima-patienterna, cirka
80% av nilo, 83% av dasa (samtliga
skillnader mot ima höggradigt signifi­
kanta). Vad gäller den endpoint som
synes kliniskt viktigast, utveckling till
mer avancerad sjukdom (AP/BC), tycks
65
de nya TKI även här vara bättre än ima
under den första behandlingsperioden.
Larson redovisade progression hos
4,2% av ima-patienterna mot <1% av
nilo-patienterna inom ett år, medan
motsvarande siffror från Kantarjian var
3,5% (ima) respektive 1,9% (dasa). Det
kan dock nämnas, att de patienter som
”discontinued” inom tolv månader i
ENESTnd-studien ej samtliga följdes
upp hela den tidsperioden för AP/BC
(trots att begreppet ”ITT”, intention-totreat angavs på flertalet av Larsons bil­
der), endast för OS. Detta skulle kunna
innebära, att den jämförbara progres­
sionssiffran för både nilo och ima här
kan vara något högre än presenterat.
Dock står det helt klart, att både dasa
och nilo gav tydligt bättre behandlings­
svar än ima efter ett års behandling.
Vad gäller nilo gavs även 18- och
24-månaders data som ytterligare för­
stärkte den bilden. Bättre svar mätt med
surrogatmarkörer vid ett år föreföll ej
ha uppnåtts på bekostnad av generellt
mer eller allvarligare biverkningar, vilka
för flertalet patienter var relativt milda.
Behandlingsavslut från initial TKI inom
ett år låg kring 15–20%.
Presentatörerna ansåg att deras res­
pektive studie visat på ”nilo as a new
standard of care” respektive ”dasa
should become front-line therapy” hos
patienter med kronisk fas KML.
Michael Mauro (Oregon) fick, som
diskussionsledare, och liksom de båda
presentatörerna ovan, den kliniskt vik­
tiga frågan vilken av de två nya TKI
som i första hand bör ersätta imatinib
som förstahandsmedel för denna
patientgrupp. Alla tre tillfrågade gled på
svaret, hänvisade att inga jämförande
studier finns mellan nilo och dasa, och
att ”båda är mycket bra”. Det tycks
som om vi ”vanliga kliniker” för närvarande inte kan räkna med någon tyd­
lig rekommendation från KML-världens
elitgrupp i snar förväntad valsituation,
när läkemedelsmyndigheterna inom
kort lär godkänna både nilo och dasa
som förstahandsmedel framför ima. Vi
har också att följa upp långtidseffek­
terna av de nya medlen, möjligheterna
till eventuellt terapiuppehåll i välbe­
handlad kronisk fas (till och med frågan
om tänkbar bot, sic!) samt gripa oss an
den fortsatt mycket svåra KML-utma­
ningen – progressiv sjukdom.
66
Jorge Cortes (Houston) et al: Safety and
efficacy of bosutinib (SKI-606) in
patients (pts) with chronic phase (CP)
chronic myeloid leukemia (CML)
following resistance or intolerance to
imatinib (IM) (#6502).
Lite i skuggan av de två presentatio­
nerna ovan gavs här en uppdatering av
ytterligare en TKI vid KML. Data kring
den kombinerade Src/Abl-hämmaren
bosutinib från 299, mestadels imaresistenta/refraktära patienter visade
svar i form av CHR hos 78%, CCyR
hos 46% samt MMR hos 49% av eva­
luerbara subgrupper. Vanligast non-hem
biverkningar från GI-kanalen, liksom
cytopenier oftast av övergående karaktär.
Svar från jämförande studier inväntas.
AML/MDS
Steven Gore (Baltimore) et al: Timedependent decision analysis: Stable
disease in azacitidine (AZA)-treated
patients (pts) with higher-risk MDS
(#6503).
Detta tycks vara en uppföljning
av Fenaux et al Lancet Oncology-publi­
kation 2009, där AZA visades ge bättre
resultat vid högrisk MDS än ”CCR”, det
vill säga conventional care regimens” (en
grupp i vilken såväl ren palliation som
annan kemoterapi ingick). Här rekom­
menderar de amerikansk-fransk-svenska
författarna, mot bakgrund av komplette­
rade data, att fortsätta AZA-behandling
hos patienterna med stabil sjukdom (SD)
i minst sex månader, för att fånga de
80% av patienterna som får förbättrade
blodvärden (HI+) och med dessa förbätt­
rad OS. Denna typ av behandlings­
beslut” bör individuali­seras”.
Dietger Niedervieser (Leipzig) et al:
Improvement of leukemia-free survival
(LFS) and reduction of relapse incidence
by allogeneic stem cell transplantation
(SCT) in elderly patients (pts) with AML
irrespective of the FLT3-ITD and npm
status except npm/flt3(ITD) (#6505).
Den tyska gruppen granskade bety­
delsen av i titeln beskrivna mutationer
hos 498 av sina AML-patienter >60 år
som genomgått allo-SCT. Efter omfat­
tande univariat- och multivariatanalyser
föll förekomst av FLT3-ITD (jämfört
med FLT3-wt) ut som signifikant adverse factor för LFS och delvis för rel­
aps, men ej för OS. NPM1mut/FLT3wt
var istället associerad med bättre LFS,
OS och minskad relapsrisk.
Akut lymfatisk leukemi
Deborah Thomas (Houston) et al:
Long-term outcome after hyper-CVAD
and imatinib (IM) for de novo or minimally treated Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia
(Ph-ALL) (#6506).
Genomgång av 54 Ph-pos ALLpatienter behandlade på MD Anderson
2001–2006 med imatinib kontinuerligt
under cirka två år, parallellt med kemo
induktion, underhåll och ”intensifica­
tions”. Som vanligt lite brokiga subgrup­
per. Treårs OS hos patienter >60 år med
och utan allo-SCT var 77% respektive 57%, hos patienter <40 år 90%
respektive 33% (p=0,05).
Susan O´Brien (Houston) et al: Phase
II study of marqibo in adult patients
with refractory or relapsed Philadelphia
chromosome negative (Ph-) acute lymphoblastic leukemia (ALL) (#6507).
Ännu en MD Anderson ALL-studie,
nu med liposomal form av vincristin,
vilket möjliggör högre doser. ”Response
rate” på 36% (varav 21% CR) med
singelbehandling av 56 avancerade
patienter, med 20% grad ≥3 neuropati,
betraktar författarna som lovande. Vi
minns studier av liposomala former av
antracykliner mot AML på 1980-talet,
vilket dock ej ledde till några bestående
avtryck i utvecklingen.
Meir Wetzler (New York) gjorde slut­
ligen en god diskussionssammanfattning
av både Ph+ ALL (i imatinib/TKI-eran)
och Ph- ALL, av snarast educational ses­
sion-karaktär. Att han inte kom in på
vare sig PARP, SMO eller PI3K kan möj­
ligen innebära att vi kan fortsätta att
vara ”organhematologer” ett tag till,
åtminstone till nästa års möte.
förkortningar
ASH=American Society of
Hematology
CCyR=Complete Cytogenetic
Response
EBMT=European Blood and Marrow
Transplantation group
EHA=European Hematology
Association
FCL= Follicle Center Lymphoma
MMR= Major Molecular Response
VGPR=Very Good Partial Response
Neuroendokrina tumörer:
Neuroendocrine tumors
– ”More drugs than patients”
Neuroendokrina tumörer har tillhört gruppen ”sällsynta
maligniteter” och har därför tidigare haft väldigt lite utrymme
på tidigare ASCO-kongresser. Emellertid har intresset generellt ökat bland kolleger över de senaste åren, mycket beroende på förbättrad diagnostik och terapi, men också ett
omfattande utbildningsprogram med ökande medvetenhet
bland kolleger. Därför var det med glädje att notera att vid
årets ASCO-möte fanns det totalt 13 abstrakt som berörde
på något sätt neuroendokrina tumörer. Fyra av dessa var
inkluderade i ett så kallat Clinical Science Symposium, där
undertecknad var ”diskussionspartner”. Symposiet rönte
Kjell Öberg
stort intresse där en av de största salarna på kongressen var
Professor i onkologisk endokrinologi,
Akademiska sjukhuset i Uppsala.
fylld av intresserade delegater (cirka 5 000 kolleger!)
Behandlingen av neuroendokrina tumö­
rer bestod tidigare av företrädesvis
cytostatika för endokrina pankreastu­
mörer, medan lågprolifirerande tunn­
tarmskarcinoider behandlades med
somatostatinanaloger och alfa interfero­
ner. Under de senaste fyra till fem åren
har det skett en fullständig explosion i
studier av så kallade targeted therapies
inkluderande tyrosinkinashämmare,
mTOR-hämmare och VEGF-inhibitorer.
För drygt ett år sedan kom resultatet
från den så kallade RADIANT-1-studien
där patienter med progredierande pankreastumörer behandlades med everoli­
mus enbart eller i en kombination med
octreotid med signifikant ökad PFS och
OS, framför allt för kombinationsar­
men. I den studien använder man sig
också av chromogranin A och NSE som
prognostiska markörer, där ett tidigt
svar med en reduktion på mer än 30%
av dessa markörer indikerade ett ökat
PFS och OS. För närvarande väntar vi
på resultatet av RADIANT-2-studien,
där patienter med karcinoider randomi­
serats mellan everolimus och octreotid i
ena armen och octreotid enbart i den
andra armen. Inklusionen är stoppad
och data föreligger sannolikt i höst till
ESMO i Milano. RADIANT-3-studien,
där patienter med endokrin pankreastu­
mör randomiserats till everolimus, 10
mg/dag i ena armen och placebo i den
andra armen. Preliminära data förelig­
ger just nu som indikerar en god effekt
av everolimus och slutdata kommer att
presenteras också vid ESMO i Milano
detta år.
Från att tidigare enbart ha haft
cytostatika, somatostatinanaloger och
alfa interferon att tillgå har vi nu en hel
rad av nya biologiska behandlingar som
blockerar olika targets. Det som är gan­
ska unikt för neuroendokrina tumörer
är att de förutom uttryck av receptorer
för tillväxtfaktorer även uttrycker
G-proteinkopplade receptorer för olika
peptider och aminer. Dessa förutom
vanliga tillväxtfaktorer kan utgöra till­
växtstimulerande faktorer. Nyligen pre­
senterade data (Rosengurt et al. Clinical
Cancer Research 16 (9) 2505. 2010)
som indikerar ett ”crosstalk” mellan
G-proteinkopplade receptorer, tillväxt­
faktorreceptorer och mTOR-signal­
transduktionsvägen och därmed en
reglering av såväl proliferation, apoptos
som angiogenes.
Sunitinib – en ny spännande
substans för behandling av
neuro­endokrina tumörer
Vid årets ASCO gavs ett uppdaterat
resultat på säkerhet och effekt från en
fas III studie med sunitinib i ena armen
och placebo i den andra armen för patienter med endokrina pankreastumörer
(#4000). Patienterna med väldifferentierade pankreastumörer randomiserades
till antingen placebo eller sunitinib 37,5 mg
dagligen som kontinuerlig behandling.
67
Primärt slutmål var progressionsfree
survival (PFS). Man avsåg att inkludera
340 patienter för att upptäcka 50-pro­
centig förbättring i PFS. Emellertid stop­
pades studien i förväg på grund av sig­
nifikant skillnad mellan armarna och
därmed randomiserades endast 171
patienter, 86 i sunitinib-armen och 85 i
placebo. 49% hade så kallade functio­
ning tumörer, med Ki-67-index mindre
än 5%. 95% av patienterna presente­
rade fjärrmetastaser. Majoriteten av
patienterna hade genomgått kirurgi och
tidigare kemoterapi hade givits till 50%
av patienterna i vardera armen. Median
PFS var 11,4 månader i sunitinib-armen
jämfört med 5,5 månader för placebo.
Ett hazard ratio av 0,418, p=0,0001.
(se figur 1). Objektivt respons med
sunitinib var 9% vs 0% i placeboarmen,
p=0,0066. Median totalöverlevnad är
inte nådd vid resultatbearbetningen i
sunitinibarmen, men tillgängliga data
talade till förmån för sunitinibbehand­
ling (se tabell 1).
I en multivariatanalys var tid från
diagnos oberoende prognostisk variabel.
Vanliga biverkningar grad 3–4 inklude­
rar neutropeni 12%, hypertension 10%,
hand/foot-syndrom och leukopeni 6%
vardera i sunitinibarmen. Konklusionen
var att sunitinib 37,5 mg/dag ger en kli­
nisk signifikant förbättring i PFS och
sannolik total överlevnad jämfört med
placebo och var väl tolerabel.
tabell 1 Overall ­S urvival
Deaths, n (%)
No. (%) censored
In follow-up at
data cut-off
Withdrew
consent for
follow-up
Lost to follow-up
Median follow-up,
months
Kaplan-Meier
estimate of median
OS, months
Hazard ratio
(95% CI)
Two-sided
p-value
Undertecknad hade att kritiskt granska
detta abstrakt då det finns en del svag­
heter i hela studien, men det är utan tve­
kan så att sunitinib erbjuder ett intres­
sant behandlingsalternativ av patienter
med endokrin pankreastumör med väl
differentierad histopatologi. Problemet
med studien var det tidiga stoppet av
studien, vilket naturligtvis försvårat
slutbearbetningen av data. Vidare har
någon central review inte givits av var­
ken radiologi eller histopatologi. Även
om författarna anser att det är väl
balanserade armar, så finns det vissa
problem med mer avancerad sjukdom
och senare start av behandling i place­
boarmen. Dessutom är ett stort antal
icke evaluerbara patienter, 12–14% i
respektive arm. Endast en tredjedel av
patienterna i vardera armen hade upp­
gift om proliferationskonstanten Ki-67.
Bortsett från dessa svagheter så framstår
dock resultaten som intressanta och
behöver naturligtvis konfirmeras i ytter­
ligare studier. I (#4003) har man evalue­
rat livskvaliteten hos patienter som har
deltagit i ovanstående studie. Data pre­
senterades av Aron Vinik. Han använde
sig av livskvalitetsformuläret QLQC30
och data var tillgängliga för 73 patien­
ter i sunitinib-armen och 71 i placebo­
armen. Detta innebär att samtliga
patienter som har utvärderats för
objektivt respons var inte tillgängliga
för livskvalitetsmätning. Han hade
också begränsat analysen till de första
tio cyklerna i varje arm. Slutresultatet
av denna studie var att det förelåg ingen
signifikant skillnad i kognitiv, emotio­
nell, fysisk eller social funktion mellan
de båda armarna. Däremot förelåg en
statistisk signifikant försämring av
diarré och sömnstörning i sunitinibarmen. Detta abstrakt diskuterades av
Dr. Ian Chau från Royal Marsden Hos­
pital i London, som påpekade svårighe­
terna att genomföra en sådan studie i en
patientgrupp där man sannolikt behöver
ett mer specificerat livskvalitetsformulär.
Ett sådant formulär har tagits fram av
ENETS i Europa, men har tydligen inte
använts i denna studie. Sunitinibstudien
hade en annan poster (#4031) med
titeln ”Cox proportional hazard analy­
ses av sunitinib (SU-efficacy across sub­
groups of patients with progressive pan­
creatic neuroen-docrine tumors”, som
presenterades av Eric Raymond från
Paris som har varit huvudprövare i stu­
dien. En subanalys av tidigare data från
studien som presenterades i (#4000)
visar att behandlingen med sunitinib var
effektiv oavsett ålder på patienterna,
ras, kön eller ECOG-status eller antal
metastaser, eller tid från diagnos till
inklusion i studien. sunitinib visade god
effekt jämfört med placebo i non-func­
tioning tumörer med en trend för bene­
fit i functioning pankreastumörer. Pro­
blemet med hela studien har varit att en
Figur 1 Progression-Free Survival
Sunitinib
(n=86)
Placebo
(n=85)
9 (10.5)
21 (24.7)
77 (89.5)
64 (75.3)
75 (87.2)
61 (71.8)
2 (2.3)
1 (1.2)
0
2 (2.4)
10.2
11.1
–
–
*
1,00
Median PFS
11.4 months (95% of CI 7.4, 19.8)
5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)
0,8
HR=0.418 (95% CI 0.263, 0.662)
P=0.0001
0,6
0,4
0,2
0.409 (0.187, 0.409 (0.187,
0.894)
0.894)
0.0204
0.0204
0
10
5
* Proporation of patients
15
Sunitinib
20
36
25
Months
Placebo
Number at risk
1) Overall survival data continued to be monitored and
collected after data cut-off.
Sunitinib
86
39
19
4
0
0
Placebo
85
28
7
2
1
0
P. Niccoli et al., JCO 28, 2010
68
fjärdedel av patienterna i varje arm har
erhållit octreotidbehandling samtidigt
med sunitinib och från tidigare data i
den så kallade PROMID-studien förelig­
ger en antitumoral effekt av octreotid
enbart. Genom att patienter i båda
armarna har behandlats med octreotid
har det varit svårt att hitta någon skill­
nad mellan armarna. I en multivariat­
analys var endast tid från diagnos mer
än tre år vs mindre än tre år, signifikant
med en HR 0,603, p=0,0299. En analys
av de 72 patienter som hade tillgänglig
Ki-67 data visade statistisk signifikant
förbättring av PFS för gruppen av
patienter med Ki-67 index mindre än
5%, p=0,0259, HR 0,378. Detta var
klart förväntat eftersom man vet från
egna studier och även andras att Ki-67
är en viktigt diskriminator för överlev­
nad med så kallade cut-off-nivåer på
mellan 2 och 5%. Patienter med mer än
5% Ki-67 har en signifikant kortare
överlevnad. Som jag antytt vid diskus­
sionen av (#4000) så vidlåter denna
analys samma problem i (#4031) med
för tidig stängning av studien och stort
bortfall av viktiga data i denna multi­
centerstudie som bedrivits såväl i
Europa och Asien som i USA. Men man
kan inte annat säga än att sunitinib
erbjuder ett intressant nytt behandlings­
alternativ för patienter med endokrina
pankreastumörer.
Ett annat abstrakt som diskuterades
i Clinical Science-symposiet var en pro­
spektiv multi-institutionell fas II studie
med en VEGF-och-PDGF hämmare,
GW786034 (pasopanib) med samtidig
behandling med Sandostatin LAR i
patienter med så kallad low-grade neu­
roendokrin cancer. Studien presentera­
des av Dr. Phan från University of
Texas, men det var en gemensam studie
mellan Dana Faber i Boston och MD
Andersen i Houston. Pasopanib är en ny
selektiv, oral inhibitor av VEGF-recep­
tor 1, 2 och 3, samt PDGF-alfa och
PDGF-beta och cKIT tyrosinkinaser.
Patienter med karcinoid eller neuroen­
dokrin pankreastumör på en stabil dos
av octreotid LAR för mer än två måna­
der inkluderades. Patienterna erhöll
pasopanib 800 mg dagligen i kombina­
tion med octreotid LAR i tidigare dos.
Så kallat två cohort stage design var
applicerad, men tidigt stopp om inget
RECIST definierat svar erhölls från de
första 20 evaluerbara patienterna.
Totalt inkluderades 52 patienter, 29
pankreastumörer och 22 karcinoider. 46
av dessa fullföljde 12 veckors behand­
ling och var föremål för evaluering.
Inget svar överhuvudtaget noterades
bland karcinoider varför inklusionen
stoppades för denna grupp och det var
endast pankreastumörer som fortsatte
att inkluderas. Man erhöll 17% objek­
tivt svar, 5 av 30 inkluderade patienter,
varav 5 PR och 32 stabil sjukdom. PFS
efter 24 veckor var 12,7 månader för
karcinoider och 11,7 månader för pan­
kreastumörer. En subgrupp av patienter
var föremål för så kallad funktionell
CT, mätande blodflöde med mera, se
nedan. Toxiciteten var relativt låg med
endast enstaka fall med anemi, neutro­
peni och hypertriglyceridemi, lätt hyper­
tension och diarré samt hudutslag note­
rades hos några patienter. Konklusionen
var att pasopanib i kombination med
octreotid visar antitumoral effekt, fram­
för allt i patienter med pankreastumörer
och är dessutom lite toxisk. Detta är en
preliminär studie med ett litet antal
patienter där behandlingen har varit en
kombinationsbehandling med octreotid
och pasopanib, därför är det svårt att
relatera effektmått till enbart den nya
tyrosinkinashämmaren. Som noterats
var PFS längre för karcinoider än pan­
kreastumörer vilket är relaterat till en
stor grupp med så kallad stabil sjukdom
i karcinoidgruppen. Med hänsyn till
PROMID-studiens resultat med en anti­
tumoral effekt av octreotid LAR, 30 mg
hos karcinoidpatienter så kan större
delen av resultatet eventuellt härledas
till enbart octreotid. Patientmaterialet är
inte heller väl definierat. Med tanke på
den relativt låga toxiciteten finns det
anledning att studera tyrosinkinashäm­
maren ytterligare i en mera stringent
fas III studie.
En annan studie som presenterades i
samma Clinical Science symposium var
en studie från MD Anderson, Houston.
James Yao presenterade och titeln var
“Randomized run-in-studie of bevazi­
cumab and everolimus in low to inter­
mediate grade neuroendocrine tumors
using perfusion CT as functional bio­
markers”. Ett allmänt problem vid
användande av biologisk behandling
och targeted treatment är imaging-biten.
CT och MR avslöjar inte eventuella
positiva effekter av dessa preparat och
därför har man försökt applicera nya
metoder som PET med FDG och andra
tracers, men också titta på blodflöde,
blodvolym och så kallad mean transit
time hos tumör under behandling med
angiogeneshämmare. Bevacizumab och
everolimus har tidigare visat antitumo­
ral effekt var och en för sig hos patien­
ter med neuroendokrina tumörer och
därför var inte resultaten förvånande
från denna studie. Fyrtionio patienter
var föremål för studier med funktionell
CT, totalt 112 analyser av 64 lesioner.
Analyserna utfördes vid tre tidpunkter.
Bevacizumab gav en 32-procentig
minskning av blodflödet (p<0,01) men
ingen signifikant förändring i mean
transit time. Everolimus enbart ökade
mean transit time med 13%, p=0,02,
men ingen minskning av blodflödet.
Tillägg av everolimus till bevacizu­
mab gav en ytterligare minskning av
blodflödet med 15% och en ökning i
mean transit time. Totalt var det tio
patienter som uppvisade PR (26%) och
27 patienter visade SD (69%). PFS var
14,4 månader med 12 respektive 24
månaders OS av 92% och 87% respek­
tive. Om man jämför RECIST-resultatet
med funktionell CT framkom att hög
basal permeabilitetsyta och högre mean
transit time efter behandling samt ökad
inhibition av blodflöde och minskad
blodvolym var korrelerat. Konklusionen
är att funktionell CT kan användas för
att evaluera terapisvar när man använ­
der sig av angiogeneshämmande terapi,
i detta fall bevacizumab och everolimus.
Huvudproblemet är dock att metoden
är alldeles för arbets- och kostnadskrä­
vande för att få en klinisk relevans och
därför måste vi fortsätta arbetet med att
utveckla nya metoder där även MR kan
komma ifråga.
Abstrakt #4104 presenterade en fasII studie av en kombination av capecita­
bin, oxaliplatin och bevacizumab hos
patienter med metastaserande neuroen­
dokrina tumörer, från Kunz och medar­
betare, Stanford. Patienterna behandla­
des med bevacizumab 7,5 mg/kg intra­
venöst och oxaliplatin 130 mg/m2
intravenöst på dag 1 och sedan capeci­
tabin 850 mg/m2, två gånger dagligen
oralt, dag 1 till 14, i en 21-dagars cykel.
Patienter med en stabil sjukdom eller
partiellt svar kunde fortsätta med terapi
med bevacizumab utan capecitabin. Pri­
mär ”endpoint” var PFS och toxicity.
40 patienter inkluderades i studien, 31
patienter är evaluerbara för svar efter en
medianuppföljningstid på 11,4 måna­
der. Majoriteten av patienterna hade
69
pankreastumör (20) och karcinoider (5),
okänd primärtumör (15). Histopatolo­
gisk utvärdering av 37 patienters tumö­
rer visade Ki-67 > 20% hos sju patienter
och 0–20% hos 30. PR noterades hos
sju patienter (23%), stabil sjukdom hos
22 patienter (71%). Bland de patienter
som hade PR var sex pankreastumörer
och en med okänt primär tumörur­
sprung. Ettårig PFS är 52% och median
PFS är 13,7 månader. Behandlingen tole­
rerades väl. Man använde sig av en bio­
markörpanel på 15 olika markörer, där
serumnivån av CHI3L1 (YKL40) korre­
lerade med PFS och totalöverlevnad.
Konklusionen var att en kombination av
capecitabin, oxaliplatin och bevacizu­
mab har effekt vid behandling av neuro­
endokrina tumörer och är väl tolererad.
Detta är en intressant kombination som
naturligtvis skall utvärderas ytterligare.
Emellertid kommer den att ha konkur­
rens av en kombination av temozolomid
och bevacizumab och capecitabin som
demonstrerat positiva effekter, särskilt
hos patienter med endokrina
pankreastumörer.
I en allmän postersession (#2557)
utvärderades farmakokinetiken av en
kombination av everolimus och capeci­
tabin hos patienter med solida tumörer. I
denna studie inkluderades 17 patienter
med lite oklar histopatologi. Några var
neuroendokrina tumörer. Konklusionen
av den studien var att everolimus, 5 mg,
2 gånger/dag kunde säkert administreras
i kombination med capecitabin, 800 mg/
m2, 2 gånger/dag och visar lovande akti­
vitet. Detta är naturligtvis en ny kombi­
nation som skall evalueras i ett väl defi­
nierat patientmaterial, framför allt hos
patienter med endokrina pankreastumö­
rer och kommer därför också att kon­
kurrera med den tidigare rapporterade
studien med capecitabin, oxaliplatin och
bevacizumab.
I poster #4110 utvärderades
somatostatinanalogterapi i en så kallad
livskvalitetsmätning med PROMIS livs­
kvalitetsformulär i patienter med neuro­
endokrina tumörer. Patienter med neu­
roendokrina tumörer erbjöds via e-post
att delta i en anonym undersökning där
man använde sig av formulär för livs­
kvalitet, RAND36 och PROMIS29.
Patienter som stod på somatostatinana­
log under den senaste månaden inklude­
rades. Totalt deltog 663 patienter i
undersökningen, varav 422 patienter
hade karcinoidsyndrom. Av dessa
70
rapporterade 78% att de behandlades
med somatostatinanalog under den
senaste månaden. Patienter på
somatostatin­analog rapporterar en
bättre livskvalitet jämfört med dem som
inte behandlades med somatostatinana­
log. Skillnaden förelåg framför allt i
ångest, depression, smärta och sömn­
störningar (p=0,003). Sammanfattnings­
vis visar studien samma sak som tidigare
har rapporterats från Europa från
90-talet att patienter med karcinoidsyn­
drom som behandlas med somatosta­
tinanalog har en förbättrad livskvalitet i
en mängd olika parametrar. Därför var
inte dessa resultat särskilt upphetsande!
En direkt negativ studie var en
fas II studie av IGF-receptorhämmare
MK0646 vid behandling av patienter
med väl differentierad neuroendokrin
tumör (#4163) och som presenterades
från Sloan Kettering av Dr. Reidy. Tju­
gofem patienter inkluderades i studien
som erhöll MK0646 i en dos av 10 mg/
kg som en infusion under en timme per
vecka. Femton karcinoidpatienter och
tio med endokrin pankreastumör inklu­
derades. Ingen antitumoral aktivitet sågs
hos dessa patienter, men fem patienter
erhöll SD i 24 veckor definierad med
RECIST-kriterier. Den vanligaste biver­
kan var hyperglykemi. Konklusionen var
att MK0646 som singelterapi visar ingen
signifikant antitumoral effekt. Det gav
däremot högt blodsocker hos en majori­
tet av patienterna. Möjligen ett preparat
för patienter med insulinom och hypo­
glykemi. Om man överhuvudtaget i fort­
sättningen skall evaluera detta preparat
bör det ske i kombinationsbehandling.
I en studie rapporterad i avsnittet
Developmental therapeutics, Clinical
Pharmacology and immunotherapy, pos­
ter #2538, presenterades en fas-1B-dos
eskaleringsstudie med bortesomib och
sunitinib hos patienter med refraktära
solida tumörer. 25 patienter inkludera­
des i denna studie där bortesomib är en
proteasinhibitor som inhiberar flera
signalvägar inkluderande NFkB som är
involverad i proliferation och angio­
genes. Sunitinib är ju välkänd för sin
hämning av VEGF-receptorer och
PDGF-receptorer och cKIT. Av de 25
patienter som inkluderades visade fem
patienter stabil sjukdom mer än sex
månader, varav en var en neuroendokrin
pankreas­tumör och en var medullär
tyrenodeacancer. Kombinationen verkar
väl tolerabel och en fas 2 studie planeras
nu, företrädesvis i tyreodeamaligniteter.
En annan ny experimentell behandling
var en fas 1 studie med RO4929097, en
ny y-sekretas inhibitor som prövades
hos patienter med avancerade solida
tumörer. Studien utgick från MD Ander­
son. Åttionio patienter inkluderades i
studien. Denna nya hämmare är intres­
sant eftersom den så kallade Notch sig­
naltransduktionsvägen är aktiverad i
många humana cancer, inte minst i neu­
roendokrina tumörer och hämning av
denna via y-sekretashämmare verkar
intressant. Drogen verkar väl tolerabel
och man såg antitumoral effekt hos en
neuroendokrin tumör, melanom och
man avser nu att gå vidare med en ny
studie med låg dos och kontinuerlig
administration. Man avser också att
inkludera PET med FDG för evaluering.
Slutligen i (#4044) med titeln Pro­
spective analysis of clinical outcomes
and prognostic factors in patients with
neuroendocrine tumors, rapporterades
från Dana Faber, Boston, ur deras pati­
entmaterial av totalt 853 neuroendo­
krina tumörer inkluderade i deras data­
bas sedan 2003. Medianuppföljning var
fyra–fem år. Basen inkluderar 190
patienter med endokrina pankreastumö­
rer och 321 med tunntarmskarcinoider
och 32 andra med så kallade karcinoi­
der. Median totalöverlevnad för hela
gruppen var 12,8 år. För patienter utan
metastas var totalöverlevnad inte nådd
vid tidpunkt för studien. Fem års totalöverlevnad var 94% och fem års sjuk­
domsfri överlevnad var 65%. Median­
tiden för återfall för tumörer som resek­
terats var 7,9 år i hela materialet, nio år
för tunntarmskarcinoider och 4,6 år för
pankreastumörer. Högre ålder, manligt
kön och pankreasursprung som primär­
tumör samt högre grad av histologi var
associerad med högre risk för återfall.
För patienter med metastaser var
median OS 12,5 år för tunntarmskarci­
noid, 4,7 år för pankreastumörer. Man
försökte korrelera en förbättrad överlev­
nad med octreotidbehandling, men detta
nådde inte signifikans. Materialet är
intressant och stöder tidigare presente­
rade resultat från andra databasevalue­
ringar av patienter. Även med metasta­
tisk sjukdom kan en lång överlevnad
nås.
Sammanfattningsvis förelåg en rad
intressanta studier på neuroendokrina
tumörer vid årets ASCO och det är
mycket glädjande att intresset för denna
relativt lilla tumörgrupp har ökat. I och
med årets succéartade Clinical Science
Symposium med mer än 5 000 åhörare,
kommer sannolikt ASCO fortsättnings­
vis att inkludera neuroendokrina tumö­
rer inte bara i posterdiskussionssam­
manhang utan även som plenara före­
drag. Det finns nu ett oändligt antal nya
preparat i den så kallade targeting-bran­
schen, vilket gör att man måste fundera
på vilka preparat som skall användas i
de framtida kliniska studierna och vilka
kombinationer som förefaller relevanta.
Det råder för närvarande brist på
patienter till planerade studier i hela
världen.
71
Kliniska prövningar:
Förstår svenska onkologer och
­hematologer att svensk klinisk ­forskning
riskerar att marginaliseras?
Efter att ha haft förmånen att under vintern och våren
fått vara med i ett projekt rörande klinisk forskning på
fyra svenska universitetssjukhus har jag lärt mig att man
på dessa kliniker uppskattar antalet patienter som medverkar i kliniska prövningar till runt 10%, och inom någon
enstaka indikation runt 15%. Samtidigt verkar de flesta
vara eniga om att en vision för framtiden är att ha samtliga patienter inkluderade i studier eller i behandlings­
program liknande fas II studier.
Bengt Gustavsson
Doktor i medicinsk vetenskap,
apotekare, Novartis Onkologi
Vi lever i en verklighet där allt fler
resurser för vår forskning i fas I-III flyt­
tas från Europa till andra delar av värl­
den. Denna omstuvning av resurser
beror framför allt på den låga patien­
tinklusionen i kliniska prövningar i
Europa parat med de relativt höga kost­
naderna. I de produktivitetsmått som
används inom de forskande läkemedels­
företagen framstår Europa och framför
allt de mindra länderna (Sverige inräk­
nat) som lågpresterande vad gäller olika
mått på ”produktivitet”. Få inkluderade
patienter och ej uppnådda inklusions­
mål gör att varje inkluderad patient och
varje klinisk prövningsledare blir kost­
samma. Även om ett stort land som
USA endast har 3–5% av sina cancerpa­
tienter ingående i kliniska prövningar
(se nedan) har de stora sjukhusen där
ett så stort patientunderlag att man fort­
farande hävdar sig väl när det gäller att
nå upp till antalet planerade patienter i
72
sina studier. I Sverige har vi hittills ofta
kunnat hävda att vi borgar för god kva­
litet i kliniska prövningar, men ”nya”
länder i andra världsdelar börjar
komma, eller har redan kommit ifatt.
Under de senaste åren har en mängd
läkemedelsbolag skurit ned eller rent av
slutat med kliniska läkemedelspröv­
ningar i länder i Norden. Faran är över­
hängande att svensk klinisk läkemedels­
forskning ytterligare marginaliseras ur
ett internationellt perspektiv, och frågan
är om svenska onkologer och hematolo­
ger inser att vi inom något eller några år
löper risken att inte längre kunna få
vara med i industrisponsrade
läkemedelsstudier?
Att vi inom dessa terapiområden
dessutom redan har landat i en framtid
där individualiserad terapi och fas II
studier inom små och väldigt väldefinie­
rade patientpopulationer med mycket
translationell sidoforskning gör att
studierna blir dyrare och de enskilda
patienterna ännu mer sällsynta. Som jag
ser det löper svenska forskare och
svenska patienter en stor risk att inom
en snar framtid inte längre kunna få till­
gång till denna forskning och nya can­
cerläkemedel under utveckling.
Internationellt börjar man inse att
kliniska studier inom onkologi/hemato­
logi behöver förnyas vad gäller design
och endpoints (se nedan), men ännu så
länge så är det inte så mycket diskussio­
ner på ASCO om hur man skall göra för
att bli effektivare vad gäller själva inklu­
sionen av patienter. Några undantag
fanns dock på årets möte, och ett intres­
sant sådant utgjordes av ett abstrakt av
Dr. Douglas Weckstein med medarbe­
tare från New Hampshire OncologyHematology. Den siffra de hade rörande
deltagande i kliniska studier var ännu
lägre än den ovan nämnda uppskatt­
ningen från svenska sjukhus. De
menade att endast 5% av tillgängliga
patienter deltar i kliniska prövningar.
De hade under perioden oktober
2008–april 2010 lämnat frågeformulär
till 1 741 patienter med solida tumörer
eller hematologiska maligniteter och
som utvärderats för eventuell medver­
kan i kliniska studier på fyra sjukhus.
Av de tillfrågade patienterna besvarade
58% enkäten. 213 av dessa hade
bedömts uppfylla inklusionskriterierna
för en studie men ändå avböjt
medverkan.
93 (44%) av dessa kom inte ens ihåg
att deras läkare hade diskuterat den
kliniska prövningen med dem. De som
hade avböjt medverkan ombads välja
från en lista över möjliga skäl som
påverkat deras beslut:
Tabell 1
Skäl
Mest viktigt
Möjliga biverkningar
50%
20%
Randomisering
44%
18%
Tid
32%
12%
Överväldigad
32%
12%
Kostnad
28%
12%
Annat
9%
8%
Läkaren rekommenderade att ej
delta
5%
5%
Oro över biverkningar och randomise­
ring var alltså de vanligaste orsakerna
till varför man avböjde medverkan i stu­
die. Samtidigt var kanske den mest
intressanta iakttagelsen att många
patienter som skulle ha kunnat inklude­
ras i en studie menade att de inte hade
informerats om studien av sin läkare.
Dr. Derek Raghavan från Cleveland
Clinic höll en intressant presentation
om svårigheter att inkludera patienter
från minoritetspopulationer i kliniska
prövningar i USA. Han menade att det
just nu råder en ”epidemi av icke-inklu­
dering” i kliniska prövningar och pre­
senterade siffror som sade att 30% av
alla cancerpatienter är tillgängliga för
medverkan i kliniska prövningar, men
att mindre än 3% verkligen inkluderas i
studier. Båda dessa siffror är förstås
oroande, men vad gäller att göra hela
populationen tillgänglig för studier är
ett problem. Vad gäller just denna fråga
framförde han Europa och faktiskt de
skandinaviska länderna som goda före­
dömen för USA. Ett stort problem i
USA är att andelen patienter som är till­
gängliga för och som inkluderas i
studier är ännu lägre än för landet som
helhet. Han menade att minoritetsgrup­
perna är lika villiga att delta i studier
som resten av befolkningen men av
olika anledningar mindre sannolikt blir
inkluderade. De minoriteter han tog
upp var svarta, spansktalande, indianer,
fattiga vita, gamla och övriga. Faktorer
som man misstänker kan vara bakom­
liggande är 1) generell misstänksamhet
mot det medicinska etablissemanget, 2)
brist på utbildning, 3) resursbrist (sjuk­
vårdsförsäkring, ekonomi, geografi,
familjestöd), 4) det medicinska etablis­
semangets struktur med ojämn distribu­
tion av läkare i landet och med avsak­
nad av kulturell diversitet bland läkarna
och 5) riktad reklam, till exempel
tobaksreklam riktad mot vissa minorite­
ter. Samma problem finns även i en del
länder i Europa med stora minoritets­
grupper av invandrare. Han menade
också att det inbyggt i inklusions- och
exklusionskriterier i studieprotokoll
ofta redan finns inbyggda barriärer som
försvårar för vissa minoritetsgrupper
att bli inkluderade i studier. Till exempel
har den svarta befolkningen i USA
högre grad av dödlighet än den övriga
och dessutom har vissa minoritets­
grupper en annan grundflora av comorbiditeter som kan påverka huruvida
man kan inkluderas i en studie eller ej.
Han avslutade med att säga att man kan
behöva tänka i nya banor när man
designar studieprotokoll och dessutom
att en förbättrad sjukvård i stort natur­
ligtvis även kommer att förbättra möj­
ligheten för cancerpatienter att få till­
gång till kliniska prövningar.
Dr. J Philip Kuebler från Columbus
Oncology Associates hade siffror som
visade att endast 30–40% av alla
onkologer i USA inkluderar patienter i
kliniska prövningar och att 40% av alla
onkologistudier misslyckas med att nå
sina inklusionsmål. Tiden det tar att
starta en klinisk prövning är omvänt
proportionell till oddsen för att studien
skall nå inklusionsmålen. I USA verkar
det vara speciellt viktigt att de stora
cancerklinikerna når ut till de onkolo­
ger, ”community oncologists”, som
jobbar i mindre och ibland avlägsna
enheter för att antingen få dem att gå
med i studierna eller att remittera
patienter till de större sjukhusen. Detta
är en situation som inte känns helt
avlägsen för även ett land som Sverige.
Dr. Hyman Bernard Muss från Univer­
sity of North Carolina at Chapel Hill
höll en presentation om äldre patienter
och kliniska prövningar. Han hade data
från studien CALGB9670 som visade
att äldre patienter inte erbjuds att gå
med i studier i samma utsträckning som
yngre. I denna studie hade samma
läkare på samma sjukhus uppvisat föl­
jande mönster vad gällde att erbjuda
patienter att gå med i studien:
Tabell 2
<65 år
(Median 50)
>65 år
(Median 77)
Tillfrågad om att gå
med i studien
51%
35%
Tillfrågad och
sedan accepterat
att gå med i studien
56%
50%
Dr. Muss menade att man kunnat visa
att patientens ålder helt klart var den
enda oberoende ”riskfaktorn” bland
många (existerande co-morbiditeter, ras,
utbildning, ekonomi, med mera) man
studerat för att inte bli tillfrågad om att
gå med i studien. Om det visar sig att
det finns en bias redan från början i
form av ålder, rörande vem som blir till­
frågad om att vara med i en studie eller
ej, kan det ju få konsekvenser vad gäller
inklusion i onkologiska studier i de länder
i världen som har en snabbt ökande
population av äldre. Han sade också
den största orsaken till varför läkaren
tvekar om att tillfråga en patient om
medverkan i en studie eller ej visat sig
vara läkarens oro för möjliga toxiciteter.
Med tanke på den snabbt åldrande
befolkningen och att 60% av all cancer
drabbar människor >65 år kan dessa
saker utgöra barriärer för inklusion av
äldre patienter i kliniska cancerprövningar
(se tabell 3).
TABELL 3 Fas II/III-debatten
lever vidare
Acceptera H0
Avfärda H0
H0 sant
H0 ej sant
Ja
Nej
(typ II-fel)
Nej
(typ I-fel)
Ja
Dr. Mark J. Ratain, från the University
of Chicago, Chicago, IL, och Dr. Richard
Simon, National Cancer Institute,
Washington, skrev jag om i förra årets
ASCO-rapport efter en ”extended
education session” kallad ”Advanced
73
concepts in clinical trial design and
methodology”. Denna session, med
exakt samma titel, återfanns även i årets
ASCO-schema. En skillnad från förra
året var att de båda föredragshållarna
denna gång i något ironiska och raljanta
ordalag kritiserade varandras olika
idéer om randomiserade fas II studier vs
fas III studie. Dr. Simon hävdade att
några av hans viktigare teser redan
bevisats när dr. Ratain lekte i sandlådan, och dr. Ratain svarade med att
kalla den förres modeller för föråldrade
och i princip oanvändbara, sannolikt
något irriterad över det faktum att
dr. Simon lämnade sin titel ”New designs
for phase III clinical trials” och i stället
valde att diskutera fas II studier, det
ämne som dr. Ratain skulle diskutera
direkt efteråt.
Dr. Simon menade att en fas III studie
framför allt 1) skall avfärda en nollhypotes (H0) och 2) ge praktisk erfaren­
het av ett preparat. En fas II studie skall
studera saker som om läkemedlet har
effekt på sitt målprotein, om prediktiva
biomarkörer kan bestämmas för att
identifiera patienter, att just identifiera
rätt patienter samt om läkemedlet har
tillräcklig effekt för att rättfärdiga fort­
satta studier i fas III.
De flesta fas II studier är antingen så
kallade enkelarmad adaptiv 2-stegsstudier, enkelarmade studier med speci­
fik historisk kontrollgrupp, eller rando­
miserad studie med kontrollgrup. De
studier där man använder sig av histo­
risk kontroll har generellt svårt att
kunna evaluera stabil sjukdom (SD)
därför att diagnos, prognos med mera
har varierat mycket över tid.
Vidare hävdade han att man sedan
länge vet att randomiserade fas II stu­
dier kräver fyra gånger så många pati­e­
nter som enkelarmade studier om man
inte söker riktigt stora effektskillnader.
Han menade också att inklusionen i
dessa studier tar väldigt mycket längre
tid, att ett reducerat antal nya substan­
ser därför kan screenas under en viss tid
och att det efter en randomiserad fas II
studie blir svårt att inkludera patienter
till en efterföljande, randomiserad fas
III studie. Dr. Simon tyckte dock att
man borde kunna ta fram nya designer
av fas II studier, gärna med element av
Bayesisk statistik eller med så kallad
”selection design”, där man randomiserar
flera nya terapier mot varandra utan
kontrollarm och utan klassisk statistik.
74
Man väljer sedan terapin i den arm som
utfaller bäst för fortsatta studier i fas
III. Dock hävdade han med emfas att
det inte är någon effektiv strategi att
göra väldigt stora fas II studier med fas
III-endpoints.
Dr. Ratain menade å sin sida att det
nu börjar komma rekommendationer
för fas II-designer (Seymour et al, Clin
Cancer Research 16;1764-1769, 2010)
från National Cancer Institute Investi­
gational Drug Steering Committee
(IDSC), och att dessa fokuserar på ran­
domisering av fas II studier, även om
dessa rekommendationer säger att
enkelarmade fas II studier ibland kan
vara att föredra. Detta var alltså kärn­
punkten i denna något infekterade
debatt, och dr. Ratain hävdade dess­
utom att det var helt fel och en gammal
missuppfattning att randomiserade fas
II studier skulle kräva fyra gånger så
många patienter som icke-randomise­
rade enkelarmsstudier. Man kan helt
enkelt inte heller testa samma hypoteser
i dessa båda typer av fas II studier: I en
enkelarmad studie testar man bara sin
nollhypotes och INTE sin alternativa
hypotes, vilket man ju gör per automa­
tik i en randomiserad studie. Rejektion
av H0 i till exempel en optimal 2-stegs­
studie bevisar inte den alternativa hypo­
tesen, och just därför fallerar så många
fas III studier efter enkelarmade
fas II studier!
Han föreslog dessutom kontinuerlig
mätning av förändring av tumörstorlek
som alternativ ny endpoint i fas II för
att utvärdera antitumorell aktivitet, och
en tidig förändring av tumörstorlek
efter åtta veckor som prediktor av effekt
i fas III.
Dr. Ian Tannock, Princess Margaret
Hospital, Toronto, hade under en annan
Educational Session också ett inlägg i
debatten om fas II eller fas III. Han
klargjorde de evidensnivåer man använ­
der sig av när man granskar studier:
1.Stora randomiserade studier eller
meta-analyser.
2.Små randomiserade studier.
3.Nutida kontroller.
4.Historiska kontroller.
5.Fallrapporter.
Han menade att alltför mycket resurser
slösas bort på icke-randomiserade stu­
dier. Han hade reviderat 100 lovande
fas II studier från ASCO 1994 och 1995
och funnit att endast 13 av dessa verkligen
hade lett till efterföljande fas III studie!
Vad gäller endpoints i fas III så menade
dr. Tannock att de enda två man bör
acceptera är totalöverlevnad (OS) eller
livskvalitet (QL)/symtom-kontroll –
ALLT annat i fas III är egentligen att se
som mer eller mindre bra surrogatend­
points som kan indikera effekt, men i så
fall ENDAST om OS eller QL/symtom­
kontroll också uppfylls.
Dr Tannock var även medförfat­
tare till en poster från samma sjukhus,
men med dr. Vincent C Tam som första
författare. Den intressanta iakttagel­
sen i den postern var att trots att man
har att göra med den högsta graden
av evidensnivå, så mycket som 9% av
de fas III studier som presenterats på
ASCO 1989–2003 var opublicerade
fortfarande 6,5 år efter presentationen.
Av dessa opublicerade studier menade
man att 70% adresserat viktiga kliniska
frågor, att 59% av dem sannolikt skulle
haft påverkan på klinisk praxis efter
publicering, och att icke-publikation
av abstrakt dels bryter mot överens­
kommelsen mellan läkare-patient,
etiska nämnder och sponsorer, dels kan
påverka klinisk praxis negativt.
Hälsoekonomi:
Vad avgör vilken behandling
vi ger våra cancerpatienter?
Årets ASCO var – som vanligt – en lätt överväldigande
upplevelse, när det gäller antal deltagare, utbud av information, organisation och användarvänlighet. I denna delrapport
belyser jag aspekter som relaterar till ekonomiska/hälso­
ekonomiska faktorer som kan påverka hur en ny terapi
Nils Wilking
Docent, specialist i kirurgi och
onkologi, Onkologmottagningen,
Christinakliniken, Sophiahemmet i
Stockholm
(med fokus på läkemedel) når fram till en patient i Sverige
eller Norge.
Allt som sägs på ASCO är givetvis inte
den definitiva sanningen och framför
allt gäller det att sätta in informationen
i ett större sammanhang, som innefattar
allt från identifiering av ”targets”,
utveckling från laboratorienivå till god­
kännande, men mest den komplexa pro­
cessen i att integrera ett nytt läkemedel i
sjukvårdsprocessen.
Vid årets ASCO fanns relativt stort
fokus på hälsoekonomiska frågor. En
orsak är självfallet att kostnaderna för
sjukvård i USA stiger kraftigt och att
läkemedel utgör en stor del av denna
kostnadsökning. Den nyligen beslutade
sjukvårdsreformen spelar också självfal­
let in och president Obamas beslut om
att inrätta ett institut för ”Comparative
studies” (https://www.ecri.org/CE) upp­
backat med 1 100 miljoner USD.
Bakgrund
Allt som presenteras på ASCO når inte
ut till en svensk cancervård.
Vilka faktorer spelar då in för vad
som når våra patienter? Ett skäl kan
vara att det inte finns kompetent perso­
nal som kan ge terapi, vilket bland
annat illustrerades från Australien
(#6104). I denna studie från Australien
fann man att enbart 19% av cancer­­patienter erhöll kemoterapi jämfört med
den rekommenderade nivån på 50%. En
förklaring var en uttalad brist på onko­
loger i Australien. I Sverige och Norge
befinner vi oss inte i samma läge, men
självfallet kan en brist på specialister i
framtiden innebära att patienter blir
underbehandlade.
En annan viktig faktor är självfallet
att mycket av det som presenteras är i
tidig utvecklingsfas och att en hel del
läkemedel inte når fram till ett godkän­
nande och tyvärr når inte data från
abstrakt fram till publikation. Ett par
abstrakt visade på ett betydande bortfall
när det gäller publikationer (#6029).
I en genomgång fann man att cirka
25% av de vid ASCO presenterade fas
III studierna inte hade blivit publicerade
ännu mer än fem år efter presentationen
vid ASCO. Författarna ansåg att denna
underlåtenhet att publicera bröt mot
grundläggande etiska regler (#6116).
I denna undersökning fann man att en
tredjedel av vid ASCO presenterade
kolorektalcancerstudier senare inte
publicerades. En annan notabel avvi­
kelse är att primär målsättning föränd­
ras mellan studiestart och avrapporte­
ring (#6031).
I studien beskrevs sambandet mellan
primär målsättning när en studie
75
registrerades och när den slutligen
publicerades. Man fann att 17% av stu­
dierna rapporterade en annan primär
målsättning vid publikation än vid
registrering. Vad beror detta på? Den
vanligaste förklaringen är att till exem­
pel ett läkemedel i konfirmerande stu­
dier blev negativa, eller oväntad toxici­
tet dök upp. Det kan också vara så att
läkemedlet i fråga blev godkänt, men
inte den potentiella indikation som ett
ASCO-abstrakt beskriver.
ASCO är en USA-fokuserad
kongress och ekonomiska faktorer
fokuserar på USA
Det är viktigt att inse att den amerikan­
ska onkologin till mycket stor del base­
ras på ett stort antal små, medelstora
enheter där enskilda onkologer (medical
oncologists) arbetar som egenföreta­
gare. En stor del av deras patienter har
en sjukförsäkring som täcker deras
vård, eller så tillhör patienterna Medi­
care, det federala systemet som betalar
för sjukvård för pensionerade.
En viktig faktor i detta system är att
de privat försäkrade patienterna kan
behandlas baserat på till exempel data
från ett abstrakt på ASCO, och det är
svårt för försäkringsbolaget att argu­
mentera, även om ett preparat inte är/
har blivit godkänt på en viss indikation.
Det finns alltså, på samma sätt som i
Sverige, en fri förskrivningsrätt. En
annan faktor att väga in i detta är att en
stor del, för många långt över 50%, av
inkomsterna är relaterade till intäkter
(mellanskillnaden mellan vad läkaren
betalar för inköp av ett läkemedel och
vad som sedan kan debiteras till försäk­
ringsbolaget) av så kallade sjukhusläke­
medel, det vill säga det som ges som
infusion i dagvård och så vidare. Det
”missgynnar” oral terapi, eftersom man
inom detta område inte kan få samma
extraintäkter. Medicare har skärpt reg­
lerna, och denna ”extra” intäkt är drama­
tiskt mindre för Medicare-patienterna.
Det har i sin tur lett till att många
Medicare-patienter haft svårt att finna
vårdgivare. Till detta kommer att kring­
specialiteter, såsom radiologi och patologi,
är organiserade enligt samma principer
och att det även inom dessa områden finns
incitament som inte gynnar någon annan
än läkaren själv eller det egna bolaget.
Andra kostnadsdrivande aspekter,
för den amerikanska onkologin, är
76
att läkemedelspriserna är högre i USA
(12–15%), att läkare har högre inkomst,
att det finns ett stort (över) utbud på
diagnostik, samt att man bedriver mycket
”defensiv medicin”, för att om möjligt
förhindra skadestånd (trots detta försör­
jer sig ett mycket stort antal advokater i
USA på att leta upp ”mal practice” och
att driva rättsprocesser).
Allt detta sammantaget bäddar för en
vård av hög kvalitet, men med mycket
överbyggnad och till en mycket hög kost­
nad. Med stigande kostnader för cancer­
vård, har många cancer­­patienter i USA
fått allt svårare att betala för sin vård.
Detta gäller inte enbart de som saknar
sjukförsäkring, utan även många med
försäkring har svårt att bära de egenav­
gifter som finns förutom själva försäk­
ringspremien. Att diskutera kostnaderna
för cancerbehandling med patienten har
därför kommit i fokus (Educational
Book; EB sid 44–48). För att komma till
rätta med de skenande kostnaderna för­
söker man nu knyta ihop den slutna vår­
den, och dess DRG system och eventu­
ella återinläggningar, med den öppna
vården för att få till stånd ett pris för
hela vårdkedjan (”bundling”).
En viktig faktor i vägen från labora­
toriet till patienten är självfallet också
vilka studier som genomförs och hur/av
vem de presenteras. Baserat på de ovan
givna förutsättningarna för den ameri­
kanska onkologin är det naturligt att
man från myndigheter och betalare satt
extra fokus på dem som bär fram bud­
skapet och deras relation till läkemedels­
industrin. Ett speciellt kapitel i EB ägna­
des åt dessa frågor kring ”conflict of
interest” COI; jävsrelationer (EB sid
113–116). Man påpekar att alla samar­
beten med läkemedelsindustri/teknikindustri inte är av ondo. Det är i många
fall i utvecklingen av nya medicinsk-tek­
niska produkter, som ett samarbete har
en helt avgörande betydelse. Den
enskilde läkare arbetar då tätt tillsam­
mans med företag och läkaren investerar
egen tid och ibland egna pengar i en
komplex utvecklingsprocess som löper
mellan lab och patient i upprepade turer.
Den COI som man upplever innebär
störst risk är när akademiska företrädare
framför ett budskap som är producerat
av industrin, och där den akademiska
företrädaren haft mycket ringa möjlighet
att påverka budskapet. Andra COIs kan
vara mer banala, till exempel att vi alla
har en eller flera pennor i våra fickor
med olika läkemedelsnamn och så vidare.
Denna typ av påverkan har sannolikt
relativt liten effekt på våra förskrivningsmönster men man rekommenderar nu
från LIFs motsvarighet i USA, PhRMA,
att i stort sett alla dessa marknadsred­
skap ska bort. Den amerikanska miljön
har ju också, sedan många år, haft ett
striktare regelverk kring sponsring av
kongressresor och så vidare, än vad vi
har i vår del av världen; också självklart
en reflektion av en tydligare koppling
mellan industrin och enskilda läkare
enligt ovan. Vi kan nog i Europa räkna
med att den mer strikta hållningen man ser
i USA kring COIs, kommer att föras över
till oss. Vi som hittills har haft en relativt
”avslappnad” attityd till dessa frågor.
Vi ser en utveckling i Europa som
går mot att mer inflytande ligger hos
sjukvårdshuvudmän och att det baseras
på hälsoekonomiska analyser. Den
utvecklingen kommer att fortsätta, vare
sig vi läkare anser den är bra, eller inte.
Professionens bidrag måste då bli att se
till att det medicinska underlaget för
beslut är så korrekt som möjligt och att
riktlinjer är nationella och i samklang
med omvärlden, och att de tillämpas på
ett likformigt sätt.
Allt nog, den amerikanska onkologin
när den är som bäst är exempel på en
mycket högkvalitativ sjukvård, med en
tillgänglighet och kompetens, samt en
kontinuitet som ligger – i många fall –
långt över det vi och våra patienter är
vana vid. Men det kostar. Vi vet att USA
spenderar mer än dubbelt så stor andel
av sin BNP på sjukvård, jämfört med
vad vi gör i Norden, där i och för sig
Sverige och Norge också ligger högt
jämfört med många andra europeiska
länder (till exempel UK). Den andel av
de totala kostnaderna för hälso- och
sjukvård som i USA går till cancervård
är dock bara 5%, och detta är lägre än
till exempel i Sverige (7–8%) och andelen i USA har legat stabil under flera
decennier (www.comparatorreports.se).
Vi ser i den amerikanska debatten,
och då även speglat i ASCO, att det
finns stort fokus på skillnader i tillgång
på cancervård. I USA ligger fokus på
skillnader som relateras till etnicitet,
socioekonomiska faktorer och utbild­
ningsnivå. Det finns också en del data
som pekar på skillnader mellan stad och
landsbygd (EB sid 286–290; 357–363).
I våra länder har vi samma grundläggande problem med att lågutbildade
patienter, med låg inkomst och med
invandrarbakgrund har svårare att få en
god vård, men här har vi också att ta
ställning till att vi i Sverige har regiona­
liserad sjukvård med relativt stora skill­
nader i tillgång till vissa läkemedel. I vissa
fall kan dessa skillnader resultera i mindre
optimal vård, andra skillnader är mer
av ekonomisk natur, som gör att vissa
regioner betalar mer för samma behand­
lingsresultat än andra regioner. (Denna
typ av skillnader bör rimligen ses över
och kan lätt korrigeras).
Kostnader för cancer
Vid årets ASCO presenterades ett antal
studier, främst från den amerikanska
miljön kring kostnader för cancerbe­
handling. Man ser i dessa abstrakt att
man i USA fokuserar på att beskriva
kostnaderna för ett sjukdomstillstånd.
Detta görs ofta med ett begränsat tids­
perspektiv och nästan uteslutande inklu­
derande enbart direkta kostnader (det
vill säga kostnader för sluten och öppenvård, löner, diagnostik, läkemedel och
så vidare, men utan att ta med sjuk­
skrivning, och andra indirekta kostnader).
Man undviker även att göra analyser
där man relaterar kostnad till effekt
(cost-effectiveness) eller kostnad till
nytta (cost-utility). Bakgrunden till detta
är sannolikt den debatt som varit i anslutning till Obamas sjukvårdsreform.
I ett antal abstrakt vid årets ASCO
beskrivs olika cancertyper samt olika
terapistrategier. Jag har nedan samlat
några exempel. #6009 I en studie av
”Cost of illness” (fokus enbart på
direkta kostnader) för patienter med
metastatisk bröstcancer i USA beräknas
till cirka 37 000 USD per patient vilken
ligger väsentligen lägre än till exempel
svenska data från USA. Att observera är
att denna studie bygger på estimat och
inte någon journalgenomgång som till
exempel den aktuella studien från
Uppsala av Lindman och medarbetare.
#6055 I denna studie beräknades sjuk­
vårdskostnaderna i USA för bröstcan­
cerpatienter under första året efter diag­
nos. Man fann att den genomsnittliga
kostnaden var drygt 40 000 USD under
detta år. Ett område som kommit i fokus
när det gäller adjuvant hormonell bröst­
cancerbehandling är den genetiska vari­
abilitet som finns när det gäller metabo­
lismen av tamoxifen samt hur metabo­
lismen påverkas av andra läkemedel.
I USA har det växt upp en hel ”testindu­
stri” kring detta i och med att man visat
att patienter med fungerande CYP 2D6,
nyckelenzymet när det gäller att bryta
ner inaktivt tamoxifen till den aktivaste
metaboliten endoxifen (N-desmethyl-4
OH-tamoxifen) är de som har klinisk
nytta av tamoxifen, medan de med
defekt CYP 2D6 har liten eller ingen
nytta av tamoxifen. Vi vet dessutom att
vissa SSRI-preparat och en del andra
läkemedel kan blockera CYP 2D6 och
därmed minska nyttan av den adjuvanta
hormonella behandlingen. Mycket talar
för att en stor del av den effektskillnad
man ser när man jämför aromatashämmare mot tamoxifen förklaras av en
relativt stor andel av patienterna inte
adekvat metaboliserar tamoxifen.
#6010 I detta abstrakt beräknades kost­
naden för att testa CYP2D6 hos patien­
ter och därefter behandla de patienter
som har fungerande CYP2D6 med tam­
oxifen och reservera aromatashämmare
för de patienter som har störd CYP 2D6
funktion. Man fann att en sådan stra­
tegi var kostnadseffektivare än att
enbart behandla alla med tamoxifen
eller med aromatashämmare. Självklart
kommer denna kalkyl att påverkas av
att alla aromatashämmarna går av
patent inom ett till två år.
#6011 I denna studie från USA jäm­
förde man profylaktisk kirurgi hos
BRCA1/2 bärare mot kemoprevention/
ooforektomi samt mot uppföljning med
MR. Profylaktisk mastektomi var den
mest kostnadseffektiva strategin per
vunnet levnadsår framför allt på grund
av höga kostnader för MR. Hur denna
kalkyl ser ut i ett nordiskt perspektiv
kan ju diskuteras då kostnaderna för
MR är klart lägre än i USA. #6012 I
denna studie jämfördes olika strategier
för patienter med låg risk, icke metasta­
tisk prostatacancer. I jämförelsen ingick
radikal prostatektomi, brachyterapi,
”active surveillance; AS” och IMRT. AS
befanns vara den mest kostnadseffektiva
strategin. #6037 Denna studie evalue­
rade kostnadseffektiviteten mellan lapa­
tinib + capecitabine vs capecitabine
ensamt och fann att QALY kostnaden
översteg den gräns som NICE vanligen
accepterar, det vill säga 30 000 pund.
Däremot var strategin med lapatinib+
capecitabine mer kostnadseffektiv än att
ge kombinationen trastuzumab+
capecitabine vid progress hos HER2patienter med progress under första­
linjes trastruzumab + kemoterapi.
Av avgörande betydelse är självfallet
att man har kontroll på kostnaderna,
men även har detaljinformation om
effekter och bieffekter av given behand­
ling, samt också har mått på de behand­
lade patienternas livskvalitet. Man vill
inom hälsoekonomin ha en uppfattning
om det ”globala” hälsoläget hos en
patient. För att få detta finns ett antal
instrument (till exempel EQ5D, TTO,
Time Trade Off). Dessa instrument skil­
jer sig en del från de instrument vi som
onkologer ofta arbetar med (till exem­
pel EORTC QLQ C-30). Vi vet från
tidigare studier att många bröstcancer­
patienter, som är ”botade”, har god
livskvalitet som hos äldre snarast ligger
över normalbefolkningens livskvalitet
(www.comparatorreports.se). Liknande
studier rapporterades på årets ASCO
för kolorektalcancerpatienter. (#9035).
Ett annat intressant fynd beskrevs i
(#6115). I denna studie från Tyskland
fann man att män med lokaliserad pro­
statacancer hade en bättre överlevnad
än normalpopulationen. Orsaken till
denna överlevnadsfördel kan vara att de
män som genomgår PSA-screening gene­
rellt har en bättre hälsa än normalbefolkningen.
Regulatoriska aspekter
De hälsoekonomiska analyser som görs i
Europa hos till exempel National Inststi­
tute of Clinical Excellence (NICE), Scot­
tish Medical Consortium (SMC), TLV
och SBU i Sverige och Kunskapssentret i
Norge, bygger ofta på att inte bara ange
kostnaden för förlängd överlevnad, utan
också kvalitetsjustera denna överlev­
nadsvinst för att på så vis få fram kost­
naden för ett kvalitetsjusterat levnadsår
(QALY). I Europa förs en debatt kring
vilka kostnader per QUALY som ska
anses vara acceptabla (30 000 pund/
QALY i UK; 450 000 NOK/QALY i
Norge och så vidare). Denna debatt har
väckt en hel del upprördhet i USA, och
där har man istället, som nämnts tidi­
gare, lagt fokus på Comparative Effecti­
veness (EB sid 211–216). Detta innebär
att man jämför vilken terapi/strategi som
är den bästa, men utan att direkt beröra
kostnadsaspekten, eller ange vad till
exempel ett QALY maximalt får kosta.
77
Det finns i dag ett tydligt regelverk för
hur industrin ska utveckla nya läkeme­
del, för att kunna få dessa godkända av
FDA och EMA. Det finns också möjlig­
heter att få ett i USA så kallat ”Accele­
rated Approval; AA” (liknande möjlig­
heter finns nu även i Europa). Man kan
då få ett villkorat godkännande, baserat
på en relativt begränsad dokumenta­
tion. Villkoret är att sedan följa en
utvecklingsplan och generera mer kli­
nisk dokumentation och därefter söka
få ett permanent godkännande (full
approval; FA).
#6065 I denna studie undersökte
man dels hur många läkemedel som fick
FA, samt tidsintervallet mellan AA och
FA. Av 23 läkemedel som fick AA kom
19 att senare få FA. Man fann att tidsin­
tervallet mellan AA och FA var tre till
fyra år.
När läkemedlet är godkänt av FDA
eller EMA har man vägt in kvalitet,
effekt och toxicitet, men inte pris och
vanligen inte livskvalitet. Ska sedan
dessa läkemedel omfattas av de olika
ländernas läkemedelsförmån (via staten/
landsting eller någon form av försäk­
ringslösning), så krävs det nuförtiden i
allt fler länder att det finns data som
visar att priset står i proportion till
effekt. Man mäter då effekt ofta som
kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår,
QALY. I denna hälsoekonomiska
utvärdering (Health Technology Assess­
ment; HTA) vägs pris och livskvalitet in
i relation till effekt och toxicitet. I vissa
länder, som till exempel Sverige, relate­
ras pris till hela samhällsperspektivet
(TLV), men i vissa länder (till exempel
UK, Skottland) ligger fokus enbart på
kostnaderna för hälso- och sjukvården.
I dessa värderingar kan utfallet bli svårt
att förutsäga och de ekonomiska förut­
sättningarna skiljer stort mellan län­
derna i Europa.
Trender
Att behandla rätt patienter är centralt
inom onkologin. Med den utveckling vi
sett med nya målinriktade läkemedel,
blir det av yttersta vikt att identifiera
rätt patienter för behandling. Detta kan
gälla korrekt karakterisering av patien­
ter för till exempel hormonell behand­
ling vid bröstcancer och HER2 terapi.
Detta belystes av Jonas Bergh och hans
grupp (#1009) men även av andra
78
internationella grupper (#1007; #1008,
EB sid 108–112).
När ett nytt läkemedel introduceras
är det svårt att veta hur den långsiktiga
risk-nytta profilen kommer att se ut.
Därför kan det vara svårt för beslutsfat­
tare att avsätta budget och för kliniker
att förutse användningen. I dag baseras
rekommendationer för nya läkemedel
på data från kliniska studier, som extra­
poleras till längre tids användning.
Beslutsfattare uttrycker ofta osäkerhet
kring verklig användning och framtida
potential av nya läkemedel.
Ett annat område där det kan vara
svårt att räkna på kostnadseffektivitet
är inom området prevention. Vi vet att
vi genom vaccinationer mot hepatit och
HPV kan förebygga lever- (EB 26–30)
och livmoderhalscancer, men samtidigt
vet vi inte om vi i framtiden kanske
kommer att kunna utveckla mycket
effektiva läkemedel, det vill säga att
denna prevention blir överflödig. Detta
är en problematik som bland andra SBU
belyser i sin utvärdering av HPV-vacci­
ner. Problemet, som också SBU står
inför, är att det är svårt att förutsäga
framtida effekter. Ett exempel är vacci­
nationer mot HPV som prevention för
livmoderhalscancer. Det är svårt att för­
utse den totala framtida riskreduktio­
nen, eftersom det är flera faktorer att ta
hänsyn till, förutom själva vaccinatio­
nen. Ett annat problem ur globalt per­
spektiv är självfallet att de länder som
har störst behov av hepatit och HPVprevention, också tillhör de länder som
har minst resurser både för prevention,
men också för cancervård.
Ett nytt cancerläkemedel introduce­
ras ofta på en liten grupp patienter med
allvarlig sjukdom. Senare breddas ofta
indikationen till större patientgrupper,
och ibland till och med som förebyg­
gande behandling. Kostnadseffekten är
ofta låg i det första skedet, men ökar ju
större patientpopulationen blir. Det är
därför viktigt att förstå att nya innova­
tiva cancerläkemedel kan ha låg kost­
nadseffekt i början och de långsiktiga
ekonomiska effekterna kan vara svåra
att förutse.
Alternativa prismodeller
Det är viktigt att ha ett långsiktigt
perspektiv på kostnadseffekt ana­
lyser. Kostnaden kan vara hög vid
introduktionen, men när patentet går ut
kommer kostnaden att sjunka drastiskt.
Introduktionen av ett nytt cancerläke­
medel innebär också ett visst mått av
risk för huvudmannen. Under senare
år har nya alternativa prismodeller
aktualiserats vid introduktion av nya
läkemedel. En metod som diskuteras
baseras på en riskdelningsprincip mellan
huvudmannen och läkemedelsföreta­
get. Läkemedelsföretaget analyserar
kostnadseffekten av läkemedlet och
huvudmannen ser till att det finns bud­
getmedel för förskrivning. På detta sätt
delar huvudmannen och tillverkaren
den ekonomiska risken. Visar läkemed­
let inte den kostnadseffektivitet som
förväntats, sjunker priset. I Europa har
ett antal länder infört olika program
för att underlätta introduktionen av
nya läkemedel genom att till exempel
introducera så kallad ”risk sharing”,
det vill säga att man betalar utifrån
erhållen effekt, men inte för kostnaden
för behandling av patienter som inte
uppnår ett givet terapimål. Ett annat
alternativ till att minska kostnaderna
kan vara att införa ett tak för kostnaden
av att behandla en patient alternativt ett
årligt kostnadstak.
#6050, I denna studie undersöktes
förekomsten av så kallad ”risk sharing”
program i England, Skottland, Frank­
rike, Tyskland, Nederländerna, Finland,
Sverige, Australien, Nya Zeeland och
Canada. Man fann att två tredjedelar av
dessa länder hade något eller flera ”risk
sharing” program pågående och att
dessa program gav en bättre och tidi­
gare tillgång till nya läkemedel.
Sammanfattningsvis så gav årets
ASCO en bred belysning på problem
kring sjukvårdskostnader, vårdstruktu­
rer och hur innovationer når ut till
behövande cancerpatienter. Det är själv­
fallet av vikt att sätta in det som presen­
teras i allmänhet har amerikanskt per­
spektiv. Med detta förbehåll gav årets
ASCO, som vanligt, mycket att ta till sig
och reflektera över.
För mer information om ämnet se:
www.comparatorreports.se samt Tema­
nummer i Läkartidningen 20/4 2010.
Produktion: Narva/Mix PR Tryck: Åtta45, Solna
Projektledare: Bengtåke Wahlberg, Novartis, Sverige AB
Textredigering: Barbro Gustafsson Foto: Marshall Photography, Chicago
79
För mer information eller ytterligare exemplar av rapporten,
kontakta Bengtåke Wahlberg på telefon 08-732 32 00
Beställning kan också ske på www.novartis.se
Samtliga artiklar har faktagranskats av respektive författare.
Novartis reserverar sig för eventuella faktafel i texterna.