2013-10-01
4th Nordic Conference on Abuse of Anabolic Androgenic Steroids,
and Anti-Doping Work (Stockholm, 26-27 September 2013)
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Preparat ur ett populärvetenskapligt
perspektiv
Mathias Hallberg, docent
Farmaceutiska fakulteten
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Kemi – att optimera substanser
Bild borttagen
i denna pdf
Bild borttagen
i denna pdf
1
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Anabola steroider – Samband mellan kemi och
farmakologi
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Ligander och receptorer
Ligander (ex steroider, signalsubstanser, läkemedel etc.)!
!
!
!
!
Receptor: En mottagarenhet som
tar emot en ligand, för att sedan
sända en signal vidare!
EFFEKT!
2
2013-10-01
Morfins receptor!
Mu-opioida receptorn!
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Bild borttagen
i denna pdf
Källa: Manglik et al., 2012 Nature, 485; 321-327
Strukturlikheter!
Morfin!
Buprenorfin!
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Kodein!
Metadon!
Petidin!
3
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Agonist och antagonist!
COOH
COOH
Effekt!!
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Små skillnader kan ge stora effekter
Bild borttagen
i denna pdf
4
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Metabolismen sker med hjälp av enzym
Enzym: Ett protein som bryter
ner eller bygger upp andra
substanser. T ex lipas,
aromatas och 5α-reduktas!
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Anabola steroider – hur verkar dessa substanser?
5
2013-10-01
”Vanliga receptor, tex
morfin, adrenalin m fl”
”Steroider har en
intracellulär effekt”FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
OH
Ligander
O
Effekt
Effekt
?
Cellkärnan
Proteins
DNA
mRNA
Receptor
?
Steroid
Sekundära budbärare
Receptor
Steroid/receptor
Androgena receptorer
559
|
624 706
|
870 919
|
| |
-COOH
H2NNTD
DBD
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
LBD
NTD: N-terminal domän
DBD: DNA-bindande domän
LBD: ligandbindande domän
Finns i hjärnan
Klonad 1988, förekommer som dimer
6
2013-10-01
Den androgena receptorns
ligandbindande domän (LBD)
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Bild borttagen
i denna pdf
Source: Söderholm et.al, 2005
Östrogen – liknande receptorer
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Strukturen för östrogenreceptorns
ligandbindningsställe
Bild borttagen
i denna pdf
Östrogen
7
2013-10-01
Androgena receptorns DNAbindande domän
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Del av
receptorn
Bild borttagen
i denna pdf
DNA
Source: Schaffer, PL et.al,
PNAS 2004, 101, 4758
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Modifiering av testosteron
Bild borttagen
i denna pdf
8
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Exempel på vanliga steroider
OH
OH
O
O
Testosteron
Nandrolon
OH
OH
N
O
Metandrostenolon
N
H
Stanozolol
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Testosteron vs. nandrolon - steroidmetabolism
ER
Testosteron
Nandrolon
OH
OH
Aromatas
Aromatas
OH
HO
Estradiol
O
O
5α-reduktas
5α-reduktas
OH
O
H
OH
AR
O
H
9
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
5α-reduktashämmare (läkemedel)
Finasterid (Proscar)
OH
O
Testosteron
för jämförelse
Dutasterid (Avodart)
Hämmar metabolismen via blockad av 5α-reductas (Irreversibelt)!
tastreid!
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Aromatasinhibitorer
OH
OH
Aromatas
P-450 enzym
O
HO
Testosteron
Inhibitorer:
(blockerar enzymet)
Estradiol
N
N
N
N
NC
N
N
CN
NC
Anastrozol
CN
Letrozol
10
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Modifiering av testosteron
Bild borttagen
i denna pdf
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
OH
OH
O
O
Testosteron
Nebido (i.m. injektion) Undestor (kapsel)
Esterform: testosteronundekanoat
Skydda
Metyltestosteron
11
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Östrogen
Skydda denna grupp
OH
OH
CH
HO
HO
Estradiol
Etinylestradiol
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Progesteronliknande substanser
OH
OH
CH
CH
O
Desogestrel
(Desolett®, Mercilon®,
Ceracette® m fl)
Levonorgestrel
(Trionetta®, Norlevo® mfl)
12
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Orala steroider – så kallad 17-alkylering
Undantag
Metyltestosteron
Stanozolol
Metandrostenolon
Oxandrolon
Methenolon
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Bild borttagen
i denna pdf
13
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Olika lipofila estrar?
Fördelar och nackdelar. Hur påverkas kroppen?
OH
O
OH
O
testosteronpropionat
testosterondekanoat
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Estrar – detta fall nandrolon
Bild borttagen
i denna pdf
Nandrolonfenylpropionat
Bild borttagen
i denna pdf
Nandrolondekanoat
Minto et al., 1997
(JPET 281:93–102)
14
2013-10-01
”Steroider kan även utöva
effekt via membranbundna
receptorer”
”Steroidernas
FARMACEUTISKA
intracellulära effekt”
FAKULTETEN
OH
OH
O
O
Effekt
Effekt
?
Cell nucleus
Proteins
DNA
mRNA
Receptor
?
Steroid
Sekundära budbärare
Receptor
Steroid/receptor
Anabola steroider
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
15
2013-10-01
FARMACEUTISKA
FAKULTETEN
Tack!
Mathias Hallberg, docent
Uppsala universitet
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap
Email: [email protected]
16