Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi
NUMMER 1 – 2012 | ÅRGÅNG 25 neurologi N NEUROLOGI • WFN för första gången i Afrika • Kongresstips PH ARMA NEU L RO 25 år 19 OGI BEROENDE • Glycinåterupptagshämmare vid alkoholberoende • Identifiering av riskkonsumenter • Hur behålls nykterheten? EPILEPSI • Autismspektrum och neurologi • EEG contra MR vid epilepsi • Mödrar sover sämre än fäderna ORIO • • • • • • • MOVEMENT DISORDERS Kortikal hypometabolism vid Parkinson Locus coeruleus och essentiell tremor PKAN - en lömsk och smygande sjukdom REM sleep behaviour disorder Koffein och Parkinson Långtidseffekt vid DBS Narkolepsi i barndomen 88 – 2012 Gertrud Hurler (1889–1965) föddes i Tyskland och tillbringade i landet hela sitt yrkesverksamma liv som en aktad och omtyckt kliniker inom pediatriken. Efter medicinstudierna i München fick hon sin specialistutbildning vid Hauner Children’s Hospital. Ett par år efter giftermål med Konrad gick flytten till Neuhausen och barnkliniken vid stadens sjukhus blev hon trogen i 45 år. Maken som var veterinär lyckades hon övertala till att läsa medicin och han blev också barnläkare. Gertrud Hurler tillskrivs vara den förste som kliniskt beskrev den svåra ärftliga inlagringsjukdom som senare uppkallades efter henne: Hurler’s syndrom (en form av mykopolysackaridos, MPS I). Sjukdomen karakteriseras bl.a. av retarderad tillväxt, som kan helt upphöra vid två års ålder. Det finns nu effektiva behandlingsmetoder, som positivt påverkar upplagringen i vävnader och organ, men tyvärr inte skelettet, barnen blir kortvuxna. Tidningen finns även på Internet: www.orionpharma.se/OPN N 19 MOVEMENT DISORDERS ARMA NEU 25 år OGI ORIO PH L RO NUMMER 1 – 2012 88 – 2012 Kortikal hypometabolism vid Parkinson med MCI .................................... 3 Ligger locus coeruleus dysfunktion bakom essentiell tremor? ................... 4 Neurodegeneration vid pantotenatkinas-ansamling ................................. 5 Upprepade DAT-Scan SPECT-undersökningar hos patienter med REM sleep behaviour disorder .......................................................... 6 Koffein vid Parkinsons sjukdom ...............................................................7 Läkemedelsutlösta parkinsonsymtom - erfarenheter från Frankrike .......... 8 Långtidseffekt av djupelektrodstimulering i nucleus subthalamicus vid Parkinsons sjukdom ..................................................... 9 Dystoni är också en sensorisk störning .................................................... 10 Narkolepsi med debut i barndomen ........................................................ 11 EPILEPSI Autismspektrumsjukdomar och neurologi ............................................... Hur väl överensstämmer EEG- och MR-fynd vid epilepsi? ........................ Antikroppsmedierad encefalit riktad mot NMDA-receptor ...................... Mödrar till epilepsibarn sover betydligt sämre än fäderna ....................... 12 13 16 16 BEROENDE Glycinåterupptagshämmare vid alkoholberoende ................................... 17 Olika metoder för att identifiera riskkonsumenter av alkohol .................. 18 Bästa förutsättningarna för fortsatt nykterhet ........................................ 19 NEUROLOGI Stort nordiskt deltagande när Världskongressen i neurologi för första gången hölls i Afrika ............................................................... 14 Kongresstips ........................................................................................... 20 25:e årgången med Orion Pharma NEUROLOGI För 25 år sedan satt Erland Bengtson och Bengt Sternebring på en balkong på Kolmårdens djurpark och diskuterade möjligheterna till en lättläst och informativ skrift om klinik och forskning inom området epilepsi och alkohol. neurologi Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 Telefax 08-623 64 80 E-post [email protected] Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharma.se/OPN REDAKTÖR Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Malmö Psykiatri Skåne ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund TRYCK AM-Tryck, Hässleholm, 2012 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Det blev en stapplande början till denna skrift som sedan dess utkommit varje år med 3 eller 4 nummer. Redaktionen: Bengt Sternebring, Lars Forsgren, Per Odin och Mårten Kyllerman Även om redaktionen inte är densamma som starten (utom redaktören själv) så har förändringen genom åren varit sparsam. Mårten Kyllerman kom med i redaktionen endast något år efter start, några år senare anslöt sig Lars Forsgren och för ett par år sedan knöts Per Odin till redaktionen. Det började med epilepsi och alkohol, tio år senare utvidgades neurologiområdet med Parkinsons sjukdom. Successivt har redaktionen tänjt på gränserna, vilket nu lett fram till att från och med i år kommer sidorubrikerna att bättre stämma överens 2 med tidskriftens inriktning: Parkinson breddas till Movement Disorders och då framför allt inriktning mot spasticitet, dystoni och tremor - förutom Parkinsons sjukdom. Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) Omslagsbild: Gertrud Hurler Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 MOVEMENT DISORDERS Kortikal hypometabolism vid Parkinson med MCI (mild cognitive impairment) Studien visar att den cerebrala metabolismen hos personer med Parkinsons sjukdom och normal kognition inte skiljer sig från densamma hos friska kontroller. Däremot hade personer med Parkinsons sjukdom och kognitiv svikt hypometabolism i flera främre och bakre hjärnområden. Pappatá S, Santangelo G, Aarsland D, et al. Mild cognitive impairment in drug-naïve patients with PD is associated with cerebral hypometabolism. Neurology 2011;26:1357-62 Kognitiva störningar vid Parkinsons sjukdom har blivit alltmer uppmärksammat under de senaste åren. Flera studier (bl.a. Elgh E et al, Eur J Neurol 2009;16:12781284) har visat att lätta kognitiva störningar finns hos cirka 30 % redan vid diagnostillfället. Dessa lätta kognitiva störningar benämns MCI (mild cognitive impairment). En forskargrupp i Italien har nyligen publicerat en studie där man undersöker blodflödet hos nydiagnostiserade personer med Parkinsons sjukdom för att se om de med MCI har karakteristiska blodflödesförändringar. Totalt 24 personer med Parkinsons sjukdom deltog, 12 med och 12 utan MCI. Dessutom deltog 12 friska kontroller. MCI definierades som prestation på neuropsykologiska test under 1,5 standardiserad normalavvikelse i minst en kognitiv domän. De kognitiva domäner som ingick var minne, visuospatial funktion samt uppmärksamhet/exekutiv funktion. Använda tester var minimentaltest (MMSE) och flera andra tester, där en del domäner undersöktes med mer än ett test. Blodflödet undersöktes i en PET/ CT-kamera med radioaktivt märkt fluorodeoxyglukos (FDG). Analys av blodflödet g jordes dels i förutbestämda områden (ROIs; regions of interest) och dels förutsättningslöst genom att jämföra blodflödet i enskilda voxlar i hela hjärnan mellan grupperna (SPM-analys). Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 Medelåldern var 64 år i båda grupperna (med och utan MCI) och 16 månader hade gått i genomsnitt sedan de motoriska symtomen debuterade. Grupperna skilde sig inte heller åt i könsfördelning och motorisk funktion. Inga deltagare hade påbörjat behandling för sin sjukdom. MCI gruppen presterade signifikant sämre på MMSE (25,9 vs 27,8) liksom på flertalet övriga neuropsykologiska tester. Friska kontroller var i genomsnitt två år yngre och hade en annan könsfördelning (mer kvinnor) än parkinsonpatienterna. Patienterna med MCI hade jämfört med friska kontroller en hypometabolism (minskat blodflöde) i följande områden av kortex: prefrontalt, parietalt, occipitala associationsområden. Dessutom sågs hypometabolism subkortikalt i striatum. Parkinsonpatienter utan MCI uppvisade inga signifikanta skillnader i blodflöde jämfört med friska kontroller. MCIgruppen hade jämfört med patienter med Parkinsons sjukdom utan MCI hypometabolism i striatum och delar av prefrontala och orbitofrontala kortex. Denna skillnad i patientgruppen sågs bara vid ROI-analys, inte vid voxel-analys. KOMMENTAR Studien visar att den cerebrala metabolismen hos personer med Parkinsons sjukdom och normal kognition inte skiljer sig från densamma hos friska kontroller. Däremot hade personer med Parkinsons sjukdom och kognitiv svikt hypometabolism i flera främre och bakre hjärnområden, jämfört med friska kontroller. Skillnaden i metabolism mellan parkinsonsjuka med och utan MCI var begränsad till striatum och frontala kortex. Patienter med parkinsondemens har också hypometabolism i bakre (parietalt och occipitalt) kortikala regioner. Att detta mönster redan förekommer hos nydiagnostiserade personer med Parkinsons sjukdom med MCI kan möjligen ses som en prediktor för kommande demensutveckling i gruppen. För att vara säker på detta behövs longitudinella studier och dessutom behöver de aktuella fyndens reproducerbarhet konfirmeras av nya större studier. LF 3 MOVEMENT DISORDERS Ligger locus coeruleus dysfunktion bakom essentiell tremor? Det är anmärkningsvärt att man fortfarande vet så lite kring patogenesen bakom en av de allra vanligaste rörelsestörningarna - essentiell tremor. De här presenterade artiklarna som bekriver ett nytt sätt att närma sig problemet med biokemisk teknik är välkomna. Shill HA, Adler CH, Beach TG, et al. Brain biochemistry in autopsied patients with essential tremor. Mov Disord 2012;27:113-7 De 2 aktuella artiklarna beskriver ett försök att komma närmare patogenesen bakom essentiell tremor. Essentiell tremor definieras som en postural och aktions- tremor, som huvudsakligen föreligger i händer men ofta också i andra kroppsdelar. Hittills har det varit väldigt svårt att fastlägga en bakomliggande patologi. En orsak till detta kan vara att det är flera olika sjukdomar som ryms inom definitionen. Nyligen föreslogs att det skulle finnas 2 typer av bakomliggande patologi; 1. Lewy bodies, huvudsakligen i locus coeruleus. 2. En cerebellär variant med förlust av purkinjeceller. Två senare studier har emellertid inte kunnat verifiera någon av dessa patologier. Därför är patologin bakom essentiell tremor fortfarande helt oklar. I den föreliggande artikeln av Shill et al. har författarna systematiskt jämfört biokemiska förändringar i hjärnan hos 23 patienter med essentiell tremor jämfört med 37 kontrollpatienter. Man har kvantifierat kemiska markörer för neurotransmission och nervcellsförlust i hjärnstam och cerebellum - markörer som kan ha en potentiell roll för tremor enligt teorier som hittills lagts fram. Man har analyserat tyrosinhydroxylas som är en markör för dopaminerga neuron och fann här ingen skillnad mellan essentiell tremor patienter och kontroll- 4 patienter. Detta är ett mycket starkt evidens mot att nigrostriatal dopaminerg degeneration skulle ligga bakom essentiell tremor, något som föreslagits sedan man hittat Lewy bodies i biopsier från hjärnstam och speciellt i locus coeruleus. En annan grund för denna hypotes är en ännu omstrid uppgift om att Parkinsons sjukdom skulle vara vanligare hos patienter med essentiell tremor. Shill och medarbetare fastställer vidare att dopamin-beta-hydroxylas är normal i locus coeruleus. Detta talar mot en tidigare hypotes kring att det skulle vara noradrenerg dysfuktion som skulle ligga bakom essentiell tremor. Vad man däremot kunnat fastställa är att parvalbumin, som är en markör för GABAerga neuron, är reducerad i locus coeruleus och i pons hos patienter med essentiell tremor. Locus coeruleus har ofta föreslagits spela en viktig roll i genesen bakom tremor och de aktuella resultaten talar för att en GABA-erg störning där skulle kunna vara inblandad. Detta skulle kunna ha sekundära konsekvenser för noradrenerga funktioner. Günther Deuschl har i en separat artikel kommenterat dessa fynd och han har även gjort vidare analyser av det presenterade materialet. Därvid kunde han fastställa att de låga parvalbuminvärdena huvudsakligen fanns hos patienter med “late-onset” essentiell tremor, däremot inte hos patienter med “early-onset” essentiell tremor. Så menar Deuschl att den GABA-erga störningen kan vara patogenetiskt viktig för essentiell tremor som startar hos äldre, men kanske inte för essentiell tremor hos yngre. Detta skulle tyda på att essentiell tremor har olika patogenes beroende på när i livet den startar. Så menar Deuschl att essentiell tremor hos äldre möjligen är en separat entitet från den klassiska essentiella tremorn, och mer motsvarar det som ibland har kallats senil tremor. KOMMENTAR Det är anmärkningsvärt att man fortfarande vet så lite kring patogenesen bakom en av de allra vanligaste rörelsestörningarna – essentiell tremor. Om så mer välkommet är detta nya sätt att närma sig problemet med biokemisk teknik. Måhända kan detta bli en öppning som kan leda fram till viktiga data och en möjlig förklaring kring denna tremorform, åtminstone hos äldre. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 MOVEMENT DISORDERS Neurodegeneration vid pantotenatkinas-ansamling PKAN (pantotenatkinas-associerad neurodegeneration) är en lömsk och smygande sjukdom kliniskt karakteriserad av extrapyramidala symtom (dystoni, rigiditet, choreoatetos), spasticitet, retinopati, dysartri och mental regression. Chiapparini L, Savioiardo M, D’Arrigo S, et al. The ”eye-of-the-tiger” sign may be absent in the early stages of classic pantothenate kinase associated neurodegeneration. Neuropediatrics 2011;42:159-62 Vid denna sjukdom (PKAN) ansamlas stora mängder järn i globus pallidus och man ser en långsam degeneration av basala ganglier. Det typiska diagnostiska fyndet på MRI är en central hyperintensitet i globus pallidus, som följs av en tilltagande hypointensitet och ger upphov till den karakteristiska bilden av tigerögon. Den ovanliga bilden orsakas av järninlagring kombinerad med neuronal degeneration. I den här rapporten har man hos ett par små patienter haft möjlighet att följa förloppet kliniskt och med MRI och då sett att det karakteristiska mönstret kunde ses hos dem vid 3-4 års ålder, men saknades vid 2 år, trots redan utvecklade extrapyramidala symtom. Diagnosen bekräftades genom tidiga fynd av retinopati och av mutationer i PANK2 genen. Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 KOMMENTAR PKAN är en lömsk och smygande sjukdom kliniskt karakteriserad av extrapyramidala symtom (dystoni, rigiditet, choreoatetos), spasticitet, retinopati, dysartri och mental regression. Den typiska debutåldern är före 10 år, mera atypiskt vid 15-40 år med förlust av gångförmågan inom några år. PKAN är en relativt ny beteckning och är resultatet av att man från några patienter först lyckades identifiera sjukdomsgenen, som man därefter kunde visa kodar för ett kinas i metabolismen av pantotenat, mera känt som vitamin B5. Praktiskt taget alla klinisk-radiologisk diagnostiserade patienter har en eller annan PANK2 mutation. En mindre grupp patienter har lågt eller inget pre-betalipoprotein i serum, acantocytos av erytrocyter och har kallats HARPsyndrom (Hypo-prebetalipoproteinemia-Acanthocytosis-Retinitis pigtmentosaPallidal degeneration). De visar i stort sett samma sjukdomsbild och även hos dem har man hittat PANK2 mutationer. PKAN och HARP är alltså varianter av samma sjukdom. Den gamla beteckningen Hallervorden-Spatz sjukdom har man av olika skäl velat rensa ut. Pantotenat-kinas har betydelse för den mitokondriella funktionen i de högt energikrävande centrala ganglierna. Specifika behandlingsförsök har inletts med högdos askorbinsyra. Den som vill veta mer om PKAN rekommenderas nätplatsen www.geneclinics.org som har förnämliga översiktsartiklar och hänvisningar, inklusive differentialdiagnoser. MK 5 MOVEMENT DISORDERS Upprepade DAT-Scan SPECTundersökningar hos patienter med REM sleep behaviour disorder Författarna konkluderar att man vid iRBD (idiopatisk REM sleep behaviour disorder) kan mäta en progress i den nigrostriatala patologin med DAT-Scan SPECT. Detta betyder att metoden kan användas för att mäta sjukdomsprogressen redan i dessa tidiga pre-motoriska sjukdomsstadier. Iranzo A, Valldeoriola F, Lomeña F, et al. Serial dopamine transporter imaging of nigrostriatal function in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study. Lancet Neurol 2011;10:797-804 Så kallade synukleinopatier, som Parkinsons sjukdom, Demens med Lewy bodies (DLB) och Multipel System Atrofi (MSA) karakteriseras alla av celldöd i substantia nigra, vilken leder till nigrostriatal dopaminbrist och parkinsonsymtom. Detta är en progredient process som börjar långt före patienten utvecklar motoriska parkinsonsymtom. I arbetet med att utveckla en sjukdomsbromsande terapi, är det ultimata målet att identifiera personer med denna risk att utveckla Parkinson redan innan de fått sina motoriska symtom. För att kunna monitorera en sådan behandling, behöver man kunna detektera den degenerativa processen in-vivo hos människa. Med SPECT imaging och ligander som binder till presynaptiska dopamintransportörer (Dopamine transporter, DAT) kan man detektera skada på de nigrostriatala dopaminneuronen. Man kan använda DAT-scan för att följa sjukdomens framåtskridande. Om man genomför upprepade DAT-scan SPECT undersökningar hos patienter med Parkinsons sjukdom eller andra synukleinopatier, så kommer man att finna en progrediens i den nigrostriatala dopaminerga funktionen. Idiopatisk REM sleep behaviour disorder (iRBD) föregår ofta Parkinsons sjukdom och andra synukleinopatier. Flera studier har visat att en stor andel av personer som har iRBD kommer att 6 utveckla Parkinsons sjukdom, DLB eller MSA (sannolikt minst 65%). Det kan gå många år och även årtionden från det att personen utvecklar iRBD fram tills dess att han får symtom på dessa sjukdomar. Misstanken att iRBD kan utgöra ett premotoriskt symtom har stärkts av att man med DAT-scan teknik har kunnat påvisa nigrostriatal dopaminerg patologi hos en betydande andel av iRBD-patienterna. Man har också visat att iRBD patienter som har DAT-Scan-patologi, snabbare utvecklar motoriska parkinsonsymtom jämfört med sådana som har normal DAT-Scan. Författarna till denna artikel ville undersöka huruvida man också vid iRBD kan detektera en progrediens i den nigrostriatala skadan. Man undersökte 20 iRBD patienter (utan parkinsonsymtom) med DAT-scan vid baseline samt igen efter 1,5 och 3 år. Man undersökte också en matchad kontrollgrupp utan RBD vid baseline och 3 år. Man mätte DAT-signalen i putamen och nucleus caudatus på vardera sidan av hjärnan. I studien bekräftades att många iRBD patienter hade minskad signal både vid baseline och efter 3 år. Tio RBD patienter hade patologisk DAT-Scan vid baseline och 13 hade detta vid 3-årskontrollen. Den genomsnittliga signalen minskade i både putamen och nucleus caudatus på båda sidor hjärnan mellan baseline och år 3. Den genomsnittliga minskningen var 6% per år. Denna minskning var signifikant större jämfört med mätningarna i den matchade kontrollgruppen (i kontrollgruppen avtog DATScan signalen med 8% på 3 år). Tre iRBD patienter utvecklade motoriska parkinsonsymtom under de 3 åren som studien pågick. Hos dessa 3 var DAT-Scansignalen svagare från början och avtog snabbare, med 10% per år, jämfört med resten av gruppen. Författarna konkluderar att man verkligen hos patienter med iRBD kan mäta en progress i den nigrostriatala patologin med DAT-Scan SPECT. Detta betyder att metoden kan användas för att mäta sjukdomsprogressen redan i dessa tidiga pre-motoriska sjukdomsstadier. Detta skapar en viktig förutsättning för att titta på sjukdomsmodifierande terapier redan vid “preklinisk” Parkinsonsjukdom. KOMMENTAR Det aktuella arbetet demonstrerar elegant att DAT-Scan SPECT är användbart för att följa sjukdomsutvecklingen redan vid pre-motorisk parkinsonsjukdom. Detta är en viktig förutsättning för att kunna genomföra kliniska studier med sjukdomsmodifierande terapi redan i dessa mycket tidiga sjukdomsstadier. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 MOVEMENT DISORDERS Koffein vid Parkinsons sjukdom Om man kan visa att koffein har effekt vid Parkinsons sjukdom, har detta naturligtvis en stor betydelse, särskilt om detta är någon slags protektiv eller sjukdomsmodifierande effekt. Det är därför angeläget att större kontrollerade undersökningar kommer till stånd. Altman RD, Lang AE, Postuma RB, et al. Caffeine in Parkinson´s Disease: a pilote open-label, dose-escalation study. Mov Disord 2011;26:2427-31 Flera epidemiologiska studier pekar på att Parkinsons sjukdom är mindre vanligt hos personer som konsumerar koffein. Om detta är en effekt av symtomatisk art eller någon slags protektiv effekt hos koffein är oklart. I en aktuell artikel beskriver Altman och medarbetare en undersökning för att kartlägga de symtomatiska effekterna och biverkningar av koffein. Tidigare studier har påvisat att den relativa risken för Parkinsons sjukdom är kring 30 % lägre hos personer som konsumerar koffein. Orsaken bakom detta är oklar. Det skulle till exempel kunna handla om: 1. En neuroprotektiv effekt. 2. En symtomatisk effekt som fördröjer diagnosen av parkinsonsjukdomen. 3. Att parkinsonpatienter har mindre gynsam effekt eller biverkningar av koffein och därför konsumerar mindre. 4. Andra obekanta faktorer. Det som författarna här genomfört är en icke-kontrollerad studie över 6 veckor och syftet är förutom att kartlägga biverkningar och effekt av koffeinet, att fastlägga lämpliga doser koffein, inför större kontrollerade undersökningar. Man stegrade stegvis koffeindosen från 100 mg två gånger dagligen i steg om 200 mg/dag upp till maximalt 1000 mg per dag. Parallellt intag av koffeinhaltiga drycker var tillåtet men deltagarna uppmanades att inte ändra sina vanor vad gäller detta under studien. 25 patienter deltog. Av dessa tolerade 20 patienter 200 mg, 17 patienter 400 mg, 7 patienter 800 mg, och 3 patienter 1000 mg. Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 De vanligaste biverkningarna var obehag i mage-tarm, ångest, sömnstörning och utlösande/förstärkning av tremor. Man såg ingen försämring av parkinsonsymtomatologin avseende exempelvis dyskinesier, fluktuationer eller dystoni. Vad gäller effekt fann man en möjlig förbättring av motoriska symtom (UPDRS III förbättrades med 4,5 +/- 4,6 punkter, p=0,003). Dessutom såg man att trötthet under dagen förbättrades (Epworth sleepiness scale: -2,0 +/- 3,0, p=0,015). Därtill förbättrades UPDRS total-score, UPDRS II samt hälsorelaterad livskvalitet (mätt med PDQ-39). Man drar slutsatsen att den maximala dos som allmänt tolereras är 100-200 mg två gånger per dag, samt att det verkar finnas positiva effekter vad gäller motorisk funktion och trötthet. Man garderar sig emellertid med att man haft en relativt snabb dosökning och att det kan hända att högre doser tolereras om man höjer långsammare. Vad gäller effekt poängterar man att detta är en öppen och icke-kontrollerad studie och att klinisk effekt måste undersökas i längre, placebo-kontrollerade studier. Vad gäller mekanismen för koffeinets effekt föreslår man i första hand adenosinreceptor-antagonism. För närvarande prövas flera läkemedel med sådan effekt. Om det kan fastslås att koffein har en likartad effekt som dessa har detta naturligtvis stor betydelse, eftersom det vore ett betydligt billigare sätt att åstadkomma samma effekter. KOMMENTAR Om man kan visa att koffein har effekt vid Parkinsons sjukdom, har detta naturligtvis en stor betydelse, särskilt om detta är någon slags protektiv eller sjukdomsmodifierande effekt. Det är därför angeläget att större kontrollerade undersökningar kommer till stånd. En svårighet i sammanhanget är säkerligen att det inte finns några stora ekonomiska intressen bakom, så att det sannolikt måste bli fråga om icke-kommersiellt finansierade studier. PO 7 MOVEMENT DISORDERS Läkemedelsutlösta parkinsonsymtom – erfarenheter från Frankrike Man räknar med att 5 % av all parkinsonsymtomatologi är läkemedelsutlöst. Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, et al. Drug-induced Parkinsonism: a review of 17 years´experience in a Regional Pharmacovigilance Center in France. Mov Disord 2012;26:2226-31 Parkinsonsymtom är en välkänd biverkan av psykotropa läkemedel, speciellt antipsykotika. Mindre välkänt är att även antiemetika och kalciumkanal-blockerande läkemedel kan utlösa parkinsonsymtom. En bild av förekomsten av dessa biverkningar kan man få i den här refererade artikeln. Författarna har undersökt förekomsten av parkinsonsymtom utlösta av läkemedel eller befintliga parkinsonsymtom som försämrats av läkemedel i ett franskt biverkningsregister 19932009. Av 20 855 rapporterade biverkningar avsåg 155 (0,7 %) parkinsonsymtom. Åldern hos dem som drabbades var mellan 10 månader (!) och 96 år. Man fann att huvudsakligen äldre patienter drabbades; 48 % var mellan 60 och 79 år gamla. 43,9 % av de rapporterade biverkningarna klassades som allvarliga. 28 av de 155 rapporterna avsåg patienter som led av parkinsonsjukdom och som försämrades av läkemedel. Vanligen kom parkinsonsymtomen i början av behandlingen, 69 % uppträdde inom 3 månader från behandlingsstart. Men det fanns en andra “peak”: 20 % fick parkinsonsymtom efter mer än 12 månaders terapi, och det var särskilt vid behandling med kalciumkanalblockerande läkemedel. De vanligaste läkemedlen var centralt verkande dopaminagonister (49 %). Därefter följde antidepressiva läkemedel (8 %), calcium-kanal-blockerande läkemedel (5 %; huvudsakligen tremor), perifera dopaminantagonister (5 %) och H1 antihistaminer (5 %). Dessutom förekom litium. valproat, amiodaron, antikolinesteras läkemedel och trimetazidin bland de rapporterade läkemedlen. Det vanligaste parkinsonsymtomet var rigiditet (78,7 %), följt av tremor (61,9 %) och akinesi (56,8 %). Det var endast 37,4 % som hade både hypokinesi, rigiditet och tremor. Prognosen var god; de flesta patienterna blev av med sina symtom; hos 80 patienter försvann symtomen efter utsättande av det misstänkta preparatet, hos 7 patienter efter dosreduktion och hos 10 patienter under vidar-behandling med oförändrad dos. 44 patienter (27,7 %) behandlades med anti-parkinsonmedicin; antikolinergika hos 31 patient och dopaminerga läkemedel hos 11 patienter. KOMMENTAR: Läkemedelsutlöst parkinsonsymtomatologi är fortfarande idag ett vanligt problem. Man räknar med att 5 % av all parkinsonsymtomatologi är läkemedelsutlöst. Även de moderna så kallade atypiska neuroleptika kan ge denna typ av biverkningar (enda undantagen är klozapin och quetiapine). Den aktuella artikeln ger en nyttig överblick av detta fenomen. Sannolikt är de prevalenssiffror som ges en kraftig underskattning, huvudsakligen på grund av underraportering av denna typ av relativt välkända biverkningar. PO www.orionpharma.se/OPN numret på nätet – i sin helhet! 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 MOVEMENT DISORDERS Långtidseffekt av djupelektrodstimulering i nucleus subthalamicus vid Parkinsons sjukdom Resultaten bekräftar att effekten and DBS i stort sett kvarstår efter denna långa tid. Samtidigt leder progressen av sjukdomen till att patienterna totalt sett inte fungerar bättre än före operationen. I studien framhålles att GPi-DBS, med färre komplikationsproblem, kan vara ett intressant alternativ, inte minst bland äldre patienter. Zibetti M, Metola A, Rizzi L, et al. Beyond nine years of continuous subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson´s disease. Mov Disord 2011;26:2327-34 Djupelektrodstimulering (Deep Brain Stimulation, DBS) i Nucleus Subthalamicus (STN) är en av de mest effektiva metoderna för att behandla avancerad parkinsonsjukdom. Metoden lanserades ursprunligen 1993 och de längsta uppföljningar som hittills publicerats ligger mellan 5 och 6 år. Nu har det kommit 2 studier med över 9 års uppföljningstid. I den aktuella artikeln redogör författarna för hur det gått för 14 konsekutiva patienter som behandlats under minst 9 år med STN-DBS. En stor mängd studier har visat att STN-DBS är effektivt som terapi vid avancerad parkinsonsjukdom. Det finns nu även stora randomiserade kontrollerade studier som demonstrerar att metoden är bättre än bästa perorala farmakologiska terapi avseende motorisk funktion och hälso-relaterad livskvalitet hos sådana patienter. De flesta av de hittills redovisade studierna har emellertid kort uppföljningstid. De längsta uppföljningar som publicerats är 5-6 år. Dessa har visat att effekten på motoriska fluktuationer och dyskinesier kvarstår, men att axiala symtom (gång, balans och tal) försämras, vilket leder till försämring av ADL-funktion och hälso-relaterad livskvalitet. Även försämring av den kognitiva funktionen har föreslagits bidra till en totalt sett försämrad funktion, liksom andra tillstötande sjukdomar. I den aktuella studien utvärderades patienterna efter 1, 5 och >9 år. Den Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 dopaminerga medicinering var efter >9 år fortfarande reducerad jämfört med baseline före operation. Avseende fluktuationer hade man ännu en klar förbättring efter >9 år. Såväl tid i “off” (1 år: 93 % bättre, 5 år: 71 % bättre, >9 år: 64 % bättre) som tid med dyskinesier (1 år: 80 % bättre, 5 år: 79 % bättre, >9 år: 65 % bättre) var förbättrade jämfört med baseline för operation. Vid utvärderingen efter >9år fann man vidare att DBS ensamt (utan medicinering) hade förbättrat den motoriska scoren (UPDRS III) jämfört med baseline före operation. Graden av förbättring var 56 % vid 1 år, 45 % vid 5 år och 42 % vid >9 år. Tremor, rigiditet och bradykinesi hade förbättrats. Det som inte var bättre vid >9 år var bland annat gång, balans, ansiktsuttryck och hållning. När UPDRS mättes under pågående medicinering (och stimulering) sågs en förbättring efter 1 år, men ej efter 5 och >9 år. Avseende UPDRS utan stimulering och utan medicinering sågs ingen effekt vid någon av tidpunkterna. Aktivitet i dagligt liv (ADL) med DBS, utan medicinering, visade förbättring efter 1 och 5 år, men efter >9 år var denna effekt borta. ADL under medicinering och stimulering var oförändrat efter 1 och 5 år, men försämrat efter >9 år jämfört med baseline. Fyra av 14 patienter hade utvecklat en demens under uppföljningstiden. Författarna konkluderar att effekten av STN-DBS på den motoriska symto- matologin finns kvar, även 9 år efter operationen, även om den långsamt avtar. Samtidigt konstaterar man att patienternas totala handikapp ökar på grund av att sjukdomen progredierar. ADL försämras jämfört med före operation. Framför allt är det de axiala problemen, men även försämrad kognition och co-morbiditet som förorsakar detta. KOMMENTAR Detta är 2 uppföljningar av STN-DBS behandlade patienter >9 år efter operation. Resultaten bekräftar att effekten and DBS i stort sett kvarstår efter denna långa tid. Samtidigt leder progressen av sjukdomen till att patienterna totalt sett inte fungerar bättre än före operationen. Denna stabila effekt av STN-DBS är naturligtvis viktig och stärker värdet av denna behandlingsmetod. Samtidigt har en del experter börjat ifrågasätta om STN är bästa målpunkt i varje läge. Framför allt är det biverkningar och komplikationer som kommit i fokus. Man framhåller att GPi-DBS, med färre komplikationsproblem, kan vara ett intressant alternativ, inte minst bland äldre patienter. Ytterligare studier, framför allt jämförande sådana, krävs emellertid för att bekräfta detta. PO 9 MOVEMENT DISORDERS Dystoni är också en sensorisk störning Denna studie stödjer andra studier som också visat att sensoriska kortikala områden är en del av den patofysiologiska processen vid dystoni. Opavsky R, Hlustik P, Otruba P, et al. Somatosensory cortical activation in cervical dystonia and its modulation with botulinum toxin: an fMRI study. Int J Neurosci 2012;122:45-52 Dystoni är ett tillstånd som kännetecknas av ofrivilliga muskelkontraktioner som orsakar felställningar och ibland även rörelser. De finns många olika typer av dystonier och en indelningsgrund är efter utbredning av symtomen, alltifrån avgränsade fokala dystonier till generaliserade dystonier som drabbar de flesta muskler. Den vanligaste formen av dystoni är den s.k. cervikala dystonin som drabbar nackmuskulaturen, ofta benämnd tortikollis som egentligen är en form av cervikal dystoni. Dystoni anses bero på störningar som sitter i basala ganglierna och/eller dess förbindelser med frontala cortex. Orsaken till dessa störningar är nästan alltid okänd, men beror hos ett fåtal på fokala skador i området. Under senare år har det blivit alltmer uppenbart att störningen vid dystoni även har ett sensoriskt inslag. En forskargrupp i Tjeckien har undersökt om sensoriska områden i hjärnan hos personer med cervikal dystoni påverkas av behandling med botulinumtoxin. Sju personer med cervikal dystoni och 9 friska kontroller deltog. Patienterna hade en genomsnittsålder på 53 år och alla hade tortikollis, med en sjukdomsduration på 4-16 år. Undersökningen innebar att medianusnerven stimulerades elektriskt strax ovan handleden samtidigt som deltagarna låg i magnetkameran. Hjärnans aktivering, mätt som blodflödesförändring (BOLD-signal; fMRI), registrerades och jämfördes mellan perioder med och utan medianusstimulering (perioder om 7,5 sekund under totalt 4 minuter). Detta gjordes först 4 månader efter senaste injektionen av botulinumtoxin då effekten av injektionen bedömdes vara borta och sedan igen fyra veckor efter en ny injektion i drabbade nackmuskler, då effekten bedömdes som maximal. De friska kontrollerna fick inga injektioner och stimulering med samtidig fMRI undersökning gjordes bara vid ett tillfälle. Alla patienternas tortikollis förbättrades kliniskt av injektionen. Vid första fMRI-undersökningen på patienterna, när botulinumtoxineffekten var minimal, gav stimulering enbart en aktivering av kontralaterala primära somatosensoriska arean. Vid andra fMRI-undersökningen, när botulinumtoxineffekten var maximal, Dystoni var i stort sett ett tillstånd som saknade behandling fram till att botulinumtoxin visade sig ge god effekt hos många gav stimuleringen förutom aktivering av kontralaterala primära somatosensoriska arean även aktivering av andra kontralaterala områden: sekundära somatosensoriska arean, insula och inferiora parietalloben. Detta aktiveringsmönster var detsamma som sågs hos de friska kontrollerna. KOMMENTAR Dystoni var i stort sett ett tillstånd som saknade behandling fram till att botulinumtoxin visade sig ge god effekt hos många. Det finns flera olika typer av botulinumtoxin och det mest använda är botulinumtoxin typ A som tillhandahålls av flera företag och säljs bl.a. under namnen Botox, Dysport och Xeomin. Denna studie stödjer andra studier som också visat att sensoriska kortikala områden är en del av den patofysiologiska processen vid dystoni. Man påvisar en bristande aktivering i parietala kortex och insula, områden som anses viktiga för sensorimotorisk integration. Notabelt är att behandling med intramuskulär injektion av botulinumtoxin i drabbade muskler normaliserade det kortikala aktiveringsmönstret. Hur detta går till är okänt, men man anger att det kan bero på ändring i sensorisk feedback (via Ia-fibrer) som effekt av blockad av gamma-motorneuron i muskeln. LF 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 MOVEMENT DISORDERS Narkolepsi med debut i barndomen Det här är en välgjord multicenter-studie av ett livslångt sjukdomstillstånd som beskrevs 1872 och först 1998 visades hänga samman med en förlust av neuron i postero-laterala hypothalamus. Narkolepsi har blivit högaktuellt genom sambandet med vaccinationen mot pandemisk influensa. Plazzi G, Pizza F, Palaia V, et al. Complex movement disorders at disease onset in childhood narcolepsy with cataplexy. Brain 2011;134:3480-92 Narkolepsi karakteriseras av dagtrötthet, kataplexi (en emotionellt utlöst plötslig och generell tonusförlust), sömnparalys, hypnagoga (insomningsutlösta) och ibland hypnapompa (uppvakningsutlösta) hallucinationer och en fragmenterad, ineffektiv nattsömn. Narkolepsi med kataplexi är oftast förenad med humant leukocyt-antigen DQB1*0602 och orsakas av en förlust av hypocretion producerande neuron i hypothalamus, sannolikt genom en autoimmun process. Barn med kataplexi har ofta i inledningsskedet av denna livslånga sjukdom en patologisk motorik med hypotonus och hyperkinesier. I den här studien jämfördes motoriken hos 39 barn med narkolepsi och kataplexi (20 pojkar och 19 flickor, 11,5 + 3,5 år gamla) med 25 normala kontroller matchade för kön och ålder. Alla indexfall hade starkt ökad dagtrötthet och kataplexi, 26 % sömnparalys, 59 % hypnagoga hallucinationer, 51 % störd nattsömn och alla hade avvikande MSLT (multipelt sömnlatens test), 92 % tillhörde den typiska vävnadstypen, hypocretin-1 var <110 pg/ml hos 27 testade och 33 % hade höga antistreptolysin O titrar. Standardiserat test av motoriken spelades in på video och bedömdes av två oberoende neurologer utan vetskap om det var indexfall eller kontroll. Indexbarnen hade ett brett register stereotypi) av olika rubbningar i motoriken, både ”negativa” (hypotonus med plötslig förlust av huvudkontroll eller fall, ögonslutning, slappt ansiktsuttryck eller protrusion av tungan) och ”positiva” (allt från periorala rörelser med grimasering, svajande huvud- och bålrörelser, till dyskinesi och dystoni). Rubbningarna korrelerade till kort duration av sjukdomen och lägre ålder vid sjukdomsdebut. De motoriska rubbningarna förekom nästan enbart i gruppen med indexbarn. Artikeln kompletteras med några belysande bildserier. Författarna trycker på att narkolepsi med kataplexi hos barn samexisterar med en komplex störning av motoriken, som senare kan tona bort. KOMMENTAR Det här är en välgjord studie från Bologna, Milano, Rom, Montpellier, Stanford och London av ett livslångt sjukdomstillstånd som beskrevs 1872 och först 1998 visades hänga samman med en förlust av neuron i posterolaterala hypothalamus. Neuronen påverkar den normala regleringen av sömn och vakenhet genom att producera hypocretin. Narkolepsi tycks allt säkrare kunna föras till gruppen autoimmuna sjukdomar. Den har en predilektion för vävnadstypen (HLA)-DQB1*0602 och man har kring tiden för insjuknandet i flera fall funnit höga titrar av antistreptolysin O. I konsekvens med detta försöker man initialt ge sjukdomen olika former av immunmodulerande behandling. Narkolepsi debuterar hos barn och unga, men diagnostiseras ofta med en fördröjning på flera år efter ett långt lidande. Endokrina rubbningar som pubertas precox och obesitas förekommer. De motoriska störningarna påminner om vad man ser vid Sydenham´s chorea och PANDAS (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections). Behandlingen av Sydenhams chorea diskuteras av Walker K et al i J Child Neurol, epub ahead of print August 24, 2011. Av intresse är att studien av narkolepsi avslutades före utbrottet av H1N1 influensa och vaccinationer mot denna. Samtidigt kunde man över en flerårsperiod se en ökande frekvens på den aktuella sömnkliniken av barn som remitterats för narkolepsi, sannolikt som resultat av en ökad medvetenhet i samhället. Den beskrivna motorikstörningen beskrivs vanligtvis inte vid kataplexi hos vuxna och tycks vara ett övergående inslag hos barn. Vi är nog inte alls tillräckligt observanta på dessa symptom för att koppla ihop dem med kataplexi, vilket är synd eftersom möjligheterna till en akut immunmodulerande behandling förspills. Likheten både i symtom och bakgrund mellan Sydenham´s chorea, PANDAS och narkolepsi är påtagliga. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 11 EPILEPSI Autismspektrumsjukdomar och neurologi Bra behandling av exempelvis störd sömn och epilepsi är särskild viktig i denna grupp. Jeste SS, The neurology of autism spectrum disorders. Curr Opin Neurol 2011;24:132-9 Bolton PF, Carcani-Rathwell I, Hutton J. et al. Epilepsy in autism: features and correlates. Br J Psychiatry 2011;198:289-94 I Jestes översiktsartikel tar man upp samsjuklighet till autismspektrumstörning (ASD) i form av motorisk störning, sömnrubbning och epilepsi. Störd motorisk koordination, praxis och gång påverkar kognition och beteende, störd sömn sägs förekomma hos över 80 %, epilepsi hos en tredjedel. Bra behandling av t. ex. störd sömn och epilepsi är särskild viktig i denna grupp. Bolton och medarbetare undersökte 150 personer som fått diagnosen autism i barndomen när de var minst 21 år gamla. 22 % hade utvecklat epilepsi, oftast med debut efter 10 års ålder. Generaliserade tonisk kloniska anfall var vanligast (hos 83 %). Anfallsfrekvensen var ett anfall eller mindre per vecka. Anfallen kunde kontrolleras hos majoriteten (28/31) med ett eller två antiepileptika. Risken att utveckla epilepsi ansåg man hörde samman med en familiär benägenhet för autism, men inte för epilepsi. KOMMENTAR Epilepsi, utvecklingsstörning och neuropsykiatriska symtom är överrepesenterade hos barn och vuxna med autism. En poäng är att epileptiska anfall kan debutera så pass sent som vid 10 års ålder. Behandlingen måste genomföras med noggrann uppmärksamhet så att de autistiska dragen inte förvärras, men naturligtvis påverkar en oreglerad anfallssituation det autistiska barnet och dess miljö negativt och påkallar därför en sakkunnig insats. Epilepsin, liksom de övriga samsjukliga symtomen, kan betraktas som olika uttryck för ett dysfungerande nervsystem. Ett problem är att vi vet alltför litet om orsaksmekanismerna för att ge en kausal behandling. Båda författarna andas en viss optimism när det gäller att man i framtiden skall kunna definiera olika entiter inom autismgruppen och därigenom kunna ge en mera riktad behandling och omhändertagande än vi nu förmår. MK Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på www.orionpharma.se/opn. Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år 2000. 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 EPILEPSI Hur väl överensstämmer EEGoch MR-fynd vid epilepsi? Denna studie lär oss att bristande överensstämmelse mellan EEG och MR fynd inte bör leda till att man avstår från att allvarligt överväga epilepsikirurgi vid svår fokal epilepsi. Rémi J, Vollmar C, de Marinis A, et al. Congruence and discrepancy of interictal and ictal EEG with MRI lesions in focal epilepsies. Neurology 2011;77:1383-90 Hur väl stämmer elektroencefalografiska (EEG) och neuroradiologiska undersökningar överens hos personer med fokal epilepsi? Frågan är särskilt viktig inför epilepsikirurgiska ingrepp. Vilka konsekvenser får bristande överensstämmelse mellan EEG och neuroradiologiska fynd? Avstår man från operation eller riskerar man att operera på fel ställe. Ovanstående frågor har undersökts i en stor studie från ett epilepsicentrum i München i Tyskland. Studien bygger på en retrospektiv analys av alla patienter som mellan 1991 till 2009 utreddes för svårbehandlad fokal epilepsi och där man på magnetkameran (MR) hittade lesioner. Alla patienter utreddes på en MR-kamera med fälstyrkan 1-1,5 Tesla (T). Om denna MR-undersökning var normal och om epilepsikirurgi planerades, så gjordes ytterligare en MR-undersökning med MR-kameror på 1,5-3 T. Alla patienter var dessutom utredda med kontinuerlig EEG-video monitorering under 3-14 dagar. Vi denna användes förutom den vanliga uppsättningen av ytelektroder kompletterande ytelektroder i det mest misstänkta området, samt ibland även sfenoidalelektroder för registrering från temporallobens undersida. Endast patienter med en enda lesion på MR och inga ytterligare avvikelser inkluderades. Epileptisk aktivitet mellan anfallen (IED; interictal epileptiform discharges) och under anfallen (ESP; epileptiform seizure patterns) noterades. Av totalt 997 utredda patienter uppfyllde Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 390 inklusionkriterier. Bland dessa hade två tredjedelar (266) lesionen i temporalloben. Totalt 69 patienter hade en frontal lesion, 33 en parieto-occipital lesion och 22 en central lesion omfattande gyrus pre- och postcentralis (runt centralfåran). Bäst överensstämmelse sågs vid en temporal lesion där epileptisk aktivitet mellan anfallen (IED) var helt begränsad till temporalloben i 59 % av fallen och hos ytterligare 30 % registrerades majoriteten av den epileptiska aktiviteten från temporalloben. Motsvarande andelar för en lesion i frontalloben var 28 % (helt begränsad) och 25 % (majoriteten) av den epileptiska aktiviteten. Vid en lesion parieto-occipitalt var aktiviteten helt begränsad till samma lob i bara 12 % av fallen, och ytterligare 21 % hade majoriteten av aktiviteten parieto-occipitalt. I hälften av fallen med parietooccipital lesion låg all epileptisk aktivitet utanför loben! Vid en central lesion var 18 % av aktiviteten helt begränsad till området och ytterligare 9 % hade majoriteten av aktiviteten från samma område. Hos personer med en central lesion sågs hos majoriteten (55 %) ingen epileptisk aktivitet alls mellan anfallen. Mönstret för fördelning av anfallsaktivitet under anfallen (ESP) motsvarade fördelningen mellan anfallen med överlägset bäst överensstämmelse vid en temporal lesion (64 % exklusivt över loben och 23 % med majoritet av anfallsaktiviteten temporalt). En majoritet med en lesion frontalt (61 %) eller parieto- occipitalt (68 %) hade dominans av anfallsaktivitet över respektive lob. Vid en central lesion låg all anfallsaktivitet utanför området (64 %) i majoriteten av fallen. KOMMENTAR En påtaglig diskrepans mellan EEG och MR fynd sågs hos en betydande andel. Detta påverkade dock inte ställningstagandet till epilepsikirurgi för andelen som remitterades för kirurgi var densamma oavsett överensstämmelse eller inte mellan metoderna. Dessutom var effekten av kirurgin densamma i grupperna med bra respektive dålig konkordans mellan metodernas resultat. Notabelt är att i samtliga opererade fall gjordes resektionen enbart i loben med en påvisad lesion på MR. Knappt 90 % av samtliga opererade hade ett gott resultat. Denna studie lär oss att bristande överensstämmelse mellan EEG och MR fynd inte bör leda till att man avstår från att allvarligt överväga epilepsikirurgi vid svår fokal epilepsi. Även om man känner sig säkrare på var det epileptiska fokuset sitter om resultaten är konkordanta så ger förlitande på MR-fyndet vid bristande konkordans i regel ett gott kirurgiskt resultat. LF 13 NEUROLOGI Stort nordiskt deltagande när världskongressen i neurologi för första gången hölls i Afrika Av Lars Forsgren Den senaste världskongressen i neurologi, den tjugonde i ordningen, har nyligen hållits. I mitten av november samlades cirka 3200 neurologer och andra neurospecialister i Marrakesh som är den tredje största staden i Marocko, för att lyssna till mängder av föredrag. Knappt 50 deltagare var från de Nordiska länderna, flest från Norge och något färre från Sverige och Danmark, samt bara några få vardera från Finland och Island. Sänkta deltagaravgifter för afrikanska neurologer gjorde att en större andel från dessa länder kunde delta än vad annars skulle vara fallet. Man märker också av den växande ekonomin i stora delar av världen genom ett betydande antal deltagare från Indien, Kina och delar av Sydamerika. Världskongresserna arrangeras av World Federation of Neurology (WFN) som är samarbetsorganet för flertalet av de nationella neurologiska föreningar som finns i världen, däribland Svenska Neurologföreningen. Detta var första gången som världskongressen hölls i Afrika och kontinentens deltagare var med rätta påtagligt stolta över att kunna genomföra en välfungerande och lyckad kongress. Timmarna innan kongresstarten höll WFN sitt årliga Generalförsamlingsmöte under ledning av WFNs president professor Vladimir Hachinski från Kanada, känd strokeforskare. WFN består av över 100 medlemsländer och flertalet av dessa var representerade. Tätare mellan kongresserna Kongressen i Marrakesh var den första som hölls med tvåårsintervall. Tidigare gällde fyraårsintervall. Kongressen byter ort och kontinent vid varje tillfälle. 2013 blir det Europa och Wien och 2015 är det Sydamerikas tur. Valet stod mellan Santiago i Chile och Sao Paulo i Brasilien och Santiago blev vinnare i den omröstningen. Dagen innan kongresstarten och under hela kongressen hölls flera halvdagskurser inom olika neurologiska 14 områden, i föreläsningsform eller som workshops. Själva kongressen inleddes dagligen med en planarsession följd av olika specialsessioner. Varje dag hade Kongresserna hålls nu vartannat år och byter ort och kontinent vid varje tillfälle två huvudteman (epilepsi/rörelsestörningar, stroke/infektioner, neuroonkologi/ demens, MS/muskelsjukdomar, samt huvudvärk/neurooftalmologi). Dessutom var det dagliga nya postersessioner. Neurovetenskap i Maghreb Maghreb är det arabiska namnet för hela nordvästra Afrika, från Libyen i öster till Marocko och Mauretanien i väster. En session ägnades åt neurovetenskap med anknytning till detta område, både historiskt och i nutid. Professor Najib Kissani från Marocko gjorde en översikt över den nuvarande vetenskapliga aktiviteten genom att undersöka hur många neurovetenskapliga publikationer från Maghreb som fanns i databaserna PubMed eller Embase. Det blev ett magert resultat. Under 2010 publicerades 84 artiklar från hela området, varav en tredjedel vardera kom från Marocko och Tunisien. Knappt tio procent kom från Algeriet och några få från Mauritanien och Libyen. De flesta artiklar var kliniska och bara en liten andel grundvetenskapliga. Många arbeten var publicerade av neurokirurger. Sett över flera år hade Tunisien den största produktionen av neurovetenskap inom området, följt av Marocko och Algeriet. Förklaringar till Tunisiens förstaplats kan vara att landet är det enda i regionen med en egen indexerad medicinsk tidskrift som gör att artiklar kommer med i internationella databaser. Två sätt som föreslogs för att öka den neurovetenskapliga aktiviteten och publicering var utvidgat samarbete mellan såväl olika länder inom Maghreb som med andra länder, samt förbättrade kunskaper i engelska för publicering i engelskspråkiga vetenskapliga tidskrifter. Doktor Chafiq Hicham från Marrakesh föreläste om det tidiga sjukhusväsendet i regionen. Det första sjukhuset i Marocko anlades i Marrakesh 1190. Sjukhus heter på persiska ”bimaristan” där “bimar” Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 NEUROLOGI betyder sjukdom. I Maghrebområdet och muslimska delar av Spanien, d.v.s. i Al Andalus (Andalusien) blev benämningen för sjukhus ”maristan”. En viktig roll i dessa sjukhus från tidig medeltid var fontäner. Varje del i sjukhuset skulle ha en egen fontän eftersom ljudet från rinnande vatten ansågs läkande. Separata sektioner fanns för somatiskt och psykiskt sjuka och män och kvinnor vårdades i separata avdelningar. Sjuksköterskorna vara alla kvinnor. De flesta läkare var män, men inte alla. Redan på 1200talet fanns det kvinnliga läkare. Genetiska aspekter på epilepsi Michael Johnson från England höll en intressant översikt över genetiken vid epilepsi. Idag känner vi till orsaken till epilepsi hos cirka 40-50 %, d.v.s. hos majoriteten vet vi inte orsaken. För närvarande har vi kunskap om drygt 20 mutationer med mendelsk nedärvning som genetiska orsaker till epilepsi, men dessa svarar bara för några få procent av all epilepsi. Bland de 50-60 % med okänd orsak till epilepsi kan dock en stor andel vara genetiskt betingade. Belägg för detta finns i en studie som ännu inte är publicerad där man på basen av en genomgång av hela genomet med 500000 genetiska markörer (single nucleotide polymorphisms, SNPs) på ett stort antal personer med epilepsi och friska kontroller bedömer att cirka 40 % av epilepsierna är genetiskt betingade (genomic heritability). De mesta av dessa genetiska bidrag kommer från genvarianter som sitter i delar av genomet som uttrycks som proteiner (exon med tillhörande transkriptionsmaskineri) och bara en mindre del från introner. Om detta stämmer kommer vi inom några år att få omfattande viktig kunskap om orsaker och mekanismer till epilepsi, och därigenom förhoppningsvis utveckling av nya och bättre läkemedel. Genetiska aspekter på Parkinsons sjukdom Professor Alexis Brice från Paris gav en översikt av genetiken vid Parkinsons sjukdom. Från att för 20 år sedan betraktats som en sjukdom som troligen till största delen är miljöorsakad anses nu genetiska faktorer spela huvudrollen, låt vara att genetiska faktorer i vissa fall kanske ger sjukdomen p.g.a. deras roll Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 Marrakesh, Marocko i hanteringen av toxiska och andra substanser som påverkar oss. Idag kan 16 genetiska loci och 11 gener kopplas till Parkinsons sjukdom. Totalt ansvarar dessa genetiska orsaker med mendelsk nedärvning bara för cirka 5-10 % av alla med sjukdomen. Undantaget är Ashkenazi judar och araber i Nordafrika där en specifik mutation i en gen som heter LRRK2 är orsaken till sjukdomen hos cirka 30 % av alla drabbade. Man tror att det är en mutation som uppstod för cirka 4 000 år sedan och som sedan spridit sig vidare i många släktled. Är Parkinsons sjukdom en eller flera sjukdomar? Åsikterna går isär. De recessiva formerna (parkin, DJ-1, PINK) ger oftast sjukdomsdebut hos yngre och förefaller kopplade till mekanismer som stör funktionen hos mitokondrier. De dominanta formerna (alfasynuklein, LRRK2) drabbar äldre och ger en sjukdomsbild som mer liknar den vi ser hos de flesta med Parkinsons sjukdom, jämfört med de recessiva formerna. LRRK2 mutationer kan leda till uppreglering av alfasynuklein, vilket kan vara skadligt för cellen. En gemensam faktor för både recessiva och former av Parkinsons sjukdom kan vara en störning i nedbrytande system av proteiner och organeller. Autofagi/lysosomal nedbrytning är nämligen viktig både för nedbrytning av alfasynuklein och icke fungerande mitokondrier. 15 EPILEPSI Antikroppsmedierad encefalit riktad mot NMDA-receptor När immunsystem och nervsystem hamnar på kollisonskurs. Greiner H, Leach JL, Lee KH, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis presenting with imaging findings and clinical features mimicking Rasmussen syndrome. Seizure 2011;20:266-70 Antikroppsmedierad encefalit riktad mot NMDA-receptor har nyligen beskrivits och är av klinisk betydelse särskilt bland barn som en sannolikt underskattad differentialdiagnos till Rasmussens encefalit. Här beskriver man en 11-årig flicka med en närmast explosivt debuterande epilepsi och halvsidiga, dominerande frontala MR- och PET-förändringar. Man antog preliminärt att det rörde sig om Rasmussens encefalit, men likvor visade kraftigt förhöjda antikroppar mot NMDA-receptorn. En möjlig feldiagnos som ovariellt teratom uteslöts med CT. Behandling med steroider och plasmaferes mildrade förloppet och normaliserade MR-förändringarna. KOMMENTAR Rasmussens encefalit drabbar företrädesvis barn under 15 år (genomsnittligt 6 år), men även vuxna kan drabbas. Sjukdomsutbrottet domineras av en terapiresistent epilepsia partialis kontinua och progredierar obönhörligt med hemipares, demens och cerebral atrofi. Behandlingen har hittills bestått av steroider, plasmaferes, takrolimus och hemisfärektomi, som optimalt skall utföras innan processen har spritt sig till motsatt hjärnhalva. Patologiskt har man sett fokala inflammatoriska förändringar främst perivaskulärt. Etiologi och patofysiologi har vilat i ett komplett dunkel fram till 1994, då man kunde påvisa en autoimmun process med antikroppar i serum och likvor riktade mot hjärnans glutamatreceptorer hos ett sjukt barn (Rogers SW et al, Science 1994; 265 (5172):64851) som behandlades med framgång. Sambandet har sedan bekräftats hos 10 av 11 kliniskt säkra fall med Rasmussens encefalit 2005 (Tahahashi Y, Epilepsia 2005;46 (S5):152-8). Mera specifikt är antikropparna riktade mot epsilon-subenheten i NMDAreceptorn. En annan autoimmun hjärnsjukdom är Hashimotos encefalit med recidiverande epilepsi, psykiska symptom och antikroppar riktade mot thyreoidea-antigen (Yoneda M et al, J Neuroimmunol 2007;185:195-200). Det här är bara ett par exempel på att immunsystem och nervsystem kan hamna på kollisionskurs. MK Mödrar till epilepsibarn sover betydligt sämre än fäderna Studien konkluderar att det är viktigt att ta upp detta problem med föräldrar till barn med epilepsi. Shaki D, Goldbart A, Daniel S, et al. Pediatric epilepsy and parental sleep quality. J Clin Sleep Med 2011;7:502-6 Vid en sömnklinik undersökte man nattsömn hos två kohorter föräldrar. Den ena hade barn med epilepsi, den andra hade inte detta och man använde en skala för självskattning av sömnkvaliteten (Pittsburg Sleep Quality Index). Det visade sig att mödrarna, men inte fäderna, till barn med epilepsi hade en 7-faldigt ökad frekvens av nattlig sömnstörning. Man konkluderar att sömnstörning är något man bör ta upp med föräldrarna (särskilt mödrarna!) till barn med epilepsi. 16 KOMMENTAR Det här är en ögonöppnare! Minsta eftertanke leder ju till att störd sömn måste vara ett problem för många föräldrar till barn med epilepsi. Då rör det sig nog inte enbart om att barnen faktiskt krampar under natten, oron inför att något skulle kunna hända kan säkert också vara störande faktorer. Är det verkligen så att pappor sover mycket djupare eller är så mycket tröttare under natten än mammor? Tveksamt. Kan det vara den vanliga skillnaden mellan könen som ligger bakom? Nu är det helt säkert så att sömnrubbning hos barn med epilepsi också är ett försummat kapitel. Barn med epilepsi har mycket större sömproblem än sina syskon utan epilepsi, särskilt om de har en svårbehandlad epilepsi, är utvecklingsstörda eller har en symtomatisk epilepsiform (Dev Med Child Neurol 2005;47:754-759). Kära kollegor: det är dags att vakna upp! MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 BEROENDE Glycinåterupptagshämmare vid alkoholberoende Anmärkningsvärt bra och stabila resultat på alkoholprefererande råttor. Molander A, Lidö HH, Löf E, et al. The glycine reuptake inhibitor ORG 25935 decreases ethanol intake and preference in male wistar rats. Alcohol Alcohol 2007;42:11-8 Denna göteborgska forskargrupp har sedan några år tillbaka studerat glycinreceptorernas roll i interaktionen mellan dopaminsystemet och alkohol. Tidigare är visat att sprutas glycin in i nucleus accumbens redceras intaget av alkohol hos högprefererande råttor. I detta arbete har man gått vidare med och nu studerat en glycinåterupptagshämmares (ORG 25935) roll. Arbetet är gjort på två grupper wistarråttor, ena med högpreferens för alkohol (>60%) och den andra med preferens mindre än 60 procent. Före experimentet fick samtliga råttor tillgång till begränsad mängd alkohol och vatten. Studien började med att båda grupperna fick ORG 25935 eller enbart vehikeln utan aktiv substans, båda administrerades intraperitonealt och därefter valfrihet mellan alkohol och vatten. Efter ett strukturerat protokoll med alkoholfrihet och upprepade injektioner av ORG 25935 alternativt vehikel, avslutades studien med alternativ tillgång till alkohol och vatten. KOMMENTAR Glycin har visat sig ha effekt på neuronal excitabilitet och psykotiska symtom. Det finns hittills två identifierade glycintransportproteiner, GlyT1 och GlyT2. Det är i detta sammanhang GlyT1 som är aktuell. Proteinet katalyserar borttransporten av glycin från synapsklyftan. GlyT2 reglerar återupptaget och återladdningen av glycin i de synaptiska vesiklerna. Ur klinisk synvinkel är detta en synnerligen lovande preklinisk forskningsrapport: det är första gången som det är visat att en selektiv (GlyT1) glycinåterupptagshämmare minskar alkoholintaget för såväl hög- som lågalkoholprefererande wistarråttor. Även om mekanismerna bakom denna inhibitor fortfarande är öppna för diskussion och kan vara mer komplicerade än denna studie rapporterar är resultatet de facto av stort värde och manar till fortsatta fördjupade studier. Ser vi månne i andan om ett nytt läkemedel vid alkoholberoende tona fram, ett som angriper helt annorlunda mekanismer än de vi idag har. Eller är vi i grannskapet kring NMDA-receptorsystemet – och då är vi också i närheten av akamprosats sannolika effektorgan. Ur effektsynpunkt har akamprosat också likheten med ORG 25935 i det att teoretiskt sett (ännu inte visat i klinik mer än i pilotstudier) har akamprosat också potential till dämpning av den akuta abstinensutvecklingen, inklusive alkoholdelirium. BS Prenumerera på nät-OPN! Anmäl dig på www.orionpharma.se Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 17 BEROENDE Olika metoder för att identifiera riskkonsumenter av alkohol Hittar vi inom professionen inte riskkonsumenten leder den ökande alkoholkonsumtionen till ett skadligt bruk som kommer att kosta såväl individen som samhället ur såväl ekonomisk som social synvinkel. Lägg därtill att dessa senarelagda insatserna tar än större resurser från andra hälsorelaterade problem. Reinholdz HK, Bendtsen P, Spak F. Different methods of early identification of risky drinking: a review of clinical signs. Alcohol Alcohol 2011;46:283-91 Nationella riktlinjer för missbruks- och beroendevård, Socialstyrelsen 2007 Bakgrunden till den här artikeln är en genomgång av litteraturen publicerad fram till slutet av 2010 för att undersöka hur professionen bäst hittar riskkonsumenten av alkohol. Även om det inom detta forskarfält råder oenighet om definition och metoder, menar författarna att en rimlig indelning i de gängse undersökningsmetoderna är systematisk screening, semi-systematisk metod och icke-systematisk metod (se tabell Identifikationsmetoder...). Genom att söka i databaserna PubMed och CINAHL fick forskargruppen fram 15 artiklar som behandlade tidiga tecken på riskkonsumtion. Sammanlagt kunde 119 tecken noteras och grupperades i triaden socialt och beteendemässiga (48), somatiska (51) och psykologiska eller neurologiska (20). Med eftertryck konstateras att det inte finns något speciellt tidigt tecken på riskkonsumtion och även om det är flera av de tidiga tecken som framkommer av tabell 1, så är de endast vägledande, inte konklusiva. När det gäller de tre olika metoderna för identifiering, menar forskargruppen efter litteraturgenomgången, att det inte finns data som stödjer eller förkastar semi-systematisk och icke-systematisk metod men däremot finns mycket som talar för att en systematisk screening är effektiv. Det är dock viktigt för den medicinska professionen att hålla i minnet, att det är framför allt den psykosociala bilden som vid den tidiga upptäckten är viktigast. 18 KOMMENTAR Forskningen inom detta fält är fortfarande rudimentär och mycket återstår innan det med säkerhet går att hitta en evidensbaserade metod för identifiering av riskkonsumtion. Tidig upptäckt och kort rådgivning är basen för ”behandlingen” av denna patientgrupp. Det är framför allt AUDIT-frågeformuläret som rekommenderas (se Socialstyrelsens Nationella riktlinjer). Det kan finnas falluckor i tolkningen; den vanligaste är sannolikt patientens underrapportering av intagen alkohol. Detta är viktigt att ta hänsyn till vid den genomgång av patientens svar på frågorna, en feed back-situation som alltid ska följa ifyllandet av de 10 frågorna. En sedan länge använd och evidensbaserad metod är CAGE, som vid en utvärdering i ett amerikanskt material visade sig upptäcka dubbelt så många riskkonsumenter jämfört med användandet av icke-systematisk metod. Inom riskkonsumtionsforskningen har det länge diskuterats huruvida de aktuella frågeformulären (speciellt AUDIT) kan användas på kvinnor enligt samma premisser somför män. Inget talar idag för att det finns ett behov av en egen skattning av kvinnor med riskkonsumtion. När det gäller yngre individer måste intervjuaren ta hänsyn till att i unga år har konsekvenserna av en aldrig så hög alkoholkonsumtion inte hunnit ifatt missbrukaren, än mindre gällande de yngre riskkonsumenterna. För sjukvården har det varit ett stort problem att hitta riskkonsumenten, mycket beroende på att man här är skolad att hitta en sjukdomsbild som är handfast i sin diagnostik och behandling. Så är inte fallet med riskkonsumtion och därför missas mycket ofta denna patientgrupps problem (sjukvården missar var femte riskkonsument enligt Missbruksutredningen 2011). Sammanfattningsvis är det sålunda av största vikt att riskkonsumenten av alkohol hittas så tidigt som möjligt. I Sverige har under de senaste åren gjorts allvarliga försök att implementera tidig upptäckt (AUDIT) åtföljd av Kort Rådgivning. AUDIT ger en god vägledning inför diagnostik av riskkonsumtion, skadligt bruk och beroende. BS Identifikationsmetoder av riskkonsumtion 1. Systematisk screening Identifikation av en sjukdom som undersökaren inte kan se tecken på eller förväntar sig. Metoden kan vara en allmän screening av exempelvis samtliga patienter vid en öppenvårdsmottagning. Det kan också vara en screening som görs efter någon form av inklusionkriterium (systematisk screening) som exempelvis högt blodtryck. 2. Semi-systematisk metod Behandlaren tar upp diskussion kring alkoholkonsumtion efter att ha fått indikation på möjlig för hög konsumtion under samtalets gång. Det kan vara laboratorievärden, somatisk sjukdom eller komplikation, sociala problem etc. 3. Icke-systematisk metod Klinisk bedömning av behandlaren, som känner att det kan finnas problem. Denna metod bygger naturligtvis i högsta grad på behandlarens känsla och professionella rutin. Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 BEROENDE Bästa förutsättningarna för fortsatt nykterhet Denna forskningsrapport visar att det finns fyra huvudkriterier som visar sig vara betydelsefulla för fortsatt nykterhet: disulfiram som behandling, ha ett allvarligt beroende, är äldre och dricker ofta. Fonsi Elbreder M, de Souza e Silva R, Pillon SC, et al. Alcohol dependence analysis of factors associated with retention of patients in outpatient treatment. Alcohol Alcohol 2011;46:74-6 Syftet med denna brasilianska studie var att identifiera de väsentligaste faktorerna som gör att den alkoholberoende klarar en längre tids nykterhet. Det är en retrospektiv studie i vilken det ingick totalt 1 051 patienter (833 män och 218 kvinnor) under åren 2000 och 2006. Sammanställningen av resultaten omfattade två huvudgrupper, dels de som kvarstannade i behandlingen under 4 veckor (54,2 %), dels de som kvarstannade efter denna fyraveckorsperiod (45,8 %). Urvalskriterierna var rimliga med DSM-kriteriet för alkoholberoende som bas och alkohol var huvuddrog även om det förekom s.k. sekundärt missbruk (främst cannabis, kokain och tobak). Konklusionen av studien var att längst kvar i behandlingen stannade de som fick farmakologisk behandling med adjuvant, främst disulfiram. Svårt alkoholberoende var en faktor som ledde till längre retention liksom högre ålder och frekvent alkoholintag. Det var ingen genderskillnad. Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2012 KOMMENTAR Att behandla en alkoholabstinens är sällan problematisk, även om den är svår med risk för utveckling av alkoholkramper och/eller alkoholdelirium. Det är efter denna knappt veckolånga period som svårigheterna börjar - att behålla nykterheten över så lång tid som möjligt. Alkoholberoende är en kronisk, recidiverande sjukdom i likhet med andra kroniska sjukdomar: astma, diabetes, högt blodtryck (intressant nog har forskningsresultat visat att återfallsfrekvensen är lika hög i alla dessa kroniska sjukdomar!). Det är en svår uppgift för såväl sjukvården som patienten. Tveklöst är den fortsatta nykterheten också den essentiella delen av behandlingen av alkoholberoende ur såväl kvalitetshänseende som ett mått på effektiv hälsovård. Här har forskargruppen retroaktivt undersökt vilka faktorer som varit mest framgångsrika ur retentionssynpunkt. Det är naturligtvis av stor betydelse inför den fortsatta behandlingen att veta så tillförlitligt som möjligt vilka som klarar sig bäst, och även vilka som har svårt att avstå från återfallet. Detta för att försöka förbättra metoderna. En lång nykterhet är alltid målet för all behandling vid alkoholberoende. Intressant var att det gamla “hederliga” disulfiram visade sig vara den allt överskuggande farmakologiska behandlingen som gav resultat. Det var 328 patienter som fick denna drog medan 24 fick naltrexon och ingen akamprosat. Det finns fler studier som visar denna effektivitet vid disulfirambehandling. Resultatet är kanske inte särskilt anmärkningsvärt, men nog så viktig konfirmation av den kliniska verkligheten. En yngre patient har inte uppnått samma svåra beroende, inte utvecklat svår abstinens etc och har därför inte samma påtagliga, låt oss kalla det, respekt för det svåra alkoholberoendet och därför inte har samma motivation att förlänga nykterheten som den sargade och i situationen beprövade äldre alkoholisten. Rapporten kan ligga till grund för en klinisk observans när det gäller att arbeta för att få så många som möjligt att kvarstanna i nykterheten. De yngre måste motiveras bättre och här kan det vara på sin plats att försöka utveckla nya metoder. BS 19 POSTTIDNING B Kongresstips 2012 ISBRA 2012 Sapporo, Japan, Sep 8-12, 2012 www.isbra.com 20th World Congress of Neurology London, UK, March 7-10, 2012 www.eurolink-tours.co.uk 16th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Stockholm, Sweden, Sept 8-12, 2012 E-mail: [email protected] www.efns.org 18th Mediterranean Meeting of Child Neurology in conjunction with 5th Fred J Epstein International Symposium on New Horizons in Paediatric Neurology, Neurosurgery and Neurofibromatosis Ein Bokek, Israel, March 18-22, 2012 www.childneuro2012.com ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Geneva, Switzerland, Sep 19-22, 2012 www.isamweb.org www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, 2013 E-mail: [email protected] www.rsoa.org 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada, June 23-27, 2013 www.ilae.org 14th Congress of ESBRA Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013 www.esbra.com 10th European Congress on Epileptology London, UK, Sep 30-Oct 4, 2012 www.epilepsylondon2012.org 21st World Congress of Neurology Vienna, Austria, Sep 21-27, 2013 www.vienna.convention.at 25th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Vienna, Austria, Oct 12-17, 2012 www.ecnp.eu EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013 www.epns.info American Academy of Neurology 2012 New Orleans, USA, Apr 21-28, 2012 www.aan.com 14th Annual Meeting ISAM International Society of Addiction Medicine Geneva, Switzerland, Oct 14-18, 2012 www.isam2012.org 53rd SCNP Scandinavian College of NeuroPsychopharmacology Copenhagen, Denmark, Apr 25-27, 2012 http://scnp.org ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Kuala Lumpur, Malaysia, 2013 www.isamweb.org 56th ICAA International Conference on Alcohol and Addiction Montreal, Canada, Nov 12 - 16, 2012 www.icaa.ch 3rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 23rd European Society for Paediatric Neurosurgery ESPN Amsterdam, Holland, May 1-5, 2012 www.espncongress2012.com 66th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, 2012 E-mail: [email protected] www.aesnet.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013 www.ecnp.eu APA 165th Annual Meeting 2012 Philadelphia, USA, May 5-9, 2012 www.psych.org 23rd Annual Meeting AAAP American Academy of Addiction Psychiatry Aventura, FL USA, Dec 2-9, 2012 www2.aaap.org 25th EACD European Academy of Childhood Disability Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013 www.eacd.org 2013 67th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, 2013 www.aesnet.org American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, 2013 www.aan.com 2014 7th World Congress on NeuroRehabilitation WCNR Melbourne, Australia, May 16-19, 2012 www.dcconferences.com.au/wcnr2012 24th EACD Annual Meeting of European Academy of Childhood Disability Istanbul, Turkey, May 17-19, 2012 www.EACD2011.com 18th European Congress of Physical and Rehabilitation Medicine ESPRM Thessaloniki, Greece, May 28-June 1, 2012 www.esprm2012.eu/en/ The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Dublin, Ireland, June 17-21, 2012 www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Francisco, USA, June 23-27, 2012 E-mail: [email protected] www.rsoa.org 81st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 [email protected] APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, 2013 www.psych.org 25th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, 2013 www.EACD2011.com The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, 2013 XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 [email protected] 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, 2014 www.asam.org PH ARMA NEU L RO 25 år 19 88 – 2012 OGI Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80 www.orionpharma.se | e-post [email protected] N 43rd Meeting The American Society of Addiction Medicine Atlanta, USA, Apr 19-22, 2012 www.cpdd.vcu.org ORIO American Association of Neurological Surgeons AANS Miami, USA, Apr 14-19, 2012 [email protected]
© Copyright 2024