1. No category

Syrgas vid misstänkt
akut hjärtinfarkt
SWEDEHEART
Uppstartsmöte
Augusti 2013
Robin Hofmann
VO Kardiologi
Södersjukhuset
Syrgas
vid misstänkt akut hjärtinfarkt:
Vän
eller
fiende?
Agenda
• Historisk bakgrund
• Vetenskapsläge
• Studieupplägg
• Praktiskt genomförande
• Resultat från pilotstudien
• Dagens status
Vad säger dagens
rekommendationer?
American Heart Association (AHA) och European Society of
Cardiology (ESC):
Ge syrgas vid akut koronart syndrom:
• Klass I, B :
För att korrigera syredesaturation
(syremättnad < 90%)
• Klass IIa, C : ≥ 90% ?? Olika budskap från ESC/AHA/ACC i senaste
NSTEMI/STEMI/PCI guidelines
Level of evidence C
Hypotesen bakom användning av syrgas
Ökad leverans av syrgas till ischemiska områden
→ Minskad infarktstorlek
Genom begränsning av infarktstorlek
↓ risken för utveckling av hjärtsvikt och arytmier
vilket i sin tur förbättrar prognosen
Vetenskap bakom hypotesen
talande för syrgas
Hund, n=15
• total ocklusion av kranskärlet (LAD)
•21%, 40% och 100% O₂
Med 40% syrgasbehandling kunde infarktutbredningen begränsas mätt med:
• Histologiska markörer
• EKG-förändringar
• Biokemiska markörer (CK)
Vetenskap bakom hypotesen
talande för syrgas
Mindre djur och humanstudier med hög oxygenflöde (FI O₂ 0,4- >1) visade:
• 17 patienter med
anterior STEMI, 100% O₂
Minskad infarktutbredningen mätt med EKG-förändringar
(”prekordiell mapping”, mäter summationen av ST-höjning före/efter).
Vetenskap bakom hypotesen
talande för syrgas
Mindre djur och humanstudier med hög oxygenflöde (FI O ₂ 0,4- >1) visade:
• reducerad infarktstorlek
(35 hundar: 16 O ₂ vs 19 luft)
Med 100% syrgasbehandling kunde infarktutbredningen begränsas mätt med:
• Histologiska markörer (area at risk/infarct size -38%)
• EKO (LVEF, RWMS)
Syrgas kaskaden
Hyperbar Oxygenbehandling
“Oxygen kaskaden”
Hyperbar oxygen
(280kPa)
Normobar oxygen
(100kPa)
Luft (21kPa)
→ endast vid mycket höga syrgastryck ökar syretillgången i vävnad och cellerna
Vetenskap bakom hypotesen
talande för syrgas
• Hyperbar oxygen behandling:
• randomiserad multicenter studie, total 112 patienter med STEMI och trombolys
• hyperbar syrgasbehandling mot 40%/6l O₂ via mask
• ingen skillnad avseende mortalitet eller biomarkörer (CK)
• tendens till bättre LVEF (ej signifikant)
Vetenskap bakom hypotesen
talande för syrgas
• Reperfusion
med hyperoxemisk blod:
• prospektiv, randomiserad multicenter studie
• 269 pats med antingen ant STEMI eller stor inf STEMI
→ MACE, infarktstorlek, ST-segment resolution, RWMS: ingen skillnad
• post-hoc analys: ant STEMI med duration <6h bättre RWMS, ST-resolution
→ AMI-HOT 2: 301 pat (222 vs 79), minskad infarktstorlek mätt med SPECT (25%->18,5%)
Framtidsutsikt?
HIA 2020 ?
Framtidsutsikt?
Metaanalys av alla studier med hyperoxisk reperfusion visade:
• signifikant reducerad CBF
• ökad resistens i koronarkärlen
• signifikant minskning av koronar syrgaskonsumption
→ ogynsamt och potentiellt skadligt!
Misstänkta effekter talande emot syrgas
Stegrat blodtryck
Kenmure ACF, Br Med J 1968;4:360-4
Reduktion av
Koronara blodflödet (15-30%)
Cardiac output
Sukumalchantra Y, Am j Cardiol 1969; 24:838-852
Bourassa MG, AM J Cardiolo 1969;24:172-177
Kenmure ACF, Br Med J 1968;4:360-4
Ökad kärlstelhet
Resistensökning/vasokonstriktion med ca 20-40%
Sukumalchantra Y, Am j Cardiol 1969; 24:838-852
GanzW, Circulation 1972; 45:763-768
Kenmure ACF, Br Med J 1968;4:360-4
McNulty PH et al, am J Physiol Heart Circ 2005; 296:H854-861
→ Risk för ökad cardiac stroke work
→ Risk för ökad ischemi!
Misstänkta effekter talande emot syrgas
→ Hyperoxi
→Vasokonstriktion
→ Risk att underskatta kärldiameter vid PCI
Misstänkta effekter talande emot syrgas
Ökad kärlstelhet
Resistensökning/vasokonstriktion med ca 20-40%
Moradkhan R, Sinoway LI. Revisiting the Role of Oxygen Therapy in Cardiac Patients. Journal of the American College of
Cardiology 2010;56(13):1013-1016.
Ökad mängd fria syreradikaler (ROS)
Ökade reperfusionsskador
Ökad arytmi risk
(Zweier JL et al, Cardiovasc Res 2006;70:181-190)
Misstänkta effekter talande emot syrgas
Misstänkta mekanismer bakom vasokontriktionen av koronarkärlen vid hyperoxi:
• ↑ ROS leder till ↓kväveoxid (NO) som leder till ↑ vasokonstriktion
• ↓ intracellulärt ATP vilket leder till en öppning av ATP-känsliga kaliumkanaler
vilket leder till en hyperpolarisering av glatt muskulatur i kärlväggen med
vasokonstriktion som följd
(i stället för en vasodilatation som eg behövs vid hypoxi och ischemi)
Misstänkta effekter talande emot syrgas
Misstänkta mekanismer bakom vasokontriktion av koronarkärlen vid hyperoxi:
• Vasokonstriktion via aktivering av Ca-jonkanaler (L-typ) som finns i glatt muskulatur
• Ökat vaskulärt tonus via en ökad konvertering av AT I → AT II troligen på endotelets yta.
AT II kan i sin tur frigöra endotelin I vilket resulterar i en ökad vaskulärt tonus
• Ökat vaskulärt tonus via en ökad produktion av HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid )
(nedbrytningsprodukt av arakidonsyra via cytochrom P450)
Misstänkta effekter talande emot syrgas
Ischemi/post ischemisk myokard
→ ökad produktion och nivå av NO genom NO-synthase (NOS) beroende NO produktion
och NOS oberoende nitrit reduktion
→ vid oxidativ stress byter NOS från NO till produktion av fria syreradikaler (ROS)
→ leukocyt chemotaxis och inflammation
→ breakdown av cellväggar, ”white cell plugging” av kapillärer och tryckskador i vävnaden
pga svullnad.
Ökade reperfusionsskador
Ökad arytmi risk
COCHRANE review 2010
METAANALYS
Rawles/Wilson/Ukholkina
•
I T T analys: RR för död
2.88 (CI 0.88-9.39)
(baserat på totalt 337
patienter)
•
PP analys: RR för död
3.03 (CI 0.93-9.83)
(baserat på totalt 294
patienter)
COCHRANE-rapport 2010
Conclusion
The Cochrane Library 2010:6.:CD007160
COCHRANE-rapport 2010
Conclusion
”There is NO evidence from randomised controlled
trials to support the routine use of inhaled
oxygen in patients with acute myocardial
infarction”.
”A definitive randomised controlled trial is
urgently required given the mismatch between
trial evidence suggestive of possible harm from
routine oxygen use and recommendeations for
its use in clinical practice guidelines”.
The Cochrane Library 2010:6.:CD007160
Sammanfattning
INGEN vet om syrgas gör någon nytta,
är utan klinisk relevant effekt
eller till och med
kan skada patienten
med akut hjärtinfarkt och normal syresättning (≥90%)
En stor randomiserad studie är nödvändig!
Hur gör vi i praktiken?
Online frågeformulär till kardiologer, akutläkare, ambulanspersonal i England
524 svar (>100/grupp)
• 98,3% använder alltid syrgas (oberoende av pats saturation)
• 80% har lokala behandlingsrekommendationer
• 55% anser det säkert/sannolikt att O₂ signifikant reducerar mortaliteten
• 1,3% anser det möjligt att syrgas kan vara skadlig
• ingen skillnad mellan yrkesgrupper
Slutsatser
Svårt att genomföra studien:
• inga sponsorer
• avsaknad av infrastruktur
• svårt att motivera deltagare att undanhålla hälften av patienterna syrgas
Varför ska vi i Sverige göra denna studie??
SWEDEHEART
DETermination of the role of OXygen in Acute Myocardial Infarction
RRCT
Randomized, Registry based Clinical Trial
Randomisering och registrering direkt
i
SWEDEHEART
(liknande TASTE studien)
Hypotes
Superiority-analys:
"SYRGAS ÄR BÄTTRE ÄN LUFT"
(då aldrig undersökt vilket i princip omöjligtgör non-inferiority eller ekvivalens analys)
Two-tailed design för att kunna visa negativa effekter
??
X
Inklusionskriterier
Patienter kan inkluderas av både:
Ambulans
Akutmottagning
Exklusionskriterier
HIA: navet i systemet
• Klinik gemensam inloggning, ej personbunden
• Randomiseringen sker t ex på HIA i närheten av MOBIMED stationen
och/eller på akutmottagningen och/eller PCI labb. Fler stationer möjligt.
Ambulans eller Akuten -> HIA
Ambulansen identifierar lämplig patient
→ skickar EKG via mobimed till HIA enligt rutin
1. Signifikanta EKG förändringar föreligger
→ HIA ssk/läkare ringer upp
→ kontroll inklusion/exklusion
→ patient tillfrågas av ambulanspersonalen, CRF fylls i.
→ HIA randomiserar i SWEDEHEART och meddelar behandling och
randomiseringsnummer vilket noteras i CRF
2. EKG ej signifikant
→ Inklusion/randomisering kan ej genomföras
→ om stabil patient med sat≥90% → rekommendera ingen syrgas
→ till akuten → ny bedömning där, om fortfarande icke-signifikant EKG
ev inklusion efter positiv troponin resultat
Akutmottagningen
-> HIA
• Vid inklusion på
akutmottagningen finns DETO₂X
mappar på läkarexpeditionen.
• Läkare/SSK på
akutmottagningen tar kontakt
med HIA för randomisering
• CRF fylls i och medföljer
patienten, behandlingen
påbörjas direkt
• Om akutmottagningen inte
har Oxymasker tillhandahölls de
separat för studien
CRF
Randomisering 1
Randomisering 2
Förklarande text till alla rubriker
Randomisering 3
1. Inklusionskriteriarna
måste vara uppfyllda
(EKG och/eller Troponin)
3. Randomisering
2. Exklusionskriteriarna
får ej föreligga
Randomisering 4
Randomisering
• Efter randomisering finns patienten automatiskt i klinkens
SWEDEHEART lista (startsida skapas)
OBS vid STEMI på angiolab!
• Sedvanlig registrering hos alla AMI patienter
• På icke-AMI patienter önskas komplett registrering men
reducerad (”minimi”) registrering är möjligt
• SWEDEHEARTS regionmonitorer är behjälpliga vid problem
Behandling:
Interventionsgrupp
• 12 timmars (- minst 6h) behandling på Oxymask®. Kontroller utförs.
• Syremättnad mäts med pulsoximetri och värden avläses initialt vid
studiestart och vid ett (1) tillfälle vid studieavslut (timme 6-12).
• I övrigt får patienterna all sedvanlig behandling enligt Svenska och
internationella riktlinjer för behandling av akut koronart syndrom.
Behandling:
Interventionsgrupp
I ramen för DETO₂X – AMI studien kan Oxymask® beställas till reducerat pris:
ORDER/BESTÄLLNING skickas till [email protected] eller faxas till 08-631 08 40
Leveransadress
Fakturadress
Beställare
RSID
Art.nr
OM-1125-8P
Antal fp 0m
50 st.
Oxymask
Pris/fp
875: -/fp
Behandling:
Kontrollgrupp
• Ingen syrgasbehandling
• Undersökningen genomförs som en öppen randomiserad studie
• Saturation mäts och följs enligt klinikens rutiner
• Vid försämring / symtomförändring skall syremättnad ånyo mätas. Är
syremättnaden vid upprepade mätningar ≤ 90% tillförs syrgas enligt klinisk
rutin. Cross-over rapporteras på CRF, pat fortsätter i studien.
• I övrigt får patienterna all sedvanlig behandling enligt svenska och
internationella riktlinjer för behandling av akuta koronara syndrom
Registrering
• DETO2X markerade på startsidan
• En tärning markerar DETO2X patienter på klinikens ”worklist”
• Kontrollfråga:
Primär endpoint
Intention to treat
Total 1-års mortalitet
Sekundära endpoints
• MACE
• Predefinerade subgruppsanalyser:
AMI vs ej AMI
NSTEMI vs STEMI
Syresättning 90-94% vs 95-100%
Könsperspektivet
Subgrupper med Komorbiditet (KOL, diabetes, nedsatt njurfunktion)
• Hälsoekonomi
Substudier
• Bedömning av myokardfunktion och infarktutbredning med EKO,
hjärt-MR samt biomarkörer (SöS, HS, Linköping, Lund)
• Bedömning av koronart blodflöde och mikrovaskulär funktion med
angiografiska tekniker (CFR, IMR) (SöS)
• Smärtor (Lund +?)
•
Idéer och förslag?
Stöd
•
• Stiftelse för
Strategisk Forskning
• SWEDEHEART
Organisation
Initiativtagare:
Johan Herlitz, Leif Svensson
Projektledare:
Robin Hofmann
Rådgivare SWEDEHEART/UCR:
Tomas Jernberg, Bertil Lindahl, Stefan James, Ollie Östlund
Exekutiv grupp: Ovannämda + Nils Witt, David Erlinge
Styrgrupp: Nyckelpersoner samt 1 från varje sjukhus
Deltagande center
• Ansluten till SWEDEHEART för vård av AMI patienter
UCR ordnar inloggningar
• Sjukhus med och utan PCI verksamhet
• Hjälp med uppstart, ffa ambulans delen, kan erbjudas
• All undervisningsmaterial, fick-kort, affischer bl a
tillhandahålls
• Ersättning 500kr/inkluderad patient
Patientantal & Powerkalkyl
Beräknad på:
20% relativ skillnad och
1-årsmortalitet med aktuell behandling (O2) = 10%
Ca 3300 patienter med
misstänkt AMI/grupp
Total patientantal:
3300x2=6600
Deltagande regioner
för tillfället….
Göteborg
Stockholm (KS, HS, DS, St Göran, Norrtälje, SöS)
Uppsala, Enköping
Malmö/Lund, Trelleborg, Kristianstad, Ängelholm
Linköping, Norrköping, Motala
Örebro, Lindesberg, Karlskoga
Karlstad
Gävle
Jönköping, Värnamo
Växjö
Resultat pilotstudie SöS
• Drygt 130 patienter inkluderade i ambulans och på AKM
• 67% fick AMI diagnosen (53% NSTEMI, 47% STEMI)
• >90% övriga inkluderade pats fick akut hjärtdiagnos:
Angina, myokardit, typ 2 myokardskada pga klaffsjuka,
hjärtsvikt, kardiomyopati, förmaksflimmer
• 3 fall av crossover pga hypoxi (stora infarkter sent i förloppet)
→ hög risk patienter med betydande morbiditet och mortalitet
identifieras och kan enkelt följas i SWEDEHEART
• inga större logistiska problem
Dagens status
Antal randomiserade registreringar per center 20130826
Center
Antal registreringar
Stockholm SöS
129
Stockholm KS Huddinge
19
Stockholm Danderyd
29
Uppsala
27
Enköping
8
Linköping
10
Göteborg SU Sahlgrenska
8
Örebro
48
För mer information
www.deto2x.se
• Resurs/verksamhetschefsintyg
• Forskningsavtal
• Alla dokument, blanketter, FAQ
• Kontakt med studieledningen:
http://deto2x.se/kontakt/